Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Лечение незлокачественных гистиоцитозов у детей

На правах рукописи

минков

МИЛЕН ЛАЗ АРОВ

ЛЕЧЕНИЕ НЕЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ГИСТИОЦИТОЗОВ

У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

МОСКВА-2005

Работа выполнена в ГУ НИИ детской гематологии Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (директор - член-корреспондент РАМН, профессор А.Г.Румянцев) и НИИ детской онкологии при детском госпитале Св. Анны, Австрия (директор - академик Академии наук Австрии, профессор X. Гаднер)

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Академик Академии наук Австрии, профессор

А.Г.Румянцев X. Гаднер

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Н.С.Кисляк

Л.А.Махонова Е.АЛукина

Ведущая организация: ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.

Защита состоится «10» июня 2005 г. на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 при Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 117997, Москва, Ленинский проспект, дом 117.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ детской гематологии. Автореферат разослан «___»_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.М.Чернов

ZOOl-j

tf4 fo

3 MZif^

Актуальность проблемы

Термин «гистиоцитозы» (гистиоцитарные синдромы) является сборным термином для всех заболеваний, морфологическим субстратом которых является первичная пролиферация и накопление клеток системы фагоцитирующих макрофагов (СФМ). Иными словами, этим термином охвачена вся патология СФМ. В 1987 г. Международным обществом по изучению гистиоцитозов была разработана первая международная классификация, уточнена терминология и критерии диагностики отдельных нозологических форм гистиоцитозов (Writing Group of the Histiocyte Society, 1987). Создание классификации послужило своеобразным отправным моментом к широкому проведению исследований по патогенезу, разработке критериев диагностики, изучению прогностических факторов и оптимизации терапии гистиоцитозов. Накопление новых данных о гистиоцитозах позволило экспертам ВОЗ и Международного общества по изучению гистиоцитозов в 1997 г. провести пересмотр классификации (В.Е. Favara и соавт., 1997). В этой классификации гистиоцитозы разделены на незлокачественные и злокачественные. Критерии диагностики злокачественных гистиоцитозов теоретически обоснованы и разработаны достаточно хорошо, однако в клинической практике они практически не встречаются за исключением лейкозов с моноцитарным компонентом. Гистиоцитозы в целом являются редкими заболеваниями у детей и подростков, поэтому разработка и апробация новых методов их лечения требует от исследователя «коллекционирования» больных, что возможно на современном уровне при проведении кооперированных исследований и объединении усилий нескольких клиник. На современном этапе наиболее хорошо охарактеризованы самые частые формы незлокачественных гистиоцитозов -гистиоцитоз из клеток Лангерганса (TKJI) и первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ). Нерешенными остаются еще многие проблемы в отношении показаний и выбора методов терапевтического вмешательства при первичном поражении и рецидивах, катампестического наблюдения больных, мониторинга и коррекции отдаленных последствий. Смертность пациентов с полисистемной формой ГКЛ, ранее обозначаемой как болезнь Леттерера-Зиве и синдром Хенда-Шюллера-Крисчена, по данным исследований предыдущих десятилетий достигала 50% и более (С. Nezelof, 1979). Протокольное лечение заболевания, внедренное разными кооперативными группами с начала 80-х годов (D. Komp, 1979; H. Gadner, 1987; A. Ceci, 1993; M. Egeler, 1993) и лечение по протоколам

международных исследований с начала 90-х^ - ълпльъл i Minkov, 2003)

позволили снизить смертность до 20%. В настоящее время проводятся исследования по раннему выявлению пациентов с неблагоприятным прогнозом и введению новых, более эффективных методов лечения для этой группы больных (V. Akkari, 2003; J. Donadieu, 2004). Клиницистам известен факт, что у многих пациентов с моносистемным и полисистемным ГКЛ, отмечается хроническое течение процесса в течение нескольких лет или эпизоды обострения после первой ремиссии. Однако, в литературе практически не встречаются работы посвященные проблемам обострений ГКЛ, отсутствуют надеждные эпидемиологические данные об осложнениях ГКЛ в детском возрасте (R. Haupt, 2004).

В отношении ГЛГ следует подчеркнуть, что на протяжение многих лет он был плохо освещен в международной литературе, а в отечественной литературе представлен лишь отдельными источниками (А.И. Павловская, 1989; Т.А. Ерина, 1992). Диагноз ставился исключительно редко и можно предположить, что многие больные дети наблюдались под другими диагнозами. Благодаря международной кооперации удалось установить единые критерии диагностики, позволяющие своевременно распознать болезнь и рано начать лечение (J.I. Henter, 1991). До внедрения современных протоколов химиотерапии, иммупосупрессивной терапии и трансплантации костного мозга, при использовании неадекватного лечения (антибиотики, кортикостероиды, спленэктомия) прогноз оставался крайне неблагоприятным. Применение современной стратегии лечения ГЛГ позволило поднять выживаемость с 0-10% (М. Репу, 1976; G. Janka, 1983; М. Arico, 1996) до 60% (J.I. Henter, 1997-2002). За последнее десятилетие нами проведена соответствующая просветительская и практическая работа по внедрению международных стандартов в России (М. Минков, Г. Новичкова, 19951999), которая должна улучшить выявляемость заболевания и результаты лечения.

Таким образом, проведение кооперированных исследований та оценке эффективности современных методов терапии незлокачественных гистиоцитозов у детей является актуальной задачей педиатрии и гематологии, представлющей собой новое научное и практическое направление.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения детей и подростков с незлокачественными гистиоцитозами на основании разработки и внедрения в практику научно-обоснованных методов терапии, системы катамнестического наблюдения больных, мониторинга и коррекции осложнений заболевания.

* 4

Задачи исследования

1. Оценить эффективность различных видов лечения и разработать критерии оценки прогноза при незлокачественных гистиоцитозах у детей и подростков.

2. Разработать показания к различным видам лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков и на их основе провести многоцентровые исследования эффективности дифференцированной терапии.

3. Разработать и внедрить в практику оптимальную тактику лечения рецидивов незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

4. Разработать рекомендации по профилактике и лечению осложнений, возникших в процессе лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

5. Разработать регистр и систему катамнестического наблюдения за больными гистиоцитозами.

Научная новизна

Впервые в детской гематологии разработаны показания для лечения различных форм незлокачественных гиспщитозов. Оптимальным методом лечения гистиоцитозов из клеток Лангерганса (ГКЛ) с изолированным монофокальным поражением костей является хирургическое удаление очага, при этом радикальность не обязательна. Оптимальным методом терапии дииссеминированного процесса при ГКЛ является системная терапия включающая преднизолон и винбластин. Для пациентов с плохим прогнозом необходимо продолжить разработку новых способов лечения. Оптимальным методом лечения первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ПГЛГ) является иммуно-химиотерапия по протоколу НЬН-94 с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток от подходящего донора.

Показана высокая эффективность рекомендуемых дифференцированных методов лечения незлокачественных гистиоцитозов. Пятилетняя выживаемость больных ГКЛ с моноочаговым и полиочаговым поражением скелета составила 100%, а у пациентов с полисистемной формой ГКЛ 80%. Общая пятилетняя выживаемость больных ПГЛГ составила 48%, но в группе пациентов, у которых была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток, выживаемость приблизилась к 100%.

Впервые разработаны надеждные критерии прогноза полисистемного ГКЛ. На основании объема и распространенности поражения органов к моменту установления

диагноза удалось создать балльную систему оценки прогноза. Максимальное колличество баллов (9 и более баллов) предвещает очень плохой прогноз. В качестве независимого прогностического признака ГКЛ разработан критерий раннего ответа на терапию. Этот параметер позволяет провести коррекцию оценки прогноза и изменить тактику ведения у конкретного больного на раннем этапе лечения.

Впервые охарактеризованы рецидивы полисистемного ГКЛ у детей и подростков и, на основании имеющихся данных, предложен алгоритм выбора противорецидивной терапии.

Выяснены наиболее эффективные принципы терапии незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков, структура и частота встречаемости осложнений, проведено динамическое наблюдение больных после выписки из стационара, на основании которых разработана схема катампестического ведения пациентов, позволяющая рано выявлять осложнения и своевременно их корригировать.

Практическая значимость

Результаты лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков в остром периоде и рецидиве принципиально улучшены с помощью разработки и внедрения в практику дифференцированных принципов терапии различных форм заболевания.

Проведение кооперированных международных исследований с участием центров гематологии/онкологии РФ позволило не только набрать необходимое для исследований количество больных, но и одновременно внедрить новые методы лечения в практику.

В практику предлагается бальная система оценки прогноза полисистемного ГКЛ и стандартизированная система катамнестического наблюдения больных незлокачественными гистиоцтозами с учётом индивидуального риска и сроков возникновения различных осложнений.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Дифференцированная терапия различных форм незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков позволяет улучшить результаты лечения, оцениваемые по кривым выживаемости.

2. Разработанные и предложенные прогностические критерии позволяют прогнозировать дальнейшее течение заболевания и исход.

3. Проведение мультицентровых клинических исследований является единственным путем получения статистически обоснованных выводов.

4. Обострения ГКЛ после достижения полной ремиссии не сказываются на выживаемости, но увеличивают риск осложнений.

5. Осложнения ГКЛ, особенно дегенеративные изменения головного мозга и выпадение функции гипоталямо-гипофизарного тракта, могут возникать через годы и десятилетия после основного заболевания.

6. Система катамнестического наблюдения детей и подростков, больных незлокачественными гистиоцитозами позволяет контролировать течение процесса вне стационара и обеспечивает своевременное лечение или профилактику осложнений.

Внедрение результатов работы

Результаты работы доложены: на III Всероссийском конгрессе гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996), на Рабочем совещании «Совершенствование специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в РФ» (Москва, 2004 г.), на ежегодных встречах Histiocyte Society с 1996 по 2004 гг., и на ежегодном съезде SIOP (Каир, 2003).

По теме диссертации опубликовано 64 работы, в том числе 53 зарубежом, опубликованы 2 монографии (в соавторстве).

Диссертация апробирована 26 ноября 2004 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ детской гематологии, Российского государственного медицинского университета и Российской детской клинической больницы.

Структура и объем диссертации Диссертация построена по классическому типу и состоит из: введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 5 глав собственных наблюдений, «Обсуждения», разделов «Выводы» и «Практические рекомендации», «Списка

литературы» и «Приложений». Общий объем диссертации_машинописных листа.

Работа иллюстрирована таблицами, рисунками. Список литературы содержит

литературных источников:_отечественных и_зарубежных авторов.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте детской гематологии Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (директор - член-корреспондент РАМН, профессор А.Г.Румянцев) на базах Морозовской детской городской клинической больницы (главный врач - академик РАЕН, профессор М.А.Корнюшин), Республиканской детской клинической больницы МЗ РФ (Москва, РФ) (главный врач - профессор Н.Н.Ваганов) и Детского госпиталя Святой Анны

(Вена, Австрия) (руководитель - академик Австрийской академии наук, профессор Х.Гаднер).

КЛИНИЧЕСКИЙ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Итого в исследование включены 849 пациентов с моносистемным и полисистемным ГКЛ и 17 пациентов с первичным ГЛГ соответственно леченные на базах НИИ ДГ, в рамках исследования немецкой группы DAL-HX 83 и 90 (далее обозначены как DAL-HX), и в международных исследований LCH-I и LCH-П. Все пациенты были моложе 18 лет к моменту установления диагноза и у всех диагноз был морфологически подтвержден.

Обследование всех пациентов включало: подробный клинический осмотр, общий анализ крови, биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, билирубин, АЛТ, ACT), рентгенографию всего скелета (у части пациентов параллельно проводилась сцинтиграфия с технецием"), рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, исследование концентрационной функции почек. По показаниям делались пункция и/или трепанобиопсия костного мозга, рентгенологическое исследование височной кости по ИЬоллеру или прицельные снимки других костей, компютерная томография или ядерно-магнитный резонанс разных регионов тела.

1. Пациенты с моносистемным ГКЛ В связи с тем, что в клиниках НИИ ДГ и в международных исследованиях LCH-I и LCH-П выборка данных по моносистемному ГКЛ не проводилась, моносистемный ГКЛ был изучен исключительно по данным исследований DAL-HX (табл. 1).

Таблица 1.

Характеристики пациентов с моносистемным ГКЛ

(178 пациентов исследования DAL-HX) _

Клинические характеристики Количество пациентов Возраст на момент диагностики Время наблюдения

Монофокальное поражение костей 121 7 лет (8 мес.-8 лет) 7лет(4года-12лет)

Полифокальное поражение костей 34 4 года (10 мес.-17лет) 9 лет (4 года-11,5 лет)

Моносистемное поражение кожи 19 1 мес (роды-13,5 лет) 8 лет (4 года-12 лет)

Изолированное поражение лимфатических узлов 4 1 год (3 мес.-2года) 5 лет (4,5 года-9 лет)

Пациенты с поли системным ГКЛ

Полисистемный ГКЛ был определен как наличие поражения двух или более органов и систем, за исключением поражения костей с прилежащими мягкими тканями и/или региональными лимфатическими узлами. Такое определение охватывает спектр

гетерогенных клинических проявлений, но удобно тем, что исключает группу пациентов с наиболее благоприятным прогнозом.

