Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гломерулонефриты: заболеваемость, структура, факторы прогрессирования, исходы у детей, проживающих в Новосибирской обл.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

ЛОСКУТОВА Светлана Александровна

Гломерулонефриты: заболеваемость, структура, факторы прогрессирования, исходы у детей, проживающих в Новосибирской области

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии МЗРФ

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор

Чупрова Алла Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Соболева Мария Константиновна

Казакова Любовь Михайловна

доктор медицинских наук, профессор

Суворова Александра Владимировна

Ведущая организация:

Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия МЗ РФ, г.Санкт - Петербург

Защита состоится /^¿ад-дд 2004 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ.

Автореферат разослан

Учёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Зубахин А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Болезни органов мочевой системы (ОМС), по данным ВОЗ, в настоящее время занимают 2-е место среди основных форм клинической патологии, свойственных детскому возрасту. В России в последнее десятилетие частота ОМС у детей увеличилась в 2,5-3 раза и составляет от 20,6 до 106 случаев в год на 1000 детского населения в зависимости от региона (Труфакин В А, 1997; Баранов А.А., 1999; Перепелкина Н.Ю., 2003; Зеленцова ВЛ. и соавт., 2003). При этом такой исход болезней почек, как хроническая почечная недостаточность, относится к наиболее трагичным последствиям, а сохранение жизни пациентов становится возможным лишь при проведении заместительной терапии либо трансплантации почек.

Особое место в структуре болезней ОМС занимают гломерулонефриты (П1), которые по данным регистра ряда стран являются одной из ведущих причин развития ХПН (Наумова В.И., 1997; Сергеева Т.В. и соавт., 2003; Radi M.A., 2002; Stengel В., 2003). ГН - гетерогенная группа иммуноопосредоватшх заболеваний, характеризующаяся преимущественным повреждением клубочков и тубулоинтерстициальной ткани и включающая ряд нозологических форм с различными этиологическими факторами, механизмами развития, клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями и исходами (Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 1997; Тареева И.Е., Шилов Е.М., 1997; Milfoid D.V., 1995). При этом заболеваемость и структура ГН, как и особенности их клинического течения во многом определяются климатогеографическими условиями проживания детей (Мовчан Е.А., 2003; Vendemia F. et al., 2001; Haghighi A.N. et al., 2002; Brautbar N., 2004).

Однако вплоть до настоящего времени отсутствуют как национальные регистры болезней ОМС у детей различного возраста, так и работы, комплексно характеризующие заболеваемость ГН в крупных регионах, например, в типичной области Западной Сибири - Новосибирской области. Неслучайно вопрос о приоритетности изучения региональных особенностей состояния здоровья детей России, эволюции клинического течения различных заболеваний, их исходов и высокой социальной значимости этого направления активно рассматривался на научной конференции, проходившей под эгидой Союза педиатров России в июне 2004 года в Москве.

Следует также подчеркнуть, что изучение структуры заболеваемости и эволюции клинического течения ГН, дебютировавших в детском возрасте, не только вскроют региональные особенности, но дадут информацию о мало известных механизмах развития и прогрессирования частой формы патологии ОМС. В частности, комплексная оценка с использованием клинических, иммунологических, коагулогических и морфологических признаков, заложит основу для создания регионального регистра П1 и ХПН, так каклозволит ДЭТЬ_ЛОДроб-

PG

¡«'СТГКЛ

"СмГГ

k . 1

С. I CJ

ную характеристику отдельных клинических форм острого и хронического гло-мерулонефритов, определить прогностические критерии, по-новому оценить роль и значение для терапии используемых патогенетических средств, включая глюкокортикостероиды, алкилирующие цитостатики, антикоагулянты и ли-пидснижающие препараты.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и контролируемого лечения гло-мерулонефритов на основе выявления заболеваемости, структуры, общих закономерностей развития и особенностей их клинической эволюции у детей в Новосибирской области.

Задачи исследования

1. Установить заболеваемость и особенности клинического течения ОПИНГ в Новосибирской области с учетом пола, возраста и характера предшествующих этиологических факторов, сравнить ближайшие и отдаленные исходы типичного и малосимптомного вариантов заболевания у детей и взрослых пациентов, на основе получеш!ых данных определить предикторы хронизации ГН.

2. Выявить заболеваемость, структуру и эволюцию клинического течения основных клинических форм ХГН, дебютировавшего в детском возрасте. Выявить особенности специфической перестройки иммунитета, частоту распределения HLA-антигенов и его морфологических типов, показать пригодность изучаемых показателей для оценки тяжести и прогноза данного заболевания.

3. Сравнить эффективность и выраженность побочных явлений ГКС при разных режимах базисной терапии, используемой у больных с гормоночувстви-тельным и гормонорезистентным нефротическим синдромом.

4. Провести ретроспективный анализ частоты и сроков развития ХПН, а также почеч1гую и куммулятивную выживаемость больных при нефротической, гематурической и смешанной формах с учетом морфологического типа ХГН.

5. Оценить характер и роль нарушений в системе гемостаза и липидном спектре крови в развитии и прогрессировании гломерулонефритов.

6. В открытом контролируемом исследовании сравнить эффективность обычного гепарина, фраксипарина, гепариноида сулодексида при ОПИГН и ХГН. Проспективно оценить влияние эналаприла малеата на выраженность и продолжительность протеинурии у больных с нефротической и смешанной формами ХГН.

7. С учетом полученных данных подготовить информационную базу для создания регистра хронических гломерулонефритов и ХПН у детей в Новосибирской области.

Научная новизна исследования

Впервые в комплексном исследовании выявлена заболеваемость ОПИГН в Новосибирской области с учетом этиологического фактора, пола и возраста детей. При этом показано, что, несмотря на суровые климатические условия Сибири, ОПИГН встречается в регионе с такой же частотой, как и в европейской части России, ассоциируется преимущественно со стрептококковой инфекцией и регистрируется в виде спорадических случаев.

При сравнительной оценке основных клинических и лабораторных характеристик ОПИГН и их естественной эволюции выявлены общие закономерности развития острого гломерулонефрита у детей и взрослых, что позволяет использовать единый методический подход к профилактике, этиотропной и патогенетической терапии заболевания.

Проведенное комплексное исследование позволило впервые определить заболеваемость и особенности течения хронического гломерулонефрита в Новосибирской области с учетом пола и возраста детей; определить удельный вес его отдельных клинических форм, показать отчетливое преобладание пролифе-ративных типов в морфологической структуре ХТ Н, что улучшит диагностику и терапию этого вида патологии.

Выявленные в ретроспективном исследовании предикторы формирования ХПН показывают, что выживаемость больных с ХГН, возникшем в детском возрасте, определяется как морфологическим типом, так и клинической формой заболевания, особетюстями специфической перестройки иммунитета и частотой распределения антигенов НЬЛ системы.

Полученные данные о функциональной активности циркулирующего пула лимфоцитов и особенностях фенотипов НЬЛ системы при ХГН могут быть использованы в качестве прогностических факторов прогрессирования и чувствительности больных к иммуносупрессивной терапии.

С использованием современных лабораторных проб изучены общие закономерности развития нарушений свертывания крови у больных гломерулонеф-ритом. Показано, что ГН облигатно сопровождаются тромбинемией и В1гутри-сосудистой активацией фибринолиза без развития коагулопатии потребления, выраженность указанных сдвигов определяется клинической формой и остротой заболевания. При этом впервые отмечена депрессия ФАСК при идиопати-ческом НС, что может быть использовано в качестве нового дифференциально-диагностического признака.

Ретроспективный сравнительный анализ показал преимущества стандартного режима применения ГКС при первом эпизоде липоидного нефроза и раннего использования иммуносупрессивных препаратов (включая циклоспорин Л) и пульс-терапии ЦФА при низком и отрицательном ответе больных на стандартную дозу преднизолона, что позволяет повысить выживаемость больных и

ограничить риск развития потенциально предотвращаемых и неконтролируемых осложнений базисной терапии ХГН.

В проспективном исследовании показано позитивное влияние фраксипари-на и сулодексида на выраженность изменений в системе гемостаза, липидном спектре плазмы и мочевом осадке, что вскрывает ранее мало изученные механизмы воздействия этих препаратов на эволюцию основных проявлений гломе-рулонефрита в детском возрасте.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость гломерулонефритами у детей в Новосибирской области соответствует таковой в европейской части России и в последние десятилетия не имеет тенденции к росту. При этом ОПИГН регистрируется в виде спорадических случаев, ассоциируется с синфарингитными и дерматогенными штаммами стрептококка, характеризуется тяжелым течением у мальчиков школьного возраста и увеличением частоты малосимптомной формы.

2. Факторами хронизации ОПИГН у детей на современном этапе являются мужской пол, продолжительная артериальная гипертензия, макрогематурия, выраженная протеинурия и атипичная форма заболевания.

3. На структуру, клиническую эволюцию и темпы прогрессирования ХГН у детей существенно влияют особенности распределения антигенов системы ИЬА, характер возникающей дисфункции Т и В лимфоцитов и тип морфологических изменений в клубочках.

4. Облигатным звеном патогенеза гломерулонефритов, независимо от формы и варианта течения, являются внутрисосудистая активация тромбоцитов, фактора Виллебранда и тромбинемия без развития коагулопатии потребления. При ОПИГН указанные сдвиги транзиторны, при ХГН имеют персистирующий характер и поддерживают течение базисной патологии.

5. Угнетение фосфолипидной активации свертывания крови свойственно лишь липоидному нефрозу и связано с отсутствием воспалительных изменений в гломерулярном аппарате почек, что может рассматриваться как важный дифференциально-диагностический признак этой формы ХГН.

6. Выживаемость больных с ХГН зависит от клинической формы не меньше, чем от морфологического типа заболевания, особенностей распределения антигенов системы ИЬА и специфической перестройки иммунитета. Повышают выживаемость современные режимы использования активной иммуносупрес-снввой терапии, которые существенно изменяют естественную эволюцию ХГН, снижают частоту рецидивов заболевания и тяжелых побочных эффектов ГКС-терапии.

7. Гепарин и фраксипарин в острый период ОПИГН не только корригируют нарушения в системе гемостаза, но и уменьшают степень протеинурии и гематурии, сулодексид эффективно воздействует на гиперлипидемию у больных с гормонозависимыми и гормонорезистентными вариантами нефротической и

смешанной форм ХГН, что делает использование антикоагулянтов целесообразным при всех указанных клинических формах ГН.

Практическая значимость работы

На основе комплексного исследования выявлены и уточнены этиология, варианты течения и факторы хронизации ОПИГН, при этом отмечена ведущая роль Р-гемолитического стрептококка, а среди предикторов хронизации - мужской пол, продолжительные артериальная гипертензия, макрогематурия, про-тешгурия до 2,5-3 г/сут. и малосимптомная форма болезни. Это позволит повысить эффективность профилактики ОПИГН и лечения каждого конкретного больного.

Показано оптимизирующее влияние гепарина и фраксипарина на выраженность и продолжительность гемостазиологических сдвигов, протеинурии и гематурии у больных с ОПИГН. На основании полученных данных уточнены дозы и режим использования указанных антикоагулянтов, предложен набор коа-гуляционных тестов для лабораторного мониторинга над проводимой патогенетической терапией.

Обоснована целесообразность динамического исследования показателей CD4, CD8, CD 16, CD20, иммуно-регулирующего индекса (CD4/CD8) в качестве дополнительного дифференциального и прогностического признака при отдельных формах и вариантах течения ГН.

В ходе сравнительной оценки на новой методической основе показаны наиболее оптимальные режимы использования ГКС и иммуносупрессивных препаратов при гормоночувствительном и гормонозависимом НС, а также необходимость использования прямых антикоагулянтов при осуществлении пульс-терапии метилпреднизолоном и ЦФА.

Подтверждены преимущества гепариноида сулодексида перед обычным гепарином и перспективность включения его в схему комплексного лечения НС. В педиатрическую клинику внедрены фраксипарип и сулодексид, разработаны показания для их применения, терапевтические и профилактические дозы, режимы введения и способы осуществления лабораторного контроля над действием антикоагулянтов.

Разработана база данных для создания регистра гломерулопефритов и ХПН у детей в Новосибирской области. Это позволит следить за дииамикой заболеваемости, эволюцией и особенностями их течения в ходе применения базисной терапии, прогнозировать исход, планировать потребность в заместительной почечной терапии (программный гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почек) и направленно на повышение выживаемости больных.

