Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Гипергомоцистеинемия при болезни Паркинсона

На правах рукописи

СОЛОГУБ Олег Сергеевич

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1

□03482064

Санкт-П етербу рг

2009

003482064

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны Российской Федерации.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук доцент Литвиненко Игорь Вячеславович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук профессор Лобзин Сергей Владимирович

доктор медицинских наук профессор Клочева Елена Георгиевна

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ - ГОУ ВПО «Санкг-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени акад. И.П. Павлова»

Защита состоится «¿3» ноября 2009 г. в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.04. в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Минобороны Российской Федерации

(194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке

ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны Российской Федерации

Автореферат разослан «х^» октября 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

ШАМРЕЙ Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Болезнь Паркинсона (БП) является самой частой нозологической формой паркинсонизма и в структуре неврологических заболеваний у пожилых лиц занимает одно из лидирующих мест наравне с цереброва-скулярной патологии и болезнью Альцгеймера. Так по данным различных авторов частота БП составляет от 40 до 187 случаев на 100 ООО населения (Яхно H.H., 2005; Шток В.Н., 2006). Вследствие демографической тенденции старения общества, эксперты прогнозируют увеличение числа пациентов с болезнью Паркинсона в 15 основных экономически развитых странах с 4,1 до 8,7 миллионов человек (Olanow C.W., et al., 2009). В связи с несомненными успехами в терапии болезни Паркинсона существенно увеличилась продолжительность жизни пациентов, и проблема поздних осложнений стала приобретать все большую актуальность. Поздние осложнения не только ухудшают качество жизни пациентов и лиц, ухаживающих за ними, но и существенно повышают затраты на уход и лечение, что приводит к негативным социально-экономическим последствиям (Pechevis M.R. et al., 2002). На поздних стадиях заболевания, помимо двигательных нарушений, развиваются когнитивные расстройства, которые принципиально меняют прогноз и возможности терапии заболевания (Артемьев Д.В., Глозман Ж.М., 1995; Яхно H.H. и др., 1995; Литви-ненко И.В., 2006; Aarsland D. et al. 2001). Используя модель Маркова для прогнозирования сроков наступления смерти у пациентов с болезнью Паркинсона с деменцией и без, было установлено, что развитие деменции сокращает продолжительность жизни у мужчин и женщин примерно на 48% (Buter Т.С. et al., 2008). Современные эпидемиологические и нейропсихологические исследования показывают, что когнитивные нарушения встречаются у примерно 95% больных страдающих болезнью Паркинсона, достигая уровня деменции на поздних стадиях примерно у 70-80% больных (Левин О.С., 2003; Захаров В.В., 2005; Marder К. et al., 1991; Aarsland D„ 2003; Hely M.A. et al., 2008). Риск развития деменции при болезни Паркинсона приблизительно в 6-10 раз выше, чем

в такой же возрастной популяции у лиц, не страдающих болезнью Паркинсона (Caballol N. et al., 2007; Emre M. et al., 2007).

Большинство исследований показали, что возраст больного и тяжелые двигательные расстройства с ранним присоединением постуральной неустойчивости являются наиболее значимыми факторами риска развития деменции (Захаров В.В., 2003; Mayeux R., et al., 1992; Hughes A.J., 2000; Levy G., 2002). Выделяют также и ряд других факторов, среди которых: акинетико-ригидная форма болезни, продолжительность заболевания, низкий уровень образования, мужской пол, наличие психотических расстройств (Catalan-Alonso M.J., Del Val J., 2001; Aarsland D., 2004).

Однако точный механизм, приводящий к развитию деменции при болезни Паркинсона до сих пор неизвестен. В последние годы появились публикации, в которых прогрессирование когнитивных нарушений связывают с высоким уровнем аминокислоты гомоцистеина в плазме крови (Wright C.B. et al., 2004, Garcia A., Zanibbi K., 2004, Quadr P. et al., 2004). В экспериментальных исследованиях установлено прямое нейротоксическое действие высоких концентраций гомоцистеина на нейроны гиппокампа и коры, а так же негативное влияние ги-пергомоцистеинемии на эндотелий сосудов головного мозга, что существенно повышает риск развития церебральных перфузионных нарушений (Jonathan H. et al., 2002; Hassan A. et al., 2004; Longstreth W.T. et al., 2004). В некоторых работах показано, что гипергомоцистеинемия выявляется у 30-70% пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией (O'Suilleabhain Р.Е. et al., 2004; Zoccolella et al, 2005, Barone P. et al., 2008).

