Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных

Магомедова Джамиля Назирхановна

Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 МАЙ 2011

Москва-2011

4847093

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственны" медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Шостак Надежда Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Стрюк Раиса Ивановна

доктор медицинских наук,

профессор Никитин Игорь Геннадиевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Защита состоится Сб. 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.01 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан С$,2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Н.Г. Потешкина

Общая характеристика работы

Актуальность работы

В клинике внутренних болезней одной из малоизученных проблем является гипермобильный синдром (ГС) - симптомокомплекс фенотипических признаков и клинических проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ), диагностируемый при отсутствии четкой связи с установленным генным или биохимическим дефектом. Ранее под ГС понимали сочетание гипермобильности суставов (ГМС) и артралгий (Kirk Ansell В.М., Bywaters E.G.,1967). Однако в ходе многочисленных исследований была показана ассоциация ГС с болью в спине (БС, дорсалгия) и внесуставными признаками ДСТ, что побудило специалистов к разработке диагностических критериев, объединяющих поражение опорно-двигательного аппарата (суставы, позвоночник) и фенотипические маркеры ДСТ (Grahame R., Bird H.A., Child A., 2000). Ряд авторов отмечают несостоятельность предлагаемых критериев, полагая, что спектр клинических проявлений ГС значительно шире (Беленький А.Г., 2004, Remvig L, Jensen DV, Ward RC., 2007). Учитывая высокую распространенность БС в популяции (33 - 65%) (Anderson R.T. et al, 2007, Duggleby Т. et al., 1997, Waris E. et al., 2007) и ее ассоциацию с ГМС в 22 % случаев (Правдюк Н.Г. и соавт., 2007), представляется важным изучение дорсалгии в рамках ГС, в том числе с учетом маркеров ДСТ, находящихся за пределами границ заболевания.

Важным является вопрос о поражении сердца при ГС, учитывая высокую ассоциацию локомоторных и кардиоваскулярных нарушений (5569%) у пациентов с ДСТ (Беленький А.Г., 2004, Grahame R., Bird Н., Child А., 2000). Наиболее значимым проявлением диспластического сердца являются пролапсы клапанов (в частности, митрального), в связи с развитием на их фоне жизнеопасных осложнений (Сторожаков Г.И.,1998). Данные о частоте

Ч

встречаемости пролапса митрального клапана (ПМК) при ГС весьма противоречивы и составляют от 8% до 50% (Маслова Е.С. и соавт., 2002, Grahame et al., 1999, Mishra M. et al., 1996), частота встречаемости пролапса трикуспидалыюго клапана (ПТК) при ГС не изучена. Кроме того, в отечественных работах преобладают данные об ассоциации ПМК и ПТК с ГС, под которым подразумевается только симптом ГМС (В.Р. Гауэрт и соавт., 1998). Учитывая генерализованный характер суставной гипермобильности, гиперрастяжимость кожи, висцероптозы при ГС, представляется важным изучение эластических свойств сосудистой стенки у данной группы пациентов.

Доказано, что деградация коллагена осуществляется посредством коллагеназ, в том числе матриксных металлопротеиназ (ММР) (Кадурина Т.И., Горбунова В.Н., 2009). Ведущая роль среди последних отводится металлопротеиназе-3 (ММР-3) (Торшин И.Ю. Громова О.А., 2008, Armstrong С., Abilleira S., Sitzer М. et al., 2007, Tsukahara S. et al., 2008). Известно, что полиморфизм 5A/6A гена ММР-3 ассоциируется с ранним дегенеративным поражением межпозвонкового диска (Han-Yan Yuan Ying Tang et al, 2010), сколиозом (Aulisa L., Papaleo P. et al, 2007) и ПМК (Oceandy D., YusoffR. e al, 2007), что может свидетельствовать о сходных механизмах формироваш указанных состояний с участием данного генетического маркера.

Таким образом, актуальность и мультидисциплинарность изучаемо" проблемы не вызывает сомнений. Терминологическая неопределенность широкий спектр клинических проявлений и потенциальных осложнений ГС важность изучения ассоциации дорсалгии с дополнительным фенотипическими маркерами ДСТ, анализа кардиальных проявлений ГС в взаимосвязи с поражением опорно-двигательного аппарата и генетическо детерминантой ДСТ служат основой проведения комплексного клинико инструментального и генетического анализа проявлений ДСТ при ГС.

4

Цель исследования: изучение кардиальных и скелетных проявлений при гипермобильном синдроме и их взаимосвязь с полиморфизмом гена ММР-3

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-инструментальную характеристику клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с гипермобильным синдромом.

2. Выявить особенности фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии у пациентов с гипермобильным синдромом и дорсалгиями.

3. Оценить осевые нарушения позвоночника методом компьютерной оптической топографии при гипермобильном синдроме.

4. Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена ММР-3 и его взаимосвязь с клинико-инструментальными данными у больных гипермобильным синдромом.

