Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Глиальный пептид S100B как предиктор ранних неврологических осложнений при инфаркте головного мозга

На правах рукописи

ШАЙТАНОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

ГЛИАЛЬНЫЙ ПЕПТИД вЮОВ КАК ПРЕДИКТОР РАННИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИНФАРКТЕ ГОЛОВНОГО

МОЗГА

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 8 ОКТ 2015

Санкт-Петербург 2015

005563702

005563702

Работа выполнена на кафедре анестезиологии и реаниматологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северный государственный медицинский университет (г. Архангельск)» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Недашковский Эдуард Владимирович Официальные оппоненты:

Саввина Ирина Александровна, доктор медицинских наук, профессор, «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А.Л. Поленова» филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, группа реанимации и интенсивной терапии 1 нейрохирургического отделения с палатами реанимации и интенсивной терапии, заведующий. Савин Иван Анатольевич, доктор медицинских наук, ФГБУ «Научно-исследовательский институт нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН, отделение реанимации и интенсивной терапии, заведующий.

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «22» декабря 2015 г. в "13" часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.07 при Федеральном государственном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке и на сайте ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ www.vmeda.org, ВАК Министерства образования и науки РФ www.vak.ed.gov.ru Автореферат диссертации разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Богомолов Борис Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Цереброваскулярная патология — глобальная проблема: по данным Всемирной организации здравоохранения острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) является ведущей причиной инвалидизации населения и входит в тройку лидирующих причин смертности в развитых странах.

Инфаркты головного мозга (ИГМ) составляют до 80-87 % в гетерогенной структуре инсультов [Feigin V. L. et al., 2003; Lloyd-Jones D. et al., 2010; Стаховская JI. В. и соавт., 2013]. У 23—43 % пациентов, поступающих с диагнозом ишемического инсульта (ИИ) заболевание течет прогредиентно в острейшем периоде [Седова О. А., 2009; Гончар И. А. и соавт., 2015]. Неврологическое ухудшение при инсульте ассоциируется не только с более плохими функциональными исходами, но и со снижением выживаемости. Летальность при прогрессирующем варианте течения ИИ достигает 35 %, что в 4 раза выше, чем среди стабильных пациентов [Dävalos А. et al., 1990].

За счет большого числа ассоциированных факторов прогнозировать течение ОНМК сложно. К нарастанию клинических проявлений ИИ чаще ведут церебральные факторы: причиной неврологического ухудшения в 27,3 % случаев является отек мозга с развитием внутричерепной гипертензии, еще в 10,5 % - вторичное паренхиматозное кровоизлияние [Weimar С. et al., 2005]. В структуре летальных исходов при ОНМК в острейший период эти факторы также занимают лидирующее положение. Декомпрессивная краниоэктомия несмотря на свой агрессивный характер остается единственным методом лечения, доказавшим эффективность в подобной клинической ситуации [Recommendations AHA, 2014].

Степень разработанности темы исследования

Нейрореаниматология, как наука, требует постоянного внедрения новых методик раннего выявления и предупреждения вторичных повреждающих факторов, в том числе и при ОНМК. В последних международных и российских рекомендациях не предложено методик прогнозирования течения ИИ [Скворцова В. И. и соавт., 2011; AHA Guidelines, 2013].

Глиальный белок S100B - один из самых хорошо известных маркеров нейронального повреждения. Его уровень повышается при многих патологических состояниях, таких как черепно-мозговая травма, ОНМК, эпилепсия, рассеянный склероз и при нейродегенеративных заболеваниях. Отсутствие специфичности и замедленное высвобождение нейропептида не позволяют использовать его для первичной и дифференциальной диагностики.

При ИГМ пиковая концентрация нейропептида пропорциональна объему ишемии и коррелирует с клиническими исходами [Nash D. L. et al., 2008; Herrmann M. et al., 2000]. Увеличение плазменного пула S100B происходит параллельно формированию отека головного мозга: степень смешения

срединных структур коррелирует с большими концентрациями белка [Büttner Т. et al., 1997]. Более значимое нарастание нейропептида в сыворотке в пределах первых 24 часов от развития инфаркта мозга ассоциируется с менее благоприятными отдаленными исходами [Jauch Е. С. et al., 2006].

На момент проведения исследования оценка специфических биохимических маркеров не входит ни в одни рекомендации по лечению пациентов с ИИ: польза от их применения достоверно не установлена.

Цель исследования

Целью настоящей работы является оценка возможностей применения нейропептида S100B в острейшем периоде ишемического инсульта для прогнозирования развития ранних неврологических осложнений.

Задачи исследования

1. Исследовать прогностическую значимость традиционных общедоступных клинических и нейровизуализационных предикторов злокачественного течения инфаркта мозга в каротидном бассейне.

2. Оценить информативность изменения концентрации нейропептида S100B как предиктора злокачественного отека при массивном инфаркте головного мозга в каротидном бассейне.

3. Изучить показатели концентрации S100B в сыворотке крови при развитии ишемического инсульта в период терапевтического окна (4,5 часа).

4. Определить чувствительность и специфичность нейропептида S100B в острейшем периоде ишемического инсульта для оценки риска развития симптомных геморрагических трансформаций, ассоциированных с реперфузионными вмешательствами.

Научная новизна

В настоящей работе впервые предложена методика динамической оценки глиального белка S100B в сыворотке крови как предиктора развития осложнений массивной ишемии в каротидном бассейне (злокачественного отека и геморрагической трансформации) и показана ее клиническая эффективность. Проведена оценка чувствительности и специфичности нейропептида S100B в сыворотке крови по сравнению с общепринятыми клиническими и ранними нейровизуализационными признаками для прогнозирования злокачественного течения инфаркта головного мозга и развития геморрагических трансформаций, ассоциированных с реперфузией.

Впервые, по данным литературы, подтверждена корреляционная связь между скоростью нарастания глиального белка S100B и скоростью дислокации срединных структур при развитии злокачественного отека головного мозга.

На основании проведенных исследований предложены критерии отбора пациентов для ранней оперативной коррекции злокачественного отека мозга при тотальном инфаркте в каротидном бассейне.

Практическая значимость

Создана и внедрена в практику работы Регионального сосудистого центра Архангельской области методика динамической оценки концентрации нейропептида Б100В в сыворотке крови у пациентов в остром периоде ишемического инсульта, позволяющая осуществлять наблюдение за состоянием пациента и определять риск развития осложнений.

Оценка такого доступного биохимического показателя, как глиальный белок Б100В, позволит врачам отделений реанимации и интенсивной терапии в стационарах, не обладающих круглосуточным доступом к мультимодальному магнитно-резонансному томографу, прогнозировать течение массивного инфаркта головного мозга на начальных этапах и оптимизировать проводимую терапию. Разработаны и внедрены критерии отбора пациентов для ранней декомпрессивной краниэктомии до появления глубокой общемозговой симптоматики и развития необратимого поражения ткани мозга, что позволяет улучшить функциональные результаты лечения.

