Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Гистиоцитоз из клеток лангерганса у детей (прогностические факторы, стратификация и результаты лечения заболевания)

Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

Научно-исследовательский институт детской гематологии

. _ На правах рукописи

ргв ОД

- СИТ 1395 МИНКОВ Милен Лазаров

ГИСТИОЦИТОЗ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА У ДЕТЕЙ (прогностические факторы, стратификация и результаты лечения заболевания)

14.00.09 - педиатрия

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва

1995

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детском гематологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ на базах отделений гематологии Морозовской детской клинической больницы г.Москвы (главный врач - заслуженный врач России, профессор М.А. Корнюшин) и Российской детской клинической больницы Минздрава РФ (главный врач - кандидат медицинских наук В.А.Дроздов) и в онкологическом отделении Венского детского госпиталя Св. Анны (директор клиники -профессор X. Гаднер).

Научные руководители:

член-корр. РАЕН, доктор мед.наук, профессор А.Г. Румянцев доктор мед.наук, профессор X. Гаднер

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Е.В. Самочатова

кандидат медицинских наук Е.А. Лукина

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский институт детской онкологии ОНЦ РАМН

Защита диссертации состоится « » _ 1995г. в_час.

на заседании специализированного совета Д.084.61.01. в НИИ детской гематологии Минздравмедпрома Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, д. 117)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии.

Автореферат разослан «_ » _ _ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор мед.наук, профессор, заслуженный врач России

А.Ф. Бухны

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

По частоте встречаемости ГКЛ значительно уступает лейкозам и лимфомам и составляет 0,2-6 случаев на 1 миллион детского населения в год. Однако, по удельному весу неблагоприятных исходов он не только не уступает им, но у пациентов с полисистемной (генерализованной) формой даже их превосходит, достигая по данным некоторых авторов до 50 % [J.Lucaya, 1971; С. Nezelof, 1979].

В 1953 г. Lichtenstein объединил три заболевания (болезнь Леттерера-Зиве, синдром Хенда-Шюлера-Крисчена и эозинофильную гранулему) термином "гистиоцитоз X" на основании их общей морфологии. К этому времени клиницистам было известно, что данные заболевания (формы гистиоцитоза X) имеют очень разнообразное течение и прогноз. Это сильно затрудняло интерпретацию результатов клинических исследовании, приводило к большим противоречиям между отдельными исследователями и в сочетании с относительной редкостью заболевания препятствовало разрешению существующих клинических проблем. Особый вклад в изучение заболевания внесла работа M.E.Lahey (1962), в которой было выявлено прогностическое значение таких факторов, как возраст пациента и количество пораженных органов. Этим же автором, но значительно позже было выявлено прогностическое значение дисфункции жизненно-важных органов (печени, легких и кроветворения) [М.Е. Lahey, 1975]. Данные наблюдения были подтверждены многими исследователями [D.M.Komp, 1981; M.Matus-Ridley, 1983; D.H.Berry, 1987], и с учетом этих

прогностических факторов были созданы различные системы стадирования и стратификации гистиоцитоза [D.M. Komp, 1981; J.S.Greenberger, 1981; Р.Т. Lavin, 1987; J. McLelland, 1987; R.B. Raney, 1989], которые в той или иной степени коррелировали с прогнозом заболевания, но ни одна из них не была достаточно точной и не удовлетворяла потребности клиницистов. Проспективное клиническое исследование по протоколу DAL-HX-83 показало, что для оценки прогноза ГКЛ основное значение имеет органная дисфункция (ОД), а ранний возраст и поражение большого количества органов являются только фоном на котором она чаще встречается [H.Gadner, 1987]. По опыту клиник НИИ ДГ складывалось впечатление о наличии зависимости между ответом на начальную терапию и прогнозом заболевания. Все это обусловило необходимость в проведении внимательного анализа накопленного опыта с применением подходящих статистических методик.

Из-за того, что этиология заболевания и по сегодняшный день неизвестна, а патогенез недостаточно хорошо изучен, лечение остается сугубо эмпирическим. Терапевтические подходы при ГКЛ всегда следовали за теоретическими предположениями о его природе [D.Komp, 1991]. Несколько улучшился прогноз заболевания с начала применения химиотерапии в 50-х годах [Н. Ekert, 1966; P. Smith, 1976]. Дальнейшее совершенствование лечения шло по пути применения новых комбинации цитостатиков, интенсификации химиотерапии, широкого применения лучевой терапии и хирургического вмешательства. Накопившиеся данные, однако, свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ ПХТ перед монохимиотерапией [D.Komp, 1977; К.А.

Starling, 1987; J. McLelland, 1990; D. Komp, 1991]. К тому-же при выборе методов лечения ГКЛ нужно учитывать то, что он не является злокачественным заболеванием и спонтанная регрессия возможна даже у пациентов с полисистемной формой болезни [F.O.Meenan, 1967; V. Broadbent, 1984]. В настоящее время можно заключить, что оптимальный способ лечения пока еще не найден. Применение различных схем химиотерапии привело к хорошим терапевтическим результатам, по крайней мере у части пациентов с ГКЛ. Поэтому нужен анализ для решения вопроса в каких случаях показана химиотерапия, в каком объеме и в каком соотношении с другими методами лечения; когда предпочтение нужно отдавать выжидательной тактике; у каких пациентов нужно искать принципиально иные методы терапевтического воздействия (иммуномодулирующая, иммуносупрессирующая терапия, трансплантация костного мозга). Актуальность данного вопроса в России определяется еще тем, что последнее серьезное клиническое исследование по ГКЛ у детей, касающееся его стадирования и лечения было проведено в 1983 г. [В.И. Земскова] и его выводы и рекомендации (которыми пользуются практически во всех клиниках России) нуждаются в значительной коррекции. В частности, предлагаемая модифицированная система стадирования лимфогранулематоза для стадирования ГКЛ не соответствует полностью его биологии и клиническому течению. Кроме того, с учетом современных представлении о ГКЛ как о реактивном процессе и возможность спонтанной ремиссии даже при полисистемной форме болезни, не оправдывает применение апкилнрующих агентов для его лечения.