Вместе с тем отсутствуют четкие представления о патогенетическом значении гипергомоцистеинемии для прогрессирования двигательных расстройств, выраженности когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. Ряд имеющихся данных имеет противоречивый характер, связанный с однократными измерениями как клинических, нейропсихологических, так и биохимических показателей. Сведения о влиянии различных подходов к коррекции гипергомоцистеинемии неоднозначны, ограничены трехмесячными исследованиями

и до сих пор не представлены практические рекомендации терапии этого метаболического осложнения при болезни Паркинсона (Zoccolella S. et al., 2.005; Lamberti Р. et al., 2005; Ostrem J.L. et al., 2005; Postuma R.B. et al., 2006, 2007; Camicioli R.M. et al., 2007). В Российской Федерации такие исследования на популяции пациентов с БП до настоящего времени не проводились.

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью уточнения значения гипегомоцистеинемии в патогенезе когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, совершенствованием диагностики и способов её коррекции.

Цель исследования: установить патогенетическое значение гипергомо-цистеинемии при болезни Паркинсона.

Задачи исследования:

1. Провести скрининговое исследование уровня гомоцистеина, витаминов группы В (В 12 и В9) в плазме крови у пациентов с различными стадиями болезни Паркинсона.

2. Оценить степень выраженности двигательных нарушений и состояние когнитивных функций у обследованных больных

3. Осуществить многофакторный регрессионный анализ между уровнем гомоцистеина в плазме крови и клинико-демографическими показателями пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Определить влияние гипергомоцистеинемии на различные когнитизные функции и их степень выраженности на разных стадиях болезни Паркинсона.

5. Оценить влияние терапии препаратами, содержащими JI-дофа на уровень гомоцистеина в плазме крови.

6. Провести исследование уровня гомоцистеинемии в динамике у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию препаратами JI-дофа в комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и комплексным витаминным препаратом.

Научная новизна:

Впервые исследован уровень гомоцистеина на достаточной выборке пациентов с болезнью Паркинсона в российской популяции. Изучены изменения показателей нейропсихологического обследования при различной концентрации гомоцистеина в плазме крови. Установлено негативное влияние гипергомоцистеинемии на когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона. Впервые показана зависимость уровня гомоцистеина при болезни Паркинсона от стадии заболевания, длительности терапии препаратами Л-дофа и отсутствие корреляционной связи между гипергомоцистенемией и суточной дозой Л-дофа на поздних стадиях болезни, осложненной деменцией. Обоснована необходимость комплексного подхода к коррекции гипергомоцистеинемии, реализующегося через снижение активности фермента катехол-О-метилтрансферазы и активацию В12-фолат-зависимого пути метаболизма гомоцистеина на разных стадиях болезни Паркинсона.

Практическая значимость:

Установлен дополнительный фактор риска развития когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

Разработаны рекомендации по терапии гипергомоцистеинемии в зависимости от начальной концентрации гомоцистеина в плазме крови и стадии болезни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением болезни Паркинсона. Прогрессирование заболевания сопровождается увеличением количества больных с гипергомоцистеинемией.

2. Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

3. Фармакологические средства коррекции гипергомоцистеинемии, при болезни Паркинсона должны включать витамины, влияющие на метаболизм

гомоцистеина и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы у больных, получающих препараты Л-дофа.

Личное участие автора

Автором лично было проведено комплексное клиническое и нейропсихо-логическое обследование включенных в исследование 112 пациентов с болезнью Паркинсона, осуществлен анализ полученных результатов.

Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.

Реализация результатов работы:

Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442 ОВКГ, 354 ОВКГ. Основные результаты работы реализованы в учебном процессе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии. Активно используются для преподавания на цикле нервных болезней слушателям факультетов подготовки врачей и факультетов последипломного образования.

Апробация работы:

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Юбилейной научной сессии к 100-летию со дня основания Санкт-Петербургского Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), III съезде фармакологов России (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА им. С.М. Кирова и 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.) 8 международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (г. Зальцбург, Австрия, 2007 г.), 11 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Брюссель,

Бельгия, 2007 г.), 12 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Мадрид, Испания, 2008 г.), Первом Национальном конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движения» (г. Москва, 2008 г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в том числе: за рубежом - 4, е; рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций - 3.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложеиий. Основной материал изложен на 97 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков, 10 таблиц. Список литературы содержит 149 источника, из них на русском языке 41, на иностранном- 108.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты обследования 112 пациента с болезнью Паркинсона (74 мужчин и 38 женщины), диагноз которым выставлялся в соответствии с международными .критериями Британского банка мозга «Диагностика идиопатической болезни Паркинсона» (Hughes et al., 1992).

Средний возраст пациентов составил 69,5±7,9 лет (минимальный 47 лет, максимальный 79 лет). Продолжительность болезни составила от 1 года до 16 лет (в среднем 5,7±4,0 лет). Группу контроля составили 50 человек (34 мужчин и 16 женщин). Средний возраст контрольной группы составлял 68,8±4,3 года и достоверно не отличался от возраста пациентов с болезнью Паркинсона. Пациенты, перенесшие в анамнезе острое нарушение мозгового кровообращения в исследование не включались.