Определены значения концентрации нейропептида Б100В в острейшем периоде ишемического инсульта в период терапевтического окна, его роль в прогнозировании эффективности реперфузионных вмешательств и определении повышенного риска развития симптомных геморрагических трансформаций.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в дизайне клинического, проспективного, когортного исследования. Использовались клинические, инструментальные, лабораторные, статистические методы исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Прогрессирующее снижение уровня сознания и нарастание очагового неврологического дефицита в отличие от наличия ранних признаков обширной ишемии, поражения более 2/3 бассейна средней мозговой артерии или сниженного уровня сознания при поступлении являются определяющими признаками развития злокачественного отека головного мозга.

2. Динамическая оценка уровня 8100В в остром периоде ишемического инсульта позволяет достоверно в более ранние сроки по сравнению с клиническими и инструментальными данными выявлять пациентов с высоким риском злокачественного течения инфаркта головного мозга и своевременно корректировать тактику лечения.

3. В период терапевтического окна 4,5 часа у части пациентов вне зависимости от клинических и нейровизуализационных данных выявляется повышение концентрации нейропептида 8100В в сыворотке крови.

4. В постреперфузионном периоде расчетные показатели, характеризующие динамику концентрации Б100В, коррелируют с изменениями в очаговом

неврологическом статусе, в популяции пациентов с тяжелым и среднетяжелым ишемическим инсультом повышение концентрации белка в сыворотке крови ассоциировано с развитием симптомных геморрагических трансформаций.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведены составление плана исследования, статистический анализ и обобщение полученных данных. Доля автора в сборе клинического материала составляет более 60%, а в обобщении и анализе материала до 100%.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Материалы данной работы были доложены и обсуждены в рамках шести выступлений, в том числе на заседании ассоциации анестезиологов-реаниматологов Архангельской области, медицинских научных конференциях молодых ученых, научно-практических конференциях различного уровня. Апробация работы состоялась 26 сентября 2014 г. на заседании проблемной комиссии по хирургическим болезням ГБОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» (Протокол № 6-14 от 26.09.14).

По материалам диссертации опубликованы 7 печатных работ, в том числе 2 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

Результаты диссертационной работы используются в повседневной работе отделения реанимации и интенсивной терапии Регионального сосудистого центра Архангельской области: внедрены критерии отбора пациентов для ранней декомпрессивной краниоэктомии.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав (обзор научной литературы; материалы и методы исследования; результаты исследования; обсуждение полученных результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Библиография включает 163 источника, в том числе 14 отечественных авторов и 149 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 34 рисунками, а так же включает 3 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Проспективное исследование проведено на клинической базе отделения реанимации и интенсивной терапии Регионального сосудистого центра, находящегося в составе Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е. Е. Волосевич», в период с февраля 2012 г. по июль 2014 г.

На первый этап исследования, целью которого являлась оценка эффективности измерения S100B для прогнозирования злокачественного течения массивного ИГМ в каротидном бассейне, были включены 50 пациентов. Критерии включения в исследование: возраст 18-80 лет, верифицированный диагноз ИГМ в бассейне средней мозговой артерии (СМА), экспозиция < 24 часов, оценка по шкале тяжести инсульта национальных институтов здоровья (NIHSS) >15 для поражения недоминантного полушария и > 20 - для речедоминантного полушария, гиподенсивная зона по данным компьютерной томографии (KT) > 2/3 бассейна СМА. Критериями исключения были фиксированный мидриаз без фотореакции или анизокория при поступлении, исходная оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRs) > 1, тяжелая сопутствующая патология в стадии декомпенсации, любые злокачественные новообразования в анамнезе, отказ пациента или его представителей.

На второй этап исследования, направленный на оценку изменения концентрации S100B в период терапевтического окна и в постреперфузионный период для прогнозирования риска геморрагических осложнений, ассоциированных с реперфузионными методами лечения, были включены 43 пациента с тяжелым и среднетяжелым ИГМ в каротидном бассейне, которым в острейшем периоде проводили тромболитическую терапию (TJIT) или тромбоэмболоэкстракцию. Критериями включения являлись: возраст 18-80 лет, верифицированный диагноз ИГМ в бассейне СМА (экспозиция от начала симптоматики не более 4,5 часа), тяжесть неврологического дефицита по NIHSS 8-25 баллов [Deborah Е., 2001]. Критерии исключения: тяжелая сопутствующая патология в стадии декомпенсации; наличие противопоказаний к TJIT (AHA Guidelines, 2010; Скворцова В. И. и соавт., 2011; AHA Guidelines, 2013), любые злокачественные новообразования в анамнезе, отказ пациента или его представителей.

В остром периоде ОНМК оценка неврологического статуса проводилась с использованием общепринятых оценочных шкал - шкалы комы Глазго (ШКГ), NIHSS. Увеличение очагового дефицита по NIHSS на 4 и более баллов в первые 24 часа принято считать ранним неврологическим ухудшением (или прогрессированием инсульта). Этиология ИГМ классифицировалась в соответствии с критериями TOAST [Adams Н. Р. et al., 1993]. Для определения сосудистого статуса пациента проводилось ультразвуковое исследование, включающее дуплексное сканирование артерий шеи и, при наличии височных ультразвуковых окон, транскраниальную допплерографию.

При поступлении в клинику всем пациентам выполнялась KT головного мозга, особое внимание было направлено на ранние признаки ишемии в виде сглаженности борозд, масс-эффекта, утраты ребристого вида коры островка, снижения и утраты контраста между серым и белым веществом в области базальных ядер, коры островка и конвекситальной коры, гиподенсивности в области предполагаемого очага и также на косвенные признаки, указывающие на окклюзию СМА. Контрольная KT в группе пациентов с массивным ИГМ

выполнялась при углублении общемозговой симптоматики или спустя 24^8 часов при стабильном состоянии пациента: производилась оценка размеров зоны ишемии, дислокации срединных структур на уровне прозрачной перегородки, признаков аксиальной дислокации, состояния резервных пространств и наличия геморрагической трансформации (ГТ). В группе реперфузионных методик повторное исследование выполнялось через 24 часа после вмешательства или в более ранние сроки при клиническом прогрессировании инсульта и при подозрении на развитие ГТ. Диагностика кровоизлияний основывалась на данных KT: оценка очагов трансформации производилась с использованием радиологической классификации Pessin [Pessin M.S. et al.,1991; Saver J.L. et al., 2009]. Симптомные ГТ (сГТ) определяли как признаки любого внутричерепного кровоизлияния, приводящего к нарастанию неврологического дефицита с увеличением оценки по NIHSS > 4 баллов.

Согласно последним опубликованным рекомендациям по ведению пациентов с ОНМК [Скворцова В. И. и соавт., 2011; AHA Guidelines, 2013], базисная терапия включала: 1) поддержание адекватной оксигенации, 2) поддержание нормотермии, 3) коррекция гемодинамических нарушений: при гипертензии поддержание уровня САД < 220 мм рт. ст. и ДАД < 120 мм рт. ст. (у пациентов после реперфузионных вмешательств: САД <180 мм рт. ст. и ДАД < 105 мм рт. ст.), при необходимости коррекция гипотензии, 4) поддержание нормоволемии с коррекцией имеющихся нарушений водно-электролитного баланса, 5) поддержание нормогликемии, 6) нутритивная поддержка, 7) антикоагулянт!шя и антиагрегантная терапия, 8) терапия осложнений ОНМК.