Цель исследования

Оценить прогностическое значение различных клинических факторов и лабораторных показателей, а также эффективность различных протоколов лечения ГКЛ на основании анализа опыта клиник НИИ ДГ и клиник немецко-австрийской исследовательской группы DAL (Deutsche Arbeitsgemeinschaft fuer Leukaemieforschung und -therapie im Kindersalter).

Задачи исследования

1. выявить клинические и лабораторные показатели определяющие прогноз у програмно и непрограмно леченных пациентов;

2. оценить самостоятельную значимость отдельных прогностических факторов;

3. оценить эффективность различных схем лечения, нх преимущества и недостатки;

4. изучить локализацию и сроки рецидивирования болезни и их последствия;

5. предложить систему стратификации полнснстемного ГКЛ и алгоритм выбора терапии;

Научная новизна

С применением методов статистического анализа в работе оценена прогностическая значимость ряда клинических и лабораторных показателен при полисистемном ГКЛ. Впервые выявлено значение такого фактора, как ответ на начальную терапию для оценки прогноза и коррекции лечения на ранном этапе заболевания. С учетом этого

разработана и предложена двухэтаппая система стратификации заболевания. Обоснованы показания к применению химиотерапии, а также охарактеризована группа пациентов, требующая альтернативных подходов лечения.

Практическая значимость

В настоящей работе выявлены доступные клинические и лабораторные критерии для предсказания прогноза у конкретного пациента еще на диагностическом этапе. Обоснована возможность ориентироваться на эффект начальной терапии для коррекции терапевтического плана. Охарактеризована группа неблагоприятного прогноза, раннее выявление которой позволит искать принципиально иные методы лечения для улучшения выживаемости.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены в практику клиник НИИ ДГ на базах Морозовской детской клинической больницы г.Москвы и Российской детской клинической больницы Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация работы

Предварительные результаты работы были доложены на Х-ой Встрече международного общества гистиоцитологов (Histiocyte Society) в Париже, в октябре 1994г. Работа обсуждена на конференции онкогематологнческого общества в госпитале Святой Анны (Вена,

Австрия), на конференции отдела трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии НИИ детской гематологии и на общебольничной конференции РДКБ.

Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов НИИ детской гематологии Минздравмедпрома РФ от 29.06.1995г.

Структура и объем диссертации

Диссертация включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов

исследований, _ главы, посвященных результатам собственных

исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и

практические рекомендации. Работа содержит _ таблиц, _

рисунков, занимает_страниц машинописного текста. Библиография

включает _ источников отечественной и _ источников

иностранной литературы.

Работа выполнена в НИИ ДГ на базах отделений общей гематологии РДКБ (зав. отделением - к.м.н. А.А.Масчан), отделениях патологии раннего возраста (зав. отделением - А.Г.Мотина) и неотложной гематологии (зав. отделением - к.м.н. А.А.Мазо) МДКБ и в онкологическом отделении Венского детского госпиталя Св. Анны (директор клиники - проф. Х.Гаднер).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клинический материал и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и для решения задач данного исследования мы изучали только пациентов с полисистемной формой ГКЛ и морфологически подтвержденным диагнозом. "Полисистемиый ГКЛ" был определен как наличие поражения двух или более органов и систем, за исключением поражения костей с прилежащими мягкими тканями и/или региональными лимфатическими узлами. Такое определение охватывает достаточно гетерогенный клинический спектр, но удобно тем, что исключает группу пациентов с наиболее благоприятным прогнозом.

Исследуемая группа состояла из 88 пациентов с полиснстемным ГКЛ. Часть пациентов (63 пациента) лечились в различных клиниках Австрии и Германии участвующих в кооперированной группе DAL. Хотя они лечились по двум разным протоколам (DAL-HX 83 и DAL-НХ 90) для анализа мы объединили их в одну группу т.к. их общие характеристики и результаты лечения отличались незначительно. Группа была названа группой програмного лечения (ГПЛ). Остальная часть пациентов представлена 25 больными, получавшими лечение в отделениях РДКБ и МДКБ в период с 1987 по 1994 г. Лечение проводилось по различным схемам и протоколам (у четырех пациентов лечение проводилось по протоколу DAL-HX 90, но в связи с тем, что допускались значительные отклонения от предписаний протокола лечение расценено как непрограмное). Поэтому дальше эта группа

будет называться и расцениваться как группа непрограмного лечения (ГНПЛ). Общая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Общая характеристика исследуемых групп больных

Характеристики пациентов ГНПЛ гпл

Количество пациентов 25 63

Мальчики : Девочки 16 : 9 33 : 30

(1.8 : 1) (1.1 : 1)

Возраст к установлению 1 г 6 м* 11.5 м*

диагноза (0 - 5 л)** (0 - 12 л 6 м)**

Время наблюдения 3 г4 м* 7 л 6м*

(1 г 2 м - 5 л 10 м)** (4г6м - 11 л 8м)**

Первый симптом -» диагноз 6 м* 2.5 м*

(0 - 2 г)** (0 - 4 л)**

Диагноз -» начало лечения 0.03 м* 0.2 м*

(0 - 5.6 м)** (0 - 2.2 м)**

Количество пораженных 6* 5*

органов (2 - 11)** (2 - 11)**

Наличие ОД:

- печени И (44%) 16 (25%)

- кроветворения 13 (52%) 21 (33%)

- легких 7 (28%) 12 (19%)

Схема лечения:

- ОАЬ-НХ 83 - 47 (75%)

- ОАЬ-НХ 90 4 (16%) 16 (25%)

- ЦОП/ЦОПП 16 (64%) -

- ЬСН-1 2 (8%) -

- Преднизолон 3 (12%) -

Обозначения: * - медиана: ** - разброс

Обследование больного включало:

- подробный клинический осмотр;

- общий анализ крови;

- биохимический анализ крови с обязательным определением общего белка, альбумина, билирубина, AJIT, ACT;

- рентгенография всего скелета (у некоторых пациентов паралельно проводилась сцинтиграфия с технецием");

- рентгенография органов грудной клетки;

- УЗИ органов брюшной полости;

- исследование концентрационной функции почек;

По показаниям были использованы следующие методы инструментального обследования:

- пункция и/или трепанобиопсия костного мозга;

- рентгенологическое исследование височной кости по Шюллеру или прицельные снимки других костей.

