Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Клинико-функциональная характеристика, диагностика и прогнозирование неврологических расстройств на первом году жизни у глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного моз

На правах рукописи

БЕНИС Наталья Аркадьевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

НА ПЕРВОМ ГОДУ ЖИЗНИ У ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ГИПОКСИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

14.01.11 — Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 тт

Иваново 2012

005046546

005046546

Работа выполнена в отделе неонатологии и клинической неврологии детского возраста Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук Самсонова Татьяна Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский

национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздравсоцразвития России Голосная Галина Станиславовна

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой

неврологии, нейрохирургии ФДППО ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Новиков Александр Евгеньевич

Ведущая организация — ФГБУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится «19» сентября 2012 г. в 10:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 153012, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_20_г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Л. А. Жданова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность научного исследования

Достижения неонатальной медицины, стремительно развивающейся в последнее время, привели к значительному повышению выживаемости недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении (Барашнев Ю. И., 1998; Бурдули Г. М, 1997; Michelsson К., Lindahl Е., Parre М., 1984; Ziadeh S. М., 2001). Доля детей, родившихся с малой массой тела, составляет 5-12% от общего числа родившихся живыми, в то время как число здоровых среди них не превышает 10-25%, а процент тяжелых психоневрологических нарушений (инвалидность с детства) у таких детей равняется 12-19% (Барашнев Ю. И., 1998; Бурдули Г. М„ 1997; Michelsson К., Lindahl Е., 1984; Ziadeh S., 2001; Андреюк О. Г., Филькина О. М., 2011; Володин Н. Н., Дегтярев Д. Н., 2003; Виктор В. Ю. и др., 1991; Carón А. С. et al., 2008; Wolf M-J. et al., 2002; Lundqvist-Persson С. et al., 2012).

Важным показателем оценки функционального состояния головного мозга у недоношенных детей с перинатальным поражением центральной нервной системы (ЦНС) является определение показателей его биоэлектрической активности, которые отражают степень зрелости и глубину его поражения (Фарбер Д. А., 2003; Строганова Т. А., 1993; Новиков А. Е., 2006; Niedermeyer Е., 1987, 1998; Hayakawa F. et al., 2001; Steriade M., 2006; Toet M. C. et al., 2006).

Одним из ведущих звеньев в патогенезе перинатального гипокси-ческого поражения головного мозга является изменение продукции оксида азота (Костылева А. В., 1998; Барашнев Ю. И., 2002; Benjamin А. С. W., 2005; Karen К. L. et al., 2005). Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что оксид азота может участвовать в процессах активации апоптоза и играть адаптивную роль в нервной системе (Черток В. М., Коцюба А. Е., 2010; Андреева А. А. и др., 2004; Huwiler A., Pfeilschifter J., 1999; Garthwaite J., 1991; Малахов В. А., Монастырский В. О., Джанелидзе Т. Т., 2008).

Известно, что маркерами перинатального повреждения ЦНС могут являться специфические пептиды мозговой ткани (Володин Н. Н., Дегтярев Д. Н., Хачатрян А. В., 1998; Anderson R. Е., Hansom L. О., 2001). Динамика их количества в крови может свидетельствовать о глубине структурного дефекта мозга и интенсивности патологического процесса в нем (Голосная Г. С., Петрухин А. С., 2004, Missler U. et al., 1997, Nagdyman N. et al., 2001; Gazzolo D. et al., 2002,2005).

Таким образом, изменение функционального состояния, показателей продукции оксида азота, количества специфических белков мозговой ткани играет важную роль в патогенезе перинатального гипо-ксического поражения головного мозга. Однако до настоящего времени недостаточно изучена взаимосвязь становления биоэлектрической активности головного мозга, количественных показателей глиального белка мозга Б100 и суммарных метаболитов оксида азота (N0*) в крови у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении с тяжестью неврологических расстройств и гестационным возрастом (ГВ) при рождении. Разработка новых критериев прогнозирования и диагностики неврологических нарушений у глубоконедоношенных детей на первом году жизни является актуальной задачей, решение которой позволит своевременно назначать и корригировать лечебно-абилитационные мероприятия и снизить частоту инвалидизации.

Цель научного исследования - разработать объективные критерии диагностики и прогнозирования неврологических расстройств на первом году жизни у глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга на основании выявления их взаимосвязи с изменениями биоэлектрической активности головного мозга, количества суммарных метаболитов оксида азота и глиального белка Б100 в крови.

Задачи научного исследования

1. Дать характеристику основных клинических проявлений перинатального гипоксического поражения головного мозга и его последствий на первом году жизни у глубоконедоношенных детей и выявить исходы этой патологии.

2. Выявить особенности формирования биоэлектрической активности головного мозга на первом году жизни у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга.

3. Определить изменения количества глиального белка 8100, суммарных метаболитов оксида азота в крови и установить их взаимосвязь с выраженностью неврологических нарушений у глубоконедоношенных детей на первом году жизни.

4. Дополнить объективные критерии определения степени тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга и раннего прогнозирования его исходов у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.

Научная новизна исследования

Определена структура основных клинических проявлений перинатального гипоксического поражения головного мозга и его последствий на первом году жизни у глубоконедоношенных детей. Показаны их особенности при гестационном возрасте менее 28 недель и церебральной ишемии III степени при рождении.

Показан характер изменения формирования биоэлектрической активности головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга в постконцептуальном возрасте 38-40 и 44-46 недель. Установлены ее особенности при различных сроках ге-стации и тяжести церебральной ишемии.

Установлена сопряженность изменения количества белка Б100 и суммарных метаболитов оксида азота в крови у глубоконедоношенных детей с тяжестью перинатального гипоксического поражения головного мозга и сроком гестации при рождении.

Обосновано диагностическое значение показателя количества глиального белка 8100 в крови в отношении оценки степени тяжести церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. Доказана прогностическая значимость изменения количественных характеристик сигма-ритма при электроэнцефалографическом исследовании в скорректированном возрасте 1 месяца для формирования детского церебрального паралича.

Практическая значимость исследования

Рекомендовано целенаправленно выявлять наиболее частые неврологические нарушения при перинатальном гипоксическом поражении головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении: нарушения моторного развития и доброкачественную внутричерепную гипертензию.

Предложен дополнительный критерий оценки степени тяжести церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.

Показана необходимость динамического клинико-электроэнце-фалографического обследования глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга. Рекомендован дополнительный критерий прогнозирования формирования детского церебрального паралича у этой категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

Выраженность неврологических расстройств на первом году жизни у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении взаимосвязана со степенью тяжести перинатального гипокси-ческого поражения головного мозга и сроком гестации при рождении.

У глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга на первом году жизни отмечается задержка формирования биоэлектрической активности головного мозга и изменение количества суммарных метаболитов оксида азота в крови.

Определение количества глиального белка S100 в крови в раннем неонатальном периоде и показателей биоэлектрической активности головного мозга в скорректированном возрасте 1 месяца у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении повышают точность оценки степени тяжести церебральной ишемии и прогнозирования формирования детского церебрального паралича.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на I Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва,

2008), XVI Съезде педиатров России (Москва, 2009); XIV и XVI Конгрессах педиатров России (Москва, 2010, 2012); научно-практических конференциях молодых ученых ИвНИИ МиД, посвященных памяти основателя института В. Н. Городкова (Иваново, 2009—2012); научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2009-2012); Втором и Третьем Балтийских конгрессах по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2009, 2011); VII междисциплинарной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» (Ярославль,

2009); VIII Международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология (от ангиогенеза до центрального кровообращения)» (Ярославль, 2011); VI Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина — здоровый новорожденный» (Санкт-Петербург, 2011); научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии детского возраста» (Иваново, 2012); X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012); V Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2012).

Публикации и внедрение результатов исследований

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 2 -в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, II этапа выхаживания недоношенных детей, психоневрологического отделения восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России. Получена приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ прогнозирования формирования детского церебрального паралича у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении» № 2011139009 от 26.09.2011 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 32 таблицы и 10 рисунков. Список использованной литературы включает 92 отечественных и 109 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена на базе отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, выхаживания недоношенных детей II этапа, психоневрологического отделения восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС, биохимической лаборатории ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минзравсоцразвития России.

В раннем неонатальном периоде под наблюдение были взяты 124 ребенка. Основную группу (Б) составили 102 ребенка с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга, группу сравнения (А) - 22 здоровых доношенных ребенка первого года жизни, которые не имели отклонений со стороны нервной системы.

Формирование подгрупп внутри основной группы проводилось по двум признакам: степени церебральной ишемии и сроку гестации при рождении. В зависимости от степени церебральной ишемии были выделены две подгруппы: подгруппа Б1 - дети с церебральной ишемией II степени (п = 63) и подгруппа БП - дети с церебральной ишемией III степени (п = 39). В зависимости от ГВ при рождении недоношенные дети были также разделены на две подгруппы: подгруппа Б1 -дети с ГВ при рождении менее 28 недель (п = 35) и подгруппа Б2 -дети с ГВ при рождении 28-32 недели (п = 67).

В дальнейшем в течение неонатального периода умерло 5 детей, поэтому в динамике первого года жизни наблюдалось 97 детей основной группы.

Основная нозологическая форма перинатальных поражений головного мозга и их последствий диагностировалась в соответствии с методическими рекомендациями «Классификация перинатальных поражений ЦНС» (2000) и «Классификация последствий перинатальных поражений ЦНС у детей первого года жизни» (2006). Диагноз ставился на основании результатов комплексного обследования: данных анамнеза, клинико-эхографического и электроэнцефалографического обследования. В исследование не включались дети с инфекционными, травматическими, дисметаболическими и токсико-метаболическими поражениями ЦНС, врожденными пороками развития головного мозга.

В соответствии с поставленной целью и задачами проводилось клиническое, ультразвуковое, функциональное и лабораторное обследование наблюдаемых.

Комплексное клинико-функциональное обследование каждого ребенка проводили в динамике. Оценку неврологического статуса, электроэнцефалографическое и биохимическое исследование проводили на 3-5-й день жизни, в 1 месяц, в постконцептуальном возрасте (ПКВ) - 38-40 и 44-46 недель. В дальнейшем, начиная со скорректированного возраста 3 месяцев, проводили клиническое неврологическое обследование 1 раз в 2 месяца. Неврологический статус новорожденных оценивался в соответствии со схемой, предложенной Ю. И. Барашневым (1982), где обращалось внимание на общий вид ребенка, позу и поведение, черепную иннервацию, двигательно-рефлекторную сферу, физиологические рефлексы новорожденного. В течение первого года жизни (каждые два месяца) неврологический осмотр детей проводился по стандартной методике (Бадалян Л. О.,

1984). Уровень психомоторного развития определялся на основе комплексного эволюционного анализа развития ребенка по методике Л. Т. Журбы и Е. М. Мастюковой (1981) и «Шкалы развития детей раннего возраста» теста Бэйли (второе издание, 2000).

Чрезродничковая секторальная эхоэнцефалография проводилась в динамике с использованием ультразвукового аппарата «Aloka SSD 900» (Япония) и осуществлялась по общепринятой методике в коро-нальной и сагиттальной плоскостях через большой родничок поворотом и наклоном датчика в 10 стандартных сечениях (Ватолин К. В., 1995).

Электроэнцефалографическое исследование проводилось детям по модифицированной международной схеме с уменьшенным количеством электродов (Gibbs F., Gibbs Е., 1950), использовался электроэнцефалограф «Нейрон-спектр 2» («Нейрософт», Россия). Для регистрации применялись поверхностные чашечковые хлорсеребряные электроды. Исследование проводилось в режиме мониторинга физиологического безмедикаментозного дневного сна. Электроды располагали в позициях Fpl,2; С3,4; Т3,4; 01,2; А 1,2. Регистрацию осуществляли в монополярном отведении с объединенным референтным ушным электродом. Наложение проводилось на кожу после предварительной обработки 70°-ным спиртом. В качестве проводящей среды использовался электродный гель. Качество наложения электродов контролировали импедансметрией, сопротивление не превышало 10 кОм. Продолжительность записи составляла от 25 до 40 мин. Обязательным условием было наличие фазы активированного и спокойного сна. При анализе учитывались следующие показатели: длительность периодов подавления и «вспышек» медленноволновой активности и ее амплитуда, количество «щеток» недоношенных, формирование фаз сна, наличие или отсутствие реверсии фаз сна, основные характеристики сигма-ритма (амплитуда, частота, продолжительность сигма-веретена, количество сигма-веретен за 1 мин). При оценке полученных данных использовали онтогенетический подход (Фарбер Д. А., 2003; Строганова Т. А., 1993; Niedermeyer Е., 1987, 1998; Hayakawa F. et al., 2001; Steriade M., 2006; Toet M. С., et al.,-2006).

