Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Гипертрофическая кардиомиопатия: клинико-инструментальная характеристика, варианты клинического течения, прогноз и особенности медикаментозного лечения

10-4 ш С

1958

✓ •

на правах рукописи

ГАБРУСЕНКО Сергей Анатольевич

"Гипертрофическая кардиомиоиатия: клинико-инструментальная характеристика, вариапты клинического течения, прогноз и особенности медикамептозного лечеиия".

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА-2009

Работа выполнена в НИИ Кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН Беленков Юрий Никитич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН Кухарчук Валерий Владимирович;

доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Григорий Павлович;

доктор медицинских наук, профессор Привалова Елена Витальевна.

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ СР РФ.

Защита состоится 27 января 2010 года в 13.30 на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ (121552, город Москва, 3-я Черепковская улица, дом 15А).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке РКНПКМЗиСР РФ.

Автореферат разослан « » ноября 2009 года.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Синицын В.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Кардиомиопатии, по-прежнему, остаются в числе наименее изученных заболеваний и являются объектом активно развивающейся области современной кардиологии [Н.М. Мухарлямов, 1990; Е. Braunwald, 2008]. Повышенный интерес к проблеме изучения заболеваний миокарда объясняется необходимостью дальнейшего изучения этиологии и патогенеза, диагностическими и терапевтическими трудностями, многообразием и неспецифичностью клинических проявлений, неоднозначностью прогноза.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМГТ) - одна из основных и наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий. Полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительную эволюцию знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения и прогноза, вариантов лечения заболевания.

В 2003 году создан Международный Комитет по ГКМП и опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения, включая стратегию лечебных мероприятий [А Report of the American Collage of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. Eur. Heart J., 2003]. Документ по принципиальным позициям соответствует заявленной в 2006 году новой классификации кардиомиопатий [Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation, 2006].

По современным представлениям ГКМП является преимущественно генетически обусловленным заболеванием мышцы сердца, характеризующимся комплексом специфических морфо-функциональных изменений и неуклонно прогрессирующим течением с высокой угрозой развития тяжелых, жизиеугрожающих аритмий и внезапной смерти (ВС). ГКМП характеризуется массивной (более 1,5 см) гипертрофией миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметрического характера за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП) с частым развитием обструкции выходного тракта ЛЖ при отсутствии известных причин (артериальная гипертония, пороки и специфические заболевания сердца). Основным методом диагностики остаётся эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ). В зависимости от наличия или отсутствия градиента систолического давления в полости JDK, ГКМП разделяют на обструктивную и необструктивную, что имеет важное практическое значение при выборе тактики лечения.

Типичными являются морфологические изменения: аномалия архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дизориентацня мышечных волокон), развитие фибротических изменений, патология мелких интрамиокардиальных сосудов [Cardiomyopathies. Realisations and Expectations. J. Goodwin, E. Olsen (Eds.), 1993; E.D. Wigle et al., 1995].

Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудно поддающихся лечению форм, сопровождающихся тяжёлой симптоматикой. Симптомы болезни разнообразны и малоспецифичны, связаны с гемодинамическими нарушениями: диастолическая дисфункция (ДД), динамическая обструкция путей оттока, митральная регургитация (MP), ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце [B.J. Магоп, 1997; F. Cecchi et al., 2003].

В настоящее время наблюдается повсеместный рост числа зарегистрированных случаев ГКМП как за счёт внедрения в практику современных методов диагностики, так и, вероятно, в связи с истинным увеличением числа больных [B.J. Магоп, 1997; E.D. Wigle et al., 1995]. Согласно имеющимся данным распространённость заболевания в общей популяции является более высокой, чем считалось ранее, и составляет от 0,2% до 0,5 % [B.J. Магоп et al., 1994,1995]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте от первых дней до последней декады жизни независимо от пола и расовой принадлежности, однако заболевание выявляется преимущественно у лиц молодого трудоспособного возраста [W.P. Fay et al., 1990; B.J. Maron et al., 1999], что определяет особую социальную важность этой проблемы. Ежегодная смертность больных ГКМП колеблется в пределах от 1 до 6%: у взрослых составляет 1-3 % [L. Monserrat et al., 2003; B.J. Maron et al., 2003], а в детском и подростковом возрасте, у лиц с высоким риском ВС - 4-6% [W.J. McKenna et al., 1981; B.J. Магоп et al., 1982]. Как правило, смерть у больных ГКМП носит внезапный, аритмический характер и может быть первым и единственным проявлением заболевания.

Общепризнанной является концепция о преимущественно наследственной природе ГКМП [L. Fananapazir, 1999; A.J. Marian et al., 1995], при этом основным типом наследования является аутосомно-доминантный. ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием, причиной которого являются более 450 описанных мутации нескольких генов, кодирующих белки сердечного саркомера и некоторые несаркомерные белки, а также в митохондриальной ДНК [P. Richard et al., 2003; Hypertrophic cardiomyopathy mutation database. On-line. 2009]. Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженности морфологических и клинических проявлений. К наиболее частым причинам ГКМП в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи сердечного бета-миозина ((3-МНС) и миозин-связывающего белка-С (MYBPC), при этом в каждой популяции вклад различных генов неодинаков. До настоящего исследования данных о характере и распространенности генетических нарушений в российской популяции больных ГКМП не было.

Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют бета-адрено-блокаторы и антагонисты кальция [М.У. БИетс! с! а1., 2000; ЕЮ. \Vigle е1 а1., 1995], оказывающих благоприятное влияние как на диастолическую, так и систолическую функцию сердечной мышцы. При этом эффективность, в частности ретардных форм препаратов, при длительном применении до настоящего времени не выяснена. Также остаётся открытым вопрос о возможности использования этих групп препаратов для улучшения "качества" и прогноза жизни и предотвращения впезапной смерти больных ГКМП.

Прогноз заболевания, в целом благоприятный, вариабелен для разных категорий больных ГКМП. Актуальность настоящей работы определяется немногочисленностью и неоднозначностью результатов исследований, посвященных изучению этиологии и патогенезу, длительному наблюдению, уточнению принципов и особенностей лечения больных ГКМП, анализу факторов, влияющих на клиническое течение и прогноз заболевания.

Цель исследования - изучение клинических и гемодинамических проявлений, вариантов течения, "качества" и прогноза жизни, определение оптимальной тактики медикаментозной терапии больных ГКМП на основании результатов комплексного клинико-инструмснталыюго обследования в условиях длительного проспективного наблюдения и ретроспективного анализа.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинической картины, варианты течения ГКМП с учётом возможных этиологических (генетических) факторов, патогенетических механизмов и гемодинамических особенностей.

2. Провести поиск мутаций в гене тяжёлой цепи сердечного р-миозина в российской популяции пациентов с ГКМП и изучить их фенотипические проявления.

3. Определить диагностическую ценность клинических проявлений и информативность инструментальных методов исследования (Эхо-КГ, СМЭКГ, ОЭКТ) при различных формах ГКМП.

4. Изучить клиническую значимость динамического определения уровней натрийурстических пептидов в плазме крови у больных ГКМП при проспективном наблюдении.

5. Оценить особенности естественного течения при проведении ретроспективного анализа данных обследования больных ГКМП.

6. Определить факторы, влияющие на клиническое состояние, "качество" жизни, вероятность внезапной смерти и прогноз больных ГКМП.

7. Оценить влияние длительного применения бета-адреноблокаторов, антагонистов кальция, антиаритмических средств (соталол) на клинический, функциональный, гемодинамичсский статус больных ГКМП и провести сравнительную оценку эффективности различных видов терапии в условиях длительного проспективного наблюдения.

Научная новизна. Впервые на основании обследования российской популяции больных ГКМП в условиях проспективного наблюдения в течение 10 лет и результатов ретроспективного анализа данных за 20-летний период проведено комплексное изучение клинико-гемодинамических, электрокардиографических, некоторых биохимических показателей, параметров кровоснабжения миокарда, а также факторов, определяющих особенности клинического течения и прогноз заболевания.

Впервые в большой выборке российских пациентов с ГКМП был изучен спектр мутаций в гене Р-МНС и определена их роль в возникновении заболевания, что является важной популяционной характеристикой и имеет большое значение для применения молекулярной диагностики ГКМП в клинической практике. При этом выявлены 6 ранее не описанных в мировой литературе мутаций в гене Р-МНС, которые могут быть специфичными для российской популяции, и изучены их фенотипические проявления. В случае семи ранее описанных в литературе мутаций установлено, что их фенотипические проявления совпадают с мировыми данными. Среди пациентов с ранее не описанными мутациями выявлены пациенты с тяжёлым течением заболевания и неблагоприятным прогнозом. Описаны основные цели, области применения и стратегия генной диагностики ГКМП.

У больных ГКМП уставлена достоверная связь между преходящими нарушениями перфузии миокарда, выраженностью гипертрофии, гемо-динамических расстройств, наличием синдрома стенокардии и тяжестью СН.

Впервые с использованием метода суточного мониторирования ЭКГ (СМЭКГ) у больных ГКМП проведено детальное изучение особенностей нарушений и вариабельности ритма сердца (ВРС). При анализе ВРС использованы показатели, преобразованные с учётом устранения частотных влияний и возраста обследуемых, что позволило установить не зависящие от ЧСС и возраста границы нормальных значений показателей ВРС. Патологические значения, прежде всего, ультранизкочастотных показателей ВРС, могут указывать на наличие или предрасположенность больных ГКМП к обморочным состояниям.

Впервые у больных ГКМП изучено содержание натрийурстических пептидов (НУП) в плазме крови в зависимости от клинико-гемодинамических показателей, функционального статуса, характера нарушений ритма сердца в исходном состоянии и на фоне длительной терапии бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция. Показано, что у больных ГКМП повышенное содержание НУП пептидов в крови ассоциируется с наличием обструкции выходного тракта ЛЖ, выраженностью ДЦ и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

В условиях проспективного наблюдения проведена сравнительная оценка клинической эффективности длительного применения бета-адреноблокаторов (атеполол, бисопролол), антагонистов кальция

(верапамил), соталола в лечении больных ГКМП. Показано положительное влияние различных вариантов длительной медикаментозной терапии на клинические проявления, «качество жизни», толерантность к физическим нагрузкам и перфузию миокарда у большинства больных ГКМП.

На большом фактическом материале проанализирована 5 и 10-летняя выживаемость больных ГКМП и определены основные факторы, предопределяющие клиническое течение и прогноз заболевания: мерцательная аритмия, эпизоды неустойчивой желудочковой тахикардии, тяжесть нарушений диастолической функции, наличие синкопальных состояний, отсутствие адекватного прироста АД при проведении ВЭМ-теста, СН III ФК (NYHA), выраженность гипертрофии и обструкции выходного тракта ЛЖ. В качестве предиктора ВС максимальное значение имеет наличие у больных ГКМП эпизодов неустойчивой ЖТ, пароксизмов фибрилляции предсердий, обмороков и неадекватной реакции при выполнении нагрузочного теста.

Практическая значимость. Определена клиническая ценность и информативность комплекса современных инструментальных и лабораторных методов исследования в диагностике ГКМП. Результаты исследования позволяют разработать рекомендации по диагностике и терапии и тем самым повысить эффективность лечения больных ГКМП в зависимости от вариантов клинического течения и с учётом факторов, определяющих вероятность внезапной смерти, "качество жизни" и прогноз заболевания. Анализ факторов, негативно влияющих на прогноз заболевания, и стратификация риска внезапной смерти имеют важное практическое значение для выделения группы больных ГКМП, требующих особого внимания в процессе наблюдения с целью выбора наиболее адекватной тактики лечения.

С учётом роли фибрилляции предсердий как важнейшего фактора неблагоприятного прогноза и высокого риска внезапной смерти больных ГКМП предложен методический подход к её прогнозированию с учётом анализа длительности сигнал-усреднснной Р-волны при СМЭКГ.

Данная работа является одним из первых исследований генетических аспектов ГКМП в России. Показано, что мутации в гене ß-MHC имеют большое значение в возникновении ГКМП в российской популяции. Знание спектра мутаций позволяет разработать рутинные методы ДНК-диагностики ГКМП при меньшей стоимости анализа.

Апробация результатов работы. Основные материалы доложены и обсуждены на 23 съездах, конгрессах и конференциях:

• Российских национальных конгрессах кардиологов: Москва (2000, 2001, 2003 г.г.), Санкт-Петербург (2002 г.), Томск (2004 г.);

• Конгрессах ассоциации кардиологов стран СНГ: Санкт-Петербург (2003 г.), Ташкент (2005 г.);

• I Общероссийском съезде, V Ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности: Москва (2004 г.);

VI ежегодная конференция ОССН, Москва (2005 г.); И Конгрессе (VIII конференции) ОССН «Сердечная недостаточность'2007» (2007 г.);

• I, II и III Международной научной конференции «Лечение гипертрофической кардио^иопатии», Москва (2000,2001,2003 г.г.);

• IV Международной научной конференции «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда», Москва (2005 г.);

• Первом Российском научном форуме с международным участием «Радиология 2000», Обнинск (2000 г.);

• Международном симпозиуме по кардиомиопатиям, Киото (2000 г.);

• Конгрессах Европейской Ассоциации Ядерной Медицины: Париж (2000 г.), Вена (2002 г.);

• Региональной научно-практической конференции «Современные методы лучевой и радиоизотопной диагностики сердечно-сосудистых заболеваний», Томск (2002 г.);

• Конференции межрегионального общества ядерной медицины «Проблемы ядерной медицины», Дубна (2002 г.);

• Всероссийском конгрессе «Неинвазивная электрокардиология в клинической медицине», Москва (2007 г.);

• V Международный симпозиум Nt-proBNP (ProCardio Symposium), Севилья, Испания (2007 г.);

• 35-ом Международном конгрессе по электрокардиологии, Санкт-Петербург (2008 г.).

Апробация работы проходила на заседании Учёного совета НИИ Кардиологии имени АЛ. Мясникова РКНПК МЗ и CP РФ 23 июня 2009 года. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 65 печатных работ, среди которых 11 статей в центральных журналах.

Объём и структура диссертации. Диссертационная работа, согласно основным требованиям, оформлена в печатном варианте на 309 страницах, иллюстрирована 52 таблицами, 48 рисунками и состоит из следующих разделов: введение, клиническая характеристика обследованных больных, 7 глав результатов исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы (427 источников) и приложения. Каждая глава результатов содержит литературный обзор, подглаву «Материалы и методы» и обсуждение.