A.- группа сравнения результатов «непрограммного» и «программного» лечения состояла из 88 пациентов с полисистемным ГКЛ. Часть пациентов (63 пациента) лечились в различных клиниках Австрии и Германии в рамках исследований ОАЬ-НХ и были названы группой программного лечения (ГПЛ). У остальных 25 пациентов, наблюдавшихся в отделениях РДКБ и МДКБ с 1987 г., лечение проводилось по различным схемам и протоколам и группа была обозначена как группа непрограммного лечения (ГНПЛ). Общая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 2.

Б. - группа сравнения результатов лечения полисистеммного ГКЛ по протоколам ОАЬ-НХ и ЬСН-1. Для этого анализа 63 пациента ОАЬ-НХ (ГПЛ) были сопоставлены с 143 пациентами исследования ЬСН-1 (табл. 3). Эти пациенты лечились строго по соответствующему протоколу.

B. - группа изучения прогностических факторов и течения заболевания у больных полиситеммным ГКЛ. В анализ включены все пациенты с полисистемным ГКЛ из исследований ОАЬ-НХ, ЬСН-1 и ЬСН-П (табл. 4). В отличие от табл. 3 дополнительно включены некоторые больные из исследований ОАЬ-НХ и ЬСН-1, которые не лечились строго по протоколу.

Таблица 2.

Характеристики пациентов с полисистемным ГКЛ, получивших программное и _вепрограммное лечение__

характеристики пациентов ГНПЛ (НИИ ДГ) ГПЛ (ОАЬ-НХ)

количество пациентов 25 63

мальчики: девочки 16:9 33:30

возраст к установлению диагноза 1 гбм* (0-5 л)»* 11м* (0- 13 л 2 м)**

длительность наблюдения Зг4м* (1 г2м-5л 10 м)4* 7л6м* (4 г - 11 л 8 м)**

количество пораженных органов 6* (2-11)** 5* (2-11)**

наличие органной дисфункции: -печени; - кроветворения; -легких. 11(44%) 13 (52%) 7 (28%) 16(25%) 21 (33%) 12(19%)

схема лечения: -ОАЬ-НХ 83; -ОАЬ-НХ 90; - ЦОП/ЦОПП; - преднизалон и винбластин; - преднизалон 4(16%) 16(64%) 2 (8%) 3 (12%) 47(75%) 16(25%)

Примечания:* - медиана, ** - разброс.

Таблица 3.

Характеристики пациентов с полисистемным ГКЛ, получивших программное _лечение разной степени интенсивности_

Характеристики ОАЬ-НХ ЬСН-1

Число пациентов 63 143

Пол (м:ж) 1,1:1 1: 1

Возраст на момент постановки диагноза 11 мес* (0-13 лет 2 мес)** 18 мес* (0-14 лет 5 мес)**

Длительность наблюдения 7 лет 6 мес* (4 года И лет 8 мес)** 4 года 11 мес* (2 года 10 мес - 7 лет 2 мес)**

Примечания: * - медиана, ** - разброс.

Таблица 4.

Общее количество и время наблюдения больных с полисистемным _ГКЛ, получнвшю программное лечение_

Протоколы лечения Количество пациентов Время наблюдения

ОАЬ-НХ 90 10 лет* (1 год - 19 лет)**

ЬСН-1 187 6 лет* (2 мес-12 лет)**

ЬСН-П 306 3 года* (2 мес - 7 лет 4мес)**

Итого 583 3 года* 8 мес (2 мес - 19 лет)**

Примечания: * - медиана, ** - разброс

Органы риска (ОР) - определение обозначающее, что выявляется поражение одного или более из следующих органов: печени (увеличение органа и/или нарушение функции), селезенки (увеличение органа), гемопоэза (цитопения периферической крови) и легких (характерные изменения на рентгенограмме и КТ и/или нарушение функции). Наличие или отсутствие поражения органов риска обозначалось соответственно как ОР+ и ОР-.

Для оценки активности заболевания и ответа на лечение использовались категории протокола ЬСН-1:

- «неактивное заболевание» (НАЗ) - полное исчезновение всех признаков болезни (к ним не относятся необратимые последствия такие, как несахарный диабет);

- «активное заболевание» (АЗ) - термин объединяющий три категории:

1. АЗЛ - активное заболевание с улучшением (непрерывная регрессия имеющихся признаков заболевания без появления новых очагов поражения);

2. АЗПО — активное заболевание с промежуточным ответом (стабилизация состояния на уровне начальных проявлений или исчезновения одних проявлений на фоне появления новых);

и

3. АЗХ - активное заболевание с ухудшением (прогрессия заболевания). НАЗ и АЗЛ расценивались как наличие ответа на проводимое лечение, а АЗПО и АЗХ как отсутствие такового.

Под обострением (рецидивом) мы понимаем появление признаков активности болезни после НАЗ. Из этого определения мы исключили интракраниальные проявления (такие как нейро-дегенеративные изменения мозга и несахарный диабет), которые мы отнесли к осложнениям ГКЛ.

Осложнения ГКЛ были определены как необратимые физические или нейро-психические нарушения возникающие в результате основного патологического процесса на любом этапе заблевания.

2. Пациенты с первичным ГЛГ Диагноз ГЛГ ставился на основании диагностических критериев, рекомендованных Международным обществом по изучению гистиоцитозов (11. Негйег, 1991). Диагноз семейного ГЛГ ставился только при наличии больных сиблингов в семье или родственном браке, а в остальных случаях гемофагоцитарный синдром расценивался как спорадический.

Исследование проведено на основании ретроспективного анализа 17 историй болезни детей с первичным ГЛГ, находящихся на лечении в период с 1989 г. по 1999 г в отделениях общей гематологии, иммунологии и трапсплантации костного мозга РДКБ (Москва, Россия), отделении гематологии МГДКБ (Москва, Россия) а также отделениях гематологии и трансплантации костного мозга госпиталя Св. Анны (Вена, Австрия). В этой группе пациентов мальчиков было 10, девочек 7, их соотношение по полу составило 1,6:1. Минимальный возраст больных на момент заболевания - 15 дней; максимальный - 2,5 года; медиана возраста 2,8 мес. Тринадцать детей (76,4%) заболели в возрасте до 1 года, причем у 9 детей признаки заболевания появились в первые 3 мес жизни, а у 2-х из них - в 1-ый месяц жизни. ГЛГ был семейным в 52% и спорадическим в 48% случаев.

Для лечения детей с первичным ГЛГ использовались следующие виды лечения:

- непрограммное консервативное лечение, чаще с использованием УР-16 в дозах от 100 до 200 мг/м2 с различной кратностью введения и в сочетании с различными другими препаратами (циклофосфамид, винкристин, преднизолон, дексаметазон, АЛГ, циклоспорин А);

- «Jankaw-протокол (G.Janka, 1983): индукция преднизолоном и винбластином (2 недели) с последующей интенсификацией и поддерживающей терапией на 1 год в зависимости от течения заболевания;

- международный протокол HLH-94: 8-недельная индукция дексаметазоном с вепезидом с последующей поддерживающей терапией и аллогенной трансплантацией костного мозга (при наличии донора).

Для оценки ответа па лечение и состояния пациентов мы ввели следующие категории активности процесса:

• Полная клиншсо-гематологическая ремиссия - полное отстутствие клинических и лабораторных признаков ГЛГ.

• Клинико-гематологическое улучшение (парциальная ремиссия) - отсутствие лихорадки, сыпи, желтухи, отёков при сохраняющейся часто гепатоспленомегалии меньших размеров (в сравнению с исходными), лимфоаденопатии, остаточной неврологической симптоматики у больных, имеющих грубые очаговые поражения на начальных этапах болезни. В период парциальной ремиссии обычно выявлялись умеренная анемия и гранулоцитопения, значительно реже тромбоцитопения; у части детей определялся повышенный уровень триглицеридов, билирубина и трансаминаз; умеренный плеоцитоз лимфоцитарно-моноцитарного характера.

• Реактивация заболевания - ухудшение общего состояния, появление лихорадки, увеличение размеров печени и селезёнки, грубая неврологическая симптоматика, в части случаев появление желтухи, отёков, кожной сыпи, геморрагического синдрома и наличие большинства, характерных для ГЛГ, изменённых лабораторных показателей.

В классификации гистиоцитозов подобная градация ГЛГ отсутствует; выделение различных периодов в течении заболевания достаточно условно и введено нами в целях оценки эффективности лечения и оптимизации выбора дальнейшей лечебной тактики.

Статистическая обработка данных Обработка данных проводилась при помощи пакета прикладных статистических программ WinStat и SAS. В зависимости от вида данных и поставленной задачи использовались различные статистические методы. Для изучения дискретных переменных использовался Fisher's exact test, а для недискретных переменных Wilcoxon test. Выживаемость и безрецидивная выживаемость изучались с применением метода Kaplan-Meier, а достоверность различия между группами оценивалась с применением

log-rank test. Изучение прогностических факторов при полисистемном ГКЛ проведено путем СОХ мультивариатного регрессионного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ МОНОСИСТЕМНЫЙ ГКЛ

Моносистемный ГКЛ представлен поражением скелета в 87% случаев, поражением кожи в 11% случаев и, исключительно редко, поражением лимфатических узлов (2%). Изолированное поражение легких у детей до 15 лет практически не встречалось. Моносистемное поражение скелета встречалось в двух формах: монофокальной (поражение одной кости) и полифокальной (поражение двух или более костей). В нашем исследовании монофокальная форма составила 78%, а полифокальная 22% всех случаев костного моносистемного ГКЛ.

Монофокальный ГКЛ

Монофокальный ГКЛ лечился, в основном, локальными методами, такими как выскабливание, полное удаление, облучение, введение стероидных препаратов в очаг поражения, или комбинацией этих методов. У всех больных было достигнуто полное заживление очагов. У 99 (82%) пациентов это привело к полному выздоровлению, а у 22 (18%) пациентов наблюдались эпизоды (от 1 до 4, медиана 1,) обострения заболевания. Течение заболевания представлено на рис. 1. Всего было документировано 34 эпизода обострения заболевания, 17 из них представлены монофокальными костными очагами, 16 мультифокальными костными очагами и одно развитием изолированного несахарного диабета. Первое обострение у всех пациентов произошло достаточно рано, в течение 2 лет после установления диагноза ГКЛ. Лечение обострений происходило по усмотрению лечащих врачей и варьировало от выжидательной тактики до системной химиотерапии. Прогрессирования заболевания и неблагоприятных исходов не было. К моменту последней оценки катамнеза все пациенты были здоровы при среднем сроке наблюдения 7 лет (3 г. 10 мес. - 11 л. 7 мес.).

Рис. 1. Течение монофокального костного ГКЛ у 22 пациентов с обострениями.

Полифокальное поражение скелета

У 32 из 34 пациентов этой группы проведено системное лечепие (у 12 из них в сочетании с локальным лечением), а два пациента получили только локальное лечение (табл. 5).

Таблица 5.

Лечение пациентов с полифокальным поражением скелета при ГКЛ

Вид лечения Количество %

пациентов

Системное лечение 32 94

ОАЬ-НХ 83/90- рукав А 20 58

ОАЬ-НХ 83/90- рукав А + операция 9 27

ОАЬ-НХ 83/90- рукав А + облучение 1 3

БАЬ-НХ 83/90- рукав А + операция + облучение 1 3

ОАЬ-НХ 83/90- рукав А + лок. введение стероидов 1 3

Локальное лечение (кюретаж) 2 6

У 28 из 34 пациентов (82%) не было обострений заболевания. У 6 пациентов (18%) наблюдалось от 1 до 9 (медиана 1,5) обострений. Первое обострение возникло через медиану 4 месецев (1 - 25 мес.) после установления диагноза. Течение ГКЛ у пациентов с обострениями представлено на рис. 2. Всего были зарегистрированы 19 обострений, из них 11 с монофокальным, 7 с полифокальным поражением скелета и

одно полисистемное (костные очаги и несахарный диабет). Лечение обострений проводилось в зависимости от распространенности процесса.

Монофокальные обострения лечились путем хирургического вмешательства в 2 из 11 случаев, местным введением стероидов в 6 случаях и системной химиотерапией в 3 случаях. Из 8 полиочаговых обострений 7 лечились с применением системной химиотерапии, 1 пациент не лечился и очаги поражения свода черепа зажили спонтанно. К моменту последнего катамнеза все пациенты были в полной ремиссии при среднем сроке наблюдения 8 л. 8 мес. (3 г. 11 мес. - 11 л. 5 мес.). Следует подчеркнуть, что частота обострений в этой группе пациентов значительно ниже в сравнении с литературными данными (до 50%). Это позволяет предположить превентивное влияние системного лечения первого острого периода.

О неактивное заболевание Ш улучшение В ухудшение

(* несахарный диабет)

годы после диагноза

Рис. 2. Течение полифокального костного ГКЛ у 6 пациентов с обострениями.