Апробация результатов исследования

Результаты работы и еб основные положения доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых НГМА (19977

1999); научно-практической конференции «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» (г.Новосибирск, 1998,1999,2002,2003); I Всероссийском конгрессе "Современные методы диагностики и лечения неф-ро-урологических заболеваний у детей" (г.Москва, 1998); V конгрессе педиатров России (г.Москва, 1999), региональной научно-практической конференции НГМА «Анестезиология и реаниматология» (г.Новосибирск, 1999); проблемной комиссии при Межведомственном Научном Совете по гематологии и трансфу-зиологии РАМН (г.Барнаул, 2000); I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г.Москва, 2002); III Российском конгрессе педиатров-нефрологов (г. Санкт-Петербург, 2003); X Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2003); XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2004); конкурс-конференции студентов и молодых учётах «Авиценна-2004» (г.Новосибирск, 2004); IX Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (г.Москва, 2004).

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертации используются с 1996 года при обследовании и лечении детей в Новосибирской государственной областной клинической больнице и детской клинической больнице №1 г.Новосибирска, а также в учебном процессе на кафедрах факультетской педиатрии и госпитальной терапии педиатрического факультета в Новосибирской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 42 работы, в том числе 16 в рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 255 страницах машинописного текста, иллюстрирована 76 таблицами и 21 рисунком. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3 глав результатов собственного исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 404 наименований, включающий 171 отечественных и 233 зарубежных источников. Весь материал собран, обработан, проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В клиническое исследование вошло 593 пациента с различными формами гломерулонефрита, возраст которых в дебюте заболевания соответствовал 2 -

15 годам (табл.1). Из них у 326 диагностирован ОПИГН (189 мужского пола, 137 женского пола), у 267 - ХГН (148 мужского и 119 женского пола). При этом минимальный срок наблюдения больных составил 2 года, максимальный - 42 года (в среднем 14,2±2Д лет). В группу сравнения вошли 177 взрослых пациентов с ОПИГН и 20 детей с диабетической нефропатией I степени. Среди больных ГН преобладали лица мужского пола - в 1,3 раза. При верификации клинического диагноза использовалась общепринятая в России классификация гло-мерулонефритов (предложена МЯ.Студеникиным, В.И.Наумовой и утверждена в 1976 году на симпозиуме в Виннице). В исследование были включены только больные с первичным ХГН, находившиеся под постоянным медицинским контролем в ГНОКБ.

В соответствии с существующими представлениями, ОПИГН диагностировался при наличии предшествующей инфекции, переохлаждения; отсутствии в прошлом тех или иных заболеваний почек и указаний на наличие наследственной (врожденной) почечной патологии у кровных родственников больных; при выявлении в остром периоде заболевания, наряду с характерными клиническими проявлениями, типичных изменений в анализах крови и мочи; транзи-торного увеличения размеров почек по данным ультразвукового исследования, а также транзиторном характере выявляемых нарушений функции почек, артериальной гипертензии и ангиоспастической ретинопатии.

Таблица 1

Распределение больных по основным нозологическим формам ГН

Нозологическая форма Количество больных

Абс. %

Острый постинфекционный ГН 326 55

Хронический ГН, формы: 267 45

нефротическая 157 26,4

гематурическая 59 10,0

смешанная 51 8,6

Всего 593 100

С учетом используемой клинической классификации гломерулонефритов, больные с ХГН были включены в 3 группы. В первую вошли 157 (89 мужского и 68 женского пола) пациентов с нефротической формой заболевания. По общепринятой дефиниции, характеризовал данную форму следующий клинико-лабораторный симптомокомплекс: распространенные отёки, протеинурия >50 мг/кг/сут. или >1 г/м2/сут., гипопротеинемия с гипоальбуминемией (<20 г/л), гиперлипидемия без нарушения функции почек и артериальной гипертензии. При отсутствии в клинической картине отеков НС рассматривался как «неполный».

Вгорую группу составили 59 больных (38 мужского и 21 женского пола) с гематурической формой ХГН. Диагностические критерии ее были следующие: минимально выраженные экстраренальные проявления, постоянная или эпизодически усиливающаяся гематурия; протеинурия при обострении заболевания не >1 г/сут. и в период ремиссии не >0,5 г/сут.; нормальная функция почек.

Третья группа представлена 51 пациентом (21 мужского и 30 женского пола) со смешанной формой ХГН, которая диагностировалась при устойчивом сочетании нефротического синдрома с гематурией и/или артериальной гипертен-зией, особенно торпидной к гипотензивным препаратам, и/или нарушением функции почек.

Хронический гломерулонефрит у 137 из 267 (51,3%) больных подтвержден при нефробиопсии (табл.2). Последняя выполнена у 26,8% больных с нефроти-ческой формой, у 89,8% - с гематурической и у 82,4% больных - со смешанной формой. Показано отчетливое преобладание по всей группе пациентов мезанги-опролиферзтивных изменений в почечных клубочках. На 2 месте по частоте стоит нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ), на 3 — мезангиокапиллярный гломерулонефрит (МКГН).

Таблица 2

Морфологические типы ХГН по всей группе пациентов

Вариант Форма Всего

Нефротическая Гемагурическая Смешанная

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

НСМИ 23 54,8 - - - - 23 16,8

МПГН 12 28,6 48 90,5 18 42,9 78 56,9

МКГН 1 2,4 4 7,6 13 30,9 18 13,1

ФСГС 3 7,1 - - 4 9,5 7 5Д

МемГН 3 7,1 - - - - 3 2,2

ФибГН - - 1 1,9 7 16,7 8 5,9

Всего 42 100 53 100 42 100 137 100

Расчет выживаемости больных проводили моментным методом (по Капла-ну Мейеру). Начальной точкой отсчёта считали год появления клинико-лабораторных проявлений заболевания, конечной - год регистрации хронической почечной недостаточности или летального исхода от уремии.

Всем больным в динамике выполняли стандартные клинические, лабораторные и инструметггальные методы исследования. При этом в условиях специализированного стационара по показаниям применялись внутривенная экскреторная урография, цистоскопия, ренография, микционная цистография. НЬА-антигены I и П классов типировались в стандартном лимфоцитотоксиче-

ском тесте по методу Терасаки. Использовали панель типирующих сывороток НИИ гематологии и переливания, крови «Гиссанс» (Санкт-Петербург). Молекулярное типирование HLA-DR определялось методом полимеразной цепной реакции ДИК наборами НПО «ДНК-технология» (Москва).

Иммунофенотипирование циркулирующих в периферической крови лимфоцитов проводили по стандартной панели, Субпопуляционный состав периферических лимфоцитов анализировался с помощью проточной цитометрии на цитофлюориметре FACScan (Becton Dickinson, США) по стандартной методике, используя моноклональные антитела к поверхностным рецепторам лимфоцитов, меченные FITC, РЕ фирмы Becton Dickinson, США. Циркулирующие иммунные комплексы определялись методом осаждения в ПЭГ, функциональной активности фагоцитарного звена иммунитета - вычисляя фагоцитарное число, фагоцитарный показатель и индекс завершенности фагоцитоза. Количественное содержание иммуноглобулинов в сыворотке оценивалось методом радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини), используя диагностические моноспецифические сыворотки против IgA, IgM, IgG производства НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи (Москва).

Состояние системы гемостаза исследовалось следующими группами тестов:

1. Количество тромбоцитов в крови по Фонио (фазовоконтрастный метод) и на аппарате Cobas Micros ОТ (Roche diagnostic systems) Haemotologie.

2. АДФ-агрегация тромбоцитов в концентрации индуктора 10 мкг/мл по G.V.R. Born (1962) и в концентрации индуктора 1,25 мкг/мл по А.С.Шитиковой (1984); ристомицин-агрегация тромбоцитов в разведении 0,6 мкг/мл.

3. Фактор Виллебранда (ФВ) микрометодом по Л.В.Марамзиной и Л.З. Барка-гану (1982) и ELISA методом («Boehringer Mangelheim»).

4. Базисные коагуляционные тесты (активированное парциальное тромбопла-стиновое время (All 113) по J.Caen et al. (1968).

5. Протромбиновый тест с использованием Техпластина-S («Технология -Стандарт») и протромбиновое нормализованное отношение (ПО).

6. Тромбиновый тест по R.M. Biggs, R.G.Macfartane (1962).

7. Количественное содержание фибриногена в плазме по Р.А.Рутберг (1961).

8. Количественное содержание в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) на основе ортофенантролинового теста (ОФТ) по В.А. Елыкомову и А.П.Момоту (1987).

9. Антитромбин Ш (AT-III) по U. Abilgaard в модификации К.М. Бишевского (1983).

10. Антикоагулянтная активность, связанная с протеином С, набором «Парус-тест» (Технология - Стандарт, г. Барнаул).

11. Коагуляционные тесты с гетерогенными коагулазами (лебетоксовый (ЛЕТ), эхитоксовый (ЭХТ), с ядом щитомордника (анцистродоновый).

12. Активация процесса свертывания плазменными фосфолипидными мембранами (ПФМ) по АП.Момоту и К.М.Бишевскому (1996).

13. Плазменный лизис, активированный стрептокиназой (по О1ёгоп, 1978 в модификаций В.ГЛычёва, А.Е.Дорохова, 1981) с определением активности плазминогена.

14. Анти-Ха-активность плазмы методом хромогешюго субстрата 8ТЛ-КОосИгот.

Ко1щентрацию общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и холестерина лилопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) определяли в плазме крови, стабилизированной с помощью 3,8% раствора цитрата натрия, ферментативными методами наборами фирмы "НЕЯБ08 БиЛОК08Т1СЛ" (Хорватия) на анализаторе "Корона". Содержание ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП получено расчётным путём по общепринятым формулам Фридвальда (1972). Для определения атеро-генности плазмы рассчитывали показатель индекса атерогенности (ИА), предложенный А Н. Климовым (1977).

Для математической обработки полученного материала были использованы методы вариационной статистики с вычислением средней арифметической величины (М), среднего квадратического отклонения (С), ошибки средней арифметической (т). Достоверность различий выборок оценивалась с помощью критерия Стьюдента (1). Для анализа статистической взаимосвязи между признаками использован метод корреляционного анализа Спирмена (коэффициента корреляции - г). Кроме того был использован анализ таблиц сопряженности качественных признаков с определением х2. Достоверными считали значения при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Острый постинфекционньш гломерулоиефрнт

Первичная заболеваемость ОПИГН у детей в Новосибирской области изучена на основе официальных ежегодных статистических отчетов областного медицинского статистического управления, ЦРБ и обязательной медицинской документации детских соматических отделений и детского отделения поликлиники областной клинической больницы. Установлено, что кумулятивная заболеваемость ОПИГН в регионе в последние 10-12 лет широко варьирует - от 4,5 до 24 случаев в год на 100000 детского населения. При этом в районах, граничащих территориально с городом, регистрируется ежегодно до 20-22 новых случая острого ГН на 100000 детского населения, в отдаленной от города сельской местности, где общая численность детей ниже, от 4 до 7 случаев на 100000 детского населения. Эти выявленные статистические тенденции полностью сопоставимы с показателями заболеваемости ОПИГН в Москве, Санкт-Петербурге и некоторых развитых странах мира. Важно также подчеркнуть, что в текущее десятилетие в регионе регистрируется лишь спорадическая форма заболевания с минимальным количеством новых случаев в 1998 году и максимальным — в 1994 году (рис. 1).

В комплексное исследование включено 326 детей, наблюдавшихся в нашей клинике в период с 1992 по 2003 годы. Обращают на себя внимание отчетливая экспансия заболеваемости у мальчиков школьного возраста, а также лидирующее положение в этиологическом спектре ОПИГН предшествующих стрептококковых инфекций (81,4%), прежде всего стрептодермии (29,8%). У каждого 5-го пациента дополнительным этиологическим фактором ОПИГН явилась ОРВИ (20,3%) с последующей активацией латентной стрептококковой инфекции, что подтверждено значительным повышением в плазме титра АСЛО. Значение переохлаждения, как самостоятельного причинного фактора и фонового состояния для развития ОПИГН, в нашем регионе не столь существенно - 9,1% от всех случаев острого ГН.

0-1--------------

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

-♦-ОГН —•—ХГН

Рис. I Заболеваемость гломерулонефритами в Новосибирской области

Как известно, период развернутых проявлений острый ГН характеризуется снижением активности комплемента, что позволяет его отличать от хронической формы заболевания. Между тем клинико-диагностическое значение определения других параметров иммунной системы при ОПИГН у детей ранее не оценивалось. При выполнении комплексных исследований удалось показать, что манифестация ОПИГН характеризуется следующей специфической перестройкой иммунитета: повышением функциональной активности CD8 (в среднем в 1,5 раза), снижением функциональной деятельности CD 16 и CD20 (в среднем в 1,5 раза и 2,3 раза соответственно) с усилением фагоцитарной активности полиморфиоядерных нейтрофилов (в среднем 1,6 раз). Подобного рода нарушения в совокупности с повышенным уровнем IgG в исследуемых анализах

крови свидетельствуют о перегрузке ЦИК причинно значимыми шггигенами, что типично для заболеваний постинфекционной природы.

