Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гипопролактинемия и гормональная недостаточность яичников

"Г Б ой

] 9

На правах рукописи

Кавлис Татьяна Ивановна

ГИПОПРОЛАКТИНЕМИЯ И ГОРМОНАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 - Акушерство и гинекология 14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.0. Отта РАМН

Научные руководители: член-корреспондент РАМН, з.д.н.РФ

доктор медицинских наук профессор Айламазян Э.К. доктор медицинских наук профессор Потин В. В.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

профессор Репина М.А. доктор биологических наук профессор Савченко 0. Н.

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения России.

Защита диссертации состоится "££" 0Z 1996 г. в "{А" часов на заседании диссертационного совета Д.001.21.01. при Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.0. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, линия Менделеева, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии имени Д. 0. Отта РАМН.

Автореферат разослан о-/ 1996 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

доктор медицинских наук Бобков В.М.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Открытие и последующее интенсивное изучение биологической роли пролактина привело к коренным изменениям представлений о регуляции репродуктивной функции и причинах функционального бесплодия. В настоящее время хорошо известно, что гиперпролактинемия является одной из ведущих причин эндокринного бесплодия и встречается в 20-70% случаев данной патологии. Практические достижения современной репродуктологии тесно связаны с разработкой алгоритма обследования и лечения больных с гиперпролактинемическими состояниями. Определение уровня пролактина в крови рекомендовано ВОЗ в качестве скринингового теста при первичном обследовании больных с нарушениями менструальной и репродуктивной функций.

Последние десятилетия отмечены значительными успехами в изучении роли пролактина, обладающего широким спектром биологической активности в физиологии и патологии репродуктивной системы. Рецепторы к пролактину обнаружены на мембранах клеток многих тканей, включая ткани молочных желез, надпочечников, яичников, печени и почек. Одним из основных мест приложения действия пролактина являются яичники. У ряда животных пролактин участвует в регуляции водного и электролитного обмена, роста, поддержания активности желтого тела. В женском организме помимо лактотропного действия пролактин оказывает прямое влияние на стероидогенез в яичниках (Мс Neilly A. S. et al.. 1980; Polndexter A.N. etal., 1979; Mc Natty K.P. et al.. 1974). Высказано предположение, что содержание определенного количества пролактина в фолликулах необходимо для нормальной секреции прогестерона в гранулезных клетках.

В настоящее время не вызывает сомнений негативное влияние гиперпролактинемии на репродуктивную функцию. Вместе с тем положительная корреляция между пролактином и прогестероном у женщин с аменореей, связанной с дефицитом массы тела, указывает на вероятное повреждающее действие гипопролактине-мии на стероидогенез в яичниках (Потин В.В. и соавт., 1988).

В течение менструального цикла уровень пролактина непостоянен. Он возрастает в периовуляторный период и во вто-

- г -

рую половину лютеиновой фазы цикла. В яичниках пролактин индуцирует не только собственные, но и ЛГ-рецепторы, расположенные в гранулезных клетках, потенцируя таким образом эффект ЛГ на яичники, что, по-видимому, является одним из механизмов действия пролактина на овуляцию и развитие желтого тела (Scheur Z.B. et al., 1989; Lane T.A., C'nen Т.Т., 1991). Установлено, что в предовуляторкых гранулезных клетках пролактин предотвращает стимулирующее действие ФСГ на биосинтез эстрадиола, а в латеиновую фазу цикла активно подавляет продукцию эстрадиола (Krasnow J.S. et al., 1990). Уровень пролактина в плазме крови, возмояно, является одним из факторов, влияющих на зачатие. Отмечено, что при экстракорпоральном оплодотворении у женщин с гипопролактинемией наблюдается наиболее низкая частота оплодотворения и деления ооцитов по сравнению с женщинами, имеющими нормо- или гиперпролактине-мию (Oda Т. et al., 1991).

В литературе имеются единичные описания больных с изолированной недостаточностью секреции пролактина (Turkington R.W., 1972; Kauppila A. etal., 1987; Э. К. Айламазян с со-авт., 1993). У больных с изолированной лактотропной недостаточностью гипофиза наблюдается задержка роста, полового развития, агалактия в послеродовом периоде. В экспериментальных условия было показано, что начало полового развития у самок крыс может быть ускорено введением пролактина и, наоборот, замедлено индуцированной гипопролактинемией (Advis J.Р. et al., 1981). Мутантная линия крыс с врожденной гипопролактинемией характеризуется отсутствием волос, замедленным половым развитием, агалактией (Cohen Н. et al., 1985).

Однако, до настоящего времени значение дефицита пролактина, в отличие от повышенной его продукции, в патогенезе гормональной недостаточности яичников остается неизученным. Низкий уровень пролактина в крови закономерно обнаруживается у значительной части больных с гипергонадотропной и гипого-надотропной недостаточностью яичников. Непосредственной причиной гипопролактинемии у этих больных, по-видимому, является дефицит эстрогенов. При аменорее, связанной с потерей веса, установлено также усиление дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза (В.В. Потин и соавт., 1989).

В экспериментальных исследованиях показано, что полная блокада выработки пролактина у самок крыс на фоне применения

- э -

бромокриптина - агониста дофамина, сопровождается значительным снижением секреции прогестерона и уменьшением фертиль-ности животных (Dohler К. D., WuttkeW.. 1974). Применение бромокриптина у здоровых женщин с нормальным менструальным циклом также вызывает подавление синтеза прогестерона, коррелирующее с дозой бромокриптина (Del Pozo Е. et al., 1975). Введение бромокриптина экспериментальным животным в постимп-лантационном периоде вызывает регрессию желтого тела. В то же время инкубация клеток желтого тела на 21-24 дни после ш,плантации с пролактином приводит к увеличении концентрации прогестерона (Murphy B.D. et al., 1993).

Целью диссертационной работы явилось изучение связи ги-попролактинемии с различными формами гормональной недостаточности яичников.

Задачи исследования состояли в следующем: 1. Изучение особенностей секреции гонадотропинов у больных с гипопролактинешей.

