Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Использование 2-хлородеоксиаденозина в терапии пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса

На правах рукописи

Голоиова Галина Геннадьевна

4849254

У

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 2-ХЛОРОДЕОКСИАДЕНОЗИНА В ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ГИСТИОЦИТОЗОМ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА

14.01.08 - педиатрия 14.01.21 — гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

9 ИЮН 2011

Москва 2011

4849254

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Новичкова Галина Анатольевна Масчан Михаил Александрович

Финогенова Наталья Анатольевна Лукина Елена Алексеевна

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей РАМН

Защита диссертации состоится ¿-¿-»-е?2011 г. в /С часов

на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 в ФГУ ФНКЦ ДГОИ „-.

Минздравсоцразвития России (117997, Москва, Ленинский проспект, д. 117 к.2) '

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ и на сайте: www.niidg.ru

? ?

Автореферат разослан « ^ д » ■-<-/ _2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

Доктор медицинских наук, профессор Чернов В.М.

Актуальность работы

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях. Заболеваемость составляет 5-9 случаев на миллион детского населения в год, возрастной пик приходится на 1 - 3 года. Диагноз ГКЛ объединяет заболевания, ранее известные как эозинофилъная гранулема, синдром Хенда-Шуллера-Крисчена и болезнь Леттерера-Зиве (Cline М., 1994). Клиническая презентация может быть представлена как локализованными, так и диссеминированными формами с вовлечением двух и более органов и систем. В зависимости от числа вовлеченных органов выделяют моносистемное и мультисистемное заболевание. Мультисистемное заболевание подразделяют на две группы: 1) с поражением «органов риска» (МСОР+), к которым относятся печень, селезенка, костный мозг и легкие, и 2) без поражения «органов риска» (МСОР"). Выбор терапии и прогноз заболевания зависят от распространенности поражения и вовлечения органов риска: пациентов МСОР относят к группе высокого риска (Minkov М, 2002).

Винбластин (Vbl) и преднизолон (Pred) являются базовыми препаратами в серии клинических исследований, таких как DAL 90, LCH I, LCH II, LCH III. По данным международных исследований, вероятность обшей выживаемости (pOS) пациентов высокого риска (МСРО+) не превышает 70%. Отсутствие раннего ответа на терапию (через 6 недель терапии) является плохим прогностическим признаком, ассоциированным с крайне низкой выживаемостью - 3-летняя pOS не превышает 11-17% (Minkov М, 2002; 2003). В группе пациентов МСОР" pOS составляет 100%, однако отмечается высокая частота (до 58%) реактивации заболевания. Дополнительное неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов оказывает развитие так называемых «перманентных осложнений», в частности несахарного диабета, задержки роста, ортопедических проблем, цирроза печени, фиброза легких. Существует предположение, что недостаточно интенсивные режимы терапии повышают риск развития перманентных осложнений (Haupt R, 2004). Таким образом, несмотря на успех современных протоколов лечения, по-прежнему остается актуальной проблема разработки оптимальной терапии пациентов с ГКЛ, особенно для пациентов группы высокого риска.

Начиная с 1994 г., в ряде исследований была показана эффективность 2-хлордеоксиаденозина (2-CdA) в терапии рефрактерных форм ГКЛ и рецидивов заболевания (Saven А, 1993; 1994; Weitzman S, 1999). 2-CdA является нуклеозидным аналогом, обладающим как in vitro, так и in vivo антипролиферативным действием на клетки моноцитарно-гистиоцитарного ряда, а так же лимфоциты (Carrera С, 1990).

Большинство проведенных исследований по монотерапии 2-CdA включало когорты взрослых пациентов, преимущественно с моносистемными формами ГКЛ; при анализе результатов терапии пациентов-детей с ГКЛ высокого риска была выявлена очень низкая эффективность: лишь у 2 из 14 пациентов отмечалось достижение полного ответа (Stine К, 1997; Weitzman S, 1999; Bernard F, 2005; Gadner H, 2008). В то же время, в исследованиях, проводимых in vitro, был показан эффект синергизма при комбинации 2-CdA и цитозин-арабинозида (АгаС), что позволило успешно применять данную комбинацию в программной терапии ОМЛ (Gandhi V, 1996; Krance R, 2001). Учитывая необходимость поиска оптимальных режимов терапии для пациентов высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ на основании литературных данных, свидетельствовавших о возможном улучшении результатов терапии, в 2001 г. в нашем Центре был создан протокол с использованием 2-CdA+AraC. Начиная с 2003 г. появились публикации об успешных результатах терапии пациентов высокого риска с резистентными формами ГКЛ комбинацией 2-CdA+AraC (Choi S, 2003; Bernard F, 2005). В данном исследовании представлен анализ эффективности терапии с использованием 2-CdA+AraC для пациентов группы высокого риска ГКЛ. Цель исследования

Повысить эффективность лечения пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса группы высокого риска с использованием режимов терапии, основанных на применении 2-хлордеоксиаденозина.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность и токсичность стандартной терапии с использованием Vbl и Pred на основании показателей общей и бессобытийной выживаемости (pEFS), а так же частоты развития перманентных осложнений и реактивации заболевания.

2. Оценить эффективность и безопасность применения 2-CdA в составе второй линии терапии при рефрактерных формах МСОР+ ГКЛ и реактивации заболевания после стандартной терапии Vbl и Pred.

3. Разработать альтернативную программу терапии первой линии для пациентов группы высокого риска на основе комбинации 2-CdA+AraC.

4. Оценить эффективность первой линии терапии с использованием 2-CdA+AraC в группе пациентов высокого риска, изучить динамику ответа и отдаленные результаты лечения.

5. Провести анализ и сравнительную оценку инфекционной токсичности терапии пациентов с ГКЛ при использовании в первой линии 2-CdA+AraC и стандартных режимов терапии. Разработать рекомендации по тактике сопроводительной терапии

Научная новизна

Впервые в России для лечения пациентов с рефрактерным течением мультисистемных форм ГКЛ с вовлечением органов риска применена оригинальная программа комбинированной химиотерапии с применением 2-С(1А+АгаС. Данная терапия позволила достичь высокой 5-летней общей выживаемости (0,66±0,19) в сравнении с результатами протокола 1ХН II, где 3-летняя рОБ не превышала 17%. Как показано в нашем исследовании, в группе высокого риска ГКЛ из 6 пациентов, получивших 2-СёА+АгаС, у 5 был достигнут полный ответ.

Учитывая полученные успешные результаты лечения у рефрактерных к стандартной терапии пациентов, впервые в мире данная комбинация препаратов (2-Сс1А+АгаС) была применена в качестве терапии первой линии для пациентов высокого риска ГКЛ. Показана высокая эффективность и выполняемость терапии 2-Сс1А+АгаС. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 0,88±0,09 против 0,40±0,11 (р=0,037) в группе пациентов, получивших стандарт1гую терапию первой линии. Достоверных различий в вероятности обшей выживаемости получено не было (0,88±0,09 против 0,71±0,11,/т=0,35).

При проведении анализа терапии пациентов с рефрактерным течением и реактивацией как моносистемного, так и мультисисгемного ГКЛ показана эффективность моиотерапии 2-С(1А.

В работе проведен подробный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных вариантов терапии пациентов с ГКЛ. У пациентов высокого риска, получивших терапию 2-Сс1А+АгаС как в первую, так и во вторую линии показана очень низкая частота развития перманентных осложнений (из 16 пациентов перманентные осложнения развились только у 1 пациента). При этом частота развития перманентных осложнений у пациентов, не получивших терапию 2-СМА+АгаС составила 70% (/>=0,0042). Проведен анализ инфекционных осложнений. У пациентов, получивших терапию 2-С(1А+АгаС, показана достоверно большая частота развития инфекционных осложнений (86% против 65%,р=0,039).

Научно-практическая значимость работы

На основании проведенного исследования был создан протокол терапии пациентов с рефрактерными формами ГКЛ. Была разработана программная терапия пациентов с ГКЛ группы высокого риска. Разработана тактика терапии пациентов с ГКЛ, а так же принципы сопроводительной терапии. Показано, что для пациентов с моносистемным и с МСОР" ГКЛ в первую линию терапии могут быть применены стандартные протоколы, где базовыми препаратами являются УЫ и Рге<1 Для пациентов группы высокого риска (МСОР+) показано проведение первой линии терапии с использованием 2-Сс1А+АгаС (3

блока интенсивной химиотерапии (XT) 2-CdA+AraC, дальнейшая монотерапия 2-CdA и поддерживающая XT 6-меркаптопурином (6-МП) и метотрексатом (Mtx)). Однако, учитывая токсичность данной терапии, ее необходимо проводить только в условиях специализированных стационаров, способных обеспечить адекватный лабораторный мониторинг и сопроводительную терапию (наличие боксов с системой фильтрации воздуха, трансфузионная поддержка, опыт лечения инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных).

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику гематологических отделений Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России, г. Москва. Материалы диссертации используются на лекциях и практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского государственного медицинского университета им. Н И. Пирогова. Создано руководство для врачей -гематологов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартные режимы терапии эффективны для пациентов с моносистемным и мультисистемным ГКЛ без поражения органов риска.

2. У пациентов с реактивацией мультисистемной формы ГКЛ без поражения органов риска (МСОР) монотерапия 2-CdA является эффективной и безопасной.

3. При применении стандартных режимов в терапии пациентов МСОР1 отмечается высокая частота рефрактерное™ заболевания и необходимости проведения терапии второй линии.

4. У пациентов МСОР+ с отсутствием ответа на первую линию стандартной терапии проведение терапии 2-CdA+AraC позволяет достичь высокой обшей и бессобытийной выживаемости

5. У пациентов МСОР* наиболее эффективным методом лечения является терапия 2-CdA+AraC, проведенная в первую линию.

6. У пациентов с ГКЛ терапия 2-CdA+AraC позволяет предотвратить развитие инвалидизирующих перманентных осложнений

Апробация работы

Апробация работы проведена на научно-практической конференции ФНКЦ ДГОИ 13.11.2010 г. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Материалы и основные положения работы доложены на XXI и XXIV заседании Международного сообщества по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society), Ванкувер (2005) и Берлин

(2008); на XV конгрессе Европейской ассоциации гематологии (ЕНА), Барселона (2010); на XXXX1I конгрессе международного общества детских онкологов (SIOP), Бостон (2010).