В ходе естественной эволюции ОПИГН изменения в системе иммунитета постепенно корригируются и при благоприятном течении ГН исчезают к концу первого, середине второго месяца после начала болезни. Поскольку указанные сдвиги обнаруживаются при обеих клинических формах ОПИГН, то есть имеют универсальный характер, и при этом полностью повторяют динамику основных проявлений данного заболевания, то определение функциональной активности лимфоцитов может быть полезным для прогноза возможного исхода ГН в детском возрасте.

Установлено, что в Новосибирской области типичная (развер1гутая) форма ОПИГН встречается у 79,1% детей, малосимптомный вариант заболевания регистрируется в 3,8 раза реже (20,9%). Развернутая форма по всей группе больных характеризовалась остроиефритическим синдромом: периферические отёки (100%), ограничение диуреза (100%), артериальная гипертензия (77,1%), изменение цвета мочи - типа мясных помоев (93%), а со стороны лабораторных показателей - макрогематурия и умеренная протеинурия (не более 2-2,5 г/сут.). У 71,8% пациентов одновременно имело место нарушение функции почек острого периода. В первые дни заболевания наблюдались, хотя и редко, эклампсия (у 6,6% больных), острая сердечная недостаточность и ОПН (2,3% и 1,2% соответственно).

Проведенный в динамике частотный анализ основных проявлений острого периода заболевания показывает, что в последние 3 года наблюдается более тяжелое течение типичной формы ОПИГН, чем в начале 90-х годов ушедшего столетия. Так, нарушение функции почек зарегистрировано у 66,7-75% больных, в то время как в начале 90-х годов наблюдали ее лишь в половине всех клинических случаев. Одновременно отмечен рост частоты тяжелой АГ - с 0% в 1992 году до 20-25% в 2001-2003 годы (подобная ситуация характерна также для 1994-1995 г.г., то есть для периода максимально высокой заболеваемости ОПИГН в Новосибирской области).

Одновременно наметилась другая тенденция - увеличение случаев мало-симптомной формы заболевания. Так, если в 1992-1993 годах она регистрировалась у 11-18% детей, то в последние 2 года - в 27-31% случаев. Установлено также, что при данной форме этиологическая роль стрептококков снижается (9,1%), а на первый план среди инфекционных агентов выступают вирусы (31,8%), вызывающие респираторный и кишечный синдромы. Между тем у значительного большинства из этих пациентов (45,7%) пусковой фактор заболевания не выявлен, что принципиально отличает малосимптомную форму болезни от типичной. .

Одна из задач исследования - анализ исходов ОПИГН. Как показал ретроспективный анализ, в настоящее время 87,3% больных считаются здоровыми. У большинства из них гломерулонефрит развился после синфарингитной инфек-

ции, протекал типично, но без выраженных функциональных почечных сдвигов. ХГН, как исход острого процесса, отмечен в остальных 12,7% случаев, преимущественно у мальчиков (х2=17,958, Р<0,001). При этом первый эпизод ГН ассоциировался у них с переохлаждением и вирусной инфекцией, при типичной форме в острый период сопровождался продолжительной (более 3 недель) высокой артериальной гипертензией, требующей применения интенсивной терапии, нарушением функции почек острого периода в течение 2 недель и более, макрогематурией и выраженной до 2,5-3 г/сутки протеинурией либо протекал малосимптомно (Х2=11,826, Р<0,001). Поэтому указанные особенности клинических проявлений могут рассматриваться как предикторы хронизации ГН и влиять на выбор тактики осуществления диспансерного наблюдения данного контингента пациентов.

Для выявления особенностей возрастной эволюции ОПИГН, группу сравнения составили 177 взрослых пациентов, которые наблюдались в нефрологи-ческом центре ОКБ в 1990-2003 г.г. (Мовчан Е.А., 2003). Преобладали среди них лица мужского пола 15-19 лет, у которых в анамнезе заболевания имелись указания на перенесенную стрептококковую ипфекцию (в том числе стрепто-дермию), ОРВИ и ее сочетание с переохлаждением. Между тем типичная форма болезни наблюдалась реже (65%), а осложнения острого периода оказались более разнообразными, возникали чаще (за исключением эклампсии) и протекали тяжелее, чем у детей. При этом ОПН и острая левожелудочковая недостаточность вплоть до отека легких (крайне редкие для детей осложнения) имели место в 10,4% и 5,2% соответственно. Отличает от «детского» «взрослый» ГН также высокая частота хронизации - 68,4%. Причем среди факторов хронизации вновь выступают мужской пол, пролонгированная макрогематурия и выраженная протеинурия.

Следовательно, у пациентов старше 15 лет ОПИГН характеризуется тяжелым течением типичной формы, увеличением удельного веса малосимптомкого варианта заболевания и частотой трансформацией в ХГН. При этом имеются как общие закономерности его развития, так и ряд клинических особенностей, что в целом позволяет использовать единый методический подход к профилактике и терапии данного заболевания у детей и взрослых больных.

2. Хронический гломерулонефрит

Установлено, что заболеваемость ХГН в последние 12-13 лет не имеет отчетливой тенденции к увеличению и составляет от 3,2 до 7,4 случаев в год на 100000 детского населения. Клинические формы заболевания выявляются со следующей частотой: нефротическая (58,8% всех наблюдений), гематурическая (21,1%) и смешанная (19,1%), причем по набору и выраженности клинических и морфологических признаков они оказались весьма неоднородными.

Ведущее место в структуре нефротической формы занимает липондиын нефроз (ЛН), отмеченный у 57,3% больных (первая подгруппа) в возрасте 2-5 лет. Наряду с общепринятой дефиницией, в ходе работы выявились некоторые дополнительные лабораторные критерии" этого заболевания. Во-первых, отчетливая связь ЛН с антигенами системы НЬА А2/В8, В12/ОК7. Возможно, что указанное распределение антигенов системы НЬА характерен для больных лишь нашего региона, поскольку имеющиеся в литературе по этому вопросу данные пока малочисленны и рассматриваются с позиции ответа НС на стандартные дозы ГКС. Во-вторых, статистически значимое повышение функциональной активности СБ8 (в среднем в 1,4 раза), снижение активности СБ4 (в среднем в 1,3 раза), при нормальном иммуно-регулирующем индексе (СБ4/СБ8), несмотря на отсутствие активного воспаления в почечных клубочках («болезнь малых подоцитарных ножек»). Причём под действием стандартных дох преднизолона указанные сдвиги в иммунограмме полностью купируются, при повторном эпизоде заболевания возникают и прогрессируют вновь, что позволяет использовать эти лабораторные показатели для контроля над эффективностью терапии.

У 42,7% больных (вторая подгруппа) школьного возраста нефротический синдром имел ряд важных особенностей, отличающих его от липоидного нефроза. Так, у 17,9% из них он был неполным (отсутствовали периферические отеки), при первом эпизоде заболевания у 61,1% больных обнаруживалась тран-зиторная макро- или микрогематурия, у 23,9% - умеренно выраженная артериальная гипертензия. Дополняют характеристику этой подгруппы пациентов результаты проведенных морфологических исследований: МПГН - 28,8% случаев, ФСГС - 7,1%, МемГН - 7,1% и МКГН - 2,4%. Установлены также новые диагностические критерии, разграничивающие указанный вариант НС и ЛН: 1) набор антигенов НЬА-системы В16/ОК1, В18/ОК3; 2) активация СБ4 (в среднем в 1,2 раза, Р<0,05), СБ8 (в среднем в 1,3 раза), СБ 16 (в среднем в 1,7 раза) и СБ20 (в среднем в 1,6 раза). Причем при низкой гормоночувствительности, выявленной у половины больных, функциональная активность СБ4 в динамике продолжает увеличиваться, а СБ8 - начинает снижаться (Р<0,05).

Таким образом, на примере больных с НС показано важное значение определения функциональной активности циркулирующего пула лимфоцитов как диагностической целью, так и для прогнозирования ответа на стандартную дозу преднизолона.

Отдельное место в работе занимает анализ почечной и кумулятивной выживаемости больных при выявленных клинических разновидностях НС. При этом установлено, что при липоидном нефрозе, как наиболее частой клинической форме НС, 5-, 10- и 20-летняя выживаемость соответствует 100%. Вместе с тем при других морфологических типах НС прогноз заболевания менее благоприятен - у 7% больных через 17,4±2,1 лет после появления первых

симптомов болезни сформировалась ХПН. При этом выживаемость 5— и 10-летняя составила 100%, 20-летняя снизилась до 98,7%.

Гематурическая форма в структуре ХГН занимает второе место (22,1%), регистрируясь с частотой 1-7 новых случаев в год. По вариантам течения она, как и НС, гетерогенна: 1) у 64,4% больных впервые проявляется нефритическим синдромом, выступая под маской острого гломерулонефрита; в дальнейшем имеет место постоянная эритроцитурия с эпизодами макрогематурии на фоне ОРВИ, синфарингитной инфекции и переохлаждения; 2) у 35,6% пациентов наблюдаются изолированная гематурия и, в меньшей мере, протеинурия, которые усиливаются без видимой причины либо при присоединении интеркуррентных инфекций.

В связи с неоднородностью клинических проявлений и связанными с ними трудностями первичной диагностики гематурической формы ХГН, были выделены следующие дополнительные лабораторные критерии для острого периода заболевания: незначительное усиление активности CD4 (в среднем в 1,2 раза, Р<0,05), CD8 (в среднем в 1,5 раза), при ослаблении функциональной деятельности CD20 (в среднем в 1,9 раза). О пригодности использования данных показателей с целью разграничения ОПИГН и ХГН, первый эпизод которого может сопровождаться нефритическим синдромом, свидетельствует принципиально иной характер направленности изменений функциональной активности лимфоцитов и отношения CD4/CD8 у больных с острым гломерулонефритом.

Основной упор в диагностике гематурической формы был сделан на биопсию почек, которую удалось провести у 53 из 59 (89,8%) пациентов. У 90,5% (п=48) из них выявлены умеренно выраженные мезангиопролиферативные изменения в почечных клубочках. Прогностически этот морфологический тип ХГН является благоприятным, поскольку ХПН развивалась лишь у 3 из 48 (6,3%) больных. У остальных 5 (9,5%) обследованных отмечены другие, более агрессивные морфологические типы: у 4 (7,6%) - МКГН и у 1(1,9%) - ФибГН. Выживаемость пациентов через 20 лет после первого эпизода заболевания сохраняется высокой — 100%, во многом благодаря проведению программного гемодиализа.

Самой неблагоприятной как по течению, так и по исходу является смешанная форма ХГН. У наших больных она зарегистрирована в 19,1% случаев и, как и при описанных выше других формах заболевания, по набору клинических проявлений является неоднородной. При этом удалось выделить следую -щие 4 варианта течения данного процесса: 1) НС с гематурией, высокой артериальной гипертензией и нарушением функции почек (41,2%); 2) НС с гематурией (31,4%); 3) НС с высокой артериальной гипертензией (19,6% ); 4) остронефритический синдром (7,8%). О гетерогенности клинических вариантов течения смешанной формы ХГН в детском возрасте имеются упоминания лишь в ряде литературных источников (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989; МШогё D.V., 1995; 8оагез СМ.е! а1., 2003).

Неоднородна смешанная форма и по данным морфологических исследований: МПГН и МКГН - 42,9% и 30,9% соответственно, ФибГН - 16,7%. Причем ФибГН, как исход всех пролиферативных форм ХГН, выявлен при стаже заболевания более 10 лет. Дополняют картину заболевания следующие выделенные лабораторные критерии: 1) выраженная активация СБ4, СБ8, СБ 16 и СБ20 (Р<0,05), которая весьма продолжительна (сохраняется в течение 3 мес. и более) и слабо контролируются ГКС; 2) преобладание гаплотилов системы ИЬЛ А2/В21, Б21/БК3, Л6/ОК'лг8, что отличает смешанную форму от неполного НС и ГРНС, в клинической картине которых могут быть эпизоды транзиторной гематурии и артериальной гипертензии.

ХПН при смешанной форме заболевания сформировалась у 43,1% наших пациентов, причем через 7,3±0,8 лет после распознавания ХГН. При этом выживаемость больных 5-, 10- и 15- летняя (в условиях осуществления хронического гемодиализа) составляет 96,1%, 91,8% и 88,9% соответственно.

Одна из задач работы — ретроспективный анализ эффективности разных режимов базисной терапии НС, которые были использованы у наших больных в соответствии с рекомендациями ведущих отечественных нефрологов. При этом оценивались как ближайшие, так и отдаленные (через 5,10 и 20 лет после начала терапии) результаты лечения с учетом эффективности и выраженности побочных явлений, вызываемых ГКС препаратами.