Всем больным проводилась диагностическая биопсия с гистологическим исследованием морфологического субстрата. Иммуно-птстохимическая и ультраструктурная верификация диагноза ГКЛ проводились у пациентов ГПЛ с 1988 г., а у пациентов ГНПЛ с 1992г. В ГПЛ до 1988г. к рутинному гистологическому иследованию проводилась дополнительна окраска на S-100 белок.

Лечение исследуемых пациентов

Большая часть пациентов ГНПЛ (16 из 25) лечилась в

соответствии с протоколом, разработанным ВОНЦ АМН СССР,

базирующимся на программе ЦОП/ЦОПП [В.И.Земскова, 1983|.

Лечение схематично представлено на рисунке 1. Стадирование проводилось по системе являющейся по своей сути модифицированной системой стадирования ЛГМ. В ней выделялись 4 стадии: I ст.-локализованное поражение в одной кости; II ст.- распространенное поражение костной системы с наличием (или без) симптомов несахарного диабета, экзофтальма, гнойного отита; III ст.- поражение лимфатических узлов с вовлечением в процесс селезенки, с поражением (или без) костной системы; IV ст.- диффузное или диссеминированное поражение различных органов и систем с (или без) совместного поражения лимфатических узлов, селезенки, костей). В каждой стадии выделялись подстадии: "А"- отсутствие общих симптомов и "Б"- наличие общих симптомов.

Несоблюдение принципов програмной ПХТ (несоблюдение сроков введения препаратов, укорочение или удлинение сроков лечения и соответственно увеличение или уменьшение циклов терапии по усмотрению лечащего врача и в зависимости от течения болезни в каждом конкретном случае) позволило обозначить это лечение как непрограммное. Три пациента в качестве лечения получали только преднизолон в дозе 2 мг/кг/сутки (у всех он был назначен при клиническом подозрении на ГКЛ и по тяжести состояния на диагностическом этапе). Два пациента лечились по протоколу LCH I, включающего начальный трехдневный внутривенный пульс метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сут и 8 трех-дневных курсов введения вепезида с интервалом в три недели, в дозе 150 мг/м2/сут. Четыре пациента получили лечение по протоколу DAL-HX 90, но с серьезными отступлениями.

Пациенты ГПЛ лечились по протоколам ЭАЬ-НХ 83 (47 пациентов) и ОАЬ-НХ 90 (16 пациентов). В обоих протоколах использовалась одна и та же система стадирования (таблица 2).

Таблица 2

Схема стратификации ГКЛ в протоколах ОАЬ-НХ-83 и ОЛЬ-НХ-УО

* локализованное поражение костей (наличие одного или нескольких очагов в пределах одной кости)

* изолированное поражение кожи

* локализованное поражение лимфатических узлов (до 4-х лимфоузлов одной группы)

Диссеминированный ГКЛ

группа А полиочаговое поражение костей без поражения, пли с поражением прилежащих мягких тканей

группа В поражение мягких тканей без поражения, или с поражением костей; поражение висцеральных органов без органной дисфункции

группа С наличие органной дисфункции по критериям ЬаЬсу

В соответствии с тяжестью процесса проводилась риск-адаптированная терапия. Оба протокола предусматривали индукцию ремиссии (в протоколе 83-его года одинаковую для всех групп риска, а в протоколе 90-ого года риск-адаптированную) и поддерживающую терапию (в обоих протоколах риск-адаптированную). Оба протокола включали одни и те же препараты: преднизолон, винбластин, вепезид и 6-меркаптопурин (за исключением метотрексата, который добавлялся

в поддерживающем лечении протокола ОАЬ-НХ 83 для пациентов с органной дисфункцией) и практически не отличаются по своей интенсивности (рис. 2 и 3). Это послужило основанием для объединения пациентов в одну группу - группу програмного лечения.

При исследовании прогностического значения различных клинических и лабораторных показателей мы изучили такой фактор как "ответ на начальную терапию" (ОНТ). По своей сути ОНТ является оценкой изменения состояния пациента и активности патологического процесса через 6 недель после начала лечения (после индукционного лечения в програмной группе или после двух циклов терапии при применении программы ЬСН I и программы базирующейся на протоколе ЦОП/ЦОПП). ОНТ оценивался по следующим критериям:

- неактивное заболевание (НАЗ) - полное исчезновение всех признаков болезни (к ним не относятся необратимые последствия такие, как несахарный диабет и др.);

- активное заболевание с улучшением (АЗЛ)

- продолжающаяся регрессия имеющихся признаков болезни, без появления новых очагов поражения;

активное заболевание с промежуточным ответом (АЗПО) -стабилизация состояния на уровне начальных проявлений или исчезновение одних проявлений на фоне появления новых;

активное заболевание с ухудшением (АЗХ) - прогрессия заболевания;

Таким образом НАЗ и АЗЛ расценивались как наличие ОНТ, а АЗХ как отсутствие такового.

Влияние различных клинических и лабораторных показателей на ОНТ и на исход заболевания изучалось при помощи двух статистических тестов: х2- тест и Wilcoxon - тест. Подсчет общей выживаемости и выживаемости без обострений проводился по методике Kaplan & Meier.