[3 неактивное заболевание

______В улучшение

ШУЗШШа И ухудшение

Щ хронически-активное течение

ШДМДДЮ'аИШЖ-гСТ! посАе диагноза '

Рис. 3. Течение изолированного ГКЛ кожи.

Изолированное поражение кожи

Из 19 пациентов 10 больных с изолированным поражением кожи изначально только наблюдались с надеждой на спонтанное излечение. 7 из 19 больных получили системное лечение после установления диагноза (4 только кортизоном и 3 комбинацией кортизона и цитостатиков). 2 пациента с поражением кожи в виде изолированных узелков были вылечены путем хирургического их удаления. Течение ГКЛ у пациентов с изолированным поражением кожи представлено на рис, 3. У 16 пациентов была зарегистрирована полная ремиссия. 13 из 16 (81%) пациентов у которых была достигнута ремиссия, остались в первой ремиссии. У 3/16 пациентов (19%) зарегистрированы рецидивы. Показательно то, что у 7/13 пациентов с безрецидивным течением лечение не применялось и ремиссия была достигнута спонтанно. Спонтанное выздоровление наступило через медиану 12 мес (1-25 мес). Несмотря на имеющуюся тенденцию к спонтанному выздоровлению пациентов с изолированным поражением кожи, у этих больных возможно хроническое течение заболевания, а также прогрессия с летальным исходом. У 2 пациентов не удалось добиться полной ремиссии за 6 лет наблюдения. Течение заболевания у этих больных следует определить как хронически активное. У 1 пациента заболевание прогрессировало с вовлечением паренхиматозных органов и летальным исходом несмотря на системное начальное лечение преднизолоном и, в последствии, интенсификации терапии (DAL-HX 83, рукав С). Пациент умер через 1 год и 9 мес после установления диагноза.

Изолированное поражение лимфатических узлов У всех 4 наблюдаемых пациентов с изолированным поражением лимфатических узлов было проведено их хирургическое удаление. Течение заболевания у всех больных безрецидивное.

Осложнения моносистемного ГКЛ

У 45 пациентов (25%) были зарегистрированы осложнения, вызванные заболеванием. У 22 пациентов осложнения присуствовали к моменту установления диагноза, у 21 пациента осложнения развились по ходу заболевания, и у 2 пациентов осложения имелись к моменту установления диагноза и другие осложнения развились позднее.

У 17/22 пациентов с осложнениями к моменту диагностики ГКЛ имелись ортопедические проблемы связанные с поражением позвонков. У 10 пациентов сформировались vertebra plana (у 1 был дополнительно сколиоз), у 4 в результате

клиновидного компрессионного перелома позвонков развился сколиоз, у 1 пациента развился кифоз поясничного отдела позвоночника, и у 1 развилось сращение двух позвонков шейного отдела. При последнем катамнестическом обследовании ни у одного из пациентов не было жалоб или функциональных нарушений, то есть эти осложнения не сказались на их качестве жизни.

У 2-х пациентов с полифокальным поражением скелета имелась потеря зубов (из-за поражения верней и нижней челюсти), позже у 1 больного развилось поражение сосцевидного отростка височной кости с нарушением слуха.

ПОЛИСИСТЕМНЫЙ гкл Результаты програмного и непрограмного лечения

На момент проведения анализа средний срок наблюдения составил в ГНПЛ 3 г и 4 мес. и в ГПЛ - 7 л. и 6 мес. Поскольку при неблагоприятном прогнозе заболевания летальный исход наступает в первые месяцы от начала лечения и очень редко после 2 лет, уровень выживаемости в обеих группах может быть расценен как окончательный. Для ГНПЛ он составил 60%, а для ГПЛ - 81% (р= 0,022). Формально может быть сделано заключение, что лечение по протоколам ОАЬ-НХ намного эффективнее, чем лечение проводимое в сборной ГНПЛ. Выживаемость в ГПЛ выше, даже если сравнить ее с выживаемостью пациентов ГНПЛ, леченных по программе ЦОП/ЦОПП (69%), но данное различие статистически не значимо. В отличие от злокачественых опухолей, ГКЛ отличается вариабельностью течения и неоднозначностью исхода (даже при отсутствии лечения). Этот факт всегда должен учитываться при интерпретации результатов лечения ГКЛ. Второе, что должно быть учтено, это различная частота встречаемости органной дисфункции (ОД) в изучаемых группах (в частности, ОД печени). Последняя имеет определяющее влияние на исход заболевания как по данным настоящего исследования, так и по данным других авторов. Различие в частоте ОД печени между ГНПЛ (44%) и ГПЛ (25%) приблизительно соответствует различию в общей выживаемости. Поэтому теоретически можно допустить, что при одинаковой частоте встречаемости ОД печени и кроветворения, выживаемость в ГНПЛ и ГПЛ были бы одинаковыми.

На основании результатов нашего исследования был сделан вывод, что лечение по протоколам БЛЬ-НХ не менее эффективно, чем лечение по программе ЦОП/ЦОПП. Кроме того, оно имеет дополнительные преимущества, такие как более короткий срок лечения, не включает циклофосфамид и прокарбазин, которые угрожают развитием отдаленных последствий. Опасения в плане возможного лейкемогенного эффекта

вепезида, по имеющимся на настоящий момент данным, не оправданы (М. Smith, 1993; Н. Gadner, 1994). Доказательством этому является факт, что ни у одного из 138 пациентов с диссеминированным ГКЛ, леченных по протоколам DAL-HX, не отмечена вторичная опухоль после среднего срока наблюдения 7 л. б мес.

Результаты лечения ГКЛ протоколами разной степени интенсивности Сравнение результатов лечения пациентов ГПЛ (DAL- НХ 83/90) с результатами первого международного исследования LCH-I дает возможность сопоставить две группы пациентов, леченных по стандартизованнным протоколам, но получавших лечение разной интенсивности. Соответствующие данные представлены в табл. 6 и на рис. 4 и 5. Хотя в исследовании LCH-I был получен уровень выживаемости, сравнимый с таковым в протоколах DAL-HX, оно уступало протоколам группы DAL по другим показателям (табл. б).

Таблица 6.

Сравнение результатов исследования LCH-I и DAL-HX

Показатель DAL-HX LCH-I

Число пациентов 63 143

Ответ после 6 нед лечения, абс. (%):

- активность процесса отсутствует, 13 (21) 22 (15)

- активность процесса уменьшилась; 37 (59) 54(38)

- активность процесса не изменилась; 4(6) 42 (29)

- активность процесса увеличилась. 9(14) 25(17)

Рецидивы, абс. (%) 15 из 63 (24) 50 из 100 (50)

Осложнения заболевания, возникшие 20 из 59 (34) 36 из 121 (30)

после постановки диагноза*, абс. (%)

Исход, абс. (%)•

-ремиссия; 50 (79) 73 (54)

- активное заболевание; 1(2) 36 (25)

-смерть. 12(19) 29 (20)

Примечания * пациенты, имеющие осложнения заболевания на момент постановки диагноза исключены.

03-

00 -I—■—1—■—I ■ I—.—I—I—.—.—I—г—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,—,

0 1 2 Э 4 S В78 9 10 11 12 Гяпнвпишвчап

-DAL-HX л-51/63, 2-летняя яыжквавюстьОДЗ ±0ДВ

~~ LCH-I №114/143, 2-тетня выхиваеаюсть 0,79 ± 0ДМ

Рис. 4. Общая выживаемость пациентов с полисистемным ГКЛ.

1Л ту.

I"

I04: -

о 2 -

0Л О 2 * 6 В 10 12

Ггахс шттм и 1-1* «тиши итимвимлчщ«

ОАЬ-НХ 11 = 35/50 2-ЛЕТНЯЯ выживаемость 0,73 ± 0,06

-ЬСН-1 л-ЯД00 2-лвтияявьшивавость0,46±0,05

Рис. 5. Безрецидивная выживаемость пациентов с полисистемным ГКЛ.

При лечении по протоколам ОА1^НХ отмечался более высокий уровень ответа через 6 нед. терапии (80% по сравнению с 51%). После инициальной терапии по протоколам ОАЬ-НХ наблюдалось четкое разделение на ответивших и не ответивших на терапию пациентов, при этом только 6% пациентов имели промежуточный ответ в отличие от 30% пациентов в исследовании ЬСН-1. Здесь следует подчеркнуть, что большая часть пациентов с промежуточным ответом в исследовании ЬСН-1 были переведены на более интенсивное лечение (в основном по типу ОАЬ-НХ), что без сомнения изменило результаты в целом, и, в частности, уровень выживаемости в лучшую сторону. Это дает основание полагать, что у пациентов с мультисистемным ГКЛ можно получить лучшие результаты при более интенсивной инициальной химиотерапии. Было высказано предположение о том, что быстрое снижение активности процесса сможет уменьшить частоту осложнений. В исследовании ЬСН-1 наблюдалась более высокая частота осложнений заболевания, возникающих в более короткие сроки наблюдения. В исследовании ЬСН-1 также отмечалась более высокая частота реактиваций процесса при сравнимой с протоколами ОАЬ-НХ общей выживаемости (рис. 6). Интерпретировать кривые выживаемости следует с осторожностью в связи с коротким периодом наблюдения в исследовании ЬСН-1. Это особенно важно при сравнении кривых выживаемости без реактивации процесса, поскольку в анализ включены только пациенты, достигшие полной ремиссии.

По предварительным данным второго международного протокола для лечения полисистемного ГКЛ (ЬСН-П), в рандомизированном исследовании добавление вепезида к комбинации преднизолона и винбластина не улучшало результаты лечения (М. Минков, 2003). На основании этих данных, а также данных сравнения

программного и непрограммного лечения возникает вопрос- имеет ли вообще преимущества одна схема ПХТ перед другой? Удивительно, что этот вопрос возникает всегда при сравнении результатов различных клинических исследований ГКЛ (V. Broadbent, 1985; К.А. Starling, 1987; J McLelland, 1990; D. Komp, 1991). Из анализа мнений, имеющихся в литературе: «лечение ГКЛ с применением химиотерапии улучшило выживаемость при этом заболевании» (Н. Ekert, 1966; P.J. Smith, 1976) и «нет явного преимущества эффективности какой-либо схемы перед другими» следует, что между всеми схемами лечения имеется нечто общее, которое определяет их эффективность. На основании этих фактов можно сделать предположение, что все программы лечения эффективны только у части пациентов, а часть пациентов имеет плохой прогноз вне зависимости от проводимой ПХТ. Важным представляется вопрос: можно ли выявить пациентов с плохим прогнозом на ранних этапах лечения?

1

09 08 0.7

о.в

от 05 °-0.4

0.3 02 О 1 0

DAL

LCH-I

LCH-П

10 years

15

20

90 187 306

3-лет. выживаемостъ= 0.81±0.04 0.80*0.03 0.81±0.02

Рис. 6. Общая выживаемость пациентов с полисистемным ГКЛ в исследованиях DAL-HX, LCH-I и LCH-П.

Прогностические факторы и показания к альтернативным методам лечения При полисистемном ГКЛ было выявлено прогностическое значение таких факторов как возраст пациента, количество пораженных органов и дисфункция жизненно-важных органов (печени, легких и кроветворения) (М.Е. Lahey, 1962; М.Е. Lahey, 1975; D.M. Komp, 1981; М. Matus-Ridley, 1983; D.H. Berry; 1987).C учетом этих прогностических факторов были созданы различные системы стадирования и стратификации гистиоцитоза (D.M. Komp, 1981; J.S. Greenberger, 1981; Р Т. Lavin, 1987;

I МсЬе11ап(1,1987; Я.В. Лапеу, 1989), которые в той или иной степени коррелировали с прогнозом заболевания, но ни одна из них не была достаточно точной и не удовлетворяла потребностям клиницистов. Проспективное клиническое исследование по протоколу БАЬ-НХ-вЗ показало, что для оценки прогноза ГКЛ основное значение имеет органная дисфункция (ОД), а ранний возраст и поражение большого количества органов являются только фоном на котором она чаще встречается (Н. Оаёпег, 1987). Нам удалось подтвердить прогностическое значение дисфункции висцеральных органов к моменту диагностики и невысокую надежность этого фактора для определения прогноза у отдельно взятого пациента (М. Минков, 1995). В качестве дополнительного фактора в данной работе был изучен ответ на начальную терапию (ОНТ). Оценка ОНТ проводилась после 6 нед. терапии. Исход заболевания в группе непрограмного и програмного лечения в зависимости от ОНТ представлен в табл. 7 и 8.

Таблица 7.

Влияние ОНТ на исход заболевании в ГНИЛ (25 пациентов)

ответ через б нед. п (%)* состояние выживших на 31.01.1995: НАЗ АЗЛ АЗПО АЗХ летальный исход

НАЗ - _ -

АЗЛ 13 (52)" 13(100)** - -

АЗПО 5(20)* - 2(40) - 3 ( 60)"

АЗХ 7(28)* 7(100)"

Примечания: * % расчитан из общего количества пациентов, ** % расчитан для данной категории ответа.