Установлено, что при первом эпизоде НС наиболее оптимальным является следующий режим базисной терапии: преднизолон из расчета 2 мг/кг в сутки в течение 6-8 недель с последующим переходом на альтернирующий приём в дозе 1,5 мг/кг в течение 6 недель. Однако при рецидивирующем течении НС продолжительную ремиссию можно получить лишь с помощью дополнительного назначения алкилирующих цитостатиков. У больных с гормонорезистентным НС частичный и полный эффект был достигнут при применении пульс-терапии метилпреднизолоном и/или циклофосфамидом и у 5 больных - при дополнительном использовании циклоспорина А (у 3-х с частичной гормоночувстви-тельностью, у 2-х - с торпидным НС).

С использованием указанного методического подхода, по всей группе обследованных удалось не только стоить частоту развития рецидивов НС (в среднем в 6,9 раза)» но и увеличить количество больных с продолжительностью ремиссии до 2 лет и более - в среднем в 10 раз. Одновременно лимитирована частота возникновения побочных осложнений ГКС-терапии (х2 =7,68 Р<0,01), как потенциально предотвращаемых, так и неконтролируемых (ГКС в режимах I и II использовались одинаково длительно, поэтому пациенты объединены в одну группу). Как видно из табл. 3, независимо от режима используемого лечения, среди выявленных лекарственных осложнений преобладают синдром Ку-шинга, нарушения со стороны психики, сна и фосфорно-кальциевого обмена. Вместе с тем выявленные побочные эффекты отчетливо доминируют у больных, получающих I и II режимы базисной терапии. При этом проявления син-

дрома Кушинга у них выражены более значительно (ожирение, гирсутизм, кожные стрии, акне), чем у пациентов, использовавших ГКС в режиме Ш (повышенное отложение подкожного жира в верхней половине туловища).

Интеркуррентные заболевания также преимущественный спутник лечебных режимов I и П и у наших больных часто (37%) способствовали обострению либо более тяжелому течению базисного процесса. Причем сами реинфекции характеризовались ОРВИ, острым бронхитом (58% наблюдений), обострением хронических очагов инфекции (23%), реже - кожной пиодермией (13%).

Таблица 3

Частота осложнений, вызванных ГКС при разных режимах лечения НС

Осложнения Частота, % Р

Режимы I, II (п=92) Режим Ш (п=42)

Потенциально не предотвращаемые

Синдром Кушинга 68,5 28,6 0,023

Психические нарушения 65,2 28,6 0,04

Катаракта 1,1 0 0,68

Общее количество больных с осложнениями, % 69,6 33,3 0,049

Потенциально предотвращаемые

Инфекции 76,1 23,8 0,003

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена 68,5 19Д 0,003

Задержка роста 45,7 7,1 0,002

Нарушение сна 89,1 33,3 0,006

Артериальная гипертензия 46,7 9,5 0,004

Задержка полового развития 31,5 7,2 0,022

ГКС-гастропатия 41,3 11,9 0,02

Нарушение толерантности к глюкозе 8,7 4,8 0,69

Острая надпочечниковая недостаточность 1,1 0 0,68

Общее количество больных с осложнениями, % 78,3 28,6 0,007

Примечание. Р - достоверность различий между группами.

Одной из частых терапевтических проблем, требующих быстрой коррекции, являются острые расстройства минерального обмена с гипокальциемией вплоть до развития тонических судорог. Если на более ранних этапах работы их регистрировали в 68,5% случаев, то в настоящее время - лишь у 26,2% больных,

причем преимущественно в виде гипокальциемии. Задержка линейного роста в пределах 2-2,5 S отклонений отмечена у 45,7% детей, получающих ГКС-терапию в I, II режимах и не более 1-1,5 S от возрастной нормы - в 7,1% случаев при лечебном режиме Ш. Однако следует учитывать, что в последние годы в сопроводительную терапию НС стали более широко включать современные препараты кальция и витамина Д (кальций Д никомед, водорастворимый витамин Дз, миокальцикс), позитивно влияющие на фосфорно-кальциевый обмен и предупреждающие тем самым развитие патологии роста.

К одним из ГКС осложнений относятся различные по тяжести и набору клинических проявлений психопатические реакции. Как видно из табл.3, в динамике частота их заметно снизилась - с 65,2 до 28,6%. Клинически значимая гастропатия (изжога, тощаковые боли в эпигастральной области, отрыжка кислым) также отмечается реже - лишь у 11,3% больных.

Таким образом, на примере сравнительного анализа эффективности разных режимов лечения ХГН у наших больных, показаны их преимущества и недостатки с позиции частоты возникновения рецидивов НС и побочных осложнений, вызываемых ГКС.

Менее результативным оказался ретроспективный анализ эффективности эналаприл малеата (единственный ингибитор АПФ, официально рекомендованный для применения у детей), опыт использования которого у больных с рецидивирующим вариантом течения НС в педиатрии еще весьма ограничен. Назначали его при гормоночувствительном (в том числе в дебюте НС, а также при редких и частых рецидивах НС) и гормонорезистентном (ГРНС) в дозе 2,5-5 мг/сутки в течение 6-12 месяцев, обязательно в сочетании с базисной терапией. Группу сравнения составили 20 больных с диабетической микроальбумшгурией (I сгадия нефропатии), при которой, как и при липоидном нефрозе, имеют место незначительные морфологические изменения в почечных клубочках. Для исключения влияния внешних воздействий на изучаемые параметры, при выполнении настоящего исследования у всех больных использовалась элиминаци-онная диета с ограничением поваренной соли и животного белка.

Сравнительные исследования показали, что эналаприла малеат при назначении в указанной выше дозе и продолжительном применении практически не контролирует суточную потерю белка с мочой у больных с ГРНС. Вместе с тем он эффективно блокирует микроальбуминурию у больных с сахарным диабетом либо, что менее характерно, сохраняет ее на прежнем или менее значимом уровне. Эти данные представляются логичными, поскольку у всех пациентов с ГРНС отмечены выраженные пролиферативные изменения в почечных клубочках и тубуло-интерстициальной ткани. К аналогичному выводу пришли и некоторые другие исследователи (Tyhcki L et al., 2002; lino Y. et al., 2004; Mucci T.et al, 2004), обнаружившие ренопротективное действие ингибиторов АПФ при неиефротической (минимальной степени) протеинурии, и протешг/рии, обу-

словленной непролиферативными процессами в клубочках (мембранозная неф-ропатия, диабетическая нефропатия 1 стадия).

Вместе с тем полученные в нашей клинике результаты не согласуются с мнением многих других исследователей, показавших в крупных рандомизированных и неконтролируемых исследованиях отчетливое позитивное влияние ингибиторов АПФ на выраженность протеинурии у аналогичной категории взрослых пациентов.

Данный факт можно объяснить следующим образом: во-первых, большинство этих испытаний, как в нашей стране, так и за рубежом, проведено с применением каптоприла, рамилрила, беназеприла, а в последние годы с помощью дополнительного назначения ингибиторов рецепторов АПФ (лозартана), которые по выраженности антигипертензивного и ренопротективного действия превосходят эналаприла малеат (Кутырина И.М. и др., 1994; Мухин Н.А. и др., 2004; Ьоеа1еШ Б.й а1., 1997). Во-вторых, у взрослых больных с ХГН, включенных в указанные проспективные исследования, основным показанием для назначения ингибиторов АПФ являлась артериальная гипертензия, что определило выбор максимально переносимой концентрации используемого препарата. У наших пациентов эналаприла малеат применялся исключительно с ренопротек-тивной целью, то есть в минимальной дозе, не влияющей, практически как на системное артериальное давление и скорость клубочковой фильтрации, так внутриклубочковое давление. Вместе с тем, получение данные открывают новые перспективы для изучения механизмов нефротективного действия терапевтических (гипотензивных) доз эналаприла малеата при ГРНС, развившегося в детском возрасте.

Отдельный раздел работы посвящен уточнению роли отдельных клинических форм ХГН в частоте развития ХПН. Как было показано выше, ХПН развилась всего у 52 из 267 (19,5%) больных. При этом нефротическая форма заболевания предшествовала ее формированию в 4,1% случаев, гематурическая - в 3%, смешанная - в 12,4% от общего количества всех наблюдений хронического гломерулонефрита. В группе больных с ХПН клинические формы распределились следующим образом: смешанная - 63,5%, нефротическая - 21,1% и гема-турическая- 15,4% (рис.2).

Убедительно также выглядят сведения о частоте развития ХПН при разных морфологических типах данного заболевания (рис.2). При этом на первом месте (100%) стоят фибропластические изменения, как исход любого морфологического проявления ХГН, на втором - фокальносегментарный гломерулонефрит (83,3%), на третьем мезангиокалиллярный вариант ХГН (72,5% от всех наблюдений). Наконец, наименее значимыми для развития ХПН оказались умеренно выраженные мезангиопролиферативные изменения, обнаруженные у 18,6% больных (рис.3).

Полученные факты в целом согласуются с результатами исследования других авторов, изучавших при первичном гломерулонефрите почечную выжизае-

мость детей, проживающих в европейской части России (Папаян А.В , Савенкова Н Д, 1 997, Сергеева Т.В. и др, 2003)

Суммируя полученные в ходе выполнения комплексных исследований данные, можно представить следующим образом влияние различных клинических факторов на прогноз острого и хронического гломерулонефритов (табл.4).

Таблица 4

Влияние клинических факторов на «почечный прогноз»

Признаки X2 Р Влияние

ОПИГН

Мужской пол 17,95 <0,001 1

Малосимптомная форма 11,826 <0,001 1

Продолжительная гематурия 6,36 0,012 1

Уровень протеинурии 7,77 0,005 1

Антикоагулянты 6,14 0,013 'Т

ХГН

Пол 0,614 >0,05 О

Морфологический тип 11,125 0,004 1

Чувствительность к иммуносупрессивной терапии 16,72 0,002 т

Антикоагулянты при НС 1,22 >0,05 о

Примечание. 1 - признак ухудшает прогноз, | - признак улучшает прогноз, О признак не влияет на прогноз.

3. Нарушения в системе гемостаза и липидном обмене

К неиммунным факторам морфологического прогрессирования ГН относятся, как известно, гиперлипидемия и нарушения в системе свертывания крови. Однако единого мнения по поводу способов профилактики и терапии указанных сдвигов в педиатрии не существует, а липидснижающие средства и антикоагулянты используются не всегда.

В ходе выполнения настоящих исследований было показано, что у всех больных с гломерулонефритами имеют место облигатная внутрисосудистая активация тромбоцитов и тромбинемия без развития коагулопатии потребления. При 0ПИП1 указанные нарушения в системе гемостаза носят транзиторный характер (при естественном течении заболевания купируются к 5-6 неделе, под действием антикоагуляитов - к 3-й). В то же время все клинические формы ХГН, особенно смешанная и нефротическая, характеризуются персистирующей внутрисосудистой активацией тромбоцитов и умеренной тромбинемией, несмотря на использование базисной и шггитромботической терапии. Выраженность указанных тромбогенных изменений в целом зависит от активности и тяжести основной патологии. Так, наиболее значительный прирост показаний ОФТ имеет место в период максимальных проявлений болезни острого ГН, а

23

также нефротичсской и смешанной форм ХГН, менее значительный - при гема-турической форме ХГН. При этом концентрация АТ-Ш и плазминогена у всех больных сохраняется на клинически значимом уровне (табл.5).

Таблица 5

Базисные показатели системы гемостаза в активную стадию ГН (М±т)

Показатели ОПИГН Формы ХГН

нефротическая гематурическая смешанная

Тр, х109/л 293,8±27,4 426,5±21,8* 293,9±27,6 313,9±27,6

ФВ, % 178,7±10,1* 143,2±7,8* 142,7±9,1* 148,9±9,4*

АПТВ, сек. 31,2±0,3* 31,4±1,5* 33,8±0,2* 33,5±1,1

Фг, г/л 6,3±0,4* 8,7±1,9* 5,3±0,1* 7,8±1,3*

ФАСК, % 184,7±17,2* 28,5±3,6* 142,2±5,7* 122,2±4,2*

АТ-Ш,% 98,4±4,1 75,9±1,8* 97,4±3,1 81,1±1,9*

Протеин С, НО 0,75±0,1 0,74±0,02 0,76±0,1 0,74±0,08

Плазминоген, % 93,4±5,5 76,6±1,7* 97,9±1,9 83,2±2,8

ОФТ, м кг/мл 263,2±28,1* 145,6±6,6* 76,9±5,1* 136,1±9,3*

Примечание. Звездочкой отмечена достоверность различий по сравнению с нормой (Р<0,05).