У пациентов, которые находились в группе риска злокачественного отека ИГМ, помимо указанной терапии при неврологическом ухудшении применялась гиперосмолярная терапия (раствор маннитола 15 %, гидроксиэтилкрахмал 200/0,5 на 7,2 % гипертоническом растворе натрия хлорида (ГиперХАЕС, Fresenius Kabi Deutschland GmbH). Инвазивный мониторинг внутричерепного давления не проводился ввиду его доказанной неэффективности у данной категории пациентов [Frank J. I., 1995; Schwab S. et al., 1996; Роса M. A. et al., 2010].

В группе пациентов с ИИ, поступивших в период терапевтического окна после исключения противопоказаний, выполнялись реперфузионные вмешательства. Для внутривенного и внутриартериального фибринолиза использовался рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (rt-PA). При отсутствии признаков гиперденсивной СМА по данным компьютерной томографии (KT) проводилось системное введение препарата в стандартной дозировке. При подозрении на окклюзию крупных артериальных стволов проводилась церебральная ангиография с последующим выполнением внутриартериальной TJIT или эндоваскулярной тромбоэмболэктомии -коррекция тактики ведения осуществлялась непосредственно в операционной по результатам обследования.

Диагноз злокачественного ИГМ устанавливался в двух случаях: летальный исход в течение первых 7 дней после начала заболевания в результате вклинения стволовых структур из-за массивного отека (подтвержденного по данным аутопсии) или появление в течение первых 7 дней клинических признаков аксиальной дислокации (центрального синдрома ростокаудального нарушения или синдрома крючка гиппокампа), (подтвержденной данными нейровизуализации). Принятие решения о выполнении декомпрессивной краниоэктомии при прогрессировании заболевания принималось консилиумом совместно с нейрохирургами. Для хирургического лечения избирались пациенты в возрасте менее 70 лет с ишемией > 2/3 бассейна СМА при наличии клинического ухудшения или прогрессирующего отека мозга, вызывающего сдвиг срединных структур более 8 мм и сжатие базальных цистерн.

Исход заболевания оценивался при помощи mRs на момент выписки пациента из стационара. В группе реперфузионных вмешательств оценка по mRs 0-1 балл соответствует хорошему восстановлению, 2—3 балла -удовлетворительному восстановлению и 4-5 баллов - плохому восстановлению. В группе злокачественного отека: mRs < 3 баллов благоприятный исход, 4 балла - удовлетворительный и 5 баллов - плохой. Церебральная/неврологическая смерть определялась как смерть в результате развития ГТ или отека мозга с масс-эффектом, подтверждаемая исчезновением стволовых рефлексов, предшествующих остановке кровообращения и данными аутопсии. Все другие причины смерти рассматривались как «неневрологическая» смерть.

Для расчета объема поражения применялся планиметрический метод: при помощи программного обеспечения MultiVox DICOM Viewer (Гаммамед, РФ). Планиметрический метод считается эквивалентным стандартному волюметрическому подходу для оценки объема инфаркта в каротидном бассейне [Hasselblatt М. et al., 2003].

Образцы венозной крови для анализа S100B собирались при госпитализации и через 6-24 часа после госпитализации. Измерение концентрации S100B проводилось электрохемилюминесцентным иммуноанализом «ECLIA» с использованием автоматизированной системы Cobas е411, Roche Diagnostic (Германия). Диапазон измерения 0,005 - 39 мкг/л.

Условно допущено, что скорость нарастания концентрации S100B в сыворотке крови линейна, и она высчитывается как разница показателей в разных пробах, деленная на время между забором анализов. Прирост нейропептида вычислялся как скорость изменения концентрации, выраженная в процентах относительно начального уровня белка. Последний расчетный показатель был предложен, чтобы минимизировать влияние абсолютных показателей у пациентов с неизвестной экспозицией.

Статистическая обработка результатов исследований

Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS версия 21.0 (SPSS Inc., США).

Проверка выборки на нормальность распределения осуществлялась при помощи W-теста Шапиро-Уилка и при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Непрерывные переменные в работе представлены как среднее арифметическое ± среднеквадратическое отклонение при условии Гауссовского распределения или медианы и 25-75-го перцентилей в случае скошенного распределения, сравнение данных проводилось при помощи t-критерия Стьюдента и U-теста Манна-Уитни, соответственно. Результаты тестов считались достоверными при уровне а-ошибки < 0,05.

Номинальные данные в настоящей работе представлены в виде долей и частот. Для их сравнения применен критерий хи-квадрат (X2) Пирсона, а при малом количестве наблюдений (<10 наблюдений) - точный критерий Фишера. Для количественной оценки взаимосвязи между количественными показателями использовался коэффициент корреляции Пирсона (г), для ранговых переменных - коэффициент корреляции Спирмена (rho).

Используя анализ ROC-кривых (Receiver Operator Characteristic, рабочая характеристика приемника), определены пороговые значения и меры точности (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность) для S100B и нейровизуализационных признаков как предикторов злокачественного отека.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Злокачественное течение инфаркта мозга в каротидном бассейне

В исследование отобраны 50 пациентов, находящихся в группе риска по развитию жизнеугрожающего отека, из них 32 мужчины, средний возраст 64,4 ± 11,95 года. По данным КТ подтверждено формирование зоны ишемии > 2/3 бассейна СМА. Догоспитальный этап оставил 3,0 (2,0-7,0) часа.

Среди обследуемых больных злокачественный отек развился в 36 %. Полученные группы с различным течением заболевания не различались ни по демографическим характеристикам, ни по факторам риска. Также группы не различались по исходной тяжести заболевания: первоначальная общая оценка по NIHSS в группе злокачественного течения составила 22,4 ± 5,2 балла, в группе доброкачественного течения 20,2 ±3,6 балла (сходные характеристики получаются при раздельном анализе право- и левополушарных инсультов) (табл. 1).

В обеих группах пациентов преобладал атеротромботический вариант ИИ: 72,2 % в основной группе и 43,8 % в группе контроля (р = 0,053). Кардиоэмболический вариант инфаркта мозга, в отличие от литературных данных, составил 1/8 популяции (11,1-12,5 %, р = 1,000). В 16,7^2,8 % случаев этиологию инфаркта было невозможно дифференцировать (р = 0,067).