2. Изучение содержания эстрадиола и прогестерона в крови женщин с гипопролактинемией.

3. Изучение реакции лактотрофов гипофиза на рецепторный антагонист дофамина - метоклопрамид у больных с нормогонадо-тропной недостаточностью яичников.

4. Изучение реакции лактотрофов гипофиза у больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников на метоклопрамид.

Научная новизна и теоретическое значение работы.

Установлено значение гипопролактинемии в патогенезе различных форм гормональной недостаточности яичников. Показано, что функциональная гипопролактинемия обусловлена усилением дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза.

Практическое значение работы

В работе показано, что гипопролактинемия в 46,7% сочетается с гипогонадотропной, в 45,3% с нормогонадотропной и в 8,0% с гипергонадотропной недостаточностью яичников. Органическая (первично-гипофизарная) форма гипопролактинемии составляет 4%, а функциональная (гипоталамическая) форма гипопролактинемии - 96%. При первично-гипофизарной гипопролактинемии практически отсутствует реакция лактотрофов гипофиза на тиролиберин. метоклопрамид и эстрадиол. Функциональные формы гипопролактинемии сопровождаются гипоэстрогенемией, наиболее выраженной у больных с гипогонадотропной недоста-

ТОЧНОСТЬЮ яичников.

Апробация работы и личный вклад автора в разработку

темы.

Материалы диссертации доложены на XXIII научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им.Д.О.Отта РАМН.

По теме диссертации опубликованы 3 научные работы.

Результаты диссертации внедрены в практическую работу отдела эндокринологии репродукции ИАГ им.Д. 0.Отта РАМН и преподавание курса акушерства и гинекологии в СПМУ юл. И. П. Павлова.

Личный вклад автора заключался в том. что ведение больных и анализ полученных результатов проводились им самостоятельно. В диссертации автор не использовал идеи и разработки, принадлежащие соавторам совместных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Гипопролактинемия в 46,7% сочетается с гипогонадот-ропной, в 45,3% с нормогонадотропной и в 8,0% с гипергона-дотропной недостаточностью яичников. Органическая первич-но-гипофизарная гипопролактинемия является редкой патологией и обусловлена послеродовым некрозом гипофиза, гипофизэктоми-ей, лучевым повреждением или врожденной аплазией лактотрофов гипофиза.

2. Функциональные формы гипопролактинемии сопровождаются гипоэстрогенемией, наиболее выраженной у больных с гипо-гонадотропной недостаточностью яичников. Отсутствие корреляции между выраженностью гипопролактинемии и уровнем эстради-ола в крови женщин с овариальной недостаточностью позволяет считать, что пролактин не является фактором, лимитирующим секрецию эстрогенов яичниками.

3. Изменение уровня пролактина в крови больных с нормогонадотропной и гипогонадотропной недостаточностью яичников в ответ на введение метоклопрамида позволяет связать функциональную гипопролактинемии с усилением дофаминергического торможения лактотрофов гипофиза.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 132 страницах машинописи и состоит из введения с обоснованием цели и задач исследования, обзора литературы, содержащего современные представления о пролактине, его биологической роли, регуляции секреции пролактина и связи гипопролактинемии с гормональной недостаточ-

- Б -

ностью яичников. Далее следуют главы, в которых изложены материалы, методы и результаты собственных исследований. Завершают работу обсуждение результатов, выводы, предложения для внедрения в практику и список литературы, включающий 33 отечественных и 231 зарубежных авторов. Диссертация содержит 16 таблиц и 2 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. С целью изучения взаимосвязи между гипопролактинеиией и гормональной функцией яичников проведено обследование 174 женщин. Из них 166 имели разные формы и типы овариальной недостаточности и составили основную группу. У 150 из них содержание пролактина в крови не превышало 130 мМЕ/л и у 16 женщин уровень пролактина колебался от 130 мМЕ/л до 600 мМЕ/л. Контрольную группу составили 8 здоровых женщин с регулярным менструальным циклом, содержание пролактина в крови которых было в пределах физиологических колебаний (150-600 мМЕ/л). Кроме того, для оценки уровня эстрадиола и пролактина в крови обследованных женщин основной группы использована контрольная группа из 28 здоровых женщин с регулярным менструальным циклом.

Возраст обследованных женщин колебался от 16 до 40 лет и в среднем составил 26,6 + 0,6 года. Возраст до 20 лет имели 43 женщины (25,9%), возраст от 21 года до 30 лет имели 65 женщин (39,2%) и более 30 лет - 58 (34,9%) женщин.

Возраст наступления менархе у обследованных женщин колебался от 11 до 15 лет и в среднем составил 13,6 + 0,3 года. У 99 женщин (59,6%) сразу установился регулярный менструальный цикл, у 8 (4,8%) - регулярный менструальный цикл установился в течение первого года после начала месячных и у 12 (7,2%) - через год и более. У 19 больных (11,4%) наблюдалась первичная аменорея. Нерегулярный менструальный цикл с момента менархе до проведения обследования наблюдался у 33 (19,97.) женщин. У матерей 11 (6,6%) больных имелась вторичная аменорея.

У большинства обследованных больных (42,8%) наблюдались частые респираторные заболевания в анамнезе. Хронический тонзиллит имели 12 (7,2%) женщин. Кроме того, в анамнезе у обследованных женщин имелись следующие заболевания: хрони-

- в -

ческий пиелонефрит у 6 (3,6%), хронический холецистит - у 4 (2,4%), хронический гастрит у 5 (3.0%), язвенная болезнь у 3 (1,8%), вегето-сосудистая дистония у 2 (1,2%) женщин. У 21 (12,6%) больной наблюдалась патология щитовидной железы: диффузное увеличение щитовидной железы I степени у 10 (6,0%), диффузное увеличение щитовидной железы II степени у 10 (6,0%), аутоиммунный тиреоидит у 1 (0,6%) больной. Хроническое воспаление придатков матки выявлено у 23 (13,9%) обследованных женщин. Больные с другой гинекологической патологией (эндометриоз, миома матки, опухоли яичников, пороки развития гениталий) в обследуемую группу не включались. Фиб-роаденоыатоз молочных желез наблюдался у 4 (2,4%) женщин. Наличие профессиональных вредностей (лаки, краски) отмечено у 4 (2,4%) женщин.

