Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гипотензивные и гемодинамические эффекты раствора Форидона у больных артериальной гипертензией

? #

#

I

На правах рукописи

УДК 616.12 - 008.331.1-05: 615.225.2

Атаева Зульмира Наримановна

ГИПОТЕНЗИВНЫЕ И ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ

ЭФФЕКТЫ РАСТВОРА ФОРИДОНА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

(клиническое исследование) 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МАХАЧКАЛА -1997

Работа выполнена в Курском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Н.И. Громнацкий.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор A.A. Абдуллаев кандидат медицинских наук А.К. Гусейнов

Ведущая организация: Московский медицинский стоматологический институт имени H.A. Семашко

с?

Защита состоится « tD » U-РОб1997 года в часов

на заседании специализированного Ученого совета Д 084. 72. 01 Дагестанской государственной медицинской академии. (367012, г. Махачкала, пл. им. В.И. Ленина, 1).

Автореферат разослан « » ^¿ibsZ^ 1997 года

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дагстанской государственной медицинской академии. ( г. Махачкала, ул. Алиева, 1).

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских нг ,Р. Абдуллаев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние годы для лечения артериальной гипертензии (АГ) все шире используются антагонисты кальция (АК), которые отвечают всем требованиям, предъявляемым к современным антигипертензивным препаратам и используются в качестве средств первого ряда ( Г.М.Галстян, 1989; О.М.Елисеев, 1990; A.B. Сумароков, 1992; Д.В. Преображенский, 1993; Г.Г. Арабидзе, 1995; C.B. Моисеев, 1995; M. Muracami, 1972; Moser, 1987).

В настоящее время появляются новые АК, среди которых привлекает внимание новый оригинальный препарат форидон (риодипин, риоседил), полученный в институте органического синтеза Латвийской АН (В.В.Кастрон с соавт., 1979; 1982; P.O. Витолиня с соавт., 1984; Р.О.Витолиня, A.A. Кименис, 1985; Ю.Б. Белоусов с соавт., 1993). Его гипотензивные и гемодинамические эффекты при пероральном применении интенсивно исследуются (Е.В. Глуховцев, 1987; В.Г. Шарова, 1987; Т.Н. Андреева, 1989; Л.И.Светый, 1989). Что касается новой лекарственной формы АК - форидона в виде раствора для в/венных инъекций, синтезированного тем же институтом, то з литературе мало работ о его клиническом применении. В связи с этим представляется актуальным изучение гемодинамических эффектов и фармакокинетики АК - форидона для в/венных введений .

Цель исследования:

Разработка тактики парентерального применения форидона у больных АГ при кризах с учетом гипотензивного, кардио- и

гемодинамического эффектов, а также фармакокинетики препарата.

Задачи исследования:

1. Определить характер изменений центральной, периферической, внутрисердечной гемодинамики, электролитного состава плазмы крови и эритроцитов до и на фоне лечения раствором форидона для в/венных инъекций;

2. Выяснить фармакокинетику раствора форидона для

в/венных инъекций при однократном применении;

3. Сравнить в острой лекарственной пробе (ОЛП) гипотензивную активность и влияние на кардио- и гемодинамику раствора форидона с раствором финоптина при их в/венном введении и таблетками форидона при сублингвальном применении.

Для решения поставленных задач проведена контролируемая терапия 65 больных ГБ II ст. тяжелого течения при осложненном, неосложненном гипертоническом кризе (ГК) и тяжелой ренопаренхиматозной АГ на фоне дестабилизации артериального давления (АД).

Научная новизна:

Комплексный методический подход к оценке новой лекарственной формы форидона для в/венных инъекций при однократном применении позволил оценить его влияние на показатели центральной, внутрисердечной, регионарной гемодинамики, электролитный обмен и разработать тактику его применения с учетом фармакокинетики у больных тяжелой и стойкой АГ с кризом и вне криза.

Впервые установлено, что у больных ГБ II ст. с кризами, осложненными гипертонической энцефалопатией, гипотензивный

эффект форидона осуществлялся за счет сбалансированной дила-тации артериол и вен.

Доказана возможность прогнозирования длительности гипотензивного действия раствора форидона у больных ГБ II ст. тяжелой степени с осложненными и неосложненными кризами по данным ОЛП, что в свою очередь позволило разработать тактику ведения больного. Выявлено, что снижение сопротивления сосудов в покое (Япок) на 20% и более в ОЛП с раствором форидона может служить прогностическим критерием его продолжительного (5-6 час и более) действия при ГК у больных ГБ тяжелой формы с гипокинетическим типом гемодинамики.

Впервые выявлено, что у больных ГК, осложненным гипертонической энцефалопатией, с возрастом продолжительность гипотензивного действия раствора форидона увеличивается и это связано с увеличением среднего времени удержания препарата в организме (МИТ) и периода полувыведения лекарственного препарата из плазмы крови (Т 1/2).

