Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Гиполипидемические эффекты транквилизатора мебикара

б оа

ж ^

На правах рукописи

САШХОВА РЕГИНА РАДНЕРОВНА ГШОЛШИДЕМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТРАНКВИЛИЗАТОРА МЕБИКАРА 14.00. 25 - Фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Казань - 1996

Работа выполнена в Казанской государственной медицинской академии и Казанском государственном медицинском университете

Научный руководитель - доктор медицинских наук.

Научный консультант - доктор медицинских наук,

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Л.Н.Сернов доктор медицинских наук профессор Х.М. Насыров

Ведущее учреждение: Институт фармакологии РАМН, г.Москва

на заседании диссертационного Совета Д. 084.29.03 Казанского государственного медицинского университета (420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета Суд. Бутлерова, д. 49"Б")

Автореферат разослан ■¿¿¿умтчх-' 1996 г.

профессор И.Е. Зимакова

профессор Р.С. Гараев

Защита диссертации состоится

Ученый секретарь специализированного Совета, профессор Р. X.Хафизьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуа.пънпстъ темы: Заболевания, развивающиеся на основе атеросклероза, представляют на сегодняшний день одну из актуальнейшим нерешенных задач современной медицины. Проблема имеет не только медицинский, но и социальный аспект - осложнения, вызванные атеросклерозом, остаются основной причиной смертности среди взрослого населения высокоразвитых стран СВ.С.Репин, В. Н.Смирнов, 1989, Assmann G.,1993).

Атеросклероз - полиэтиологическое заболевание со сложным многозвеньевым патогенезом. В настоящее время неопровержимые эпидемиологические и клинические доказательства получила ли-попротеидная теория атеросклероза СВ. С.Репин,1989). Вместе с тем, по современным представлениям эмоциональное перенапряжение или стресс занимает одно из ведущих мест в генезе атерос-клеротического процесса. Показано, что при стрессе происходят атерогенные изменения соотношения липопротеидов крови СП.С.Хомуло, 1989). Принимая во внимание патогенетическую связь, имеющуюся между стрессом и развитием атерогенных дислилопротеидемий, в поисках средств с гиполипидемическими эффектами вполне естественно обратиться к группе психотропных препаратов, что. открывает возможности комплексного воздействия на целостный организм - проявление собственно антис-трессорного эффэкта психотропных средств, а также вероят^ ность их влияния на метаболизм липидов. Проблема эта стала изучаться с серидины нашего века СA. JL Мясников,1965) и не утратила своей актуальности сегодня С В.А. Винокур, .Ю.М.Губачев, 1994; Recca Е. с соавт. ,1387: Skinner E.R. с соавт. ,1989: Zandberg Р., Meuleman D. G.,1990).

Наше внимание привлек отечественный транквилизатор меби-кар - представитель бшиклическмх бмсыочевин. Препарат синтезирован в Институте органической химии им. Н.Д.Зелинского АН СССР. Мебикар экспериментально изучен на кафедре Фармакологии КГМИ проф.И.Е. Зимаковой и представлен на клинические испытания в фармакологический комитет МЗ СССР в качестве транквилизатора. Приказом министра здравоохранения СССР в ' 1978 году мебикар был утвержден для широкого клинического применения и промышленного производства. Исследователи, изучавшие препарат в качестве транквилизатора, обнаружили влияние меби-кара на сердечно-сосудистую систему и эффективность при кар-

диалгиях и стенокардии С В.С.Чудновский,1879:

Р.А.Камбург,1980: Т.С.Татарова, 19823. Эти наблюдения явились стимулом к выявлению и изучению гиполипидемических эффектов мебикара.

Экспериментальные исследования гиполипидемических эффектов препарата мебикар осуществлялись на базе ЦНШ1а КГМУ С зав. -к. м.н. дод. А. П. Кшзеов). Номер государственной регистрации 0180071763.

|1рт1ь мсг..лрт1пйанмя- Выявление, а также экспериментальное и клиническое изучение гиполипидешческих эффектов мебикара.

Задачи исследования.

1. Оценить влияние мебикара на липидный обмен и содержание конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида - в условиях стрессорного нарушения липид-ного обмена при моделировании гипокинезии у крыс.

2. Изучить влияние мебикара на липидный обмен и содержание конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида - в сравнении с транквилизатором диазепа-мом на модели гипокинезии крыс.

3. Изучить'влияние мебикара на липидный обмен и содержание конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида - на трехмесячной модели алиментарной ги-перхолестеринемии у кроликов.

4. Оценить влияние мебикара на липидный обмен больных после перенесенного острого инфаркта миокарда в периоде реабилитации.

5. Изучить возможность комплексного применения мебикара и анаприлина в корригировании нарушенного последним липидного обмена в периоде реабилитации постинфарктных больных.

Научная нпям.чна работы состоит в 1ом, что впервые проведено экспериментальное обоснование возможности и целесообразности применения для коррекции липидного обмена транквилизатора мебикар. На значительном количестве больных установлена эффективность препарата в корригировании липидного обмена у постинфарктных больных и в коррекции атерогенных эффектов бе-та-адреноблокатора анаприлина. Показана полная корреляция между эффектами препарата в эксперименте и в коррекции дисли-попротеидемий у постинфарктных больных.

Учитывая, что основной контингент больных атеросклерозом составляют пожилые люди и лица среднего возраста, целесообразность экспериментально и клинически обоснованного применения мебикара в коррекции дислипопротеидемий оправдана следующими позициями : сочетание транквилизирующего и гиполипидеми-ческого действия в спектре фармакологической активности одного препарата позволяет избежать полмпрогмазии. Безвредность препарата, близость к метаболитам организма, отсутствие побочных эффектов при длительном применении открывают возможности для продолжительного (возможно пожизненного) применения мебикара с целью профилактики и лечения заболеваний, раз-вивашихся на основе атеросклероза, а также их осложнений. Показана целесообразность комплексного применения с анаприли-ном, проатерогенно изменяющим липидный обмен.