Научная новизна

Впервые изучены эластические свойства аорты у пациентов с ГС, что позволило выявить снижение жесткости и повышение эластичности аортальной стенки в виде снижения индекса жесткости (р<0,05) и увеличения показателей аортальной податливости (р<0,05) у пациентов с ГС в сравнении с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют об общих патогенетических механизмах поражения кардиоваскулярной системы и опорно-двигательного аппарата. Впервые изучены осевые нарушения скелета, и степень их выраженности, с помощью высокочувствительного безлучевого метода - компьютерной оптической топографии (КОТ) у пациентов с дорсалгиями и ГС. У 45% выявлено отклонение во фронтальной плоскости позвоночника с ротацией позвонков, что статистически значимо

5

ассоциировалось с носительством полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 (Р<0,05).

Практическая значимость работы:

При ГС выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%). Миксоматозная дегенерация (МД) первой степени диагностирована у 20% пациентов. Среди фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии у лиц с дорсалгиями наиболее часто выявлялись сколиоз (36%), продольное плоскостопие (34%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%). С помощью КОТ у 78% больных диагностировались сколиоз и нарушения осанки. Отмечена статистически значимая ассоциация сколиоза (р<0,05) и нарушения осанки (р<0,05) в виде «круглой спины» с полиморфизмом 5А/6А гена ММРЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с гипермобильным синдромом выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%), миксоматозная дегенерация первой степени диагностирована у 20% пациентов.

2. При изучении эластических свойств стенки аорты выявлено достоверное нарушение качественных параметров в виде снижения жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05).

3. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию ГС со сколиозом на различных уровнях (35,7%) продольным плоскостопием (33,9%), сандалевидной щелью на уровне первого межпальцевого промежутка (25%)

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения

позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%).

5. Полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (р<0,05).

Внедрение в практику

Полученные результаты работы внедрены в практику работы Московского Городского Ревматологического Центра, ревматологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова, а так же используется в педагогической деятельности кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 методическая рекомендация. Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (октябрь 2009), на совместной научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Московского городского ревматологического центра и врачей терапевтического и ревматологического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова (18.02. 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах машинописного текста. Состоит.из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендации и библиографического списка. Работа иллюстрирована таблицами, рисунками.

7

Список литературы содержит 130 источников, из них 43 отечественных и 87 зарубежных.

Материалы и методы исследования

Обследовано 80 человек, из которых основную группу составили 60 больных с ГС и 20 обследованных - группу контроля. Среди 60 пациентов основной группы женщин было 44 (73,3%), мужчин - 16 (26,7%) в возрасте от 19 до 33 лет (средний возраст 24,9±0,57 г). Контрольная группа была сформирована из 20 здоровых лиц без ГС и при отсутствии маркеров ДСТ, сопоставимые по полу и возрасту.

Критериями включения являлись: наличие ГС (недифференцированная ДСТ), диагностируемого на основании критериев Брайтона в модификации Grahame R. et al., 2000; критериями исключения - дифференцированные ДСТ, другие ревматические заболевания.

Для объективной бальной оценки ГМС использовались критерии Бейтона (1973 г.) (показатель от 3 до 9 баллов расценивался как состояние гипермобильности, до 2 баллов - как вариант нормы).

Интенсивность боли оценивалась по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ, мм), характер болевого синдрома изучался с использованием краткой формы международного опросника МакГилла. С целью уточнения вариантов течения БС у пациентов с ГС использовались классификации, основанные на продолжительности (IAPS, 1994) и частоте рецидивирования болевого эпизода (Hadler М. Nortin,1997). Физикальная оценка сколиотической деформации проводилась на основании теста Адамса. Фенотипические маркеры ДСТ при ГС изучались в соответствии с картой M.J. Glesby (1989) в нашей модификации.

Всем пациентам проводилось стандартное клинико-инструментальное и лабораторное обследование, иммунологическое исследование крови. Функциональное состояние осевого скелета у пациентов с ГС оценивалось с помощью компьютерного оптического топографа (КОТ) на базе кафедры педиатрии и школьной медицины ФУВ (зав. кафедры д.м.н. проф. Д.Д. Панков). С помощью КОТ исследовались параметры, характеризующие как общие варианты нарушений форм дорсальной поверхности (в различных плоскостях), углы кривизны изгибов (углы Кобба), так и разные варианты скручивания туловища (в разных плоскостях) и выраженности дуг лордозов и кифозов.

Допплерэхокардиография (ДЭхоКГ) была проведена на аппарате Vivid 7 pro (датчик 2,5 МНг) всем пациентам с ГС и контрольной группы и включала оценку состояния клапанного аппарата сердца и аорты. Степень пролабирования створок клапанов оценивалась в соответствии классификацией Devereux R.B. et al, 1987.

Степень тяжести митральной регургитации (MP) оценивалась полуколичественным методом, ориентируясь на глубину проникновения регургитирующей струи в полость левого предсердия (D.J. Sahn, 1998).

Степень миксоматозной дегенерации клапанного аппарата оценивалась согласно классификации Сторожакова Г.И. и соавт., 2001.