Установлено также, что форидон наиболее эффективен у больных с высоким тонусом периферических сосудов. Степень вызываемой форидоном вазодилатации прямо зависит от исходной вазоконстрикции.

Впервые обосновано, что форидон может циркулировать в крови до 24 час, а концентрация его в крови не коррелирует с гипотензивным эффектом.

Наблюдения показали, что раствор форидона у больных АГ с кризом и вне криза улучшает или нормализует фазовую структуру систолы левого желудочка (ФССЛЖ) за счет снижения пос-ленагрузки на сердце.

Как выяснили, однократное в/венное введение форидона снижает уровень ионизированного кальция (Са) в плазме крови у больных АГ и приводит к нормализации содержания К (калия), Na (натрия) в плазме и внутри клетки.

Практическая ценность работы:

Результаты исследования центральной, внутрисердечной, периферической гемодинамики, фармакокинетики, электролитного обмена до и после однократного применения раствора форидона явились обоснованием для выработки тактики применения его у больных ГБ II ст. с кризами и больных ренопаренхиматозной АГ на фоне дестабилизации АД. Так, раствор форидона в дозе 0,015 мг/кг массы тела необходимо вводить медленно в течение 5 мин для купирования ГК, а также при стойких и высоких АГ. Гипотензивный эффект раствора форидона наступает в момент введения с максимумом действия на 1-й мин и продолжительностью действия от 2-х до 5-6 час и более.

Раствор форидона целесообразно вводить больным гипокинетическим типом гемодинамики и высоким тонусом периферических сосудов.

При снижении Клок на 20% и более при однократном в/венном введении раствора форидона гипотензивный эффект его длится в течение (5-6 час и более) и свидетельствует об индивидуальной чувствительности к нему и позволяет проводить дифференцированный подход и оптимизацию лечения больных ГК, что в свою очередь дает возможность сократить время подбора адекватных медикаментозных препаратов.

Работа проводилась в соответствии с решением фармакологического комитета МЗ СССР N211-5921-n/576 от 14.03.90.

Апробация работы:

Диссертационная работа доложена на совместном заседании сотрудников кафедры внутренних болезней N2 , клинической фармакологии Курского государственного медицинского университета и БСМП г. Курска 9 апреля 1996 г.

Публикации:

По материалам исследования опубликовано 7 работ, из них 3 в центральной медицинской печати.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц, 20 рисунков. Работа состоит из введения, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 147 отечественных и 142 иностранных источника.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Отечественный АК - форидон в виде раствора для в/венных введений является высокоэффективным, быстро и достаточно длительно действующим гипотензивным средством у больных ГБ XI ст. тяжелой степени с кризами и тяжелой ренопаренхиматозной АГ на фоне дестабилизации АД,имеющий преимущества перед парентеральной формой верапамила и таблетками форидона при сублингвальном применении.

2. Гипотензивный и гемодинамический эффекты форидона зависят от исходного состояния центральной, внутрисердечной, периферической гемодинамики, а также фармакокинетики и возраста больных.

3. Однократное в/венное введение раствора форидона позволяет определить индивидуальную чувствительность к препарату, что способствует оптимизации лечения больных АГ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 65 больных тяжелой АГ в возрасте 40-68 лет, в том числе ГБ II ст. с клинической картиной криза, осложненной гипертонической энцефалопатией -18, ГБ II ст. с кризом без развития осложнений - 26 и рено-паренхиматозной АГ на фоне дестабилизации АД - 21. Диагноз ГБ был установлен при стационарном обследовании больных по двухступенчатой схеме (ВКНЦ СССР, 1978). Стадию ГБ определяли по классификации ВОЗ (1978). Длительность АГ составила от 3-х до 20 лет. В группу больных ренопаренхиматозной АГ были включены лица, страдающие первичным или вторичным хроническим пиелонефритом без признаков активности воспалительного процесса в почках. Критерием диагноза ГК было внезапное или значительное повышение АД , сопровождающееся соответствующими клиническими проявлениями , т.е. гипертонической энцефалопатией или признаками резчайшей активации симпатической нервной системы. Лица с почечной, дыхательной недостаточностью, нарушениями ритма сердца и проводимости, заболеваниями периферических сосудов, печени и при сердечной недостаточности выше I степени исключались. Больные АГ, которым проводилось лечение раствором форидона были разделены на 3

основные группы. Первую группу (12 человек) составили Сольные ГБ II ст. с клиникой криза осложненной гипертонической энцефалопатией," вторую - ГБ II ст. с неосложненным кризом (14 человек), третью - со стабильной тяжелой ренопаренхима-тозной АГ (9 человек). У больных основных групп исследовали гипотензивные и гемодинамические эффекты, электролитный состав крови, в том числе у 18 - фармакокинетику раствора фори-дона при однократном в/венном введении. У 18 больных сравнили гипотензивные и гемодинамические эффекты растворов фори-дона и финоптина в условиях ОЛП. У 6 больных ГБ II ст.с неосложненным кризом и у б - с ренопаренхиматозной АГ сравнили гипотензивный и гемодинамический эффекты таблеток и раствора форидона в условиях ОЛП. Во время проведения ОЛП больным АГ растворы форидона ( 0,015 мг/кг массы тела) и верапамила (0,075 мг/кг массы тела) вводились в/венно медленно в течение 5 мин, а таблетки форидона (0,45 мг/кг массы тела) суб-лингвально в положении больного лежа при одновременном мони-торировании АД на аппарате " ВПХ -01" с ЭКГ контролем на кардиоскопе и регистрацией ЭКГ на аппарате 6 - НЕК (ГДР).