Результаты исследования и их обсуждение

Исследования по протоколам ОАЬ-НХ 83 и ОАЬ-НХ 90 помимо других своих достоинств, являются уникальными в отношении эпидемиологии ГКЛ. В них регистрировались и наблюдались все вновь выявленные пациенты со всеми формами ГКЛ. Таким образом, с июня 1983г. по декабрь 1989 г. в исследовании БАЬ-НХ-83 было зарегистрирано 199 пациентов с ГКЛ, а с февраля 1990 по март 1991 в протоколе БАЬ-НХ-90 73 пациента. По критериям стадирования протоколов 106 и 32 пациента соответсвенно были расценены как страдающие диссеминированным гастиоцитозом (группа А,В или С). По критериям исспользованным в настоящей работе, полисистемный ГКЛ имели 47 (24%) и 16 (22%) пациентов. Это обозначает, что группа пациентов с потенциальным риском тяжелого течения заболевания (даже при таких рестриктивных критериях стадирования) составляет четверть общей популяции больных ГКЛ.

На рис. 4 показана частота поражения отдельных органов при полисистемном ГКЛ в исследуемых группах. Различия в частоте поражения отдельных органов и систем определяет разнообразие клинической картины между пациентами. Чрезвычайная гетерогенность клинической картины, со своей стороны, приводит к тому, что даже при изучении больших групп больных с ГКЛ можно получить популяции с различными клиническими характеристиками.

Селезенка Кожа

Роговая полость ЦНС Лимфоузлы Легкие Печень Система крови Желудочно-кишечный тракт Слизистая гениталий Глаза

Эидокринопатий Уши

Несахарный диабет Костный мозг Кости

'.-"АН

о гпл

■ гнпл

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

Рис. 4 Частота поражения отдельных органов при полисистемном ГКЛ

Влияние поражения отдельных органов на исход заболевания (благоприятный против летального) было изучено при помощи х2-теста, но в связи с небольшим количеством наблюдений, значения коэффициента достоверности мы учитывали по т.наз. Fisher's exact test. В таблице 3 видно, что статистически достоверная связь в обеих группах была только между поражением печени и неходом заболевания. Наличие цитопении периферической крови и поражение легких снижало шанс выживаемости в ГНПЛ, но не сказывалось на исходе заболевания в ГПЛ. Это частично может быть объяснено более редкой их встречаемостью во второй группе, а также лучшей сопроводительной

терапией, проводимой в клиниках исследовательской группы DAL. Что касается поражения различных отделов пищеварительного тракта, здесь находит отражение существующая в литературе неоднозначная оценка прогностической значимости данного фактора. Наличие спленомегалии не сказалось на выживаемости в ГПЛ, что может предположительно быть объяснено более редкой ее встречаемостью в данной группе (существенных различий в степени увеличения селезенки между двумя группами не было). В целом, можно заключить, что поражение отдельного органа или системы (за исключением печени) не может быть использовано, как надежный прогностический критерии при ГКЛ. Кроме того, необходимо уточнить, что в данной таблице под поражением печени следует понимать не только ее дисфункцию, но и ее увеличение без нарушения функции органа.

По данным многих авторов, очень важное значение для нехода заболевания имеют дисфункция печени, кроветворения и легких. Мы изучили показатели функции печени и гемопоэза (функциональное состояние легких очень трудно объективизировать, особенно у детей раннего возраста). Результаты представлены в таблице 4.

Дисфункция печени и кроветворения (по крайней мере такие показатели, как общий белок, альбумин, гемоглобин и тромбоциты) должны учитыватся при оценке прогноза полисистемного ГКЛ. Кроме того, мы изучили влияние наличия или отсуствия органной дисфункции по критериям Lahey [Lahey Е.М., 1975] на исход заболевания (таблица 5).

Таблица 3.

Влияние поражения отдельных органов на исход заболевания

Пораженный орган ГНПЛ гпл

выжившие (п=15) умершие (п=10) Р* выжившие (п=51) умершие (и=12) Р*

Кости 10 6 1.000 31 7 1.000

Костный мозг 1 4 0.121 10 4 0.440

Нссахарный диабет 2 1 0.000 4 - 1.000

Уши 5 6 0.241 14 6 0.172

Эщкжринопатни - 1 0.400 2 1 0.476

Глаза 2 - 0.500 1 2 0.090

Слизистая гениталий 2 1 1.000 3 2 0.239

ЖКТ 3 3 0.653 8 6 0.018

Система крови .2 9 0.000 14 7 0.085

Печень 9 10 0.050 20 10 0.009

Легкие 2 6 0.028 10 5 0.137

Лимфоузлы 6 6 0.428 24 8 0.337

ЦНС - - - 5 - 0.573

Слизистая рта 3 3 0.653 8 6 0.018

Кожа 13 8 1.000 39 12 0.101

Селезенка 8 10 0.020 18 8 0.058

* р - коэффициент достоверности по НбЬсг'з ехас11еэ1

Таблица 4.

Влияние нарушения функции печени и кроветворения на исход заболевания

Пораженный оргап ГНПЛ ГПЛ

выжившие (п=15) умершие (п=10) Р* выжившие (п=51) умершие (п=12) Р*

Общин белок (г/л) 67 45 0.0023 63 47 0.0028

(46-77) (39-65) (42-81) (28-72)

Альбумин (г/л) 42 25 0.0067 37 20 0.0037

(24-51) (16-38) (18-47) (15-36)

Билирубин (мг %) 0.6 0.8 0.1343 0.4 0.6 0.1186

(0.1-3.0) (0.4-28) (0.1-4.4) (0.9-10)

Гемоглобин (г %) 11 8 0.0028 10 8 0.0147

Тромбоциты (х10^/л) (6-16) (4-9) (6-15) (5-12)

257 59 0.0265 362 175 0.0563

Лейкоциты (хШ^/л) (37-600) (8-330) (17-823) (15-692)

7.4 5.9 0.1272 9.6 11.9 0.9087

(3.6-13.7) (1.4-11.2) (3.0-20.7) (5.1-19.9)

Нентрофилы (хЮ^/л) 4.0 2.0 0.1642 5.3 3.7 0.2256

(2.0-8.3) (0.5-8.7) (0.5-16.2) (1.1-8.7)

* р - козфипиент достоверности по \Vilcoxon к'51

Таблица 5

Влияние на исход заболевания некоторых общепринятых прогностических факторов

Пораженный орган Статист, тсст ГНПЛ ГПЛ

выжившие (n=15) умершие (n=10) p* выжившие (n=51) умершие (n=12) P*

Возраст при уста- Wilcoxon 18 14 0.400 12 9 0.191

новлении лиапюза test (0-60) (1-30) (0-158) (1-45)

(мес.)