Среди обследованных женщин 80 (48,2%) не имели беременностей. Большинство больных (85,0%) страдали первичны!,1 (56 больных) или вторичным (12 женщин) бесплодием. Роды в анамнезе имели 36 женщин: роды срочные были у 33 (19,9% обследованных женщин), роды преждевременные у 3 (1,8%). У одной больной (0,6%) произошла антенатальная гибель плода. Искусственные аборты имели 12 (7,2%) женщин. У 4 больных (2,4%) наблюдалось прерывание беременностей в первом триместре. Одна больная (0,6%) имела в анамнезе неразвивающуюся беременность раннего срока. У одной больной в анамнезе была трубная беременность. У большинства обследованных (73, 5% больных) беременность наступила до нарушения менструального цикла, у остальных (26,5%) беременность наступила на фоне нарушений менструального цикла спонтанно или после медикаментозной терапии.

Всем женщинам было проведено общеклиническое и гинекологическое обследование. Для уточнения размеров матки, толщины эндометрия и состояния яичников всем больным было произведено ультразвуковое исследование. Исследование проводилось на аппарате А1ока 850-500 (Япония) с абдоминальным секторным датчиком с рабочей частотой 3,5 МГц. Некоторым больным дополнительно выполнялось исследование на аппарате фирмы Брюль и Кь-ер (Дания) с вагинальным секторным датчиком с рабочей частотой 7 МГц. Признаки гипоплазии матки выявлены у 60 (36,1%) больных. У 61 (36,4%) женщины яичники были обычной структуры. Поликистозные яичники бьши выявлены у 71 (42,8%) больной.

Всем больным была произведена обзорная ренгенография че-

репа и прицельные снимки области турецкого седла с целью исключения объемного процесса в гипофизе. Ни в одном случае отклонений от нормы не было выявлено. У обследованных больных также не установлено отклонений от нормальных показателей при измерении полей зрения и оценке состояния глазного дна.

Всем женщинам, предъявлявшим жалобы на бесплодие, была произведена гистеросальпингография с водорастворимыми контрастами. Отсутствие нарушений проходимости маточных труб установлено у 95 (57,2/0 женщин, двухсторонняя непроходимость маточных труб у 4 (2,4%) и непроходимость одной маточной трубы - у 4 (2,4%).

Для оценки характера менструального цикла использовались методы функциональной диагностики - измерение базальной температуры на протяжении 2-10 месяцев, цитологическое исследование вагинальных мазков, шеечный индекс Инслера и гистологическое исследование эндометрия.

Гормональное обследование включало определение содержания в крови пролактина, ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона и проведение функциональных диагностических проб с эстрадиолом, тиролиберином, люлиберином и метоклопраыидом. Содержание ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона определяли иммуно-ферментным методом с помощью наборов "Амерлайт" и радиоиммунологическим исследованием с использованием реагентов ВОЗ. При сохраненном менструальном цикле определение содержания в крови ФСГ, ЛГ и пролактина проводилось на 5-7 день, гормонов яичников - эстрадиола и прогестерона на 20-22 дни менструального цикла. Обследуемым женщинам проводилась функциональная проба с введением антагониста дофамина-метоклопрамида. Меток-лопрамид вводили внутривенно в количестве 10 мг на 5-9 день при сохраненном менструальном цикле. Содержание пролактина в крови определяли до и через 30, 60 и 120 минут после введения препарата. После центрифугирования сыворотка хранилась при температуре - 20°С до проведения гормональных исследований. Реакцию на метоклопрамид оценивали по изменению уровня пролактина в крови через указанные промежутки времени по максимальному абсолютному приросту (дшах) и максимальному относительному (% шах) подъему по сравнению с исходными значениями.

Для обработки результатов исследований применялись методы вариационной статистики с использованием критерия Стыоден-та. Корреляционный анализ производился на персональном компь-

- в -

ютере с использованием пакета программ SSP (Сборник научных программ на Фортране. Выпуск 1. Москва, Статистика 1974).

В результате клинико-гормонального обследования женщины основной группы разделены на 3 подгруппы в зависимости от уровня гонадотропинов в крови:

а) в первую из них вошли 68 женщин (45,3%) с нормогона-дотропной недостаточностью яичников (ФСГ в пределах от 1,5 МЕ/л до 10 МЕ/л и ЛГ в пределах от 2.5 МЕ/л до 15 МЕ/л);

б) вторую группу составили 12 (8%) женщин с гипергонадот-ропной недостаточностью яичников (уровень ФСГ более 10 МЕ/л; ЛГ - более 15 МЕ/л);

в) в третью группу вошли 70 женщин (46, 755) с гипогона-дотропной недостаточностью яичников (уровень ФСГ в крови менее 1,5 МЕ/л и ЛГ менее 2.5 МЕ/л).

У обследованных женщин выявлены различные типы яичниковой недостаточности: ановуляция - у 140 больных (93,3%) и недостаточность лютеиновой фазы цикла - у 10 (6,7%) больных.

Клинические проявления нарушения менструального цикла у обследованных женщин были разнообразны:

а) первичная аменорея наблюдалась - у 19 больных (11,4%);

б) вторичная аменорея - у 96 больных (57,8%);

в) олигоменорея - у 13 больных (7,8%);

г) олигоопсоменорея - у 23 больных (13,8%);

д) гиперполименорея - у 2 больных (1,2%).

Клинические варианты нарушений менструального цикла

у обследованных больных представлены в таблице 1. Регулярный менструальный цикл на момент обследования имели 13 женщин (7,8%).