Работа была проведена на базе Отделов заболеваний миокарда и сердечной недостаточности и проблем атеросклероза, а также целого ряда лабораторий НИИ Кардиологии имени АЛ. Мясникова РКНПК МЗ CP и РФ. Генетический блок исследований выполнен в условиях лаборатории молекулярной эндокринологии НИИ экспериментальной кардиологии РКНПК и на базе факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова (кафедра медицинской и биологической химии).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование основано на результатах комплексного обследования 174 пациентов ГКМП (59 женщин и 115 мужчин) в условиях длительного (до 10 лет) проспективного наблюдения. Кроме того, проведён ретроспективный анализ данных обследования 302 больных ГКМП (105 женщин и 197 мужчин), находившихся на обследовании и лечении в НИИ Кардиологии имени АЛ. Мясникова с 1989 по 2008 год. Клинический диагноз ГКМП ставился в соответствии с рекомендациями группы экспертов ВОЗ (1995) и Международного комитета ACC/ESC по ГКМП (2003).

14 20 26 33 39 45 51 58 64 70

возраст (лет)

Рисунок 1. Распределение больных ГКМП по возрастным группам

Большинство обследованных больных ГКМП на момент первичного обследования принадлежали к возрастной группе от 33 до 51 года (наиболее активный в творческом и физическом плане период жизни). Средний возраст составил 41,3 ± 13,5 года.

Временной диапазон появления первых симптомов заболевания оказался крайне широк: от первого года жизни до преклонного возраста. При этом средний возраст при установлении диагноза ГКМП (35-36 лет) соответствовал появлению первых признаков СН (табл. 1).

Таблица 1

Возраст и продолжительность заболевания больных Г К М П (М ± 8Б)

Проспективное РстрОСПС1СГИВНЫЙ

наблюдение анализ

1 ВОЗРАСТ при появлении (1-70) (1-70)

первых симптомов заболевания 29.6 ±14.4 28.5 ±13.7

ВОЗРАСТ (4-66) (4-66)

при установлении диагноза 36.1 ± 14.6 353 ± 13.9

ВОЗРАСТ при появлении первых (8-66) (7-67)

признаков СП 36.9 ±13.6 35.1 ± 13.5

1 ВОЗРАСТ (14-70) ; (13-70)

! при первичной госпитализации 41.3 ± 13.5 40.5 ±12.9

I Продолжительность заболевания (1-32) I (1-50)

1 от появления первых симптомов 12.4 ±11.1 | 12.3 ±10.1

Анализ структуры диагностических концепций на этапе, предшествующем поступлению в НИИ Кардиологии имени АЛ. Мясникова, свидетельствует о существенных трудностях первичной диагностики ГКМП. Так по данным, основанным на ретроспективном анализе материалов историй болезни 302 больных ГКМП за 20-летний период, ошибочность первичной диагностики составила более 50%, предположительными и часто направительными диагнозами являлись: ИБС, инфаркт миокарда, порок сердца, миокардит, артериальная гипертония. Некоторое улучшение этой ситуации в последнее десятилетие, прежде всего, связано с большей доступностью инструментальных диагностических методик (ЭхоКГ), и большей осведомленностью врачей в отношении данной патологии.

Первые субъективные проявления заболевания не имели специфических черт: наиболее частыми жалобами являлись одышка при физической нагрузке и болевой синдром в грудной клетке, ощущение сердцебиения и перебоев в работе сердца. При этом у каждого пятого течение болезни долгое время носило бессимптомный характер. Наряду с этим недоступность и/или невостребованность рутинных инструментальных методов обследования, а также игнорирование результатов объективного обследования (в частности, наличия систолического шума при аускультации сердца) определили ошибочность первичной диагностики. Следует заметить, что у 9,3% больных ГКМП манифестировалась пароксизмальной или постоянной формой мерцательной аритмии (МА).

Субъективная клиническая симптоматика при первичной госпитализации в НИИ Кардиологии, оставаясь по своему характеру неспецифической, оказалась более выраженной. По-прежнему наиболее частыми жалобами были: одышка (81%), боли различного характера в грудной клетке (79,5%), ощущения сердцебиения (57,6%) и перебоев в работе сердца (49,3%), пре- и синкопальные состояния (17,6%), при этом 40% больных имели более 4 симптомов. Обязательное использование инструментальных методик и, прежде всего ЭХОКГ, позволило обосновать диагностическую концепцию ГКМП.

Результаты ЭхоКГ во всех случаях позволили документировать наличие разной степени (от 1,5 до 4,5 см) гипертрофии различных отделов ЛЖ, преимущественно МЖП, с развитием почти у 40% больных обструкции выходного тракта (ВТ) ЛЖ.

Несколько реже (88,1%) признаки гипертрофии миокарда определялись на стандартной ЭКГ, при этом обращает на себя внимание высокая встречаемость нарушений проводимости (41,7%) и формальных признаков Рубцовых изменений миокарда (23,2%). У 17,7% больных в возрасте более 40 лет с жалобами на типичный стенокардитический синдром диагноз ГКМП был подтверждён по результатам коронаровентрикулографии (КВГ).

Таким образом, данные анамнеза, субъективной клинической симптоматики и объективного обследования, как в начальный период заболевания, так и при первичной госпитализации не выявили высокоспецифичных патологических проявлений. Применение, прежде всего Эхо-КГ, позволило преодолеть существенные диагностические трудности.

В проспективное наблюдение были включены 174 больных ГКМП, которым диагноз был выставлен при первичной госпитализации. Начальной точкой исследования считался декабрь 1997 года. Конечной точкой наблюдения был декабрь 2008 года для выживших больных, дата смерти -для умерших и дата последней госпитализации или амбулаторного осмотра, если судьба больных в дальнейшем не могла быть прослежена.

Обследование больных в стационарных условиях или амбулаторно проводилось в плановом порядке не реже одного раза в 1-1,5 года или в любые сроки после последней госпитализации при ухудшении состояния. На каждого больного заполнялась регистрационная карта, состоящая из набора унифицированных протоколов по конкретным методам исследования, предназначенная для последующего компьютерного анализа информации.

В рамках проспективного наблюдения проводилось исследование сравнительной эффективности различных вариантов длительного (не менее 1 года) медикаментозного лечения больных ГКМП (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика сравниваемых групп больных ГКМП (оценка эффективности различных вариантов медикаментозного лечения)

АТЕНОЛОЛ ВЕРАПАМИЛ БИСОПРОЛОЛ СОТАЛОЛ

п=40 п=43 п=42 п=26

м/ж-24/16 м/ж-29/14 м/ж-28/14 м/ж-14/12

Ср. возраст (лет) ср. возраст ср. возраст ср. возраст

44.1 ±11.9 42.5 ± 13.3 39.7 ±14.9 42.6 ±13.2

Ср. доза (мг/сутки) ср. доза ср. доза ср. доза

773 ±36.5 262.2 ±68.9 6.4 ± 1.8 190.8 ±51.0

Первичное обследование проводилось через 7-10 дней после отмены ренее проводимого лечения («безмедикаментозный фон»). Атенолол, верапамил (изоптин-ретард) и бисопролол (конкор) назначался случайным образом, при назначении соталола предпочтение отдавалось больным с тяжёлыми желудочковыми НРС и пароксизмальной МА. Дозы препаратов, назначаемых в виде монотерапии, подбирали индивидуально под контролем ЧСС и уровня АД, результатов СМЭКГ. Критериями увеличения доз были отсутствие снижения средней ЧСС ниже 55 уд/мин и систолического АД < 90 мм рт. ст. при условии хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов.

Методы исследования:

1. Общеклиническое обследование с тщательным сбором анамнеза.

2. Инструментальные методы: ЭКГ в 12 и 35 отведениях; суточное Holter мониторирование ЭКГ; комплексное ультразвуковое исследование сердца, включая допплер-ЭхоКГ, анализ параметров ТМДП и ЛВП, ТМД-ЭхоКГ; велоэргометрическая проба; однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда с Тс"т МИБИ в покое и при проведении нагрузочного теста; при необходимости ЯМР-томография сердца и КВГ.

3. Методы генодиагностического поиска мутаций в гене ß-MHC (выделение геномной ДНК, ПЦР-амплификация с праймерами, постановка DHPLC, DHPLC-секвенирование с определением типа мутации).

4. Иммуноферментный метод определения концентраций N-концевого фрагмента предшественника мозгового (Nt-proBNP) и N-концевого фрагмента предшественника предсердного (Nt-proANP) натрийуретических пептидов в плазме крови.

В настоящей работе были проанализированы более 100 количественных и 90 качественных показателей.

Для оценки «качества жизни» больных ГКМП использовался адаптированный "Миннесотский опросник качества жизни больных с сердечной недостаточностью" (MLHFQ).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистического пакета программ «STATISTICA 7.0». Применялись непараметрические методы анализа. Межгрупповое сравнение показателей проводили с помощью теста Манн-Уитни; внутригрупповое сравнение переменных - с помощью парного теста Вилкоксона. Данные в тексте и таблицах приведены как М ± SD для признаков, имеющих нормальное распределение, и медиана и интерквартильный размах для признаков, не имеющих нормального распределения. Достоверность различий в частоте выявления признаков определяли по тесту Фишера. С целью выявления взаимосвязи количественных переменных рассчитывали коэффициент корреляции г по Спирмену. Оценка взаимосвязи между качественными переменными проводилась с использованием таблиц сопряжённости и критерия согласия х2- При изучении прогноза проводилось построение кривых дожития по методу Каплан-Мейера с анализом различия по группам согласно критерию Мантель-Кокса и регрессионный анализ, основанный на модели пропорциональных рисков Кокса для отбора независимых переменных. Различия считали достоверными при р<0.05. Для построения графических моделей значимости клинических проявлений, оценки оптимального уровня отсечения (точности положительного и отрицательного предсказаний, чувствительности и специфичности признака), и сравнения предсказательной эффективности признаков использовали ROC-анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Роль мутаций в гене тяжёлой цепи сердечного /7-миозина в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатией

В исследование было вкшочсно 100 больных ГКМП. У 57 пациентов (53,8%) установлена семейная форма ГКМП. Критерием семейной формы заболевания являлось наличие документированного случая у родственника или случаи ВС у родственников первой степени родства.

Суммарно 129 человек были проанализированы по 20 экзонам гена Р-МНС. В результате генодиагностического поиска выявлено 13 вариантов аберрантных хроматограмм у 14 неродственных пробандов - больных ГКМП, соответствовавших миссенс-мутациям, которые вызывали замену одной аминокислоты в белке. У двух неродственных больных была одна и та же мутация А1а729Рго.

Мутации в гене р-МНС явились причиной заболевания в 17% всех случаев (17 из 100 пробандов) и в 25% семейных случаев (14 из 57 пробандов с семейной формой ГКМП). По данному показателю обследованная российская популяция занимает промежуточное положение между немецкой, датской (13%) [J. Erdmann et al., 2003; S.L. Van Driest et al., 2003] и североамериканской (США - 19%-48%) когортами больных ГКМП [Н. Watkins et al., 1992; S.A. Mohiddin et al., 2003].

Семь из 13 выявленных миссенс-мутаций были описаны ранее в других популяциях. 6 мутаций выявлены впервые (табл. 3).

Таблица 3

Результаты генодиагностического поиска мутаций в гене Р-МНС

Ранее описанные мутации Arg453Cys, Val606Met, Glu846Lys, Arg870Cys, Gly741 Arg, Arg723Cys, Ala797Thr

Впервые выявленные мутации Alal3Thr, Ala729Pro, Trp827Cys, Lys835Thr, Gly584Ser, Ala850Thr

Для определения характерных особенностей клинико-гемодинами-ческих проявлений ГКМП, обусловленной мутациями в гене р-МНС (п=17, из них 14 пробандов и 3 родственника с ГКМП), было проведено их сравнение с группой больных ГКМП без мутаций в данном гене (п-83).

Группа больных с мутациями в гене Р-МНС характеризовалась более ранним началом заболевания и более молодым возрастом на момент постановки диагноза и включения в исследование (р<0,01), большей тяжестью клинических проявлений, выраженностью СН и более низким уровнем «качества жизни» (р<0,03), большим количеством проведённых операций миоэктомии, достоверно большей долей больных с обмороками (р<0,05).

У больных ГКМП - носителей мутаций в гене р-МНС достоверно чаще (р<0,02) была установлена семейная форма заболевания. По сравнению с больными без мутации в гене Р-МНС, в данной группе отмечен достоверно (р<0,04) больший ИММ ЛЖ за счёт гипертрофии МЖП. Значения КДР и КДО были достоверно (р<0,03) меньшими, а соотношение ЛП/КДР (р<0,02) выше в группе больных с мутациями в гене Р-МНС. Достоверно (р<0,05) более выраженной оказалась степень тяжести ДЦ и митральной регургитации (МР). Не было отмечено различий в размерах ЛП, ТЗСЛЖ, КСР, частоте обструктивной формы ГКМП, размере аорты и ФВ ЛЖ.

Фенотипические и клинические проявления известных мутаций существенно не отличались от их фенотипа в других популяциях. Как и в случае с ранее не описанными мутациями, клиническая картина заболевания у пациентов с ГКМП - носителей уже известных мутаций, характеризовалась выраженным клиническим полиморфизмом. Мутации Аг£453Суз, Уа1606Ме1, 01и846ЬуБ и Аг£870Суэ фенотипически проявились в виде более тяжелой клинической картины заболевания (раннее появление симптомов, наличие выраженной гипертрофии и обструкции выходного тракта ЛЖ). У пациентов с мутациями Аг£723Сув и 01и846ЬуБ заболевание имело более доброкачественное течение.

Четыре из шести ранее не описанных мутаций (А1а13ТЪг, А1а729Рго, Тгр827Суз, ЬуБ835ТЬг) фенотипически проявились относительно большей тяжестью клинических проявлений, а в трёх случаях (АЫЗТЬг, А1а729Рго, Ьуз835ТЬг) были сопряжены с неблагоприятным прогнозом - летальный исход (ВС) в молодом возрасте.

Российская популяция характеризуется значительной национальной и генетической гетерогенностью. На её формирование оказали влияние различные этногенетические процессы, происходившие на обширном географическом пространстве в течение ряда веков, включавшие многочисленные миграции, смешивание и интеграцию [Г.Т. Тавадов, 2002]. Поэтому неизбежно и разнообразие мутаций, обнаруженных в данной работе.

Характерные для ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений.