Результаты исследования используются в учебной программе по усовершенствованию врачей-терапевтов на кафедре клинической Фармакологии и Фармакотерапии Казанской государственной медицинской академии, в лечебной работе отделения психосоматических заболеваний и неврозов РПБ МЗ РТ. По материалам диссертации опубликованы методические рекомендации "Оптимизация мебмкаром комплексной фармакотерапии атеросклероза" С одобренные Ученым Советом КГМА и утвержденные МЗ РТ).

Результаты исследований были доложены на Республиканской конференции "Новые методы диагностики и лечения" (Казань-Нижнекамск, 1994), на Научно-практической конференции, посвященной 125-летию Республиканской психиатрической больницы МЗ РТ (Казань, 1994г), на II Российском Национальном Конгрессе "Человек и лекарство" (Москва,1995), на Научной конференции молодых ученых, посвященной 75-летию ГУШУВа (Казань, 1995г), на заседаниях Казанского отделения Российского научного общества Фармакологов (Казань, 1995г, 1993г), на совместном заседании кафедр Фармакологии КГМУ и клинической фармакологии и фармакотерапии КГМА (Казань, 1996г).

Диссертация изложена на машинописных страницах м

состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 37 рисунками, 11 таблицами. Библиография включает ^ £ ^ литературнъи источников, из них £0 на русском и -/С/на иностранных языках.

На ланиту выносятся сдяпуияий положения:

1. Мебикар обладает способностью корригировать нарушениз липидного обмена и содержание конечного продукта перекисногс окисления липидов при моделировании гипокинезии у крыс.

2. Мебикар обнаруживает стресс-протектавное действие и независимый от него гиполилидемический эффект, что доказано экспериментом сравнения с транквилизатором диазепамом.

3. Мебикар оказывает нормализующее липидный обмен и содер жание конечного продукта перекисного окисления липидов дей етвие в условиях алиментарной гиперхолестеринемии у кроликов

4. Мебикар обнаруживает способность нормализовать липидный обмен больных после перенесенного инфаркта миокарда в пе риоде реабилитации.

5. Мебикар обладает способностью корригировать проатеро генное воздействие анаприлина на липидный спектр крови пос тинфарктных больных в периоде реабилитации.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы игпдяловяния.

Исследования проводились на 30 кроликах породы "серая шн шлла" и 114 беспородных белых крысах-самцах. Обследовано 11 больных в возрасте от 36 до 62 лет (средний возраст 48,1 0,8 летЗ.

Оценка адекватности модели атерогенных нарушения липиднс го обмена при воспроизведении состояния гипокинезии у крък Гипокинезию моделировали по Г.М.Лобовой С1973 гЗ содержание крыс в специальных клетках малого объема, ограничивающих по; вижность. Животные содержались на стандартном пищевом рацис не вивария. Эксперимент проводили на 18 беспородных бел! крысах-самцах исходной массой 180-210 г на протяжении дв; недель. Животных разделили на 2 группы по 9 особей в каждо] 1-я группа - контрольная - интактные животные содержались обычных условиях вивария. 2-я группа находилась в услови: гипокинезии. Животных ежедневно взвешивали. На 7-е и 14-сутки эксперимента после 18-ти часового голодания забира

кровь из хвостовой вены для определения содержания общего холестерина (ОХс). холестерина липопротеидов высокой плотности СХсЛПВП) и триглицеридов (ТГ). В плазме крови на 7-е и 14-е сутки содержание ОХс. ХсЛПВП и ТГ определяли ферментативными методами с использованием диагностических наборов реактивов на автоанализаторе Фирмы "ЬаЬз1з1етз" С Финляндия). На 14-е сутки определение малонового диальдегида (МДЮ в плазме _крови проводили тиобарбитуровым методом (Н. Ф. Стальная, М. Т. Га-ришвили, 1977).

Изучение влияния-мебикара на липидный обмен в условиях стрессорного изменения липидного спектра крови на модели гипокинезии крыс. Гипокинезию моделировали вышеописанным способом. Эксперименты проводили на 36 беспородных белых крысах-самцах исходной массой 160-180 г. Животных разделили на 4 группы по 9 особей в каждой. 1-я группа животных - интактная - содержалась в обычных условиях вивария. 2-я группа - контрольная - находилась в обычных клетках вивария и крысам ежедневно внутрижелудочно через зонд вводили бидистиллирован-ную воду. 3-я группа животных находилась в условиях гипокинезии с ежедневным введением внутрижелудочно через зонд бидис-тиллированной воды. 4-й группе крыс в условиях гипокинезии ежедневно вводили мебикар в дозе 250 мг/кг через зонд внутрижелудочно. Животных ежедневно взвешивали. На 7-е и 14-е сутки после 18-ти часового голодания у крыс забирали кровь из хвостовой вены для определения содержания ОХс, ХсЛПВП и ТГ на автоанализаторе Фирмы "ЬаЬз1з1етг" (Финляндия). На 14-е сут^ км исследовали концентрацию в крови фосфолипидов (ФЛ) после осаждения и отмывки белково-липопротеидной фракции сыворотки крови трихлоруксусной кислотой и сжигания ее в смеси серной и хлорной кислот по содержанию неорганического фосфора СВ. В.Меньшиков, 1987). На 14-е сутки животных забивали методом декапитации. Изучали весовые коэффициенты надпочечников. В плазме крови определяли содержание МДА тиобарбитуровым методом. ■ '. ■■

Изучение влияния мебикара на липидный обмен в сравнении с диазепамом на модели гипокинезии крыс. Исследование проводили на 6С беспородных белых крысах-самцах исходной массой 180-200 грамм. Гипокинезию воспроизводили вышеописанным методом. Животных разделили на 4 группы по 15 особей в. каждой. 1-я группа - контрольная - находилась в обычных условиях ви-