Место проведения работы

Работа выполнена в отделе клинической гематологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (зав. отд. - д.м.н. М.М. Шнейдер) ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г. Румянцев). Клинической базой проведения исследования являлось отделение общей гематологии (зав. отд. М.А. Масчан) ГУ РДКБ Росздрава (гл. врач - д.м.н., проф. H.H. Ваганов).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает: введение, обзор литературы, главу «Материалы и методы», главу «Результаты», обсуждение полученных результатов, выводы исследования и практические рекомендации. Прилагается список использованной литературы и

сокращений. Общий объем диссертации составляет .... страниц печатного текста и ......

страниц списка литературы, сопровождаемых.....иллюстрациями и.....таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Настоящее исследование является ретроспективным, моноцентровым, нерандомизированным, выполнено в сформированных исследовательских группах. В исследование включено 48 пациентов (29 мальчиков, 19 девочек), госпитализированных в РДКБ с диагнозом ГКЛ в период с 04.1993 по 05.2009 г.г. Статистическая обработка данных была проведена 01.10.2010 г. Медиана наблюдения всех пациентов составила 4 г. (1 день - 17,4 лет). Медиана возраста пациентов на момент заболевания составляла 12,7 мес. (1 день - 16 лет), медиана возраста на момент поступления -2 г. (2,8 мес. - 17,2 лет). Медиана интервала от момента заболевания до начала терапии («заболевание - терапия») составила 5,8 мес. (4 дня - 2,5 г.). В зависимости от степени поражения было выделено 3 основные группы пациентов (табл. 1, рис. 1). Группа 1 (n=l 1) - пациенты с моносистемной формой (поражение одного органа или системы при условии, что они не являются органами риска). Группа 2 (п = 7) - пациенты с мультисистемной формой без вовлечения органов риска (поражение нескольких органов или систем). Группа 3 (п = 30) - пациенты с мультисистемной формой с вовлечением органов риска. К органов риска относятся печень, селезенка, костный мозг и легкие.

Таблица 1. Исходные характеристики групп пациентов

Группа 3 п = 30 Группа 2 п = 7 Группа 1 п=11

Пол, соотношение м:д 1,3:1 все мальчики 1:1,2

Медиана возраста на момент заболевания, месяцы 8,5 (0-16,7 лет) 21 (5 месяцев - 7 лет) 27 (2 месяца - 12,5 лет)

Медиана возраста на момент поступления, месяцы 20(2,8 месяца -17,2 лет) 36(1,8-8,7 лет) 34,4(1 год-12,5 лет)

Медиана интервата «заболевание -терапия», месяцы 4,7 (4 дня-2,5 года) 7,5(1,5 месяца -2,5 года) 4,8 (4 дня-11,5 месяцев)

Медиана числа пораженных органов 5 (2-8) 2(2-3)

Пораженные органы, количество пациентов (%)

Скелет 12 (40) 6(85) 10(91)

Кожа 27 (90) 5(71) 1 (9)

Лимфоузлы 9(30) - -

Несахарный диабет 3(10) 4(57) -

Наружный отит 12(40) - -

Печень 27 (90) - -

Селезенка 27 (90) - -

Легкие 15(50) - -

Кроветворение 22(73) - -

Щитовидная железа 1 (3,3) - -

Слюнные железы 1 (3,3) 1(14) -

ЦНС 2 (6,6) - -

ЖКТ 3(10) - -

Обследование пациентов с ГКЛ включало: клинический анализ крови; биохимический анализ крови; коагулограмму; рентгенографию органов грудной клетки и плоских костей скелета; сцинтиграфию костей скелета с Технецием"; ультразвуковое исследование органов брюшной полости и л/узлов; МРТ головного мозга (при подозрении на наличие специфического поражения); биопсию очага поражения; гистологическое исследование с проведением иммуногистохимического исследования для определения экспрессии антигенов CD J а и S100; проведение костномозговой пункции (при наличии признаков угнетения кроветворения в клиническом анализе крови); определение концентрационной способности почек по методу Зимницкого; общий анализ мочи.

Диагноз был установлен в соответствии с диагностическими критериями международного сообщества по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society): клинические проявления в сочетании со специфической гистологической картиной в материале биоптата пораженного органа, подтвержденные иммуногистохимическими маркерами CD 1а и S100.

Выбор стратегии терапии в соответствия с формой ГКЛ. Протоколы лечении.

В группе пациентов с моносистемным унифокальным ГКЛ основным методом лечения был кюретаж остеолитического очага с введением кортикостероидов в очаг поражения. При невозможности полного удаления патологической ткани пациенты получали XT согласно одному из международных протоколов: DAL НХ 90, LCH И, LCH Л].

Пациенты с мультисистемными формами ГКЛ получили XT в соответствии с одним из международных протоколов: DAL НХ 90, LCH I, LCH 11 и LCH III. Стандартные режимы XT включали следующие препараты: Vbl, Pred, этопозид (VP), Mtx и 6-МП (схема терапии представлена на примере протокола LCH III - рис. 2).

При отсутствии ответа на стандартную терапию первой линии или прогрессии заболевания на сроке 6-12 недель пациентов переводили на терапию второй линии. С 2001 г. в качестве второй линии применяли комбинированную XT 2-CdA+AraC, схема которой соответствует представленной на рис. 3. До указанного времени единого протокола лечения пациентов с рефрактерными формами ГКЛ не существовало, и режим терапии каждого пациента разрабатывался индивидуально.

С 2005 г., учитывая неудовлетворительные результаты стандартной терапии, в группе пациентов 3 (МСОР*) в нашем Центре в терапию первой линии был внедрен пилотный протокол с использованием 2-CdA+AraC (рис. 3).

интенсивная фаза i

ill!

интенсивная фаза ii

I I i 1 ! 1

i_i_i_i_\_\_i

Дни 1 7 14 21 28 35 42

Преднизалон - 40 мг/м'/сутки. дни ) - 28. отмена к дню 42. per os

Винбластин - 6 мг/м'/введение, дни 1.7.)4.2 ].28.35. в/венно струйно

J_L

J_I_I

Дни

14 21 28 35 42

Прсднизолон - 40 мг/м;/с\тки. дни I-3.7-9.14-I6.21 -23.28-30.3Í per os

Винбластин - 6 мг/м/введение, дни ].7.14.21.28,35. в/венно струйно

поддерживающая терапия группа высокого риска

I_L

J_I_I_I

52 недели от начала

Дни 1 7 14 21 28 35 42

§|| Преднизолон - 40 мг/м7сутки. дни 1 - 5 каждого цикла, per os

I Винбластин - 6 мг/м"/введение. день 1 каждого цикла, в/в струйно

IHH 6-меркаптопурин - 50 мг/м:/сугки. ежедневно, per os

Ф метотрексат • 20 мг/м7введение. 1 раз в неделю, per os

Рисунок 2. Схема терапии по протоколу LCH II

0 О D

■J_L

_1_I_I-1-1_I_L

ARA-C 500 мг/м2 2-х часовой инфузией каждые 12 часов №10, 2CdA 9 мг/м^/сут 1 -часов«"! инфу-зией №5, MP 5 мг/кг/суг №5, Интервал между циклами 30 дней

2С <1_-\ 9 Mj -M'/eyr в1 в калельно 1-часовой инфузией, либо n/к №5, интервал между циклами 30 днеи

6-МП 50 мг/м'/сут - ежедневно, Метотрексат 20 мгЛ/'сут - ( рач'неделю, длительностью до 18 месяцев от начала терапии

Рисунок 3. Схема терапии по пилотному протоколу.

Пилотный протокол состоял из 3 фаз: интенсивной («2-Сс1А+АгаС» №3). консолидирующей (монотерапия 2-СйА) и поддерживающей (6-МП + М1х). Интенсивная фаза состояла из 3 курсов ХТ в составе: АгаС 500 мг/м2 внутривенно капельно в течение 1 ч - каждые 12 ч, всего 10 введений. 2-Сс1А 9 мг/м2/сут - 2-х часовой инфузией, через 2 часа после окончания инфузии АгаС №5. метил.преднизолон 5 мг/кг/сут внутривенно капельно в течение ] ч №5. Курсы ХТ проводили с интервалом 1 мес. при условии восстановления гемопоэза. При наличии жизнеугрожающей инфекции начало проведения следующего

курса ХТ оставалось на усмотрение лечащего врача. Консолидирующая фаза состояла из 6 курсов монотерапии 2-Сс1А и начиналась через 1 мес. от окончания последнего блока интенсивной фазы. 2-С<1А назначали в дозе 6 мг/м2/сут №5 подкожным введением или внутривенной капельной инфузией в течение 30 мин. с периодичностью курсов 30 дней. По окончании монотерапии 2-С(1А все пациенты получали поддерживающую химиотерапию: 6-МП 50 мг/м2/сут - ежедневно и 1Мх 20 мг/м2 - еженедельно, обшей длительностью до 18 мес. от начала лечения.

Определение статуса заболевания

Ответ на терапию и статус заболевания оценивались через 6, 12, 24 нед. от начала терапии при проведении стандартной терапии и перед каждым блоком ХТ при выполнении пилотного протокола, а так же по завершении поддерживающей терапии.

Ранний ответ (РО) - констатация частичного либо полного ответа при оценке статуса заболевания через 6 нед. от начала терапии.

Частичный ответ (ЧО) - сохранение клинических и/или лабораторных проявлений заболевания при наличии положительной динамики показателей и отсутствии новых очагов поражения либо регрессия части клинических ц/или лабораторных проявлений заболевания при появлении новых очагов поражения.

Функциональный ответ (ФО) - разрешение дисфункции органов риска при сохраняющейся резидуалыюй органомегалии.

Полный ответ (ПО) - разрешение всех обратимых клинических и лабораторных проявлений заболевания. Сохранение инициальных остеолитических очагов на рентгенограммах при полной регрессии мягкотканного объемного образования, ассоциированного с очагом поражения, не противоречит оценке ответа как полного.

Необратимые (перманентные) осложнения: несахарный диабет, фиброз легких, склерозирующий холангит, цирроз печени.

Прогрессия заболевания - отрицательная динамика со стороны клинических и/или лабораторных проявлений заболевания и/или появление новых очагов поражения.

Реактивация заболевания - появление отрицательной динамики со стороны клинических и/или лабораторных проявлений заболевания и/или появление новых очагов поражения на фоне достигнутого полного ответа.