Содержание глиального белка SI00 и суммарных метаболитов оксида азота определяли в сыворотке крови. Исследование уровня белка S100 проводили на планшетном фотометре серии EL808 «Ultra Microplate Readers» методом иммуноферментного анализа наборами

«CanAg S100 EIA» (США). Уровень суммарных метаболитов оксида азота определяли по методу M. Katrina (2001) путем восстановления нитратов в нитриты в присутствии хлорида ванадия.

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel 1995, версия 7.0 (с надстройкой анализа данных Attestat 12.5.64), STATISTICA 8.0, MedCalc. Анализ и описание количественных данных проводились с учетом распределения признака. В случае нормального распределения вычислялись средняя арифметическая величина (М), среднее квадратичное отклонение (а), ошибка средней арифметической (m). При отсутствии нормального распределения определялись медиана (Me) и интерквартильные размеры UQ-LQ (2575% процентили). Уровень значимости различий между средними величинами (р) измерялся при нормальном распределении показателя по критерию t Стьюдента, при отсутствии нормального распределения признака - по критериям Манна - Уитни, Колмогорова - Смирнова, Вальда - Вольфовица. Для выяснения взаимосвязи между изучаемыми показателями проводился корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ анамнестических данных позволил выявить неблагоприятное течение анте-, интра- и раннего постнатального периодов онтогенеза у детей основной группы. Только у матерей глубоконедоношенных детей беременность протекала на фоне гипертонической болезни, системных заболеваний соединительной ткани, врожденного порока сердца, инфекции мочевыводящих путей, гипотиреоза, хронических заболеваний дыхательных путей. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез имел место у большой части матерей детей основной группы. У них чаще, чем у матерей детей группы сравнения, присутствовали воспалительные заболевания гениталий (17,6 и 4,5% соответственно, р < 0,05). При анализе репродуктивной функции матерей отмечено, что только у женщин, родивших глубоконедоношенных детей, регистрировась преждевременные роды и мертворождения в анамнезе. В основной группе чаще, чем в группе сравнения, встречались такие осложнения течения беременности матерей, как угроза прерывания (34,3 и 9% соответственно, р < 0,05), фетоплацентарная

недостаточность (45 и 18% соответственно, р < 0,05). Только у матерей детей основной группы отмечались декомпенсированные формы фетоплацентарной недостаточности (10,8%, р<0,05), хроническая внутриутробная гипоксия плода (30,4%, р < 0,01), синдром задержки развития плода (36,3%, р< 0,001). Только у матерей глубоконедоношенных детей встречались такие интранатальные осложнения, как аномалии родовой деятельности, дородовое кровотечение, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (3,9; 3,9 и 21,6% соответственно, р < 0,01).

У матерей детей с тяжелыми ишемическими поражениями головного мозга воспалительные заболевания гениталий и преждевременные роды в анамнезе отмечались чаще, чем у матерей детей с церебральной ишемией II степени (28,2 и 11,1% соответственно, р < 0,05 и 17,9 и 1,6% соответственно, р<0,01). У матерей детей подгруппы БІ реже, чем у матерей детей подгруппы БИ, встречались ранний гестоз (4,8 и 20,5% соответственно, р<0,01) и рецидивирующая угроза невынашивания (3,0 и 20,5%, р < 0,01).

При проведении анализа анамнестических данных в зависимости от ГВ установлено, что только у матерей детей подгруппы Б2 были отмечены врожденные пороки сердца, эпилепсия, системные заболевания соединительной ткани, гипотиреоз. Воспалительная патология гениталий и внутриутробная инфекция у матерей детей, родившихся с ГВ менее 28 недель, встречалась чаще, чем у женщин, родивших в сроки 28-32 недели (28,6 и 11,9% (р < 0,01) и 23,8 и 14,2% соответственно (р < 0,01)). Только у женщин, родивших детей с ГВ 28—32 недели, встречались мертворождения в анамнезе. Среди осложнений настоящей беременности у матерей детей подгруппы Б2 чаще, чем у матерей детей подгруппы Б1, выявлялись поздний гестоз (38,8 и 17,1% соответственно, р<0,01), фетоплацентарная недостаточность (53,6 и 28,6% соответственно, р < 0,01), в том числе и декомпенсированные формы (14,9 и 2,9% соответственно, р<0,05), синдром задержки развития плода (46,3 и 17,1% соответственно, р < 0,01). Однако у них реже, чем у матерей детей подгруппы Б1 регистрировались гестоз (3 и 25,7% соответственно, р <0,001), рецидивирующая угроза невынашивания (6 и 17,1% соответственно, р <0,05) и многоводие (3 и 17,1% соответственно, р<0,01). Различные аномалии родовой деятельности и дородовые кровотечения были выявлены только у матерей детей со сроком гестации при рождении 28—32 недели.

Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на первой и пятой минутах показала снижение значений у глубоконедоношенных детей по сравнению с доношенными новорожденными (р < 0,001). В подгруппах детей с церебральной ишемией II и III степени различий значения этого показателя не отмечалось. У детей подгруппы Б2 этот показатель на 1-й минуте был выше, чем в подгруппе Б1 (5,1 ±0,9 и 4,1 ± 0,9 балла соответственно, р < 0,01).

Течение раннего неонатального периода у детей основной группы осложнялось церебральной ишемией II и III степени, сочетавшейся с внутрижелудочковыми кровоизлияниями различной степени, суба-рахноидальным кровоизлиянием, отеком головного мозга. Однако у детей с церебральной ишемией III степени чаще, чем у детей с церебральной ишемией II степени, встречались внутрижелудочковые кровоизлияния II (74,4 и 49,2% соответственно, р < 0,01) и III степени (7,7 и 0% соответственно, р < 0,01). Только у детей подгруппы БП отмечался отек головного мозга (7,7%, р < 0,01) и субарахноидальные кровоизлияния (7,7%, р<0,01), и они чаще, чем дети в подгруппе Б1, нуждались в проведении искусственной вентиляции легких (53,8 и 31,7% соответственно, р < 0,01).

Различий по частоте встречаемости церебральной ишемии и внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести между подгруппами глубоконедоношенных детей в зависимости от ГВ при рождении отмечено не было. Детям, родившимся с ГВ менее 28 недель, чаще чем детям, родившимся с ГВ 28-32 недели, требовалось проведение искусственной вентиляции легких (57,1 и 34,3% соответственно, р < 0,01).