Исключением из общего правила является фосфолгтидная активация свертывания крови, которая по сравнению с контролем усилена при всех клинических разновидностях П1, кроме нефротического синдрома. Так, если в острый период болезни ФАСК у больных с ОПИГН достигает 184,7+17,2%, при смешанной форме ХГН - 122,2+4,2%, то при нефротической форме - лишь 28,5+3,6% (Р<0,001) Возможное объяснение данного феномена видится в том, что при минимальных изменениях в клубочках отсутствуют воспаление и связанные с ним апаптоз и мацерация сосудистого эндотелия (один из основных источников коагуляционно активных ПФМ). Однако это предположение нуждается в дальнейшем подтверждении. Хотя истинный биологический смысл снижения ФАСК у всех больных с ЛН пока не раскрыт, можно говорить о том, что данный сдвиг способен предупредить развитие тромбозов и ДВС-силдрома в условиях повышенной вязкости крови и снижения уровня АТ-Ш.

С учетом полученных данных, в открытом рандомизированном исследовании оценивались антитромботические и липидснижающие эффекты фракционированного гепарина (фраксипарин) и сулодексида. Всего в указанном проспективном исследовании участвовали 110 детей с ОПИГН, 120-е нефротической формой ХГН (30 детей с впервые выявленным заболеванием, 6 0-е рецидивами заболевания); 3 0-е гематурической формой и 29 - со смешанной формой ХГН. Группу сравнения составили 30 пациентов с НС, у которых антикоагулянты не использовались. Все пациенты получали базисную терапию с уче-

том основной клинической формы заболевания. В острый период болезни дополнительно назначали фраксипарин из расчета 150 - 200 анти-Ха ЕД/кг/сут. подкожно, через 7-10 дней суточную дозу снижали до 80-100 анти-Ха ЕД/кг, общий курс лечения составил 3-4 недели. Сулодексид был использован при НС в дозе 300-600 LRU внутримышечно однократно в день в активную стадию болезни и по 250 LRU через рот в течение последующих 3-4 недель терапии.

Показано, что при ОПИГН фраксипарин корригирует не только гемоста-зиологические сдвиги, но и существенно сокращает продолжительность про-теинурии и гематурии (х= 6,14, Р=0,013).

У больных с нефротической и смешанной формами ХГН также получен позитивный ответ на введение указанных антикоагулянтов: постепенное снижение в плазме уровня РФМК, восстановление концентрации АТ-Ш и плазмино-гена. Однако после отмены фраксипарина, по всей группе обследованных вновь выявляется тенденция к нарастанию плазменного содержания РФМК (в среднем в 2 раза), что свидетельствует о сохраняющейся скрытой тромбинемии. Одновременно отмечается персистирующая внутрисосудистая активация тромбоцитов, хотя в целом время их агрегации к моменту отмены фраксипарнна снизилось — по сравнению с исходным в среднем в 1,3 раза. Тромбогенные изменения по данным АГГГВ и ОФТ еще более значительными (Р<0,001) оказались в группе сравнения, упор в терапии которых был сделан лишь на базисные препараты. Менее обнадеживающей оказалась динамика мочевого осадка: у большинства больных суточная потеря с мочой белка и/или эритроцитов в ходе применения фраксипарина сохранялась по-прежнему повышенной (х2 =1,23; Р>0,05), что отличает их пациентов с ОПИГН.

Перспективным использование фраксипарина оказалось и у пациентов, получающих пульс-терапию ЦФА. Указанная процедура, как показано в наших и многих других работах, сопровождается развитием острого внутрисосудистого цитолиза с последующим высвобождением из поврежденных клеточных структур широкой палитры активаторов тромбоцитов, свободных коагуляционно активных фосфолипидных мембран и факторов свертывания крови, инициацией образования фибрина и клеточных агрегатов, быстрым потреблением и убылью из кровотока основных противосвертывающих белков. Так, через 12 час после начала введения ЦФА наблюдается многократный прирост по сравнению с исходным уровнем ФАСК (в среднем в 14,6 раза) и концентрации РФМК (в среднем в 2,9 раза). В последующие 6-7 дней эти сдвиги смягчались, сохраняясь статистически значимыми. Между тем в группе больных, у которых одновременно был использован фраксипарин, указанные изменения в системе гемостаза были выражены слабее (увеличение ФАСК в среднем в 9 раз; уровня РФМК в среднем в 1,2 раза, Р>0,05) и к 7 дню наблюдения практически обрывались.

Одновремешю у больных с нефротической и смешанной формами оценивалось влияние фраксипарина и сулодексида на сдвиги в липидном спектре плазмы. Показано, что обе клинические формы ХГН сопровождаются комбини-

рованным типом гиперлипидемии (табл.6). При этом интенсивность гиперхоле-стеринемии и гипертриглицеридемии обратно пропорциональна тяжести гипо-альбуминемии (г= -0,77; г= -0,66), и в меньшей степени - продолжительности и выраженности лротеинурии (г= 0,47, г= 0,42 соответствешю).

Таблица 6

Показатели липидограммы до и в ходе лечения антикоагулянтами

рецидивов нефротической формы ХГН (М±т)

Сроки исследования Показатели, мг/дл

ХС ХС-ЛПВП ТГ

До лечения 368,1±20,4* 58,1±4,8* 249,1±9,8*

350,7±28,1* 61,8±7,9* 230,1±12,3*

В ходе лечения, неделя 1-я 279,4±18,3* 59,7±6,4* 186,4±9,9*

289,3±25,1* 59,8±4,4* 209,5±13,5*

3-я 163,9±14,2 62,8±5,3* 105,2±9,2*л

194,2±14,3* 61,6±4,1* 162,1±9,6*

6-я 146,9±10,1 60,9±4,2*л 70,2±6,4Л

165,7±6,4 47,9±2,3 101,9±4,2*

Норма 140,2±0,4 45,5±0,3 66,0±2,3

Примечание. Числитель - динамика показателей на фоне применения сулодек-сида, знаменатель - фраксипарина. Звездочкой отмечена достоверность различия с нормой (Р<0,05),- достоверность различия между группами.

При этом в острый период заболевания прирост плазменной концентрации триглицеридов и уровня тромбинемии идут параллельно (г= 0,8), свидетельствуя о тесной патогенетической связи возникающей гиперлипидемии с нарушениями в системе свертывания крови. У больных с нефротическим синдром обнаруживается еще более значительна корреляционная взаимосвязь между триг-лицеридемией, гиперхолестеринемией и ФАСК (г= -0,82, г= -0,8).

Несколько другая закономерность обнаруживается при изучении динамики уровня ХС-ЛПВП. Так, если в дебюте НС, сопровождавшегося увеличением уровня атерогенных фракций липопротеидов, он снижен (в среднем в 1,3 раза), то при рецидивах данного заболевания - существенно повышен (в среднем в 1,4 раза). Столь резкое различие в направленности указанных сдвигов, вероятно, связано с разной продолжительностью заболевания. Действительно, через 3 недели после начала осуществления патогенетического лечения, то есть по мере ликвидации основных клинико лабораторных проявлений ЛН, указанный показатель в обеих сравниваемых группах определяется практически одинаковым.

Следовательно, полученные в сравнительном исследовании данные убедительно говорят о том, что в период развернутых проявлений у всех больных с

нефротической формой ХГН имеет место сложная комбинация сдвигов в системе свертывания и липидном спектре крови. Характеризуют ее тромбинемия, снижение концентрации основных противосвертывающих белков и резкая депрессия ФАСК, с одной стороны, и значительный прирост содержания атеро-генных фракций липидов, с другой стороны. При этом уровень тромбинемии и ТГ повышаются параллельно снижению ФАСК.

Выявленные результаты свидетельствуют о развитии при НС тромбофили-ческого состояния, в реализации которого участвует гиперлипидемия. В этой связи остро стоит вопрос о том, с помощью каких препаратов и их комбинации можно оборвать тромбинемию и в наиболее оптимальные сроки снизить плазменную концентрацию атерогенных фракций липидов до возрастных значений.

Как известно, у больных с липоидным нефрозом полное купирование ги-перлипидемии часто достигается при назначении лишь базисной терапии. Однако рефрактерная гиперлипидемия, свойственная для смешанной формы ХГН и сохраняющаяся даже при стихании иммунологической активности процесса, должна корригироваться более активно. Между тем вопрос о целесообразности применения у детей липидснижающих препаратов не решен вплоть до настоящего времени. При этом предлагается более широко использовать как диетотерапию с повышенным содержанием полиненасыщенных жирных кислот, так и различные виды медикаментозного воздействия.

В наших исследованиях упор в коррекции гиперлипидемии был сделан на гепариноид сулодексид (Вессел Дуэ F). При этом показано позитивное действие препарата как на показания общих коагуляционных тестов, так и динамику ги-перлипидемии. Так, после начала введения сулодексида отчетливое снижение содержания общего ХС, ХС-ЛПНП выявлено к концу 3 недели, ХС-ЛПОНП и ТГ - к 5 неделе, что совпадает с нормализацией базисных параметров коагуло-граммы. В то же время под действием гепаринов (как обычного, так и фракси-парина) восстановление указанных показателей отмечается не ранее, чем через 35-37 дней после начала терапии. При гепаринотерапии уровень атерогенных фракций липидов (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП) в течение всего периода наблюдения также сохраняется более высоким, чем при введении сулодексида, что объясняется выраженным активирующим влиянии обычного гепарина на липопро-теидную липазу (Башков Г.В. и др., 1993; Чернов В.М., 2002; Alhenc-Gelas Met al., 1995, Сорро R., Amore A., 2003).

Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о более "мягкой" активации сулодексидом ЛПЛ крови, что подтверждает явное преимущество его перед гепарином при проведении коррекции нефрогенной дислипиде-мии. Это, а также удобство применения (внутримышечно либо в виде капсул через рот 1-2 раза в день), хорошая переносимость выдвигают сулодексид в ряд наиболее оптимальных лекарственных средств для лечения нефротической коа-гулопатии и гипертриглицеридемии у детей различного возраста.

Таким образом, на большом клиническом материале в открытых рандомизированных проспективных и ретроспективных исследованиях впервые изучены структурная характеристика и заболеваемость при остром и хроническом гло-мерулонефритах у детей в Новосибирской области, показаны особенности их эволюции с учетом возраста и пола пациентов, выделены новые лабораторные критерии для оценки прогноза заболевания, уточнены предикторы хронизации ГН и развития ХПН, на базе сравнительного изучения показаны преимущества и недостатки разных режимов комплексной патогенетической и рекомендуемой ренопротективной терапии.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость ОПИГН в Новосибирской области колеблется от 4,5 до 24 случаев в год на 100000 детского населения с экспансией у мальчиков школьного возраста, снижается от мегаполиса к периферии, регистрируясь в виде спорадических случаев. Ведущим этиологическим фактором его по-прежнему является стрептококковая инфекция, особенно стрептодермия, в то время как специфическая перестройка иммунитета характеризуется повышением функциональной активности CD8 и фагоцитарной активности иейтрофилов, снижением функциональной деятельности CD16 и CD20.

2. Для детей типично развитие нефритического синдрома с НФП острого периода и артериальной гипертензией. У пациентов старше 15 лет ОПИГН также протекает в развернутой форме, но среди осложнений острого периода преобладают ОПН и левожелудочковая недостаточность.

3. На современном этапе ОПИГН характеризуют тяжелое течение типичных форм, особенно у лиц мужского пола, увеличение частоты малосимптом-ных форм и благоприятный исход (выздоровление 87,3%). Предикторами хро-низации процесса являются выраженная протеинурия, продолжительная макрогематурия и атипичная форма заболевания.

4. Заболеваемость ХГН в Новосибирской области составляет от 3,2 до 7,4 случаев в год на 100000 детского населения. В структуре его нефротическая форма составляет 58,8%, гематурическая - 22,1% и смешанная форма - 19,1%. При этом нефротическая форма в 57,3% представлена липоидиым нефрозом (идиопатический НС), гематурическая - изолированной гематурией и гематури-чески-протеилурическим синдромом, смешанная - НС с гематурией и/или гипертонией и нефритическим синдромом. Морфологические типы ХГН характеризуются преобладанием пролиферативных форм: МПГН - 56,9%, НСМИ -16,8%, МКГН - 13,1%, ФибГН - 5,9%, ФСГС - 5,1% и МемГН - 2,2%.

5. Липоидный нефроз у детей дошкольного возраста ассоциируется с антигенами ИЬЛ системы А2, В8, В12, DR7 и их комбинацией, умеренным повышением функциональной активности CD8, снижением активности CD4 при нормальном иммунорегулирующем индексе (CD4/CD8). Неполный и гормоно-резистентный НС встречаются у детей преимущественно школьного возраста,

имеет более отчетливую связь с ИЬЛ В16/ОЯ1, В18/ОЯ3 и в активном периоде болезни сопровождается активацией всего пула циркулирующих лимфоцитов (СБ4, СБ8, СБ16, СБ20).