Описание групп пациентов с ГКЛ

Группа 1 (Моносистемный ГКЛ)

Группа 1 состояла из 11 пациентов (5 мальчиков, 6 девочек). У одного пациента отмечалось изолированное поражение кожи, у 10 - костной ткани; у 7 пациентов -

унифокалъное заболевание, у 4-х - мультифокальное. Варианты терапии: локальная терапия проведена 3 пациентам; ХТ - 7 пациентам (2 пациента - протокол ОАЬ-90. 4 - ЬСН 11. 1 - 1ХН Ш). Один пациент не полнил терапии. Группа 2 (МСОР)

Данная группа состояла из 7 пациентов (все - мальчики), с медианой возраста на момент поступления 3 года (1.8 - 8.7 лет). Всем пациентам была проведена ХТ" 5 пациентам - по протоколу 1ХН И. 1 - 1.СН 1, 1 - 1ХН III. Данные представлены в табл. 2. Таблица 2. Поражение органов и систем у пациентов МСОР"

Пораженные органы Пациенты

1 2 3 4 5 б 7

Кожа + + + + + - -

Кости + + + + - + +

Несахарный диабет + + - - - + +

Слюнные железы - - - - + - -

Группа 3 (МСОР4)

В данную группу было включено 30 пациентов: 17 мальчиков, 13 девочек (клинические и лабораторные характеристики больных представлены на рис. 4 и в табл.3).

100 -90 -80 -70 -« 60-о 50 -

Л 4030 -20 -10 -0 -

Рисунок 4. Частота поражения отдельных органов у пациентов МСОР

-¿^Г

П П п и

пораженные органы

Таблица 3. Характеристика пациентов с МСОР+ (п = 30)

Медиана Минимум Максимум Среднее 25% 75% SD

Гепатомегалия, см 6 2 10 6,4 5 8 2.3

Спленомегалия, см 7 0,5 12 6,1 4 9 3.5

Лейкоциты, хЮ /л 5,3 0,7 16,2 6 2,6 8.9 4,0

Гранулоциты, хЮ /л 3,3 0,1 I'M 4,0 1.0 6.5 3,%

Гемоглобин, г/л 80 53 149 86 68 103 24.8

Тромбоциты, х10у/л 65 2,0 687 162 22 300 181

Альбумин, г/л 27 18 48 28 24 32 7

ЩФ, МЕ/л 286 40 3770 650 161 430 938

АЛТ, МЕ/л 25 4 251 51 15 48 63

ACT, МЕ/л 26 5 326 55 14 52 71

Билирубин, мкмоль/л 16 4 236 36 11 24 56

Фибриноген, г/л 2,7 1,15 4,7 2,7 2,1 3,3 0.88

АЧТВ, секунд 34 15 180 63 32 49 60

ПИ, % 87 28 96 81 74 93 16

Число вовлеченных органов, п 5 2 8 4,9 4 6 1,3

Возраст на момент заболевания, месяцы 8,5 0,0 200,5 21,5 5,1 18,2 43,1

Возраст на момент поступления, месяцы 19,9 3,4 206J 29,1 9,3 27,0 43,3

Интервал «заболевание -начало терапии», месяцы 4,6 0,1 30,2 8,1 2,7 11,5 7,5

В качестве первой линии терапии 19 пациентов получили стандартные режимы, 9

пациентам была проведена терапия по пилотному протоколу. Два пациента не получили специфической терапии (1 - смерть до начала терапии, 1 - отказ родителей). В зависимости от варианта первой линии терапии пациенты группы 3 были поделены на две подгруппы: подгруппа 1 - пациенты, получившие стандартные режимы ХТ, подгруппа 2 - пациенты, лечившиеся по пилотному протоколу.

Подгруппа пациентов 1 (стандартные режимы терапии)

Данная подгруппа состояла из 19 пациентов. В качестве первой линии 1 пациенту была проведена терапия по протоколу DAL 90, 4 пациентам - LCH 1, 9 - LCH 11 и 5 - LCH 111. Сравнительная характеристика подгрупп пациентов группы 3 представлена в табл. 5.

Пациенты с неудачей 1 линии стандартной терапии.

10 (52,5%) пациентов подгруппы 1 (9 - в связи с прогрессией заболевания, 1 - с сохраняющимся парциальным ответом через 12 нед. терапии) получили терапию второй линии. Терапия без назначения 2-CdA+AraC была проведена 3 пациентам. ХТ 2-CdA+AraC получили 6 пациентов: четырем пациентам - через 6 нед. стандартной терапии, 1 пациенту - через 11 нед. стандартной терапии, 1 - после нескольких курсов альтернативной ХТ. В связи с сохраняющимся парциальным ответом через 12 недель стандартной терапии 1 пациентке была назначена монотерапия 2-CdA (схемы терапии пациентов отображены в табл. 4). Дальнейшая монотерапия 2-CdA в дозе 6-9 мг/м2 №3 п/к была проведена 4 пациентам в количестве 1 (п=1), 3 (п=1) и 7 (п=2) курсов. Поддерживающую терапию (6-МП 50 мг/м2/сут - ежедневно и Mtx 20 мг/м2- еженедельно) провели 3 пациентам общей продолжительностью до 18 мес. от начала терапии 2-CdA.

Таблица 4. Состав терапии второй линии пациентов подгруппы I (МСОР+)

N Возра ст забол евани я, месяц ы Терапия первой линии статус через 6 недель Альтернативная терапия (без 2-CdA) Инте рвал ДО назн ачен ия 2- CdA, дни 2-CdA Статус по окончании терапии Исход

1 5 LCH I -прогрессия MP 30 мг/кг №3 - 2 блока Cph 750 мг/м2, Dauno 50 мг/м2+ MP 30 мг/кг №3 Профессия заболевания Умер

2 5,2 LCH 11 - Частичный ответ VP-16 100мг/м2 + MP ЗОмг/кг №3 - 2 блока с интервалом 7 дней Профессия заболевания Умерла

3 4 LCH I -Прогрессия АТГ 25 мг/кг/курс; Cph 500 мг/м3 + Doxo 25 мг/м'; MP 30 мг/кг №3 Профессия заболевания Умерла

4 0.85 LCH И -Профессия MP 20 мг/кг №3 Cph 500 мг/м"+ Ver 0,05 мг/кг №4 (1р/7 дней); Ремикейд 4 мг/кг №1 138 2 CdA 8 мг/м2/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5-2 блока Профессия заболевания Умерла

Mtx 500 мг/м"/24 часа + MP 20 мг/кг №3 +6-МП Mtx 500 мг/м2/24 часа FLAG (Flu 30 мг/м" + ARA-C 2000 мг/м2 №5) 2 CdA 9 мг/м2/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5 + Dauno 45 мг/м2/сут N2

5 28 LCH II - прогрессия 37 2CdA 7 мг/м2/сут N5, Dauno 45 мг/м2/сут N3 2CdA 7 мг/м-'/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5 2CdA 7 мг/м2/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5 + Ida 8 мг/м2/сут N3 Полный ответ Жив

6 11.3 LCH 11 -прогрессия 46 2 CdA 8мг/м2/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5-4 блока Полный ответ Жив

7 6.3 LCH 11 -Прогрессия 60 2 CdA 7 (9)мг/м2/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5-3 блока 2 CdA 6 мг/м2 N5, Cph 200 мг/м2 N5, Doxo 50 мг/м2 N1 Полный ответ Жив

8 15 LCH 11 - активное заболевание Интенсивная фаза 11 (рукав В, Mtx+) 87 2 CdA 6 мг/м-'/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5-3 блока Полный ответ Умер (кровот чение)

9 24 LCH 11 -Профессия 29 2 CdA 6 мг/м2/сут N5, ARA-C 1000 мг/м2/сут N5-2 блока Полный ответ Жив

0 14 LCH Ш - Частичный ответ Интенсивная фаза II (рукав A. Mtx-) 98 2 CdA 5 мг/м2/сут N5 п/к, суммарно 7 курсов Полный ответ Жива

Примечания: 2-CdA - 2-хлордеоксиаденозин, ARA-C - Цитозина арабинозид, Cph

Циклофосфан, Dauno - Даунозом, Doxo - Доксорубицин, Ida - Идарубицин, MP Метилпреднизолон, Mtx - Метотрексат, Ver - Винкристин, VP-16 - Вепезид

Подгруппа пациентов 2 (пилотный протокол)

В данную группу было включено 9 пациентов: 4 мальчика и 5 девочек. Все пациенты получили комбинированную ХТ 2-Сс1Л+ЛгаС. Один пациент умер после 1 курса ХТ через 18 дней от начала терапии. 7 пациентов получили еще 2 блока ХТ с последующей монотерапией 2-САА 6 мг/м2/сут №5 в количестве от 3 до 7 курсов (медиана - 6). Одна пациентка получила 4 блока интенсивной ХТ с последующим назначением УЫ 150 мг/м2/сут - еженедельно №6 и 8 курсов 2-С<1А 6 мг/м2/сут №5. По окончании монотерапии 2-Сс1А пациенты получали поддерживающую ХТ. Сравнительные характеристики подгрупп пациентов группы 3 представлены в табл. 5.

Таблица 5. Характеристики 1 и 2 подгрупп пациентов группы 3

Стицяршы терапия, о=19

Медиана

2-С(1А+Аг.С, п=9

Макс

Мапп-\Vhitney

, Р

Возраст манифестации, месяцев

0,9

0,0222

Возраст диагноза, месяцев

4,9

3,4

0,1168

Интервал манифестация-диагноз, месяцев

5,0

0,13

4,6

1,5

Гепатомегалия, см

5,5

Спленометалия, см

Лейкоциты, х!0 /л

3,5

Гранулоциты, х 10 /л

4,3

0,5546

Гемоглобин, г/л

0,0489

Тромбоциты, х10 /л

397

0,3774

Альбумин, г/л

34

0,0216

ЩФ, МЕ/л

1900

0,9548

АЛТ, МЕ/л

133

АСТ, МЕ/л

135

Билирубин, мкмоль/л

201

Фибриноген, г/л

2,8

м

АЧТВ, секунд

180

0,3379

ПИ, %

0,2042

Число вовлеченных органов, п

0,0245

п % п % Р^Ьег, р

Пол, м ж 118 58:42 4:5 44:56 0.6891

Скелет 8 42 4 44 0,9697

Кожа 18 95 9 100 1,0

Лимфоузлы 5 26 4 44 0,4074

Несахарный диабет 3 16 - 0,5302

Наружный отит 6 32 6 67 0,1139

Печень 18 95 9 100 1,0

Селезенка 18 95 9 100 1,0

Легкие 8 42 7 78 0,1145

Кроветворение 14 74 8 89 0,6296

Щитовидная железа 1 5 - 1,0

Слюнные железы - - 1 11 1.0

ЦНС 2 8 - - 1,0

ЖКТ 2 10 1 11 1,0

Критерии оценки эффективности терапии ГКЛ

Критериями эффективности терапии ГКЛ являлись частота достижения полного ответа, а так же показатели общей и бессобытийной выживаемости.