Дизайн настоящего исследования, основанного на анализе большой когорты пациентов без акцента на каждой семье, важен для внедрения генодиагностических методов в широкую клиническую практику. Мутации в гене р-МНС играют важную рель в этиологии ГКМП у российских пациентов, однако, вероятно, это не единственный ген, ответственный за развитие заболевания. Для определения стратегии ДНК-диагностики ГКМП в России необходимо определить роль других кандидатных генов и идентифицировать ещё неизвестные локусы, этиологически связанные с развитием заболевания.

Особенности гемодинамики, структурных нарушений сердца и роль нарушений диастолической функции при ГКМП

Комплексное ЭхоКГ-исследование, включающее оценку ДФ ЛЖ с помощью импульсного доплеровского исследования трансмитрального кровотока (ТМДП) и кровотока в лёгочных венах (ЛВП), а также импульсного доплеровского тканевого исследования (ТМД-ЭхоКГ) было выполнено на ультразвуковых аппаратах Vivid 3 Expert фирмы «GE», Sonos 7500 фирмы «Hewlett Packard» и HDI-5000 фирмы «Philips» двумя независимыми опытными специалистами.

У всех обследованных больных ГКМП при первичном ЭхоКГ-исследовании определялся основной признак заболевания - различной выраженности и локализации гипертрофия миокарда ЛЖ. Размеры ЛП, ТМЖП, ТЗСЛЖ, ИММ ЛЖ значительно превышали норму. При этом ТМЖП - от 15 до 42 мм, ТЗСЛЖ - от 9 до 26 мм, ИММ ЛЖ - от 77 до 347 г/м2, размер ЛП составил от 29 до 65 мм. Средние показатели размеров полости ЛЖ и его сократительной функции не отличались от нормальных значений.

Асимметрическая гипертрофия ЛЖ наблюдалась у подавляющего числа (92,5%) больных, в том числе гипертрофия базального отдела МЖП -у 30,5% пациентов, гипертрофия среднего отдела МЖП - 9,2%, гипертрофия МЖП на всем ее протяжении — 51 (29,3%), апикальная гипертрофия - 5,2%, гипертрофия задней стенки ЛЖ - 2%. Симметрическая (концентрическая) гипертрофия ЛЖ встречалась лишь у 7,5% больных ГКМП.

У 42% пациентов была выявлена обструктивная форма заболевания (ОГКМП), диагностированная на основании повышения градиента давления в выходном тракте ЛЖ до уровня от 30 до 132 мм рт. ст. При этом в 28,2% случаев регистрировалась выраженная обструкция ВТ ЛЖ в покое (Тр. Д > 50 мм рт.ст.). Переднее систолическое движение створок митрального клапана, являющееся одним из основных механизмов обструкции, отмечено у 44% обследованных больных. MP разной степени выявлена у 93% пациентов.

Больные с ОГКМП и НОГКМП не отличались по возрасту, продолжительности заболевания, тендерной принадлежности и частоте встречаемости семейной формы болезни. При этом отмечена большая частота и выраженность клинических проявлений заболевания, тяжесть функциональных нарушений, более низкие значения «качества жизни» и толерантности к физическим нагрузкам (р<0,001) у больных с обструктивной ПСМП. По данным ЭхоКГ определяется достоверно большая выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ, больший размер ЛП (р<0,001), большая частота выявления выраженной ДД (псевдонормальный и рестриктивный тип) и значимой степени MP (р<0,001) у больных ОГКМП, достоверно чаще (р<0,01) регистрировалась пароксизмальная форма MA. По данным корреляционного анализа обнаружена тесная Взаимосвязь межцу уровнем обструкции выходного тракта ЛЯС и ФК СН, ИММ ЛЖ, размером ЛП и ЛП/КДР, показателями ВЭМ-теста и некоторыми показателями ТМДП.

Большинство обследованных больных ГКМП (85%) имели выраженную гипертрофию преимущественно МЖП, при этом ИММ ЛЖ у них превысил 100 г/м2 и у 60% пациентов толщина МЖП - 20 мм. При разделении больных ГКМП по выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ (по медиане ИММ ЛЖ) достоверные различия были обнаружены в отношении ФК СН и показателя КЖ, уровня обструкции выходного тракта ЛЖ, размера ЛП и соотношения ЛП/КДР (р<0,001), результатов нагрузочного ВЭМ-теста, выраженности ДД и МР (р<0,01). При этом в группе больных ГКМП с ИММЛЖ > 125 г/м2 отмечено достоверное преобладание обструктивной формы (52,3% против 31,8%, р<0,005). Обнаружена тесная корреляционная зависимость между ИММ ЛЖ и ФК СН, уровнем обструкции выходного тракта ЛЖ, размером ЛП, тяжестью ДД и степенью МР, показателями КЖ и нагрузочного теста, а также некоторыми показателями ТМДП, спектра ЛВП и ТМД-ЭхоКГ

При ранжировании по степени тяжести ДД ЛЖ у подавляющего большинства обследованных больных ГКМП (87,6%) были выявлены те или иные диастолические расстройства (рис. 2). У 56,2% больных регистрировалась выраженная ДД (псевдонормальный или рестриктивный тип наполнения ЛЖ). Нормальный тип наполнения был выявлен лишь у 12,4% от всех обследованных.

О нарушение релаксации (31.4%) ■ псевдонормальный тип (48,2%) □ рестриктивный тип (8,0%)_Ш нормальная ДФ ЛЖ (12,4%)

Рисунок 2. Распределение больных ГКМП по выраженности диастолической дисфункции ЛЖ

Больные ГКМП с выраженными и умеренными нарушениями ДФ ЛЖ не различались по возрасту, полу, продолжительности заболевания и принадлежности к семейной форме. При этом возраст и длительность заболевания пациентов с нормальным типом наполнения ЛЖ оказались достоверно (р<0,05) меньшими, чем у больных с Д Д ЛЖ.

Больные ГКМП с выраженными нарушениями ДФ характеризовались большей тяжестью клинической симптоматики. При этом в группе с выраженными диастолическими нарушениями достоверно (р<0,05) чаще встречались больные с обструктивной формой ГКМП, оказалась более выраженной гипертрофия миокарда за счет большей (р<0,04) толщины МЖП и чаще (р<0,02) регистрировалась митральная недостаточность 2-3 степени. Обнаружена тесная зависимость между выраженностью ДД ЛЖ и ФК СН (р<0,001), ИММ ЛЖ, уровнем обструкции выходного тракта ЛЖ, размером ЛП и степенью МР (р<0,01), показателями нагрузочного ВЭМ-теста (р<0,001).

В целом полученные результаты свидетельствуют о наличии тесной зависимости между тяжестью функциональных нарушений (ФК СН) и выраженностью гипертрофии, обструкции, диастолической дисфункции ЛЖ, степенью МР, показателями «качества жизни» (табл. 3).

Таблица 3

Результаты корреляционного анализа (функциональный класс сердечной недостаточности)

ФК СН (NYHA) г р

иммлж 0.49 0.00001

тмжп 0.44 0.00001

ТЗСЛЖ 0.29 0.001

Градиент давления ВТ ЛЖ 0.42 0.00001

Размер ЛП 0.44 0.00001

Соотношение ЛП/КДР 0.41 0.00001

Тип ДЦ ЛЖ 0.32 0.0001

Степень МР 0.40 0.00001

«Качество жизни» 0.55 0.00001

Ет/ Ет sept 0.43 0.0023

Ет lat -0.28 0.049

Определенные в настоящей работе основные морфометрические характеристики больных ГКМП в полной мере соответствуют результатам большинства крупных исследований. При этом все исследователи отмечают существенное преобладание (70 - 95% случаев) асимметричной гипертрофии ЛЖ за счет преимущественного вовлечения в процесс МЖП [Е. 2001; Н.а КЫеэ а а1., 1995; Р. Брнко & а1., 1997].

Умеренное преобладание среди обследованных больных НОГКМП (58%) связано с выбором принятого в соответствие с существующими рекомендациями жёсткого критерия - градиент давления в выходном тракте ЛЖ в покое более 30 мм рт. ст. При этом у значительного числа (28,2%) обследованных больных ОГКМП регистрировалась выраженная обструкция выходного тракта ЛЖ в покое (Гр. Д > 50 мм рт. ст.), что имеет важное значение не только с точки зрения общей клинико-гемодинамической характеристики, но и для выбора адекватной лечебной тактики в отношении этой категории больных. Именно разделение больных на ОГКМП и НОГКМП позволило выявить достоверные различия в тяжести клинических проявлений и функциональном состоянии пациентов, выраженности гипертрофии, диастолической дисфункции ЛЖ и митральной регургитации, частоте развития мерцательной аритмии. На наличие этих ассоциаций указывают многие исследователи [IO.IL Беленков и соавт., 2008; I. ОНуоИо et а!., 2001].

По мнению некоторых авторов для ГКМП характерно несоответствие между степенью гипертрофии миокарда ЛЖ, выраженностью диастолических нарушений и тяжестью клинических проявлений [Е. Wigle, et al., 1995; Р. Spirito et al., 1997].

Богатый опыт B.J. Marón и соавт. (1995, 2002, 2003) свидетельствует о том, что ДД регистрируется не менее чем у 80% больных ГКМП, достигая наибольшей выраженности именно при этом заболевании.

Важным обстоятельством, отмеченным в данной работе, является выявленное наличие тесной взаимосвязи между выраженностью обструкции выходного тракта ЛЖ, гипертрофии и ДД ЛЖ, что подтверждается результатами корреляционного анализа. Этот результат может быть связан с выбранным подходом качественного разделения больных по выраженности ДД ЛЖ в условиях комплексного анализа показателей не только ТМДП, но ЛВП и ТМД-ЭхоКГ - наиболее информативного метода оценки диастолической функции. С практической точки зрения такой подход представляется наиболее оправданным в связи с известными трудностями в интерпретации результатов обычного ДЭхоКГ-исследования.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что при ГКМП наличие существенной обструкции выходного тракта ЛЖ, выраженность гипертрофии миокарда и ДД ЛЖ являются важнейшими и тесно связанными между собой детерминантами тяжести клинических проявлений, функциональных нарушений и «качества жизни» больных.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) с Тс"т -МИБИ в покое и после нагрузочного ВЭМ-теста выполнена по стандартному протоколу 86 больным ГКМП (м/ж - 57/29, ср. возраст 44,7 ± 12,0 лет). Использовали цифровую ротационную гамма-камеру «Sophy camera DSX» («Sopha Medical», Франция).

Особенности перфузии миокарда больных ГКМП

ДП только в покое ( 16.1% )

норма (16.1%)

СДП н ПДП (21%)

Стабильные ДП (33.9%)

Преходящие ДП (12.9% )

Рисунок 3. Нарушения перфузии миокарда ЛЖ у больных ГКМП

У 83,9% обследованных больных ПСМП выявлены нарушения перфузии миокарда ЛЖ, при этом у 33,9% - стабильные ДП, у 12,9% - преходящие ДП, у 21% больных - стабильные и преходящие ДП. Таким образом, преходящие ДП выявлены у 33,9% больных, стабильные ДП - у 54,8%, у 16,1% больных обнаружены ДП только в покое (рис. 3). Лишь 16,1% больных не обнаружили каких-либо нарушений перфузии. Аналогичные результаты были получены другими исследователями [Б. Т. 1л а1., 2000; Б. МопвИНа е1 а1., 2001].

При сопоставлении отмеченных нарушений перфузии с клиническими проявлениями оказалось, что частота выявления синдрома стенокардии среди пациентов с ГКМП, имеющих преходящие ДП, достоверно выше (75% против 24%, р<0,01), чем у больных, не имеющих преходящих ДП.

При проведении корреляционного анализа была у больных ПСМП установлена положительная достоверная связь между ФК стенокардии и глубиной (г=0,72, р=0,0002), а также площадью (г=0,47, р=0,041) преходящих нарушений перфузии миокарда ЛЯС. Подобные данные были получены и другими исследователями [У. К^ауа & а!., 1992]. Однако в некоторых работах указывалось на отсутствие связи между преходящими дефектами перфузии и наличием в клинической картине больных ПСМП синдрома стенокардии [в. Ни-аБак! е1 а1., 1999]. Данный вопрос остаётся до сих пор спорным и требует дальнейшего изучения.

Полученные результаты, согласующиеся с данными других исследователей [М. Уатас1а е1 а1., 1998], свидетельствуют о том, что степень обструкции выходного тракта ЛЖ не оказывает определяющего влияния на перфузию миокарда.

Больные с выраженной гипертрофией ЛЖ характеризуются большей частотой выявления (96,3%, р<0,01), площадью и глубиной нарушений перфузии миокарда ЛЖ в покос и/или при нагрузке (р<0,05). Обнаруженная зависимость между степенью гипертрофии и частотой встречаемости преходящих ДП, отражающих ишемию миокарда, вероятно, объясняется прогрессированием относительной коронарной недостаточности.

Таким образом, томосцинтиграммы большинства больных ПСМП демонстрируют неравномерность перфузии миокарда, которая находится в зависимости от выраженности гипертрофии и наличия дефектов перфузии миокарда ЛЖ и не связана с наличием или отсутствием обструкции его выносящего тракта. Преходящие и стабильные дефекты перфузии миокарда ЛЖ чаще встречаются у больных с выраженной гипертрофией. При этом у больных с выраженной гипертрофией миокарда выявляются преимущественно крупноочаговыс изменения, в то время как у пациентов с умеренной гипертрофией чаще обнаруживаются поверхностные стабильные дефекты перфузии. Участки максимального включения радиофармпрепарата и преходящих дефектов перфузии наиболее часто локализуются в зонах максимальной гипертрофии, стабильные дефекты перфузии - в областях, расположенных вне максимального утолщения миокарда ЛЖ.

Нарушения и вариабельность сердечного ритма у больных ГКМП

СМЭКГ для изучения характера и нарушений сердечного ритма (НРС) и проводимости было проведено всем 174 больным ГКМП, включенным в проспективное наблюдение. С целью детального изучения особенностей ВРС и влияния медикаментозной терапии проведено отдельное исследование с включением 82 пациентов (м/ж - 50/32, ср. возраст 43,5±13,0 лет). Методы исследования помимо СМЭКГ включали ЭхоКГ и пробу с физической нагрузкой на велоэргометре. СМЭКГ проводили с использованием аппаратуры Astrocard® Holtersystem Elite, «ЗАО Медитек» (Россия). ЭКГ регистрировали на магнитный носитель в двух и трёх отведениях при помощи регистраторов с диапазоном пропускания частот от 0,05 до 100 Гц.