Количество пора- Wilcoxon 4 7.5 0.002 4 7 0.001

женных органов test (2-9) (4-11) (2-9) (4-11)

Наличие ОД: Fisher's

- печени exact test 2 9 0.000 6 10 0.000

- крови 4 9 0.000 13 8 0.085

- легких 1 6 0.000 8 4 0.137

Статистически достоверного различия в возрасте к моменту установления диагноза между выжившими пациентами и пациентами с летальным исходом не выявлено. Это противоречит общепринятому мнению, что возраст является одним из основных прогностических факторов. На наш взгляд, возраст имеет только косвенное прогностическое значение, которое связано с различием в частоте встречаемости тяжелых форм у детей раннего (до 2 лет) и старшего возраста. Если проанализировать группу детей до 2 лет (пли как в настоящем исследовании группу, в которой дети раннего возраста превалируют) видно, что больше 50% пациентов выживает и выздаравлнвает.

Количество пораженных органов у погибших пациентов было достоверно выше, чем у пациентов с благоприятным прогнозом, однако

от пациента к пациенту оно варьирует значительно, что затрудняет его применение в качестве прогностического фактора. Таким образом, все традиционные прогностические факторы (за исключением дисфункции печени и в определенной мере кроветворения) оказываются либо не достаточно надежными и применимыми в практической деятельности, либо вообще не имеют самостоятельного прогностического значения.

Изучение ОНТ выявило, что в ГНПЛ ответившие на лечение пациенты составили 52% (13 из 25), а в ГТГЛ 79% (50 из 63). Распределение по отдельным категориям ответа представлено в таблицах 6 и 7.

Таблица б

Влияние ОНТ на исход заболевания в ГНПЛ

Ответ через 6 недель п (%)* Состояние выживших к 31.01.95г. Летальный исход

НАЗ АЗЛ АЗПО АЗХ

НАЗ

АЗЛ 13 (52)* 13 (100)** - - - -

АЗПО 5 (20)* - - 2(40) - 3 (60)**

АЗХ 7 (28)* - - - - 7 (100)**

* % высчитан из общего количества пациентов

** % высчитан для данной категории ответа

Таблица 7

Влияние ОНТ на исход заболевания в ГПЛ

Ответ через 6 недель и (%)* Состояние выживших к 31.01.95г. Летальный исход

НАЗ АЗЛ АЗПО АЗХ

НАЗ 11 (18)* 11 (100)**

АЗЛ 39 (62)* 35 (90)** - 1 ( 2)** - 3 (8)**

АЗПО 4 (Г,)* 3 (75)** - - - 1 (25)**

АЗХ 9 (14)* 1 ( 2)х* - - - 8 (Х9)"

* % высчитан из общего количества пациентов

■** Ч< высчитан для данной категории отпета

Из приведенных выше таблиц, вндна отчетливая связь между ОНТ и исходом заболевания. Как в ГНПЛ, так и в ГПЛ пациенты не ответившие на начальную терапию имели намного худшие шансы на выживаемость, по сравнению с ответившими на лечение пациентами (изучение при помощи Fisher's exact test показало коэфициент достоверности р < 0,000 в обеих группах). В ГНПЛ вероятность пятилетней выживаемости при наличии ОНТ составила 100% против 0% при его отсутствии. В ГПЛ этот показатель составил соответственно 94% и 11%. Полученные данные позволяют считать ОНТ самостоятельным и достаточно надежным фактором прогноза и использовать его для коррекции тактики веденггя больных с полисистемным ГКЛ на раннем этапе лечения. Очень интересен факт, что у всех пациентов с ОНТ он возникал в одинаковые сроки. Такггм образом, еслгг проанализировать ОНТ между ГНПЛ и ГПЛ, или между пациентами группы "В" и "С" в протоколах группы DAL видно, что его скорость возникновения не зависит от тяжести ГКЛ. От тяжести ГКЛ зависит только вероятность его возникновения.

У пациентов с промежуточным ответом на начальную терапггю прогноз был хуже, чем при наличии явного ОНТ, но лучше чем у пациентов не ответивших на начальное лечение. Анализ в этой группе затруднителен из-за недостаточного количества пациентов (как в ГНПЛ, так и в ГПЛ). Кроме того, следует учитывать, что ретроспективный характер исследования сказывается в определенной степени на точности оценки ответа у всех пациентов и более всего у пациентов с неоднозначным ответом. Поэтому вопрос о тактике ведения этих больных остается открытым и требует проспективного изучения.

Результаты изучения клинического течения полисистемного ГКЛ в ГНГТЛ и ГПЛ представлены на таблице 8.

Таблица 8

Клиническое течение полисистемного ГКЛ

Группы пациентов ГНПЛ ГПЛ

п (%) п (%)

Пациенты в первой ремиссии 11 44 35 55.5

Пациенты с реццднвами:

* 1 рецидив 2 8 10 15.9

* 2 рецидива - - 3 4.8

* 4 рецидива - 1 1.6

* 5 рецидивов - - 1 1.6

Пациенты без полной ремиссии:

* хронически-активное течение 2 8 1 1.6

* летальный исход 10 40 12 19.0

ИТОГО 25 100 63 100

Сопоставление клинического течения полисистемного ГКЛ в обеих группах, достаточно затруднительно, так как помимо количественных различий между ГНПЛ и ГПЛ, существует значительное различие в сроках наблюдения. Это относится особенно к количеству рецидивов, которые могут возникать на значительно отдаленных сроках наблюдения (в литературе описаны рецидивы через 10 и более лет от начала заболевания). Рецидивы в отличии от злокачественных заболеваний, при ГКЛ не сказываются на выживаемости больних (ни у одного из пациентов с рецидивами не было летального исхода заболевания в обеих группах). Таким образом, факт достижения полного разрешения заболевания уже предвещает благоприятный исход заболевания. Нам не удалось обнаружить связь между количеством и