Таблица 1

Основные клинико-демографические характеристики пациентов

Изучаемый показатель Доброкачественное течение (п=32) Злокачественное течение (п=18) Р

Экспозиция при поступлении, ч 3,0 (2,0-7,25) 3,0(1,84-7,0) 0,908

ШКГ поступление, баллы -ПКБ -ЛКБ 13,9 ± 1,1 12,0 ±2,1 12,8 ± 2,2 11,2 ± 1,7 0,187 0,384

МЩЭЭ поступление, баллы -ПКБ -ЛКБ 18,7 ±3,7 22,2 ± 2,8 20,2 ± 5,0 24,7 ± 4,7 0,450 0,307

Сниженный уровень сознания при поступлении, п (%) 18(56,3) 14 (77,8) 0,343

ШКГ через 24 часа, баллы -ПКБ -ЛКБ 13,1 ±4,4 11,8 ±1,9 6,4 ±3,5 9,3 ± 3,5 0,000 0,091

№Ш8 через 24 часа, баллы -ПКБ -ЛКБ 17,9 ±3,7 21,2 ±4,4 30,0 ± 10,3 28,4 ± 6,4 0,007 0,010

Прогрессирование инсульта 24 часа, п (%) 4(12,5) 10 (55,5) 0,002

Примечание: ЛКБ - левый каротидный бассейн, ПКБ - правый каротидный бассейн.

Спустя 24 часа оцениваемая по шкалам тяжесть состояния приобрела достоверные различия: в группе прогрессирующего течения снижение уровня бодрствования по ШКГ эквивалентно 5,5 (0,0-7,25) балла, нарастание очагового дефицита по ТчПШБ 5,5 (0,0-10,75) балла, в группе доброкачественного течения соответственно 0,0 (0,0-1,0) и 0,0 (-1,0-2,0) балла (р = 0,001 для МГОБ; р = 0,002 для ШКГ).

Рис. 1. Динамика АДср в первые сутки после госпитализации в зависимости от

течения заболевания (* - р = 0,046 при межгрупповом сравнении)

(АДср) исходно не различались между группами (р = 0,438), но пределах первых 24 часов прослеживалась тенденция к гипертензии в группе злокачественного течения с выявленными достоверными различиями на 12 часов (рис. 1). Повышенное

Временные интервалы

Доброкачественное течение «♦^Злокачественное течение

Уровни среднего артериального давления

АДср может быть составной частью триады Кушинга или вариантом поддержания церебрального перфузионного давления на фоне нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока.

Таблица 2

_Инструментальные данные исследуемой популяции_

Показатель Доброкачественное течение (п=32) Злокачественное течение (п=18) Р

Ранние признаки ишемии на КТ, п (%) 22 (68,8) 10 (55,6) 0,665

Гиперденсивная СМА, п (%) 13 (40,6) 8 (44,4) 0,793

Гиподенсивная зона > 2/3 бассейна СМА при поступлении, п (%) 10(31,3) 4 (22,2) 0,743

Вовлечение базальных ядер, п (%) 5 (15,6) 9(50) 0,013

Вовлечение бассейнов ПМА/ЗМА, п (%) 2(6,3) 12(66,7) 0,000

Ишемия всего бассейна СМА, п (%) 19 (59,4) 18(100) 0,002

Объем ишемии, см^ 189,7 ±67,7 329,5 ± 118,2 0,005

Симптомная ГТ, п (%) 0(0) 5 (27,8) 0,004

Смещение срединных структур, мм 2,4 ±2,2 9,3 ± 5,5 0,000

Скорость латеральной дислокации, мм/ч 0,08 (0,00-0,10) 0,27 (0,09-0,47) 0,000

Тромбоз проксимального отдела внутренней сонной артерии (ВСА) по данным дуплексного сканирования артерий шей выявлен в 55 % наблюдений в группе злокачественного течения и только в 14,8 % случаев с благоприятным течением (р = 0,008). Это связано с более частым вовлечением в патологический процесс бассейнов передней и задней мозговых артерий (ПМА/ЗМА) (р = 0,000) и тенденцию к большему объему поражения 281,8 ± 128,8 см3 против 177,3 ±31,2 см3 (р = 0,088). Частота обнаружения окьслюзий дистальных отделов ВСА или СМА не показала различий между группами.

Обследуемые группы не различались по локализации ишемии. Ранние признаки ишемии по данным первичной КТ были обнаружены в большинстве случаев: 68,8 % - в группе доброкачественного течения и 55,6 % - в группе злокачественного (табл. 2). Обширная гиподенсивная зона > 2/3 СМА по данным начальной КТ на первой томограмме описана в небольшом проценте случаев. Большую информативность для диагностики злокачественного инфаркта мозга показали КТ-признаки, выявляемые не ранее 24 часов от начала заболевания при повторной томографии (рис. 2). Ишемия всего бассейна СМА определена как максимально чувствительный предиктор развития отека (100 %). При оценке объема поражения, максимальной латеральной дислокации и скорости дислокации также получены значимые различия. Были выявлены достоверные различия в частоте встречаемости сГТ между группами: в группе доброкачественного течения они не встречались, а в основной группе частота их развития 27,8 %.

Объем инфаркта мозга AUC* = 0,857; р = 0,005

Максимальное смещение

срединных структур AUC* = 0,852; р = 0,000

Скорость дислокации срединных структур AUC = 0,832; р = 0,000

Рис. 2. ROC-анализ КТ показателей для прогнозирования злокачественного течения ИГМ (* AUC - area under ROC-curve (англ.), площадь под ROC-кривой)

Сроки развития дислокационных синдромов представлены на рис. 3. Клиника дислокации была представлена в подавляющем большинстве случаев центральным синдромом, а синдром сдавления крючка гиппокампа на начальной стадии прогрессирования ИИ встретился только в 22 % случаев. Центральный синдром ростокаудального нарушения, характерный для этой категории пациентов, распознается не так быстро, и его диагностика связана с большими трудностями, поэтому опираться на клинику в данной ситуации не всегда представляется возможным.

Рис. 3. Время развития клиники аксиальной

дислокации у пациентов со злокачественным течением ИГМ

До 24 часов 24-48 часов 48-72 часа Более 72 часов

Не получено достоверной разницы по применению интервенционных методик между группами (внутриартериальной и внутривенной ТЛТ, тромбоэмболоэкстракции). В группе с прогрессирующим течением декомпрессивное вмешательство выполнено в 4 случаях.

При проведении анализа течения и исходов заболевания по группам пациентов: летальность в группе доброкачественного течения ИГМ составила 9,3 % (соматические причины), летальность в группе злокачественного течения - 72,2 % (р = 0,000). Среди пациентов, которым была выполнена декомпрессивная краниоэктомия, летальность составила 25 %, при консервативной тактике летальность — 85,7 %.

Исходы, оцениваемые по N11188 при выписке, не различаются на момент выписки из стационара, в общей популяции пациентов оценка №Н88 при доброкачественном течении - 14,6 ± 5,4 балла, при развитии отека - 16,2 ± 5,6 балла (р = 0,592). Оценка по пЛб, напротив, показывает значимые межгрупповые различия (табл. 3).