В связи с существующим представлением о прогрессирующем характере течения ГКМП через нарастание диастолической дисфункции, обструкции выходного тракта ЛЖ, дилатации и дисфункции предсердий, развитие в результате фибрилляции предсердий [К. Robinson et al., 1990; A.S. Abadag et al., 2005] в процессе проспективного наблюдения у обследованных больных был проанализирован характер сердечного ритма. При этом учитывались данные анамнеза и доступная информация из медицинских документов (рис. 4).

На момент первичного обследования пароксизмальная форма МА регистрировалась у 10,3%, постоянная МА - у 8,6% больных ГКМП. Следует отметить, что пароксизмы фибрилляции предсердий были зарегистрированы только у 3% обследованных больных ГКМП и только глубокий анализ анамнестических данных и имевшейся в наличие медицинской документации позволил установить фактическую картину.

По данным СМЭКГ те или иные НРС были выявлены у 167 (96,5%) больных ГКМП, что соответствует литературным данным. Атриовентрику-лярная блокада 1-Н степени зарегистрирована у 5 (3%), синдром \VP\V - 4 (2,5%), миграция водителя ритма - у 1 (0,6%) пациентов.

100 80 60 40 20 0

О синусовый ритм ■ постоянная МА □ пароксизмальная МА

первичное окончание

обследование наблюдения

Рисунок 4. Характер сердечного ритма больных ГКМП в ходе проспективного наблюдения

Результаты изучения характера и частоты выявления различных НРС у обследованных больных ГКМП представлены на рисунке 5.

жэ

групповая Аллорптмня ЖЭ

жт

НЖЭ

НЖТ

Рисунок 5. Характер и частота встречаемости НРС у больных ГКМП

Подгрупповой анализ выявил достоверное (р<0,01) преобладание числа больных с пароксизмальной МА и НЖЭ среди пациентов с обструктивной формой ГКМП по сравнению с НОГКМП как при первичном обследовании, так и в ходе проспективного динамического наблюдения. При этом в обеих группах отмечается увеличение доли больных с пароксизмальной МА и переходом в целом ряде случаев в постоянную форму. По частоте выявления при СМЭКГ ЖЭ, эпизодов над-, и желудочковой тахикардии сравниваемые группы больных с ОГКМП и НОГКМП достоверно не различались.

Разделение больных ГКМП в зависимости от степени нарушения ДФ ЛЖ обнаружило достоверную (р<0,01) динамику в появлении в ходе наблюдения новых случаев заболевания, сопровождающихся МА, среди больных с выраженной ДЦ ЛЖ. В этой группе достоверно (р<0,001) чаще регистрировалась НЖЭ; в отношении ЖЭ, пароксизмов ЖТ и НЖТ тенденция не достигала уровня достоверности.

В рамках исследования изучались суточные характеристики частоты синусового ритма и ВРС у больных ГКМП на безмедикаментозном фоне. Максимальная и средняя частоты у больных ГКМП достоверно ниже, чем в группе здоровых лиц (табл. 4). Причем данная особенность ЧСС у больных ГКМП не обусловлена влиянием предшествующей медикаментозной терапии (в первую очередь, р-адрсноблокаторов) на эти показатели.

Таблица 4

ЧСС за сутки Норма ГКМП Р

Максимальная (уд/мин) 140.7±18.4 129.0±19.1 <0.0002

Средняя (уд/мин) 76.8±7.5 71.8±9.7 <0.0004

Минимальная (уд/мин) 47.9±5,4 48.2±6,3 0.8

Исходно отмечено достоверное снижение показателей вариабельности ритма сердца у пациентов ГКМП (кроме и ББАМЫ).

Для нивелирования частотных влияний на показатели ВРС применили математический приём нормирования показателей ВРС по продолжительности среднего за сутки интервала NN. Показатели ВРС во временной области были представлены в процентном отношении к среднему за сутки интервалу NN1, а из показателей ВРС в спектральной области предварительно извлекался корень квадратный. Единственным показателем, не подвергшимся нормированию, был рМЫ50. Теперь все показатели у больных ГКМП статистически значимо отличались от нормы.

Известно, что в норме показатели ВРС снижаются с возрастом. В данном исследовании была отмечена та же закономерность у пациентов изучаемой выборки больных. Дальнейший анализ показал, что показатели ВРС больных ГКМП опережают должные по возрасту на 10-12 лет. На лицо присутствие влияния на показатели ВРС некоего фактора, ассоциированного с изучаемой патологией и для выявления специфики патологических изменений ВРС необходима коррекция показателей ВРС по возрасту. В дальнейшем в работе как критерий нормальных значений ВРС использовали корригированные показатели ВРС, рассчитанные в группе нормы. Эти показатели в результате предпринятых математических преобразований были лишены частотных влияний и зависимости от возраста.

Безусловный интерес представлял поиск морфологического субстрата заболевания, ассоциированного с изменениями ВРС у больных ГКМП.

На основании проведенного анализа можно предположить, что патологическое снижение показателей БОА^Ыс, То1Рс и иЬБРс

является отражением нарастания нарушений ДФ ЛЖ у больных ГКМП. Патологические значения 8Э>Г№с, УЬБРс и ЬРРс, по-видимому, свидетельствуют о тенденции к расширению КСР, снижению ФВ ЛЖ. Наиболее чувствительным к первому состоянию является 80А№4с, а ко второму - У1ЛФс.

Показатели глобальной ВРС взаимосвязаны с нарушением ДФ ЛЖ, величиной пика раннего диастолического наполнения (Уе). Достоверность взаимосвязи подтверждает пошаговый регрессионный анализ, выделяющий из всех изучаемых показателей ЭхоКГ именно этот показатель ^NN0 - р<0,006; ШРс - р<0,002; БЭЛ^с - р<0,004; ШРРс - р<0,003).

Показатели ВРС низкочастотного диапазона - БОМЫю, УЬРРс и ЬРРс, в свою очередь взаимосвязаны исключительно с конечно-систолическим размером ЛЖ, причем, зависимость во всех трёх случаях носит обратный характер (г=0,3, р=0,007; г=0,32, р=0,004 и г=0,3, р=0,009 соответственно). Учитывая то, что для данной патологии характерны уменьшенные размеры ЛЖ, связь низких значений показателей ВРС низкочастотного диапазона с увеличением КСР может свидетельствовать о чувствительности этих показателей ВРС к процессу дилятации ЛЖ.

ГКМП является заболеванием, ассоциированным с повышенным риском внезапной смерти. В связи с этим был предпринят поиск особенностей ВРС, связанных с факторами риска внезапной сердечной смерти и клиническими проявлениями, отягощающими прогноз данного заболевания.

Выяснилось, что у обследованных больных такие факторы риска внезапной сердечной смерти как выявление эпизодов пробежек неустойчивой ЖТ при СМЭКГ или наличие гипертрофии миокарда ЛЖ более 30 мм не взаимосвязаны с какими-либо особенностями ВРС.

Сравнительный анализ корригированных показателей ВРС выявил снижение глобальных показателей и показателей ВРС низкочастотного диапазона в среднем в два раза у больных с обмороками относительно пациентов без таковых. Различия в значениях показателей высокочастотного диапазона не достигли статистической значимости в этих двух подгруппах. Глобальные, особенно Tot Р, и низкочастотные, особенно LFP, показатели вариабельности ритма сердца могут рассматриваться в качестве предиктора обморочных состояний у больных ГКМП, причём характеристики предсказания не уступают значимо такому известному предиктору обмороков, как неадекватный прирост АД при физической нагрузке.

Вариабельность сердечного ритма несёт в себе информацию о состоянии автономной регуляции сердца, интерес к которой при ГКМП очевиден. Высокий уровень симпатической активности рассматривается как возможный фактор возникновения и прогрессирования гипертрофии миокарда, усиления обструкции выходного тракта ЛЖ и связанных с этим гемодинамических нарушений. Повышенная симпатическая активность и снижение парасимпатических влияний на сердце являются важным условием для реализации желудочковых аритмий, с высокой степенью вероятности приводящих к ВС, характерной для данного заболевания. Предрасполагающим моментом к развитию этого фатального осложнения являются обморочные состояния, в генезе которых при ГКМП ведущую роль так же отводят нарушениям нейро-гуморальпой регуляции сердечно-сосудистой системы. Всё это делает естественным стремление к использованию метода оценки ВРС при обследовании больных с ГКМП. В плане определения характера нарушений нейро-гуморальной регуляции сердца при ГКМП получены противоречивые в своей трактовке результаты, не нашедшие до настоящего времени практического применения или прямо указывающие на отсутствие клинического значения оценки ВРС при ГКМП. В настоящей работе впервые использовались показатели, лишенные частотных и возрастных влияний. Выявлены особенности ВРС у больных ГКМП, в виде снижения всех корригированных показателей ВРС относительно нормы. Снижение показателей ВРС относительно нижней границы нормы отражает тяжесть течения заболевания и ассоциировано с известными прогностически неблагоприятными факторами при ГКМП - наличием обморочных состояний и неадекватного прироста АД в ответ на физическую нагрузку.

Содержание натрийуретических пептидов в плазме крови у больных ГКМП

С целью оценки клинического значения содержания сердечных НУП в плазме крови больных ГКМП обследованы 98 пациентов (м/ж - 60/38, ср. возраст - 41,8±14,2 года) в рамках комплексного обследования исходно и через 1 год динамического наблюдения на фоне медикаментозного лечения.

Концентрации N-концевого фрагмента предшественника мозгового и предсердного НУП (Nt-proBNP и Nt-proANP) в плазме крови определяли иммуноферментным методом с помощью наборов фирмы Biomedica, Австрия. При этом повышение уровня предсердного пептида было обнаружено у 88 пациентов, мозгового - у 86 пациентов (соответственно у 90 и 88% участников исследования).

Параллельно увеличению ФК СН наблюдалось прогрессивное повышение содержание сердечных НУП в крови. При этом различия по содержанию Nt-proANP между рассматриваемыми подгруппами пациентов достигали уровня достоверности (р<0,05), начиная со II ФК, в то время как по содержанию Nt-proBNP - уже с I ФК. Аналогичные результаты получены в других исследованиях, подтвердивших возможность по содержанию НУП в крови достаточно точно судить о наличии и тяжести СН, в том числе у больных ГКМП [B.J. Marón et al., 2004].

Наличие обструкции ассоциировалось с более высоким уровнем обоих НУП, причём достоверность различий в случае мозгового пептида была выше (р<0,01). Это подтверждается и данными корреляционного анализа, согласно которым градиент давления в выходном тракте ЛЖ более тесно соотносился с содержанием Nt-proBNP в крови (табл. 5). Подобные данные были получены в других исследованиях, показавших, что влияние обструкции выходного тракта ЛЖ на синтез натрийуретических пептидов реализуется через повышение систолического стресса миокарда ЛЖ [К. Hasegawa et al., 1993; С. Briguori et al., 2001].

Плазменные концентрации НУП в крови были достоверно выше у больных с выраженной гипертрофией ЛЖ по сравнению с пациентами с умеренной гипертрофией ЛЖ, при этом уровень Nt-proBNP более тесно (р<0,001) коррелировал со степенью гипертрофии.

По мере нарастания тяжести ДД ЛЖ отмечено увеличение содержания НУП. При этом наименьшие значения НУП регистрировались у больных с нормальным типом диастолического наполнения, а наивысшие - у больных с рестриктивным типом и установлена тесная корреляционная зависимость между выраженностью нарушений ДФ и содержанием НУП (табл.5), что согласуется с результатами работ других авторов [Е. Lubien et al., 2002; С. Tschbpe et al., 2005].

По мере увеличения степени тяжести митральной недостаточности отмечалось достоверное возрастание уровней Nt-proANP. При проведении корреляционного анализа была обнаружена связь между степенью

митральной регургитации и содержанием только предсердного пептида в крови (табл. 5). Кроме того наличие пароксизмальной и постоянной форм МА у пациентов с ГКМП ассоциировалось с более высоким содержанием №-ргоАМР по сравнению с пациентами, имевшими синусовый ритм.

Таблица 5

Взаимосвязь содержания натрийуретических пептидов в крови и клинико-инструментальных показателей у больных ГКМП

Показатель Nt-proANP Nt-proBNP

Возраст 0,19 0,04

ФК СИ (NYHA) «Качество жизни» 0,48*** 0,31** 0,45*** 0,46***

Поперечный размер ЛП 0,40*** 0,27**

Соотношение ЛП/КДР 0,32*** 0,32**

ТМЖП 0,16 0,33***

ИММ ЛЖ 0,27** 0,51***

Градиент давления в ВТЛЖ 0,24* 0,33**

Степень митральной регургитации 0,36*** 0,08

Степень нарушения ДФ ЛЖ 0,49*** 0,44***

отдельные показатели ТМДП: А Е/А DT ВИВР -0,37*** 0,30** -0,24* -0,31* -0,36*** 0,29** -0,22* 0,03

отдельные показатели ЛВС: ARdur A{/ur~Ar dur 0,29* -0,28* 0,16 -0,15

отдельные показатели ТМД-ЭхоКГ: Етиу, Еш/0/ Аш ¡а, EfEmScpt Е/Ет i„, -0,42** -0,24 -0,49*** -0,09 0,53*** 0,35* -0,52*** -0,38** -0,55*** -0,36* 0,50*** 0,34*

Примечание: представлены значения коэффициента корреляции; - р<0,05; *-р<0,01; р<0,001

Таким образом, у большинства (90%) обследованных больных ГКМП выявлено повышенное содержание М-ргоАЫР и М-ргоВМ3 в плазме крови, которое ассоциируется с выраженностью диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

Прогноз и факторы, предопределяющие выживаемость больных ГКМП в условиях длительного проспективного наблюдения

Важный фрагмент настоящей работы, посвященный изучению характера клинического течения и прогноза заболевания основан на результатах комплексного обследования 174 пациентов ГКМП (м/ж - 115/59) в условиях длительного (до 10 лет) проспективного наблюдения. Начало набора клинического материала датировалось декабрём 1997 года, конечная точка -декабрь 2008 года. Продолжительность проспективного наблюдения составила в среднем 69,0 ± 29,2 месяца (от 15 до 133 месяцев).

Средний возраст больных на момент первичной госпитализации составил 41,3±13,5 года (от 14 до 70 лет); при появлении первых симптомов заболевания - 29,6±14,4 года; при установлении диагноза - 36,1±14,6 года. Продолжительность заболевания составила в среднем 12,5 лет.

Семейный характер заболевания установлен у 78 (44,8%) обследованных больных ГКМП. У 73 (41,9%) больных диагностирована обструктивная форма ГКМП. Абсолютное большинство пациентов имели различной степени функциональные нарушения и ДЦ. При этом более чем у половины (54%) больных определялись явления СНIIФК (ЛУНА).