вария и крысам ежедневно внутрижелудочно через зонд вводилась бидистиллированная вода. 2-я группа животных содержалась в условиях гипокинезии с ежедневным внутрижелудочным введением посредством зонда бидистиллированной воды. 3-й группе крыс на Фоне гипокинезии ежедневно внутрижелудочно вводили мебикар в дозе 250 мг/кг. 4-й группе животных, находящимся в условиях гипокинезии, ежедневно внутрижелудочно вводили диазепам в дозе 2 мг/кг С в эксперименте использовался препарат "Реланиум" фирмы "Polfa" С Польша) в амлуллированной Форме). Животных ежедневно взвешивали. На 7-е и 14-е сутки после предварительного 18-ти часового голодания забирали кровь из хвостовой вены. В крови определяли содержания ОХс, ХсЛПВП и "ГГ на автоанапизаторе Фирмы "Labsistems" (Финляндия). Концентрация ФЛ на 14-е сутки определяли вышеописанным способом. На 14-е сутки животных забивали декалита-цией. Изучали весовые коэффициенты надпочечников. Определяли содержание в плазме' крови, навесках аорты, сердца и печени МДА. Ткани замораживались в жидком азоте, гомогенизировались и уровень МДА определялся тиобарбитуровым методом.

Изучение влияния мебикара на липидный обмен на модели алиментарной гиперхолестеринемии у кроликов. Эксперимент проводили на 30 кроликах-самцах породы "серая шиншилла" с исходной массой 2,2-2,9кг. Экспериментальный атеросклероз моделировали путем ежедневного введения животным через зонд 10% раствора холестерина в подсолнечном масле из рассчета 200 мг/кг в течение 12-ти недель по Н.Н.Аничкову. Кроликов разделили на три группы по 10 особей в каждой. 1-я группа -контрольная - животные дополнительно к обычному рациону вивария ежедневно получали внутрижелудочно через зонд подсолнечное масло в дозе 2 мл/кг. 2-й группе животных через зонд внутрижелудочно ежедневно вводили раствор холестерина в подсолнечном масле. 3-я группа - кроликам параллельно с холестерином ежедневно внутрижелудочно вводили мебикар в дозе 50 мг/кг. В конце 3-й, 7-й и 12-й недель у кроликов после 18-часового голодания из краевой вены уха забирали кровь. В плазме крови определялся уровень ОХс, ХсЛПВП и ТГ на автоанализаторе Фирмы "Labsistems" (Финляндия). Содержание ФЛ определяли вышеописанным способом. Через 12 недель эксперимента кролики забивались змболизацией. В плазме крови, а также в тканях аорты, сердца и печени вышеописанным образом определи-

ли содержание МДА. Для морфологического исследования участки аорты, печени и сердца фиксировались в 10% растворе Формалина, обезвоживались в этаноле и окрашивались гематоксилин-эозином и Суданом III.

Изучение влияния мебикара на липидный обмен больных после пренесенного инфаркта миокарда в периоде реабилитации. Под наблюдением находилось 63 больных в возрасте от 36 лет до 61 года, средний возраст 41,6±0,9 лет. Все больные были пациентами реабилитационного отделения санатория "Васильевский" после перенесенного острого инфаркта миокарда. Пациенты были разделены на две группы. Обе группы больных содержались на одинаковом режиме дня и единой диете N10. Под наблюдение не брались пациенты, нуждающиеся в приеме препаратов, по нескольку раз в сутки прибегающие к приему нитроглицерина, а также принимающие Физиопроцедуры. В 1-ю группу - контрольную вошло 25 человек, пациентам этой группы проводили только общепринятую физическую реабилитацию. Во 2-ю группу вошло 38 человек. Больным этой группы были показаны транквилизаторы и им наряду с программой ранней Физической реабилитации назначался мебикар в суточной дозе 1,8 г перорально в таблетиро-ванной форме (Минмедпром, объединение "Олайнфарм"), дозу делили на три приема. Пациенты принимали препарат под контролем проинструктированного среднего медицинского персонала. При поступлении и при выписке больных изучались следующие показатели: ОХс. ХсЛПОНП, ХсЛПНП, ХсЛПВП и ТГ при помощи диагностических наборов реактивов фирмы "Lachema" С Чехословакия).

Известно, что для бета-адреноблокатора анаприлина характерно дислипидемическое воздействие на липидный спектр крови СВ. И. Метелица.1994). Рассматривается возможность коррекции мебикаром описанного эффекта анаприлина. Под наблюдением находилось 48 больных в возрасте от 36 до 62 лет, средний возраст 48,1*0,8 лет. Все больные были пациентами реабилитационного отделения санатория "Васильевский", содержались на одинаковом. режиме дня и единой диете N10. Всем по показаниям были назначены бета-адреноблокаторы. Под наблюдение не брались больные, нуждавшиеся в приеме других препаратов и принимающие физиопроцедуры. Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошло 26 человек. Пациентам этой группы наряду с общепринятой программой физической реабилитации назначался только анаприлин (использовался препарат "Обзидач" произвол-

ства Германии) в суточной дозе 80-120 мг. Во 2-ю группу вошло 22 пациента. Больным этой группы кроме программы Физической реабилитации и получения обзидана в той же дозе, по показаниям назначался мебикар в суточной дозе 1,8 г. Дозы препаратов делили на 3 приема. Пациенты принимали препараты под контролем проинструктированного среднего медицинского персонала. При поступлении и при выписке исследовали содержание в крови ОХс, ХсЛПОНП, ХсЛПНП, ХсЛПВП и ТТ при помощи диагностический наборов реактивов фирмы "ЬасЬета" С Чехословакия!).