Таблица 3

Исходы заболевания по группам при выписке__

Изучаемый показатель Доброкачественное течение (в=32) Злокачественное течение (п=18) Р

Летальный исход, п (%) 3 (9,3) 13 (72,2) 0,000

Неврологическая смерть, п (%) 0(0) 9(50) 0,000

тЯв при выписке 5,0 (4,0-5,0) 6,0 (5,0-6,0) 0,000

тЯэ < 4, п (%) 14 (43,8) 2(11,1) 0,026

тЯэ = 5, п (%) 15 (46,9) 3(16,7) 0,064

Если принимать в расчет выживших пациентов по группам показатели соответственно: «пЛв < 4» - 48,3 и 40 %; «тЯв = 5» - 51,7 и 60 % соответственно по группам (р = 0,736). Используя собственные данные можно утверждать, что декомпрессия увеличивает выживаемость у пациентов с злокачественным отеком. Влияние декомпрессии на клинические исходы оценить на представленной когорте пациентов не представляется возможным.

8100В как предиктор злокачественного течения инфаркта мозга

Средняя концентрация Б100В при госпитализации не различалась между группами и не показала корреляции с какими либо клиническими или инструментальными показателями (табл. 4).

Таблица 4

вЮОВ сыворотки крови при инфаркте головного мозга

Изучаемый показатель Доброкачественное течение (п=32) Злокачественное течение (п=18) Р

Б100В при поступлении, мкг/л 0,123 (0,077-0,272) 0,125 (0,097-0,221) 0,671

Время между забором анализов, ч 11,8 ±4,7 11,0 ±2,1 0,852

Б100В контроль, мкг/л 0,230(0,119-0,441) 0,436 (0,268-3,880) 0,015

Б100В изменение концентрации, мкг/л 0,037 (-0,016-0,310) 0,257(0,140-2,105) 0,001

Скорость изменения 8100В, мкг/л/чхЮ3 2,686 (-1,458-17,272) 21,528 (7,97291,323) 0,001

Прирост в 100В в час, % 2,7 (-1,5-17,3) 21,5 (8,0-91,3) 0,003

Повторный забор анализов проводился спустя 11,57 ± 4,06 часа (время забора от начала заболевания 13,5 (11,0-20,0) часа). Во второй пробе средняя концентрация в 100В между группами значимо различается, повышаясь в разы в группе злокачественного течения. Анализируя результаты исследования в

зависимости от времени забора анализов, значимые различия между группами появляются начиная с 12 часов от начала заболевания: 0,227 (0,122-0,414) мкг/л при доброкачественном течении и 0,634 (0,282-3,650) мкг/л (р = 0,003). При расчете динамики и скорости изменения S100В отмечено, что снижение уровня нейропептида в сыворотке крови встречается только в группе доброкачественного течения (34,5 %), но ассоциации с клиническими данными в первые сутки не выявлено. Направление изменения маркера сыворотки не связано с применением каких-либо реперфузионных вмешательств. Изменение и скорость изменения уровня S100В, пророст S100В за час между группами достоверно различаются. Используя анализ кривой ROC, мы вычислили прогностическую значимость полученных показателей (рис. 4).

Концентрация S100В спустя 12 часов от Изменение концентрации S100В в сыворотке начала заболевания крови

AUC = 0,772; р = 0,003 AUC = 0,822; р = 0,001

1 - Специфичность

Скорость изменения концентрации S100В в сыворотке крови AUC = 0,817; р = 0,001

Кривые ROC

1 - Специфичность

Прирост концентрации S100B в сыворотке крови AUC = 0,793; р = 0,003

Кривые ROC

1 - Специфичносп

Рис. 4. ROC-aнaлиз: лабораторных показателей для прогнозирования злокачественного течения ИГМ

Сочетанный анализ клинических, инструментальных и лабораторных предикторов злокачественного течения ИГМ приведен в табл. 5. «Классические» КТ-признаки, включающие ранние признаки ишемии, косвенные признаки, указывающие на тромбоз СМА, или раннее появление гиподенсивной зоны имеют крайне низкое прогностическое значение.

Максимальную точность и эффективность показывают снижение уровня бодрствования и поздние КТ-признаки (скорость дислокации срединных структур, объем поражения). Лабораторные показатели (динамика уровня, скорость изменения концентрации, прирост 8100В за час) обладают сопоставимой им прогностической значимостью.

Таблица 5

Диагностическая ценность предикторов злокачественного течения

ишемического инсульта

Показатель Чувствительность, % Специфичность, % ППЦ, % опц, % AUC

Клинические параметры

Нарушение сознания при поступлении 77,8 37,5 43,8 66,7 0,589 (р = 0,307)

Нарастание общемозговой симптоматики через 24 часа (> 2 баллов по ШКГ) 61,1 87,5 84,6 75,7 0,803 (р = 0,000)

Нарастание неврологического дефицита через 24 часа (> 4 баллов по N11188) 55,5 87,5 76,9 77,8 0,788 (р = 0,001)

Инструментальные методы обследования

Ранние признаки ишемии на КТ (экспозиция < 4,5 часа) 50 34,8 31,8 53,3 0,466 (р = 0,741)

Гиперденсивная СМА 44,4 59,4 38,1 65,5 0,519 (р = 0,824)

Гиподенсивная зона > 2/3 бассейна СМА (экспозиция < 4,5 часа) 8,3 82,6 20 65,5 0,458 (р = 0,699)

Объем инфаркта > 205 см3 77,8 78,6 70 84,6 0,857 (р = 0,005)

Ишемия всего бассейна СМА 100 40,6 48,6 100 0,703 (р = 0,018)

Ишемия ПМА/ЗМА 66,7 93,8 85,7 83,3 0,806 (р = 0,000)

Скорость смещения > 0,11 мм/час 75 80,8 70,6 84,0 0,832 (р = 0,000)

Лабораторные показатели

Нарастание концентрации Б100В > 0,147 мкг/л 76,9 72,4 55,5 87,5 0,822 (р = 0,001)

Скорость изменения концентрации ЭЮОВ в сыворотке крови > 15*10'3 мкг/л/ч 76,9 72,4 55,5 87,5 0,817 (р = 0,001)

Прирост ЭЮОВ за час > 6,7 % 84,6 69,0 55,5 90,9 0,793 (р = 0,003)

При прочих равных условиях расчетные показатели на основе концентрации Б100В позволяют диагностировать осложненное течение в более ранние сроки в среднем через 13,5 часа. В условиях, когда достоверно не известна экспозиция заболевания, именно мониторинг, а не однократное измерение нейропептида в сыворотке будет эффективнее для диагностики

злокачественного течения ИГМ, за счет исключения вклада переменной времени.

Неоднократно в исследованиях показана зависимость концентрации Б100В и размеров зоны ишемии, а также наличие корреляции с исходами заболевания и оценкой по шкале МИББ. Абсолютные показатели, измеренные в пределах не ранее 12 часов от начала заболевания, показали связь с клиническими показателями (оценкой по клиническим шкалам в пределах первых 24 часов), объемом инфаркта. Предложенные поздние расчетные индексы 8100В коррелируют с изменениями в неврологическом статусе, скоростью смещения срединных структур и исходами (табл. 6).