сроками рецидивов и возникновением отдаленных последствий. Хронически-активное течение является категорией которая требует уточнения. В ГПЛ - это пациентка, у которой на протяжение почти 10 лет появляются очага поражения в различных костях, которые разрешаются без последствий. В ГНПЛ в эту категорию больных включена одна пациентка, у которой не было проведено адекватное лечение и был длительный перерыв в терапии, в связи с чем через 1,5 года от начала заболевания сохранялись проявления заболевания. Только у одного из всех наблюдаемых пациентов имеет место истинное хронически-активное течение заболевания с поражением кожи, костей, периодически появляющейся лихорадкой, и развивающимися на различных сроках последствиями, как несахарный диабет, экзофтальм, отставание в росте. Летальный исход заболевания в обеих группах наступал на фоне прогрессирования основного заболевания или от осложнений еще в первом остром периоде. Интервал от установления диагноза до наступления летального исхода составил в среднем 5 месяцев (2 недели - 23 месяца) в ГНПЛ и 10 месяцев (1 месяц - 36 месяцев) в ГПЛ. Причины летального исхода при полисистемном ГКЛ отражены в таблицах 9 и 10. По имеющимся данным непосредственной причиной летального исхода в большинстве случаев являлись септические осложнения (на фоне прогрессирования основного заболевания, цитостатического угнетения миелопоэза или катетерной инфекции).

Таблица 9

Причины летальных исходов в ГНПЛ

Пациенты Основная причина летального исхода Непосредственная причина смерти

1 СО септический шок

2 ПЗ ПОН; отек легких

3 ПЗ+СО 2-х сторонняя пневмония

4 ПЗ печеночная кома

5 СО септический шок

6 ПЗ+СО 2-х сторонняя пневмония

7 ПЗ ПОН; кишечное кровотечение

8 ПЗ ПОН; отек легких

9 ПЗ септический шок

10 ПЗ ПОН; отек легких

Обозначен*: ПЗ - прогрессия заболевания; СО - септические осложнения;

ПОН - полиорганпая недостаточность

Таблица 10

Причины летальных исходов в ГПЛ

Пациенты Основная причина летального исхода Непосредственная причина смерти

1 ПЗ+СО сепсис; кишечное кровотечение

2 ПЗ+СО септический шок

3 ПЗ+СО ПОН; сепсис?

4 ПЗ отек легких

5 ПЗ+СО септический шок

6 ПЗ кишечное кровотечение

7 ПЗ+СО септический шок

8 ПЗ ПОН; кишечное кровотечение

9 ПЗ печеночная кома

10 ПЗ пневмоторакс; пневмоперикард

11 ПЗ отек легких

12 ПЗ+СО ПОН; сепсис?

Обозначения: ПЗ - профессия заболевания; СО - сситичсские осложнения;

ПОН - полиорганпая недостаточность

К сожалению, не у всех пациентов клинические подозрения на наличие генерализованной инфекции были бактериологически документированы, поэтому к ним следует относиться с осторожностью. Тем не менее, они могут быть использованы в качестве ориентира для будущих исследований данного вопроса, так как несмотря на изобилие публикации по клиническим аспектам ГКЛ, ни в одной из них не указаны . причины летальных исходов. Вопрос о роли септических осложнений при данном заболевании актуален еще тем, что ГКЛ относится к заболеваниям, при которых возможен т.н. "синдром системного воспалительного ответа" - симтомокомплекс, имитирующий сепсис благодаря цитокиновой активации. В целях проведения адекватной сопроводительной терапии необходимо: либо разработать надежные критерии дифференциального диагноза, либо (что более реально) изучить истинный риск возникновения инфекционных осложнений и их этиологический спектр.

Результаты лечения

На момент проведения анализа, средний срок наблюдения составил 3 года и 4 месяца в ГНПЛ и 7 лет и б месяцев в ГПЛ. Учитывая, что при неблагоприятном прогнозе заболевания летальный исход наступает на первых месяцах от начала лечения и очень редко после двух лет, уровень выживаемости в обеих группах может может быть расценен как окончательный. Для ГНПЛ он составляет 60%, а для ГПЛ 81%. Выживаемость между двумя группами отличается статистически достоверно (по Log-rank тесту коэффициент достоверности р=0,022). Формально может быть сделано заключение, что лечение по

протоколам ОАЬ-НХ-83 и ОАЬ-НХ-9() намного эффективнее, чем лечение проводимое в сборной ГНПЛ. Выживаемость в ГПЛ выше, даже если сравнить ее с выживаемостью пациентов ГНПЛ, леченных по программе ЦОП/ЦОПП (69%), но данное различие не достоверно статистически. В отличие от злокачественых опухолей ГКЛ отличается вариабельностью течения и неоднозначностью исхода (даже при . отсутствии лечения). Этот факт всегда должен учитываться пргг интерпретации результатов лечения ГКЛ. Второе, что должно быть учтено в настоящем исследовании, это различная частота встречаемости ОД в изучаемых группах (в частности ОД печени). Последняя имеет определяющее влияние для исхода заболевания как по данным других авторов, так и по данным настоящего исследования. Различие в частоте ОД печени между ГНПЛ (44%) гг ГПЛ (25%) приблизительно соответствует различию в общей выживаемости. ОНТ был значительно выше в ГПЛ (79%), чем в ГНПЛ (52% в целом и 63% для пациентов, леченных по программе ЦОП/ЦОПП). Из этого тоже нельзя однозначно заключить, что более низкий уровень выживаемости в ГНПЛ связан с более низкой эффективностью программ лечения, так как наличие ОД кроветворения и печени влияет и на ОНТ.