Показатели центральной гемодинамики и ФССЛЖ определяли методом тетраполярной грудной реографии по Кубичеку в модификации Ю.Т. Пушкаря с соавт. ( 1977). Регистрацию реограмм производили реоплетизмографом РПГ-2-02 (СССР) на 6 - канальном электрокардиографе 6 - НЕК. Все параметры центральной и внутрисердечной гемодинамики регистрировали в исходном состоянии и через 5, 10, 15, 30, 60 мин после введения препарата. Для оценки действия препарата на регионарную гемодинамику предплечья регистрировали артериальный кровоток и емкость

вен предплечья на аппарате "ЭМПА - 2 - 01" ( Киев ) до и на максимуме действия препарата методом веноокклюзионной плетизмографии (Н.М. Мухарлямов, Л.Н. Сазонова, Ю.Т. Пушкарь, 1981). Определяли следующие гемодинамические параметры: артериальное давление (систолическое - АДс, диастолическое -АДд, среднее- АДср) в мм рт. ст., частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), ударный индекс (УИ, мл/м), сердечный индекс (СИ, л/мин/м2), удельное периферическое сопротивление (УПС, усл.ед.),- объемную скорость выброса (ОСВ, мл/с), линейную скорость движения крови (ЛСДК, см/с), начальную скорость повышения внутрижелудочкового давления ( СПВД, мм рт. ст.), мощность левого желудочка ( Ы, вт), расход энергии миокардом ( РЭ, вт/л), фазу асинхронного сокращения ( ФАС, сек), фазу изометрического сокращения (ФИС, сек), период напряжения (Т, сек), механическую систолу (Б, сек), общую систолу (Бо, сек), механический коэффициент Блюмбергера (МКБ), индекс напряжения миокарда (ИНМ), внутрисистолический показатель (ВСП), объемную скорость кровотока в покое и при реактивной гиперемии ( ОСКпок и ОСКрг, мл/мин на 100 г ткани), венозный тонус (ВТ, мм/мл на 100 г ткани в одну мин.), сопротивление сосудов в покое и при реактивной гиперемии после 5- минутной артериальной окклюзии, измеряемое в единицах периферического сопротивления (ЕПС) на 100 мл ткани (Кпок= АДср/ОСКпок и Крг=АДср/ОСКрг), показатель сосудистого тонуса (Ипок/Ирг), коэффициент, характеризующий отношение сосудистого сопротивления к венозному тонусу (К=Кпок/ВТ). Показатели гемодинамики определяли по общепринятым формулам (В.Л.Карпман, 1965; Ю.Т. Пушкарь с соавт., 1977; Е.В. Эрина с соавт., 1976;

Н.Р.Палеев, Н.Р. Каевицер, 1975, 1977; М.И. Гуревич с со-авт., 1982). Продолжительность гипотензивного эффекта оценивали путем измерения АД ежечасно до окончания эффекта. Положительным терапевтическим эффектом считали снижение АДср на 10 мм рт. ст. и более, а отсутствием эффекта - снижение АДср менее чем на 10 мм рт. ст. ( Т.Н. Прокопова, 1985) . Снижение АДср более 20% расценивалось как полный гипотензивный эффект (Т.Н. Брескина с соавт., 1990).

Содержание К, Na, (ммоль/л) в плазме и эритроцитах венозной крови определяли методом пламенной фотометрии, общего обменного Са (ммоль/л) в плазме - калориметрическим методом на ФЭК- 56 М, ионизированного Са (мкэкв/л) в плазме с помощью прямой потенциометрии ионоселективными электродами. Взятие крови производилось в стерильных условиях до введения раствора форидона и через 1/4, 1/2, 1, 2, 4, 6, 24 часа.

Концентрацию форидона (С, нг/мл) в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием хроматографа " Милихром - 2 ". Фори-дон вводился в/венно в дозе 0,015 мг/кг массы тела. Взятие крови из локтевой вены и гемодинамический контроль проводили до и через 1/4, 1/2, 1, 2, 4, 6, 8, 24 час после введения форидона. Определяли общий плазменный клиренс ( CL, л/ч), площадь под фармакокинетической кривой ( AUC, мкг/л х ч), MRT ( ч) , Т1/2 (ч) с использованием двухчастевой математической модели. Для расчета этих величин руководствовались программой фирмы "Constant" ( США) .