Общая выживаемость (Overall survival, pOS) определена для всех пациентов как вероятность выживания от даты начала специфической терапии (либо даты поступления пациентов, не получивших специфическую терапию) до даты смерти от любых причин. Живые пациенты цензурировались на момент статистической обработки данных (01.10.2010). Для потерянных из-под наблюдения пациентов при построении кривой Каплана - Майера цензурировалась дата последнего наблюдения.

Бессобытийная выживаемость (Event-Free-Survival, pEFS) определена для всех пациентов как вероятность выживания от даты начала терапии до даты прогрессии или реактивации заболевания, а также смерти от любой причины, в зависимости от того, какое событие наступило первым. В том случае, если ни одно из перечисленных событий не наступило к моменту окончания исследования, при построении кривой цензурировалась дата последнего наблюдения.

Потерянными из-под наблюдения считались больные, о которых вследствие любых причин невозможно было получить сведений после окончания стационарного курса лечения.

Статистический анализ

Для выполнения анализа результатов исследования была создана оригинальная компьютерная база основных показателей на основе программы Microsoft Excel 2003. Вероятность продолжительной выживаемости оценивали по методу Каплана-Майера. При сравнении pOS и pEFS использовали непараметрический Log-rank критерий. Для анализа данных использовались параметрические и непараметрические (U-критерий Манна-Уитни) методы статистической обработки, Оценивали уровень достоверности р. различия считались достоверными при р < 0,05. Анализ результатов проводили с использованием программы для статистической обработки данных, STATISTICA for Windows 7.0 (StatSoft Russia, www.statsoft ru).

Результаты исследования

Различные режимы XT были проведены 42 из 48 пациентов (3 пациентам была проведена локальная терапия, 3 пациента не получили специфической терапии). Ранний полный ответ был зарегистрирован у 6 (16%) пациентов, частичный - у 24 (63%), прогрессия - у 8 (21%). Один пациент умер до проведения оценки терапии. При оценке ответа через 12 нед. терапии полный ответ наблюдался у 11 (30%) пациентов, частичный -у 19 (51%), профессия - у 7 (19%). На момент обработки данных из 48 - живы 35

пациентов с медианой наблюдения 4 г. (1 день - 17.4 лет), находятся в статусе полного ответа. Умерли 8 (18%) пациентов, 7 из которых в связи с прогрессией основного заболевания и сопутствующих инфекционных осложнений. 1 пациент умер после достижения полного ответа от последствий необратимого осложнения. Потеряно из-под наблюдения 5 (10%) пациентов.

Медиана достижения полного ответа у пациентов, получивших ХТ. составила 272 дня (30 дней - 3 г.). включая 2 пациентов с длительным сохранением частичного ответа и достигших полного ответа только после терапии реактивации ГКЛ. Случаи реактивации ГКЛ зарегистрированы у 7 (16%) пациентов, все из которых после проведенной терапии достигли полного ответа. Развитие перманентных осложнений отмечено у 12 (28%) пациентов в виде несахарного диабета (п=8). пневмофиброза (п=5). фиброза печени (п=2). вторичных эндокринопатий (п=1). 15-летняя рОв всех пациентов составила 0.82±0.05. 15-летняя рЕРБ - 0.49±0.09 (рис. 5 и 6).

Общая выживаемость в группе пациентов с ГКЛ п = 48

1111111 I 1.М-Н-1 I I-н-н-н

15-летняя рОв = 0,82±0,05, п - 48, живы 35. потеряны 5

0 7

0 6

О 0 5

а

О 4

0 3

0 2

О 1

О о

24 48 72 96 120 144 163 192 216 240 Длительность наблюдения месяцы

Рисунок 5. 15-летняя общая выживаемость в группе пациентов с ГКЛ

Длительность наблюдения, месяцы

Примечания: событиями явились: прогрессия (терапия 2-ой линии) - 12, из них умерли 5: реактивация (терапия 2-ой линии) - 7; умерли - 3

Рисунок 6. 15-летняя бессобытийная выживаемость пациентов с ГКЛ.

Результаты терапии пациентов группы 1

При оценке раннего ответа у 5-ти из 11-ти пациентов констатирован полный ответ, у 3 - частичный ответ, у 1 - профессия заболевания. При оценке через 12 нед. терапии у 6 (60%) пациентов получен полный ответ, у I пациента - частичный. Прогрессия заболевания отмечалась у 2 (18%) пациентов. Одному была продолжена терапия курсами УЫ и пульс терапия метилпреднизолоном (МР), впоследствии он был потерян из-под наблюдения. Второму пациенту было проведено 6 курсов монотерапии 2-С(1А 5 мг/м2/сут № 3, после которой отмечалось достижение полного ответа.

На момент подведения итогов исследования с медианой наблюдения 6,8 лет (4 дня -10 лет) 9 из 11 пациентов живы, в статусе полного ответа. 2 - потеряны из-под наблюдения. Реактивации заболевания и развития необратимых осложнений не зарегистрировано. Медиана срока достижения полного ответа у пациентов, получивших ПХТ. составила 69 дней (42 - 432 дня). У пациента, не получавшего терапию, отмечапось самоизлечение через 550 дней от момента постановки диагноза. 10-летняя рОБ составила 100%. 10-летняя рЕРБ - 0.72±0.13 (рис. 7 и 8).

Результаты терапии пациентов группы 2 При оценке статуса заболевания через 6 нед. терапии у 2-х из 7 (33%) пациентов констатирован полный ответ, у 4-х (67%) - частичный и 1 пациент потерян из-под

наблюдения. Через 12 нед. от начала терапии у 3 (50%) пациентов полный ответ, у 3-х (50%) - частичный. По окончании терапии с медианой достижения 78.5 дней (42 - 132) у 4 пациентов констатирован полный ответ, у 2-х сохранялся частичный.

У всех 6 пациентов (100%) с медианой 162,5 дня (97 - 3104) от окончания терапии констатирована реактивация заболевания (у 4 пациентов были поражены инициальные органы и системы, у 2-х - появление новой локализации). Перманентные осложнения сформировались у 4 (67%) пациентов в виде несахарного диабета, а гак же гипопитуитаризма у 1 пациента. 10-летняя р08 составила 100%. однако 10-ти летняя рЕР5 - 0.14Ю.13 (рис. 7 и 8).

Терапия пациентов группы 2 с реактивацией заболевания

Из 7 пациентов у 6 отмечалась реактивация заболевания. Двум пациентам была проведена монотерапия 2-Сс1А 6 мг/м2/сут №5 п/к в количестве 6 курсов. Трем пациентам была проведена терапия по протоколу 1ХН 11 (промежуточный риск), одному из которых в связи с сохраняющимся частичным ответом через 7 мес.от начала терапии было проведено 3 курса УР 150 мг/м2/сут + пульс терапии МР. Еще одному пациенту в связи со специфическим поражением ЦНС. на фоне терапии по протоколу ЬСН 11 была назначена эндолюмбальная терапия (6 люмбальных пункций с М|х и дексаметазоном - с интервалом 1 раз в неделю). В дальнейшем пациенту провели 4 блока [УИх 2 г/м2/24 часа (в сочетании с аналогичной эндолюмбальной терапией), а так же локальную лучевую терапию на область опухоли (СОД 8 Грей). После проведенной терапии у всех 6 пациентов отмечено достижение полного ответа с медианой 219.5 дней (69- 996 дней).

1.0 0.9 0.8 0.7 8 а6 1 06 £ о., 0,3 0.2 0,1 о.о

О 2 А 6 8 10 12 14 16 18 20

Время (годы)

Рисунок 7. 10-летняя общая выживаемость пациентов с различными формами ГКЛ

Группы I и 2, 10-летняя р05= 100%

Группа 3. 10-летняя р05=0.70, 5Е=0,08

1,0 0.9 0.8 0,7

I 0.6

5

Ш

| 0,5

I

л

т 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Время (годы)

Примечания. События в группе 1: прогрессия (терапия 2-ой линии) - 2; события в группе 2: реактивация (терапия 2-ой линии) - 6; события в группе 3: прогрессия (терапия 2-ой линии) -10 (из них умерли - 5), реактивация (терапия 2-ой линии) - 1, умерли -3.

Рисунок 8. 10-летняя бессобытийная выживаемость пациентов с различными формами ГКЛ

Результаты терапии пациентов группы 3

10-летняя рОБ пациентов составила 0,70±0,08, 10-летняя pE.ES - 0,52±0,09 (результаты представлены на рис. 7 и 8).

Результаты терапии пациентов подгруппы 1 (п=19)

При оценке раннего ответа у 2 (11%) пациентов был констатирован полный ответ на терапию, у 9 (50%) - частичный, у 7 (39%) - прогрессия заболевания и 1 пациент был потерян из-под наблюдения. 11 пациентов (с полным и частичным ответом) продолжили терапию согласно стандартным протоколам лечения. При оценке ответа через 12 нед. терапии из 11 пациентов - у 4 констатирован полный ответ, у 4 - парциальный, у 2 -прогрессия заболевания и 1 - потерян из-под наблюдения. Продолжили стандартную терапию 7 (37,5%) пациентов (4 с полным ответом и 3 - с частичным), из которых все живы с медианой наблюдения 5,7 лет (1,6 года - 17,4 лет), с полным ответом на терапию. Медиана срока достижения полного ответа у пациентов, получивших только стандартные режимы ХТ, составила 3 мес. (1- 15,2 мес.). 9 пациентам с прогрессией заболевания (50%) была проведена альтернативная терапия второй линии. Медиана срока достижения полного ответа у всех пациентов 1 подгруппы составила 8,7 мес. (1-16,3 мес.).

Группа пациентов 1, п=11 1 10-летняя рЕР5=0,72, 8Е=0,13

4---

I ' Группа пациентов 3, л=30

'• , 10-летняя рЕГБИ),52, 5Е=0,09

Группа пациентов 2, п=7 __рШ=0,Н, 8Е==0.13

В подгруппе пациентов 1 у 1-го пациента через 13,5 мес. от окончания терапии была констатирована реактивация заболевания. В связи с неэффективностью в течение 6 мес. терапии \'Ы+Рге(1, пациент получил 14 курсов монотерапии 2-С<1А 6 мг/м2/сут №5. Достижение полного ответа зафиксировано через 21 мес. от начала терапии.