Теоретггческгг можно допустить, что пргг одинаковой частоте встречаемости ОД печени гг кроветворенггя, ОНТ гг выживаемость в ГНПЛ гг ГПЛ были бы одинаковыми. Тоща возникает вопрос имеет ли вообще преимущества одна схема ПХТ перед другой (особенно учитывая сборный характер ГНПЛ). Удггвггтельно, что этот вопрос возникает всегда при сравнении результатов различных клинических исследований ГКЛ [ У.ВгоасШегП, 1985; К.А^агНг^, 1987; Л.МсЬе11апс1,

1990; D.Komp, 1991]. Тогда из сопоставления двух неизменных в литературе констатации : "лечение ГКЛ с применением химиотерапии улучшило выживаемость при этом заболевании" |H.Ekert, 1966; P.J.Smith, 1976] и "нет явного преимущества эффективности какой-либо схемы перед другими" следует, что между всеми схемами лечения имеется нечто общее, которое определяет их эффективность. На основании этих фактов можно сделать второе предположение, что все программы лечения эффективны только у части пациентов, а часть пациентов имеет плохой прогноз вне зависимости от проводимой ПХТ. Практически во всех опубликованных серьезных клинических исследованиях кроме различных химиопрепаратов, которые вводились в различных дозировках и режимах применялся преднизолон. Предположение о ведущей роли преднизолона в лечении ГКЛ вполне созвучно с результатами консервативного подхода лечения, предлагаемого английской гематологической школой [J.McLelland, 1990]. Оно обосновывает необходимость изучения роли ответа на лечение преднизолоном для прогноза и исхода ГКЛ.

На основании результатов настоящего исследования можно заключить, что лечение по протоколам DAL-HX-83 и DAL-HX-90 не менее эффективно чем лечение по программе ЦОП/ЦОПП. Кроме того, оно имеет дополнительные преимущества, такие как более короткий срок лечения, не включает циклофосфамид и прокарбазин, которые угрожают отдаленными последствиями. Опасения в плане возможного лейкемогенного эффекта вепезида по имеющимся на настоящий момент данным не оправданы [M.Smith, 1993; H.Gadner, 1994]. Доказательством этому является факт, что из 138 пациентов с полисистемным ГКЛ,

леченных по протоколам DAL-HX-83 и DAL-HX-90, ни у одного не отмечена вторичная опухоль после среднего срока наблюдения 7 лет 6 месяцев. Учитывая факт, что в протоколе DAL-HX-90 исключен метотрексат, а по своей эффективности он идентичен протоколу DAL-HX-83 (результаты которого являются мировым стандартом) его можно рекомендовать для лечения полисистемного ГКЛ в широкой клинической практике. Однако, при этом необходимо учитывать ОНТ для своевременного переключения пациентов с плохим прогнозом на альтернативную терапию.

Для внедрения в клиническую практику мы предлагаем двухэтапную систему стратификации для выбора метода терапии:

I этап

При установлении диагноза:

выжидательная тактика или локальное лечение для моносистемной формы (рекомендация основана на опыте клиник НИИ ДГ и DAL, не отраженного в настоящей диссертации)

- полихимиотерапия у всех пациентов с полисистемным ГКЛ (по протоколу DAL- НХ-90)

II этап

Через 6 недель от начала лечения :

- продолжение ПХТ по протоколу при наличии ОНТ

- альтернативное лечение при отсутствии ОНТ

В качестве альтернативной терапии при отсутствии ответа на проводимую ПХТ возможно проведение иммуносупрессивнон терапии (антилимфоцитарный глобулин, циклоспорин), а при наличии родственного донора трансплантация костного мозга.

выводы

1. Полисистемная форма гистиоцитоза из клеток Лангерганса составляет около 25 % всех случаев заболевания у детей.

2. Основными факторами обуславливающими неблагоприятный исход при полисистемном гистиоцитозе из клеток Лангерганса являются: поражение более пяти органов, наличие дисфункции печени и гемопоэза, отсутствие ответа на начальную терапию.

3. Ответ на начальную терапию является самостоятельным прогностическим фактором с высокой значимостью и может применяться для коррекции тактики лечения на раннем этапе терапии полисистемного гистиоцитоза из клеток Лангерганса.

4. Рецидивы заболевания, возникающие после достижения полных ремиссий в результате адекватного лечения не оказывают влияния на показатель общей выживаемости больных.

5. Причинами неблагоприятного исхода при полисистемном гистиоцитозе из клеток Лангерганса являются септические осложнения и/или синдром полиорганной недостаточности, развивающиеся на фоне прогрессировання основного заболевания, как правило в первом остром периоде, вне зависимости от проводимой терапии.

6. Программное лечение по протоколам DAL- НХ-83 и DAL-HX-90 существенно улучшает результаты по сравнению с непрограммным лечением. Общая и безрецидивная выживаемость составили соответственно 80 % и 60 % при программном против 60 % и 40 % при непрограммном лечении полисистемного гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагноз гистиоцитоза из клеток Лангерганса устанавливается только на. основании изучения морфологического субстрата и верифицируется при помощи дополнительных методов исследования (иммуношстохимия - выявление СБ 1а антигена; электронная микроскопия - выявление гранулы Бирбека).

2. Стратификация (разделение на группы риска) должно учитывать такие критерии, как количество пораженных органов, наличие или отсутствие органной дисфункции, наличие или отсутствие ответа на начальную терапию.

3. Для детей с полисистемной формой гистиоцитоза из клеток Лангерганса в качестве терапии выбора может применяться программа БАЬ-НХ-90.

4. Оценка эффективности лечения должна проводится через 6 недель от начала проведения терапии. При паличии ответа на начальную терапию, лечение может быть продолжено в соответствии с выбранной программой. При отсутствии ответа на начальную терапию, прогноз следует расценивать как исключительно неблагоприятный, что требует применения альтернативных методов терапии.

5. Для пациентов с неблагоприятным прогнозом, с учетом современных представлений о природе ГКЛ, в качестве экспериментальной терапии можно рекомендовать иммуносупрессивную терапию и трансплантацию костного мозга.