Оценка эластических свойств аорты проводилась с помощью расчетных формул индекса жесткости аорты [ß=ln (BPs/BPd) • Ddia/(Dsys-Ddia)] и аортальной эластичности [DC=2 • {(Dsys - Ddia)/Ddia}/BPpul], где Ddia - диаметр сосуда в диастолу, Dsys - диаметр сосуда в систолу, BPpul -пульсовое давление, BPs - систолическое артериальное давление, BPd -диастолическое артериальное давление (цит. по Yazici M, 2004).

Генетическое исследование проводилось в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (зав. лабораторией - к.м.н. Е.Ю. Захарова), Медико-генетического научного центра РАМН, (директор - акад.

9

РАМН Е.К. Гентарь) и включало изучение полиморфизма (5 А/6 А) в регионе промотора гена ММРЗ.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета 7.0. Для описания данных использовались

методы описательной статистики, вычислялись: средняя арифметическая (М), среднее квадратическое отклонение (а). Для сравнения долей в исследуемых подгруппах использовался метод X2 и двусторонний точный критерий Фишера. Значимость различий количественных показателей определялась с помощью критерия Стьюдента О). Полученные результаты являлись статистически значимыми при уровне р<0,05.

Основные результаты исследования

В соответствии с диагностическими критериями ГС нами проведена оценка клинических проявлений заболевания, результаты которой представлены в таблице 1.

Таблица 1

Частота встречаемости клинических критериев ГС

Критерии Число больных (п=60)

абс. %

Гипермобильность суставов (ГМС) 42 70

Артралгии в 4 и более суставах 12 20

Артралгии в 1-3 суставах 19 31,7

Подвывихи в суставах 14 23,3

Дорсалгии 56 93,3

Миопия 26 43,3

Аномалии кожи: стрии, гиперрастяжимость, образование рубцов по типу папиросной бумаги 16 26,7

Грыжи 6 10

Марфаноидность 8 13,3

Усиление венозного сосудистого рисунка

и/или варикозное расширение вен нижних 4 6,7

конечностей

Спондилолистез 5 8,3

Спондилез 18 30

Из таблицы видно, что дорсалгии (93,3%), ГМС (70%), артралгии (51,7%) и миопия (43,3%) были самыми частыми клиническими признаками ГС.

Среднее значение ГМС среди обследованных пациентов с ГС составило 4,17±0,24 баллов по Бейтону.

Анализ проявлений дорсалгий показал, что наиболее часто диагностировалась люмбалгия, в том числе сочетанная локализация БС (таблица 2).

Таблица 2

Частота встречаемости дорсалгий в зависимости от локализации у пациентов с ГС

Локализация Число больных п=56

абс. %

Цервикалгия 3 5,4

Торакалгия 1 1,8

Люмбалгия 18 32,1

сочетанная локализация 34 60,7

Интенсивность боли по ВАШ составила от 35 до 76 мм, что соответствует «умеренной» и «слабой» интенсивности боли. Наиболее часто диагностировался «ноющий» (80%) характер боли по опроснику МакГилла (Рис. 1).

Жгучая; 7,5%

Утомительная; 12,5%

Ноющая; 80,0%

Рис. 1 .Частота встречаемости основных болевых характеристик по опроснику МакГилла

Основными провоцирующими факторами БС являлись длительное пребывание в положении сидя и стоя - 53 (94,6%), вынужденной позе - 33 (58,9%) пациентов, избыточные физические усилия - 26 (46,4%) больных (таблица 3).

Таблица 3

Провоцирующие факторы развития БС у обследованных пациентов

Провоцирующий фактор Число больных (п=56)

Абс. %

Длительные статические нагрузки (длительное пребывание в положении сидя,стоя) 53 94,6

Пребывание в вынужденной позе 33 58,9

Избыточные физические усилия (в т.ч. подъем тяжестей) 26 46,4

Переохлаждение 15 26,7

Психоэмоцианальное напряжение 2 3,5

Классический острый вариант течения болевого синдрома (< 12 недель) с редкими в последующем обострениями диагностировался у 12(21,4%), хронический интермиттирующий вариант течения - у 44 (78,6%).

В структуре болевого синдрома в спине преобладающее значение имели мышечно-связочная дисфункция на фоне нарушений осанки и сколиоза у 34 (60,7%) больных, у 18 (30%) пациентов дорсалгия ассоциировалась со спондилезом, у 5 (8,3%) - со спондилолистезом.

Нами оценивались фенотипические признаки ДСТ у обследованных больных согласно карте С1езЬу (1989 г) в нашей модификации (таблица 4).

Частота встречаемости дополнительных фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями

Признаки Число больных п=56

Абс %

Сколиоз 20 35,7

Продольное плоскостопие 19 33,9

Сандалевидная щель 14 25

Усиление физиологического грудного кифоза 9 16,1

Поперечное плоскостопие 6 10,7

Воронкообразная грудная клетка 2 3,5

Как видно из таблицы 4, среди дополнительных фенотипических признаков ДСТ у лиц с дорсалгиями наибольшее значение имели сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%), что позволяет расширить представление о спектре поражения опорно-двигательного аппарата у пациентов с ГС и формировать группу риска для проведении профилактических и лечебных мероприятий.