Все полученные результаты обрабатывались статистически с вычислением критерия t Стьюдьнта.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка адекватности модели атерогенных нарушений липидно-го обмена при воспроизведении состояния гипокинезии у крыс. На 7-е сутки во 2-й группе животных наблюдалось падение массы тела по сравнению с 1-й группой на 5,97% (р<0,01). К 14-м суткам масса тела крыс, содержавшихся в условиях гипокинезии, снизилась по сравнению с контролем на 15% (р<0,001). Содержание ОХс в крови животных, находящихся в состоянии гипокинезии, на 7-е сутки возросло на 27.8% С р<0,05) по сравнению с группой контроля. На 14-е сутки уровень ОХс поднялся 'на 31,8% (р<0.01) по сравнению с контролем. Содержания в крови крыс ХсЛПВП на 7-е сутки по группам не различалось. - На 14-е сутки в крови крыс 2-й группы наблюдалось снижение содержания ХсЛПВП на 27% Ср<0,01) по сравнению с 1-й группой. На 7-е сутки во 2-й группе обнаруживалось повышение содержания в крови ТГ на 23,2% (р<0,05) по сравнению с 1-й группой. На 14-е сутки эксперимента концентрация 1Т в крови крыс, находившихся в состоянии гипокинезии, возросла по сравнению с контрольной группой животных на 31,4% (р<0,01). Содержание на 14-е сутки МДА в плазме крови животных, содержавшихся в условиях гипокинезии, возросло по сравнению с контролем на 29,8% (р<0,01). Полученныа данные согласуются с результатами экспериментальных исследований Т.М.Лобовой С1973), Т.Е.Шидловской С1985), А.Н. Гансбургского с соавт. С1990).

.Влияние мебикара на липидный обмен в условиях стрессорно-го нарушения обмена липидов при моделировании состояния гипокинезии у крыс. 1-я (интактная) и 2-я (контрольная) группы животных на 7-е и 14-е сутки эксперимента ни по одному из ис-

следовавшихся показателей не отличались друг от друга. На 7-е сутки в 3-й группе животных, находящихся в условиях гипокинезии, отмечалось достоверное падение массы тела на 5,58% (р<0.005) по сравнению с контролем. В 4-й группе, получавшей на фона гипокинезии мебикар, падения массы тела животных не наблюдалось, группа практически не отличалась по этому показателю от 1-й и 2-й групп животных, показатель был выше по сравнению с 3-й группой на 5,61% Ср<0,01). На 14-е сутки эксперимента в 3-й группе масса тела животных уменьшилась ужа на 13,24% Ср<0,001) по сравнению с контролем, тогда как- в группе, получавшей мебикар, масса тела животных по сравнению с контрольной группой не менялась и была выше по сравнению с животными 3-й группы на 12,6% Ср<0,01). В группе животных, находившихся в условиях гипокинезии отмечалось достоверное увеличение относительной массы надпочечников на 32% Ср<0,001) по сравнению с контролем. 4-я группа крыс, получавших мебикар, не отличалась по этому показателю от интактных и контрольных животных, а по сравнению с, 3-й группой отмечалось снижение на 30% Ср<0,001). На 7-е сутки в 3-й группе животных, находящимся в состоянии гипокинезии, обнаруживалось достоверное увеличение содержания ОХс крови на 31,5% (р<0,01) по сравнению со 2-й (контрольной) группой. В 4-й группе крас, принимавших мебикар, уровень ОХс в крови возрос на 23,3% Ср<0,01) по сравнению с контрольной группой и не отличался от 3-й группы. На 14-е сутки в крови крыс 2-й группы наблюдалось повышение уровня ОХс на 33,7% (р<0,01) по сравнению со 2-й группой животных. В крови животных 4-й группы на 14-е сутки отмечалось уменьшение уровня ОХс на 27,3% Ср<0,05) по сравнению с животными 3-й группы, достигая уровня и практически не отличаясь от контрольной группы. Содержание в крови ХсЛПВП на 7-е сутки по группам было фактически на одном уровне без достоверных различий. На 14-е сутки в крови крас, содержащихся в условиях гипокинезии, отмечалось снижение уров-чя ХсЛПВП на 37,8% Ср<0,01) по сравнению с контрольными животными. В группе же, получавшей мебикар, обнаруживалось достоверное повышение показателя по сравнению с 3-й группой на 37,2% Ср<0,001). приблизившись и не отличаясь от уровня КсЛПВП в крови крыс контрольной группы. Уровень ТГ на 7-е :утки по грушам не различался. На 14-е сутки в 3-й группе срыс содержание ТГ возросло на 35,7% (р<0,01) по сравнению с

контрольной группой. В 4-й группе животных уровень ТГ по сравнению с 3-й группой был ниже на 24,6% Ср<0,01), практически не отличаясь от контрольной группы. Содержание ФЛ на 14-е сутки в 3-й группе крыс, находившихся в условиях гипокинезии, снизилось на 39,8% (р<0,01) по сравнению с контролем. В крови животных, получавших мебикар, уровень ФЛ не имел достоверных отличий от этого показателя в контрольной группе и был выше на 61,4% (р<0,01) по сравнению с 3-й группой. На 14-е сутки эксперимента в плазме крови животных, пребывавших в состоянии гипокинезии, содержание МДА возросло на 20,1% Ср<0,05) по сравнению с контрольной группой крыс. В 3-й группе уровень показателя снизился на 17% Ср<0,05) по сравнению со 2-й группой животных и практически не отличался от контроля.

Таким образом, применение мебикара на фоне гипокинезии сопровождается проявлением основного транквилизирующего и ги-лолипидемического эффектов препарата.