Таблица б

Корреляции между измеряемыми и расчетными показателями БЮОВ сыворотки крови и клиническими, инструментальными данными при инфаркте головного мозга

Показатели NIHSS 24 часа ШКГ 24 часа Изменение МШЗ Изменение ШКГ Объем ИГМ Скорость смещения Исход mRs

Б100В г =0,461' г = - 0,314* г = 0,572' г = - 0,277 г = 0,542' г = 0,225 rho = 0,239

экспозиция >12 часов р = 0,001 р = 0,038 р = 0,000 р = 0,069 р = 0,009 р = 0,092 р = 0,110

(однократное измерение)

Изменение г = 0,369' г = - 0,245 г = 0,362' г = - 0,148 г = 0,530' г = 0,363 rho = 0,265

концентрации 8100В р = 0,018 р = 0,128 р = 0,020 р = 0,361 р = 0,016 р = 0,008 р = 0,089

Скорость г = 0,373' г =-0,250 г =0,349' г = -0,145 г = 0,523' г = 0,364 rho = 0,341'

изменения концентрации Б100В р = 0,016 р = 0,119 р = 0,025 р = 0,371 р = 0,018 р = 0,012 р = 0,027

Прирост Б100В г = 0,320" г = - 0,247 г = 0,129 г = - 0,115 г = 0,441 г = 0,383' rho = 0,215

в час р = 0,042 р = 0,125 р = 0,421 р = 0,481 р = 0,052 р = 0,005 р = 0,171

Объем г = 0,690" г = - 0,723' г = 0,595' г = - 0,637" г = 1,000 г = 0,574 rho = 0,640

инфаркта р = 0,000 р = 0,000 р = 0,003 р = 0,001 р = 0,005 р = 0,001

Скорость г = 0,504' г =-0,517' г= 0,416' г = - 0,436" г =0,574' г= 1,000 rho = 0,341'

смещения р = 0,001 р = 0,001 р = 0,006 р = 0,004 р = 0,005 р = 0,027

Примечание: * - значимые корреляции

Реперфузионные вмешательства при инфаркте головного мозга в каротидном бассейне и нейропептид 8100В

В исследование были отобраны 44 пациента, поступившие в острейшем периоде ИИ с экспозицией до 4,5 часа и не имеющие противопоказаний для проведения ТЛТ, из них 24 мужчины, средний возраст 65,4 ± 10,2 года. Догоспитальный этап составил 1,6 (1,0-2,0) часа, оценка по ШКГ - 14,0 (11,015,0) и оценка по МНБЗ - 17,7 ± 4,9 балла.

Системный тромболизис выполнен у 34 пациентов, селективный - у 7, и в 3 случаях была выполнена тромбоэмболоэкстракция. ГТ зоны ишемии наблюдалась в 27,8 % случаев: большинство наблюдений (69,2 %) было представлено асимптомными ГТ (геморрагические инфаркты 1-го и 2-го типов). СГТ развились у 4 пациентов: паренхиматозные гематомы (ПГ) 2-го типа у двух, ПГ 1-го типа и геморрагический инфаркт 2-го типа в единственном числе. Полученные показатели значительно выше, чем в опубликованных рандомизированных испытаниях (0,6-6,5 %) [Hamann G. F. et al., 1996]. Этот факт связан с большей тяжестью пациентов, включенных в настоящее исследование.

Ретроспективно выполнено сравнение групп с сГТ (4 пациента) и без них (не-сГТ). Полученные группы не различались ни по демографическим характеристикам, ни по факторам риска, ни по исходной тяжести состояния при поступлении: оценкам по ШКГ и NIHSS (табл. 7). В группе с сГТ преобладал кардиоэмболический генез ИИ (50 %), а в группе без симптомных трансформаций основной причиной заболевания являлся атеротромбоз, хотя выявленные различия не носят достоверный характер.

Спустя 24 часа тяжесть состояния повысилась в группе симптомных трансформаций: произошло снижение уровня бодрствования на 7,5 (1,3-10,0) балла по ШКГ и нарастание очагового неврологического дефицита на 15,0 (8,325,5) балла по NIHSS, в группе не-сГТ соответствующие показатели составили 0,0 (0,0-1,0) и -2,0 (-8,0-1,0) балла (р = 0,018 для ШКГ и р = 0,002 для NIHSS). Раннее неврологическое ухудшение при ИИ, не ассоциированное с ГТ, наблюдалось в 22,5 % наблюдений в группе не-сГТ.

Таблица 7

Основные клинико-демографические характеристики пациентов

Изучаемый показатель Без симптомной ГТ Симптомная ГТ Р

(п = 40) (п = 4)

Демографические показатели

Возраст, лет 65,0 ±10,5 69,8 ±4,5 0,437

Пол: мужской, п (%) 23 (57,5) 1(25) 0,316

Этиология

Атеротромботический вариант, п (%) 26 (65) 1(25) 0,282

Кардиоэмболический вариант, п (%) 13 (32,5) 2(50) 0,596

Неуточненная этиология, п (%) 1 (2,5) 1(25) 0,175

Клинические проявления

Экспозиция при поступлении, ч 1,6(1,0-2,0) 2,0 (1,5-2,9) 0,722

ШКГ поступление, баллы 14,0(11,8-15,0) 9,0 (9,0-11,5) 0,242

ШНЭЗ поступление, баллы 17,6 ±4,7 18,0 ±8,1 0,870

ШКГ через 24 часа, баллы 14,0(11,0-15,0) 4,0 (4,0-6,5) 0,002

ЫЩвЭ через 24 часа, баллы 14,7 ±7,7 32,7 ±4,2 0,002

Прогрессирование инсульта, п (%) 9 (22,5) 4(100) 0,005

Уровень АДср исходно и в постреперфузионный период (первые 24 часа) в группах не различается достоверно, хотя тенденция к артериальной

гипертензии на приведенном графике (рис. 5) отчетливо прослеживается в группе геморрагического преобразования. В данном случае не оценить причинно-следственную взаимосвязь: повышение давления является причиной кровоизлияния, или возникшее кровоизлияние вызывает рефлекторное подъем АДср (при том, что исходные параметры гемодинамики полностью идентичны в обеих группах).

120 115

S

ь 110 О.

¡ 105 &100 Э95

90

Поступление 12 часов 24 часа

Временные интервалы

Группа не-сГТ Группа сГТ

Рис. 5. Динамика АДср в первые 24 часа после госпитализации

Параметры гемостаза при поступлении и спустя сутки при контроле не различались между группами и находились в пределах стандартных референтных значений.

Частота выявления окклюзий крупных артериальных стволов не различалась по группам (табл. 8). Несмотря на небольшую экспозицию на момент поступления ранние признаки ишемии обнаружены у 30 % пациентов: среди них сГТ не развилась ни у одного, асимптомные ГТ - у 33,3 % (все случаи были представлены ПК 2-го типа). В постреперфузионном периоде группы пациентов с и без ранних признаков ишемии не различались по динамике концентрации нейропептида, эффективности реперфузионных вмешательств, исходам заболевания и объему ишемии.