Оценка неврологического статуса у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении показала наличие в клинической картине острого периода перинатального гипоксического поражения головного мозга синдрома угнетения, который регистрировался в 100% случаев. В раннем восстановительном периоде у них диагностировались синдром угнетения и нарушение и задержка моторного развития, которые чаще диагностировались у детей подгруппы БП, чем в подгруппе Б1 (55 и 30% и 70 и 50% соответственно, р < 0,05). В подгруппе детей, родившихся с ГВ менее 28 недель, синдром нарушения и задержки моторного развития выявлялся чаще, чем в подгруппе детей со сроком гестации при рождении 28-32 недели (67 и 43% соответственно, р < 0,05). В позднем восстановительном

периоде перинатального гипоксического поражения головного мозга у глубоконедоношенных детей основными неврологическими синдромами были доброкачественная внутричерепная гипертензия с расширением ликворосодержащих пространств, расстройства вегетативной нервной системы и нарушение и задержка моторного развития. Синдром доброкачественной внутричерепной гипертензии с расширением ликворосодержащих пространств чаще встречался у пациентов подгрупп Б1 и БІІ, чем в подгруппах Б2 и БІ (34 и 21% и 36 и 19% соответственно, р < 0,05). Синдром расстройства вегетативной нервной системы регистрировался чаще в подгруппах детей со сроком геста-ции при рождении менее 28 недель и с последствиями тяжелой церебральной ишемии, чем в подгруппах детей, родившихся с ГВ 28-32 недели и с последствиями церебральной ишемии II степени (49 и 20% и 59 и 27% соответственно, р < 0,01). Синдром нарушения и задержки моторного развития чаще диагностировался у детей с в подгруппах Б1 и БІІ, чем у пациентов подгрупп Б2 и БІ (52 и 29% и 19 и 2% соответственно, р < 0,05).

При проведении количественной оценки психомоторного развития с использованием шкалы, разработанной JI. Т. Журбой и Е. М. Мастюковой (1981), установлено снижение общей балльной оценки у детей основной группы во все исследуемые периоды по сравнению с детьми из группы сравнения с учетом скорректированного возраста (р <0,001). В раннем неонатальном периоде общая балльная оценка психомоторного развития в подгруппе детей, родившихся в сроке гестации менее 28 недель, была ниже, чем у детей с ГВ 28-32 недели (6,2 и 6,6 соответственно, р < 0,05). В ПКВ 44-46 недель в подгруппе детей, перенесших церебральную ишемию III степени, количественные показатели психомоторного развития были ниже, чем у детей, перенесших церебральную ишемию II степени (22,7 и 20,2 соответственно, р < 0,01).

При оценке психомоторного развития по шкале Бэйли также отмечено снижение количественных показателей у детей основной группы по сравнению с показателями в группе доношенных детей (р < 0,001). В ПКВ 44-46 недель, по данным моторной шкалы, дети с церебральной ишемией II степени имели более высокие показатели, чем дети с церебральной ишемией III степени (88 и 82 соответственно, р < 0,05). Индекс психического развития в ПКВ 44-46 недель у детей, родившихся с ГВ 28-32 недели, был выше, чем у детей со сроком

гестации при рождении менее 28 недель (100 и 100 соответственно, р < 0,05). К скорректированному возрасту трех месяцев индекс психомоторного развития был выше у детей в подгруппах БІ и Б2, чем в подгруппах БІІ и Б1 (88,2 и 82,5 соответственно (р < 0,05) и 88,8 и 84,1 соответственно (р < 0,05)). В остальные возрастные периоды различий по изучаемым показателям между подгруппами недоношенных детей не выявлено.

При анализе исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении к скорректированному возрасту одного года установлено, что компенсация неврологических расстройств в этом возрасте отмечалась у 73% детей из подгруппы с церебральной ишемией II степени и 46% детей из подгруппы с церебральной ишемией III степени (р < 0,01). Формирование неблагоприятных инвалидизирующих расстройств регистрировалось в подгруппе БІ в 5% случаев, а в подгруппе БІІ - в 21% (р < 0,05). При анализе исходов перинатального поражения головного мозга у глубоконедоношенных детей с учетом ГВ при рождении различий не обнаружено.

При анализе данных электроэнцефалографии у пациентов с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении установлена задержка формирования функциональной активности головного мозга. В раннем неонатальном периоде количество «дельта-щеток» за 20 минут было ниже у детей с тяжелыми ишемическими поражениями головного мозга, чем при церебральной ишемии II степени (р < 0,05). В подгруппе детей, рожденных с ГВ менее 28 недель, этот показатель также был ниже, чем в подгруппе детей с ГВ при рождении 28-32 недели (р < 0,05).

К ПКВ 38—40 недель фазы сна были сформированы у всех исследуемых детей, что соответствовало нормативному паттерну. Однако у глубоконедоношенных детей сохранялись признаки задержки формирования функциональной активности головного мозга: к этому возрасту показатель длительности «вспышек» активности у них был значительно ниже (р< 0,001), а длительности периодов «подавления» медленноволновой активности (р < 0,05) и количество «дельта-щеток» (р <0,01) - выше, чем в группе сравнения. Амплитуда медленноволновой активности в период подавления у глубоконедоношенных детей была ниже, чем в группе сравнения (р < 0,05). У детей с церебральной ишемией II степени количество «дельта-щеток» в ПКВ 38^10 недель

было значительно меньше, чем при тяжелой церебральной ишемии (р < 0,05). Различий ЭЭГ-показателей в подгруппах детей с различным ГВ при рождении выявлено не было.

К ПКВ 44—46 недель реверсия фаз сна произошла у 65% детей основной группы, в то время как в группе сравнения — у 100% детей (р < 0,001). При визуальной оценке электроэнцефалограмм установлено, что доля спокойного сна в цикле «сон - бодрствование» к этому возрасту увеличилась и составила 60% у детей основной группы, не отличаясь от данного показателя в группе сравнения. Различий в структуре сна в подгруппах детей основной группы не отмечено. В ПКВ 44-46 недель различия ЭЭГ-характеристик выявлены только в отношении сигма-ритма: у детей основной группы длительность веретен сигма-ритма, их количество за 1 мин и частота были ниже, чем у детей группы сравнения (р < 0,05). При сравнении ЭЭГ-показателей в подгруппах глубоконедоношенных детей различия также установлены только в отношении количественных характеристик сигма-ритма. У пациентов с тяжелыми ишемическими поражениями длительность веретен сигма-ритма и их количество за 1 мин были ниже, чем у детей с церебральной ишемией II степени (р<0,05). У детей подгруппы Б1 количество сигма-веретен за 1 мин было меньшим, чем в подгруппе Б2 (р < 0,05).