К провоцирующим факторам, которые могли играть роль в инициации нарушений менструального цикла, по данным анамнеза, относились:

- эмоционально-психическая травма у 30 женщин (18,07%);

- перемена климата у 1 женщины (0.6%);

- начало половой жизни у 2 женщин (1,2%);

- снижение массы тела у 42 женщин (25,3%);

- ожирение у 20 женщин (12,0%);

- травма головного мозга у 28 женщин (16,8%);

- искусственный аборт - у 2 женщин (1,2%);

- ослоь'ненные роды - у 9 женщин (5.4%).

Тэвлицэ 1

Клинические вврианты нарушении менструального цинлэ

Больные [1ервичнэа аменорея Вторичнэд аменорея Олигоме-нореа Олигоопсо-менореа Гиперполи-менорея Регулярным иенструэль — иыи цикл

п У. п У. п У. п У. п У. г» У.

Гипергонэ-аотропнда недостаточное т к> яич-НИКОВ 2 10 С7ВУ.У - - - - - - - -

Нормогона-дотропнэя недостаточность яич-ников 5 С7, АУ.У 26 8 14 < 20,67. > 2 <2,9 "/-> 13 С19,1Х>

Гипог она— дотропная недостаточность яичников 10 <14,ЭИ> 50 3 С4,3*> 7 (10 у.-> - - - -

При объективном обследовании проявления гирсутизма отмечены у 42 женщин (25,3%). У большинства больных (71,4%) гирсутизм развился после возникновения нарушений менструального цикла. Лакторея I степени выявлена у 14 больных (8,3%). Дефицит массы тела имели 42 женщины (25,3%), избыточную массу тела, соответствующую I - Ш степеням ожирения, - 20 больных (12, ОХ).

Клиническая характеристика больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников. Возраст больных этой группы был в пределах от 16 до 38 лет и в среднем составлял 27,4 + 0,8 года. Рост больных колебался от 141 см до 178 см и в среднем составил 162,9 + 0,8 см. У 4 больных (5,9%) рост был менее 149 см. Возраст наступления менархе у обследованных больных был в пределах от 11 до 15 лет и в среднем составил 13,9 + 0,5 года. У 13 больных (19,1%) возраст наступления менархе превышал 15 лет.

Уровень гонадотропинов и пролактина в крови больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников представлен в таблице 2. Уровни ФСГ, ЛГ и пролактина у больных с аменореей и у больных с сохраненным менструальным циклом при нормогонадотропной недостаточности яичников достоверно не отличаются.

Таблица 2

Уровень гонадотропинов и пролактина в крови больных

с нормогонадотропной недостаточностью яичников

Группы больных ФСГ (МЕ/л) ЛГ (МЕ/л) Пролактин (мМЕ/л)

Больные с нормогонадотропной недостаточностью яичников (п=68) 5,9+0, 4 10,2+1,5 79,9+4.6

из них:

- больные с нормогонадотропной аменореей (п=з5) 5, 9+0, 4 11,7+2,7 85,0+6,7

- больные с сохраненным менструальным циклом (п=37) 6,0+1,2 8,1+1,9 78,6+9,5

- 11 -

У здоровых кенщин в середине фолликулярной фазы цикла содержание пролактина, гонадотропинов. эстрадиола и прогестерона в крови составило:

пролактин - 382,7+65,1 мМЕ/л; ЛГ - 7,4+0,7 МЕ/л:

ФСГ - 2,7+0,2 МЕ/л;

эстрадиол - 374,0+57,9 пмоль/л; прогестерон- 3,0+0,3 нмоль/л.

В большинстве случаев (96.0%) выявленная у обследовании х больных гипопролактинемия имела функциональный характер. Органическая первично-гипофизарная гипопролактинемия установлена только у 6 (4%) больных, что указывает на низкую частоту данной патологии. Причинами, обусловившими развитие органической гипопролактинемии, у обследованных больных явились: в трех случаях - послеродовый некроз гипофиза, развившийся вследствие массивной кровопотери; в двух случаях -удаление краниофарингеомы и последующая лучевая терапия и в одном случае - врожденная аплазия лактотрофов гипофиза. По данным литературы причинами органической гипопролактинемии могут быть: хирургическое вмешательство, лучевое воздействие на гипофиз, послеродовый некроз или гемохроматоз (КаиррПа А. et а1., 1987). В литературе встречаются единичные описания больных с изолированной врожденной лактотропной недостаточностью гипофиза, при которой наблюдается выраженный дефицит пролактина при нормальном содержании других гипофизарных гормонов (Тигк1г^оп И.И., 1972).

Среди обследованных женщин только у одной больной 29 лет выявлена первичная гипофизарная гипопролактинемия (масса тела 62 кг при росте 152 см). Вторичные половые признаки у больной недоразвиты и появились только на фоне нерегулярно проводившейся в прошлом заместительной терапии эстрогенами и гестагенами. При проведении лечения эстрогенгестагенными препаратами имелись циклические менструальноподобные выделения, исключающие маточную форму аменореи. Замужем с 26 лет, беременностей не было. В 20-летнем возрасте на основании диагностической лапароскопии был установлен диагноз синдрома поликистозных яичников и произведена клиновидная резекция яичников. В связи с неэффективностью операции в 22-летнем возрасте больная получала лечение парлоделом также без клинического эффекта. Необходимо отметить, что признаков гипе-

радрогенемии (гирсутизма) или гиперпролактинемии (лактореи) у больной не было.

При гормональном обследовании в крови больной были найдены нормальные значения ФСГ (7,5МЕ/л) и ЛГ (4,8МЕ/л), низкое содержание эстрадиола (73 пмоль/л) и прогестерона (0,8 нмоль/л). Показание тестостерона (1,4 нмоль/л), корти-зола (742 нмоль/л), тироксина (76,3 нмоль/л) и трийодтирони-на (1,0 нмоль/л) были в пределах физиологических колебаний. Уровень пролактина в крови был крайне низкий (3.8 мМЕ/л).

Реакция гонадотрофов на люшиберин была в пределах нормы. Реакция тиреотрофов на тиролиберин была также в пределах нормы. Реакция лактотрофов на тиролиберин и метоклопрамид практически отсутствовала.