Цифровой материал обработан статистически с применением стандартного пакета "Статграфикс" на ПЭВМ IBM параметричес-

кими (критерий Стыодента) и непараметрическими (критерий Вилькоксона) методами, а также корреляционного анализа. Различия оценивали как достоверные при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

В группе больных ГК, осложненными гипертонической энцефалопатией, после однократного в/венного введения раствора форидона отмечался в 100% случаев полный гипотензивный эффект, также как и после применения раствора финоптина. Гипотензивный эффект у обеих препаратов наступал в момент введения с максимумом действия на 1-й мин. Так, АДс снизилось после применения форидона и финоптина на 26,1% и 21,5% (р<0,001) соответственно, а АДд - на 22,1% и 17% (р<0,001). Форидон оказывал полный гипотензивный эффект в течение 60 мин, а финоптин - 15 мин. Гипотензивное действие форидона проявлялось в течение 2-х час, и в среднем составило 5,3 ± 1 час, а финоптина - 30 мин. Выявлена прямая корреляционная зависимость между длительностью гипотензивного эффекта и возрастом больных ( г = 0,85; р<0,05).

Параллельно со снижением АД в группе больных с ГК , осложненным гипертонической энцефалопатией, после введения растворов форидона, финоптина максимальное уменьшение УПС наблюдалось соответственно через 10 мин и 5 мин, что составило 44,8% и 27% (р<0,05). Наряду с этим, отмечалось максимальное уменьшение РЭ после применения форидона и финоптина соответственно через 60 мин ( 24,2%; р<0,05) и 5 мин (18,1%; р<0,05). Вышеуказанные гемодинамические сдвиги были вызваны

форидоном в течение всего периода наблюдения, а финоптином -15 мин. В течение первых 10 мин после введения форидона увеличился СИ на 48 - 55,6% (р<0,05), УИ - 42,2 - 52,4% (р<0,05), ОСВ - 37,1% -36,7% (р<0,05), ЛСДК - 40,8 - 36,3% (р<0,05). При анализе исходных показателей центральной гемодинамики выявлена тесная обратная связь между СИ и ОПСС (г=-0,89; р< 0,05), ОСВ и УПС (г=-0,94; р<0,05), а СИ не превышал 2,5 л/мин/м2, что свидетельствовало о наличии у больных гипокинетического типа гемодинамики. Выявлена зависимость между СИ в исходном состоянии и УПС после введения форидона (г=-0,95; р<0,05) и тесная обратная связь между ОСВ и УПС (г=-0,94; р<0,05) во время всего периода наблюдения.

После однократного в/венного введения раствора форидона отмечено укорочение ФИС (р<0,05) во время всего периода наблюдения, достоверное увеличение ФАС, СПВД, МКБ, ВСП и уменьшение ИНМ и Т (р<0,05), что свидетельствовало об улучшении ФССЛЖ. Выявлена корреляционная зависимость между СПВД в исходном состоянии и после введения форидона (г=0,88; р<0,05). Наблюдалась также корреляционная зависимость между СИ и СПВД после введения препарата (г=0,55; р<0,05). В результате введения финоптина отмечалось укорочение ФИС (р<0,05), а ФАС достоверно не изменилась. Снизился Т (р<0,05) и ИНМ (р<0,05), а Бт, Бо, МКБ, ВСП, СПВД достоверно увеличились. Эти изменения свидетельствовали об улучшении ФССЛЖ.

Реакция регионарных сосудов на введение раствора форидона проявлялась снижением Ипок, Япок/Ирг в среднем соответственно на 31,7% и 28,3% (р<0,05), а финоптина на 25% и 17,2% (р<0,05). Отмечалось снижение ВТ после применения

раствора форидона на 22,6% (р<0,05), тогда как после введения финоптина наблюдалась тенденция к его повышению. Коэффициент К не изменился после введения раствора форидона и снизился на 36% (р<0,05> при введении раствора финоптина. Выявлена тесная корреляционная зависимость между вазодилатацией, вызываемой форидоном, и исходной вазоконстрикцией (г - 0,95; р<0,01), однако величина исходного тонуса не коррелировала с гипотензивным эффектом. Кроме того, наблюдалась тесная корреляционная зависимость между степенью снижения регионарного сосудистого сопротивления ( дельта % Ипок) и длительностью гипотензивного действия. Это явилось критерием для прогнозирования длительности гипотензивного действия раствора форидона и индивидуальной чувствительности больных к нему. При снижении Япок более чем на 20% прогнозируемый гипотензивный эффект длился в течение 6 час и более. У этих больных наблюдалась индивидуальная чувствительность к форидону.