Результаты электроэнцефалографического исследования детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении отражают особенности становления биоэлектрической активности головного мозга, которые могут свидетельствовать о нарушении процессов синаптогенеза, задержке формирования тормозных функций коры головного мозга и дисфункции корково-подкорковых взаимоотношений, сопряженных с тяжестью церебральной ишемии и сроком гестации при рождении.

При проведении ретроспективного анализа ЭЭГ-показателей установлено, что количественные характеристики сигма-ритма в скорректированном возрасте 1 месяца сопряжены с исходом перинатального гипоксического поражения головного мозга. Показатели количества сигма-веретен за 1 мин и их длительность могут служить прогностическими критериями формирования стойких двигательных нарушений у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. На основании этого предложен новый способ прогнозирования формирования детского церебрального паралича у таких

детей (приоритетная справка по заявке на изобретение № 2011139009 от 26.09.2011 г.), согласно которому при количестве сигма-веретен 2 и менее за 1 мин и их длительности 1 с и менее прогнозируется формирование детского церебрального паралича с точностью 93,3%.

Проведенный корреляционный анализ между электроэнцефалографическими показателями и клиническими характеристиками у детей основной группы в ПКВ 44-46 недель выявил наличие прямой умеренной связи между амплитудой веретен сигма-ритма и индексами интеллектуального развития (г = 0,4, р < 0,05) по шкале Бэйли, а также между количеством веретен сигма-ритма и уровнем психомоторного развития по шкале Журбы - Мастюковой (г = 0,4, р < 0,05), индексом психомоторного развития по шкале Бэйли (г = 0,4, р < 0,05).

Количество белка S100 в сыворотке крови у детей основной группы на 3-5-е сутки жизни и в ПКВ 38-40 недель было ниже, чем в группе сравнения (р < 0,001). По-видимому, снижение показателя продукции изучаемого глиального белка у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении по сравнению с доношенными детьми отражает недостаточную активность астроглиаль-ных клеток, связанную с их незрелостью и поражением гипоксическо-го генеза.

У глубоконедоношенных детей с церебральной ишемией III степени количество белка S100 в сыворотке крови в раннем неонаталь-ном периоде было выше, чем при церебральной ишемии II степени (р < 0,05), что, очевидно, связано с большей степенью проницаемости гематоэнцефалического барьера. К возрасту 1 месяца жизни отмечалось снижение данного показателя в подгруппе детей с тяжелыми ишемическими поражениями головного мозга по сравнению с показателем на 3-5-е сутки жизни (р < 0,05), а к ПКВ 44-46 недель количество белка S100 у них было ниже, чем при церебральной ишемии II степени (р < 0,05). По-видимому, это объясняется более выраженным снижением продукции данного протеина, связанным с нарушением функции астроглиальных клеток.

В подгруппах глубоконедоношенных детей с различным ГВ при рождении количество белка S100 в крови различалось только в ПКВ 38^0 недель. Этот показатель был выше при сроке гестации при рождении 28-32 недели, чем у детей с ГВ менее 28 недель (р < 0,05).

При проведении статистической обработки с применением КОС-анализа установлено, что количество белка 8100 в сыворотке крови у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении на 3-5-й день жизни имеет диагностическое значение при оценке степени тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга. При его значении, равном 537 нг/л или менее, диагностируют церебральную ишемию II степени, а при его количестве более 537нг/л — церебральную ишемию III степени с чувствительностью 87,5%, специфичностью 91,7%.

Анализ содержания суммарных метаболитов оксида азота в сыворотке крови показал, что его количество у детей основной группы на 3-5-е сутки жизни и в ПКВ 38—40 недель было выше, чем у здоровых доношенных детей (р < 0,001). К концу первого месяца жизни содержание N0* в крови в группе глубоконедоношенных детей снизилось по сравнению с показателем в раннем неонатальном периоде (р < 0,01), а к ПКВ 44^16 недель данный показатель повысился по сравнению со значением в возрасте 1 месяца (р < 0,05).

При сравнении показателя суммарных метаболитов оксида азота в крови на 3-5-е сутки жизни в подгруппах детей с церебральной ишемией II и III степени различий выявлено не было. В ПКВ 38^10 и 44^46 недель у детей подгруппы БИ этот показатель был выше, чем в подгруппе Б1 (р < 0,05 и р < 0,05 соответственно).

При сравнении значений >ЮХ в крови у глубоконедоношенных детей в зависимости от гестационного возраста при рождении различия установлены только в ПКВ 38^40 и 44-46 недель. Этот показатель был выше у детей с ГВ при рождении менее 28 недель, чем у детей, родившихся в сроке гестации 28-32 недели (р<0,01 и р<0,05 соответственно).

По-видимому, количество суммарных метаболитов оксида азота в крови у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении в раннем неонатальном периоде отражает один из патогенетических механизмов перинатального гипоксического поражения головного мозга, а дальнейшая его динамика — включение компенсаторных механизмов и их выраженность у этой группы пациентов.

При анализе взаимосвязей между содержанием изучаемого гли-ального белка, суммарных метаболитов оксида азота в крови и ЭЭГ-показателями установлена умеренная обратная связь между содержанием белка Б100 в крови на 3-5-й день жизни и количеством и про-

должительностью веретен сигма-ритма в ПКВ 44-46 недель (г = -0,5, р < 0,05; г = 0,6, р < 0,05 соответственно), амплитудой медленновол-новой активности в фазу спокойного сна в ПКВ 44-46 недель (г = -0,5, р < 0,05) и амплитудой «вспышек» медленноволновой активности в ПКВ 38^0 недель (г = -0,5, р < 0,05); между содержанием Ж)х в крови на 3-5-й день жизни и длительностью «вспышек» медленноволновой активности в ПКВ 38-40 недель (г = -0,4, р < 0,05); умеренная прямая связь между содержанием ИОх в крови на 3-5-й день жизни и частотой и продолжительностью веретен сигма-ритма в ПКВ 38-40 недель (г = 0,4, р < 0,05). При анализе взаимосвязи между изменениями содержания белка Б100 и суммарных метаболитов оксида азота в крови и клиническими характеристиками исследуемых групп установлена сильная прямая связь между содержанием белка Б100 в крови в возрасте 1 месяца жизни и индексом психического развития в ПКВ 44-46 недель по шкале Бэйли (г =0,8, р<0,05). В ПКВ 38^0 недель установлена сильная обратная связь между содержанием белка Б100 и балльной оценкой психомоторного развития по шкале Журбы -Мастюковой (г = -0,9, р < 0,05) и индексом психомоторного развития по шкале Бэйли (г = -0,7, р<0,05). В ПКВ 44^6 недель выявлены умеренные прямые связи между содержанием белка Б100 в крови и балльной оценкой психомоторного развития по шкале Журбы -Мастюковой (г = 0,6, р < 0,05), индексом психомоторного развития по шкале Бэйли (г = 0,6, р < 0,05).