Таблица 8

Инструментальные данные обследуемой популяции__

Изучаемый показатель Без симптомной ГТ (п = 40) Симптомная ГТ (п = 4) Р

Сосудистый статус

Окклюзия ВСА, п (%) 12 (30) 1(25) 1,000

Окклюзия СМА, п (%) 11 (37,9) 0(0) 0,534

Нейровизуализациониые данные

Ранние признаки ишемии на КТ при поступлении, п (%) 12 (30) 0(0) 0,562

Гиперденсивная СМА, п (%) 15 (37,5) 0(0) 0,282

Объем ишемии, см3 18,9 (4,8-137,9) 131,3 (107,5-162,8) 0,142

Геморрагический инфаркт, п (%) 9 (22,5) 1(25) 1,000

Паренхиматозная гематома, п (%) 0(0) 3(75) 0,000

Обследуемые группы не различались достоверно по локализации ишемии. Согласно контрольной КТ, не получено значимых различий при расчете объема поражения, который составил 18,9 (4,8-137,9) см3 в группе не-сГТ и 131,3 (107,5-162,8) см3 - в группе сГТ (вероятно, отсутствие достоверности связано с малым количеством наблюдений сГТ).

Не определяется достоверных различий по применению : интервенционных методик между группами. Геморрагическое преобразование , зоны ишемии развивалось в пределах 24 часов. Ухудшение происходило в пределах первых 6 часов - у 1 пациента, в пределах 6-12 часов - в 1 наблюдении и в пределах 12-24 часов - в оставшихся двух. Кровоизлияния, которые проявились в первые 12 часов, привели к летальным исходам, отсроченные кровоизлияния к тяжелой инвалидизации.

Таблш/а 9

Исходы заболевания по группам при выписке__

Показатель Без симптомной ГТ (п = 40) Симптомная ГТ (п = 4) Р

ЫШБЗ при выписке 9,0 (3,0—15,0) 19,5 (18,0-21,0) 0,077

Летальность, п (%) 6(15,0) 2 (50,0) 0,145

Неврологическая смерть, п (%) 3 (50,0) 2 (100) 0,464

тЯв при выписке 3,0 (2,0-5,0) 5,5 (5,0-6,0) 0,037

Хорошее восстановление, п (%) 6(15,0) 0(0) 1,000

Удовлетворительное восстановление, п (%) 12(30,0) 0(0) 0,562

Летальность в группе не-сГТ составила 15 %, из них в 50 % смерть наступила не от церебральных причин. Летальность в группе с кровоизлияниями составила 50 %. Исходы при выписке достоверно различаются только для пЛэ (табл. 9). Общая доля пациентов с хорошим (тК.ч < 1 балла) и удовлетворительным (гпКз = 2-3 балла) уровнем восстановления к моменту выписки из стационара в группе не-сГТ составила 45 % (р = 0,084). Доля пациентов с плохим восстановлением при отсутствии симптомного геморрагического преобразования составила 40 %. В основной группе выжившие пациенты имели оценку по тЯв равную 5 баллам.

Нейропептид 8100В после реперфузионных вмешательств при инфаркте головного мозга

Средняя концентрация 8100В до начала реперфузионных вмешательств в период 4,5 часа не различалась между группами (табл. 10). Несмотря на небольшую экспозицию в 50 % наблюдений исходный уровень белка при госпитализации был выше верхней границы нормы: у 75 % в группе сГТ и 47,5 % в группе не-сГТ (р = 0,607). Выявленные изменения не ассоциированы с начальными изменениями по данным КТ, эффективностью проводимых реперфузионных вмешательств, размером зоны ишемии, оценкой по N11488 и ШКГ, исходом.

Повторное исследование Б100В в общей когорте проводилось через 10,0 (8,0-12,0) часа, при этом средняя концентрация достоверно различается между группами (р = 0,040). У 18 пациентов в указанный период наблюдалось снижение уровня нейропептида в сыворотке крови.

Таблица 10

8100В сыворотки крови пациентов в зависимости от развития ГТ после реперфузионных вмешательств при инфаркте головного мозга

Изучаемый показатель Без симптомной ГТ (п = 40) Симптомная ГТ (п = 4) Р

Б100В при поступлении, мкг/л 0,11 (0,06-0,19) 0,11 (0,10-0,13) 0,792

Время между забором анализов, ч 10,0 (8,0-12,0) 8,8 (7,3-11,4) 0,363

Э100В контроль мкг/л 0,12(0,07-0,20) 0,43 (0,17-2,12) 0,040

Б100В изменение концентрации, мкг/л 0,001 (-0,043-0,086) 0,323 (0,044-2,011) 0,029

Скорость изменения концентрации 8100В, мкг/л/чхЮ3 -0,1 (-4,3-7,6) 29,1 (5,8-208,7) 0,027

Прирост Б100В в час, % -1,5 (-2,3-10,1) 28,5 (4,6-196,1) 0,034

Динамические лабораторные показатели (изменение и скорость изменения уровня S100В, пророст S100В за час) между группами достоверно различаются. Используя анализ кривой ROC, определена прогностическая значимость исследуемых показателей (рис. 6). У всех пациенты с сГТ отмечалось нарастание концентрации нейропептида, но расчетные показатели в этой группе не показали взаимосвязи с временем возникновения кровоизлияния, его размерами и клиническими исходами. В группе сГТ прирост S100В достигал 240 % за 1 час, но остается нерешенным вопрос: причина это или следствие, т. к. у 50 % пациентов к моменту повторного забора крови кровоизлияние уже манифестировало.

Концентрация S100В спустя 10-14 часов от начала

заболевания AUC = 0,814; р = 0,040

Скорость изменения концентрации S100В в

сыворотке крови AUC = 0,840; р = 0,027

Прирост концентрации S100В в сыворотке крови

AUC = 0,826; р = 0,034

6. ТЮС-анализ: лабораторных показателей для прогнозирования сГТ при инфаркте мозга

Скорость изменения S100B в сыворотке крови > 0,012 мкг/л/ч может служить предиктором сГТ при ИГМ с чувствительностью 75,0 % и специфичностью 83,3 % (ППЦ - 33,3 %; ОПЦ - 96,8 %), полностью аналогичные показатели прогностической значимости показали изменение концентрации S100B > 0,104 мкг/л и прирост S100B за час > 11,3 %. При однократном измерении S100B в сыворотке крови спустя 10-14 часов от начала заболевания концентрация > 0,222 мкг/л показала чувствительность к трансформации 75,0 %, специфичность 79,5 % (AUC = 0,814; р = 0,040).

Предложенные расчетные и абсолютные показатели S100B взаимосвязаны с изменениями в неврологическом статусе оцениваемым по шкалам NIHSS и ШКГ в пределах первых 24 часов (табл. 11): корреляция положительная с оценкой очагового дефицита и отрицательная с общемозговой симптоматикой. На ранних сроках с объемом инфаркта не показал связи ни один исследуемый показатель. С исходами заболевания слабую ассоциацию показали только динамические показатели.