Сравнительное влияние транквилизаторов мебикара и диазе-пама (реланиума) на липидный обмен и содержание МЛА в условиях гипокинезии у крыс. На 7-е сутки в группе животных, находящихся в состоянии гипокинезии (2-я группа), наблюдалось снижение масса тела на 5,7% Ср<0,01) по сравнению с 1-й Скон-тролънлй) группой. В 3-й группе животных, получавших мебикар, масса тела крыс на этом сроке достоверно не изменялась по сравнению с контролем. В группе крыс, получавших реланиум С4-я группа), падение массы тела составило 5,86% Ср<0,01) по сравнению с контрольной 1-й группой и не отличалось от 2-й группы. На 14-е сутки эксперимента масса тела крыс, содержащихся в условиях гипокинезии, снизилась на 13,3% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. Масса тела животных 3-й группы не отличалась от 1-й группы и была выше по сравнению со 2-й группой на 8,4% Ср<0,01). Масса тела крыс, получавших реланиум, снизилась на 14,17% Ср<0,01) по сравнению с контрольной группой и не отличалась от группы животных, находившихся в условиях гипокинезии. На 14-е сутки во 2-й группе крыс отмечалось увеличение относительной массы надпочечникоЕ на 33,4% (р<0,01) по сравнению с 1-й группой. В 3-й и 4-Р группах подобных изменений не было и они не отличались пс этому показателю от 1-й группы животных. По сравнению со 2-е

группой относительная масса надпочечников в группе, получавшей мебикар, была ниже на 36% (р<0,01) м в группе, получавшей реланиум, - на 38,8% (р<0,01). На 7-е сутки в крови животных, находящихся в состоянии гипокинезии,наблюдалось повышение содержания ОХс на 28,3% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. В 3-й и 4-й группах уровень показателя не отличался от 2-й группы и был выше по сравнению с контролем на 14,9% Ср<0,05) и 37,3% (р<0,01) соответственно. На 14-е сутки содержание ОХс в крови животных по группам изменялось следующим образом: во 2-й группе - возросло на 42,2% (р<0,01) по сравнению с 1-й группой, в 3-й группе - не отличалось от контроля и снизилось по сравнению со 2-й группой на 27,4% (р<0,05); в 4-й группе животных - возросло по сравнению с контрольной группой на 40% (р<0,01), не отличаясь от 2-й группы животами. Содержание ХсЛПВП в крови животных на 7-е сутки по группам не различалось. На 14-е сутки в крови крыс группы, находившихся в условиях гипокинезии, уровень ХсЛПВП снизился по сравнению с контролем на 24,3% (р<0,01). В группе, получавшей мебикар, содержание данного показателя не отличалось от контроля и увеличилось по сравнению со 2-й группой на 48,3% Ср<0,01). В крови животных, получавших реланиум, уровень ХсЛПВП не отличался от 2-й группы и был ниже по сравнению с контролем на 39% (р<0,01). Содержание ТГ на 7-е сутки в крови животных 2-й группы возросло на 16,5% Ср<0,05) по сравнению с 1-й группой. В 3-й группе крыс обнаруживалось снижение уровня показателя на 31,7% Ср<0,01) по сравнению со 2-й группой. В 4-й группе содержание ТГ снизилось по сравнению со 2-й группой на 18,4% Ср<0,05). На 14-е сутки содержание ТГ в крови животных различных групп менялось следующим образом: во 2-й группе по сравнению с контрольной 1-й группой возросло на 69,5% Ср<0,01): в 3-й группе не отличалось от контроля и по сравнению со 2-й группой снизилось на 36,7% (р<0,01): в 4-й группе по сравнению с контролем возросло на 85,3% Ср<0,01) и не отличалось от 2-й группы животных,, пребывавших в состоянии гипокинезии. Концентрация ФЛ на 14-е сутки эксперимента в крови животных, находившихся в условиях гипокинезии, снизилась по сравнению с контролем на .32,6% Ср<0,01). В группе крыс, получавших мебикар. уровень показателя поднялся на 91,4% (р<0,01) по сравнению со 2-й группой и даже превысило значение показателя в контрольной группе на

29% (p<0,OID. В группе животных, получавших реланиум, содержание в крови ФЛ возросло по сравнению со 2-й группой на 60,9% С р<0,01D и не отличалось от контроля. На 14-е сутки эксперимента в плазме крови крыс, находившихся в условиях гипокинезии С2-я группа), обнаруживалось повышение содержания МДА на 28% (р<0,01) по сравнению с 1-й контрольной группой. В группе животных, получавших на фоне гипокинезии мебикар, уровень МДА снизился по сравнению со 2-й группой на 22,3% Ср<0,01) и не отличался от контроля. В крови крыс группы, получавших реланиум, показатель снизился по сравнению со 2-й группой на 26,1% Ср<0,01), не отличаясь от 1-й группы. В те же сроки в печени содержание МДА изменялось по группам следующим образом: во 2-й группе наблюдалось повышение показателя на 92% (р<0,01) по сравнению с 1-й группой, в 3-й группе обнаруживалось снижение содержания МДА по сравнению со 2-й группой на 37,8% Ср<0,01), в 4-й группе произошло снижение уровня показателя на 53% Ср<0,01) по сравнению со 2-й группой. В ткани сердца содержание МДА во 2-й группе животных повысилось на 45% (р<0,01) по сравнению с 1-й группой. В группе, получавшей мебикар, показатель снизился по сравнению со 2-й группой на 63% Ср<0,01) и не отличался от контроля. В группе крыс, получавших реланиум, концентрация МДА не отличалась от контроля и снизилась по сравнению со 2-й группой на 64% Ср<0,005). В аорте уровень МДА варьировал по группам следующим образом: во 2-й группе возрос на 60% Ср<0,01) по сравнению с контролем, в 3-й группе снизился по сравнению со 2-й группой на 21% Ср<0,05), в 4-й группе возрастал по сравнению со 2-й группой на 44% Ср<0,01).

Таким образом, в эксперименте у мебикара наряду с основным транквилизирующим проявились и гиполипидемические эффекты, тогда как реланиум оказывал только транквилизирующее действие С Рис.1).