6. Гематурическую форму ХГН дополнительно характеризуют усиление активности СБ4, СБ8 и ослабление функциональной деятельности СБ20; смешанную форму — активация функции СБ4, СБ8, СБ 16 и СБ20, а также преобладание комбинации антигенов системы ИЬЛ Л2/В21, В21/ОЯ3, Л6/ОКя<,8.

7. Гломерулонефриты сопровождаются однотипными изменениями в системе гемостаза: внутрисосудистой активацией тромбоцитов и ФВ, тромбинеми-ей с ускорением реакций ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина. При ОПИГН указанные сдвиги сочетаются с повышением ФАСК и носят тран-зиторный характер. При ХГН изменения в системе гемостаза имеют персисти-рующий характер и при НС дополняются ограничением ФАСК и резерва основных противосвертывающих белков. Вместе с тем для ГН не типична коагулопа-тия потребления, а возникающие гемостазиологические сдвиги могут рассматриваться как проявления микротромбоваскулита иммунного генеза.

8. Снижение ФАСК в период развернутых проявлений идиопатического НС ограничивает, в той или иной степени, неблагоприятные последствия тром-бинемии и дефицита АТ-Ш и может быть связано с отсутствием апаптоза и мацерации эндотелия почечных клубочков, то есть субстрата воспаления.

9. ХПН возникает при нефротической форме ХГН у 7% больных через 17,4±1,4 года, гематурической - у 13,6% пациентов через 15,8±2,7 года, смешанной форме — у 64,7% через 7,3±0,8 лет после постановки диагноза. В зависимости от морфологического варианта ХГН частота развития ХПН следующая: МПГН - 18,6%, МКГН - 72,5%, ФСГС - 83,3%, ФибШ - 100%. Выживаемость больных при нефротической и гематурической формах 10-летняя составляет 100%, 20-летняя 98,7% и 100% соответственно, при смешанной форме 5-, 10- и 15- летняя - 96,1%, 91,8% и 88,9% соответственно.

10. Дополнительное назначение цитостатических препаратов при гормо-ночувствителыюм НС снижает частоту развития рецидивов с 80% до 11,6%, частоту формирования гормонозависимости со 100% до 23,3%, частоту развития тяжелых осложнений глюкокортикостероидных препаратов. Эналаприла малеат, включенный в комплексную терапию НС в официально рекомендуемых дозах и используемый на протяжении 12 месяцев и более, не оказывает существенного влияния на выраженность протеинурии как у больных с гормонорези-стентным, так и гормоночувствительным нефротичееккм синдромом.

11. Гепарины способствуют более интенсивному снижению степени протеин- и гематурии при ОПИГН, приближая тем самым сроют выздоровления. Вместе с тем они не снижают частоту рецидивов и степень протеинурии при нефротическом синдроме, но смягчают возникающие гемостазиологические сдвиги. Сулодексид, наряду с антитромботическим действием, снижает уровень атерогенных фракций липидов в сыворотке крови в более короткие сроки, чем

гепарин и фраксипарин, что выгодно отличает его от указанных антикоагулянтов.

Практические рекомендации

1. Для интегральной оценки заболеваемости первичными гломерулонефри-тами, динамического контроля над особенностями их течения и эффективностью используемой базисной терапии, прогнозирования исходов ГН, уточнения истинной потребности в программном гемодиализе и трансплантации почек у детей различного возраста необходимы унифицированные регистры ГН, основными составляющими которых должны быть пол, возраст пациентов, предшествующие этиологические факторы, клиническая форма заболевания, особетю-сги течения (острое, хроническое с указанием частоты обострений), морфологический вариант, используемая базисная терапия, ее эффективность, факторы неблагоприятного прогноза, функциональное состояние почек с учетом периода заболевания.

2. К предикторам хронизации ОПИГН следует отнести: 1. мужской пол; 2. высокую артериалыгую гипертензию, нарушение функции почек, макрогематурию, сохраняющиеся более 2 недель, и выражешгую протешгурию (2,5-3 г/сутки) в остром периоде болезни; 3. малосимптомную (атипичную) форму заболевания.

3. Поскольку наиболее частым пусковым фактором ОПИГН является (I-гемолитический стрептококк, продолжительность этиотропной антибактериальной терапии должна составлять не менее 10-14 дней, при предшествующей стрептодермии - от 14 до 21 дня, особенно у детей из многодетных семей и коллективов закрытого типа. При этом у больных следует целенаправленно выявлять и своевременно ликвидировать хронические очаги стрептококковой инфекции, поддерживающие течение иммунокомплексного воспаления вклубоч-ках.

4. Для оптимизации лечения ОПИГН рекомендуется назначать фраксипа-рин из расчёта 150-200 анти-Ха Ед/кг в сутки на 7-10 дней под контролем АПТВ и динамики уровня РФМК в плазме крови. По мере купирования основных проявлений заболевания указанный НМГ используют в дозе 80-100 анти-Ха Ед/кг/сут. в течение 2-3 недель без лабораторного мониторинга.

5. Своеобразие иммунологических сдвигов при различных формах и вариантах течения ГН позволяет использовать данные о количественном содержании в анализах крови CD4, CD8, CD16, CD20 в качестве дополнительного дифференциального признака, а по динамике указанных показателей судить об эффективности проводимого иммуносупрессивного лечения.

6. При впервые выявленном липоидном нефрозе наиболее предпочтительна следующая базисная терапия: преднизолон из расчета 2 мг/кг/сут. в течение 6-8 недель с последующим переходом на альтернирующий прием препарата по 1,5 мг/кг через день; при рецидивах заболевания, для снижения гормональной ток-

сичности, преодоления гормональной зависимости у больных с ранними рецидивами НС необходимо дополнительное назначение цитостатиков алкилирую-щего действия.

7. Фраксипарин в указанных выше дозах следует применять в остром периоде НС и при смешанной форме ХГН, характеризующихся выраженной гипо-альбуминемией (<20 г/л) и тромбинемией (при уровне РФМК в плазме 120 мкг/мл и более).Лабораторный контроль над достаточностью и эффективностью терапевтической дозы препарата следует осуществлять на базе АПТВ и ОФТ. У всех больных целесообразно также длительное (6 мес. и более) применение анти- и дезагрегантов.

8. При ГЗНС и ГРНС хронического ГН пульс-терапия метилпреднизолоном и ЦФА должна осуществляться под прикрытием фраксипарина (150-200 анти-Ха Ед/кг/сут.), учитывая выраженное активирующее влияние мега-доз этих препаратов на коагуляционное звено системы гемостаза.

9. Для коррекции коагуляционных и липидных нарушений, характеризующих часто рецидивирующие и торпидные варианты течения нефротической и смешанной форм ХГН, предпочтительно назначение сулодексида в дозе 300600 LRU В1гутримышечно однократно в день в активную стадию болезни (10-14 дней) и по 250 LRU через рот в течение последующих 3-4 недель терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лоскутова С.А., Соловьёв О.Н., Чупрова А.В. Мембранная активация свёртывания крови при гломерулонефрите у детей // Мат-лы I конгресса «Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей» - Москва, 1998. - С.93.

2. Лоскутова С.А., Соловьёв О.Н., Чупрова А.В. Опыт применения при гломерулонефрите сулодексида // Мат-лы I конгресса «Современные методы диагностики и лечения нефро-урологических заболеваний у детей» - Москва, 1998. -С.98.

3. Лоскутова С.А., Чупрова А.В. Изменения липидного спектра крови при гломерулонефрите у детей // Мат-лы 8-ой науч.-практ.конф. врачей «Актуальные вопросы современной медицины» - Новосибирск, 1998 - С. 241.

4. Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Лесневская Н. В., Зорина Н.К. Нарушения липидного обмена при гломерулонефрите у детей // Сб.тез. науч.-практ. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медиципе» -Новосибирск, 1998.-С.207.

5. Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Лесневская Н.В., Кожевникова Е.Г. Мембранная активация свёртывания крови при гломерулонефрите // Сб.тез. науч.-практ. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» — Новосибирск, 1998. — С.209.

6. Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А, Пинегина Ю.С., Чупрова А.В. Контроль за антитромботической терапией на основе использования сорбентов гепарина // Сб. тез. регион, науч.-практ. конф. НГМА «Анестезиология и реаниматология» - Новосибирск, 1999. - С.46 - 47.

7. Лоскутова С.А., Чупрова А.В. Диагностика дизметаболической нефропатии у детей //Сб.тез. науч.-практ. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» - Новосибирск, 1999. - С.200.

8. Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Соловьёв О.Н. Фосфолипидная активация свёртывания крови при первичном нефротическом синдроме // Мат-лы V кон-1реееа педиатров России - Москва, 1999 - С.266 - 267.

9. Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Никитин Ю П. Структура нефрогетюй ги-перлипидемии у детей // Вест.межрегион. ассоциации «Здравоохранение Сибири». - 1999. - №3. - С.44 - 47.

Ю.Чупрова А.В., Лоскутова С.А., Соловьёв О.Н. Изменения свёртывания крови при первичном нефротическом синдроме // Сб.тез. науч.-практ. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» - Новосибирск, 1999. - С.201 - 203.

11 .Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Никитин Ю.П. Оптимизация лечения нефро-тического синдрома у детей с помощью сулодексида // Педиатрия. - 2000. - №1. -С.43-46.

12.Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Соловьёв О.Н. Новые подходы к лечению ли-поидного нефроза у детей // Консилиум. - 2000. - №2 (12). - С.41 - 45.

13.Лоскутова С.А., Чупрова А.В. Связь нарушений фосфолипидной активации свёртывания крови с гиперлипидемией при первичном нефротическом синдроме у детей // Педиатрия. - 2000. - №2. - С.105 -108.

14.Чупрова А.В., Лоскутова С.А. Фосфолипидная активация свёртывания крови при первичном нефротическом синдроме у детей // Проблемы физиологии и патологии системы гемостазаЛруды проблемной комиссии при Межведомственном Научном Совете по гематологии и трансфузиологии РАМН. - Барнаул, 2000. -С.199- 205.

15.Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Пикалов И.В. Низкомолекулярные гепарины: характеристика, возможности применения у больных с ДВС-синдромом // Педиатрия. - 2001. - №4. - С.92 - 96.

16.Мовчан Е.А., Тов Н.Л, Лоскутова С.А., Чупрова А.В. Роль системы гемостаза в прогрессировании острого гломерулонефрита // Тер.архив. - 2001. - №6. -С.40-43.

П.Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Момот А.П. Совершенствование методов контроля за эффективностью антикоагулянтной терапии ДВС-синдрома у детей // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. - №2. -С.70-73.

18. Лоскутова С.А., Чупрова А В. Возможности коррекции тромбинемии и ги-перлииидемии при нефротическом синдроме с помощью сулодексида // Мат-лы

I Всеросс. конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургию) - Москва, 2002. - С.219.

19.Лоскутова С.А., Чупрова А.В. Особенности течения острого гломерулонеф-рита у детей в Новосибирской области // Мат-лы I Всеросс. конгресса «Совре-мешше технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва, 2002. - С.219 -220.

20.Соловьев О.Н., Анохина Т.Ю., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Момот А.П. Опыт использования фраксипарина при ДВС-синдроме у детей // Росс, педизтр. журнал. - 2002. - №2. - С. 19 - 23.

21.Чупрова А.В., Лоскутова С.А, Нефрология детского возраста в вопросах и ответах // Сибвузиздат. - 2002. - 220 с.

22.Чупрова А.В., Лоскутова С.А. Новые подходы к антикоагулянтной терапии при липоидном нефрозе у детей // Росс, педиатр, журнал. - 2002. - №1. - С.50 -52.

23.Чупрова А.В., Лоскутова С.А. Опыт применения сулодексида при нефроти-ческом синдроме // Мат-лы II Росс, конгресс «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» - Москва, 2002. - С. 86. 24.Чупрова А.В., Лоскутова С.А. Особенности острого гломерулонефрита у детей Новосибирской области // Мат-лы II Росс, конгресс «Современные методы диагностики и лечения в детской нефрологии и урологии» - Москва, 2002. - С. 86 - 87.

25.Чупрова А.В., Лоскутова С.А., Кожевникова Е.Г. Обоснование новых подходов к осуществлению антикоагулянтной терапии липоидного нефроза у детей // Сб. тез. науч.-практ. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» - Новосибирск, 2002. - С.154 - 155. 26.Чупрова А.В., Шмаков А.Н., Соловьев О.Н., Анохина Т.Ю., Лоскутова С.А., Пинегина Ю.С. Интенсификация терапии ДВС-синдрома у детей на основе применения низкомолекулярных гепаринов // Анестезиология и реанимация. -2002. -№1. - С. 29-31.