Таблица 8. Влияние ОНТ на исход заболевания в ГПЛ (63 пациента)

ответ через б нед. п (%)* состояние выживших на 31.01.1995: НАЗ АЗЛ АЗПО АЗХ летальный исход

НАЗ 11(18)* 11(100)** - -

АЗЛ 39 (62)* 35(90)" - 1(2)" - 3(8)"

АЗПО 4(6)* 3 ( 75)** - 1 (25)"

АЗХ 9(14)* 1(2)" - 8(89)**

Примечания. * % расчитан из общего количества пациентов, ** % расчитан для данной категории ответа.

Выявлена отчетливая связь между ОНТ и исходом заболевания. Как в ГНПЛ, так и в ГПЛ пациенты не ответившие на начальную терапию имели намного худшие шансы на выживаемость, по сравнению с ответившими на лечение пациентами (р <0,001 в обеих группах). В ГНПЛ вероятность пятилетней выживаемости при наличии ОНТ составила 100% против 0% при его отсутствии. В ГПЛ этот показатель составил соответственно 94% и 11%. Полученные данные позволяют считать ОНТ самостоятельным и достаточно надежным фактором прогноза, который можно использовать для коррекции тактики лечения больных с полисистемным ГКЛ на раннем этапе. Таким образом, для внедрения в клиническую практику была предложена двухэтапная система стратификации для выбора метода терапии (М. Минков, 1995):

I этап. При установлении диагноза:

- выжидательная тактика или локальное лечение для моносистемной формы

(рекомендация основана на данных клиник НИИ ДГ и БЛЬ-НХ, не приведенных в настоящей диссертации );

- полихимиотерапия по протоколу БЛЬ-НХ 90 у всех пациентов с полисистемным ГКЛ.

II этап. Через 6 недель от начала лечения :

- продолжение ПХТ по протоколу при наличии ОНТ;

- альтернативное лечение при отсутствии ОНТ.

По неопубликованным данным было установлено, что поражение органов риска к моменту установления диагноза является неблагоприятным прогностическим фактором и пациенты должны лечиться более интенсивно.

На основании клинического материала, накопленного в исследованиях ОАЬ-НХ, ЬСН-1 и ЬСН-П был проведен поиск более объективных показателей, которые позволили бы оценить прогноз к моменту установления диагноза. Анализ, проведенный у 583 пациентов с полисистемным ГКЛ показывает, что несмотря на различия в интенсивности начальной терапии и длительности лечения между тремя протоколами, трехлетняя выживаемость одинакова (рис. 6) и составляет 80%. Следовательно, 20% пациентов нельзя было спасти лечением по вышеперечисленным протоколам (М. Мшкоу 2000, Н. (Мая 2001, М. \linkov 2003).

Было проанализировано значение хорошо установленных прогностических факторов, таких как возраст, наличие поражения органов риска, и влияние отдельных органов на прогноз (табл. 9).

Из табл 9 видно, что возраст, поражение органов риска (один или более), а также поражение отдельных органов риска неблагоприятно сказывались иа прогнозе Неблагоприятное влияние на прогноз имело также поражение кожи и желудочно-кишечного тракта. С другой стороны, поражение костей и несахарный диабет имели протективное влияние. Из клинической практики и анализа выше представленных данных установлено, что у пациентов с неблагоприятным исходом заболевания очень часто отмечается сочетанное поражение висцеральных органов, дополнительно в сочетании с поражением кожи и ранним возрастом пациента. Можно ли установить роль отдельного фактора? Нам удалось выявить, что прогностическая значимость поражения отдельного органа может меняться в зависимости от сочетания с поражением других органов. Взаимодействие между органами и системами может иметь различный характер.

Таблица 9.

Значение некоторых широко принять« прогностических факторов

Критерии Вероятность 3-х летней Статистическая

выживаемости значимость (р)

Возраст: < 2-х лет 74% <0,001

> 2-х лет 93%

Наличие органов риска: да 67%

нет 98% <0,001

Поражение печени: да 55%

нет 95% <0,001

Поражение легких-да 72%

нет 83% <0,001

Цитопения: да 59%

нет 90% <0,001

Поражение селезенки, да 52%

нет 92% <0,001

Поражение кожи, да 76%

нет 96% <0,001

Поражение ЖКТ: да 54%

нет 84% <0,001

Поражение костей-

да 85%

нет 71% <0,001

Несахарный диабет-

да 94%

нет 79% <0,001

Корреляция. Поражение костей при полисистемном ГКЛ бывает чаще у пациентов без поражения органов риска (86%), чем у пациентов с поражением органов риска (58%) В связи с отрицательной корреляцией поражения костей и поражения органов риска, при унивариатном анализе (табл. 9) создается ложное впечатление, что поражение костей сказывается благоприятно на прогнозе. На самом деле, как видно на кривой Каплан-Майер, поражение костей не оказывает влияния на выживаемость (рис.

7).

years

Bod»- Bone+ p-value

RO- n= 37, p-0.97±0.03 n-220, p-0.9fcfc0.01 p=0.532

RO+ n=138, p=0.64±0.04 n-188, p=0.69±0.04 p=0.201

Рис. 7. Выживаемость с учетом поражения органов риска и костей.

Взаимодействие. Поражение легких и печени в отдельности неблагоприятно сказываются на прогнозе. Однако, в сочетании с поражением печени поражение легких не имеет дополнительного значения, и ее влияние на прогноз как-бы перекрывается более выраженным неблагоприятным прогностическим влиянием печени (рис. 8).

Liver-Liver +

Рис. 8.

Lung-п=311, р-0.96±0.01 п-145, p=0.5S±0.04

year»

Lung+ n-71, р-0.87±0.06 n=56, p-0.S3±0.07

p-value p<0.001 p-0.504

Выживаемость с учетом поражения печени и легких.

Добавочный эффект. Поражение отдельного органа сказывается неблагоприятно на прогнозе, но их сочетанное поражение имеет влияние памного выраженнее, чем поражение отдельного органа. На рис. 9 представлено влияние поражения печени и гемопоэза на выживаемость.

0.2 -0.1 ■

0 -,-1-,-1

О 5 10 15 20

у«*>*

Неша- Нета+ р-уа1пе

Ыусг- п=334, p-0.9fe0.01 п- 48, р-0.89±0.05 р-0.012

Ь1уег+ п—85, p-0.6st0.06 п=116, р-0.47±0.05 р-0.004

Рис. 9. Выживаемость с учетом поражения печени и гемопоэза.

С применением СОХ-мультнвариантного регрессионного анализа удалось оценить прогностическую значимость поражения отдельных органов (табл. 10). Относительный риск показывает во сколько раз повышается риск неблагоприятного прогноза, если поражен определенный орган.

Таблица 10.

Мультивариантный анализ прогностической значимости поражении _ отдельны» органов при ГКЛ (в баллад)_

Пораженные органы Статистичекая достоверность(р) Относительный риск Баллы

Печень <0,001 7,8 4

Легкие:

- если не поражена печень; 0,001 4,4 3

- если поражена печень. 0,278 1,3 0

Гемопоэз <0,001 3,4 2

Селезенка.

- без вовлечения гемопоэза; 0,002 3,1 2

- с вовлечением гемопоэза. 0,765 0,91 0

Кожа 0,002 гл 2

ЖКТ 0,015 1,8 1

На основании этих данных мы создали балльную систему определения прогноза, являющуюся суммой баллов, начисленых за поражение отдельных органов Минимальное количество баллов 0, максимальное 9. В табл. 11 представлена выживаемость больных ГКЛ по методу Каплан-Майер в зависимости от суммы баллов на момент установления диагноза.

Таблица 11.

Выживаемость больяых от ГКЛ в зависимости от балльной оценка на __момент установления диагноза_

Баллы Количество пациентов 3-х летняя выживаемость

0 85 1,0

2-3 207 0,97±0,01

4-5 93 0,90±0,03

6-7 60 0,73±0,06

8 111 0,48±0,05

9 27 0,22±0,09

Эти данные показывают, что данная модель определения прогноза достаточно объективна и надеждна. У пациентов с 8 и 9 баллами следует ожидать очень неблагоприятный прогноз. Проведенный нами анализ показал, что пациенты с баллом 9 до лечения имели очень плохой прогноз вне зависимости от ответа на начальное лечение (выживаемость 63% в случае ответа, 0% в случае промежуточного ответа и отсутствии ответа). У пациентов с баллом 8 ответ на лечение предвещал выживаемость 78%, промежуточный ответ 49%, отсутствие ответа 5%. Таким образом, сочетание балльной оценки прогноза и ответа на начальное лечение позволяет надежно определить группу пациентов с исключительно неблагоприятным прогнозом (группу очень высокого риска).

Обострения полисистемного ГКЛ

Как было указано в предыдущих главах прогноз ГКЛ у большинства пациентов благоприятен (100% выживаемость при моносистемном и 80% при полисистемном ГКЛ). Однако в клинической практике у многих пациентов наблюдаются обострения заболевания после полного клинического излечения, а у некоторых пациентов течение заболевания приобретает хронический характер. Это может приводить к развитию осложнений заболевания, требовать продолжительного лечения, и нарушать качество жизни пациентов. В литературе нет данных о частоте обострений, времени их

возникновения, локализации и их влияния на выживаемость и возникновение осложнений заболевания.

Течение заболевания у 563 пациентов с полистемным ГКЛ (20 пациентов были исключены в связи с недостаточным катамнезом) представлено на рис. 10. Из 563 пациентов 88 (16%) умерли от прогрессирующего заболевания без достижения ремиссии, а у 114 (20%) выживших за время наблюдения (медиана 1,5 года, от 6 нед. до 10 лет) не была достигнута ремиссия (хронически-активное течение). У 360 из 563 пациептов (64%) была достигнута ремиссия на разных сроках течения заболевания (медиана 6 мес. после диагноза). У 335 из 360 больных имелась катамнестическая информация после достижения ремиссии и они были проанализированы в отношении обострения.

/умчмшЧ

УмерлнЧ

©

( НАЗ, Л

Чяоу ©

назг 51

Рис 10. Течение полисистемного ГКЛ.

Частота и время возникновения первого обострения

У 134 пациентов имелось, по крайней мере, одно обострение (первый рецидив, Р1). Вероятность возникновения Р1 через 5 лет после достижения ремисии составила 46%. В большинстве случаев Р1 диагностицирован в течении 2 лет после достижения ремиссии, причем частота рецидивов у пациентов с или без поражения органов риска к моменту установления диагноза ГКЛ была одинакова (рис. 11).

годы после первой ремиссий

- Пя/шеиты с поражением органов рнск* (п-159) 5-лет 0,49 ±0,05

------- Пациенты без поражения органов риска (0=176) 5-лет 0,45 ±0,04

Рис. 11 Вероятность возникновения рецидива в течение 5-ти лет после достижения первой ремиссии.

Локализация и распространенность процесса при первом обострении

Локализация и распространенность процесса при Р1 представлены в табл. 12. На основание этих данных можно сказать, что при первом обострении наиболее часто в процесс вовлекаются кости (35% всех случаев), а поражение органов риска бывает исключительно редко (10%). Нет прямой корреляции между поражением органов риска к моменту первичного диагноза и распространенностью процесса при первом обострении, за исключением обострений с вовлечением органов риска. Последнее встречалось исключительно у пациентов с поражением органов риска в первом остром периоде.

Течение ГКЛ после первого обострения

Информация о течении ГКЛ после Р1 имелась у 115 из 134 больных. Всего 2 пациента (<2%) умерли в результате прогрессировали Р1 ГКЛ. У 105 пациентов (91%) была достигнута вторая ремиссия (НА32) и у 82 из них имелась катамнестическая

информация позволяющая оценить риск дальнейших обострений. У 31 пациента (38%) развилось второе обострение (Р2).

Таблица 12.

Частота разных категорий локализаций и распространенности процесса при первом и

втором рецидиве

Распространенность процесса при рецидиве Вероятность рецидива через 5 лет

после первой ремисии после второй ремиссии

число рецидивов вероятность число рецидивов вероятность

Итого* 134 0,46±0,03 31 0,44±0,06

Моносистемное поражение скелета 47 0,1б±0,02 17 0,25±0,05

Моносистемное поражение мягких тканей (кожа, гипофиз и другие) 32 0Д1±0,02 3 0,04±0,02

Полисистемный рецидив без поражения органов риска 32 0,11 ±0,02 8 0,11±0,04

Полисистемный рецидив с поражением органов риска 14 0,05±0,02 2 0,0210,02

Примечания * Локализация рецидива не была указана при первом рецидиве у 9 пациентов и при втором рецидиве у 1 пациента.

Риск Р2 через 5 лет после достижения НА32 составил 44%. Распределение по локализациям и распространенности процесса приблизительно соответствовало таковым при Р1 (табл. 12). Риск Р2 был несколько выше у пациентов с полисистемным первым рецидивом (51%), по сравнению с пациентами у которых первое обострение было моносистемным (43%), однако разница не была статистически достоверной. Следует подчеркнуть, что риск поражения органов риска при втором рецидиве был еще ниже, чем при первом рецидиве (2%).