Для уточнения вклада нарушений осанки и деформации позвоночного столба при дорсалгии у пациентов с ГС проводилось обследование с помощью КОТ (таблица 5).

Таблица 5

Частота встречаемости осевых нарушений позвоночника по данным КОТ у

пациентов с ГС

Виды нарушений осанки и деформации позвоночника Число больных (п=60)

Абс. %

Сколиоз 27 45

Ротированая осанка 14 23,3

Сколиотическая осанка 10 16,7

Сутулая спина 8 13.3

Гиперлордоз 7 11,7

Усиление физиологических изгибов 7 11,7

Кифоз 6 10

Кругло-вогнутая спина 5 8.3

Круглая спина 5 8,3

Плоско-вогнутая спина 3 5

Лордотическая осанка 1 1,7

Кифотическая осанка 1 1.7

Как видно из таблицы 5, основными осевыми нарушениями позвоночника являлись сколиоз (45%), ротированная (23,3%) и сколиотическая осанки (16,7%). Обращает на себя внимание практическая ценность применения КОТ, выражающаяся в увеличении числа выявленных сколиотических деформаций (45%) у пациентов с ГС в сравнении с физикальным обследованием (35,7%). Кроме того, КОТ позволил выявить различные типы нарушений осанки, предшествующие структурным изменениям позвоночника и являющиеся потенциально обратимыми. Важной особенностью данного метода является отсутствие лучевой нагрузки, позволяющее использовать его в широкой врачебной практике у пациентов любого возраста.

Наряду с локомоторными нарушениями нами изучались кардиальные проявления у пациентов с ГС. При оценке жалоб у больных с ГС кардиалгия диагностирована у 24 (40%) пациентов; учащенное сердцебиение - у 37 (61,7%) и перебои в работе сердца - у 13 (21,7%). При физикальном

обследовании аускультативная картина ПМК в виде среднесистолического щелчка выявлена у 24 (40%) пациентов. По результатам 2ДЭхоКГ ПМК диагностирован у 48 (80%) пациентов с ГС, при этом пролабирование передней створки митрального клапана (МК) отмечено у большинства больных - 46 (95,8 %), пролапс задней створки - у 1 (2,1%) пациента, обеих створок - у 1 (2,1%) больного. МД створок МК I степени выявлена у 12 (20%) больных. У 35 (58,3%) обследованных пациентов диагностирована I степень МР.

ПТК диагностировался у 30 (50%) пациентов, у всех обследованных основной группы отмечалась I степень пролабирования септальной створки, у 23 (38,3%) пациентов -1 степень ТР. Сочетание ПМК и ПТК отмечались у 21 (35 %) пациентов с ГС (таблица 6).

" Таблица 6

Частота встречаемости и степень выраженности изменений клапанного аппарата сердца у пациентов с ГС

Пролапс клапанов Абс(%) Варианты поражения

Пролабирование I степени Регургитаци я I степени Миксоматозна я дегенерация 1степени

ПМК 48(80%) Передняя створка 46(95,8%)

Задняя створка 1(2,1%) 35(58,3%) 12(20%)

Обеих створок 1(2,1%)

ПТК 30(50%) Септальн ая створка 30(50%) 23(38,3%) -

ПМК+ПТК 21(35%)

Обращает на себя внимание, что лишь у 20% с ПМК выявлена незначительно выраженная МД (1ст.), что ставит вопрос о наличии иных механизмов формирования пролапса клапанов при ГС.

С целью оценки эластических свойств аорты у пациентов с ГС нами изучались индекс жесткости аорты и аортальной эластичности в подгруппах пациентов с ПМК (таблица 7) и без ПМК (таблица 8).

Таблица 7

Сравнительная оценка индекса жесткости в зависимости от наличия/отсутствия ПМК у пациентов с ГС и контрольной группы

Подгруппы/группа Число больных М±о Р

ГС в сочетании с ПМК 48 4,7±0,47 р-1-Ш<0,05

ГС без ПМК 12 4,6±1,05

Контрольная 20 6,22±0,43

Из таблицы 7 видно, что у пациентов с ГС в сочетании с ПМК в отличие от контрольной группы отмечалось статистически значимое снижение индекса жесткости аорты (р<0,05). Данные, отраженные в таблице 8, позволяют говорить также о статистически значимом (р<0,05) повышении аортальной эластичности у данной категории больных.

Таблица 8

Сравнительная оценка аортальной эластичности в зависимости от наличия/отсутствия ПМК у пациентов с ГС и контрольной группе

Подгруппы/группа Число больных М±о Р

ГС в сочетании с ПМК 48 0,00552±0,0001 Р-1-Ш<0,05

ГС без ПМК 12 0,00566±0,000586

Контрольная 20 0,00463±0,000586

Учитывая то, что ГМС является маркером генерализованной ДСТ, нами изучались вышеуказанные индикаторы качественных свойств аорты у пациентов с ПМК в сочетании с ГМС (таблица 9, таблицаЮ).