Перманентные осложнения в виде несахарного диабета (4), вторичного пневмофиброза (5) и фиброза печени (2) развились у 8 пациентов данной подгруппы, семь из которых получили только стандартные протоколы лечения. 3-летняя рОБ пациентов подгруппы 1 составила 0,71±0,11,3-летняя рЕР5-0,40±0,И (рис. 9 и 10).

Общая выживаемость пациентов с МСОР+ ГКЛ зависимости от терапии 2-Сс1А+АгаС vs. стандартная терапия

W3

О а

1.0

о э 0 8 0.7

О 6 5 4 0 3 0 2 0.1 0 0

2-С&А+АгаС 3-летняя рОв = 0,88±0.09, п - 9, живы - 8

Стандартная терапия

3-летняя рОБ = 0,71±0,И, п- 19, живы - 12, потеряны - 2

log-rank — 0.35

48 72 96 120 144 168 192 216 240 Длительность наблюдения месяцы

стандартная тера 2-CdA ■*■ АгэС

Рисунок 9. Общая выживаемость пациентов 1 и 2 подгрупп группы 3

Бессобьтшная выживаемость пациентов с МСОР+ ГКЛ в зависимости от терапии 2Сс1Л-. Аг аС чэ стандартная терапия

1Я

U.

ЬЗ

О.

1 о

о э 0 8 0 7 06 О 6 О 4 0.3 0.2 О 1

о о

2-CdA+AraC 3-летняя pEFS=0,88 ±0,09, п - 9, живы ПО - 8

Стандартная терапия

3-летняя рЕЕ8=0,40Н),11, п - 19, хивы в ПО - б, потеряны - 2

log-rank р " 0.037

48 72 96 120 144 168 192 Длительность наблюдения, месяцы

21G 240

2-CdA ■+ АгаС стандарт

Рисунок 10. Бессобытийная выживаемость пациентов 1 и 2 подгрупп группы 3

Результаты второй линии терапии пациентов подгруппы 1 (п=10)

Режимы альтернативной терапии второй линии можно подразделить на 2 вида: с 2-С(1Л (7) и без него (3). Три пациента, лечившиеся без 2-Сс1А, умерли.

1 пациентка получила терапию 2-С(1А+АгаС после нескольких курсов альтернативной терапии, интервал от начала терапии 1-ой линии был наибольшим и составил 138 дней. После терапии 2-Сс1А+АгаС у нее отмечалась кратковременная стабилизация состояния с последующим развитием стремительной прогрессии заболевания и смерти. Из 6 пациентов, лечившихся после 2001 г. с использованием 2-Сс1Л+АгаС, у 5 по окончании лечения констатирован полный ответ с медианой интервала достижения 11,7 мес. (2,2 - 16,6 мес.), тогда как медиана достижения функционального ответа составила 7,4 месяцев (2,2 - 8,8 месяцев). Медиана интервала от начала терапии первой линии до начала терапии 2-С(1А+АгаС составила 60 дней (37 - 138 дней), 2 пациента с наибольшим интервалом (87 и 138 дней) умерли. Один из них умер в статусе полной ремиссии от кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода вследствие развития необратимого осложнения - цирроза печени. На момент окончания исследования 5 (50%) пациентов живы с медианой наблюдения 6 лет (3,7 - 7,3 лет), находятся в состоянии полной ремиссии. Развития рецидивов, перманентных осложнений не отмечалось (рис. 11).

1 о о э о в

0 7 О 6

М 0 5

О

а 04 О 3 О 2 0 1 0.0

0 24 48 72 96 120

Длительность наблюдения, месяцы

Рисунок И. Общая выживаемость пациентов, получивших 2-Сс1А+АгаС во 2 линию терапии

Общая выживаемость пациентов с МСРО+ ГКЛ. не ответивших нэ инициальную терапию получивших 2-С(1а 4 АгаС

5-летння рОв = 0,66±0,19, п - 6, живы - 4

Результаты терапии пациевтов подгруппы 2 (пилотный протокол, п=9)

Оценка статуса заболевания проводилась перед каждым блоком ХТ. На момент оценки результатов исследования 8 (89%) пациентов живы с медианой наблюдения 20 мес. (18 дней - 4 г.). Один пациент умер до оценки раннего ответа от легочной недостаточности. На момент окончания исследования у всех 8 пациентов констатирован статус полного ответа, 7 пациентов окончили лечение, 1 - получал поддерживающую терапию. Медиана достижения функционального ответа составила 5 мес. (2,9 - 8,5 мес.), полного - 9 мес. (5,9 - 11,1 мес ). Ни у одного пациента не было зарегистрировано развития реактивации заболевания либо перманентных осложнений (табл. 6). 3-летняя общая и бессобытийная выживаемость пациентов в группе пилотного протокола составила 88,8% ± 10% (рис. 9 и 10). Динамика клинико-гематологических показателей представлена в табл. 7.

Таблица 6. Результаты терапии пациентов с различными формами ГКЛ

Группа 1, Группа 2, Группа 3 Тест Fisher

п=11 п=7 Подгруппа 1, п=19 Подгруппа 2, п=9 Р RR 95% C1

Ранний ответ 4(66) 6(100) 11 (61)* 8 (100) f 0,0622 0,5789 от 0,3945

(частичный + до

полный), п (%) 0,8496

Полный ответ 3(60) 4(66) 6(33,3)* 8 (100) | 0, 0022 0,4286 от 0,2340

на терапию первой линии, п (%) до 0,7848

Рецидивы. 0 6(100) 1 (5,5) 0(0) 1,0 1,727 от 1,177

п(%) до 2,535

Необходимое 2(33) 6(100) 10(55,5) 0(0) 0,0095 2,0 от 1,225

ть терапии до 3,265

второй линии, п (%)

Перманентны е 0 4(66) 7(63,6) I 0(0) 0,0147 2,6 от 1,307 до 5,172

последствия,

п (%)

Живы, п (%) 5(71) 6(85) 11(58) 8(88) 0,2011 0,6617 от 0,4158 до 1,053

Потеряны из-под 2(28) 1(15) 2(10) 0 1,0 1,52 от 1,156 до 2,023

наблюдения,

п (%)

р05, % (БЕ) 100 100 71 (11) 88(9) Log-rank р = 0,35

рЕЕБ, % (БЕ) 91 (9) 14(13) 40(11) 88(9) Log-rank р = 0,037

| 1 пациент умер на 18 день от начала терапии } у 11 пациентов с полным продолжительным ответом

Таблица 7. Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов группы 1 МСОР4

Медиана показателей исследования До начала терапии (перед 1 блоком ПХТ) Перед 2 блоком ПХТ Перед 3 блоком ПХТ Перед началом монотерапии 2CdA

Печень. + см 7 см (3- 10) 3,5(1-8) 2,5(1-7) 2(0,5-6)

Селезенка, + см 8 см (1 - 12) 5(1-9) 3(0,5-8) 2(0-6)

Сыпь У всех (100%) 1 - купирована; 7 - улучшение 2 - купирована; 6 - улучшение 7 - купирована; 1 - улучшение

Гемоглобин, г/л 70(53-82) 106,5(80-113) 107(97- 123) 109,5(90- 133)

Тромбоциты, х Ю'/л 46(15-77) 212,5 (2-590) 156(133-477) 216,5(118-496)

Лейкоциты, х 109/л 3,5(1,5-9) 4,65(3,1 -22) 7,815(4,3-19) 3(3-12,3)

Альбумин, г/л 24(18-33) 30 (23-33) 33 (30-36) 36(28-40)

АлТ, Ед/л 25 (7- 133) 39(10-290) 58(18- 168) 35 (21 -68)

АсТ, Ед/л АсТ 35 (6 -135) 40(11 - 130) 51,5(19-98) 42 (25 - 69)

БлР общ, мкмоль/л 21 (5-205) 10,5(7-40) 9,55 (6,2-13) 7,15(7-11)

ЩФ, Ед/л 366(86- 1900) 372(111-1500) 490(116-608) 444(116-623)

Количество трансфузий эритроцитарной массы на 1 пациента 10(4-13) 3(2-6) 2(1-4)

Количество доз тромбоконцентрата на 1 пациента 19(4-35) 6,5 (2-12) 4(3-8)

Анализ токсичности терапии

Токсичность терапии подгруппы 2

После проведения ПХТ у всех пациентов отмечалось развитие аплазии кроветворения с медианой продолжительности 12 дней (9- 24 дня). За период проведения интенсивных блоков ПХТ зарегистрированы следующие документированные инфекции: клостридиальный энтероколит (2); БЦЖ-ит (3); бактериемии с высевами: Sphingomonas pauzimobiUis (2), Candida Parapsilosis, Candida guilliermondii; инфекции мягких тканей с высевом Candida parapsilosis, Ps. Aeruginosa, Acineiobacter baumanii, Staphilococcus spp. Enlerococcus spp; ОРВИ с определением риновируса, аденовируса, метапневмовируса и парагриппа. В период аплазии кроветворения у пациентов отмечалась высокая трансфузионная потребность с медианой трансфузий тромбоконцентрата 30 (13 - 52) и эритроцитарной массы 15 (8 - 23). У всех пациентов отмечалось развитие IV степени нейтропении, анемии и тромбоцитопении. Однако потребность в проведении заместительных трансфузий сокращалась с каждым последующим курсом ХТ, по мере разрешения костномозговой недостаточности, связанной с основным заболеванием. У пациентов отмечено развитие тяжелых инфекционных осложнений с необходимостью назначения различных противомикробных и противовирусных препаратов. Отсроченной токсичности не отмечалось. Динамика клинико-лабораторных показателей - рис. 12.

I

I

Рисунок 12 Динамика клинико-лабораторных показателей у пациентов группы 1 МСОР+

Сравнительная токсичность терапии

Для сравнения токсичности терапии у пациентов высокого риска было выделено 2 группы: пациенты, получившие терапию 2-С(1А+АгаС (как в первую, так и во вторую линию) в течение первых 4-х мес. терапии и не получившие данной терапии (табл. 8).

Инфекционные эпизоды (ИЭ) были разделены на 5 групп: I) сепсис (выявление положительной гемокультуры либо соответствие клиническому определению). 2) инфекции дыхательных пулей и ЛОР-органов, 3) инфекции мягких тканей. 4) инфекции ЖКТ (мукозиты. энтероколиты). 5) фебрильная нейтропения (неосложненное течение, отсутствие микробиологических находок).