Клинико-неврологическое обследование каждого больного включало выяснение жалоб, анамнеза болезни (дебют заболевания, длительность болезни, продолжительность приема и среднесуточная доза препаратов Л-дофа). Объективное неврологическое обследование проводилось по общепринятой методике. Для количественной оценки выраженности симптомов и тяжести болезни Паркинсона применялась шкала Хен и Яра, оценивающая общую тяжесть пар-

кинсонизма в периоде «выключения», и унифицированная рейтинговая шкала оценки болезни Паркинсона (УШОБП) II («Повседневная активность») и III («Моторные функции») части. Оценка по УШОБП производилась в периоде «включения»;

Всем больным выполнялось нейропсихологическое тестирование, направленное на выявление нарушений отдельных когнитивных функций. Исследование проводилось в условиях максимальной трудоспособности пациента (утром) в отдельном помещении для исключения влияния внешних звуковых раздражителей. Применялись следующие методики: шкала тяжести деменции (CDR) (Morris J., 1993), краткое исследование психического статуса (MMSE) (Folstein M.F., 1975), батарея лобной дисфункции (FAB) (Dubois В. et al., 2000), тест рисования часов (Sunderland Т. et al., 1989).

Уровень гомоцистеина в плазме крови определялся методом высокоэффективной жидкостной хромотографии, фолиевой кислоты (витамин В9) - с использованием иммуноферментного анализа. Цианокобаламин (витамин В12) определялся методом иммунометрии.

Магнитно-резонансную томографию проводили на томографе Magnetom Impact фирмы Siemens (Германия) с индукцией магнитного поля 1,5 Тесла, с получением Т1- и Т2-взвешенных изображений головного мозга в 3-х проекциях.

Результаты исследований накапливались в электронной базе в табличном редакторе Microsoft Excel. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием пакета прикладных программ STATIST1CA 6.0 в соответствии с рекомендациями по обработке результатов медико-биологических исследований (Юнкеров В.И.; Григорьев С.Г., 2002). Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов yl, критерия Фишера. Сравнение количественных параметров, в исследуемых группах осуществлялось с использованием непараметрических критериев Манна-Уитни, критерия знаковых рангов Уилкоксона, медианного хи-квадрат. Корреляционная связь между показателя-

ми определялась с использованием непараметрического метода Спирмена, поскольку распределение значений этих переменных статистически значимо отличается от нормального. Динамика когнитивных нарушений, оцениваемая по шкалам нейропсихологического тестирования, представлена в виде среднего арифметического значения разности баллов для исходного визита и через 12 месяцев. Статистическая значимость изменений исследуемых показателей принималась при р< 0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ В зависимости от стадии заболевания пациенты были распределены по следующим группам. Первую группу составили больные с 1 - 1,5 стадией заболевания. Вторая группа была представлена больными на 2 стадией болезни. Третью группу составили больные с 2,5 - 3 стадиями заболевания. В четвертую группу отнесены пациенты с 4 - 5 стадиями болезни (табл. 1).

Таблица 1.

Клинико-демографические показатели обследованных лиц (т±5<1).

1-1,5 стадия (п=16) 2 стадия (п=35) 2,5-3 стадия (п=43) 4-5 стадия (п=18) Контрольная группа (п=50)

Возраст (годы) 58,5±12,6 (47-70) 70,1±8,6 (47-78) 69,8±7,0 (56-79) 71,3±4,1 (66-77) 68,8±4,3 (60-76)

Длительность болезни (годы) 1,5±0,5 3,5±1,6 5,8-ьЗ ,9 11,2±2,5 Не применимо

Количество больных, получающих Л-дофа 29 4-3 18 Не применимо

Доза Л-дофа (мг/сут) — 310,0±271,4 600,6±268,5 750,0±173,2 Не применимо

Длительность терапии Л-дофа 1,7±1,1 3,8±3,2 7,7±1,9 Не применимо

Двигательные нарушения по ирш^ III 1 часть (баллы) 24,4±3,7 37,1±4,1 73,2±3,2 97,4±5,6 Не применимо

У всей совокупности обследуемых пациентов, оценивали возникновение таких осложнений болезни Паркинсона как моторные флуктуации и дискине-зии. Так наличие феномена «истощения» действия разовой дозы было выявлено у 67 человек (60%), а дискинезии проявлялись у 24 человек (21%). Средняя продолжительность заболевания у больных с моторными осложнениями составила 7,6±3,5 лет. При этом средний срок от дебюта болезни до появления первого моторного осложнения в случае феномена «истощения» действия разовой дозы составлял 4,2± 1,1 года, а при развитии дискинезий - 6,4±2,7 года.