11ндухщ1Я релпюсин

И ст. 4-8 ЦОП

Пкт 3-1(1 х ЦОП ( лун спсутстши эффекта ЦОПП ) Пгст. 6-8 х ЦОПП

ЦОП(П; ЦОП.;П)

ж»

ЦОП(П)

в

О >

неделк

. и-----1—

I 6

Лечение в периоде ремиссии

Нет. 1 год ЦОП каждые 2 месяца

2 год ЦОП каждые 3-4 месяца

3 год ЦОП каждые 6 месяцев

Ш ст. и IV ст.

ю же + еженедел ьный прием цгкпофосфаиида внутрь

24

36

месяцы

2

Рис. 1 ООшнй план лечения распространенного ГКЛ

по программе ВОНЦ АМН СССР( В.И. Земскова, 1983)

I!нд>кцпя ¡ит.шс«in

f едлпахгнмч /v ,C )

Поддерживающее лечение

Д

'f У У У

Д д д д

LC L

д V

Д V

LUD

FtSiSSSS

и 2 4 6 6 9 12

fiC.Ji.riH летая

'? VI'Н М) rcf ;m i.V. дгнь 1 -5 д VOL 6 mg/rn 2Л1 i.v. день I ногам 9,12.15,18,24,30,3t,42

V VI'» IM) и'.£уш2М i.V. яскь IS.25.3Z3» Е11Ш PD.4 -10 mg^i/iip-o. день 1 - 5 иеаеш 9,lili,IS,24,30,36,42

Д V11'- 4 niK.'m?Л1 i.v. день 15.22,29,3(1 1 1 4-МР 50 ragfai2/djp.o. недели 6-52

ШШ l-!,N ■Ki mi'./un2/ti p-iJ. X 28 днсЛ f у VP 1С 150 mg/rn2/d i.v. дслъ 5 недели 9,15,18,24,30,36,42

[114 SM L-Aiiiex ашжсинс до отмены ЕИП

MTX 500 mgfmU.v. aciib l Н01П1И Я, 12,15,IS,24,36,4?

с ncÄKÜiOpHHOM

; -!С. 2 Г:.-Л1 ! лечения по протоколу DAL' -НХ-83

Нндугдпч ремиссии

Поддерживающее лечение

!ПП

А + В

т т т т

д д Д д

с

т т

Y Т I

11*111»

I") 2

неделе

* V

,'Р 16 100 гас 'i>i2/d

день 1-5 А1-15

А

В + С

т

л

Y

д

12

недели

3§jPDN 40mg/m2/dp.o. деяь 1-5 иетелн 9,12,15.13,24 А как А + неделя 30.36,42 В + С

V VP 16 150 ш!т2 'd i. v. дет. 15^2Д9,3$ А+-Б

день 1,3.15,22.29,36 С Т VP Ii 150 mg/m2/d i. v. день I недели 9,12.15,13.24 А

L VBl ( гоу/ЫЧ i.v. деиь ISJ2.29.J« А-+В шА+ неделя $0,3«,42 Е-+ С день 1,3.15,22.29,36 С

J PD.N 40 T»f W.'<ü p.c. х 28 дней потоп, Д VBI, 6 mgi'm2i'd i.v. день! недели 9.12,15,1321,24,

«кря»д?льисс гикжекие до отменн __30.36,42

[ в-А 1Р 50 mg/m?/d р.о. недели 6 - 52

Рис. 3 Пляп лечения по протоколу DAL-HX 90

Список сокращений

ГКЛ - гистиоцитоз из клеток Лангерганса

ГНПЛ - группа непрограммного лечения

ГПЛ - группа программного лечения

ОД - органная дисфункция

УЗИ - ультразвуковое исследование

АЛТ - аланин-амино трансфераза

ACT - аспарагин-амино трансфераза

ПХТ - полихимиотерапия

ОНТ - ответ на начальную терапию

НАЗ - неактивное заболевание

АЗЛ - активное заболевание с улучшением

АЗПО - активное заболевание с промежуточным ответом

АЗХ - активное заболевание с ухудшением

НИИ ДГ - научно-исследовательский институт детской гематологии DAL - Deutsche Arbeitsgemeinschaft fuer Leukaemieforschung und

-therapie im Kindersalter DAL-HX-83 - исследовательский протокол группы DAL, 1983 года DAL-HX-90 - исследовательский протокол группы DAL, 1990 года LCH I - протокол первого международного исследования по ГКЛ

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Гистиоцитарные синдромы у детей: вопросы классификации и критерии диагностики. - ж. Педиатрия, 1992 г., N10-12, с.49-53 (соавт.: М.Сърбинова, Н.С.Кисляк, В.М.Чернов, Н.А.Финогенова)

2. Disseminated Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) - Lessons from the Critical Analysis of Prognostic Factors and Therapeutical Problems. -Abstracts of the X-th Annual Meeting of Histiocyte Society, September 1719, 1994, Paris, France (соавт.: А.А.Масчан, А.Г.Румянцев)

3. Solitary Eosinophilic Granuloma (SEG) of Bone. - Abstracts of the X-th Annual Meeting of Histiocyte Society, September 17-19, 1994, Paris, France (соавт.: Г.Н.Берченко, А.П.Бережной, В.Н.Бурдыгин)

4. Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) - Review of the Clinical Experience at the Res. Institute of Pediatric Hematology of Russia for a 6-year Period [1987- 1993]. - Abstract Book I, p. 242-243, XVI International Cancer Congress, 30 Oct.-5 Nov. 1994, New Delhi, India (соавт.: А.Г.Румянцев)

5. Гистноцитоз из клеток Лангерганса - проблемы номенклатуры, диагностики и терапии. - ж. Вестник травматологии и ортопедии, 1994, N2, с.23-27 (соавт.: А.Г.Румянцев)

6. Диссеминированный гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей раннего возраста: прогностические факторы и терапевтические проблемы. - ж. Педиатрия, 1995, N2, с.27-29 (соавт.: А.А.Масчан, А.Г.Талалаев)