Таблица 8. Анализ инфекционных осложнений у пациентов с МСОР+

Пациенты с 2-СдА Пациенты без 2-СйА Р ин С1 95%

Кол-во курсов ПХТ 36 40

Кол-во ИЭ 31 26 0,039 2,000 0,94-4.55

п % N %

Сепсис 8 12 6 12 0.556 1,260 0,74-2,1

Дых.пути-ЛОР 17 23 14 28 0,352 1,299 0,81-2,0

Мя) кие ткани 14 19 7 14 0,044 1,667 1.070-2,596

ЖКТ 14 19 8 16 0,082 1,562 0.995-2,452

Фебрильная нейтропения 20 27 15 30 0,166 1,464 0.9076-2,363

Микробиологически- документированные инфекции 13 из 31 НЭ 42 10 из 26 ИЭ 38 1,000 1.068 0,66-1,72

Грам- 8 27 5 50 0,755 1,177 0,7039-1,969

Грам- 9 30 4 40 0,343 1,385 0,86-2,2

Грибы 4 13 - - 0,118 1,963 1,507-2,557

Вирусы 9 30 1 10 0,016 1,923 1,330-2,779

35 30 25 20 15 10 5 0 -5

"— -

I I 1 1

ле<?

- печень, +см селезенка, +см

- эр. масса, трансф ,/пацие нт

- тр.концентрат трансф ,/пацие нт

При проведении сравнительного анализа в группе пациентов, получивших терапию 2-CdA+AraC, была определена достоверно большая частота развития инфекционных осложнений (р=0,039). При анализе структуры ИЭ в группе пациентов с 2-CdA показано достоверно более частое развитие инфекций мягких тканей (р=0,044) и документированных вирусных инфекций (р=0,016). Так же отмечалась тенденция к развитию инфекций ЖКТ (р=0,082). Большее количество инфекций мягких тканей объяснялось активацией инфекции БЦЖ у пациентов, получивших терапию 2-CdA+AraC (3 пациента из 9-ти против 1 из 19-ти). Противотуберкулезная терапия проводилась тремя препаратами (изониазид, рифампицин, этамбутол +/- левофлоксацин) двум пациентам и одним препаратом (изониазид) - одному пациенту. Лечение противотуберкулезными препаратами не требовало перерыва в специфической терапии ГКЛ и завершалось через мес. после отмены иммуносупрессивной терапии.

При проведении дополнительного анализа инфекционных осложнений у пациентов, получивших монотерапию 2-CdA (суммарное количество курсов=74), из инфекционных осложнений отмечалось развитие 8 эпизодов ОРВИ с выявлением метапневмовируса (1) и PC - вируса (1). Гематологическая токсичность проявлялась нейтропенией и анемией 1-11 степени, в двух случаях - тромбоцитопенией с минимальным количеством тромбоцитов 20 и 40 х 10% соответственно, заместительные трансфузии тромбоконцентратом не проводились. Висцеральная токсичность проявлялась в виде транзиторного повышения активности печеночных ферментов (АлТ, АсТ) у 3 пациентов до максимального уровня 2N. Развития неврологической и почечной токсичности, описанной у взрослых пациентов, не наблюдалось. Монотерапия 2-CdA проводилась в амбулаторном режиме.

Авализ летальности.

В проведенном исследовании умерли 8 (18%) пациентов с ГКЛ группы высокого риска (группа пациентов 3): 7 - от прогрессии основного заболевания, 1 - в статусе полного ответа, от развившегося осложнения ГКЛ. 2 пациента умерли, не получив специфической терапии (1 - отказ родителей, 1 - умер через сутки от поступления в отделение). В подгруппе 1 три пациента, не получившие терапию 2-CdA+AraC умерли через 64, 180 и 342 дня от начала специфической терапии. 2 пациента, получившие терапию 2-CdA+AraC с наибольшим интервалом от начала терапии 1 - ой линии (87 и 138 дней) так же умерли. При этом один из них - от прогрессии основного заболевания на фоне развившего бактериально-грибкового сепсиса и полиорганной недостаточности через 222 дня от начала специфической терапии. У второго пациента в статусе полного ответа на фоне осложнения основного заболевания (цирроз печени, портальная гипертензия) отмечалось развитие фатального кровотечения из варлкозно-расширенных вен пищевода.

При этом терапия 2-CdA+AraC была начата на фоне уже развившегося фиброза печени и печеночной недостаточности. В подгруппе 2 через 18 дней от начала терапии умер 1 пациент от легочной недостаточности, обусловленной специфическим поражением легких, а так же течением вирусной пневмонии (Аденовирус, вирус парагриппа 3 типа) на фоне течения грибкового сепсиса (Candida parapsilosis).

Обсуждение полученных результатов

В результате нашего исследования показано, что популяция пациентов с ГКЛ отличается выраженной гетерогенностью и включает как доброкачественные формы, так и формы с тяжелым злокачественным течением болезни. Общая выживаемость пациентов с моносистемным ГКЛ и МСОР" составила 100%. В группе пациентов 1 10-летняя pEFS составила 0,72±0,13, «событиями» явились 2 случая профессии заболевания, в одном из которых была успешно применена монотерапия 2-CdA. В группе 2 10-летняя pEFS оказалась самой низкой - 0,14±0,13, что было обусловлено реактивацией заболевания у 6 из 7 пациентов. Терапию реактивации заболевания проводили 2-CdA (л~2) и стандартными режимами ПХТ (п=4). При этом у пациентов получивших монотерапию 2-CdA интервал от начала терапии до достижения полного ответа составил 69 и 133 дня, тогда как медиана интервала у пациентов, получивших стандартную XT, составила 263 дня (139 - 996 дней). Таким образом, результаты проведенного исследования подтверждают данные литературных публикаций об эффективности и безопасности использования монотерапии 2-CdA для пациентов с реактивацией заболевания (Rodriguez-Galindo С, 2002; Weitzman S, 2008).

Частота развития перманентных осложнений у всех пациентов составила 28%. В нашем исследовании показана меньшая по сравнению с литературными данными частота развития перманентных осложнений (Haupt R, 2004). Данная особенность объясняется тем, что из 15 (30% от всех пациентов нашего исследования) пациентов, получивших 2-CdA+AraC как в первую, так и во вторую линию терапии, только у одного отмечалось развитие перманентных осложнений.

При проведении анализа результатов терапии в группе пациентов высокого риска было выделено две подгруппы. В подгруппе 1, включающей пациентов, лечившихся стандартными протоколами терапии, Ю-летняя pOS составила 0,65±0,12, pEFS - 0,34±0,12. Согласно публикациям результатов протокола LCH 11, pOS аналогичной группы пациентов составляет 69% (Gadner Н, 2008). Таким образом, результаты нашего исследования соответствуют международным данным, особенно, если учесть, что больше половины пациентов группы 1 не ответили на первую линию терапии, что, как известно, является главным неблагоприятным фактором (Gadner Н, 2001; 2008).

Согласно результатам нашего исследования, 50% пациентов нуждались в проведении альтернативного лечения в связи с неэффективностью первой линии терапии. Пациенты, получавшие во вторую линию терапии различные режимы ПХТ без применения (п=3) либо с отсроченным назначением 2-С(1А (п=2), умерли. Из б пациентов, получивших 2-Сс1А+АгаС у 5 (71%) отмечено достижение полного ответа. Медиана достижения функционального и полного ответа составила 7,4 и 11,7 мес. соответственно. В нашем исследовании показано, что пациенты, получившие терапию 2-СёА+АгаС с наибольшим интервалом, умерли (в одном случае - в статусе полной ремиссии, вследствие развития необратимого осложнения). Мы полагаем, что более раннее начало альтернативной ХТ (2-Сс)А+АгаС) дает больше шансов на благоприятный исход (Мткоу М, 2002; Эипе К, 2004).

В связи с полученными данными закономерно вставал вопрос о целесообразности проведения стандартных протоколов лечения в первую линию терапии пациентов с ГКЛ группы высокого риска. По сравнению со стандартными протоколами лечения, при проведении терапии 2-С<5А+АгаС частота инфекционных осложнений и потребность в проведении заместительной трансфузионной терапии были существенно выше. Однако вероятность достижения пациентами полного ответа, а так же низкая частота развития перманентных осложнений свидетельствовали о том, что при обеспечении адекватной высококвалифицированной сопроводительной терапии, риск проведения ПХТ 2-СдА+АгаС оправдан. В 2005 г. был создан пилотный протокол с применением 2-С(1А+АгаС в первую линию терапии пациентов с ГКЛ группы высокого риска (подгруппа пациентов 2). Клинико-лабораторные характеристики пациентов 1 и 2 подгрупп были идентичными. При сравнении результатов терапии в подгруппах 1 и 2 (стандартная терапия уб пилотный протокол) достоверных различий в 3-летней р08 не показано (0,71±0,11 0,88±0,10, р = 0,35). Однако 3-летняя рЕББ достоверно выше в подгруппе 2 (0,40±0,11 \5 0,88±0,10, р = 0,037). Медиана достижения функционального ответа у пациентов подгруппы 2 составила 5 мес., полного ответа - 9 мес. В подгруппе пациентов 2 не было зарегистрировано ни развития рецидивов заболевания, ни перманентных осложнений. При проведении дополнительного анализа частоты развития перманентных осложнений было выявлено, что у пациентов, получивших терапию 2-Сс1А+ЛгаС как в первую, так и во вторую линию, перманентные осложнения развивались достоверно реже (7% против 70%, р = 0,0042). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что с точки зрения развития рецидивов заболевания и перманентных осложнений, проведение более интенсивной ХТ (2-Сс1Л+АгаС) улучшает качество ответа на терапию. Несмотря на небольшую когорту пациентов и длительность наблюдения, результаты

исследования позволяют утверждать, что данная комбинация является наиболее

эффективной для терапии пациентов с ГКЛ группы высокого риска.

Выводы

1. При проведении стандартных режимов терапии, основанных на применении УЫ + РгесЗ, долгосрочная общая выживаемость составила 100% у пациентов с моносистемной и мультисистемной формой ГКЛ без вовлечения органов риска; и 0,71 ±0,11 - у пациентов группы высокого риска (МСОР ). Однако долгосрочная бессобытийная выживаемость оказалась существенно ниже у пациентов с мультисистемной формой, как без вовлечения, так и с вовлечением органов риска и составила 0,14±0,13 и 0,40±0,11, соответственно. В группе МСОР" у 6 из 7 пациентов отмечена реактивация ГКЛ; в группе МСОР+ у 10 из 19 пациентов заболевание было рефрактерным к данной терапии.