При проведении корреляционного анализа установлено наличие обратной связи сильной степени между исходом перинатального ги-поксического поражения головного мозга к скорректированому возрасту одного года у детей основной группы и содержанием в крови белка Б100 в возрасте 1 месяца жизни (г = -0,8, р < 0,05).

Проведенное исследование позволило выявить особенности неврологических расстройств на первом году жизни во взаимосвязи с функциональным состоянием головного мозга, изменением количества глиального белка Б100 и суммарных метаболитов оксида азота в крови у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга, предложить дополнительный критерий оценки степени тяжести церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде и разработать новый критерий прогнозирования формирования детского церебрального паралича у этой группы пациентов.

выводы

1. Основными неврологическими синдромами у глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга являются в остром периоде синдром угнетения, а в восстановительном — нарушение моторного развития и доброкачественная внутричерепная гипертензия, которая при гестационном возрасте при рождении менее 28 недель и церебральной ишемии III степени чаще сочетается с расширением ликворосодержащих пространств и расстройством вегетативной нервной системы. У детей с тяжелыми ишемическими поражениями головного мозга стойкие двигательные нарушения в форме детского церебрального паралича формируются в 4 раза чаще, чем при церебральной ишемии II степени.

2. Формирование биоэлектрической активности головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении характеризуется задержкой созревания основных паттернов, проявляющейся в постконцептуальном возрасте 38—40 недель изменением показателей длительности «вспышек», «подавления» медленноволновой активности и количества «дельта-щеток» независимо от срока гестации при рождении и степени тяжести церебральной ишемии, а в 44—46 недель у пациентов, родившихся с гестационным возрастом менее 28 недель, а также с церебральной ишемией III степени — изменением количественных характеристик сигма-ритма.

3. Уровень суммарных метаболитов оксида азота в крови у глубоконедоношенных детей в первые три месяца жизни повышен по сравнению со здоровыми доношенными новорожденными. В восстановительном периоде перинатального гипоксического поражения головного мозга данный показатель повышается, особенно у детей, родившихся с гестационным возрастом менее 28 недель, а также с церебральной ишемией III степени.

4. У детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и церебральной ишемией II и III степени в неонаталь-ном периоде отмечается снижение количества глиального белка S100 в крови по сравнению со здоровыми доношенными новорожденными, его изменение в остром и позднем восстановительном

периоде взаимосвязано с тяжестью перинатального гипоксическо-го поражения головного мозга, а в раннем восстановительном периодах — со сроком гестации при рождении.

5. Дополнительным критерием ранней оценки степени тяжести церебральной ишемии у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении является показатель уровня белка S100 в крови на 3-5-е сутки жизни. Прогностическим критерием неблагоприятного исхода перинатального гипоксического поражения головного мозга у глубоконедоношенных детей является изменение количественных характеристик сигма-ритма при электроэнцефалографическом исследовании в скорректированном возрасте

1 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга нуждаются в динамическом клинико-функциональном наблюдении на первом году жизни для своевременного выявления риска формирования неблагоприятных исходов.

2. Пациентам с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным поражением головного мозга в раннем неонатальном периоде рекомендуется проведение биохимического исследования с определением уровня глиального белка S100 в крови для оценки степени тяжести церебральной ишемии. При его количестве 537 нг/л или менее диагностируют церебральную ишемию II степени, а более 537 нг/л - церебральную ишемию III степени.

3. Детям с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга для прогнозирования его неблагоприятного исхода рекомендуется проведение электроэнцефалографического обследования с оценкой количественных характеристик сигма-ритма в скорректированном возрасте 1 месяца. При количестве сигма-веретен

2 и менее за 1 мин и их длительности 1 с и менее прогнозируется формирование детского церебрального паралича.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендованных ВАКМипобрнауки РФ

1. Клиническое значение определения уровня суммарных метаболитов оксида азота и десквамированных эндотелиоцитов в крови у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным поражением ЦНС / Н. А. Беннс, Т. В. Самсонова, И. Г. Попова, Г. Н. Кузьменко // Врач-аспирант. - 2011. - № 5 (48). - С. 4-8.

2. Особенности функционального состояния и психомоторного развития недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным поражением ЦНС / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Врач-аспирант. - 2011. - № 6.2 (49).-С. 331-336.

Прочие публикации

3. Состояние биоэлектрической активности головного мозга новорожденных, находящихся в критическом состоянии / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Материалы I Всероссийского конгресса «Анестезиология и реанимация в акушерстве и неонатологии». - М.,

2008.-С. 36-37.

4. Динамика электроэнцефалографических показателей у глубоконедоношенных новорожденных с перинатальными поражениями головного мозга / Н. А. Бенис // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2009». - Иваново, 2009. - С. 126.

5. Особенности биоэлектрической активности головного мозга у глубоконедоношенных новорожденных / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Материалы XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2009. - С. 41.

6. Показатели эндотелиальной дисфункции у новорожденных с перинатальными гипоксическими поражениями головного мозга / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова, И. Г. Попова, Н. А. Устинова // Материалы конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)». - Ярославль,

2009.-С. 213.

7. Динамика показателей биоэлектрической активности головного мозга у глубоконедоношенных новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Материалы Второго Балтийского конгресса по детской неврологии. - СПб.,

2009.-С. 14.

8. Показатели метаболитов оксида азота у новорожденных с тяжелыми перинатальными поражениями ЦНС / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова, И. Г. Попова, Г. Н. Кузьменко // Медицина и качество жизни. — 2009. — № 3. — С. 23.

9. Диагностическое и прогностическое значение электроэнцефалографии при перинатальных поражениях ЦНС / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Системная интеграция в здравоохранении. -

2010.-№ 1,-С. 33-44.

10. Биоэлектрическая активность головного мозга у недоношенных детей, перенесших церебральную ишемию II и III степени / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Материалы XIV Конгресса педиатров «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2010. - С. 92.

11. Показатели эндотелиальной дисфункции у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова, И. Г. Попова, Г. Н. Кузьменко // Медицина и качество жизни. - 2010. - № 2. - С. 23.

12. Показатели биоэлектрической активности головного мозга и дисфункции эндотелия у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / Н. А. Бенис // Материалы 90-й юбилейной ежегодной научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2010», посвященной 80-летию академии. - Иваново, 2010. - С. 125.