Нами был оценен кумулятивный риск рецидивов через 5 лет после установления диагноза ГКЛ. Расчет проведен на основании всей популяции пациентов, а не только тех кто достиг ремиссии. У большинства пациентов имелся один или два рецидива (риск через 5 лет после диагностики составил соотвественно 29% и 8% всех пациентов с полисистемным ГКЛ). Вероятность множественных рецидивов у одного и того же пациента была довольно низкой и составила 3% для трех рецидивов, 2% для четырех, и менее 1% для 5 и более рецидивов.

Рецидивы ГКЛ и риск осложнений

Учитывая что Р1 практически не сказывается на общей выживаемости, мы изучили влияние рецидива на возникновение осложнений ГКЛ, чтобы ответить на

вопрос: нужно ли вообще лечить рецидивы? В табл. 13 представлены осложнения заболевания у пациентов у которых зарегистрирован по крайней мере один рецидив заболевания.

Таблица 13.

Осложнения ГКЛ у 124Я34* пациентов с рецидивом заболевания (медиана наблюдения 3 года, разброс 4 мес -18 лет)

Категории осложнения Осложнения до первого рецидива Пациенты без осложнения до первого рецидива Осложнения после первого рецидива Время возникновения осложнений после первого рецидива (годы)

Несахарный диабет 34 90 17(19%) median 1,2

Ондокринопатий 9 115 10 (9%) median 3,8

Отставание в росте** 12 112 15 (13%) median 2,8

Невролог осложнения 10 114 7 (6%) median 6,7

Фиброз печени 4 120 1 (1%) 1,9

Фиброз легких 5 119 4 (3%) median 2,3

Ортопед, осложнения 2 122 5 (4%) median 1,5

Тугоухость 5 119 2(2%) 0,1- 0,8

Потеря зубов 5 119 1 (1%) 1,2

Associated malignancies 0 124 1 (1%) 3,1

Офтальмолог осложнения 2 122 3 (2%) 2,5

Другие 3 121 - -

Итого пациенты с осложнениями 56/124 (45%) 68/124 (55%) 18/68 (26%) median 1,2

* missing information in 10 patients, ** clinical growth failure ± growth hormone deficiency

У 18 пациентов (26%) развились после первого рецидива одно или более осложнений. Расчитанная по методу Каплан-Майер вероятность развития осложнений через 5 лет после первого рецидива составила 32%. Риск развития осложнений ГКЛ у пациентов с рецидивами был в 2,2 раза выше, чем у пациентов без рецидивов.

Лечение рецидивов ГКЛ

В проспективных исследованиях ОАЬ-НХ, ЬСН-1 и ШН-Д не было унифицированных рекомендаций по лечению рецидивов полисистемного ГКЛ. Поэтому лечение проводилось по усмотрению лечащих врачей, что привело к большому разнообразию подходов - от выжидательной тактики ведения до интенсивной полихимиотерапии. Относительно ограниченное число наблюдений, разнообразие терапевтических подходов и необходимость разделить для анализа

рецидивы по крайней мере на полисистемные и моносистемные не позволяют оценить эффективность лечения Поэтому анализ был сведен к описанию примененных врачами схем лечения (табл. 14). Локальная терапия заключалась, в основном, в хирургическом удалении пораженных тканей (удаление, выскабливание и т.д.) и местном применении стероидных препаратов. Системное лечение включало как монотерапию отдельными препаратами, так и комбинации медикаментов, которые применяются и в лечении первого острого периода (преднизолон, винбластин, вепезид, метотрексат, 6-меркаптопурин) в 83% случаев; 2-СЫогос1еохуа<1епо5ше (2-С<1А, ЬеиБгайп ®, СЫпЫп®) в 7% случаев, и другие медикаменты (включая циклоспорин А и цитозар) у остальных 10% рецидивировавших больных.

Таблица 14.

Лечение первого рецидива ГКЛ в зависимости от распространенности процесса

Лечебный подход Моносистемный Полисистемный, ОГ Полисистемный, ОР* Итого*

Выжид. тактика 22 2 1 25 ( 22%)

Локальное лечение 11 3 0 14 ( 13%)

Системное лечение 36 26 И 73 ( 65%)

Итого 69 31 12 112(100%)

Примечания: 'лечение не указано у 22 пациентов, 0¥ без поражения органов риска, ОР+ с поражением органов риска.

Катамнестическое наблюдение

ГКЛ чреват разнообразными, часто необратимыми осложнениями. Осложнения могут быть первым проявлением заболевания, ёще до установления диагноза или возникать на разных сроках наблюдения.

Катамнестическое наблюдение направлено на своевременное выявление рецидивов (правильнее - реактиваций), осложнений заболевания и отдаленных последствий, вызванных лечением. По имеющимся литературным данным и нашим наблюдениям, большинство реактиваций ГКЛ происходит на протяжении первых 2-х лет после окончания лечения, хотя в единичных случаях реактивация может происходить через многие годы. Основной локализацией реактиваций является скелет, несколько реже кожа и гипофиз. Полисистемные реактивации бывают реже, в основном, у пациентов с полисистемным ГКЛ в первом остром периоде.

Важно подчеркнуть, что реактивации ГКЛ, в отличие от рецидивов злокачественных заболеваний, практически не сказываются на выживаемости (риск летального прогноза ниже 1 %), но в 2 раза повышают риск осложнений.

В табл. 15 представлена рекомендуемая автором схема катамнестического наблюдения, построенная на основании данных о рецидивах и осложнений ГКЛ. Катамнез пациентов с полисистемным ГКЛ должен проводится по крайней мере 10 лет или до совершенолетия пациента.

Очаги поражения скелета должны прослеживаться при помощи визуализирующих методов диагностики (в основном, достаточен рентген) до полного заживления или, по крайней мере, до однозначной его регрессии (в отдельных случаях полного исчезновения очага не происходит и костный дефект может остаться на всю жизнь). Дальнейшее наблюдение проводится только клинически и визуализирующие методы обследования показаны только при клипическом подозрении на реактивацию.

Со временем по ходу катамнестического наблюдения возрастает вероятность осложнений ГКЛ с вовлечением головного мозга (Grois N. и соавт., 1994, 1998; Prayer D. и соавт., 2004), поэтому особенно у пациентов с проявлениями ГКЛ в области головы и шеи, показано проведение ядерно-магнитного резонанса головного мозга. Следует особо подчеркнуть, что несахарный диабет, дегенеративные изменения головного мозга (включая гипоталямо-гипофизарный тракт) с сопутствующими нейро-психическими отклонениями могут возникать через десятилетия после установления диагноза. Для пациентов с установленным поражением ЦНС существует специальная стандартизированная программа катамнеза (Grois N. и соавт., 1997).

ГЕМОФАГОЦИТАРНЫЙ ЛИМФОГИСТИОЦИТОЗ (ГЛГ)

Среднее время между началом заболевания и установлением диагноза в общей группе составило 26,0± 10,0 нед. Этот период оказался статистически значимо короче у больных из Австрии (4,5±1,5 нед.), в сравнении с данными из России (43,0+15,0 нед.) Помимо объективных сложностей установления диагноза ГЛГ, поздняя диагностика в России обусловлена малой известностью данного заболевания среди педиатров и детских гематологов Клинические симптомы заболевапия к моменту установления диагноза представлены в табл. 16.

Таблица 15.

Схема катамиестического наблюдении детей, больных ГКЛ

Показание Исследования

Всем пациентам с ГКЛ Следить за появлением признаков: • несахарного диабета (полидипсия, полиурия); • гормональной недостаточности (регулярное определение массы тела, роста и стадии пубертетного развития). У пациентов с несахарным диабетом ежегодно: • ЯМР мозга; • консультация зндокринолога; • консультация невропатолога и психологическое обследование [90].

Пациентам с моносистемным поражением скелета Клинический осмотр (сроки от установления диагноза или последнего рецидива): • каждые 3 мес. в течении первых 2 лет; • каждые 6 мес. с 3 по 5 год; • раз в год после 5 лет. Рентген: • только очаги поражения каждые 6 мес. до полного заживления или однозначных признаков обратного развития очага (уменьшение размера, склерозирование). • дальнейшее исследование только при наличии клинических проявлений или подозрения на рецидив

Пациентам с полисистемиым ГКЛ Клинический осмотр (сроки от окончания лечения первого острого периода или последнего рецидива): • каждые 6 нед. в течение первого года; • каждые 3 мес в течение второго года; • каждые б мес. с 3 по 5 год; • ежегодно после 5 лет. Анализ крови, АЛТ, ГТТ, билирубин: • при каждом клиническом осмотре. Рентген: • только очаги поражения каждые б мес. до полного заживления или однозначных признаков обратного развития очага (уменьшение размера, склерозирование). • дальнейшее исследование только при наличии клинических проявлений или подозрения на рецидив. При поражении легких: • при каждом клиническом осмотре рентген грудной клетки; • высоко-разрешающая КТ (НЯ-СТ) легких и функциональное исследование в зависимости от тяжести и динамики процесса.

Рецидив заболевания Полная программа, как при начальном обследовании с целью определения распространенности процесса. Исключение только для пациентов с хронически-рецидивирующими очагами костного поражения, у которых с целью избежания лучевой нагрузки делается рентген только локализацией с клиническим проявлением

1»чАА

библиотека |

СЯтИцг I 09 Я* лп I

Таблица 16.

Частота встречаемости основных инициальных клинических симптомов у детей,

больных ГЛГ

Симптом Количество пациентов, п=17 Частота встречаемости в %.

Лихорадка 16 94,1

Увеличение селезенки 17 100,0

Увеличение печени 17 100,0

Увеличение лимфоузлов 8 47,1

Кожная сыпь 5 29,4

Отеки 3 17,6

Желтуха 4 23,5

Поражение ЦНС 8 47,0

Типичные лабораторные изменении, большая часть которых входит в критерии диагностики ГЛГ представлены в табл. 17.

Таблица 17.

Изменении инициальных лабораторных показателей у детей, больных ГЛГ

Лабораторные показатели Количество детей с измененным показателем Частота встречаемости в%

Гемоглобин < 100 г/л 17/17* 100,0%

Гранулоцитопения <1,0x109/л 12/17 70,5%

Тромбодитопения <100x109/л 17/17 100,0%

Триглицеридемия >1,6 ммоль/л 14/15 93,3%

Гипофибрииогенемия ¿1,5 г/л 8/13 61,5%

Гипербшшрубинемия>14 мкмоль/л 14/17 82,3%

Повышение АЛТ >60 МЕ/л 7/17 41,1%

Повышение ACT >40 МЕ/л 8/17 47,0%

ЛДГ> 450 МЕ/л 11/16 68,7%

Гипоальбуминемия < 32 г/л 10/16 62,5%

Гиперферритинемия >300 нг/мл 8/ 8 100,0%

Гемофагоцитоз: к/м, л/у, печени 10/17 58,8%

Плеоцигоз ликвора >5 клеток в mmj 9/15 60,0%

Активированные лимфоциты >30% 8/10 80,0%

NK-клетки < 8% 5/ 8 62,5%

Полученные данные позволяют считать наиболее частыми клинико-лабораторными проявлениями первичного ГЛГ и, соответственно, основными критериями диагностики лихорадку, гепатоспленомегалию, цитопению, гиперферритинемию, гипертриглицеридемию, гипофибриногенемию.

Результаты лечения первичного ГЛГ

Из литературных данных известно, что средняя продолжительность жизни от момента проявления заболевания у нелеченвых пациентов составляет приблизительно

»

6-8 нед., а 5-летняя выживаемость практически равна нулю (в. 1апка, 1983). В зависимости от проводимой терапии мы разделили наблюдаемых больных на 2 группы:

1 группа, (10 пациентов): различные варианты консервативной терапии без ТКМ (непрограммпая терапия, протокол «.Тапка», протокол НЬН-94).

П группа (7 пациентов): ТКМ после любого вида медикаментозной терапии.

В I группу включено 10 больных. Медиана времени наблюдения 7 пациентов, леченных непрограммной терапией составила 12,0 мес., (3,5-28 мес.) Продолжительность жизни совпала со временем наблюдения, поскольку все дети этой группы умерли. При анализе историй болезни ни у одного из 7 детей не достигнуто полной клинико-гематологической ремиссии, хотя бы непродолжительной. У 6 детей отмечались эпизоды клинико-гематологического улучшения. У всех детей отмечены эпизоды реактивации заболевания, которых в этой группе зарегестрировано 15. Три пациента лечились строго по протоколу НЬН-94 с момента постановки диагноза. У

2 из них были достигнуты эпизоды клинической ремиссии длительностью 6 мес. и 1,5 г. Впоследствии у них зарегестрировано 4 эпизода реактивации болезни. У 1 пациента несмотря на проводимую терапию заболевание прогрессировало и ребенок умер через 4,5 мес. после начала лечения. В этой группе больных проблемами явились отсутствие ответа на медикаментозную терапию у части пациентов и реактивация ГЛГ у пациентов после снижения интенсивности или отмены лечения.