Таблица 9

Сравнительная оценка индекса жесткости аорты у пациентов с ПМК в зависимости от наличия/отсутствия ГМС и контрольной группе

Подгруппа/группа Число больных М±с Р

ПМК в сочетании с ГМС 32 4,4±0,47 р-1-Ш <0,05

ПМК без ГМС 16 5,17±0,78

Контрольная 20 6,22±0,43

Таблица 10

Сравнительная оценка аортальной эластичности у пациентов с ПМК в зависимости от наличия/отсутствия ГМС и контрольной группе

Подгруппа/группа Число больных М±ст Р

ПМК в сочетании с ГМС 32 0,00597±0,00076 р-1-Ш<0,05

ПМК без ГМС 16 0,00463±0,000586

Контрольная группа 20 0,00315±0,0004017

Анализируя полученные результаты в таблице 9 и 10, очевидно, что индекс жесткости аорты достоверно ниже в подгруппе с ПМК в сочетании с ГМС в сравнении с подгруппой пациентов с ПМК без ГМС и контрольной группой (р<0,05), а показатель аортальной эластичности достоверно выше (р<0,05) в подгруппе пациентов с ПМК в сочетании с ГМС, что отражает

усугубление нарушений качественных свойств стенки аорты у пациентов с ПМК и ГМС. Сходные результаты получены в исследовании Уагю1 М., Ataoglu Б. й а1., 2007, где выявлено достоверное повышение эластичности и снижение индекса жесткости аорты в группе пациентов с ГС в сочетании с ПМК в сравнении с группой больных с изолированным ПМК. Авторы делают вывод о генерализованной несостоятельности соединительнои ткани у пациентов с ГС, отражающейся и в изменениях сосудистой стенки.

Генотипирование проведено 60 больным с ГС и 20 лицам группы контроля, которое включало изучение полиморфизма 5А/6А гена ММР-3.

На основании генотипирования полиморфизм гена 5А/6А ММР-3 выявлен у 37 (62%) пациентов с ГС В группе контроля частота встречаемости полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 наблюдалось у 8 (40%) пациентов (Рис. 2).

¡3 5А/6А Н6А/6А

Рис. 2 Частота встречаемости полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 у пациентов с ГС

Нами проводилась сравнительная оценка клинических проявлений ГС и фенотипических признаков ДСТ в зависимости от наличия или отсутствия полиморфизма 5 А/6 А гена ММР-3.

Сравнительная характеристика фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани и клинических проявлений ГС у обследованных пациентов с ГС в зависимости от полиморфизма 5А/6А гена ММР-3

Фенотипические признаки Подгруппа 6А/6А (п-23) Подгруппа 5А/6А (п-37) Р1-Н

абс (%) абс (%)

I II

ГМС 16(69%) 23(62%) р>0,05

Миопия 7(30%) 19(51%)* Р<0,1

Сухость кожи 7(30%) 13(35%) р>0,05

Стрии на коже 7(30%) 9(26%) р>0,05

Сандалевидная щель 6(26%) 9(26%) р>0,05

Повышенная 7(30%) 7(18%) р>0,05

растяжимость кожи

Подвывихи в суставах 5(21%) 7(18%) р>0,05

Сколиоз 7(30%) 20(54%)* р<0,05

Усиление физиологического грудного кифоза 4(17%) 6(16%) р>0,05

Астигматизм 3(13%) 5(13%) р>0,05

Марфаноидность 1(4%) 7(18%)* р<0,05

Грыжи 2(8%) 4(10%) р>0,05

Усиление венозного 2(8%) 2(5%) р>0,05

сосудистого рисунка и/или варикозное

расширение вен н/конечностей

Как видно из представленной таблицы 11, полиморфизм 5 А/6 А ММР-3 статистически значимо ассоциировался со сколиозом и марфаноидностью (р<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к ассоциации миопии с данным генотипом у обследованных пациентов.

Анализ результатов генотипирования и осевых нарушений в изучаемых группах представлен в таблице 12.

Сравнительная характеристика осевых нарушений позвоночника (по данным КОТ) в зависимости от полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 у пациентов с ГС

Виды нарушений осанки и Подгруппа Подгруппа Значение Р

деформации позвоночника 6А/6А (п-23) 5А/6А (п-37) между

подгруппам

абс (%) абс (%) Р1-Н

Сколиоз 7(30%) 20(54%)* р<0,05

Ротированная осанка 4(17%) 10(27%) р>0,05

Сколиотическая осанка 5(21%) 5(13%) р>0,05

Сутулая спина 4(17%) 4(10%) р>0,05

Гиперлордоз 6(26%)* 1(2%) р<0,05

Усиление 3(13%) 4(10%) р>0,05

физиологических изгибов

Кифоз 3(13%) 3(8%) р>0,05

Кругло-вогнутая спина 1(4%) 4(10%) р>0,05

Круглая спина 0 5(13%)* р<0,05

Плоско-вогнутая спина 0 3(8%) р>0,05

Лордотическая осанка 1(4%) 0 р>0,05

Кифотическая осанка 0 1(2%) р>0,05

Представленные в таблице 12 данные демонстрируют статистически значимую ассоциацию нарушений осанки в виде «круглой спины» (р<0,05) с полиморфизмом 5 А/6 А гена ММР-3.