13. Диагностическое значение исследования функционального состояния головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Репродуктивное здоровье нового поколения : сб. науч. тр. - Иваново, 2010.-С. 122-124.

14. Особенности формирования функциональной активности головного мозга у недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова// Системная интеграция в здравоохранении. - 2010. - № 4. -С. 12-20.

15. Психомоторное развитие недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1500 г и перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Бюл. Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. — 2011. - Прил. 4. - С. 16.

16. Клинико-функциональные особенности неврологических расстройств у глубоконедоношенных детей с перинатальными поражениями ЦНС / Н. А. Бенис // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки-2011».-Иваново, 2011.-С. 186.

17. Особенности показателей продукции метаболитов оксида азота и белка Б100 у глубоконедоношенных новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова, Г. Н. Кузьменко, И. Г. Попова // Материалы III Балтийского конгресса по детской неврологии. — СПб., 2011. — С. 8.

18. Динамика показателей эндотелиальной дисфункции у глубоконедоношенных новорожденных с перинатальнымим гипоксическими поражениями головного мозга / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова, С. Б. Назаров, И. Г. Попова, Г. Н. Кузьменко // Материалы 8-й международной конференции «Системное кровообращение, гемо-реология и микроциркуляция. —Ярославль, 2011. -С. 125.

19. Прогнозирование формирования детского церебрального паралича у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении / Н. А. Бенис, Т. В. Самсонова // Материалы XVI Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». — М., 2012.-С. 80.

20. Диагностическая значимость динамического определения количества белка 8100 в крови у детей с массой тела при рождении менее 1500 г / Н. А. Бенис // Материалы 92-й научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки - 2012». — Иваново, 2012.-С. 174.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

гв гестационный возраст

ПКВ постконцептуальный возраст

ЦНС центральная нервная система

ээг электроэнцефалография

N0* суммарные метаболиты оксида азота

23

БЕНИС Наталья Аркадьевна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

НА ПЕРВОМ ГОДУ ЖИЗНИ У ГЛУБОКОНЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМ ГИПОКСИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25.06.2012. Формат 60x84і/,6. Печ. л. 1,5. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 75 экз.

ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации 153012, Иваново, просп. Ф. Энгельса, 8

Достижения неонатальной медицины, стремительно развивающейся в последнее время, привели к значительному повышению выживаемости недоношенных детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении (Барашнев Ю. И., 1998; Бурдули Г. М., 1997; Michelsson К., Lindahl Е., Parre М., 1984; Ziadeh S. М., 2001). Доля детей, родившихся с малой массой тела, составляет 5-12% от общего числа родившихся живыми, в то время как число здоровых среди них не превышает 10-25%, а процент тяжелых психоневрологических нарушений (инвалидность с детства) у таких детей равняется 12-19% (Барашнев Ю. И., 1998; Бурдули Г. М., 1997; Michelsson К., Lindahl Е., 1984; Ziadeh S., 2001; Андреюк О. Г., Филькина О. М., 2011; Володин Н. Н., Дегтярев Д. Н., 2003; Виктор В. Ю. и др., 1991; Carón А. С. et al., 2008; Wolf M-J. et al., 2002; Lundqvist-Persson С. et al., 2012).

Важным показателем оценки функционального состояния головного мозга у недоношенных детей с перинатальным поражением центральной нервной системы (ЦНС) является определение показателей его биоэлектрической активности, которые отражают степень зрелости и глубину его поражения (Фарбер Д. А., 2003; Строганова Т. А., 1993; Новиков А. Е., 2006; Niedermeyer Е., 1987, 1998; Hayakawa F. et al., 2001; Steriade M., 2006; Toet M. C. et al., 2006).

Одним из ведущих звеньев в патогенезе перинатального гипоксического поражения головного мозга является изменение продукции оксида азота (Костылева А. В., 1998; Барашнев Ю. И., 2002; Benjamin А. С. W., 2005; Karen К. L. et al., 2005). Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что оксид азота может участвовать в процессах активации апоптоза и играть адаптивную роль в нервной системе (Черток В.

М., Коцюба А. Е., 2010; Андреева А. А. и др., 2004; Huwiler A., Pfeilschifter J., 1999; Garthwaite J., 1991; Малахов В. А., Монастырский В. О., Джанелидзе Т. Т., 2008).

Известно, что маркерами перинатального повреждения ЦНС могут являться специфические пептиды мозговой ткани (Володин Н. Н., Дегтярев Д. Н., Хачатрян А. В.,1998; Anderson R. Е., Hansom L. О., 2001). Динамика их количества в крови может свидетельствовать о глубине структурного дефекта мозга и интенсивности патологического процесса в нем (Голосная Г. С., Петрухин А. С., 2004, Missler U. et al., 1997, Nagdyman N. et al., 2001; Gazzolo D. et al., 2002,2005).

Таким образом, изменение функционального состояния, показателей продукции оксида азота, количества специфических белков мозговой ткани играет важную роль в патогенезе перинатального гипоксического поражения головного мозга. Однако до настоящего времени недостаточно изучена взаимосвязь становления биоэлектрической активности головного мозга, количественных показателей глиального белка мозга S100 и суммарных метаболитов оксида азота (NOx) в крови у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении с тяжестью неврологических расстройств и гестационным возрастом (ГВ) при рождении. Разработка новых критериев прогнозирования и диагностики неврологических нарушений у глубоконедоношенных детей на первом году жизни является актуальной задачей, решение которой позволит своевременно назначать и корригировать лечебно-абилитационные мероприятия и снизить частоту инвалидизации.

Цель научного исследования

Разработать объективные критерии диагностики и прогнозирования неврологических расстройств на первом году жизни у глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга на основании выявления их взаимосвязи с изменениями биоэлектрической активности головного мозга, количества суммарных метаболитов оксида азота и глиального белка Б100 в крови.

Задачи научного исследования

1. Дать характеристику основных клинических проявлений перинатального гипоксического поражения головного мозга и его последствий на первом году жизни у глубоконедоношенных детей и выявить исходы этой патологии.

2. Выявить особенности формирования биоэлектрической активности головного мозга на первом году жизни у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга.

3. Определить изменения количества глиального белка Б100, суммарных метаболитов оксида азота в крови и установить их взаимосвязь с выраженностью неврологических нарушений у глубоконедоношенных детей на первом году жизни.

4. Дополнить объективные критерии определения степени тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга и раннего прогнозирования его исходов у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.