Во П группу включено 7 детей. Медиана наблюдения детей данной группы составила 55,5 мес. (25,0-72,8 мес.) Всем пациентам наряду с химиотерапией проведена аллогенная ТКМ (табл. 18). Медиана времени до проведения ТКМ составила 13 мес. (7,5-35,5мес.).

^ До ТКМ 4 пациента лечелись по протоколу НЬН-94, 2 - по протоколу «.Тапка» и 1 по

непрограммной терапии. В 5 из 7 случаев констатировано полное приживление трансплантата, в 1 случае (неродственная НЬА-идентичная) неприживление и в 1 случае (родственная НЬА-идентичная) недостаточное функционирование трансплантата. В обоих этих случаях проведены повторные ТКМ. В нашем исследовании у всех 7 детей достигнута полная ремиссия основного заболевания после ТКМ. Медиана наблюдения после ТКМ составила 19 мес., (10-52,8 мес.). У 2 детей на фоне ПХТ не было эпизодов реактивации, у остальных 5 детей было документировано от 1 до 4 достоверных эпизода активации болезни до проведения ТКМ. После ТКМ реактивация ГЛГ отмечена лишь у 1 пациента после первой неудачной ТКМ (неприживление трансплантата).

Таблица 18.

Характеристика ТКМ, проведённых детям с первичным ГЛГ

№ пациента Время ТКМ от начала болезни (мес.) Тип ТКМ * Режим кондиционирования Осложнения

2 12,0 2 Бусульфан 16 мг/кг, Вепезид 60 мг/кг, циклофосфан 120мг/кг, АТГ 75 мг/кг Хроническая РТПХ, легочная и кожная формы.

4. 27,0 3 Бусульфан 16 мг/кг, ациридин 10мг/кг, циклофосфан 180мг/кг, АТГ 100 мг/кг

5. 1,- 9,5 2.- 20,0 2 2 1. Бусульфан 16 мг/кг, вепезид 40мг/кг, циклофосфан 120мг/кг 2. TBI # - 12Гр. вепезид 40мг/кг циклофосфан бОмг/кг, АТГ 90мг/кг Отторжение трансплантата

6. 31,0 3 Бусульфан 16мг/кг, тиотепа 10мг/кг, циклофосфан 200мг/кг, АТГ бОмг/кг.

7. 7,5 1 Бусульфан 4мг/кг, вепезид 45мг/кг, циклофосфан 120мг/кг, АТГ 90мг/кг

9. 13,0 2 Бусульфан 20 мг/кг Циклофосфан 200"мг/кг АТГ 160 мг/кг Хроническая РТПХ, легочная форма.

17 1. -35,5 2. - 43,0 1 4 1 Бусульфан 16 мг/кг Циклофосфан 200 мг/кг АТГ 160 мг/кг Недостаточность функционирования трансплантата

Примечания: *1 - родственные HLA-идентичные; 2 - неродственные HLA-идентичные;

3 - родственные гаплоядентичные; 4 -ППСК.

У 2-х детей осложнением трансплантации явилось развитие тяжёлой хронической РТПХ, в одном случае лёгочной и печёночной, во втором лёгочной и кожной; оба ребёнка получают иммуносупрессивную терапию (кортикостероиды, циклоспорин А). Нами отмечено отсутствие зависимости результатов аллогенной ТКМ от клинического течения СГЛГ.

Течение и исход заболевания

Анализируя в целом динамику течения первичного ГЛГ у 17 больных на фоне медикаментозного лечения (в группе II на дотрансплантационном этапе) следует отметить большую частоту эпизодов его реактивации. У 14 детей было отмечено 32 эпизода реактивации. Реактивации не было только у 3 пациентов, которым была проведена ТКМ в первой ремиссии. При анализе клинико-лабораторных характеристик эпизодов ухудшения состояния детей, требующих интенсификации терапии, мы обнаружили, что при реактивациях болезни всегда имеется симптомокомплекс, включающий как клинические, так и лабораторные нарушения. Клинико-лабораторные изменения при реактивации заболевания соответствуют наблюдаемым при установлении диагноза. Мы не обнаружили каких-либо прогностических факторов, влияющих на течение первичного ГЛГ и развитие эпизодов реактиваций болезни. Из 17 пациентов исследуемой группы 9 выжили. В целом вероятность 6-летней выживаемости у детей с первичным ГЛГ составила 48% (рис. 12). Причём, как было отмечено выше, умерли все дети, получившие непрограммную химиотерапию и один ребёнок, лечившийся по протоколу НЬН-94, средняя продолжительность жизни у этих детей составила 21 мес. (3,5-28 мес.). Все дети, получившие ТКМ, живы и находятся в полной ремиссии по ГЛГ. При сравнении вероятности выживаемости пациентов, получивших только медикаментозную терапию и пациентов, получивших ТКМ видно, что кривая в первой группе равна нулю, в то время, как во второй группе вероятность 6-летней выживаемости равна 100% (рис. 13).

' * "

п=17 9 живы (0,48±0,13)

I ■ I ' I ■ I ■ I | I ■ I

годы после диагноза

Рисунок 12. Вероятность 6-летней выживаемости пациентов с первичным ГЛГ.

Log rank test p< 0.001

годы после диагноза

...... ТКМ п= 7 7 в ремиссии (1.00 ±0.00)

---- Химиотерапия п= 10 2 в ремиссии (0.00 ±0.00)

Рисунок 13. Результаты лечения при проведении химиотерапии и трансплантации костного мозга.

Причины летальных неходов

Во всех случаях причина смерти была связана с прогрессией основного заболевания. У 5 из 8 детей основной причиной смерти явилось прогрессирующее поражение ЦНС, клинически проявляющееся у всех пациентов признаками менингоэнцефалита (судорожный синдром, парезы, потеря сознания). У 2-х из этих детей имелись, также, и признаки генерализованной бактериальной инфекции (лихорадка, полиорганная недостаточность), а у 1 больного - признаки печёночной недостаточности. У 2-х детей смерть явилась результатом кроветворной и полиорганной недостаточности, явившихся следствием основного заболевания.

Выводы

1. Моносистемная форма ГКЛ представлена в большинстве случаев изолированным поражением скелета и имеет хороший прогноз. Рецидивы этой формы ГКЛ возникают также в пределах скелета и не сказываются на выживаемости.

2. Полифокальная форма ГКЛ представлена поражением скелета. Системная химиотерапия с применением комбинации из преднизолона и винбластина является хорошо апробированным эффективным методом лечения пациентов с полисистемным ГКЛ.

3. Несмотря на применение схем полихимиотерапии разной степени интенсивности около 20% пациентов с полисистемным ГКЛ имеют неблагоприятный прогноз. Бальная система оценки прогноза, учитывающая количество пораженных органов на момент установления диагноза, позволяет рано выявить группу пациентов с плохим прогнозом.

4. Рецидивы полисистемного ГКЛ, возникающие после полной ремиссии не оказывают влияния на показатель общей выживаемости, но увеличивают риск осложнений в 2,2 раза.

5. Ответ на начальную терапию является самостоятельным прогностическим фактором с высокой значимостью и может применяться для коррекции тактики ведения на раннем этапе терапии полисистемного ГКЛ.

6. Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз диагносцируется преимущественно у детей ранненго возраста. Основными клинико-лабораторными проявлениями являются: лихорадка (94% больных), гепатоспленомегалия (100%), двух-трёхростковая цитопения. гипер-триглицеридемия, гипофибриногенемия и гипербилирубинемия (100-60%), реже неврологическияе нарушения и лимфаденопатия (50-40%).

7. Течение ГЛГ всегда прогрессирующее, эпизоды его реактиваций возникают при любом варианте полихимиотерапии и характеризуются симптомокомплексом различной степени выраженности, в целом соответствующим клинике первичного проявления.

8. Протокол НЬН-94, не являясь радикальным, наиболее предпочтителен среди методов лекарственной терапии: сопровождается меньшей частотой эпизодов реактиваций процесса, позволяет добиваться качественных продолжительных ремиссий и подготовить больного к трансплантации костного мозга. Аллогенная ТКМ, является единственным методом полного излечения первичного ГЛГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ерина Т.А., Минков М.Л., Сартан Л.С. - Фамильный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз- Педиатрия, 1992,2, С. 87-89.

2. Минков М.Л., Румянцев А.Г. - Лангергансовый гистиоцитоз - клинический опыт НИИ детской гематологии МЗ РФ за 6-летний период (1987 - 1992гг.) - Сборник материалов I съезда детских онкологов-гематологов Республики Беларусь, Минск, 1993,30 октября, С. 53.

3. Minkov М., Samochatova Е., Maschan A., Rumyantsev А. - Disseminated LCH - lessons from the critical analysis of prognostic factors and therapeutical problems - Med Pediatr Oncol., 1995, Vol.25, P.154.

4. Минков M., Масчан A.A., Румянцев А.Г. - „Ответ на начальное лечение - важный прогностический фактор у детей" - Сборник материалов Ш съезда детских онкологов-гематологов Республики Беларусь, Минск, Октябрь 1995 г., С. 27.

5. Минков М.Л., Масчан А.А., Гройс Н., Гаднер X., Румянцев А.Г. - Ответ на начальное лечение - как фактор благоприятного прогноза при полисистемном гистиоцитозе из клеток Лангерганса у детей - Гематология и трансфузнология, 1996,3, С.13-17.

6. Titgemeyer С., Grois N., Minkov М., Gadner Н. - Bone disease in Langerhans cell histiocytosis (LCH). Results from the DAL HX-83 and 90 Studies. SIOP XXVIII Meeting -Med Pediatr Oncol., 1996, Vol. 27(4), P. 215.

7. Позднякова O.O., Румянцев C.A., Самочатова E.B., Минков М.Л. - Клиническая значимость поражения печени при гистиоцитозе из клеток Лангерганса - В материалах Ш Всероссийского конгресса гематологов и трансфузиологов, Санкт-Петербург, ноябрь 26-28,1996, С. 126.

8. Minkov М., Maschan A., Grois N., Gadner Н., Rumyantsev А. - Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis (LCH): Response to Initial Therapy Heralds Good Prognosis - Med Pediatr Oncol., 1996, Vol.27(6), P. 579.

9. Grois N., Minkov M., Heitger A., Flucher-Wolfram В., Gatterer-Menz I., Kanfer D., Gadner H. for the DAL-HX Study Group - Response to therapy in Multi-system Langerhans Cell Histiocytosis (LCH). Results from the DAL HX-83 and DAL HX-90 Studies - Med Pediatr Oncol., 1996, Vol. 27(6), P. 573.

10. Минков М.Л., Гусева H.B., Позднякова O.O., Ерина Т.М., Бологое А.А., Масчан А.А. - Ретроспективный анализ случаев гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у 5 детей - Педиатрия, 1997,4, С. 38-41.

П.Минков M.JI., Новичкова Г.А., Чернов В.М. - Гемофагоцитарный лимфогнстиоцитоз у детей: практические рекомендации диагностики и лечения -Педиатрия, 1997,4, С. 100-106.

12. Flucher-Wolfram В., Grois N., Minkov М., Potschger U., Broadbent V., Ceci A., Jakobson A., Ladisch S., Gadner H. for the LCH-I Study Group. - Pulmonary Involvement in Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis. Results of the LCH-I Study - Med Pediatr Oncol., 1997, Vol.28(2), P.155.

13. Minkov M., Grois N., Flucher-Wolfram В , Potschger U., Gadner H. for the DAL- HX Study Group - Liver and Pulmonary Involvement in Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis. Results of the DAL HX-83 and 90 Studies - Med Pediatr Oncol., 1997, Vol. 28(2), P.161.

14. Grois N., Minkov M., Flucher-Wolfram В , Pötschger U., Broadbent V., Ceci A, Jakobson A., Ladisch S , Gadner H. for the LCH-I Study Group. - Liver Involvement in Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis. Results of the LCH-I Study - Med Pediatr Oncol., 1997, Vol. 28(2), P. 155.

15. Riedl E., Minkov M., Rappersberger K., Gardner H., Wolff K. - Multisystemische Langerhanszell Histiozytose mit Organdysfunktion - Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft flir Dermatologie und Venerologie, Linz, Austria, 1998, P. 83.

16. Minkov M., Grois N., Broadbent V., Ceci A., Jakobson A., Ladisch S., Gadner H. for the LCH-I Study Group - Cyclosporine A (CSA) Therapy For Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis (MS-LCH) - Med Pediatr Oncol., 1998, Vol. 31 (1), P. 45.

17. Minkov M., Novichkova G., Maschan A., Samochatova E. - Retinoic Acid and aInterferon In Poor Prognosis Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) - Med Pediatr Oncol., 1998, Vol. 31 (1), P. 46.

18. Minkov M., Grois N., Broadbent V., Ceci A., Jakobson A., Ladisch S., Gadner H. for the LCH-I Study Group - Cyclosporine A (CSA) Therapy For Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis (MS-LCH) - Med Pediatr Oncol., 1999, Vol. 33 (5), P.482-485.