Влияние мебикара на липидный обмен на модели алиментарной гиперхолестеринемии у кроликов. Содержание ОХс в крови кроликов 2-й группы к концу 3-й, 7-й и 12-й недель возросло по сравнению с контрольной группой на 91,7%, 294% и 173,6% соответственно (р<0,001). В группе животных, получавших мебикар, уровень ОХс поднялся по сравнению с контролем на 89%, 191% и 114% в те же сроки соответственно Ср<0,001), и по сравнению

ммоль/л

1,5

1,0

3,5

[+

гН

+

/Н / / / / / / / /

7 / /

/ / / /

н-

1+1

+1

i—[ контроль

шгк;

Р71 ГК+мебикар

рэ ГК+рела-1—' ниум

р<0,01 р<0,05 р<0,01

ОХс ХсЛПВП ТГ ФЛ

* - разница достоверна по сравнению с контролем

* - разница достоверна по сравнению с ГК

Рис.1. Влияние мебикара на содержание в крови крыс основных липидных фракций на 14-е сутки гипокинезии (ГЮ в сравнении с реланиумом

ммолъ/л 7 6 5 4 3 2 1 О

ОХс

1+

I—) 1. контроль щ 2. ГХС щ 3.ГХС+мебикар

р<0,01 р<0,001 р<0,01

г+

ХсЛПВП

ТГ

ФЛ

л - разница достоверна по сравнению с контролем * - разница достоверна по сравнению с ГХС

Рис.2. Влияние мебикара на содержание основных липидных фракшй в крови кроликов через 7 недель экспериментальной гиперхолестеринемии СГХС)

со 2-й группой был ниже на 16% (р <0,053 к концу 3-й недели, на 26,1% С р<0,01) к концу 7-й недели и на 39,3% Ср<0,01) к концу 3-го месяца. Содержание ХсЛПВП к концу 3-й недели по группам не различалось. К концу 7-й недели в крови животных, получавших только холестерин, уровень ХсЛПВП повысился на 73% Ср<0,01) по сравнению с контролем. В те же сроки в группе кроликов, получавших мебикар, содержание ХсЛПВП возросло по сравнению с контролем на 154,6% Ср<0,01) и на 47,1% Ср<0,01) по сравнению со 2-й группой. К концу 12-й недели 2-я и 3-я группа не различались по уровню ХсЛПВП. Уровень ТГ в крови животных к концу 3-й недели по группам не различался, в конце 7-й недели в крови кроликов, получавших холестерин, возрастал на 153% <р<0,01) по сравнению с контролем, а в крови кроликов, получавших мебикар, падал по сравнению со 2-й группой на 62,9% (р<0,013, не отличаясь от контроля. К концу 12-й недели во 2-й группе содержание ТГ по сравнению с контролем увеличилось на 210,4% Ср<0,005), в 3-й'уменьшилось по сравнению со 2-й группой на 65,7% Ср<0,01) и не отличалось от контроля. Содержание ФЛ в крови кроликов, получавших только холестерин, к концу 3-й недели возросло по сравнению с контролем на 42,6% Ср<0,01), тогда как в группе животных, получавших мебикар, уровень данного показателя поднялся на 81,3% (р<0,01) по сравнению с контрольной группой и на 27,6% (р<0,01) по сравнению со 2-й группой. К концу 7-й недели содержание ФЛ в крови кроликов 2-й группы по сравнению с контролем возросло на 47.1% Ср<0,01). В 3-й группе уровень показателя поднялся по сравнению с контролем на 59,5% Ср<0,01), со 2-й группой достоверных отличий на этом сроке не было. К концу 12-й недели эксперимента концентрация ФЛ в крови живоч^ ных 2-й группы возросла по сравнению с контролем на 69,4% Ср<0,01). В 3-й группе кроликов, получавших мебикар, уровень показателя повысился на 113,2% (р<0,01) по сравнению с контролем и на 25,9% (р<0,01) по сравнению со 2-й группой животных, получавших только холестерин. Изучение отношения содержания в крови общего холестерина к ФосФолипидам для . каждой особи в отдельности СОХС/ФЛ) показало, что к концу 3-й недели эксперимента в группе, получавшей холестерин, и в группе, принимавшей на фоне холестерина мебикар, произошел рост этого показателя по сравнению с контролем на 60,7% (р<0,013 и 65,6% Ср<0,01) соответственно, причем на этом сроке 2-я и 3-я

группы достоверных различий по данному показателю не обнаруживали. К концу 7-й недели соотношение во 2-й группе возросло на 174,4% (р<0,01) по сравнению с 1-й контрольной группой, в 3-й группе - на 181,8% (р<0,013 по сравнению с контролем и не отличалось от 2-й группы. К концу 12-й недели отношение содержания в крови ОХс к ФЛ по группам изменилось следующим образом: в группе кроликов, получавших холестерин, показатель возрос на 107% Ср<0,01) по сравнению с контролем, в группе животных, получавших на фоне холестерина мебикар, уровень соотношения снизился на 53,9% Ср<0,01) по сравнению со

2-й группой и не отличался от контроля (1-я группа). Содержание МДА в плазме крови кроликов к концу 3-й недели во 2-й группе возросло по сравнению с контролем на 23% (р<0,05), в