В группе больных ГБ II ст. с неосложненным кризом после ОЛП с раствором форидона в 100 % случаев наблюдался положительный терапевтический эффект, в том числе в 68,5% случаев достигался полный гипотензивный эффект. Начало гипотензивного действия растворов форидона и финоптина наблюдалось во время введения, а наступление его максимума через 1 мин. Так, раствор форидона снизил АДс и АДд в среднем соответственно на 19,9% и 17,1% ( р<0,01), а финоптин - на 15,1% и 13,9%(р<0,01) . Что касается таблеток форидона, то начало гипотензивного действия наблюдалось через 5 мин после полного рассасывания с максимумом действия на 60 мин ( АДс и АДд снизились достоверно на 13% и 15,2%). Гипотензивный эффект

растворов форидона, финоптина и таблеток форидона достоверно держался соответственно в течение 3-х час, 30 мин и 4-х час. В среднем, гипотензивное действие раствора форидона наблюдалось в течение 5,5 ± 0,99 час. Снижение АЦ сопровождалось уменьшением УПС и РЭ на фоне применения всех исследуемых препаратов. Максимальное снижение УПС после применения растворов форидона, финоптина и таблеток форидона отмечено соответственно через 30 мин, 10 мин , 60 мин и составило в среднем 36,9%, 29,8%, 18,4% (р<0,05). Растворы форидона, финоптина и таблетки форидона максимально уменьшили РЭ соответственно в среднем на 17,6%, 12% и 14,2% (р <0,05). Незначительное учащение ЧСС наблюдалось после применения раствора форидона в течение первых 15 мин, а раствора финоптина и таблеток форидона - 5 мин. Кроме того, финоптин в последующем вызывал урежение ЧСС в среднем на 3,9% (р<0,05). СИ стабильно увеличился после введения раствора форидона на 36,8% (р<0,05), а после применения раствора финоптина и таблеток форидона имел лишь тенденцию к повышению. Растворы форидона и финоптина увеличили УИ в среднем соответственно на 30,8% и 30% (р<0,05), а таблетки форидона не оказали влияние на этот показатель. ОСВ увеличилась после применения раствора форидона и таблеток форидона соответственно в среднем на 30,4% и 19,4% (р<0,05), а финоптин не вызвал ее динамики. Транзитор-ное увеличение ЛСДК наблюдалось при введении форидона ( в среднем на 24,9%, р<0,05), уменьшение - под влиянием таблеток форидона (на 10,6%; р<0,05) и не изменился на фоне лечения финоптином. Выявлена тесная корреляционная связь между ОСВ и УПС (г=-0,85; р<0,05 ) в исходном состоянии при СИ ни-

же 2,Бл/мин/м2, что подтверждает наличие у больных гипокинетического типа гемодинамики. Отмечена тесная корреляционная зависимость между СИ в исходе и УПС после введения раствора форидона. Кроме того, АДср в исходе коррелировало с АДср после введения раствора форидона (г=0,82; р<0,05), ЧСС в исходе - с ЧСС после применения раствора форидона (г=0,99; р<0,01), а ОСВ в исходе- с УПС после введения препарата (г= - 0,94; р<0,01).

Однократное в/венное введение раствора форидона вызвало укорочение ФИС (р<0,05) за счет увеличения ФАС (Р<0,05), уменьшение Т, Бо, Бт, ИНМ (Р<0, 05), а также увеличение МКБ, ВСП и СПВД (Р<0,05). Изменение этих показателей свидетельствовало о трансформации синдрома высокого диастолического давления в нормальную ФССЛЖ. Корреляционный анализ выявил зависимость между исходными значениями СПВД и ОСВ (г=-0,76; р<0,05). Кроме того, СПВД в исходном состоянии коррелировала с ОСВ (г= -0,89; р<0,05) после введения раствора форидона, а исходная СПВД с СПВД после введения того же препарата (г=0,94; р<0,01). Раствор финоптина при однократном в/венном введении вызывал укорочение ФИС (р<0,05) через 30 мин после введения препарата, уменьшение Т (р<0,05), увеличение Бт, Бо (р<0,05). ФАС, ИНМ, СПВД, МКБ, ВСП достоверно не изменялись. Эти данные свидетельствуют об активации сократительной способности миокарда под влиянием раствора финоптина. Что же касается таблеток форидона, то через 10 мин и в течение последующих 20 мин наблюдалась трансформация синдрома высокого диастолического давления в фазоЕый синдром гиподинамии. Об этом говорит удлинение ФИС, увеличение Т, ИНМ, уменьшение

ВСП, СПВД. Однако через 60 мин появилась тенденция к активизации сократительной способности миокарда, что подтверждается уменьшением Бт, Бо (р<0,05) при неизменных межфазовых показателях.