Таблица 11

Корреляции между измеряемыми и расчетными показателями S100B сыворотки крови и клиническими инструментальными данными после реперфузионных вмешательств при инфаркте головного мозга

Показатели NIHSS ШКГ Изменение Изменение Объем Исход mRs

24 часа 24 часа NIHSS ШКГ инфаркта

Б100В через 10- г = 0,318" г = - 0,359' г = 0,461' г=-0,358' г = 0,156 rho = 0,113

14 часов (однократное измерение) р = 0,040 р = 0,019 р = 0,002 р = - 0,020 р = 0,402 р = 0,471

Изменение г = 0,326* г = - 0,360' г = 0,505' г = -0,360" г = 0,151 rho = 0,341'

концентрации 8100В р = 0,043 р = 0,024 р = 0,001 р = 0,024 р = 0,435 р = 0,031

Скорость г = 0,349' г = - 0,384" г = 0,519' г = -0,368' г = 0,146 rho = 0,343'

изменения концентрации ЭЮОВ р = 0,029 р = 0,016 р = 0,001 р = 0,021 р = 0,448 р = 0,030

Прирост в 100В в г = 0,289 г = - 0,362' г = 0,506' г = - 0,376" г = 0,080 rho = 0,367'

час р = 0,075 р = 0,024 р = 0,001 р = 0,018 р = 0,680 р = 0,020

Примечание: * - значимые корреляции

Теоретически исключение группы пациентов, у которых несмотря на небольшую экспозицию уже развилось нарушение гематоэнцефалического барьера, приведет к усилению безопасности реперфузионных вмешательств. Замедленное высвобождение Б100В в этом случае не позволяет использовать его для отбора пациентов в период терапевтического окна, но в последующий период возможно выявлять пациентов с высоким риском, которым потребуются проведение коррекции терапевтической тактики, в том числе и более жесткий контроль гемодинамических показателей.

ВЫВОДЫ

1. Для прогнозирования злокачественного течения инфаркта головного мозга максимальную положительную прогностическую ценность показывают клинический критерий - нарастание общемозговой симптоматики в пределах 24 часов > 2 баллов по шкале комы Глазго (84,6 %) и инструментальный критерий - объем инфаркта > 205 см3 (70 %).

2. Скорость нарастания концентрацииБЮОВ в сыворотке крови коррелирует со скоростью развития дислокации срединных структур и при уровне > 0,015 мкг/л/ч указывает на вероятность развития злокачественного отека головного мозга с чувствительностью 76,9 % и специфичностью 72,4 %.

3. У 50 % пациентов, поступивших в период терапевтического окна 4,5 часа от начала заболевания, отмечается повышение концентрации Б100В в сыворотке крови выше верхней границы нормы вне зависимости от исходной оценки по шкале инсульта национального института здоровья, наличия начальных признаков ишемии по данным компьютерной томографии и симптомных геморрагических трансформаций в постреперфузионном периоде, но в постреперфузионном периоде изменения концентрации нейропептида проявляют умеренную ассоциацию с изменениями в неврологическом статусе.

4. В постреперфузионном периоде нейропептид Б100В является эффективным маркером для прогнозирования симптомных геморрагических трансформаций: скорость нарастания концентрации Б100В >0,012 мкг/л/ч, нарастание концентрации 8100В >0,104 мкг/л и прирост 8100В за час > 11,3 % указывают на вероятность возникновения симптомных кровоизлияний с чувствительностью 75,0 % и специфичностью 83,3 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентов группы риска по развитию злокачественного течения инфаркта головного мозга при снижении уровня бодрствования в пределах первых 24 часов > 2 баллов по шкале ком Глазго следует рассматривать как кандидатов для выполнения декомпрессионной краниоэктомии.

2. Для более раннего (в пределах 12 часов) выявления респондеров декомпрессионной краниоэктомии среди пациентов с массивными инфарктами мозга в каротидном бассейне целесообразно мониторировать изменения 8100В в сыворотке крови, скорость нарастания концентрации нейропептида должна рассматриваться как критерий отбора пациентов для оперативного вмешательства.

3. Измерение концентрации нейропептида 8100В в сыворотке крови в период терапевтического окна не может быть рекомендовано для

предварительной оценки эффективности и риска геморрагических осложнений тромболитической терапии.

4. Высокая динамика концентрации Б100В в сыворотке крови у пациентов с инфарктами мозга в постреперфузионном периоде предполагает повышенный риск симптомной геморрагической трансформации: в такой ситуации целесообразна более жесткая медикаментозная коррекция артериального давления и ранний контроль показателей коагулограммы.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. Перспективы практического применения маркера Б-100В в отделении реанимации и интенсивной терапии / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. - Архангельск, 2013. - Выпуск XXX, № 1. -С. 22-24.

2. Уровень нейропептида БЮО-В как маркера повреждения ЦНС / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // Эфферентная терапия. 2013. -Том 19,№2.-С. 75-76.

3. Практическое применение белка 8- 100В при острой цереброваскулярной патологии / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2014. - Том 12, № 2. - С. 63-71.

4. Глиальный пептид Б-100В - маркер «злокачественного» отека при инфаркте мозга / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. Архангельск, 2014. - Выпуск XXXII, № 1. - С. 42^3.

5. Нейропептид БЮО-Ь в прогнозировании симптомных геморрагических трансформаций / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // 6-й Беломорский симпозиум. Сборник докладов и тезисов. - Архангельск, 2015.-С. 137-140.

6. Компьютерная томография в диагностике злокачественного течения инфаркта головного мозга / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // 6-й Беломорский симпозиум. Сборник докладов и тезисов. -Архангельск, 2015.-С. 135-137.

7. Нейропептид БЮО-Ь: диагностика злокачественного течения инфаркта мозга / Шайтанова Т.Ю., Саскин В.А., Недашковский Э.В. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2015. — № 3. - С. 48-55.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АДср артериальное давление среднее

ВСА внутренняя сонная артерия

ГТ геморрагическая трансформация

ДАД диастолическое артериальное давление

игм инфаркт головного мозга

ИИ ишемический инсульт

кт компьютерная томография

ЛКБ/ПКБ левый каротидный бассейн / правый каротидный бассейн

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

ОПЦ отрицательная прогностическая ценность

пг паренхиматозная гематома

ПМА/ЗМА передняя мозговая артерия, задняя мозговая артерия

ППЦ положительная прогностическая ценность

САД систолическое артериальное давление

сГТ симптомная геморрагическая трансформация

СМА средняя мозговая артерия

ТЛТ тромболитическая терапия

ШКГ шкала комы Глазго

AUC area under ROC curve, площадь под ROC-кривой

mRs модифицированная шкала Рэнкина

NIHSS шкала инсульта Национальных институтов здоровья

ROC Receiver operator characteristic

rt-PA рекомбинантный тканевой активатор плазминогена

Подписано в печать 19.10.2015 Формат 60x84 Vi6 Цифровая Печ. л. 1.3 Тираж 100 экз. Заказ №33/10 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, сайт: falconprint.ru)