Позитивная обратная связь является обязательным условием возможности роста и развития доминантного фолликула и овуляции. Отсутствие этой связи объясняет тот факт, что фолликулы не достигают необходимой для овуляции степени развития и кистоперерождаются. Известно, что пролактин влияет на формирование рецепторов гонадотропина на поверхности гормо-нопродуцирующих клеток яичников.

Приведенное наблюдение данной больной показывает, что выраженный дефицит пролактина может быть причиной не только агалактии или снижения функциональной активности желтого тела, но и стойкой задержки полового развития.

Клиническая характеристика больных с гнпергонадотропной недостаточностью яичников. Среди обследованных женщин у 12 (8,0%) выявлена гипергонадотропная недостаточность яичников, обусловленная первичной овариальной недостаточностью. Уровень гормонов в крови этой группы больных представлен в таблице 3. Возраст больных был в пределах от 17 до 38 лет и в среднем составил 32,4 + 1,5 года. Масса тела больных варьировала от 38 до 95 кг и в среднем составила 63,0 +4,4 кг. Рост женщин с гипергонадотропной недостаточностью яичников колебался от 145 до 180 см и б среднем составил 160,4 + 2,6 см. Позднее наступление менархе (после 15 лет) отмечено у двух больных (16,7%).

У 2 женщин этой группы наблюдалась первичная аменорея и у 10 - вторичная аменорея. Обе женщины с первичной аменореей имели отягощенный анамнез - у их матерей и у сестры одной из больных также имелась аменорея.

Таблица 3

Уровень гормонов в группе больных с гипергона-дотропной недостаточностью яичников

ФСГ МЕ/л ЛГ МЕ/л Пролактин мМЕ/л

Больные с гипергонадотропной недостаточностью яичников (п=12) 60,3+10,5 40,7+5,2 92, 8+10,2

У больных с первичной аменореей наблюдалось евнухоидное телосложение и ожирение II степени. При ультразвуковом исследовании выявлялась гипоплазия матки и яичников. У одной из этих больных причиной первичной яичниковой недостаточности и гипергонадотропной аменореи явилась количественная хромосомная аберрация - моносомия по Х-хромосоме (46X0). В период обследования возраст больной 34 года, ее рост - 145 см, масса тела - 67 кг. При осмотре обращали на себя внимание короткая шея, широкий плечевой пояс, впалая грудная клетка, отсутствие молочных желез и наличие втянутых сосков. По данным ультразвукового исследования у больной выявлена гипоплазия матки (2, 7 х 2, 0 х 3,4 см). При гормональном обследовании получены следующие результаты: Уровень ФСГ в крови - 50, 7 МЕ/л;

- ЛГ - 54,2 МЕ/л:

- Пролактин - 60,4 мМЕ/л;

- Зстрадиол - следы;

- Прогестерон- 1,6 нмоль/л.

На фоне циклической заместительной гормональной терапии у больной появились менструальные выделения.

Среди больных с вторичной гипергонадотропной аменореей 6 женщин связывали наступление вторичной аменореи с перенесенным психическим перенапряжением. У двух женщин вторичная гипергонадотропная аменорея наступила после аборта, у 1 -после перенесенного воспаления придатков матки и у 1 больной была следствием оперативного удаления яичников. Эта больная в 16 лет перенесла правостороннюю овариоэктомию по поводу дермоидной кисты яичника, а затем в 28 лет - левостороннюю субтотальную резекцию левого яичника по поводу кисты яични-

на. После второй операции наступила вторичная аменорея. При гормональном обследовании получены следующие результаты:

- ФСГ - 70,6 МЕ/л;

- ЛГ - 54,1 МЕ/л;

- Пролактин - 65, 4 мМЕ/л;

- Эстрадиол - 95,1 пмоль/л;

- Прогестерон- 1,8 нмоль/л.

На фоне приема ригевидона у больной наблюдались менс-труальноподобные выделения.

Клиническая характеристика больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников. У 70 больных (46,755) выявлена ги-погонадотропная недостаточность яичников. Возраст обследованных женщин колебался от 16 до 40 лет и в среднем составил 24,3 + 0,9 года. Вес больных этой группы был в пределах от 32 до 88 кг и в среднем составил 57,6 + 1,6 кг. Рост больных был от 144 до 182 см и в среднем составил 165,4 + 0,9 см. У двух больных (2,9%) рост был менее 149 см.

Возраст наступления менархе у обследованных женщин колебался от 11 до 17 лет и в среднем составил 13,5 + 0,2 года. У четырех больных (5,7%) возраст наступления менархе превышал 15 лет.

У 60 женщин данной группы наблюдалась аменорея: у 10 больных (14,4%) - первичная аменорея и у 50 больных (71,4%) - вторичная аменорея. Кроме того, 10 больных имели нерегулярный менструальный цикл в виде олигоопсоменореи (7 женщин) или олигоменореи (3 женщины).

Среди больных с первичной аменореей в 6 случаях установлен изолированный гипогонадотропный гипогонадизм. У этих больных наблюдался относительно высокий рост (167,0 + 0,5 см), евнухоидное телосложение. У 4 женщин имелось ожирение 1-П степени. У всех больных отмечено наличие генитального инфантилизма. По данным ультразвукового исследования, размеры матки и яичников не соответствовали возрастной норме. У 2 больных, получивших к моменту обследования менее 10 циклов заместительной терапии половыми стероидами, ультразвуковые данные соответствовали возрастной норме 2-9-летних девочек. У 4 больных, которые к моменту обследования получили более 10 циклов заместительной терапии, ультразвуковые данные размеров матки и яичников соответствовали возрастной норме 11-12-летних девочек.

У двух больных 17 и 19 лет с первичной гипогонадотроп-ной аменореей выявлено выпадение гонадотропной, соматотроп-ной, тиреотропной и адренокортикотропной функций аденогипо-физа после удаления краниофарингеомы и послеоперационной те-легамматерапии на гипофиз в 11-летнем и 15-летнем возрасте. Вторичные половые признаки неразвиты. При ультразвуковом исследовании обнаружена гипоплазия матки и яичников, которая соответствовала возрастной норме 9-летней девочки. У первой больной уровень ФСГ в крови был равен 1,5 МЕ/л, содержание ЛГ - 1,2 МЕ/л, эстрадиол - 55,3 пмоль/л, прогестерон -1,9 нмоль/л. У второй больной уровень ФСГ в крови составлял 1,3 МЕ/л, содержание ЛГ - 1,1 МЕ/л, эстрадиол - 55,2 пмоль/л, прогестерон - 1,7 нмоль/л.