Научная новизна исследования

Определена структура основных клинических проявлений перинатального гипоксического поражения головного мозга и его последствий на первом году жизни у глубоконедоношенных детей. Показаны их особенности при гестационном возрасте менее 28 недель и церебральной ишемии III степени при рождении.

Показан характер изменения формирования биоэлектрической активности головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга в постконцептуальном возрасте 38—40 и 44^6 недель. Установлены ее особенности при различных сроках гестации и тяжести церебральной ишемии.

Установлена сопряженность изменения количества белка S100 и суммарных метаболитов оксида азота в крови у глубоконедоношенных детей с тяжестью перинатального гипоксического поражения головного мозга и сроком гестации при рождении.

Обосновано диагностическое значение показателя количества глиального белка S100 в крови в отношении оценки степени тяжести церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении. Доказана прогностическая значимость изменения количественных характеристик сигма-ритма при электроэнцефалографическом исследовании в скорректированном возрасте 1 месяца для формирования детского церебрального паралича.

Практическая значимость исследования

Рекомендовано целенаправленно выявлять наиболее частые неврологические нарушения при перинатальном гипоксическом поражении головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении: нарушения моторного развития и доброкачественную внутричерепную гипертензию.

Предложен дополнительный критерий оценки степени тяжести церебральной ишемии в раннем неонатальном периоде у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении.

Показана необходимость динамического клинико-электроэнце-фалографического обследования глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга. Рекомендован дополнительный критерий прогнозирования формирования детского церебрального паралича у этой категории пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

Выраженность неврологических расстройств на первом году жизни у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении взаимосвязана со степенью тяжести перинатального гипоксического поражения головного мозга и сроком гестации при рождении.

У глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга на первом году жизни отмечается задержка формирования биоэлектрической активности головного мозга и изменение количества суммарных метаболитов оксида азота в крови.

Определение количества глиального белка 8100 в крови в раннем неонатальном периоде и показателей биоэлектрической активности головного мозга в скорректированном возрасте 1 месяца у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении повышают точность оценки степени тяжести церебральной ишемии и прогнозирования формирования детского церебрального паралича.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на I Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2008), XVI Съезде педиатров России (Москва, 2009); XIV и XVI Конгрессах педиатров России (Москва, 2010, 2012); научно-практических конференциях молодых ученых ИвНИИ МиД, посвященных памяти основателя института В. Н. Городкова (Иваново, 2009-2012); научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2009-2012); Втором и Третьем Балтийских конгрессах по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2009, 2011); VII междисциплинарной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от функциональных механизмов в клинику)» (Ярославль, 2009); VIII Международной конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология (от ангиогенеза до центрального кровообращения)» (Ярославль, 2011); VI Конференции по акушерству, перинатологии, неонатологии «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (Санкт-Петербург, 2011); научно-практической конференции «Актуальные проблемы неврологии детского возраста» (Иваново, 2012); X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012); V Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2012).

Публикации и внедрение результатов исследований

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, II этапа выхаживания недоношенных детей, психоневрологического отделения восстановительного лечения детей с перинатальными поражениями ЦНС ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздравсоцразвития России. Получена приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ прогнозирования формирования детского церебрального паралича у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении» № 2011139009 от 26.09.2011 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 32 таблицы и 10 рисунков. Список использованной литературы включает' 92 отечественных и 109 иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. Основными неврологическими синдромами у глубоконедоношенных детей с перинатальным гипоксическим поражением головного мозга являются в остром периоде синдром угнетения, а в восстановительном -нарушение моторного развития и доброкачественная внутричерепная гипертензия, которая при гестационном возрасте при рождении менее 28 недель и церебральной ишемии III степени чаще сочетается с расширением ликворосодержащих пространств и расстройством вегетативной нервной системы. У детей с тяжелыми ишемическими поражениями головного мозга стойкие двигательные нарушения в форме детского церебрального паралича формируются в 4 раза чаще, чем при церебральной ишемии II степени.

2. Формирование биоэлектрической активности головного мозга у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении характеризуется задержкой созревания основных паттернов, проявляющейся в постконцептуальном возрасте 38^40 недель изменением показателей длительности «вспышек», «подавления» медленноволновой активности и количества «дельта-щеток» независимо от срока гестации при рождении и степени тяжести церебральной ишемии, а в 44^46 недель у пациентов, родившихся с гестационным возрастом менее 28 недель, а также с церебральной ишемией III степени - изменением количественных характеристик сигма-ритма.

3. Уровень суммарных метаболитов оксида азота в крови у глубоконедоношенных детей в первые три месяца жизни повышен по сравнению со здоровыми доношенными новорожденными. В восстановительном периоде перинатального гипоксического поражения головного мозга данный показатель повышается, особенно у детей, родившихся с гестационным возрастом менее 28 недель, а также с церебральной ишемией III степени.

4. У детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и церебральной ишемией II и III степени в неонатальном периоде отмечается снижение количества глиального белка 8100 в крови по сравнению со здоровыми доношенными новорожденными, его изменение в остром и позднем восстановительном периоде взаимосвязано с тяжестью перинатального гипоксического поражения головного мозга, а в раннем восстановительном периодах - со сроком гестации при рождении.

5. Дополнительным критерием ранней оценки степени тяжести церебральной ишемии у детей с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении является показатель уровня белка 8100 в крови на 3-5-е сутки жизни. Прогностическим критерием неблагоприятного исхода перинатального гипоксического поражения головного мозга у глубоконедоношенных детей является изменение количественных характеристик сигма-ритма при электроэнцефалографическом исследовании в скорректированном возрасте 1 месяца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дети с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга нуждаются в динамическом клинико-функциональном наблюдении на первом году жизни для своевременного выявления риска формирования неблагоприятных исходов.

2. Пациентам с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным поражением головного мозга в раннем неонатальном периоде рекомендуется проведение биохимического исследования с определением уровня глиального белка 8100 в крови для оценки степени тяжести церебральной ишемии. При его количестве 537 нг/л или менее диагностируют церебральную ишемию II степени, а более 537 нг/л - церебральную ишемию III степени.

3. Детям с экстремально низкой и очень низкой массой тела при рождении и перинатальным гипоксическим поражением головного мозга для прогнозирования его неблагоприятного исхода рекомендуется проведение электроэнцефалографического обследования с оценкой количественных характеристик сигма-ритма в скорректированном возрасте 1 месяца. При количестве сигма-веретен 2 и менее за 1 мин и их длительности 1 с и менее прогнозируется формирование детского церебрального паралича.