При анализе течения и прогноза заболевания использовался полный комплекс изучаемых и представленных в данной работе клинико-инструментальных и биохимических (концентрация НУП в плазме) параметров, всего более 100 количественных и 90 качественных показателей.

Течение заболевания оценивалось в ходе наблюдения как стабильное при стабильности клинической, гсмодинамической картины, электрокардиографических показателей и данных СМЭКГ.

Прогрессирующее течение выражалось в усиление симптомов заболевания: одышки, слабости, утомляемости, болевого синдрома в грудной клетке; появлении пре- и синкопальных состояний, нарушений систолической дисфункции ЛЖ, аритмий (МА, ЖТ), ухудшение ДФ ЛЖ. При этом абсолютное большинство умерших впоследствии больных демонстрировали в ходе наблюдения прогрессирующий характер течения заболевания.

Сравнение данных анамнеза, субъективной клинической симптоматики и объективного обследования в начале заболевания и при первичной госпитализации по результатам ретроспективного анализа и при проспективном наблюдении в целом свидетельствуют о прогрессирующем характере течения ГКМП.

В ходе проспективного наблюдения более половины больных демонстрировали стабильное течение заболевания. Доля больных с бессимптомным характером заболевания была крайне немногочисленной (2,9%), что характеризует особенность наблюдаемой «госпитальной» когорты больных ГКМП. Те или иные признаки прогрессирующего течения

отмечены у 37,9% больных ГКМП, для большинства же пациентов было характерно стабильное течение заболевания (рис. 6).

сглбнлыюс течение

прогрессирующее бессимптомное течение течение

Рисунок 6. Характер клинического течения заболевания по данным проспективного наблюдения

По современным представлениям клиническое течение ГКМП отличается существенной вариабельностью. Более чем у четверти больных заболевание протекает относительно благоприятно и продолжительность жизии не отличается от таковой в общей популяции. Большинство авторов отмечают большую тяжесть проявлений и течения болезни у больных с обструктивной формой ГКМП и выраженной ДД, однако не определяют их прогностической значимости [E.D. Wigle et al., 1995; A. Araujo et al., 2006], что согласуется с результатами настоящего исследования.

В ходе проспективного наблюдения из 174 умерли 18 (10,3%) больных, из которых в 11 (65,6%) случаях отмечен внезапный характер смерти.

Проведенный анализ 5 и 10-летней выживаемости наблюдаемых больных ГКМП (рис. 7) свидетельствует в целом о благоприятном течении заболевания и соответствует данным большинства авторов [P. Elliott, W.J. McKenna, 2004; B.J. Marón B.J., 2002; K.P. Anderson, 1994].

5-летняя выживаемость составила 94,5%, а 10-летняя - 82,5%. Некоторые исследователи описывают менее благоприятный прогноз в российской популяции больных ГКМП, по данным С.С. Якушина и соавт. (2005) 5-летняя выживаемость в группе из 102 больных ГКМП составила лишь 84%.

Согласно результатам данного исследования не было выявлено влияния на выживаемость больных ГКМП возрастных показателей, половой принадлежности и семейного характера заболевания. При этом следует отметить, что в когорте наблюдаемых пациентов не было лиц подросткового возраста.

Собственные данные демонстрируют тенденцию к ухудшению прогноза заболевания у носителей мутаций в гене ß-MHC. При этом расхождение кривых дожития в зависимости от наличия мутаций в гене ß-MHC не достигло уровня достоверности, что, вероятно, связано с недостаточным количеством наблюдений.

JQ 1,00

И 0,99

О 0,98

£ CJ оз N eN 0,97 0,96

CQ w 0,95

0,94

Л 0,93

S3 0,92

40

время (мес)

10-летняя выживаемость

л н w о £ ^

и £

со : .

1,00 0,96 0,92 0,88 0,84 0,80

0

20 40 60 80 100 120

время (мес)

Рисунок 7. Кривые выживаемости больных ГКМП Изучение факторов неблагоприятного прогноза при ГКМП

С использованием монофакторного статистического анализа были определены основные неблагоприятные прогностические факторы: наличие МА (t = -4,94, р=0,00001), эпизодов неустойчивой ЖТ (t =-3,21, р=0,0013), неадекватной реакции АД при проведении ВЭМ-теста (t = -4,09, р=0,00004) и обмороков (t =-2,52, р= 0,012), выраженность ДД ЛЖ (t = - 2,92, р = 0,0026) и СН ФК III (t = -3,97, р = 0,001), а также наличие обструкции выходного тракта ЛЖ (р=0,043), размер ЛП>4 см (р=0,012), ЛП/КДР>0,9 (р=0,026), ТМЖП>1,9 см (р=0,017). При этом больные с умеренными нарушениями ДФ ЛЖ продемонстрировали 100%-ую выживаемость к моменту окончания наблюдения, а все умершие больные имели выраженную ДД или МА, наличие которой также свидетельствует о тяжёлых диастолических нарушениях.

При проведении мультифакторного анализа свою высокую достоверную прогностическую значимость как независимые переменные сохранили МА, эпизоды неустойчивой ЖТ, неадекватная реакция АД при проведении ВЭМ-теста, выраженность ДД ЛЖ, наличие обмороков (табл. 6).

Таблица 6

Результаты мультифакториого анализа по определению прогностически неблагоприятных факторов у больных ГКМП

Показатель БЕТА Ошибка стандарт. БЕТА экспонента Р

Мерцательная аритмия 2.08 0.57 8.01 0.0003

Эпизоды неустойчивой ЖТ 1.55 0.49 4.73 0.0016

.« •• гчоьгмг:К-.-.1 • Х»--;-' ^ '' '«"Ж-! ЧКП-й.' -л

Мерцательная аритмия 2.05 0.57 7.78 0.0003

Эпизоды неустойчивой ЖТ 1.59 0.49 4.89 0.0011

Выраженность ДД ЛЖ 1.62 0.71 3.55 0.04

г^нМ».':-*' ГчЯг-яШЖП* «¡»»Г*

Мерцательная аритмия 1.95 0.57 7.04 0.0007

Эпизоды неустойчивой ЖТ 1.64 0.49 5.20 0.0009

Неадекватная реакции АД 1.13 0.54 3.10 0.03

при ВЭМ

Мерцательная аритмия 2.14 0.57 3.75 0.0002

Эпизоды неустойчивой ЖТ 1.69 0.49 3.40 0.0007

Обмороки 1.32 0.50 2.66 0.008

Следует отметить, что во всех выявленных комбинациях признаков в качестве наиболее важных прогностически неблагоприятных факторов присутствуют МА и эпизоды неустойчивой ЖТ. Последовательное присоединение трёх других независимых признаков (выраженная ДЦ, неадекватная реакция АД в ходе нагрузочного теста и обмороки) ещё в больщей степени ухудшают прогноз у больных ГКМП.

Наличие МА и эпизодов неустойчивой ЖТ снижает прогнозируемую выживаемость к 90-му месяцу наблюдения до 22%. Сочетание всех пяти неблагоприятных факторов предполагает практически 100%-ую летальность к тому же сроку наблюдения

Следует отметить, что отдельные симптомы и признаки имеют ограниченную значимость при оценке тяжести состояния, течения и прогноза при ГКМП. Оптимальную информацию может дать лишь детальное объективное обследование больного в сочетании с анализом всего спектра клинических проявлений заболевания.

При стратификации риска внезапной смерти у больных ГКМП возрастает роль эпизодов неустойчивой ЖТ (1= -3,24, р=0,0012), пароксизмальной формы МА ^ = - 4,35, р=0,00001) и обмороков (1=-3,04, р= 0,002) в качестве предикторов высокого риска. Прогностическую значимость теряет ряд показателей: обструкция выходного тракта ЛЖ, размер ЛП, соотношение ЛП/КДР, ТМЖП и ИММ ЛЖ.

Результаты мультифакторного анализа подтвердили высокую достоверную прогностическую значимость как независимых предикторов высокого риска ВС эпизодов неустойчивой ЖТ, МА, неадекватной реакции АД при проведении ВЭМ-теста, выраженности ДД ЛЖ, наличия обмороков.

В отношении предсказания высокого риска внезапной смерти больных ГКМГТ из выделенных показателей максимальное значение приобретает наличие эпизодов неустойчивой ЖТ, что согласуется с данными большинства исследователей [L. Monserrat et al., 2003; О.М. Hess, 2003; A.S. Adabag et al., 2002]. Кроме того известно, что над- и желудочковые тахиаритмии являются одной из причин развития синкопальных и пресинкопальных состояний [W. McKenna et al., 1982; D. Dilligan et al., 1992]. Результаты данного исследования подтверждают это обстоятельство.

Особого внимания заслуживает выявленная в данном исследовании ведущая роль МА не только как фактора, утяжеляющего течение и прогноз заболевания, но и независимого предиктора риска внезапной смерти при ГКМП. До настоящего времени этот вопрос остаётся спорным. Наджелудочковые тахиаритмии определяют повышенный риск развития фибрилляции желудочков в связи с частой сопутствующей дисфункцией атрио-вентрикулярного соединения и наличием добавочных проводящих путей между предсердиями и желудочками [G. Boriani et al., 2002; I. Olivotto et al., 2001]. В связи с этим некоторые авторы предполагают, что наличие фибрилляции предсердий повышает вероятность внезапной смерти больных ГКМП [K.P. Anderson, 1994; G. Boriani et al., 2002]. Представленные выше собственные результаты подтверждают это положение.

Прогнозирование развития мерцательной аритмии у больных ГКМП

В процессе проспективного наблюдения отмечено существенное увеличение доли больных ГКМП с МА (рис. 4). К моменту окончания исследования пароксизмальная МА регистрировалась у 9,8% больных, а доля пациентов с постоянной фибрилляцией предсердий увеличилась до 14,9%.

Среди больных ГКМП с МА преобладали мужчины, эти пациенты имели достоверно (р<0,001) более пожилой возраст и большую продолжительность заболевания. По сравнению с больными с устойчивым синусовым ритмом отмечена большая частота и выраженность клинических проявлений заболевания, тяжесть функциональных нарушений (р<0,0001), более низкие значения «качества жизни» (р<0,002), толерантности к физическим нагрузкам и более частое выявление неадекватной реакции АД при ВЭМ-пробе. По данным ЭхоКГ определялись достоверно большая выраженность гипертрофии миокарда ЛЖ, больший размер ЛП (р<0,00001), большая частота выявления выраженной ДД и значимой, 2-3 степени МР.

При измерении длительности сигнал-усредненной (ДСУ) Р-волны по данным СМЭКГ у больных ГКМП с устойчивым синусовым ритмом и пароксизмальной МА были выявлены различия, превосходящие по уровню

достоверности по сравнению с определением размера ЛП по результатам Эхо-КГ. С учётом установленной роли мерцательной аритмии как важнейшего неблагоприятного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений и функциональное состояние, прогноз и высокий риск внезапной смерти больных ГКМП, предложен методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий. При этом использованы результаты анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ.

При проведении ЯОС-анализа определены уровни измерений для ДСУ Р-волны и размера ЛП в предсказании развития МА у больных ГКМП: ДСУ Р-волны > 151 мсек (чувствительность - 93,3%, специфичность - 70,5%) и ПЗР ЛП > 40 мм (чувствительность - 100%, специфичность - 55%).

Наибольшую значимость в предсказании развития МА у больных ГКМП имеет совместный учёт показателей ДСУ Р-волны и ПЗР ЛП по уровням, определенным при проведении ЯОС-анализа (> 151 мсек и > 40 мм соответственно). Специфичность достигает уровня 82,1% при чувствительности 93,3% (рис. 8). Не менее чем у половины больных ГКМП, имеющих превышение уровней показателей ДСУ Р-волны и ПЗР ЛП в условиях предлагаемого подхода можно прогнозировать развитие МА к 90-му месяцу проспективного наблюдения.

О 20 40 «О 8(1 НЮ 130 14 О

В|имя(мас)

Критерий Чувств. (95% C.I.) Специф. (95% СЛ.) +LR -LR +PV -PV

_93,3 (68,0- 98,9) 82,1 (72,9- 89,2) 5,22 0,08 45,2 98,7

Рисунок 8. Прогнозирование развития МА у больных ГКМП в условиях совместного учёта показателей ДСУ Р-волны и размера ЛП

Таким образом, по результатам настоящего исследования клиническое течение и прогноз заболевания больных ГКМП представляется в целом благополучными. Однако ситуация существенным образом меняется при наличии у больных неблагоприятных прогностических факторов, ведущими из которых являются развитие МА и наличие эпизодов неустойчивой ЖТ, а также неадекватной реакции АД при проведении ВЭМ-теста, выраженности Д Д ЛЖ, наличия обмороков.

МА является не только одним из основных факторов, неблагоприятно влияющих на прогноз, но и наряду с неустойчивой ЖТ определяющих высокий риск внезапной смерти больных ГКМП, что до последнего времени оставалось предметом дискуссии. Не подлежит сомнению тот факт, что развитие фибрилляции предсердий, являясь проявлением патологического ремоделирования сердца при ГКМП, представляется как отдельный вариант прогрессирующего естественного течения заболевания. Особая тяжесть течения и прогноза заболевания демонстрируется при сочетании нескольких из неблагоприятных признаков.

В настоящей работе предложен методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигнал-усредненной Р-волны при СМЭКГ. Использование данного инструмента имеет важное практическое значение с точки зрения выделения группы больных, требующих повышенного внимания в процессе наблюдения и определения наиболее активной тактики лечебных мероприятий.

Сравнительная эффективность различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных ГКМП

В рамках проспективного наблюдения проводено исследование сравнительной эффективности различных вариантов длительного (не менее 1 года) медикаментозного лечения больных ГКМП. Проведены исследования в рамках отдельных клинических протоколов (открытые исследования в параллельных группах больных):

1 - « Влияние длительной терапии атенололом, верапамилом и соталолом на показатели перфузии миокарда больных ГКМП »;

2 - « Влияние длительной терапии атенололом, верапамилом и соталолом па показатели ВРС больных ГКМП»;

3 - « Оценка клинической эффективности бисопролола и верапамила в сопоставлении с динамикой уровней сердечных НУП у больных ГКМП при длительном применении препаратов».

Группы больных ГКМП, обследованных на фоне различных вариантов длительной медикаментозной терапии исходно были сопоставимы по возрасту, полу (табл. 2), длительности заболевания и основным клинико-гемодинамическим показателям.