Нами проанализированы также варианты сколиоза и связь с полиморфизмом изучаемого генетического маркера (таблица 13).

Сравнительная характеристика вариантов сколиоза в зависимости от локализации и наличия полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 у пациентов с ГС

Локализация сколиоза Подгруппа 6А/6А (п-7) Подгруппа 5А/6А (п-20) р1-П

абс (%) абс (%)

I II

Сколиоз грудного отдела позвоночника 2(28%) 14(70%)* р<0,05

Сколиоз поясничного отдела позвоночника 4(57%) 4(20%) р>0,05

Сколиоз грудопоясничного отдела позвоночника 0 3(15%)* р<0,05

Из таблицы 13 видно, что полиморфизм 5 А/6 А статистически значимо чаще встречался при сколиозе на уровне грудного, поясничного отделов позвоночника и в их сочетаниях (р<0,05).

Полученная статистически значимая ассоциация полиморфизма гена ММР-3 (5А/6А) со сколиозом и нарушениями осанки (р<0,05), диагностируемых при помощи КОТ, позволяет рассматривать полиморфизм 5А/6А гена ММР-3 в качестве маркера сколиоза у пациентов с ГС. Таким образом, обследование больных с ГС с помощью КОТ и изучение генетического маркера - полиморфизма гена ММР-3 (5А/6А) позволяет сформировать группу риска по развитию структурных нарушений позвоночника.

Выводы:

1. Изменения клапанного аппарата сердца при ГС представлены преимущественно пролапсом передней створки митрального клапана (80%) и пролапсом септальной створки трикуспидального клапана (50%) I степени и

регургитацией I степени у 58,3% обследованных. Миксоматозная дегенерация створок I степени диагностирована у 20 % больных.

2. Выявлены достоверные изменения таких показателей, как снижение индекса жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05) у пациентов с ГС при сочетании ПМК с гипермобильностью суставов, что отражает генерализованный характер соединительнотканной дисплазии при изучаемом синдроме.

3. Среди дополнительных фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями выделены сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%).

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило уточнить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%). Важной особенностью компьютерного оптического топографа является определение степени тяжести сколиоза.

5. На основании генотипирования гетерозиготный генотип (5 А/6 А) ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа с наличием сколиоза (р<0,05) и нарушениями осанки (р<0,05).

Практические рекомендации:

1. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию сколиоза на различных уровнях (35,7%), продольного плоскостопия (33,9%), сандалевидной щели на уровне первого межпальцевого промежутка (25%) с ГС, что позволяет

оптимизировать проведение целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий в указанной группе больных.

2. Статистически значимая ассоциация полиморфизма гена ММР-3 (5А/6А) со сколиозом позволяет включить в диагностический алгоритм при ГС определение данного генетического маркера для формирования групп риска пациентов с прогрессированием дегенеративного поражения позвоночника.

3. С помощью компьютерной оптической топографии поражение осевого скелета в виде нарушений осанки и деформации позвоночника выявлено у 78 % больных, что позволяет диагностировать ранние признаки поражения позвоночника при ГС.

4. Использование отечественного безлучевого компьютерного оптического топографа можно рекомендовать в широкую врачебную практику для объективизации степени выраженности деформаций осевого скелета у пациентов с ГС.

5. В план обследования при ГС целесообразно включать ДЭхо-КГ для оценки клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты, что позволит дать более полную характеристику поражения кардиоваскулярной системы, в том числе при динамическом наблюдении больных.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:

1. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Гипермобильный синдром: клиника, диагностика, подходы к терапии // Русский медицинский журнал: независимое издание для практикующих врачей. — 2009. — Том 17, № 4. — С. 288-290.

2. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н., Захарова Е.Ю. Сердце

и гипермобильный синдром: клинико-инструментальные

сопоставления с учетом полиморфизма гена ММР-3 // Вестник

23

Российского государственного медицинского университета. - 2009. -№7.-С. 49-51.

3. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Цервикалгия: ревматологические аспекты // Современная ревматология. - 2009. -№2.-С. 15-18.

4. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Магомедова Д. Н. Сердце и гипермобильность суставов - клинико-инструментальные сопоставления с учетом полиморфизма гена ММР-3 // Материалы Российского Национального Конгресса кардиологов. - 2009. - С.403.

5. Шостак Н. А., Правдюк Н. Г., Клименко А. А., Магомедова Д. Н., Гипермобильный синдром и патология мягких тканей // Фарматека. -2011.-№9. - С. 30 - 35 .