Реакция сосудов в области предплечья на однократное в/венное введение растворов форидона, финоптина и приема таблеток форидона заключалась в уменьшении Япок соответственно на 35,8%, 39,4%, 34,3% (р<0,05), Япок/Ярг - на 52,4%, 41% и 37% (р<0,05). Раствор финоптина и таблетки форидона снизили ВТ в среднем соответственно на 24,4% и 26,6% (р<0,05), а раствор форидона не оказывал влияние на динамику ВТ. Раствор форидона снизил К в среднем на 29,1% (р<0,05), а раствор финоптина и таблетки форидона не изменили этот показатель . Степень вазодилатации,вызываемой раствором и таблетками форидона, зависит от их исходной вазоконстрикции (г=0,88; р<0,01), однако величина исходного тонуса не коррелировала с гипотензивным эффектом. Эта связь не прослеживалась при применении раствора финоптина. Кроме того, степень снижения Илок ( дельта % Ипок) коррелировала с длительностью гипотензивного эффекта раствора форидона (г=0,97; р<0,01). При уменьшении Илок на 20% и более, гипотензивный эффект наблюдался в течение 6 час и дольше. Обнаружена высокая корреляция между ВТ в исходном состоянии и после применения таблеток форидона (г=-0,84; р<0,01).

В группе больных ренопаренхиматозной АГ после однократного в/венного введения положительный терапевтический эффект наблюдался в 100% случаев, в • . 83% -полный гипотензив-

ный эффект. Начало гипотензивного действия растворов форидо-

на и финоптина наблюдалось во время введения, а наступление его максимума- через одну мин. Так, после применения растворов форидона и финоптина АДс снизилось соответственно на 21,8% и 17,9% (р<0,001), , АДд - на 18,7%; (р<0,001). Начало гипотензивного действия таблеток форидона наблюдалось через 5-15 мин, с максимумом - через 60 мин, причем АДс и АДд снизилось соответственно на 19,5% и 18,5% (р<0,05). Гипотензивный эффект растворов форидона , финоптина и таблеток форидона достоверно сохранялся соответственно в течение 5 час, 30 мин и 4-х час. Максимальное снижение УПС наблюдалось через 15 мин после применения растворов форидона (21,4%; р<0,05) и финоптина (41%; р<0,05) и через 30 мин после применения таблеток форидона (28%; р<0,05). При этом растворы форидона, финоптина и таблетки форидона уменьшили РЭ соответственно на 19,2%, 17,1% и 18,8% (р<0,05). Кроме того, введение раствора форидона сопровождалось стабильным уменьшением N и ЛСДК (р<0,05), транзиторным уменьшением ОСВ (р<0,05), учащением ЧСС в течение первых 5 мин и урежением в последующий период наблюдения. Введение раствора финоптина способствовало увеличению СИ, УИ, ОСВ (р<0,05) в течение первых 15 мин, тран-зиторное увеличение N и ЛСДК (р<0,05). Таблетки форидона вызывали учащение ЧСС через 15 мин после приема и транзиторное увеличение СИ (р<0,05). В группе больных ренопаренхиматозной АГ выявлена тесная корреляция между исходными значениями ОСВ и УПС (г= -0,94; р<0,05) при СИ ниже 2,5 л/мин/м2, что подтверждает наличие у больных гипокинетического типа гемодина-•мики. Эта зависимость прослеживалась и после введения растворов форидона и финоптина. Обнаружена транзиторная зависи-

мость между СИ в исходном состоянии и УПС после применения растворов форидона и финоптина (г= -0,89; р<0,05).

Внутрисердечная гемодинамика на фоне введения растворов форидона и финоптина характеризовалась уменьшением Т и ИНМ (р<0,05), укорочением ФАС и ФИС (р<0,05), увеличением Бо, Бт, МКБ (р<0,05) без динамики СПВД. Раствор форидона увеличивал ВСП (р<0,05). Эти изменения свидетельствовали о трансформации синдрома высокого диастолического давления в нормальную ФССЛЖ и улучшении сократительной способности миокарда. Что же касается таблеток форидона, то в течение первых 5 мин наблюдался синдром гиподинамии, о чем свидетельствовало увеличение ФАС, Т, ИНМ (р<0,05), уменьшение МКБ, Бт, Бо (р<0,05) при не измененной ФИС. Однако в последующий период наблюдения отмечалось укорочение ФИС (р<0,05), увеличение ФАС, Бт, Бо, ВСП (р<0,05) при стабильных значениях ИНМ, Т, СПВД. Эти изменения говорят об активизации сократительной способности миокарда. Обнаружена корреляционная зависимость между СИ в исходе и СПВД после введения раствора форидона (г=-0,84; р<0,05), между СПВД в исходном состоянии, ОСВ и СПВД после применения раствора форидона соответственно г=-0,55; р<0,05 и г= 0,87; р<0,05.

Реакция регионарных сосудов предплечья на однократное в/венное введение растворов форидона, финоптина и таблеток форидона заключалась в уменьшении Лпок ( соответственно на 28,1%, 31,8%, 38,3%; р<0,05), снижении Клок/Ирг (соответственно на 28,9%, 29,2%, 36,7%; р<0,05), повышении ВТ (63,8%; р<0,05) раствором форидона, понижении ВТ (24,6 %; р<0,05) раствором финоптина и стабилизации его при применении табле-

ток форидона. Раствор и таблетки форидона вызывали снижение К (соответственно на 52,2% и 39,1%; р<0,05 ), а раствор фи-ноптина не оказывал влияние на него. Степень вазодилатации, вызываемой раствором финоптина и таблетками форидона, зависши от исходной вазоконстрикции ( г= 0,98; р<0,05).