2. Использование ХТ 2-Сс!А+АгаС в качестве терапии второй линии у пациентов группы высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ эффективно и обеспечивает высокую общую и бессобытийную выживаемость (5-летняя рОБ - 0,66 ± 0,19).

3. Длительность интервала от начала терапии первой линии до терапии второй линии 2-СёА+АгаС у пациентов с ГКЛ высокого риска является важным фактором, влияющим на результаты лечения. Так, все 4 пациента, получившие вторую линию терапии 2-С(1А+АгаС не позднее, чем через 2 месяца (медиана интервала составила 41 день) живы в длительном полном ответе. Два пациента, получившие данную терапию с большим интервалом (87 и 138 дней) умерли: 1 - от прогрессии заболевания; 1 - в статусе полного ответа от фатального осложнения ГКЛ.

4. При сравнении кинетики становления клинико-гематологического ответа у пациентов, получавших терапию 2-С(1А+АгаС в первую и вторую линии, показано, что достижение функционального и полного ответа отмечается раньше при использовании данной комбинации в 1-ую линию (медиана составила 5 и 9 месяцев против 7,4 и 11,7 месяцев от начала терапии 2-Сс1А+АгаС). Однако при проведении статистического анализа достоверности получено не было, что объясняется малым количеством пациентов в сравниваемых подгруппах.

5. Монотерапия 2-Сс1А является эффективной при реактивации ГКЛ у пациентов как с моносистемными так и мультисистемными формами и не обладает гематологической и органной токсичностью. Из 5 пациентов (прогрессия ГКЛ - 1 пациент группы 1; реактивация ГКЛ - 2 пациента группы 2 и 1 пациент группы 3) все 5 достигли полного ответа. Ни у одного пациента не отмечено развития клинически значимой токсичности.

6. У пациентов группы высокого риска ГКЛ использование в первой линии терапии 2-Сс1А+АгаС позволило улучшить результаты лечения в сравнении со стандартными режимами терапии (УЫ+Ргеф - 3-летняя рКН$ составила 0,88±0,1 против 0,40±0,11, соответственно (р=0,037).

7. Терапия 2-С(1А+АгаС позволила существенно снизить риск развития перманентных осложнений заболевания: в группе пациентов, получивших 2-С(1А+АгаС как в первую, так и во вторую линию частота развития перманентных осложнений достоверно ниже по сравнению с остальными пациентами группы 3(1 из 15 против 7 из 10 пациентов, р=0,0042).

8. Терапия 2-С<ЗА+АгаС обладает выраженной гематологической и инфекционной токсичностью. После каждого курса терапии . отмечалось развитие аплазии кроветворения с медианой длительности 12 дней (9 - 24 дня). При сравнении инфекционной токсичности в группе пациентов, получавших 2-СёА+АгаС, инфекционные эпизоды встречались достоверно чаще (86% против 65%, р=0,039). Помимо бактериально-грибковых инфекций отмечалось развитие тяжелых вирусных осложнений и активации БЦЖ-ассоциированной инфекции, что свидетельствует о высокой степени иммуносупрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для пациентов с моносистемной формой и МСОР" ГКЛ в терапии первой линии рекомендовано проведение стандартных протоколов лечения с использованием УЫ и Рге(1. На строках 6—12 недель при сохранении активности заболевания показан перевод пациента на терапию второй линии.

2. При рефрактерном течении либо реактивации моносистемного и мультисистемного ГКЛ без вовлечения органов риска в качестве терапии второй линии рекомендована монотерапия 2-СйА. Монотерапия 2-Сс)А не обладает выраженной токсичностью и может проводиться в амбулаторных условиях. Введение 2-СбА может осуществляться как внутривенным, так и подкожным методом.

3. Для пациентов группы высокого риска ГКЛ, рефрактерных к первой линии стандартной терапии, через 6 недель от начала терапии рекомендуется проведение альтернативного лечения 2-С(1А+АгаС.

4. Для пациентов группы высокого риска ГКЛ в первую линию терапии рекомендовано применение терапии 2-С(1А+АгаС.

5. Учитывая высокий риск токсичности, терапия 2-Сс1А+АгаС должна проводиться только в гематологических стационарах, способных обеспечить адекватный

лабораторный мониторинг и сопроводительную терапию (лротивомикробнуто терапию, заместительную трансфузионную поддержку). Принципы ведения пациентов, получающих терапию 2-С(1А+АгаС и находящихся в аплазии кроветворения, аналогичны таковым при лечении пациентов с острыми миелобластными лейкозами. Необходимо проводить мониторинг не только бактериально-грибковых, но и вирусных инфекций.

6. Проведение противотуберкулезной терапии при развитии БЦЖ-ассоциированной инфекции не требует отмены специфической терапии ГКЛ и должно продолжаться в течение 1 месяца после отмены поддерживающей химиотерапии.

Список публикаций по теме диссертации

1. Maschan М., Novichkova G., Baidildina D., Khachatryan L., Sinizina V., Solopova G . Petrova U., Maschan A. Up-front 2-Chlordeoxyadenosine-based combination chemotherapy in high-risk LCH: early results of pilot trial Pediatric Blood & Cancer 2009.-V. 53 .- Issue 4. стр. - 685-697.

2'. Солопова Г.Г., Байдильдина Д.Д., Жарикова Л И., Калинина И.И., Петрова У.Н., Сунцова Е.В., Горонкова О.В., Хачатрян Л.А., Синицина В.В., Новичкова Г.А., Масчан А.А., Масчан М.А. Применение 2-хлордезоксиаденозина в терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей, Онкогематология, 2010, №3, стр. 8-15.

3. Solopova G., Sunsova Е., Baidildina D., Khachatryan L., Goronkova O., Novichkova G., Maschan A., Maschan M. Long-term results of 2-chlordeoxyadesine and cytosine arabinoside combination therapy in pediatric patients with refractory Langerhance cell histiocytosis, Haematologica, 2010; 95 (s2). Abs. 0458, стр 186

4. Solopova G.. Baidildina D., Suntsova E., Goronkova O., Petrova U., Kalinina 1., Khachatryan L., Sinitsyna V., Novichkova G., Maschan A. and Maschan M. Front-line therapy of high-risk Langerhance cell histiocytosis with 2-chlordeoxyadenosine and cytosine arabinoside: an update of a single center experience, Pediatric Blood & Cancer Volume 55, Issue 5, November 2010, стр. 880.

Список сокращений

2-Сс1А - 2-хлордеоксиаденозин АгаС - цитозина арабинозид МР - метилпреднизолон ¡Шх - метотрексат Ргм! - преднизолон

рОв - вероятность обшей выживаемости

рЕГБ - вероятность бессобытийной выживаемости

УЫ - винбластин

\Т - этопозид

6-.MII - 6-меркаптопурин

АлТ - аланинаминотрансфераза

АсТ - аспартатаминотрансфераза

БлР - билирубин

ГКЛ - гистиоцитоз из клеток Лангерганса ИЭ - инфекционный эпизод

МСОР+ - мультисистемное заболевание с поражением органов риска МСОР - мультисистемное заболевание без поражения органов риска ХТ - химиотерапия ЩФ - щелочная фосфатаза

Актуальность работы

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является достаточно редким заболеванием, в основе которого лежит клональная пролиферация патологических клеток Лангерганса и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях. Частота заболевания составляет 5-9 случаев на миллион детского населения в год, возрастной пик приходится на 1 - 3 года. Диагноз «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» объединяет заболевания, ранее известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенда-Шуллера-Крисчена и болезнь Леттерера-Зиве [3,4,40]. Клиническая презентация может быть представлена как локализованными, так и диссеминированными формами с вовлечением двух и более органов и систем. В зависимости от числа вовлеченных органов выделяют моносистемное и мультисистемное заболевание.

Мультисистемное заболевание подразделяют на две группы: 1) с поражением «органов риска» (МСОР+), к которым относятся печень, селезенка, костный мозг и легкие, и 2) без поражения «органов риска» (МСРО"). Определение выбора терапии и прогноза исхода заболевания зависит от распространенности поражения и вовлечения органов риска; пациентов МСОР+ относят к группе высокого риска [7, 104, 105].

Винбластин (Vbl) и преднизолон (Pred) являются основными препаратами для лечения пациентов с ГКЛ в серии клинических исследований, таких как DAL 90, LCH I, LCH II, LCH III [66, 67, 103]. По 5 данным международных исследований, общая выживаемость у пациентов; высокого риска (МСРО+) не превышает 70%, Отсутствие раннего ответа на терапию? (через 6 недель терапии) является плохим прогностическим признаком, ассоциированным с крайне низкой; выживаемостью - 3-летняя pOS не превышает 11-17% [104, 105]:' У пациентов с мультисистемной. формой без поражения органов риска общая выживаемость составляет 100%, однако главной проблемой является высокая частота- (до 58%) развития реактивации заболевания [67]. Дополнительное неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов оказывает развитие так называемых перманентных осложнений, в частности несахарного диабета (ЫД), задержки роста, ортопедических проблем, цирроза печени, фиброза легких. Существует, предположение, что позднее начало: терапии повышает риск развития перманентных осложнений [75]. Таким образом, несмотря на успех современных протоколов лечения, по-прежнему остается актуальной проблема разработки оптимальной терапии пациентов с ГКЛ. особенно для пациентов группы высокого риска.

Начиная с 1994 г., в ряде исследований была показана эффективность 2-хлордеоксиаденозина (2-CdA) в терапии рефрактерных форм ГКЛ и рецидивов заболевания [118, 119, 137]. 2-CdA является нуклеозидным аналогом, обладающим как in vitro, так и ш v/vo антипролиферативным действием на клетки моноцитарно-гистиоцитарного ряда, а так же на лимфоциты [34]. Большинство проведенных исследований по монотерапии; 2-CdA включало когорты взрослых пациентов, преимущественно с моносистемными формами ГКЛ; при анализе результатов терапии пациентов-детей с ГКЛ высокого риска была выявлена очень низкая эффективность: лишь у 2 из 14 пациентов отмечалось достижение полного ответа [17; 67; 127; 137]. В то же время, в исследованиях, проводимых in vitro, был показан эффект синергизма при комбинации 2-CdA и цитозин-арабинозида (АгаС), что позволило успешно применять данную комбинацию в программной терапии острых миелобластных лейкозов (ОМЛ) [68; 86]. Учитывая необходимость поиска оптимальных режимов терапии для пациентов высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ на основании литературных данных, свидетельствовавших о возможном улучшении результатов терапии, в 2001 г. в нашем Центре был создан протокол с использованием 2-CdA+AraC. Начиная с 2003 года появились публикации об успешных результатах терапии пациентов высокого риска с резистентными формами ГКЛ комбинацией 2-CdA+AraC [17; 42]. В данном исследовании проанализированы результаты химиотерапии с использованием 2-CdA для лечения пациентов с ГКЛ:

Цель исследования

Повысить эффективность терапии пациентов с гистиоцитозом- из клеток Лангерганса группы высокого риска с использованием режимов терапии, основанных на применении 2-хлордеоксиаденозина.