У трех больных с вторичной гипогонадотропной аменореей имелось первичное гипофизарное поражение, обусловленное послеродовым некрозом гипофиза. У этих больных наблюдалось выпадение гонадотропной и тиреотропной функций аденогипофиза. При объективном обследовании отмечена гипоплазия молочных желез и наружных половых органов. По данным ультразвукового исследования выявлены признаки гипоплазии внутренних половых органов.

В группе женщин с гипогонадотропной недостаточностью яичников больные с дефицитом массы тела составили 76,2%. Эти данные согласуются с результатами Потина В.В. и соавт. (1989)ч показавшими, что при аменорее, связанной с потерей массы тела, наблюдается усиление дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза. Среди 50 больных с вторичной гипогонадотропной аменореей у большинства женщин (84%) гормональная недостаточность яичников была обусловлена дефицитом массы тела. Больные с дефицитом массы тела были преимущественно молодого возраста (средний возраст -22,4+0,9 года). Средний рост больных данной группы составил 165,9+1,0 см, средний вес - 49,1+1,1 кг. Дефицит массы тела у больных был вызван различными причинами:

1) диета из косметических соображений у 9 больных (5.4%);

2) интенсивные физические нагрузки у 3 больных (1-, 8%);

3) психическое перенапряжение - у 21 (12,7%) больной;

4) заболевание желудочно-кишечного тракта - у 1 (0,6%) больной;

- 16 -

5) причина не установлена - у 15 (9,0%) больных.

При гормональном обследовании больных с гипогонадотроп-ной недостаточностью яичников получены следующие результаты:

Уровень ФСГ в крови - 2.9 + 0, 3 МЕ/л;

- ЛГ -1,9+0.2 МЕ/л;

- Пролактин - 80,9 + 5,1 мМЕ/л.

Таким образом, органическая первично-гипофизарная ги-попролактинемия является редкой патологией, которая может быть обусловлена послеродовым некрозом гипофиза, гипофизэк-томией, лучевым повреждением или врожденной аплазией лактот-рофов гипофиза.

У больных с норыогонадотропной недостаточностью яичников средний уровень пролактина в крови составил 79,9+4,6 мМЕ/л, у женщин с гипогонадотропной недостаточностью яичников - 80,9+5,1 мМЕ/л, с гипергонадотропной недостаточностью яичников - 92,8+10,2 мМЕ/л. Во всех обследованных группах средний уровень пролактина был достоверно ниже (р<0,05), чем у женщин контрольной группы (382,7+65,1 мМЕ/л).

Существенно различалось содержание пролактина в группах больных с гипергонадотропной. гипогонадотропной недостаточностью яичников и у больных с недостаточностью лютеиновой Фазы цикла, имеющих нормогонадотропную недостаточность яичников. Пролактин в группе больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников (80,9+5,1 мМ/л) был достоверно выше, чем у больных с недостаточностью лютеиновой фазы цикла, имеющих нормогонадотропную недостаточность яичников (58,0+10,2 мМЕ/л). Пролактин у больных с гипергонадотропной недостаточностью яичников (92, 8+10.2 ыМЕ/л) был достоверно выше, чем у больных с недостаточностью лютеиновой фазы цикла при нормо-гонадотропной недостаточности яичников (58,0+10,2 мМЕ/л).

Одной из задач исследования было изучение содержания эстрадиола в крови женщин с гипопролактинемией, так как эст-радиол является одним из основных факторов, увеличивающих секрецию пролактина гипофизом. Стимулирующий эффект эстрадиола на секрецию пролактина обусловлен его влиянием на пролиферацию лактотрофов (Davis J.P., 1990), а также на их функциональную активность за счет прямого действия на гипофиз и изменения чувствительности к гипоталамическим факторам (Shimokawa N. et al., 1992). Кроме воздействия на лактотро-фы, эстрадиол модулирует выделение дофамина тубероинфундибу-

лярными нейронами (Garris P.A., Ben Jonathan N.. 1991). В эксперименте показано, что эстрадиол вызывает увеличение синтеза вазоактивного интестинального пептида, которому приписывается роль пролактин-рилизинг фактора (Pizzi М. et al., 1992), что также обуславливает эстроген-индуцированное повышение секреции пролактина (Carrillo A.J.. 1991).

При недостаточности функции яичников, сопровождающейся гипозстрогенемией, наблюдается снижение уровня пролактина в крови. Содержание эстрадиола у обследованных больных с нор-могонадотропной (-249,8+27,3 пмоль/л), гипогонадотропной (123,5+15,6 пмоль/л) и с гипергонадотропной недостаточностью яичников (173,4+48,2 п>,юль/л) было достоверно снижено (р<0,05) по сравнению с контрольной группой (543,5+58,7 гшоль/л). У больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников наблюдалось наименее выраженное снижение эстрадиола по сравнению с другими группами. Среднее содержание эстрадиола в крови больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников, имеющих ановуляторный менструальный цикл (230,8+30.8 пмоль/л) достоверно превышало этот показатель в крови женщин с гипогонадотропной недостаточностью яичников (123,5+15,6 пмоль/л). У больных с недостаточностью лютеино-вой фазы цикла при нормогонадотропной недостаточности яичников имелся более высокий уровень эстрадиола в крови (342,7+76,2 пмоль/л) по сравнению с показателем в группе больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников (123,5+15,6 пмоль/л). Наиболее низкое содержание эстрадиола отмечено в группе больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников. У больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников с первичной аменореей выявлено достоверное (р<0,05) снижение ФСГ (1,1+0,2 МЕ/л) в крови по сравнению с его уровнем у больных этой группы со вторичной аменореей (2,9+0, 3 МЕ/л). Показатели эстрадиола, прогестерона и пролактина в этих группах достоверно не отличались друг от друга: среднее содержание пролактина в группе больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников с первичной аменореей было 86,7+16,3 мМЕ/л и 79,8+6,4 мМЕ/л в группе больных со вторичной аменореей. Содержание эстрадиола и прогестерона в крови больных с первичной аменореей было 161,8+26,0 пмоль/л и 3.9+1,3 нмоль/л соответственно. Среднее содержание эстрадиола в этих группах больных также достоверно не отличалось.