27.Юрьева Ю.С, Белоусова Т.В., Лоскутова С.А. Характеристика поражения почек у новорождешшх с критическими состояниями при рождении // Сб. тез. науч.-практ. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» - Новосибирск, 2002. - С.290 - 292.

28.Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А., Чупрова А.В. Опыт использования фраксиларина при ДВС-синдроме у детей // Сб.тез. науч.-нракт. конф. «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине» - Новосибирск, 2003. - С. 15-19.

29.Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Зорина Н.К. Особенности острого гломеруло-нефрита в Новосибирской области // Мат-лы VIII конгресса педиатров России -Москва, 2003. - С.202.

30.Лоскугова С.А., Чупрова А.В., Мовчан Е.А, Дуничева О.В. Заболеваемость и клиническая характеристика ОГН у детей в Новосибирской области // Нефрология и диализ. - 2003. - Т.5, №1. - С. 51 - 55.

31.Лоскутова СА., Чупрова А.В., Мовчан Е.А., Дуничева О.В. Исходы и прогноз хронического гломерулонефрита, дебютировавшего в детском возрасте // Нефрология и диализ. - 2003. - Т.5, №2. - С.152 - 156.

32.Мовчан Е.А., Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Телегина Т.А., Суворова Т.С., Тов НЛ. Плазменная активность фосфолипидных мембран при нефритах // Тер.архив. - 2003. - №4. - С.40 - 44.

ЗЗ.Чупрова А.В., Анохина Т.Ю., Соловьев О.Н., Лоскутова С.А. Сравнительная характеристика эффективности фраксипарина, кливарина и гепарина при лечении ДВС-синдрома у детей // Мат-лы X Росс. Национ. конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2003. - С. 408.

34.Чупрова А.В., Лоскутова С.А. Антикоагулянтная терапия гломерулонефри-тов: обоснование, стратегия, тактика использования // Мат-лы III Росс, конгресса педиатров-нефрологов. - С-Петербург, 2003. - С. 49 - 53. 35.Чупрова А.В., Лоскутова С.А Эволюция и исходы хронического гломерулонефрита // Мат-лы Ш Росс, конгресса педиатров-нефрологов - С-Петербург, 2003.-С.168.

Зб.Чупрова А.В., Лоскутова С.А., Анохина Т.Ю. Антикоагулянтная терапия в педиатрии // Мать и дитя в Кузбассе. - 2003. - №1. - С.56 - 58.

37.Юрьева Ю.С., Белоусова Т.В., Лоскутова С.А., Таранов А.Г., Киреченко О.Б. Роль ишемии почек у новорожденных в развитии полиорганных нарушений при критическом состоянии // Мат-лы 5-й Росс, научн. форума «Охрана здоровья матери и ребенка» - Москва, 2003. - С.343 - 344.

38.Лоскутова С.А, Чупрова А.В. Выживаемость при хроническом гломеруло-нефрите // Мат-лы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва, 2004. - С.254.

39.Лоскутова С. А., Чупрова А.В. Нарушения свертывания крови и их коррекция при остром гломерулонефрите // Сибирский Консилиум. - 2004 - № 3 (33). -С.51-54.

40.Лоскутова С.А., Чупрова А.В., Анохина Т.Ю., Пекарева Н.А. Эффективность эналаприла при гормонорезистентном нефротическом синдроме и диабетической нефропатии у детей // Мат-лы XI Росс. Национ. конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2004. - С. 680.

41.Лоскутова С.А., Анохина Т.Ю., Толкунова Т.А Эналаприл в терапии нефротической формы гломерулонефрита и диабетической нефропатии у детей //Сб. тез.ежегодной конкурс-конф. студентов и молодых учёных «Авицешга-2004» - Новосибирск. - 2004. - С.246 - 247.

42.Чупрова А.В, Лоскутова С.А., Шмаков А.Н. Контролируемая антикоагулянт-

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АПТВ - активированной парциальное тромбопластиновое время

АТ-Ш - антитромбин Ш

ГКС - глюкокортикостероиды

ГН - гломерулонефрит

ГРНС - гормональнорезистентный нефротический синдром

ЛН - липоидный нефроз

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

МемГН - мембранозный гломерулонефрит

МКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит

МПГН - мезангиопролиферативный гломерулонефрит

НС - нефротический синдром

НСМИ - нефротический синдром с минимальными изменениями

НФП - нарушение функции почек

ОМС - органы мочевой системы

ОПИГН - острый постинфекционный гломерулонефрит

ОПН - острая почечная недостаточность

ОФТ - ортофенантролиновый тест

ПФМ - плазменные фосфолипидные мембраны

РМФК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ТГ - триглицериды

ФАСК - фосфолипидная активация свертывания крови

ФВ - фактор Виллебранда

ФибГН - фибропластический гломерулонефрит

ФСГС - фокальносегментарный гломерулосклероз

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХС - холестерин

ЦФА - циклофосфамид

Подписано в печать 14.09.04 г. Объём 1 пл. Формат 60x80/16. Заказ №477. Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии НГТУ

* 17147

Актуальность проблемы

Болезни органов мочевой системы (ОМС), по данным ВОЗ, в настоящее время занимают 2-е место среди основных форм клинической патологии, свойственных детскому возрасту. В России в последнее десятилетие частота ОМС у детей увеличилась в 2,5-3 раза и составляет от 20,6 до 106 случаев в год на 1000 детского населения в зависимости от региона [14, 49, 52, 63]. При этом такой исход болезней почек, как хроническая почечная недостаточность, относится к наиболее трагичным последствиям, а сохранение жизни пациентов становится возможным лишь при проведении заместительной терапии либо трансплантации почек.

Особое место в структуре болезней ОМС занимают гломерулонефриты (ГН), которые по данным регистра ряда стран являются одной из ведущих причин развития ХПН [106, 121, 133, 140, 347,349,367, 373, 391, 392]. ГН-гетерогенная группа иммуноопосредованных заболеваний, характеризующаяся преимущественным повреждением клубочков и тубулоинтерстициальной ткани и включающая ряд нозологических форм с различными этиологическими факторами, механизмами развития, клинико-лабораторными и морфологическими проявлениями и исходами [61, 76, 108, 118, 120, 157, 180, 215, 235, 264, 323, 328, 336, 356, 365]. При этом заболеваемость и структура ГН, как и особенности их клинического течения во многом определяются климатогеографическими условиями проживания детей [95, 170,212, 213, 265,270, 385].

Однако вплоть до настоящего времени отсутствуют как национальные регистры болезней ОМС у детей различного возраста, так и работы, комплексно характеризующие заболеваемость ГН в крупных регионах, например, в типичной области Западной Сибири - Новосибирской области. Неслучайно вопрос о приоритетности изучения региональных особенностей состояния здоровья де-- тей России, эволюции клинического течения различных заболеваний, их исходов и высокой социальной значимости этого направления активно рассматривался на научной конференции, проходившей под эгидой Союза педиатров России в июне 2004 года в Москве.

Следует также подчеркнуть, что изучение структуры заболеваемости и эволюции клинического течения ГН, дебютировавших в детском возрасте, не только вскроют региональные особенности, но дадут информацию о мало известных механизмах развития и прогрессирования частой формы патологии ОМС. В частности, комплексная оценка с использованием клинических, иммунологических, коагулогических и морфологических признаков, заложит основу для создания регионального регистра ГН и ХПН, т.к. даст подробную характеристику отдельных форм острого и хронического гломерулонефритов, определит прогностические критерии, позволит по-новому оценить роль и значение для терапии используемых патогенетических средств, включая глюкокортико-стероиды, алкилирующие цитостатики, антикоагулянты и липидснижающие препараты.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и контролируемого лечения гломерулонефритов на основе выявления заболеваемости, структуры, общих закономерностей развития и особенностей их клинической эволюции у детей в Новосибирской области.

Задачи исследования

1. Установить заболеваемость и особенности клинического течения ОПИНГ в Новосибирской области с учетом пола, возраста и характера предшествующих этиологических факторов, сравнить ближайшие и отдаленные исходы типичного и малосимптомного вариантов заболевания у детей и взрослых пациентов, на основе полученных данных определить предикторы хронизации ГН.

2. Выявить заболеваемость, структуру и эволюцию клинического течения основных клинических форм ХГН, дебютировавшего в детском возрасте. Выявить особенности специфической перестройки иммунитета, частоту распределения НЬА-антигенов и его морфологических типов, показать пригодность изучаемых показателей для оценки тяжести и прогноза данного заболевания.

3. Сравнить эффективность и выраженность побочных явлений ГКС при разных режимах базисной терапии, используемой у больных с гормоночувстви-тельным и гормонорезистснтным нефротическим синдромом.

4. Провести ретроспективный анализ частоты и сроков развития ХПН, а также почечную и куммулятивную выживаемость больных при нефротической, гематурической и смешанной формах с учетом морфологического типа ХГН.

5. Оценить характер и роль нарушений в системе гемостаза и липидном спектре крови в развитии и прогрессировании гломерулонефритов.

6. В открытом контролируемом исследовании сравнить эффективность обычного гепарина, фраксипарина, гепариноида сулодексида при ОПИГН и ХГН. Проспективно оценить влияние эналаприла малеата на выраженность и продолжительность протеинурии у больных с нефротической и смешанной формами ХГН.

7. С учетом полученных данных подготовить информационную базу для создания регистра хронических гломерулонефритов и ХПН у детей в Новосибирской области.

Научная новизна исследования

Впервые в комплексном исследовании выявлена заболеваемость ОПИГН в Новосибирской области с учетом этиологического фактора, пола и возраста детей. При этом показано, что несмотря на суровые климатические условия Сибири, ОПИГН встречается в регионе с такой же частотой, как и в европейской части России, ассоциируется преимущественно со стрептококковой инфекцией и регистрируется в виде спорадических случаев.

При сравнительной оценке основных клинических и лабораторных характеристик ОПИГН и их естественной эволюции выявлены общие закономерности развития острого гломерулонефрита у детей и взрослых, что позволяет использовать единый методический подход к профилактике, этиотропной и патогенетической терапии заболевания.

Проведенное комплексное исследование позволило впервые определить заболеваемость и особенности течения хронического гломерулонефрита в Новосибирской области с учетом пола и возраста детей; определить удельный вес его отдельных клинических форм, показать отчетливое преобладание пролифе-ративных типов в морфологической структуре ХГ Н, что улучшит диагностику и терапию этого вида патологии.

Выявленные в ретроспективном исследовании предикторы формирования ХПН показывают, что выживаемость больных с ХГН, возникшем в детском возрасте, определяется как морфологическим типом, так и клинической формой заболевания, особенностями специфической перестройки иммунитета и частотой распределения антигенов НЬА системы.

Полученные данные о функциональной активности циркулирующего пула лимфоцитов и особенностях фенотипов НЬА системы при ХГН могут быть использованы в качестве прогностических факторов прогрессировать и чувствительности больных к иммуносупрессивной терапии.

С использованием современных лабораторных проб изучены общие закономерности развития нарушений свертывания крови у больных гломерулонеф-ритом. Показано, что ГН облигатно сопровождаются тромбинемией и внутри-сосудистой активацией фибринолиза без развития коагулопатии потребления, выраженность указанных сдвигов определяется клинической формой и остротой заболевания. При этом впервые отмечена депрессия ФАСК при идиоматическом НС, что может быть использовано в качестве нового дифференциально-диагностического признака. .

Ретроспективный сравнительный анализ показал преимущества стандартного режима применения ГКС при первом эпизоде липоидного нефроза и раннего использования иммуносупрессивных препаратов (включая циклоспорин А) и пульс-терапии ЦФА при низком и отрицательном ответе больных на стандартную дозу преднизолона, что позволяет повысить выживаемость больных и ограничить риск развития потенциально предотвращаемых и неконтролируемых осложнений базисной терапии ХГН.

В проспективном исследовании показано позитивное влияние фраксипа-рина п сулодексида на выраженность изменений в системе гемостаза, липидном спектре плазмы и мочевом осадке, что вскрывает ранее мало изученные механизмы воздействия этих препаратов на эволюцию основных проявлений гломе-рулонефрита в детском возрасте.

Положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость гломерулонефритами у детей в Новосибирской области соответствует таковой в европейской части России и в последние десятилетия не имеет тенденции к росту. При этом ОПИГН регистрируется в виде спорадических случаев, ассоциируется с синфарингитными и дерматогенными штаммами стрептококка, характеризуется тяжелым течением у мальчиков школьного возраста и увеличением частоты малосимптомной формы.

2. Факторами хронизации ОПИГН у детей на современном этапе являются мужской пол, продолжительная артериальная гипертензия, макрогематурия, выраженная протеинурия и атипичная форма заболевания.