При в/венном введении форидона наблюдалось быстрое снижение концентрации препарата в крови - фаза распределения (альфа - фаза) и медленное снижение -фаза элименации (бета -фаза). Концентрация форидона в плазме крови через 15 мин после введения раствора форидона у больных ГБ II ст. с осложненным ГК, ГБ II ст. с неосложненным ГК и ренопаренхима-тозной АГ в среднем составила соответственно 2714,5 ± 499,6 нг/мл, 7131,0 ± 1973,4 нг/мл и 3631,6 ± 604,1 нг/мл. Форидон длительно циркулировал в организме и через 24 час после введения обнаруживался в плазме крови у больных ГБ с осложненными и неосложненными кризами и ренопаренхиматозной АГ в концентрации соответственно 57,5 ± 15,6 нг/мл, 12,0 ± 12,0 нг/мл и 25,7 ± 18,5 нг/мл. У больных ГК, осложненными гипертонической энцефалопатией, AUC составила в среднем 4189,2 мкг/л х ч, CL - 0,26 л/ч, MRT - 6,7 ч, а Т 1/2 -4,1 ч. У больных, с неосложненными кризами AUC, CL, MRT, Т 1/2 составили соответственно 3904,2 мкг/л/ч, 0,37 л/ч, 3,5 ч и 4,7 ч, а у больных ренопаренхиматозной АГ - соответственно 3987,5 мкг/л/ч , 0,27л/ч, 1,4 ч и 3,5 ч. Корреляции между концентрацией форидона в плазме крови и его гипотензивным эффектом не выявлено, но обнаружена прямая корреляционная зависимость между MRT, Т 1/2 и возрастом больных ГК, осложненными гипертонической энцефалопатией (г=0,85; р<0,05).

Гипотензивное действие форидона в группе больных с ГК, осложненными гипертонической энцефалопатией, сопровождалось достоверным снижением Ыа в эритроцитах и увеличением К в течение первых 2-х часов. Содержание Ыа и К в плазме не были подвержены динамике. Однако отмечалось достоверное снижение уровня ионизированного Са в плазме в течение первых 4-х час наблюдения, а общего Са через 1 час после введения форидона с продолжительностью до 3-х час. В группе больных ГБ с неос-ложненным кризом динамика уровня Ыа и К в эритроцитах была аналогична. Но отмечено увеличение уровня общего Са в плазме в течение первых 2-х час наблюдения, уменьшение ионизированного Са в плазме в течение первых 4-х час после введения форидона и транзиторное уменьшение уровня N8 и К в плазме (р<0,05). У больных ренопаренхиматозной АГ наблюдалось уменьшение Ыа в течение 4-х час, увеличение К в эритроцитах в течение 2-х час, транзиторное уменьшение Ыа и К в плазме, увеличение общего Са в течение 4-х час и уменьшение ионизированного Са в течение 2-х час.

Таким образом, проведенная нами клинико-гемодинамичес-кая и фармакокинетическая оценка антагониста кальция форидона в виде раствора для внутривенных введений в сравнении с раствором финоптина и таблетками форидона у больных с тяжелой АГ с кризом и вне криза показала, что он является мощным вазодилататором, действует быстро и достаточно продолжительно, имеет преимущества перед финоптином по продолжительности гипотензивного действия, выраженности вазодилатации, влияет преимущественно на артериальное колено, оказывает опосредованное влияние на емкостные сосуды путем оптимизации величин

ВТ в ответ на перераспределение крови и изменение системной гемодинамики в данных условиях, улучшает ФССЛЖ, кардиодеп-рессивное действие его не проявляется в условиях целостного организма, путем нормализации внутриклеточных соотношений электролитов снижает реактивность рецепторов сосудистой стенки к прессорным агентам и оказывает кратковременный диуретический эффект. Однократным в/венным введением форидона в дозе 0,015 мг/кг массы тела купируется ГК (исчезает клиническая симптоматика и существенно снижается АД, а при возвращении АД к исходным значениям не возникает клиника криза) и повышается чувствительность резистивных сосудов к поддерживающей гипотензивной терапии. Раствор форидона оказывал наибольший гипотензивный и вазодилатирующий эффект у больных ГК, осложненным гипертонической энцефалопатией, в сравнении с больными ГБ, с неосложненными кризами и ренопаренхиматоз-ной AT. Степень вазодилатации, вызываемый раствором форидона, тем выше, чем выше степень исходной вазоконстрикции, хотя гипотензивный эффект форидона не зависил от исходного тонуса периферических сосудов. Установленно, что критерием длительности гипотензивного действия раствора форидона у больных ГБ II ст. с клиникой криза и без нее является степень снижения регионарного сосудистого сопротивления (дельта RnoK). При снижении Япок на 20% и более гипотензивный эффект наблюдается в течение 6 час и более. Зависимости между концентрацией форидона в плазме крови и его гипотензивным эффектом не выявлено. Однако у больных ГК,осложненной гипертонической энцефалопатией, с возрастом возрастает MRT и T 1/2.