Средняя суточная доза для атснолола составила 77,3 мг, верапамила -244,7 мг, бисопролола - 6,4 мг, соталола - 190,8 мг. Лечение проводилось в виде монотерапии, больному назначался один из лекарственных препаратов.

Эффективность медикаментозного лечения оценивалась не только при анализе динамики клинической симптоматики, но и показателей функционального состояния, толерантности к физическим нагрузкам, «качества жизни». При этом симптоматическое улучшение определялось в случае положительной динамики показателей ВЭМ-пробы не менее 25%, КЖ - 20%.

Длительная монотерапия атенололом, верапамилом, соталолом и биеопрололом привела к сравнимому улучшению клинического состояния не менее чем у половины больных ГКМП с уменьшением выраженности основных проявлений заболевания, ФК СН, среднего балла КЖ (табл. 7).

Таблица 7

Динамика функционального состояния и «качества жизни» больных ГКМП на фоне длительной медикаментозной терапии

Препараты ФК СН ОЧУНА) «Качество жнзнн» (ср. балл) Улучшение (%)

Атенолол

Исходно Через год 2.2 ±0.7 41.8 ±22.2 52.5%

1.5 ±0.7 ЗОЛ ± 23.4

Р <0.01 <0.05

Верапамил

Исходно Через год 2.0 ±0.8 37.4 ±20.4 53.5%

1.2 ± 0.7 29.7 ± 16.7

Р <0.01 <0.05

Соталол

Исходно Через год 2.1 ± 0.2 38.4 ±16.2 57.7%

1.4 ±0.6 26.1 ± 14.6

Р <0.01 <0.01

Бисопролол

Исходно Через год 1.9 ±0.8 32.4 ±18.6 54.2%

1.3 ±0.6 25.3 ± 15.7

Р <0.01 <0.01

При межгрупповом сравнении влияния препаратов на клинические симптомы и «качество жизни» у больных ГКМП достоверных отличий не выявлено. При сравнении результатов ВЭМ-проб, проводимых до назначения лечения и на фоне терапии, во всех четырёх группах тестируемых препаратов были получены данные, свидетельствующие о достоверном (р<0,001) увеличении толерантности к физической нагрузке.

Выполненная работа, и продолжительность физической нагрузки возросли на фоне медикаментозного лечения. У пациентов, принимавших Р адренсблокаторы - атенолол, бисопролол или соталол снизилась ЧСС до начала ВЭМ-пробы и на высоте нагрузки. В группе больных, принимавших верапамил, достоверного изменения частот не отмечено.

На уровень артериального давления, как до начала пробы, так и на высоте нагрузки, приём препаратов не оказал значимого влияния. Однако прирост АД в ответ на физическую нагрузку достоверно возрос в группе пациентов ГКМП, принимающих соталол (34,2 ± 13,3 мм. рт. ст. на

безмедикаментозном фоне и 48,1 ± 20,6 через год терапии соталолом, р<0,02) и бисопролол (36,8 ± 12,4 мм. рт.ст. на безмедикаментозном фоне и 47,1 ± 22,6 через год терапии, р<0,05). В группах терапии атенололом и верапамилом этот показатель'значимо не изменился. Исходя их того, что неадекватный прирост АД в ответ на физическую нагрузку является прогностически неблагоприятным признаком, увеличение этого показателя на фоне терапии соталолом представляется довольно важным наблюдением.

ЭхоКГ исследование на фоне длительного приема препаратов показало, что за год на фоне медикаментозного лечения, динамики показателей ЭхоКГ, характеризующих заболевание, не произошло. Размеры ЛП, КДР, КСР, ТМЖП, ТЗСЛЖ, выраженность МР не изменились относительно исходных значений. На фоне лечения изучаемыми препаратами отмечалась тенденция к снижению градиента давления в выходном тракте ЛЖ, однако эти изменения не были достоверными. При этом надо отметить, что у 3-х пациентов группы бисопролола отмечен переход обструктивной формы в необструктивную. Таким образом, длительная терапия р-блокаторами, верапамилом и соталолом не оказывала существенного влияния на размеры ЛП и ЛЖ, степень гипертрофии ЛЖ, митральную регургитацию, а также на градиент давления в ВТ ЛЖ. Достоверных отличий в действии изучаемых препаратов на эхокардиографические показатели больных ГКМП не выявлено.

Сравнительный анализ суточных значений ЧСС по результатам СМЭКГ демонстрирует их достоверное (р<0,01) снижение при контрольном исследовании через месяц от начала приёма атенолола и соталола, и отсутствие динамики ЧСС на фоне длительной терапии верапамилом. Через месяц применения р-адреноблокаторов у пациентов ГКМП их эффект проявился в полной мере. Снизив преимущественно максимальные и средние частоты, атенолол и соталол закономерно уменьшили значения всех глобальных показателей ВРСс уже через месяц приема препаратов (табл. 8). Лечение верапамилом не оказала влияния на частотные характеристики ритма сердца, однако длительное применение препарата привело к снижению БОМЫс, БОАКМс, То1Рс, ШЛФс и УЬРРс относительно исходных значений этих показателей на безмедикаментозном фоне. Кроме того, Р-адреноблокаторы в отличие от верапамила оказали благоприятное действие на показатели ВРС высокочастотного диапазона.

Снижение глобальных показателей ВРС при применении атенолола, соталола и верапамила не свидетельствует об ухудшении клииико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Увеличение показателей ВРС высокочастотного диапазона при применении атенолола не выявляет его преимуществ перед другими препаратами при оценке результатов лечения.

Изменение показателей ВРС при курсовом и длительном лечении больных ГКМП атенололом, соталолом и верапамилом

этап ы ББАШс ТсйРс ШЛТс БОШю УШ>с ЬРРс ЛМБЗОс РШ50с ШФс

атенолол

1-П -1,15±3,24 -1,34±3,64 -1,61±3,54 -1,50*3,60 -0,82±1,26 -0,48±0,77 -0,80±0,78 -0,67±1,28 -7,64±3,52 -0,61 ±0,66

-4,22±4,05 -4,94±3,85 -5,04±3,69 -5,14±3,80 -0,94±1,33 -0,59±0,99 -1,01±0,74 0,05±1,27 -7,17±3,35 -0,44±0,62

Р 0,01 0,01 0,01 0,01 0,5 0,5 0,06 0,01 0,02 0,1

П-Ш -4,22±4,05 -4,94±3,85 -5,04±3,69 -5,14±3,80 -0,94±1,33 -0,59±0,9 -1,01 ±0,74 0,05±1Д7 -7,17±3,35 -0,44±0,б2

-5,24*2,94 -5,45±2,84 -5,57±2,72 -5,54±2,79 -1,33±1,02 -0,82±0,6 -1,24±0,74 -0,33±0,89 -7,17±3,20 -0,64±0,51

р 0,3 0,6 0,5 0,6 0,1 0,2 0,1 0,1 1,0 0,9

соталол

1-П -0,80*3,21 -0,81±3,11 -1,16±3,16 -0,94±3,09 -0,93±1,72 -0,36±1,38 -1,07±0,82 -0,86±1,43 -8,9б±3,81 -0,88±0, 60

-4,12±3,56 -4,59±3,96 -4,74±3,58 -4,65±3,54 -1,21±1,39 -0,58±1,11 -1,53±0,69 -0,52±1,05 -8,79*3,47 -0,85±0,39

р 0,004 0,002 0,002 0,002 0,3 0,3 0,012 0,2 0,4 0,8

П-Ш -4,12±3,56 -4,59±3,9б -4,74±3,58 -4,65±3,54 -1,21±1,39 -0,58±1,11 -1,53±0,69 -0,52±1,05 -8,79±3,47 -0,85±0,39

-4,74±2,71 -4,95±2,55 -5,32±2,65 -5,12±2,58 -1,55±1,29 -0,85±1,02 -1,54±0,69 -0,58±0,95 -8,33±3,61 -0,88±0,48

р 0,5 0,7 0,5 0,6 0,1 0,1 0,9 0,7 0,0001 0,7

верапамил

1-П -0,12±3,35 -0,28±3,35 -0,39±3,48 -0,38±3,36 -0,34±1,21 -0,15±0,79 -0,72±0,78 -0,67±1,01 -7,02±3,29 -0,64±0,63

-2,03±2,64 -2,29±3,16 -2,28±3,04 -2,35+3,11 -0,43±0,93 -0,01 ±0,94 -0,81±0,56 -0,61 ±0,65 -7,25±3,32 -0,63±0,5

р 0,1 0,1 0,1 0,1 0,7 0,3 0,5 0,8 0,2 0,6

П-Ш -2,03±2,64 -2,29±3,16 -2,28±3,04 -2,35±3,11 -0,42±0,93 -0,01 ±0,94 -0,81±0,56 -0,61 ±0,65 -7,25±3,32 -0,63±0,5

-2,03±3,54 -2,32±3,72 -2,45±3,70 -2,45±3,64 -0,70±1,05 -ОД8±0,82 -0,83±0,68 -0,62±0,77 -6,89±3,33 -0,60±0,52

р 1,0 1,0 0,9 0,9 0,3 0,2 0,8 1.0 0,01 0,6

1-Ш -0,12±3,35 -0,28±3,35 -0,39±3,48 -0,38±3,36 -0,34±1,21 -0,15±0,79 -0,72±0,78 -0,67±1,01 -7,02±3,29 -0,64±0,63

-2,03±3,54 -2,32±3,72 -2,45±3,70 -2,45±3,64 -0,7±1,05 -0Д8±0,82 -0,83±0,68 -0,62±0,77 -6,89±3,33 -0,60±0,52

р 0,02 0,01 0,01 0,01 0,06 0,04 0,4 0,8 0,6 0,6

Примечание: обозначения 1-П соответствует сравнению исходных значений показателей ВРС через месяц приёма препаратов; П-Ш - сравнению значений ВРС при приёме препаратов в течение месяца и года; 1-Ш - сравнению исходных значений ВРС и через год лечения верапамила

Таблица У

Количественный анализ данных ОЭКТ миокарда с 99и-МИБИ больных ГКМП на фоне лекарственной терапии

Группы Атенолол Верапамил Соталол

показатели исходно на фоне лечения % исходно на фоне лечения % исходно на фоне лечения %

Число НПС 17.4 ±3.9 23.1 ±33*** 37Л 18.0 ±6.1 22.8 ±5.4** 34.6 16.2 ±4.6 223 ±4.8** 40.1

Число ГПС 18.6±3.9 12.9 ±33*** -30.4 18.0 ±6.1 12.8 ±5.2** -30.6 19.8 ±4.6 13.7 ±4.9** -32.7

Число ССП 16.1 ±4.1 12.5 ±2.8** -18.7 15.1 ±5.6 12.5 ±4.8* -15.6 14.7 ±5.1 12.7 ±4.4* -9.4

ИГ,% 433 ±10.6 ЗОЛ ±7.8*** -33.1 44.2 ±16.1 31.7 ±12.9** -29.6 48.2 ±10.6 323 ± 10.8** -34.4

ИСП, % 40.4 ± 10.0 29.2 ±6.8*** -25.4 38.7 ±12.9 313 ±12.4** -21.0 38.4 ± 10.4 30.4 ±9.9** -20.4

Примечание: * - р < 0.05, ** - р < 0.01, *** - р < 0.001.

Таблица 10

Стабильные нарушения перфузии миокарда у больных ГКМП исходно и на фоне лекарственной терапии

Атенолол Верапамил Соталол

Степень нарушения перфузии исходно на фоне лечения исходно на фоне лечения исходно на фоне лечения

1 балл 8.8 ±2.1 6.8 ±1.8* 7.9 ±3.1 7.4 ±2.6 7.5 ± 3.2 7.3 ±2.1

2 балла 53 ± 1.7 3.4 ± 1.2** 4.6 ±2.0 2.4 ±1.6* 5.1 ±2.8 3.1 ± 1.9*

3 балла 1.8 ±0.4 1.7 ±0.2 1.8 ±0.5 1.7 ±0.4 1.9 ±0.8 1.7 ±0.7

4 балла 03 ±0.1 03 ±0.2 0.7 ±0.1 0.7 ±0.2 0.4 ±0.2 0.4 ±0.1

ССП 16.1 ±4.1 12.5 ±2.8** 15.1 ±5.6 12.5 ±4.8* 14.7 ±5.1 12.7 ±4.4*

Стабильные ДП Степень нарушения перфузии, балл

исходно на фоне лечения исходно на фоне лечения исходно на фоне лечения

< 3-х баллов 2.1 ±0.1 1.3 ±0.1*** 2.1 ±0.1 1.3 ±0.1** 2.1 ±0.1 1.4 ±0.1*

> 3-х баллов 3.4 ±0.1 3.5 ±0.1 33 ±0.1 3.4 ±0.1 3.2 ±0.1 3.2 ±0.1

При визуальном анализе данных ОЭКТ миокарда с "м-МИБИ на фоне длительного лечения атенололом, верапамилом и соталолом выявлено улучшение перфузии у большинства обследованных больных ГКМП (88,2%, 91,7% и 81,8% соответственно), у остальных пациентов наблюдались стабильные показатели. Обнаружено достоверное увеличение интенсивности счёта включения РФП в сегменты миокарда со сниженной перфузией (ГПС) на фоне проводимого лечения.

Улучшение происходило за счёт уменьшения площади и/или глубины или исчезновения преходящих ДП и стабильных ДП умеренной степени.

Медикаментозное лечение не повлияло на стабильные ДП выраженной степени. Количественная обработка данных выявила достоверное уменьшение числа ГПС на фоне терапии атенололом, верапамилом и соталолом (на 30,4%, 30,6% и 32,7% соответственно), что сопровождалось достоверным уменьшением индексов гипоперфузии. Отмечено достоверное уменьшение индексов ишемии и стабильного повреждения (табл. 9).

Анализ динамики стабильных ДП свидетельствует о том, что на фоне лечения атенололом, верапамилом и соталолом происходит достоверное уменьшение площади и глубины только стабильных ДП умеренной степени (<3-х баллов) (табл. 10). При этом достоверных отличий по влиянию изучаемых препаратов на перфузию миокарда у обследованных больных ГКМП не было выявлено. Подобные результаты получены и в других исследованиях [Р. Л а1., 2000; М. 8Ьегпс1 е1 а1., 1998]. По данным

ШеЬоп (1989) и Н. Б^Шага и соавт. (1998) на фоне терапии верапамилом и дилтиаземом более чем у 70% больных ГКМП улучшались показатели перфузии миокарда, что сопровождалось уменьшением индексов ишемии.

Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод, то длительная терапия атенололом, верапамилом и соталолом приводит к сопоставимому и достоверному улучшению перфузии миокарда у большинства обследованных больных ГКМП.

Исходно концентрации НУП в плазме крови у больных группы бисопролола и верапамила достоверно не отличались между собой. Через год на фоне терапии в обеих группах препаратами наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение уровней Ы^ргоАЫР, при этом достоверной динамики содержания мозгового пептида в плазме крови не было выявлено.

У больных с улучшением клинической симптоматики на фоне терапии бисопрололом выявлено достоверное снижение уровней как №-ргоА^, так и Ы1-ргоВЫР (на 24% и 16% соответственно, р<0,05). Положительная динамика клинической симптоматики соответствовала улучшению показателей «качества жизни», снижению ФК СН, соотношения Е/Еш«^, градиента давления в выходном тракте ЛЖ (в последнем случае не достоверно). При стабильном течении заболевания на фоне приёма бисопрололом достоверной динамики уровней НУП и отдельных клинико-гемодинамических показателей не отмечено.

В группе больных с улучшением клинической симптоматики на фоне терапии верапамилом выявлено достоверное снижение уровней обоих НУП в крови (№-ргоА№ на 36%, №-ргоВЫР на 17%), ФК СН, соотношения Е/Ет^, и градиента давления в выходном тракте ЛЖ (в последнем случае недостоверно). У группы больных со стабильным течением заболевания достоверных изменений в содержании НУП в крови не обнаружено. У 1 пациента с ухудшением клинической симптоматики выявлено повышение содержания НУП. У 60% больных с повышением уровня №-ргоВЫР наблюдалось повышение соотношения Е/Ет^,.

Таким образом при анализе группы больных ГКМП с положительным эффектом терапии как бисопрололом, так и верапамилом выявлено достоверное снижение содержания №-ргоАЫР и М-ргоВМ* в крови, что соответствовало уменьшению ФК СН, обструкции выходного тракта ЛЖ, соотношения Е/Еш.^ улучшению показателей «качества жизни», повышению толерантности к физическим нагрузкам.

В связи с неэффективностью медикаментозного лечения и наличием соответствующих показаний 5-ым больным проведено оперативное лечение (миоэктомия), 4-ём - имплантирован ЭКС (одному - кардиовертер-дефибриллятор).

В целом результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что длительная монотерапия {З-адрсноблокаторами, верапамилом и соталолом, являясь по своей сути симптоматической, оказывается клинически эффективной не менее чем у половины больных ГКМП, что в первую очередь связано с антитахикардитическим и антиишемическим влиянием препаратов. Клиническое улучшение выражается в уменьшении основных проявлений заболевания, положительной динамике показателей «качества жизни», переносимости физических нагрузок, перфузии миокарда и диастолической функции.

Соталол у больных ГКМП не только не уступает по клинической эффективности селективным р-адреноблокаторам и верапамилу, но и обладает выраженной антиаритмической и антифибрилляторной активностью. Соталол у больных ГКМП представляется реальной альтернативой амиодарону и имеет преимущества благодаря отсутствию органной токсичности. Кроме того, впервые показано положительное влияние соталола на перфузию миокарда у больных ГКМП.

Применение пролонгированных лекарственных форм более удобно в использовании и обеспечивает высокую приверженность пациентов к проводимому лечению.

выводы

1. В российской популяции больных ГКМП мутации в гене тяжелой цепи Р-миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания. При этом выявлено 13 миссенс-мутаций в гене 0-МНС, из которых 6 обнаружены впервые, а 7 были ранее описаны и не отличаются по фенотипическим проявлениям в других популяциях.

2. У пациентов с мутациями в гене р-МНС наблюдалась большая выраженность клинических проявлений, гипертрофии МЖП и более раннее начало заболевания, в сравнении с пациентами, у которых мутаций в данном гене обнаружено не было. Четыре ранее не описанные мутации (А1а13ТЬг, А1а729Рго, Тгр827СуБ, Ьуз835ТЬг) характеризовались наибольшей тяжестью клинических проявлений, а в трёх случаях (А1а13ТЪг, А1а729Рго, Ьуз835ТЬг) - неблагоприятным прогнозом (внезапная смерть в молодом возрасте).

3. По результатам комплексного ЭхоКГ-исследования больных ГКМП обструкция выходного- тракта ЛЖ выявляется в 40,7% случаев с преобладанием асимметричной гипертрофии МЖП (92,5%), а выраженные нарушения диастолической функции («псевдонормальный» и рестриктивный тип) - в 56,3%, что соответствовало наибольшей тяжести клинических симптомов и показателей «качества жизни».

4. У большинства обследованных больных ГКМП (83,9%) выявлены нарушения перфузии миокарда ЛЖ, при этом преходящие нарушения зарегистрированы у трети, а стабильные нарушения - у половины больных. Среди больных ГКМП, имеющих преходящие нарушения перфузии, частота выявления синдрома стенокардии достоверно выше (р<0,002). Площадь и глубина преходящих нарушений перфузии миокарда связаны с функциональным классом стенокардии у больных ГКМП. Частота выявления и характер нарушений перфузии миокарда ЛЖ зависят от выраженности гипертрофии миокарда и сопоставимы у больных с обструктивной и необструктивной формами ГКМП.

5. По данным суточного ЭКГ-мониторирования у 96,5% обследованных больных ГКМП регистрируются разнообразные нарушения ритма сердца: ЖЭ в 81,4%, эпизоды неустойчивой ЖТ - в 23%, НЖЭ - в 72,8%, эпизоды НЖТ - в 31,8%, постоянная форма МА - в 6,9%, пароксизмы МА - в 2,7% случаев. При этом в ходе проспективного наблюдения доля больных с прроксизмальной формой МА возрастала с 11,8 до 19,1%, постоянной МА -с 6,9 до 14,8%. Показатели ВРС не отличаются у больных ГКМП, имеющих и не имеющих пароксизмы фибрилляции предсердий, и не предсказывают появления данной аритмии при проспективном наблюдении.

6. У больных ГКМП средняя за сутки частота сердечных сокращений достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами. Показатели ВРС в норме и при ГКМП зависят от длительности интервала RR, возраста и для сравнения нуждаются в 'коррекции по этому показателю. Все корригированные по продолжительности среднего интервала RR и по возрасту показатели ВРС у больных ГКМП, имеющих клинические проявления заболевания, снижены по сравнению с нормой.

7. Снижение глобальных показателей ВРС (SDNN, SDANN, Tot Р и ULFP) у больных ГКМП взаимосвязано с увеличением скорости трансмитрального потока в период раннего диастолического наполнения (Ve), а снижение низкочастотных показателей (SDNNi, VLFP и LFP) - с увеличением конечно-систолического размера ЛЖ. Глобальные, особенно Tot Р, и низкочастотные, особенно LFP, показатели ВРС могут являться предикторами обморочных состояний у больных ГКМП, причём характеристики предсказания значимо не уступают известному предиктору обмороков, как неадекватный прирост АД при физической нагрузке.

8. У большинства (90%) обследованных больных ГКМП выявлено повышенное содержание Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови, которое ассоциируется с выраженностью диастолической дисфункции и гипертрофии миокарда ЛЖ, тяжестью гемодинамических и функциональных нарушений.

9. Длительная терапия бета-блокаторами (атенололом, бисопрололом), верапамилом и соталолом в равной степени приводит к уменьшению клинических симптомов, улучшению перфузии миокарда, повышению толерантности к физическим нагрузкам и «качества жизни» не менее чем у половины больных ГКМП. Снижение глобальных показателей ВРС при применении атснолола, соталола и верапамила не свидетельствует об ухудшении клинико-гемодинамического состояния больных ГКМП. Улучшению клинико-гемодинамического статуса пациентов с ГКМП на фоне терапии бисопрололом и верапамилом соответствовало снижение уровней Nt-proANP и Nt-proBNP в плазме крови.

10. По данным проспективного наблюдения 10-летняя выживаемость больных ГКМП составляет 82,5%, 5-летняя выживаемость - 94,5%. Большинство (59,2%) больных ГКМП демонстрируют стабильное течение, 38 % - прогрессирующий характер заболевания. Основными факторами, неблагоприятно влияющими на прогноз заболевания, являются мерцательная аритмия, эпизоды неустойчивой ЖТ, тяжесть нарушений ДФ, СН III ФК (NYHA), наличие синкопальных состояний, неадекватный прирост АД при проведении ВЭМ-теста. В качестве предиктора внезапной смерти максимальное значение имеет наличие у больных ГКМП эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии. Совокупность четырёх и более основных неблагоприятных факторов позволяет со 100%-ой вероятностью прогнозировать летальный исход в течение 8 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая существенные трудности в диагностике, оценке тяжести и прогноза больных ГКМП, необходимо использование представленного в работе комплексного клинико-инструментального подхода для детального определения особенностей наследственных, гемодинамических, электро-физиологогических (НРС, НПС, ВРС) нарушений. Центральное место принадлежит ЭхоКГ-методу. При этом важное значение имеет оценка диастолической функции ЛЖ по результатам не только обычной ДЭхо-КГ, но и на основании анализа параметров ЛВП и ТМД-ЭхоКГ.

2. Рекомендуется использовать молекулярную диагностику у больных ГКМП для решения диагностических задач, в том числе доклинической диагностики заболевания, определения прогноза и генетического консультирования. Целесообразно создание диагностических наборов для направленной детекции мутаций, описанных в настоящей работе. На основании информации о найденных мутациях молекулярный анализ следует начинать с их детекции, что намного проще и дешевле последовательного скрининга. Отсеяв случаи, вызванные известными мутациями, следует приступать к скринингу по всем вероятным ГКМП-ассоциированным генам, среди которых одним из первых должен быть проанализирован ген ($-МНС. Обнаруженные новые, ранее не описанные мутации в гене (5-МНС рекомендуется включить в список мутаций для генетической диагностики ГКМП у других пациентов. Для генодиагностики ГКМП целесообразно использовать описанную последовательность поиска мутации, включая БИРЬС - высокоэффективный скрининговый метод.

3. Учитывая высокую встречаемость и прогностическую значимость у больных ГКМП разнообразных нарушений сердечного ритма, всем пациентам необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ, которое с большей вероятностью, чем ЭКГ в 12 отведениях позволяет выявить у них желудочковые нарушения ритма высоких градаций и пароксизмальных НРС и своевременно уточнить лечебную тактику.

При индивидуальной оценке состояния пациентов ГКМП рекомендовано применение корригированных показателей вариабельности ритма сердца по продолжительности среднего за сутки интервала NN и по возрасту, как более чувствительных показателей к выявлению патологических отклонений. Полученные в ходе работы данные позволяют рекомендовать использование метода оценки вариабельности ритма сердца в условиях холтеровского мониторирования ЭКГ при обследовании больных ГКМП для стратификации риска развития обморочных состояний.

4. С учётом установленной роли МА как важнейшего неблагоприятного фактора, определяющего тяжесть клинических проявлений, функциональное состояние, прогноз и высокий риск внезапной смерти больных ГКМП, предложен новый методический подход к прогнозированию фибрилляции предсердий по результатам анализа длительности сигиал-усрсдненной Р-волны при СМЭКГ.

5. Наличие болевого синдрома в грудной клетке, в том числе и типичной стенокардии, не следует рассматривать как патогномоничный симптом только для больных ИБС, поскольку и у больных ГКМП он встречается практически в 80% случаев. При наличии у больных ГКМП старшей возрастной группы синдрома стенокардии, положительного или сомнительного ВЭМ-теста, очагово-рубцовых изменений на ЭКГ для уточнения диагноза показано проведение коронаровентрикулографии.

6. С целыо диагностики нарушений перфузии миокарда, а также для контроля эффективности проводимой медикаментозной терапии у больных ГКМП целесообразно применять ОЭКТ.

7. Определение уровней НУП у пациентов с ГКМП может быть использовано в качестве дополнительного метода оценки степени тяжести клинико-гемодинамического статуса и эффективности терапии, а также, вероятно, определять прогноз заболевания.

8. Симптоматическая терапия стандартными дозами атенолола (50-150 мг в сутки), верапамила (240-480 мг в сутки), конкора (5-10 мг в сутки) и соталола (160-320 мг в сутки), проводимая под тщательным контролем показателей ЧСС, АД, данных ЭКГ, в равной степени безопасна, обладает хорошей переносимостью и клинической эффективностью. Критериями увеличения доз были отсутствие снижения ср.ЧСС ниже 55 уд/мин и систолического АД < 90 мм рт.ст. при условии хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов препаратов.

9. Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодииамических показателей, результатов генной диагностики и стратификации риска внезапной смерти, оценку особенностей течения заболевания и эффективности используемых вариантов лечения. Особое внимание необходимо обращать на выявление у пациентов определенных в работе факторов, неблагоприятно влияющих и утяжеляющих прогноз заболевания для выделения групп больных, требующих более тщательного активного наблюдения и выработки наиболее адекватной лечебной тактики, включая при наличии показаний применение альтернативных подходов (хирургических, эндоваскулярных, электрокардиостимуляция, имплантация кардиовертера-дефибриллятора).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Генетические аспекты гипертрофической кардиомиопатии (обзор литературы) / С.А. Габрусенко, Д.М. Селезнёв, В.Г. Наумов, Ю.Н. Беленков // Практикующий врач. - 2000. - № 18 (2). - С. 2-5.

2. Клинико-гемодинамические показатели в сопоставлении с особенностями микроциркуляции миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатии / С.А. Габрусенко, JI.E. Самойленко, Н.В. Аверкииа, В.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - М., 2000. - С. 64.

3. Особенности вариабельности ритма сердца в сопоставлении с эхокардиографическими показателями у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Т.А. Малкина, С.Ф. Соколов,

B.Г. Наумов // Там же. - С. 187.

4. Myocardial perfusion and sympathetic activity in asymptomatic patients with hypertrophic cardiomyopathy / V.B. Sergienko, I.V. Sergienko, S.A. Gabrusenko, N.V. Averkina,V.E. Mikheev, V.G. Naumov, L£. Samoylenko // EANM Congress : Poster Sessions. - Paris, 2000. - P. 113.

5. Бета-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности / T.JI. Красникова, С.А. Габрусенко // Успехи физиологических наук. - 2000. - Том 31, № 2. - С. 35-50.

6. Сравнительная оценка клинико-гемодинамических характеристик и показателей микроциркуляции миокарда у больных ГКМП /

C.А. Габрусенко, J1.E. Самойленко, Н.В. Аверкина, В.Б. Сергиенко, ВГ.Наумов // Международная научная конференция «Лечение ГКМП»: Тезисы докладов. - М., 2000. - С. 19-20.