Уровень эстрадиола в крови больных со вторичной аменореей составил 105,6+_17,0 пмоль/л, тогда как при первичной аменорее - 161.8+_26.0 пмоль/л. Таким образом, развитие функциональной гипопролактинемии на фоне гормональной недостаточности яичников, сопровождающейся гипоэстрогенемией, является закономерным явлением, поскольку недостаток эстрадиола относится к факторам, снижающим выработку пролактина.

В литературе имеются данные, что пролактин тормозит продукцию эстрогенов яичниками (Тигсеоп Л. Ь., 1979). Для выяснения влияния пролактина на уровень эстрогенов нами проведен анализ содержания пролактина у больных с различной степенью выраженности гипоэстрогенемии. Для этого среди больных с нормогонадотропной недостаточностью яичников выделены две группы женщин: в первую вошли 32 женщины с уровнем пролактина в крови менее 80 мМЕ/л и во вторую - 36 женщин с уровнем пролактина от 80 до 130 мМЕ/л. Уровень эстрадиола в крови больных указанных групп (249,6+39,0 и 250,0+38,7 пмоль/л со-ответвтвенно) не имел достоверных различий. Эти данные свидетельствуют об отсутствии корреляции между уровнем эстрадиола и степенью выраженности гипопролактинемии, что свидетельствует о том, что пролактин не является фактором, лимитирующим секрецию эстрогенов яичниками. В связи с этим можно также предположить, что ведущее значение в развитии гипопролактинемии имеют изменения в опиоидной и дофаминергических системах гипоталамуса.

Таким образом, у больных, имеющих различные формы гормональной недостаточности яичников, сопровождающийся гипоп-ролактинемией, наблюдается гипоэстрогенемия. Функциональные Форш гипопролактинемии (96,0% от общего количества больных с гипопролактинемией) сопровождаются гипоэстрогенемией, наиболее выраженной у больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников. Однако, выраженность гипопролактинемии не коррелирует со степенью снижения уровня эстрадиола в крови. Можно предположить участие в развитии гипопролактинемии изменений в опиоидной и дофаминергических системах гипоталамуса. Полученные результаты указывают на отсутствие корреляции между выраженностью гипопролактинемии и уровнем эстрадиола в крови женщин с овариальной недостаточностью, а также позволяют считать, что низкий уровень пролактина в крови не является фактором, лимитирующим секрецию эстрадиола яичниками.

- 19 -

С целью выяснения роли дофамина в развитии гипопролак-тинемии у женщин с гормональной недостаточностью яичников была изучена динамика пролактинемии в ответ на введение ре-цепторного антагониста дофамина - метоклопрамида. Обследовано 46 больных с гипогонадотропной и нормогонадотропной недостаточностью яичников в возрасте от 16 до 40 лет. У 26 больных имелась вторичная аменорея, у 10 больных - опсооли-гоменорея, у 6 болышх - ненарушенный менструальный цикл. Ановуляция имелась у 42 женщин, лютеиновая недостаточность у 4 женщин. Контрольную группу составили 8 здоровых женщин репродуктивного возраста. Исследовали влияние антагониста дофамина- метоклопрамида на секрецию гипофизарных гормонов (пролактина, ЛГ и ФСГ). Метоклопрамид не вызывает изменений ФСГ и ЛГ в крови здоровых женщин, что соответствует данным об отсутствии рецепторов дофамина на гонадотрофах гипофиза. Процентное увеличение пролактина в ответ на стимуляцию ме-токлопрамидом в контрольной группе варьировало в широких пределах от 830,3% до 3636,3% и в среднем составило 2548,2+520,8%.

Повышения уровня ЛГ и ФСГ после введения метоклопрамида не отмечено. Средний базальный уровень ЛГ до введения метоклопрамида составил 6, 3+0,8 МЕ/л, а через 30 минут после введения метоклопрамида - 5,9+0, 8 МЕ/л. Значения ФСГ на фоне введения препарата также существенно не менялись. До введения метоклопрамида уровень ФСГ был равен 2,7+0,2 МЕ/л, а через 30 минут - 2.4+0,2 МЕ/л. У двух женщин наблюдалось небольшое повышение уровня ЛГ через 30 минут после введения метоклопрамида, но это повышение, вероятно, отражает импульсный характер секреции гормонов, а не реакцию на блокаду дофаминовых рецепторов. По-видимому, дофамин непосредственно не оказывает влияния на секрецию гонадотропных гормонов гипофизом в физиологических условиях, что подтверждается данными об отсутствии рецепторов дофамина на гонадотрофах.

Содержание пролактина в крови 36 обследованных больных превышало 130 мМЕ/л, у десяти женщин его уровень не превышал 130 мМЕ/л. Результаты гормонального обследования больных с гипо- и нормогонадотропной недостаточностью яичников при уровне пролактина в крови менее 130 мМЕ/л и более 130 мМЕ/л представлены в таблице 4. Исходный уровень пролактина в крови обследованных групп женщин зависил от содержания эст-

Та«5лиц£ 4

Результаты гормонального овследовэнид (больных с гипо- и нормогонэдотропнои

недостаточностью димников

Гормоны ФСГ <МЕ/л) ЛГ СМЕ/л> Пролзктин СмМЕ/л> Эстрадиол (пноль/л) Прогестерон <нмоль/л)

Гипо- и нормо-гонэдотрогтнзя недостаточность яичников Пролзктин больше 130 мМЕ/л п=36 4,3±0,6 0,О±2,7 319,О±20,1» 194,1±26,5 4,0±1,4

Гипо- и нормо-гонэйотропная недостаточность АИЧНИКОВ Пролзктин меньше 1ЭО мМЕ/л п=Ю 5,4±1,в 5,3±2,0 6?,1±11,0 119,8±38,4 1,3±0,3

I

ГО О

I

Примечание: имеете« достоверное отличие Ср < 0,001> по сравнению с группой вольных с гипс- и нормогоиадотропнои недостаточностью яичников при пролэктине меньше 130 мМЕ/л.