19. Kager L., Heise A., Minkov M. - Occurrence of acute non-lymphoblastic leukemia in 2 girls after treatment of recurrent, disseminated Langerhans cell histiocytosis - Pediatric Hematology and Oncology, 1999, Vol. 16 (3), P.251-256.

20. Minkov M. - Current concepts in stratification and treatment of Langerhans cell histiocytosis - Histio.Org., 1999, Vol.1, P.27-36.

21. Новичкова Г. А., Масчан A.A., Минков M.JI. - Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: эпидемиология, диагностика, клинические особенности -Гематология и трансфузиология, 1999, Том 44,6, С. 46.

22.Новичкова Г.А., Масчан A.A., Чернов В.М.. Самочатова ЕВ., Минков MJI. -Лечение первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза - Гематология и трансфузиология, 1999, Том 44, 6, С. 46-47.

23. Gadner Н., Minkov М., Grois N. - Langeihanszell-Histiozytose, in Link H., Poliwoda H. (eds), Multimed-Project, Hannover, 1999, P 164.

24. Minkov M„ Grois N., Gadner H. for the DAL HX and LCH-I Study Groups - Langerhans Cell Histiocytosis of the Skin - Med Pediatr Oncol., 1999, Vol.32(3), P. 243.

25. Grois N., Minkov M., Wiesbauer P., Prayer D., Gadner H. - Follow Up Magnetic Resonance Imaging (MRI) Findings In Patients With Langerhans Cell Histiocytosis (LCH)-Associated Diabetes Insipidus (DI) - Med Pediatr Oncol., 1999, Vol. 32(3), P. 243.

26. Minkov M., Wiesbauer P., Grois N., Gadner H. - Unusual Complications With Fatal Outcome In A Patient With Langerhans Cell Histiocytosis - Med Pediatr Oncol., 1999, Vol. 32(3), P. 244.

27. Jones N., Minkov M., Gadner H., Sperl W. - Juvenile Xanthogranuloma With Systemic Involvement - Med Pediatr Oncol., 1999, Vol. 32(3), P. 244.

28. Minkov M., Grois N.. Trebo M., Pötschger U., Gadner H. for the DAL-HX and LCH Study Group - Lung involvement in multisystem Langerhans cell histiocytosis (LCH). Results from the DAL HX-83/90 and LCH-I and LCH-П Studies - Proceedings of the 15th Annual Meeting of the Histiocyte Society, Toronto, Canada, September, 1999, P. 26.

29. Dworzak M., Minkov M., Grois N., Gadner H. - Bone marrow findings in Langerhans cell histiocytosis - Proceedings of the 15th Annual Meeting of the Histiocyte Society, Toronto, Canada, September, 1999, P. 35.

30. Gadner H., Grois N., Minkov M., Pötschger U. für die LCH-I Studiengruppe -Multisystem Langerhanszell Histiozytose (LCH); Ergebnisse der internationalen LCH-I Studie - Monatsschr Kinderheilkd, 1999, Vol. 147, P. 517.

31. Grois N., Minkov M., Nanduri V., Pritchard J., Gadner H. - Indomethacin zur Behandlung von multifokalem (MFB) Knochenbefall der Multisystem Langerhanszell Histiozytose (LCH) - Monatsschr Kinderheilkd, 1999, Vol. 147, P. 517.

32. Minkov M., Grois N., Heitger A., Pötschger U., Westermeier Т., Gadner H. - Treatment of Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 Studies - Klinische Pädiatrie, 2000, Vol. 212 (4), P.139-144.

33. Minkov M., Gadner H. - LCH research: progress through systematic cooperative trials -Histio.Org., 2000, Vol.1, P.108-115.

34. Titgemeyer C., Grois N., Minkov M., Flucher-Wolfram B., Gatterer-Menz I., Gadner H. -Pattern and Course of Single-System Disease in Langerhans Cell Histiocytosis. Data From the DAL-HX 83- and 90-Study - Med Pediatr Oncol., 2001, Vol.37, P. 108-114.

35. Minkov M., Grois N., Presch H., Pötschger U., Gadner H. - Reactivations in multisystem Langerhans cell histiocytosis (MS-LCH) - Med Pediatr Oncol., 2001, Vol. 36(3), P.415.

36. Prosch H., Grois N., Prayer D., Minkov M., Pötschger U., Gadner H. - Central diabetes insipidus (DI) and infundibular thickening on magnetic resonance imaging (MRT) - is it always Langerhans cell histiocytosis (LCH)? - Med Pediatr Oncol., 2001, Vol. 36(3), P. 417.

37. Prosch H., Grois N., Prayer D., Minkov M., Pötschger U., Gadner H. - Central diabetes insipidus and pituitary stalk thickening - Proceedings of the European congress of Radiology, Vienna, Austria, 2001, P. 114.

38. Grois N., Prosch H., Wilndisch G., Minkov M., Gadner H. - Konnatale Langerhsnazell Histiozytose (LCH) und Cytomegalie-Virus (CMV)-Infektion. Was ist die Henne? Was ist das Ei? - 39. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft fttr Kinder- und Jugendheilkunde, Innsbruck, 202.-22. September 2001, P. 41.

39. Grois N., Prosch H., Prayer D., Minkov M., Gadner H. - Zentraler Diabetes insipidus (DI) mit Hypophysenstielverdickung: Eine differentialdiagnostische Herausforderung - 39. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft fur Kinder- und Jugendheilkunde, Innsbruck, 202.-22. September 2001, P. 51.

40. Minkov M., Gtois N., Heitger A., Pötschger U., Westenneier T. and Gadner H for the DAL-HX Study Group - Response to Initial Treatment of Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis: An Important Prognostic Indicator -Medical and Pediatric Oncology, 2002, Vol. 39 (6), P.581-585.

41. Minkov M., Dworzak M., Grois N., Pötschger U., Gadner H. - Prognostic impact of CDla-positivity of bone marrow (BM) in multisystem Langerhans cell histiocytosis (LCH) - Med Pediatr Oncol., 2002, Vol. 38(3), P. 219.

42. Grois N., Unger E., Minkov M., Prosch H., Pötschger U., Thiem E., Gadner H. - Course and prognosis of Langeihans cell histiocytosis (LCH) in infants - Med Pediatr Oncol., 2002, Vol. 38(3), P. 221.

43. Prosch H., Wündisch G., Grois N.. Minkov M., Unger E„ Pötschger U., Thiem E., Gadner H. - Simultaneous occurence of Langerhans cell histiocytosis (LCH) and cytomegaly virus

(CMV) infection in an infant. What is the chicken? What is the Egg? - Med Pediatr Oncol., 2002, Vol. 38(3), P. 223.

44 Presch H., Prayer D., Grois N., Janssen G., Gröger M., Minkov M., Gadner H. - MR-Spectroscopy as diagnostic tool in cerebral Langerhans cell histiocytosis - Med Pediatr Oncol., 2003, Vol. 40(3), P. 175.

45. Minkov M., Grois N., Braier J., Rosso D., Arico M., Broadbent V., Gadner H., Ladisch S. for the Histiocyte Society - Immunosuppressive treatment for chemotherapy resistant multisystem Langerhans cell histiocytosis - Medical and Pediatric Oncology, 2003, Vol. 40(4), P.253-256.

46. Presch H., Feldges A., Grois N., Fretz C., Spieler P., Minkov M., Gadner H. -Demonstration of CD la Positive Cells in the Cerebrospinal Fluid - A Clue to Diagnosis of Isolated Langeihans Cell Histiocytosis of the Hypothalamic-Pituitary Axis? - Med Pediatr Oncol., 2003, Vol.41, P.474-476.

47. Seidel M.G., Kastner U., Minkov M., Gadner H. - IVIG Treatment of Adenovirus Infection-Associated Macrophage Activation Syndrome in a Two-Year-Old Boy - Pediatr Hematol Oncol., 2003, Vol.20, P.445-451.

48. Grois N, Prayer D., Presch H., Minkov M., Pötschger U., Gadner H. - Course and Clinical Impact of Magnetic Resonance Imaging Findings in Diabetes Insipidus Associated with Langerhans Cell Histiocytosis - Pediatr Blood Cancer, 2004, Vol.43, P.59-65.

49. Grois N., H. Grosch, F. Waldhauser, M. Minkov, G. Strasser, M. Steiner, E. Unger, D. Prayer - "Pineal Gland Abnormalities in Langerhans Cell Histiocytosis" - Pediatr Blood Cancer, 2004,43(3):261-266

50. Presch H., N. Grois, D. Prayer, F. Waldhauser, M. Steiner, M. Minkov, H. Gadner -„Central diabetes insipidus as presenting symptom of Langeihans cell histiocytosis"-Pediatr Blood Cancer, 2004,43(5):594-599

51. Steiner M., Prayer D., Asenbaum S., Grois N., Prosch H., Minkov M., Unger E., Thiem E., Gadner H. - MRI and metabolic imaging in a case of neurodegenerative central nervous system Langerhans cell histiocytosis (CNS-LCH) - Med Pediatr Oncol., 2003,Vol. 40(3), P.179.

52. Unger E., Grois N„ Seidl R., Proksch K., Waldemnair M., Trümmer N., Neophytou B., Minkov M., Prosch H., Steiner M., Frey E., Gadner H. - Neuropsychologic and electrophysiologic findings in patients with Langerhans cell histiocytosis (LCH) - Med Pediatr Oncol., 2003, Vol. 40(3), P. 179.

53. Minkov M., Grois N., Pötschger U., Anco M., Braier J., Donadieu J., Janka G., McClain K., Windebank K., Gadner H. for the Internationa] DAL-HX and LCH Study Group -Permanent consequences (PC) in multisystem Langerhans cell histiocytosis (MS-LCH) -A metaanalysis of the DAL-HX, LCH-I and LCH-II studies - Med Pediatr Oncol, 2003, Vol. 40(3), P. 181.

54. Minkov M., Steiner M., Prosch H., Grois N., Gadner H. - Neonatale Langerhanszell-Histiocytose - 41 Jahrestagung der ÖGKJ, Salzburg, 2003, P. 67.

55. Unger E., Mattes-Martin S., Lawitschka A , Peters C., Grois N., Minkov M., Steiner M., Prosch H., Surico G., Gadner H. - Periphere Stammzelltransplantation bei Langerhanszell Histiozytose - 41 Jahrestagung der ÖGKJ, Salzburg, 2003, P. 71.

56. Minkov M., Steiner M., Prosch H., Grois N., Unger E., Janka G., Gadner H. - Langerhans Cell Histiocytosis (LCH) in Neonates - Pediatr Blood Cancer, 2004, Vol. 43, P. 197.

57. Unger E., Matthes-Martin S., Lawitschka A., Peters C., Grois N., Minkov M., Surico G., Steiner M., Prosch H., Gadner H. - Unexpected course in refractory multisystem Langerhans cell histiocytosis (LCH) following peripheral stem cell transplantation - a case report - Pediatr Blood Cancer, 2004, Vol. 43, P. 196.

58. Minkov M., Grois N., Anco M., Braier J., Broadbent V., Donadieu J., Henter J-I., Ladisch S., Gadner H. - Preliminary results of the LCH-II clinical trial of the Histiocyte Society -Med Pediatr Oncol., 2003, Vol. 41 (4), P. 263.

59. Gadner H, Grois N., Minkov M. - Langerhanszell-Histiozytose, in Kompendium Internistische Onkologie, 4. Auflage, Hrsg. Prof. H.-J. Schmoll, Prof. K. Höffkcn, Prof. K. Possinger, Springer Verlag, 2004,649P

60. M Steiner, S. Matthes-Martin, C Peters, N. Grois, M. Minkov, A. Attaibaschi, E. Unger, M. Wnorowski, W. Holter, H. Jürgens, J. Föll,H. Gadner-"Stem cell transplantation following reduced intensity conditioning as therapeutic option for severe refractory Langerhans cell histiocytosis"- Proceedings of the XX Annual Meeting of the Histiocyte Society, 2004, Stockholm, Sweden

61. M. Wnorowski, M. Steiner, E. Unger, H. Prosch, M. Minkov, H. Gadner, N. Grois -"Frequency and pattern of neurodegenerative central nervous system disease in the Langerhans cell histiocytosis studies"- Proceedings of the XX Annual Meeting of the Histiocyte Society, 2004, Stockholm, Sweden

62. E. Unger, N. Grois, M. Steiner, M. Minkov, U. Pötschger, E. Thiem, M. Wnorowski, D Prayer, H. Prosch, H. Gadner - "Ears and eyes" involvement in Langerhans cell

histiocytosis"- Proceedings of the XX Annual Meeting of the Histiocyte Society, 2004, Stockholm, Sweden.

63. Минков М.Л., Гаднер X. - Гистиоцитоз из клеток Лангерганса: результаты кооперированных исследований - Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2004, том 3, 3, С. 7-10.

64. Минков М.Л.- Современные представления о стратификации и лечении пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса - Гематология и трансфузиология - 2005, том 50,1, С. 28-35.

Монографии

1. Histiozytose Informationen für Betroffene, Eltern, Angehörige und Ärzte - Gadner H., Grois N., Minkov M. - Herausgeber Histiozytosehilfe e.V., 2002,31 P.