6. Шостак H.A.,Правдюк Н.Г.ДЛеметов Д.А.,Магомедова Д.Н. Болевой синдром в позвоночнике. Ревматология. // Под редакцией проф. H.A. Шостак. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С.69-86.

Учебно-методические пособия:

1. Шостак H.A., Правдюк Н.Г., Клименко A.A., Шеметов Д.А., Швырева Н.М., Егорова Е.А., Магомедова Д.Н. Боль в спине в практике врача // Методические рекомендации. - М. - 2011. - 28с.

Список сокращений:

Б С - боль в спине

ВАШ - визуально аналоговая шкала

ГМС - гипермобильность суставов

ГС - гипермобильный синдром

ДСТ — дисплазия соединительной ткани

ИЖ - индекс жесткости

КОТ - компьютерный оптический топограф

МД - миксоматозная дегенерация

МК - митральный клапан МР - митральная регургитация ПМК - пролапс митрального клапана ПТК - пролапс трикуспидального клапана ТК - трикуспидальный клапан ТР - трикуспидальная регургитация ММР - матриксная металлопротеиназа ММР-3 - матриксная металлопротеиназа 3

Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 782 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Актуальность проблемы

Гипермобильный синдром (ГС) — симптомокомплекс стенотипических признаков и клинических проявлений генетически детерминированного нарушения развития соединительной ткани, диагностируемый при отсутствии четкой связи выявленных изменений с установленным генным или биохимическим дефектом. Научный и практический интерес к «гипермобильному синдрому» как к нозологической форме возник относительно недавно. Ранее под ГС понимали лишь сочетание гипермобильности суставов и артралгий [69]. Однако в результате проведения многочисленных исследований была показана ассоциация ГС с дорсал-гиями, внесуставными признаками несостоятельности соединительной ткани, что побудило специалистов к разработке диагностических критериев, объединяющих поражение опорно-двигательного аппарата, в том числе позвоночника и фенотипические маркеры дисплазии соединительной ткани [61, 101].

Истинные показатели распространенности ГС в популяции могут быть значительно шире, а его вклад в формирование клинически очерченных патологических состояний до настоящего времени недооценен. Кроме того, ряд авторов отмечают несостоятельность предлагаемых критериев ГС, полагая, что спектр клинических проявлений ГС значительно шире [3, 89, 123, 122]. Установлено, что дорсалгия, являясь одним из наиболее частых проявлений патологии опорно-двигательного аппарата в популяции в целом, у 22 % случаев ассоциируется с гипермобильностью суставов и другими маркерами дисплазии соединительной ткани у пациентов молодого возраста [3, 126]. Так как ГС представляет собой гетерогенную группу состояний, отличающихся по клиническим и прогностическим аспектам, представляется важным изучение дорсалгии как одного из ведущих клинических проявлений заболевания у пациентов в рамках заболевания, а также с учетом фенотипических маркеров, находящихся за пределами границ ГС.

Дисфункция позвоночника в виде различных нарушений осанки и деформаций, по данным зарубежных исследователей, в 30-35%.ассоциируется с гипермобильностью суставов, а также выступает фактором риска возникновения дорсалгий [90]. Известно, что основная оценка деформаций позвоночника принадлежит рентгенографии, а диагностика нарушений осанки основана на физикальном обследовании и носит субъективный характер. Кроме того, диагностированные с помощью рентгенографии нарушения, не отражают полноценной картины состояния позвоночника и не позволяют определить уровень функциональной недостаточности осанки в целом, в том числе у пациентов с дорсалгиями.

Показано, что поражение опорно-двигательного аппарата у пациентов с дисплазией соединительной ткани в 55-69% случаев ассоциируется с поражением сердца, в связи с чем еще в 1989 году Glesby и Pierts предложили термин MASS — синдрома (Mitral, Aorta, Skin, Skeletal) для обозначения диспластического фенотипа, сочетающего поражение сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата [19, 26, 87]. Особая роль в поражении клапанного аппарата сердца и аорты принадлежит нарушениям развития соединительной ткани, что приобретает особую актуальность, в связи с развитием на их фоне клинически значимых патологических состояний и жизнеопасных осложнений. Структурные изменения клапанного аппарата сердца и сосудистой стенки напрямую зависит от состояния компонентов межклеточного матрикса соединительнотканного каркаса, что может выражаться в формировании пролапсов клапанного аппарата и нарушении эластических свойств аорты.

Известно, что синтез и деградация гликозаминогликанов и коллагенов межклеточного вещества осуществляется при участии специфических ферментов. К ним относятся аггреканазы, различные виды метал-лопротеиназ и другие деградирующие энзимы [5, 20, 47]. Ведущую роль среди последних играет металлопротеиназа - 3 (ММР-3), или стромели-зин [47, 64, 65, 131]. Известно, что функциональный повторяемый по длине полиморфизм (5А/6А -1612) в регионе промотора гена ММР-3 точно регулирует энзиматическую активность стромелизина, деградирующего коллагены, а также фибронектин, ламинины и протеогликаны

20, 47, 64]. В настоящее время комплексное изучение состояния сердца при ГС ранее не изучалось. Кроме того, не изучен генетический аспект взаимосвязи поражения сердца и опорно-двигательного аппарата у пациентов с ГС.

Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы явилось изучение кардиальных и скелетных проявлений при гипермобильном синдроме и их взаимосвязь с полиморфизмом гена ММР-3.

Основные задачи исследования

Изучить клинико-инструментальную характеристику клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с гипермобильным синдромом.

Выявить особенности фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии у пациентов с гипермобильным синдромом и дор-салгиями.

Оценить осевые нарушения позвоночника методом компьютерной оптической топографии при гипермобильном синдроме.

Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена ММР-3 и его взаимосвязь с клинико-инструментальными данными у больных гипермобильным синдромом.

Научная новизна

Впервые изучены эластические свойства аорты у пациентов с ГС, что позволило выявить снижение жесткости и повышение эластичности аортальной стенки в виде снижения индекса жесткости (р<0,05) и увеличения показателей аортальной податливости (р<0,05) у пациентов с ГС в сравнении с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют об общих патогенетических механизмах поражения кардиоваскуляр-ной системы и опорно-двигательного аппарата. Впервые изучены осевые нарушения скелета, и степень их выраженности,-с помощью высокочувствительного безлучевого метода — компьютерной оптической топографии (КОТ) у пациентов с дорсалгиями и ГС. У 45% выявлено отклонение во фронтальной плоскости позвоночника с ротацией позвонков, что статистически значимо ассоциировалось с носительством полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 (р<0,05).

Практическая значимость работы

При ГС выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%). Миксоматозная дегенерация (МД) первой степени диагностирована у 20% пациентов. Среди фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии у лиц с дорсалгиями наиболее часто выявлялись сколиоз (36%), продольное плоскостопие (34%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%). С помощью

КОТ у 78% больных диагностировались сколиоз и нарушения осанки. Отмечена статистически значимая ассоциация сколиоза (р<0,05) и нарушения осанки (р<0,05) в виде «круглой спины» с полиморфизмом 5 А/6 А гена ММРЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с гипермобильным синдромом выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%), миксоматозная дегенерация первой степени диагностирована у 20% пациентов.

2. При изучении эластических свойств стенки аорты выявлено достоверное нарушение качественных параметров в виде снижения жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05).

3. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию ГС со сколиозом на различных уровнях (35,7%) продольным плоскостопием (33,9%), сандалевидной щелью на уровне первого межпальцевого промежутка (25%).

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%).

5. Полиморфизм 5 А/6 А гена ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (р<0,05).

Публикации, апробация и внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику работы Московского Городского Ревматологического Центра, факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, ревматологического и терапевтических отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 методическая рекомендация. Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (октябрь 2009), на совместной научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Московского городского ревматологического центра и врачей терапевтического и ревматологического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова (18.02.2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендации и библиографического списка. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 2

ВЫВОДЫ

1. Изменения клапанного аппарата сердца при ГС представлены преимущественно пролапсом передней створки митрального клапана (80%) и пролапсом септальной створки трикуспидально-го клапана (50%) I степени и регургитацией I степени у 58,3% обследованных. У 20 % диагностирована миксоматозная дегенерация створок I степени.

2. Выявлены достоверные изменения таких показателей, как снижение индекса жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05). У пациентов с ГС сочетание ПМК с гипермобильностью суставов отмечен более выраженный характер нарушений эластических свойств аорты (р<0,05), что отражает генерализованный характер соединительнотканной диспла-зии при ГС.

3. Среди дополнительных фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями выделены сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%).

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%). Важной особенностью компьютерного оптического топографа является определение степени тяжести сколиоза. 5. На основании генотипирования гетерозиготный генотип (5 А/6 А) ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (р<0,05) и нарушениями осанки (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию сколиоза на различных уровнях (35,7%), продольного плоскостопия (33,9%), сандалевидной щели на уровне первого межпальцевого промежутка (25%) с ГС, что позволяет оптимизировать проведение целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий в указанной группе больных.

Статистически значимая ассоциация полиморфизма гена ММР-3 (5А/6А) со сколиозом позволяет включить в диагностический алгоритм при ГС определение данного генетического маркера для формирования групп риска пациентов с прогрессированием дегенеративного поражения позвоночника.

С помощью компьютерной оптической топографии поражение осевого скелета в виде нарушений осанки и деформации позвоночника выявлено у 78 % больных, что позволяет диагностировать ранние признаки поражения позвоночника при ГС. Использование отечественного безлучевого компьютерного оптического топографа можно рекомендовать в широкую врачебную практику для объективизации степени выраженности деформаций осевого скелета у пациентов с ГС.

В план обследования при ГС целесообразно включать ДЭхо-КГ для оценки клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты, что позволит дать более полную характеристику поражения кардиоваскулярной системы, в том числе при динамическом наблюдении больных.