радиола в их крови. У здоровых женщин средний уровень эстра-диола составлял 360+52 пмоль/л, у больных с нормопролактине-мией - 194+26 пмоль/л, у больных с гипопролактинемией -120+38 пмоль/л. Максимальное повышение пролактина в ответ на метоклопрамид происходило уже через 30 минут после введения препарата. Максимальный абсолютный прирост был наибольшим в группе здоровых женщин (6746+1031 мМЕ/л) по сравнению с реакцией у больных с нормопролантиномической недостаточностью яичников (4580+710 мМЕ/л) и у больных с гипопролактинемией (2214+435 мМЕ/л). Вместе с тем, максимальный относительный подъем пролактина был наибольшим у больных с гипопролактинемией (3558+812%) по сравнению с этим показателем у больных с нормопролактинемией (1695+178%) и у здоровых женщин (2279+444%). Изучено изменение пролактина в ответ на введение метоклопрамида у здоровых женщин и у больных с гипо- и нормогонадотропной недостаточностью яичников, уровень пролактина в крови которых превышал 130 мМЕ/л. Исходное содержание пролактина у больных с гипо- и нормогонадотропной недостаточностью яичников было 319+28 мМЕ/л. Достоверным было отличие уровня пролактина в крови здоровых женщин и у. больных с гипо- и нормогонадотропной недостаточностью яичников через 30 мин после введения метоклопрамида (соответственно 7109+1038 мМЕ/л и 4417+495 мМЕ/л).

Максимальный относительный подъем пролактина в ответ на введение метоклопрамида составлял 1696+178%. Максимальный абсолютный подъем пролактина (4580+710 мМЕ/л) достоверно не отличался от этого показателя в контрольной группе (6746+1031 мМЕ/л).

Достоверная отрицательная корреляция между базальным и стимулированным метоклопрамидом уровнем пролактина подтверждает ведущую роль дофамина в регуляции секреции пролактина гипофизом. Изменение уровня пролактина в крови больных с нормогонадотропной и гипогонадотропной недостаточностью яичников в ответ на введение метоклопрамида позволяет связать функциональную гипопролактинемию с усилением дофаминергичес-кого торможения лактотрофов гипофиза.

ВЫВОДЫ

1. Гипопролактинемия в 46,1% сочетается с гипогонадотропной, в 45.3% с нормогонадотропной и в 8,0% с гипергонадотропной недостаточностью яичников.

2. Органическая первично-гипофизарная гипопролактинемия является редкой патологией (4,0% от общего количества больных с гипопролактинемией) и обусловлена послеродовым некрозом гипофиза, гипофизэктомией, лучевым повреждением или врожденной аплазией лактотрофов гипофиза.

3. Функциональные формы гипопролактинемии (96,0% от общего количества больных с гипопролактинемией) сопровождаются гипоэстрогенемией, наиболее выраженной у больных с гипогонадотропной недостаточностью яичников.

4. Отсутствие корреляции между выраженностью гипопролактинемии и уровнем эстрадиола в крови женщин с овариальной недостаточностью позволяет считать, что пролактин не является фактором, лимитирующим секрецию эстрогенов яичниками.

5. Рецепторный антагонист дофамина метоклопрамид не вызывает изменений ФСГ и ЛГ в крови здоровых женщин, что соответствует данным об отсутствии рецепторов дофамина на гона-дотрофах гипофиза. Достоверная отрицательная корреляция между базальным и стимулированным метоклопрамидом уровнем пролактина подтверждает ведущую роль дофамина в регуляции секреции пролактина гипофизом.

6. Изменение уровня пролактина в крови больных с нормогонадотропной и гипогонадотропной недостаточностью яичников в ответ на введение метоклопрамида позволяет связать функциональную гипопролактинемия с усилением дофаминергического торможения лактотрофов гипофиза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проба с метоклопрамидом может применяться для дифференциальной диагностики между органической первично-гипофи-зарной гипопролактинемией и функциональными формами гипопролактинемии. Метоклопрамид вводится внутривенно в количестве 10 мг на 5-9 день при сохраненном менструальном цикле. Содержание пролактина в крови определяют до и через 30, 60 и

^

- С.О -

120 минут после введения препарата. У больных с органической первично-гипофизарной гипопролактинемией подъем пролактина не превышает 50 мМЕ/л.

2. При уровне пролактина в крови менее 130 мМЕ/л необходимо определение гонадотропинов в крови. Гипопролактинемия сочетается с гипогонадотропной, нормогонадотропной и с ги-пергонадотропной недостаточностью яичников.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гормональная недостаточность яичников и гипопролактинемия // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины / Под ред. Э. К. Айламазяна. - СПб., 1994. - С. 97-98 (соавт. Тарасова М. А., Ткаченко Н. Н.).

2. Содержание эстрадиола и прогестерона в крови женщин с гипопролактинемией // Актуальные вопросы физиологии и патологии репродуктивной функции женщины / Под ред.Э.К. Айламазяна. - СПб.. 1995. - С.95-96 (соавт. Тарасова М.А., Ткаченко Н.Н.).

3. Реакция лактотрофов гипофиза на метоклопрамид у больных с нормогонадотропной и гипогонадотропной недостаточностью яичников // Сб. научн. трудов к 125-летию больницы Святого Георгия. "Современная многопрофильная больница: проблемы и перспективы". - СПб., 1995. - С. 115-116 (соавт.Лукина В. М., Тарасова М. А., Ткаченко Н. Н.).