3-й группе достоверных изменений не было. К концу 7-й недели по группам различий не наблюдалось. На завершающем этапе эксперимента, в конце 12-й недели, в крови животных, получавших только холестерин, обнаруживалось увеличение содержания ИДА на 254,1% Ср<0,005) по сравнению с контролем. В крови кроликов, получавших наряду с холестерином мебикар, на том же сроке по сравнению с контролем уровень МДА поднялся на 173% Ср<0,005) и снизился по сравнению со 2-й группой на 26% (р<0,01). В ткани печени кроликов 2-й группы наблюдался рост показателя на 27,4% Ср<0,05) по сравнению с контролем, в 3-й группе - достоверных отличий от 2-й группы не было. В тканях сердца и печени уровень содержания МДА по группам не различался. При микроскопическом исследовании гистологических препаратов поперечных срезов аорты кроликов 2-й группы отчетливо выявлялась массивная инфильтрация интимального и медиального слоев оболочек с образованием бляшкообразньк структур. В 3-й группе по этим параметрам достоверных отличий от 2-й группы не было. В ткани печени кроликов, получавших только холестерин, наблюдались картина тяжелой белковой и жировой дистрофии со стертостью балочного строения и часто встречающимися группами резко увеличенных гепатоцитов. В печеночной ткани кроликов группы, получавших на Фоне холестерина мебикар, балочное строение различимо, наблюдается умеренная зернистая дистрофия и на малоизмененном фоне редкие участки гепатоцитов с зернистостью и вакуолизацией цитоплазмы и ограниченные очаги гепатоцитов, представлявших собой крупную вакуоль со смещенным на периферию ядром. В ткани сердца кро-

ликов 2-й группы определялись набухшие кардиомиоциты, в ш топлазме - очень мелкая зернистость, вакуоли, а также рас сеянные очаги мелкоглыбчатого распада кардиомиоцитов. У кро ликов 3-й группы в ткани сердца большая часть кардиомиоцито обычных размеров, в отдельных участках под эндокардом - оча говые дистрофические изменения кардиомиоцитов- Ни в одном и препаратов не наблюдались очаги мелкоглыбчатого распада кар диомиоиитов.

Таким образом, и на этой модели гиперхолестеринемии, н связанной со стрессорным влиянием на обмен липидов, мебика: обнаруживает гиполипидемическое действие С Рис.2).

Влияние мебикара на липидный обмен больных после перенесенного острого инфаркта миокарда в периоде реабилитации. Н. 1-й день исследования уровень содержания ОХс, ХсЛПОНП. ХсЛПНП, ХсЛПВП и ТГ в крови пациентов 1-й и 2-й групп не различался. Содержание ОХс в крови больных 1-й группы, получавших только Физическую реабилитацию, на 20-е сутки исследования по сравнению с уровнем показателя на 1-е сутки не изменялось. Уровень ОХс в крови пациентов 2-й группы, получавши: кроме программы Физической реабилитации мебикар, снизился 1 20-м суткам на 36% Ср<0,01) по сравнению с уровнем показателя на 1-е сутки исследования. Концентрация ХсЛПОНП в кров! пациентов контрольной 1-й группы на 20-е сутки исследована снизился по сравнению с 1-ми сутками на 29,6% (р<0,01). I крови больных 2-й группы, получавших мебикар, содержание ХсЛПОНП на 20-е сутки снизилось на 28% Ср<0,01) по сравненш с уровнем показателя на момент поступления больных. Содержание ХсЛПНП в крови больных 1-й группы к концу исследования, на 20 сутки по сравнению с исходным не изменялся. Уровень показателя в крови пациентов 2-й группы снизился на 20,43 (р<0,01) по сравнению с содержанием ХсЛПНП на 1-е сутки исследования. Содержание ХсЛПВП в крови пациентов контрольно£ 1-й группы на 20-е су-па! по сравнению с уровнем показателя > моменту поступления не изменялся. В крови больных, принимавших мебикар, к концу исследования наблюдалось повышение уровня показателя на 47,1% Ср<0,01) по сравнению с исходным. Содержание ТГ в крови контрольной группы больных на 20-е суто исследования снизилось, на 17,2% Ср<0,05) по сравнению с уровнем показателя в начале исследования- В крови больных, полу-

чавших кроме программы физической реабилитации мебикар, на 20-е сутки исследования обнаруживалось снижение уровня ТГ на 22,9% Ср<0,01) по сравнению с их уровнем на 1-е сутки исследования. Таким образом, назначение больным после перенесенного инфаркта миокарда в периоде реабилитации только программы Физической реабилитации и диеты сопровождалось снижением содержания в крови ХсЛПОНП и ТГ при сохранении изначального уровня ОХс, ХсЛПНП и ХсЛПВП. Назначение пациентам на этом Фоне мебикара сопровождалось снижением содержания в крови ОХс, ХсЛПОНП, ХсЛПНП и ТГ - атерогенных фракций липидного спектра крови. Одновременно наблюдалось повышение уровня холестерина антиатерогенных ЛПВП. Подобные эффекты расцениваются как • ги-полипидемические.

Корригирование липидного обмена постинфарктных больных в периоде реабилитации комплексным применением мебикара и анап-рилина. На 1-е сутки исследования в 1-й и 2-й группах больных содержание в крови ОХс, ХсЛПОНП, ХсЛПНП, ХсЛПВП и ТГ достоверных отличий не обнаруживал. На 20-е сутки исследования содержание ОХс в крови больных контрольной 1-й группы, принимавших только обзидан, по сравнению с уровнем показателя на 1-е сутки не изменялся. В крови пациентов 2-й группы, принимавших одновременно с обзиданом мебикар, содержание ОХс снизилось на 20,5% Ср<0,01) по сравнению с исходным. В контрольной группе больных на 20-е сутки исследования по сравнению с 1-ми сутками изменений со стороны уровня ХсЛПОНП не обнаруживалось. В крови больных 2-й группы к концу исследования содержание ХсЛПОНП холестерина также не менялось. Уровень ХсЛПНП в крови пациентов 1-й группы на 20-е сутки исследования изменений не обнаружил. Содержание ХсЛПНП в крови больных, принимавших кроме обзидана мебикар, после лечения снизилось на 19% (р<0,05). Содержание ХсЛПВП в крови больных 1-й группы к концу исследования не изменялось. В крови пациентов 2-й группы содержание ХсЛПВП на 20-е сутки по сравнению с 1-ми сутками исследования возрастало на 30% (р<0,01Х Содержание ТГ в крови группы больных, получавших только обзидан, на последние сутки исследования повысилось на 18% Ср<0,01) по сравнению с уровнем показателя на момент поступления. В крови пациентов, получавших наряду с обзиданом мебикар, содержание ТГ на 20-е сутки исследования снизилось

на 20% (р<0,01). Таким образом, назначение постинфарктным больным обзидана сопровождалось сохранением изначального уровня ОХс, ХсЛПОНП, ХсЛПНП, ХсЛПВП при одновременном повышении содержания ТГ. При назначении одновременно с обзиданом мебикара в крови больных обнаруживалось снижение уровня ОХс, ХсЛПНП и ТГ, при этом содержание холестерина антиатерогенных ЛПВП повышается. Таким образом, мебикар способен корригировать нежелательные проатерогенные эффекты бета-адреноблокатора анаприлина.