ВЫВОДЫ

1. Раствор форидона для в/венных введений в дозе 0,015 мг/кг массы тела является эффективным, быстро и достаточно длительно действующим (5-6 часов) гипотензивным средством у больных АГ с кризовым и внекризовым обострением. Гипотензивный эффект его обусловлен снижением УПС, Лпок и Ипок/Ирг и сопровождался улучшением ФССЛЖ, нормализацией содержания К, Ыа, Са в плазме и К, Ыа внутри клетки. Кроме того, у больных с ГК он вызывает увеличение индексов насосной функции миокарда.

2. Раствор форидона для в/венных введений эффективен у больных с высоким тонусом периферических сосудов. Он является не только артериодилататором, но действует и на емкостные сосуды, вызывая оптимизацию венозного тонуса в ответ на перераспределение крови и изменение системной гемодинамики.

3. У больных ГБ II ст. с кризами раствор форидона при однократном применении имеет преимущества перед раствором финоптина по выраженности и продолжительности гипотензивного действия, а также степени вазодилатации. При ренопаренхима-тозной АГ раствор форидона оказывает идентичный гипотензивный эффект, но уступает финоптину по вазодилатирующему действию. У больных АГ раствор форидона в сравнении с финоптином вызывает нормализацию фаз сердечного цикла и улучшение сократимости миокарда более продолжительнее.

4. При оказании неотложной помощи больным АГ раствор форидона имеет преимущества перед сублингвальным применением таблеток форидона по началу, выраженности и проявлению мак-

симума гипотензивного действия, а также вазодилатации. Кар-диодепрессивныи эффект форидона при в/венном введении не успевает развиться, а при сублингвальном - возникает до наступления максимума гемодинамического и гипотензивного эффектов .

5. Снижение Япок на 20% и более в ОЛП с раствором форидона может служить прогностическим критерием его продолжительного (5-6 час и более) действия у больных ГБ с осложненными и неосложненными кризами.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Раствор форидона в дозе 0,015 мг/кг массы тела рекомендуется вводить в/венно медленно в течение 5 мин для купирования ГК, а также при стойких и высоких АГ.

2. Раствор форидона целесообразно вводить больным гипокинетическим типом гемодинамики и высоким тонусом периферических сосудов.

3. При снижении Япок на 20% и более в ОЛП с раствором форидона у больных ГБ с кризами, поддерживающую гипотезивную терапию нужно назначать через 5-6 час.

4. Во время введения или в первые 15 мин после введения форидона могут быть побочные эффекты в виде гиперемии лица или чувства жара во всем теле, которые кратковременны и не приводят к отмене препарата.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ

Результаты работы внедрены в лечебную практику терапевтического и кардиологического отделения городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Курска.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гипотензивный и гемодинамический эффект раствора ¿с-ридона для внутривенных инъекций у больных с гипертонической болезнью II ст. // Профилактика и рациональная терапия внутренних болезней: Тез. докл. Махачкала, 1991.-С. 16-11.

2. Влияние форидона для внутривенных инъекций на периферическую гемодинамику у больных гипертонической болезнью // К диагностике и лечению ишемии миокарда и артериальной гипертензий: Сб. науч. тр. - Курск, 1992. - С.18-23. (соавт. Н.И. Громнацкий).

3. Изменения кардио- и гемодинамики при лечении форидо-ном больных с гипертоническими кризами // К диагностике и лечению ишемии миокарда и артериальной гипертензии: Сб. науч. тр. - Курск, 1992. - С. 4-9.

4. Результаты клинического испытания внутривенной лекарственной формы форидона у больных гипертонической болезнью // К диагностике и лечению ишемии миокарда и артериальной гипертензии: Сб. науч. тр. - Курск, 1992. - С.9 - 14. ( соавт.- М.Ф. Канин, В.Г. Шарова, И.О. Богданов и др.).

5. Форидон для внутривенного введения - эффективное средство при гипертонических кризах // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: Материалы конф. - Курск, 1993. - С. 55 - 56. ( соавт. В.Г. Шарова, М.Ф. Канин).

6. Коррекция сопротивления сосудов у больных с артериальными гипертензиями некоторыми гипотензивными средствами и физическими тренировками // Всерос. науч. конф: Кардиология:

успехи, проблемы и задачи: (Акт. вопр. ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий). Санкт-Петербург, 1993.-С. 274 - 275. ( соавт. Н.И. Громнацкий, О.В. Замятки-на, И.О. Богданов и др.).

1. Гемодинамические эффекты форидона для внутривенных инъекций у больных ГБ II ст. //"V Всероссийский съезд кардиологов" . Тезисы докладов. Челябинск, Россия, апрель 16-18, 1996.- С.16. ( соавт. Н.И. Громнацкий, Н.К. Казанбиев).