Задачи исследования 1. Оценить эффективность и токсичность стандартной терапии с использованием Vbl и Pred на основании показателей общей и 7 бессобытийной выживаемости (рЕББ), а так же частоты развития перманентных осложнений и реактивации заболевания.

2. Оценить эффективность и безопасность применения 2-Сс1А в составе второй линии терапии при рефрактерных формах МСОР+ ГКЛ и реактивации заболевания после стандартной терапии УЫ и Ргес1.

3. Разработать альтернативную программу терапии первой линии для пациентов группы высокого риска на основе комбинации 2-СёА+АгаС.

4. Оценить эффективность первой линии терапии с использованием 2-СёА+АгаС в группе пациентов высокого риска, изучить динамику ответа и отдаленные результаты лечения.

5. Провести анализ и сравнительную оценку инфекционной токсичности терапии пациентов с ГКЛ при использовании в первой линии 2-СёА+АгаС и стандартных режимов терапии. Разработать рекомендации по тактике сопроводительной терапии.

Новизна исследования

Впервые в России для лечения пациентов с рефрактерным течением мультисистемных форм ГКЛ с вовлечением органов риска применена оригинальная программа комбинированной химиотерапии с применением 2-Сс1А+АгаС. Данная терапия позволила достичь высокой 5-летней общей выживаемости (0,66±0,19) в сравнении с результатами протокола ЬСН II, где 3-летняя р08 не превышала 17%. Как показано в нашем исследовании, в группе высокого риска ГКЛ из 6 пациентов, получивших 2-Сс1А+АгаС, у 5 был достигнут полный ответ.

Учитывая полученные успешные результаты лечения у рефрактерных к стандартной терапии пациентов, впервые в мире данная комбинация препаратов (2-Сс1А+АгаС) была применена в качестве терапии первой линии для пациентов высокого риска ГКЛ. Показана высокая эффективность и выполняемость терапии 2-СёА+АгаС. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 0,88±0,09 против 0,40±0,11 (р=0,037) в группе пациентов, получивших стандартную терапию первой линии. Достоверных различий в вероятности общей выживаемости получено не было (0,88±0,09 против 0,71±0,11,/?=0,35).

При проведении анализа терапии пациентов с рефрактерным течением и реактивацией как моносистемного, так и мультисистемного ГКЛ показана эффективность монотерапии 2-Сс1А.

В работе проведен подробный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных вариантов терапии пациентов с ГКЛ. У пациентов высокого риска, получивших терапию 2-Сс1А+АгаС как в первую, так и во вторую линии показана очень низкая частота развития перманентных осложнений (из 16 пациентов перманентные осложнения развились только у 1 пациента). При этом частота развития перманентных осложнений у пациентов, не получивших терапию 2-Сс1А+АгаС составила 70% (р=0,0042). Проведен анализ инфекционных осложнений. У пациентов, получивших терапию 2-CdA+AraC, показана достоверно большая частота развития инфекционных осложнений (86% против 65%, £>=0,039).

Научно-практическая значимость работы

На основании проведенного исследования был создан протокол терапии пациентов с рефрактерными формами ГКЛ. Была разработана программная терапия пациентов с ГКЛ группы высокого риска. Разработана тактика терапии пациентов с ГКЛ, а так же принципы сопроводительной терапии. Показано, что для пациентов с моносистемным и с МСОР" ГКЛ в первую линию терапии могут быть применены стандартные протоколы, где базовыми препаратами являются Vbl и Pred. Для пациентов группы высокого риска (МСОР+) показано проведение первой линии терапии с использованием 2-CdA+AraC (3 блока интенсивной химиотерапии (ХТ) 2-CdA+AraC, дальнейшая монотерапия 2-CdA и поддерживающая ХТ 6-меркаптопурином (6-МП) и метотрексатом (Mtx)). Однако, учитывая токсичность данной терапии, ее необходимо проводить только в условиях специализированных стационаров, способных обеспечить адекватный лабораторный мониторинг и сопроводительную терапию (наличие боксов с системой фильтрации воздуха, трансфузионная поддержка, опыт лечения инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных).

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику гематологических отделений

Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России,

10 г. Москва. Материалы диссертации используются на лекциях и практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Создано руководство для врачей - гематологов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартные режимы терапии эффективны для пациентов с моносистемным и мультисистемным ГКЛ без поражения органов риска.

2. У пациентов с реактивацией мультисистемной формы ГКЛ без поражения органов риска (МСОР ) монотерапия 2-Сс1А является эффективной и безопасной.

3. При применении стандартных режимов в терапии пациентов МСОР+ отмечается высокая частота рефрактерности заболевания и необходимости проведения терапии второй линии.

4. У пациентов МСОР+ с отсутствием ответа на первую линию стандартной терапии проведение терапии 2-Сс1А+АгаС позволяет достичь высокой общей и бессобытийной выживаемости.

5. У пациентов МСОР+ наиболее эффективным методом лечения является терапия 2-С<1А+АгаС, проведенная в первую линию.

6. У пациентов с ГКЛ терапия 2-СёА+АгаС позволяет предотвратить развитие инвалидизирующих перманентных осложнений.

Апробация работы

Апробация работы проведена на научно-практической конференции ФНКЦ ДГОИ 13.11.2010 г. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Материалы и основные положения работы доложены на XXI и XXIV заседании Международного общества по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society), Ванкувер (2005) и Берлин (2008); на XV конгрессе Европейской ассоциации гематологии (ЕНА), Барселона (2010); на XXXXII конгрессе международного общества детских онкологов (SIOP), Бостон (2010).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по патогенезу, клиническим проявлениям и терапии ГКЛ, главу «Материалы и методы», главу «Результаты», обсуждение полученных результатов, выводы исследования и практические рекомендации. Прилагается список использованной литературы и сокращений. Общий объем диссертации составляет 145 страниц печатного текста и 18 страниц списка литературы, сопровождаемых 23 иллюстрациями и 23 таблицами.

выводы

1. При проведении стандартных режимов терапии, основанных на применении УЫ + Ргес1, долгосрочная общая выживаемость составила 100% у пациентов с моносистемной и мультисистемной формой ГКЛ без вовлечения органов риска; и 0,71 ±0,11 - у пациентов группы высокого риска (МСОР+). Однако долгосрочная бессобытийная выживаемость оказалась существенно ниже у пациентов с мультисистемной формой, как без вовлечения, так и с вовлечением органов риска и составила 0,14±0,13 и 0,40±0,11, соответственно. В группе МСОР" у 6 из 7 пациентов отмечена реактивация ГКЛ; в группе МСОР+ у 10 из 19 пациентов заболевание было рефрактерным к данной терапии.

2. Использование ХТ 2-Сс1А+АгаС в качестве терапии второй линии у пациентов группы высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ эффективно и обеспечивает высокую общую и бессобытийную выживаемость (5-летняя рОБ - 0,66 ± 0,19).

3. Длительность интервала от начала терапии первой линии до терапии второй линии 2-Сс1А+АгаС у пациентов с ГКЛ высокого риска является важным фактором, влияющим на результаты лечения. Так, все 4 пациента, получившие вторую линию терапии 2-Сс1А+АгаС не позднее, чем через 2 месяца (медиана интервала составила 41 день) живы в длительном полном ответе. Два пациента, получившие данную терапию с большим интервалом (87 и 138 дней) умерли: 1 - от

146 прогрессии заболевания; 1 — в статусе полного ответа от фатального осложнения ГКЛ.

4. При сравнении кинетики становления клинико-гематологического ответа у пациентов, получавших терапию 2-Сс1А+АгаС в первую и вторую линии, показано, что достижение функционального и полного ответа отмечается раньше при использовании данной комбинации в 1-ую линию (медиана составила 5 и 9 месяцев против 7,4 и 11,7 месяцев от начала терапии 2-Сс1А+АгаС). Однако при проведении статистического анализа достоверности получено не было, что объясняется малым количеством пациентов в сравниваемых подгруппах.

5. Монотерапия 2-СёА является эффективной при реактивации ГКЛ у пациентов как с моносистемными так и мультисистемными формами и не обладает гематологической и органной токсичностью. Из 5 пациентов (прогрессия ГКЛ - 1 пациент группы 1; реактивация ГКЛ -2 пациента группы 2 и 1 пациент группы 3) все 5 достигли полного ответа. Ни у одного пациента не отмечено развития клинически значимой токсичности.

6. У пациентов группы высокого риска ГКЛ использование в первой линии терапии 2-Сс1А+АгаС позволило улучшить результаты лечения в сравнении со стандартными режимами терапии (УЫ+Ргес!) - 3-летняя рЕРЭ составила 0,88±0,1 против 0,40±0,11, соответственно (р=0,037 ).

7. Терапия 2-Сс1А+АгаС позволила существенно снизить риск развития перманентных осложнений заболевания: в группе пациентов, получивших 2-СёА+АгаС как в первую, так и во вторую линию частота развития перманентных осложнений достоверно ниже по сравнению с остальными пациентами группы 3 (1 из 15 против 7 из 10 пациентов, £»=0,0042).

8. Терапия 2-СёА+АгаС обладает выраженной гематологической и инфекционной токсичностью. После каждого курса терапии отмечалось развитие аплазии кроветворения с медианой длительности 12 дней (9 — 24 дня). При сравнении инфекционной токсичности в группе пациентов, получавших 2-Сс1А+АгаС, инфекционные эпизоды встречались достоверно чаще (86% против 65%, р=0,039). Помимо бактериально-грибковых инфекций отмечалось развитие тяжелых вирусных осложнений и активации БЦЖ-ассоциированной инфекции, что свидетельствовало о высокой степени иммуносупрессии.