3. На структуру, клиническую эволюцию и темпы прогрессировать ХГН у детей существенно влияют особенности распределения антигенов системы НЬА, характер возникающей дисфункции Т и В лимфоцитов и тип морфологических изменений в клубочках.

4. Облигатным звеном патогенеза гломерулонефритов, независимо от формы и варианта течения, являются внутрисосудистая активация тромбоцитов, фактора Виллебранда и тромбинемия без развития коагулопатии потребления. При ОПИГН указанные сдвиги транзиторны, при ХГН имеют персисти-рующий характер и поддерживают течение базисной патологии.

5. Угнетение фосфолипидной активации свертывания крови свойственно лишь липоидному нефрозу и связано с отсутствием воспалительных изменений в гломерулярном аппарате почек, что может рассматриваться как важный дифференциально-диагностический признак этой формы ХГН.

6. Выживаемость больных с ХГН зависит от клинической формы не меньше, чем от морфологического типа заболевания, особенностей распределения антигенов системы НЬА и специфической перестройки иммунитета. Повышают выживаемость современные режимы использования активной иммуносупрес-сивной терапии, которые существенно изменяют естественную эволюцию ХГН, снижают частоту рецидивов заболевания и тяжелых побочных эффектов ГКС-терапии.

7. Гепарин и фраксипарин в острый период ОПИГН не только корригируют нарушения в системе гемостаза, но и уменьшают степень протеинурии и гематурии, сулодексид эффективно воздействует на гиперлипидемию у больных с гормонозависимыми и гормонорезистентными вариантами нефротической и смешанной форм ХГН, что делает использование антикоагулянтов целесообразным при всех указанных клинических формах ГН.

Практическая значимость работы

На основе комплексного исследования выявлены и уточнены этиология, варианты течения и факторы хронизации ОПИГН, при этом отмечена ведущая роль Р-гемолитического стрептококка, а среди предикторов хронизации - мужской пол, продолжительные артериальная гипертензия, макрогематурия, про-теинурия до 2,5-3 г/сут. и малосимптомная форма болезни. Это позволит повысить эффективность профилактики ОПИГН и лечения каждого конкретного больного.

Показано оптимизирующее влияние гепарина и фраксипарина на выраженность и продолжительность гемостазиологических сдвигов, протеинурии и гематурии у больных с ОПИГН. На основании полученных данных уточнены дозы и режим использования указанных антикоагулянтов, предложен набор коагуляционных тестов для лабораторного мониторинга над проводимой патогенетической терапией.

Обоснована целесообразность динамического исследования показателей CD4, CD8, CD 16, CD20, иммуно-регулирующего индекса (CD4/CD8) в качестве дополнительного дифференциального и прогностического признака при отдельных формах и вариантах течения ГН.

В ходе сравнительной оценки на новой методической основе показаны наиболее оптимальные режимы использования ГКС и иммуносупрессивных препаратов при гормоночувствительном и гормонозависимом НС, а также необходимость использования прямых антикоагулянтов при осуществлении пульс-терапии метилпреднизолоном и ЦФА.

Подтверждены преимущества гепариноида сулодексида перед обычным гепарином и перспективность включения его в схему комплексного лечения НС. В педиатрическую клинику внедрены фраксипарин и сулодексид, разработаны показания для их применения, терапевтические и профилактические дозы, режимы введения и способы осуществления лабораторного контроля над действием антикоагулянтов.

Разработана база данных для создания регистра гломерулонефритов и ХПН у детей в Новосибирской области. Это позволит следить за динамикой заболеваемости, эволюцией и особенностями их течения в ходе применения базисной терапии, прогнозировать исход, планировать потребность в заместительной почечной терапии (программный гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почек) и направленно на повышение выживаемости больных.

213 ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость ОПИГН в Новосибирской области колеблется от 4,5 до 24 случаев в год на 100000 детского населения с экспансией у мальчиков школьного возраста, снижается от мегаполиса к периферии, регистрируясь в виде спорадических случаев. Ведущим этиологическим фактором его по-прежнему является стрептококковая инфекция, особенно стрептодермия, в то время как специфическая перестройка иммунитета характеризуется повышением функциональной активности CD8 и фагоцитарной активности нейтро-филов, снижением функциональной деятельности CD 16 и CD20.

2. Для детей типично развитие нефритического синдрома с НФП острого периода и артериальной гипертензией. У пациентов старше 15 лет ОПИГН также протекает в развернутой форме, но среди осложнений острого периода преобладают ОПН и левожелудочковая недостаточность.

3. На современном этапе ОПИГН характеризуют тяжелое течение типичных форм, особенно у лиц мужского пола, увеличение частоты малосим-птомных форм и благоприятный исход (выздоровление 87,3%). Предикторами хронизации процесса являются выраженная протеинурия, продолжительная макрогематурия и атипичная форма заболевания.

4. Заболеваемость ХГН в Новосибирской области составляет от 3,2 до 7,4 случаев в год на 100000 детского населения. В структуре его нефротиче-ская форма составляет 58,8%, гематурическая - 22,1% и смешанная форма — 19,1%. При этом нефротическая форма в 57,3% представлена липоидным нефрозом (идиопатический НС), гематурическая - изолированной гематурией и гематурически-протеинурическим синдромом, смешанная - НС с гематурией и/или гипертонией и нефритическим синдромом. Морфологические типы ХГН характеризуются преобладанием пролиферативных форм: МПГН - 56,9%, НСМИ - 16,8%, МКГН - 13,1%, ФибГН - 5,9%, ФСГС - 5,1% и МемГН - 2,2%.

5. Липоидный нефроз у детей дошкольного возраста ассоциируется с антигенами HLA системы А2, В8, В12, DR7 и их комбинацией, умеренным повышением функциональной активности CD8, снижением активности CD4 при нормальном иммунорегулирующем индексе (CD4/CD8). Неполный и гормонорезистентный НС встречаются у детей преимущественно школьного возраста, имеет более отчетливую связь с HLA B16/DR1, B18/DR3 и в активном периоде болезни сопровождается активацией всего пула циркулирующих лимфоцитов (CD4, CD8, CD16, CD20).

6. Гематурическую форму ХГН дополнительно характеризуют усиление активности CD4, CD8 и ослабление функциональной деятельности CD20; смешанную форму - активация функции CD4, CD8, CD 16 и CD20, а также преобладание комбинации антигенов системы HLA А2/В21, B21/DR3, A6/DRw8.

7. Гломерулонефриты сопровождаются однотипными изменениями в системе гемостаза: внутрисосудистой активацией тромбоцитов и ФВ, тром-бинемией с ускорением реакций ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина. При ОПИГН указанные сдвиги сочетаются с повышением ФАСК и носят транзиторный характер. При ХГН изменения в системе гемостаза имеют персистирующий характер и при НС дополняются ограничением ФАСК и резерва основных противосвертывающих белков. Вместе с тем для ГН не типична коагулопатия потребления, а возникающие гемостазиологические сдвиги могут рассматриваться как проявления микротромбоваскулита иммунного генеза.

8. Снижение ФАСК в период развернутых проявлений идиопатического НС ограничивает, в той или иной степени, неблагоприятные последствия тромбинемии и дефицита AT-III и может быть связано с отсутствием апапто-за и мацерации эндотелия почечных клубочков, то есть субстрата воспаления.

9. ХПН возникает при нефротической форме ХГН у 7% больных через 17,4±1,4 года, гематурической - у 13,6% пациентов через 15,8±2,7 года, смешанной форме - у 64,7% через 7,3+0,8 лет после постановки диагноза. В зависимости от морфологического варианта ХГН частота развития ХПН еледующая: МПГН - 18,6%, МКГН - 72,5%, ФСГС - 83,3%, ФибГН - 100%. Выживаемость больных при нефротической и гематурической формах 10-летняя составляет 100%, 20-летняя 98,7% и 100% соответственно, при смешанной форме 5-, 10- и 15- летняя - 96,1%, 91,8% и 88,9% соответственно.

10. Дополнительное назначение цитостатических препаратов при гормо-ночувствительном НС снижает частоту развития рецидивов с 80% до 11,6%, частоту формирования гормонозависимости со 100% до 23,3%, частоту развития тяжелых осложнений глюкокортикостероидных препаратов. Энала-прила малеат, включенный в комплексную терапию НС в официально рекомендуемых дозах и используемый на протяжении 12 месяцев и более, не оказывает существенного влияния на выраженность протеинурии как у больных с гормонорезистентным, так и гормоночувствительным нефротическим синдромом.

11. Гепарины способствуют более интенсивному снижению степени протеин- и гематурии при ОПИГН, приближая тем самым сроки выздоровления. Вместе с тем они не снижают частоту рецидивов и степень протеинурии при нефротическом синдроме, но смягчают возникающие гемостазиологиче-ские сдвиги. Сулодексид, наряду с антитромботическим действием, снижает уровень атерогенных фракций липидов в сыворотке крови в более короткие сроки, чем гепарин и фраксипарин, что выгодно отличает его от указанных антикоагулянтов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для интегральной оценки заболеваемости первичными гломеруло-нефритами, динамического контроля над особенностями их течения и эффективностью используемой базисной терапии, прогнозирования исходов ГН, уточнения истинной потребности в программном гемодиализе и трансплантации почек у детей различного возраста необходимы унифицированные регистры ГН, основными составляющими которых должны быть пол, возраст пациентов, предшествующие этиологические факторы, клиническая форма заболевания, особенности течения (острое, хроническое с указанием частоты обострений), морфологический вариант, используемая базисная терапия, ее эффективность, факторы неблагоприятного прогноза, функциональное состояние почек с учетом периода заболевания.

2. К предикторам хронизации ОПИГН следует отнести: 1. мужской пол; 2. высокую артериальную гипертензию, нарушение функции почек, макрогематурию, сохраняющиеся более 2 недель, и выраженную протеинурию (2,5-3 г/сутки) в остром периоде болезни; 3. малосимптомную (атипичную) форму заболевания.

3. Поскольку наиболее частым пусковым фактором ОПИГН является р-гемолитический стрептококк, продолжительность этиотропной антибактериальной терапии должна составлять не менее 10-14 дней, при предшествующей стрептодермии - от 14 до 21 дня, особенно у детей из многодетных семей и коллективов закрытого типа. При этом у больных следует целенаправленно выявлять и своевременно ликвидировать хронические очаги стрептококковой инфекции, поддерживающие течение иммунокомплексного воспаления в клубочках.

4. Для оптимизации лечения ОПИГН рекомендуется назначать фракси-парин из расчёта 150-200 анти-Ха Ед/кг в сутки на 7-10 дней под контролем АГГГВ и динамики уровня РФМК в плазме крови. По мере купирования основных проявлений заболевания указанный НМГ используют в дозе 80-100 анти-Ха Ед/кг/сут. в течение 2-3 недель без лабораторного мониторинга.

5. Своеобразие иммунологических сдвигов при различных формах и вариантах течения ГН позволяет использовать данные о количественном содержании в анализах крови CD4, CD8, CD 16, CD20, соотношении CD4/CD8 в качестве дополнительного дифференциального признака, а по динамике указанных показателей судить об эффективности проводимого иммуносупрес-сивного лечения.

6. При впервые выявленном липоидном нефрозе наиболее предпочтительна следующая базисная терапия: преднизолон из расчета 2 мг/кг/сут. в течение 6-8 недель с последующим переходом на альтернирующий прием препарата по 1,5 мг/кг через день; при рецидивах заболевания, для снижения гормональной токсичности, преодоления гормональной зависимости у больных с ранними рецидивами НС необходимо дополнительное назначение ци-тостатиков алкилирующего действия.

7. Фраксипарин в указанных выше дозах следует применять в остром периоде НС и при смешанной форме ХГН, характеризующихся выраженной гипоальбуминемией (<20 г/л) и тромбинемией (при уровне РФМК в плазме 120 мкг/мл и более). Лабораторный контроль над достаточностью и эффективностью терапевтической дозы препарата следует осуществлять на базе АПТВ и ОФТ. У всех больных целесообразно также длительное (6 мес. и более) применение анти- и дезагрегантов.

8. При ГЗНС и ГРНС хронического ГН пульс-терапия метилпреднизоло-ном и ЦФА должна осуществляться под прикрытием фраксипарина (150-200 анти-Ха Ед/кг/сут.), учитывая выраженное активирующее влияние мега-доз этих препаратов на коагуляционное звено системы гемостаза.

9. Для коррекции коагуляционных и липидных нарушений, характеризующих часто рецидивирующие и торпидные варианты течения нефротической и смешанной форм ХГН, предпочтительно назначение сулодексида в дозе 300-600 LRU в/мышечно однократно в день в активную стадию болезни (10-14 дней) и по 250 LRU через рот в течение последующих 3-4 недель терапии.

218