2. Гистиоцитозы детского возраста, под ред. А.Г.Румянцева и Х.Гаднера, Москва-Вена, «МАКС-Пресс», 2005,160 С.

Список сокращений

A3 - активное заболевание

АЗЛ - активное заболевание с улучшением

АЗПО - активное заболевание с промежуточным ответом

АЗХ - активное заболевание с ухудшением

АЛТ - аланин аминотрансфераза

ACT - аспарагин аминотрансфераза

АТГ - аэтитимоцитарный глобулин

111 - гамма-глютамил транспептидаза

ГКЛ - гисгиоцитоз из клеток Лангерганса

ГЛГ - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ГНПЛ - группа непрограммного лечения

ГПЛ - группа программного лечения

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

KT - компьютерная томография

ЛДГ - лактат дегидрогеназа

МГДКБ - Морозовская городская детская клиническая больница НАЗ - неактивное заболевание

НИИДГ - Научно-исследовательский институт детской гематологии ОД - органная дисфункция ОНТ - ответ на начальную терапию ОР - органы риска

ПГЛГ - первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз ППСК - пересадка периферических стволовых клеток ПХТ - полихимиотерапия

РГМУ - Российский государственный медицинский университет

РДКБ - Российская детская клиническая больница

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

СГЛГ - семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

ТКМ - трансплантация костного мозга

ЦНС - центральная нервная система

ЯМР - ядерно-магнитный резонанс

HLA - система лейкоцитарных антигенов человека

NK - натуралыше киллеры

Напечатано с готового оригинал-макета

Издательство ООО "МАКС Пресс" Лицензия ИД N 00510 от 01.12.99 г. Подписано к печати 28.04.2005 г. Формат 60x90 1/16. Усл.печл.2,0. Тираж 100 экз. Заказ 255. Тел. 939-3890. Тел./факс 939-3891. 119992, ГСП-2, Москва, Ленинские горы, МГУ им. М.В. Ломоносова, 2-й учебный корпус, 627 к.

I -89 03

РНБ Русский фонд

2006^4 15480

Актуальность проблемы

Термин «гистиоцитозы» (гистиоцитарные синдромы) является сборным термином для всех заболеваний, морфологическим субстратом которых является первичная пролиферация и накопление клеток системы фагоцитирующих макрофагов (СФМ). Иными словами, этим термином охвачена вся патология СФМ. В 1987 г. Международным обществом по изучению гистиоцитозов была разработана первая международная классификация, уточнена терминология и критерии диагностики отдельных нозологических форм гистиоцитозов [192]. Создание классификации послужило своеобразным отправным моментом к широкому проведению исследований по патогенезу, разработке критериев диагностики, изучению прогностических факторов и оптимизации терапии гистиоцитозов. По мере улучшения представлений о гистиоцитозах в 1997 г. был проведен пересмотр классификации при участии экспертов Histiocyte Society и ВОЗ [64]. В этой классификации гистиоцитозы разделены на незлокачественные и злокачественные. Необходимые критерии диагностики злокачественных гистиоцитозов разработаны теоретически достаточно хорошо, однако за исключением лейкозов с моноцитарным компонентом в клинической практике они практически не встречаются. Гистиоцитозы в целом являются редкими заболеваниями у детей и подростков, поэтому разработка и апробация новых методов их лечения требует от исследователя «коллекционирования» больных, что возможно на современном уровне при проведении кооперированных исследований и объединении усилий нескольких клиник. На настоящем этапе наиболее хорошо охарактеризованы самые частые формы незлокачественных гистиоцитозов, а именно гистиоцитоз из клеток Лангерганса (TKJI) и первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ПГЛГ). Тем не менее, нерешенными остаются еще многие проблемы в отношении показаний и выбора методов терапевтического вмешательства при первичном поражении и рецидивах, катамнестического наблюдения больных, мониторинга и коррекции отдаленных последствий. По данным исследователей предыдущих десятилетий смертность пациентов с полисистемной формой ГКЛ (ранее обозначаемая как болезнь Леттерера-Зиве и синдром Хенда-Шюллера-Крисчена) достигала свыше 50% [153]. Протокольное лечение заболевания, внедренное разными кооперативными группами с начала 80-х годов [43,57,77,119,122], а также лечение по протоколам международных исследований начала 90-х годов [75,143] позволило снизить смертность до 20%. В настоящее время проводятся исследования с целью раннего выявления пациентов с неблагоприятным прогнозом и соответственно введения новых более эффективных методов лечения для этой группы больных [18, 29]. Давно уже известен факт, что у многих пациентов с не угрожаемых жизни моносистемным и полисистемным ГКЛ, бывает хроническое течение на протяжение нескольких лет или эпизоды обострения после начальной ремиссии. Удивительно то, что в литературе практически не встречаются работы посвященные проблемам обострений ГКЛ (М. Минков, в печати). Кроме того, отсутствуют надеждные эпидемиологические данные об осложнениях ГКЛ в детском возрасте [95].

В отношении ПГЛГ нужно подчеркнуть, что на протяжение многих лет он был недостаточно освящен в международной литературе и, за исключением описания отдельных клинических случаев [1,13], практически не был представлен в отечественной литературе. В связи с тем, он не был известен врачам, в том числе неонатологам, специалистам по раннему детству и гематологам. Соответственно диагноз ставился исключительно редко и можно предположить, что многие дети наблюдались под другими диагнозами. Благодаря международной кооперации удалось установить единые критерии диагностики, позволяющие своевременно распознать болезнь и рано начать лечение [104]. До внедрения современных протоколов химиотерапии, иммуносупрессивной терапии и трансплантации костного мозга, при использовании неадекватного лечения (антибиотики, кортикостероиды, спленэктомия) прогноз оставался крайне неблагоприятным. С применением современной стратегии лечения ГЛГ на международном уровне удалось поднять выживаемость с 0-10% [23,115,116,158] до 60% [98,107]. За последнее десятилетие нами [10,11,15] и другими авторами [6] проведена соответствующая просветительская и практическая работа по внедрению международных стандартов в России, которая должна улучшить выявляемость заболевания, а также медицинское обеспечение пациентов.

В связи с вышеперечисленным, проведение кооперированных исследований по оценке эффективности современных методов терапии незлокачественных гистиоцитозов у детей является актуальной задачей педиатрии и гематологии, представлющей собой новое научное и практическое направление.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения детей и подростков с незлокачественными гистиоцитозами на основании разработки и внедрения в практику научно-обоснованных методов терапии, системы катамнестического наблюдения больных, мониторинга и коррекции осложнений заболевания.

Задачи исследования

1. Разработать показания к различным видам лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

2. Оценить эффективность различных видов лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

3. Разработать критерии оценки прогноза при отдельных гистиоцитозах у детей и подростков.

4. Разработать оптимальную тактику лечения рецидивов незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

5. Разработать рекомендации по профилактике и лечению осложнений основного процесса незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков.

6. Разработать систему катамнестического наблюдения за больными гистиоцитозами.

Научная новизна

Впервые в детской гематологии разработаны показания для лечения различных форм незлокачественных гистицитозов. Оптимальным методом лечения ГКЛ с изолированным монофокальным поражением костей является хирургическое удаление, при этом радикальность не обязательна. Оптимальным методом терапии дииссеминированного процесса при ГКЛ является системная терапия состоящая из преднизолона и виибластина. Для пациентов с плохим прогнозом необходимо разработать повые способы лечения. Оптимальным методом лечения ПГЛГ является иммуно-химиотерапия по протоколу HLH-94 с последующей аллогенной трансплантацией стволовых клеток от подходящего донора.

Показана высокая эффективность рекомендуемых методов лечения незлокачественных гистиоцитозов. Пятилетняя выживаемость больных ГКЛ с моноочаговым и полиочаговым поражением скелета составила 100%, а у пациентов с полисистемной формой ГКЛ 80%. Общая пятилетняя выживаемость больных

ПГЛГ составила 48%, но в группе пациентов у которых была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток выживаемость приблизилась к 100%.

Впервые разработаны надеждные критерии прогноза полисистемного ГКЛ. На основание поражения органов к моменту установления диагноза удалось создать баллную систему оценки прогноза. Максимальное колличество баллов (9 баллов) предвещает очень плохой прогноз. В качестве независимого прогностического признака ГКЛ разработан критерий раннего ответа на терапию. Этот параметер позволяет провести коррекцию оценки прогноза и изменить тактику ведения у конкретного больного на ранном этапе лечения.

Впервые в мире охарактеризованы рецидивы полисистемного ГКЛ у детей и подростков и на основание имеющихся данных предложен алгоритм выбора противорецидивной терапии.

Выяснены наиболее эффективные принципы терапии незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков, структура и частота встречаемости осложнений, проведено динамическое наблюдение больных после выписки из стационара, на основании которых разработана схема катамнестического ведения пациентов, позволяющая рано выявлять осложнения и своевременно их корригировать.

Практическая значимость

Результаты лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков в остром периоде и рецидиве принципиально улучшены с помощью разработки и внедрения в практику дифференцированных принципов терапии различных форм заболевания.

Проведение кооперированных исследований с участием 2-х отделений РФ позволило не только набрать необходимое для исследований количество больных, но и одновременно внедрить новые методы лечения в практику.

В практику предлагается баллная система оценки прогноза полисистемного ГКЛ и стандартизированная система катамнестического наблюдения больных незлокачественными гистиоцтозами с учётом индивидуального риска и сроков возникновения различных осложнений.

Внедрение результатов работы

Результаты работы доложены: на Съезде педиатров России (Москва, 1998 г.), на III Всероссийском конгрессе гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996), на Рабочем совещании «Совершенствование специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями в РФ» (Москва, 2004 г.), на ежегодных встречах Histiocyte Society с 1996 по 2004 гг., и на ежегодном съезде SIOP (Кайро, 2003).

По теме диссертации опубликовано 65 работ, в том числе 54 зарубежом, опубликованы 2 монографии (в соавторстве).

Диссертация апробирована 26 ноября 2004 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников НИИ детской гематологии МЗ РФ, Российского государственного медицинского университета и Российской детской клинической больницы.

Полученные теоретические и практические результаты работы используются в лекционном курсе клинических ординаторов и курсантов ФУВ на кафедре педиатрии с курсом гематологии/онкологии РГМУ, а также в практической работе ряда центров и отделений детской гематологии Российской Федерации.

ВЫВОДЫ

1. Моносистемная форма ГКЛ представлена в большинстве случаев изолированным поражением скелета и имеет хороший прогноз. Рецидивы этой формы ГКЛ возникают также в пределах скелета и не сказываются на выживаемости.

2. Применение системного лечения у пациентов с полифокальным поражением скелета привело к снижению частоты рецидивов по сравнению с литературными данными.

3. Системная химиотерапия с применением комбинации из преднизолона и винбластина является хорошо аппробированным эффективным методом лечения пациентов с полисистемным ГКЛ.

4. При применении схем полихимиотерапии разной степени интенсивности около 20% пациентов с полисистемным ГКЛ имеют неблагоприятный прогноз. Баллная система оценки прогноза учитывающая пораженные органы на момент установления диагноза позволяет раннее выявление группы пациентов с плохим прогнозом.

5. Ответ на начальную терапию является самостоятельным прогностическим фактором с высокой значимостью и может применяться для коррекции тактики ведения на раннем этапе терапии полисистемного ГКЛ.

6. Рецидивы полисистемного ГКЛ, возникающих после полной ремиссии не оказывают влияние на показатель общей выживаемости, но увеличивают риск осложнении в 2,2 раза.

7. Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз диагностируется преимущественно у детей ранненго возраста. Основными клинико-лабораторными проявлениями являются: лихорадка (94% больных), гепатоспленомегалия (100%), двух-трёхростковая цитопения, гипер-триглицеридемия, гипофибриногенемия и гипербилирубинемия (100-60%), реже неврологическиие нарушения и лимфаденопатия (50-40%).

8. Течение ГЛГ всегда прогрессирующее, эпизоды его реактиваций возникают при любом варианте полихимиотерапии и характеризуются симптомокомплексом различной степени выраженности, но в целом соответствуют клинике первичного проявления.

9. Протокол "HLH-94", не являясь радикальным, наиболее предпочтителен среди методов лекарственной терапии, так как сопровождается меньшей частотой эпизодов активации процесса, позволяет добиваться качественных продолжительных ремиссий и подготовить больного к трансплантации костного мозга.

10. Алогенная ТКМ, является единственным методом полного излечения первичного ГЛГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты лечения незлокачественных гистиоцитозов у детей и подростков в остром периоде и рецидиве принципиально улучшаются с помощью применения дифференцированных принципов терапии различных форм заболевания.

2. Проведение кооперированных международных исследований позволяет не только набрать необходимое количество больных, но и одновременно внедрить новые методы лечения в практику отделений и центров-участников исследования.

3. Система катамнестического наблюдения больных незлокачественными гистиоцитозами позволяет учитывать индивидуальный риск и сроки возникновения различных осложнений.