7. Вариант гипертрофической кардиомиопатии, связанной с мутацией в 13 экзоне тяжелой цепи Р-миозина / С.А. Габрусенко, Д.М. Селезнев,

B.Н. Бочков, В.Г. Наумов // Там же. - С. 18.

8. Вариабельность ритма сердца у больных ГКМП в сопоставлении с эхокардиографическими показателями / Т.А. Малкина, С.А. Габрусенко,

C.Ф. Соколов, В.Г. Наумов // Там же. - С. 20-21.

9. Clinical, echocardiography and radionuclide features in patients with hypertrophic cardiomyopathy / S.A. Gabrusenko, N.V. Averkina, L.E. Samoylenko, V.B. Sergienko, V.G. Naumov // WHF/ISCP Joint International Symposium on Cardiomyopathy in the 21st Century: Poster Sessions.- Kyoto, Japan, 2001.-P. 377.

10. The heart rate variability in patients with hypertrophic cardiomyopathy: comparison with echocardiographic data / S.A. Gabrusenko, S.F. Sokolov, ТА. Malkina, V.G. Naumov // Ibid. - P. 375.

11. Влияние медикаментозной терапии на клинико-гемодииамические показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомио-патией / Н.В. Аверкина, J1.E. Самойленко, С.А. Габрусенко, В.Г.Наумов // Международная научная конференция «Лечение ГКМП»: Тезисы докладов. -М., 2001.-С. 25.

12. Клиническое значение определения сердечных натрийурстических пептидов у больных ГКМП / С.А. Габрусенко, С.Ф. Соколов,

A.Н. Сторожилова, В.П. Масенко, В.Г. Наумов // Там же. - С. 32.

13. Влияние медикаментозной терапии на клинико-гемодинамичсские показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.В. Аверкина, Л.Е. Самойленко, С.А. Габрусенко,

B.Г. Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов.-М., 2001. - С. 6.

14. Клиническое значение определения сердечных натрийуретических пептидов у больных ишемической болезнью сердца и гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Н.В. Аверкина,

B.Б. Сергиенко, В.Г.Наумов // Там же. - С. 82.

15. Myocardial perfusion abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy in relation with echocardiographic features / N.V. Averkina, L.E. Samoylenko, S.A. Gabrusenko, V.G. Naumov // EANM Congress : Poster Sessions. - Vienne, 2002.-P. 162.

16. Влияние терапии бета-блокаторами на клинико-гемодинамическис показатели и перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В.Аверкина, Л.Е. Самойленко, И.В. Сергиенко, В.Г.Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2002. - С. 87.

17. Одиофотонная эмиссионная компьютерная томография с 99т Тс-МИБИ в оценке эффекта Р-блокаторов на перфузию миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / Н.В. Аверкина, С.А. Габрусенко, Е.М.Орлова, В.Г. Наумов, Л.Е. Самойлленко // Там же. - С. 6.

18. Клинико-функциональный статус, особенности симпатической активности миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / М.В. Бургалова, С.А. Габрусенко, Л.Е. Самойленко, Д.М. Атауллаханова, И.В. Сергиенко, В.Б. Сергиенко, В.Г. Наумов //Там же. - С. 66.

19. Гемодинамика и микроциркуляция миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / В.Г.Наумов, Н.В. Аверкина, С.А. Габрусенко, А.Г. Овчинников, В.Б. Сергиенко, Л.Е. Самойленко // Там же. - С. 282.

20. Особенности возрасных изменений вариабельности ритма сердца у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.Ф. Соколов, Т.А. Малкина,

C.А. Габрусенко, В.Г.Наумов // Там же. - С. 387.

21. Оценка перфузии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатисй в сопоставлении с клиническими и эхокардиографичес-кими данными / Н.В. Аверкина, С.А. Габрусенко, А.Г. Овчинников, JI.E. Самойлснко, В.Г. Наумов // Тсрапаевтический архив. - 2003. - Том 75, № 4.- С. 20-25.

22. Evaluation Regional Cardiac Sympathetic Innervation And Myocardial Perfusion In Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) and Essential Hypertension / I.V. Sergienko, M.B. Burgalova, L.E. Samoilenko, S.A. Gabrusenko, V.G. Naumov, V.B. Sergienko // Eur. J. Nuclear Medicine and Molecular Imaging. - 2003. - Vol. 30 (suppl. 2). - S. 260.

23. Genetic Structure of Beta-myosin Heavy Chain Gene in Russian Hypertrophic Cardiomyopathy Patients / D.M. Seleznev, S.A. Gabrusenko, Ye.V. Parfyonova, V.A. Tkachuk, V.N. Bochkov // Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2003. - С. 9.

24. Сравнительная оценка различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, Т.А. Малкина, В.Г. Наумов // 3-я международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий»: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 48.

25. Особенности симпатической иннервации и перфузии миокарда у больных гипертрофической кардиомиопатией / М.Б. Бургалова, С.А. Габрусенко, Л.Е.Самойлеико, В.Б.Сергиенко, В .Г.Наумов // Там же. - С. 49.

26. Сравнительная оценка различных вариантов длительного медикаментозного лечения больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, Т.А. Малкина, М.Б. Бургалова, Е.М. Орлова, В.Г. Наумов // Российский национальный конгресс кардиологов: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 71.

27. Антиишемический эффект длительного лечения атенололом и изоптином у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, М.Б. Бургалова, Л.Е. Самойлснко, В.Б. Сергиенко, В.Г. Наумов // VII ежегодная сессия НЦССХ имени А.Н. Бакулева: Тезисы докладов. - М., 2003. - С. 101.

28. Клиническая эффективность длительного применения атенолола и изоптина в лечении больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусенко, Н.В. Аверкина, Т.А. Малкина, В.Г. Наумов // Там же. - С. 103.

29. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного р-миознна в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатией / Д.М. Селезнёв, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов, В.А. Ткачук, Е.В. Парфёнова // Российский национальный Конгресс кардиологов: Тезисы докладов. -Томск, 2004. - С. 440.

30. Сердечные иатрийуретические пептиды в плазме больных гипертрофической кардиомиопатией / Ю.В. Сафрыгина, С.А. Габрусенко, А.Н. Сторожилова, В.П. Масенко, В.Г. Наумов // Там же. - С. 438.

31. Состояние диастолической функции при гипертрофии миокарда левого желудочка различной этиологии / А.Г. Овчинников, С.А.Габрусенко,

B.М. Сербул, Ю.В. Сафрыгина, Ф.Т. Агеев, В.Г. Наумов // I Общероссийский съезд. V Ежегодная конференция Общества специалистов по сердечной недостаточности: Тезисы докладов. - М., 2004. - С. 20-21.

32. Современные представления по вопросам диагностики и лечения больных гипертрофической кардиомиоиатией / С.А. Габрусенко // Сердце. -

2004. - Том 3, №4 (16). - С. 190-196.

33. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы (по материалам Сообщения Международного Комитета экспертов по ГКМП) / С.А. Габрусенко // Consilium medicum. - 2004. - том 6, №5. -

C. 350-355.

34. Современные подходы к лечению больных гипертрофической кардиомио-патией / С.А. Габрусенко, IO.B. Сафрыгина, В.Г. Наумов, Ю.И. Беленков // Лечащий врач. - 2004. - № 2. - С. 32-38.

35. Роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного (3 - миозина в российской популяции больных гипертрофической кардиомиопатисй / Д.М. Селезнёв, СЛ. Габрусенко, Е.В. Парфёнова, В.Г. Наумов, Д.В. Стамбольский, В.А. Ткачук // Кардиология. -2005. - № 4. - С.15-20.

36. Случай внезапной смерти в молодом возрасте вследствие ПСМП, вызванной мутацией в гене тяжелой цепи бета-миозина / Д.М. Селезнев, Е.В. Парфенова, Е.А. Тихомирова, 0.0 Куприянова, Е.А. Басаргина, С.А.Габрусенко, В.Г. Наумов, В.А. Ткачук // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 1. - С. 57-60.

37. Трудности первичной диагностики гипертрофической кардиомио-патией (результаты ретроспективного анализа) / С.А. Габрусенко, Ю.В. Сафрыгина, В.Г.Наумов // 4-я международная научная конференция «Лечение кардиомиопатий и заболеваний миокарда»: Тезисы докладов. - М.,

2005.-С. 20.

38. Роль нарушений диастолической функции у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А.Габрусенко, А.Г. Овчинников, Ю.В. Сафрыгина, Д.М. Атауллаханова, В.Г. Наумов // Там же. - С. 21.

39. Спектр и финотипические проявления мутаций в гене тяжелой цепи сердечного {З-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией / Д.М. Селезнев, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов, Е.В. Парфенова, В.А.Ткачук // Там же. - С. 35.

40. Сердечные натрийуретические пептиды - маркер диастолической дисфункции у больных гипертрофической кардиомиопатией / Ю.В. Сафрыгина, С.А. Габрусенко, А.Г. Овчинников, В.П. Масенко,

B.Г. Наумов // Там же. - С. 34.

41. Клиническое значение снижения показателей вариабельности ритма сердца у больных гипертрофической кардиомиопатией / Т.А. Малкина,

C.Ф. Соколов, С.А. Габрусенко, В.Г. Наумов // Там же. - С. 47.

42. Сердечные натрийуретические пептиды в плазме больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусепко, Ю.В. Сафрыгина, А.Н. Сторожилова, В.П. Масснко, В.Г. Наумов // V Конгресс Ассоциации кардиологов СНГ: Тезисы докладов. - Ташкент, 2005. - С. 46-47.

43. Этиологическая роль мутаций в гене тяжелой цепи сердечного ß-миозина у российских пациентов с гипертрофической кардиомиопатией / Д.М. Селезнёв, С.А. Габрусепко, Е.В. Парфенова, В.Г.Наумов, В.А.Ткачук // Там же.-С. 164.

44. Особенности нарушений диастолической функции и сердечные-натрийуретические пептиды в плазме больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусепко, Ю.В. Сафрыгина, А.Г. Овчинников,

A.Н. Сторожилова, В.П. Масенко, Ф.Т. Агеев, В.Г. Наумов // Там же. - С.120.

45. Клииико-гемодинамический статус и сердечные натрийуретические пептиды в плазме больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусепко, Ю.В. Сафрыгина, А.Г. Овчинников, В.П. Масенко,

B.Г. Наумов, Ф.Т. Агеев, Ю.Н. Беленков И Кардиологический вестник (Бюллетень РКИПК). - 2006. - № 2. - С. 25-31.

46. Гипертрофическая кардиомиопатия: современное состояние проблемы / С.А. Габрусепко // Болезни сердца и сосудов. - 2006. - Том 1, № 1. - С. 38-45.

47. Сердечные натрийуретические пептиды в плазме больных гипертрофической кардиомиопатией / Ю.В. Сафрыгина, С.А. Габрусепко, А.Г. Овчинников, В.П. Масенко, В.Г. Наумов, Ф.Т. Агеев, Ю.Н. Беленков // Кардиология. - 2007. - № 5. - С. 50-57.

48. Мутации в гене тяжелой цепи сердечного бета-миозина как причина гипертрофической кардиомиопатии в российской популяции больных /

C.А. Габрусепко, Д.М. Селезнёв, В.Г Наумов., Е.В. Парфёнова, В.А. Ткачук, Ю.Н. Беленков // II Конгресс (VIII конференция) ООО ОССН «Сердечная недостаточность'2007»: Тезисы докладов. - М., 2007. - С. 5-6.

49. Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертрофической кардиомиопатией / С.А. Габрусепко, А.Г. Овчинников, Д.МАтауллаханова, Ф.Т. Агеев, Ю.Н. Беленков // Там же. - С. 65.

50. An approach to improve electrocardiographic criterion for predicting atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy / E.V. Blinova, T.A. Sakhnova, S.A. Gabrusenko, L.I. Titomir, V.G. Trunov, E.A-I. Aidu // 35th International congress on electrocardiology: Poster Sessions. - St.-Peterburg, 2008.-P. 13.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВРСс корригированные показатели вариабельности ритма сердца

ВТ JDK выходной тракт левого желудочка

Гр. Д градиент давления

ДД (ДФ) диастолическая дисфункция (диастолическая функция)

ДСУ Р-волны длительность сигнал-усредненной Р-волны

ДП дефект перфузии

ДЭхоКГ допплер-эхокардиография

ЛВП лёгочпый венозный поток

НУП натрийуретические пептиды

ПЦР полимеразная цепная реакция

ТМД-ЭхоКГ тканевая миокардиальпая допплер-эхокардиография

ТМДП трансмитральный диастолический поток

A (Va) максимальная скорость позднего диастоличеекого наполнения ЛЖ

Аш lat максимальная скорость позднего диастоличеекого смещения

латерального сегмента митрального кольца Аш sept максимальная скорость позднего диастоличеекого смещения

медиального сегмента митрального кольца AR (Var) максимальная скорость диастоличеекого антеградного потока

Ardur максимальная скорость диастолического ретроградного потока

DHPLC денатурирующая жидкостная хроматография высокого разрешения

DT время замедления кровотока раннего диастоличеекого наполнения

Е (Ve) максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ

Еш sept продолжительность диастолического ретроградного потока

септального сегмента митрального кольца Em lat максимальная скорость раннего диастолического смещения

латерального сегмента митрального кольца HFP мощность колебаний NN в диапазоне высоких частот (0,15-0,40 Гц)

LFP мощность колебаний NN в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц)

NN значение интервалов RR синусового происхождения

pNN50 количество интервалов NN, отличающихся от предыдущих по

модулю более чем на 50 мс, выраженное в процентах к общему количеству интервалов NN RMSSD корень квадрат1гый из суммы квадратов разностей смежных NN

интервалов за 24-часовой период SDANN стандартное отклонение средних NN в 5-минутных отрезках

времени

SDNN стандартное отклонение интервалов NN

SDNNi среднее за 24 часа значение стандартных отклонений NN

в 5-минутных отрезках времени Tôt Р общая мощность спектра (в диапазоне 1,15x10-5-0,40 Гц)

ULFP мощность колебаний NN в диапазоне ультранизких частот

(1,15x10-5-0,0033 Гц) VLFP мощность колебаний NN в диапазоне очень низких частот

(0,0033-0,04 Гц)

Подписано в печать:

12.11.2009

Заказ № 3025 Тираж -140 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

-14 6 9 4

2008176565