ВЫВОДЫ

1. В условиях гипокинезии крыс, сопровождающейся атеро-генными нарушениями липидного обмена, при введении мебикара происходит коррекция дислипидемии за счет снижения содержания в плазме крови общего холестерина и триглицеридов и повышения уровня холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности и фосфолипидов.

2. Сравнение влияний мебикара и диаззпама на индуцированную гипокинезией атерогенную дислипопротеидемию выявило гипо-липидеммческую активность мебикара, проявившуюся в снижении содержания в плазме крови крыс общего холестерина и триглицеридов и повышении уровня липопротеидов высокой плотности и фосфолипидов. Отсутствие подобного действия у диазепама позволяет сделать вывод о наличии у мебикара собственно гиполи-пидемического эффекта, не связанного с его психотропной активностью.

3. При воспроизведении алиментарной гиперхолестеринемии у кроликов мебикар обнаруживает гиполипидемическую активность, проявляшуюся в снижении содержания в плазме крови общего холестерина и триглицеридов при одновременном повышении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности и фосфолипидов.

4. Применение мебикара при воспроизведении гипокинезии у крыс и алиментарной гиперхолестеринемии у кроликов сопровождается снижением содержания в плазме крови крыс и' кроликов конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида.

5. Установлено, что при назначении больным после перенесенного инфаркта миокарда в периоде реабилитации, мебикар обнаруживает гиполипидемическое действие, проявляющееся в снижении содержания в плазме крови больных атерогенных фракций

липидов: общего холестерина, холестерина липопротеидов очень низкой, низкой плотности и триглицеридов наряду с повышением уровня холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

6. Мебикар способен корригировать атерогенные дислипопро-тейдемии, проявляющиеся как побочный эффект анаприлина. При комбинированном назначении двух препаратов постинфарктным больным в периоде реабилитации наблюдается снижение уровня общего холестерина, холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности и триглицеридов при одновременном повышении содержания холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

7. Установленные гиполипидемические эффекты мебикара и его основное транквилизирующее действие дают возможность избежать полипрогмазии и оптимизировать комплексное 'лечение больных заболеваниями, развивающимися на основе атеросклероза и их осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании экспериментальных и клинических исследований, показавших выраженную гиполипидеммческую активность транквилизатора мебикара, препарат можно рекомендовать больным, особенно пожилого и старческого возраста, с атеро-генными дислипопротешземиями, нуждающимся в назначении транквилизаторов.

2. Безвредность, большая, широта терапевтического действия, практическое отсутствие побочных эффектов и противопоказаний позволяют рекомендовать мебикар для лечения больных с дислипопротеидемиями и психосоматическими заболеваниями, которым показаны транквилизаторы, длительно, даже пожизненно. Рекомендуемая доза - 1,8 г препарата в сутки.

3. Исходя из химической структуры мебикара, рекомендуется направленный синтез новых производных бициклических бисмоче-вин как возможных гиполипидемическмх средств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тагирова Т.С., Фейсханова C.B.. Зимакова И. Е., Салихо-ва P.P. Мебикар в коррекции липидного обмена при ишемической болезни сердца. / В сборнике МЗ РТ "Новые методы диагностики и лечения". Материалы Республиканской научно-практической конференции.- Казань - Нижнекамск.- 1994,- с.124-125.

2. Тагирова Т.С., Зимакова И. Е., Салихова Р.Р. Гиполипиде-мический эффект транквилизатора мебикар.//В сборнике МЗ РТ "Современные проблемы психиатрии".- Казань,1994.- с.116-118.

3. Даутова P. X., Зимакова И. Е., Тагирова Т. С., Салихова P.P. Коррекция транквилизатором мебикар некоторых метаболических эффектов. // В сборнике МЗ РТ "Современные проблемы психиатрии".- Казань, 1994.- с. 67-69.

4. Зимакова И.Е., Гараев Р.С.. Салихова Р. Р., Тагирова Т.С. Стресс-протективное и гиполипидемическое действие меби-кара на модели гипокинезии крыс. // Тезисы докладов 11 Российского Национального Конгресса "Человек и лекарство". Москва.- 1995.- с. 295-296.

5. Зимакова И.Е-, Карпов А.М., Тагирова Т. С., Салихова Р. Р., Жиляев А.Г. Анализ разнообразия эффектов транквилизатора мебикара в экспериментальной и клинической медицине. // Казанский медицинский журнал.- 1995.- Т.76,N2,- с.85-87.

6. Зимакова И. Е., Салихова Р. Р., Тагирова Т.С., Карпов А. М. Оптимизация мебикаром комплексной фармакотерапии атеросклероза. // Методические рекомендации для врачей-терапевтов, невропатологов, психиатров и провизоров-информаторов.- Казань, 1995.- 22 с.

7. Салихова P.P. Влияние транквилизаторов мебикар и седуксен на липидный обмен и перекисное окисление липидов на модели гипокинезии у крыс. //Научная конференция молодых ученых, посвященная 75-летию ГИДУВа. Тез. докл.-Казань, 1995.-с. 73-76.