При оценке когнитивных функций у больных с использованием шкалы тяжести деменции (СБЯ) было установлено, что диагнозу сомнительная демен-ция соответствовало 15 человек (13%), 44 пациентам была выставлена демен-ция легкой степени (39%), а 16 больным (14%) - умеренная деменция. Если учитывать отдельно группу пациентов БП, осложненной деменцией, то доля легкой деменции составила 73%.

При оценке когнитивных функций у 21 (19%) обследуемых пациентов не было выявлено существенных нарушений, в то время как у 91 (81%) больного такие нарушения присутствовали, включая 60 (54%) человек, которым выставлен синдромальный диагноз деменция. Такой высокий процент когнитивных нарушений, в том числе и деменции, был связан с характером выборки пациентов - большинство пациентов находились на поздних стадиях болезни, для которых развитие когнитивного дефицита является характерным осложнением.

При использовании в исследовании шкалы ММБЕ были получены следующие результаты. По мере увеличения выраженности двигательного дефекта наблюдается тенденция к ухудшению выполнения данной методики и увеличению количества плохих результатов в среднем по группе. Самые низкие показатели выполнения методики находились в группе пациентов с 2,5-4 стадиями по шкале Хена и Яра и с продолжительностью болезни более 5 лет. У 38 (16%) обследованных больных суммарный балл по краткой шкале оценки психического статуса (ММБЕ) оказался 25 и ниже, что требовало исключения или подтверждения диагноза деменция. В тоже время у 22 больных при достаточно вы-

corax показателях по этой шкале был выставлен диагноз деменция в соответствии с критериями МКБ-10. Все эти пациенты имели низкие показатели по шкале лобной дисфункции (менее 14 баллов) и совершали ошибки при выполнении теста «рисование часов» (менее 7 баллов). Таким образом, диагноз деменция был выставлен в общей сложности 60 больным.

В ходе проведения исследований отмечено, что уже на ранних стадиях болезни выявляются умеренные нарушения нейродинамических процессов, которые выражаются в замедленности, сложности вхождения в задание, повышенной утомляемости, снижении работоспособности, быстрой истощаемости и колебаниях внимания. По мере нарастания тяжести болезни у пациентов выявляется снижение работоспособности и истощаемость психических процессов, что становится явным уже при 2,5 стадии по шкале Хен и Яра. Было выявлено и нарушение зрительно-пространственного восприятия при выполнении методики «Рисование часов», средняя оценка составила 7,5±2,4 баллов. На ранних стадиях болезни нарушений зрительно-пространственного восприятия не наблюдалось. Выраженные нарушения данного процесса начинают проявляться при степени выраженности двигательного дефекта от 2,5 стадии и выше, что подтвердилось при проведении статистической обработки материала. Так при использовании критерия Спирмена стадия заболевания имела отрицательную корреляционную связь с результатами нейропсихологического тестирования: с показателями краткой шкалы обследования психического статуса (г=-0,58; р<0,05), батареи лобной дисфункции (г=-0,67; р<0,05) и теста рисования часов (г=-0,54; р<0,05).

Повышенный уровень гомоцистеина выявлен у 69 (61%) пациентов с болезнью Паркинсона. Среди них у больных без деменции - у 15 (13%) человек и при наличии деменции у 54 (48%). Средние значения гомоцистеинемии у пациентов получавших препараты Л-дофа и у больных, не получавших Л-дофа достоверно отличались (19,1±11,5 мкмоль/л и 11,8±3,7 мкмоль/л, соответственно, р<0,001). Но ни у одного пациента, не принимавшего препараты Л-дофа, на ранних стадиях болезни не было выявлено гипергомоцистеинемии.

Средние значения уровня гомоцистеина на разных стадиях БП представлены на рисунке 1. Так в группе пациентов на начальной стадии заболевания среднее значение уровня гомоцистеина составило 10,3±1,6 мкмоль/л, у пациентов со второй стадии заболевания оно было 15,9±3,7 мкмоль/л, в группе пациентов с 2,5-3 стадиях - 16,6±4,3 мкмоль/л, а у больных на 4-5 стадиях уровень гомоцистеина равнялся 30,5±5,1 мкмоль/л.

35 т ............. ........... ......- ....... - - т - -

1-1,5 стадия 2 стадия 2,5-3 стадия 4-5 стадия

стадия заболевания

Рисунок 1. Уровень гомоцистеина на разных стадиях болезни Паркинсона.

до 5 лет 5-10 лет свыше 10 лет

продолжительность заболевания

Рисунок 2. Количество больных с повышенным уровнем гомоцистеина в плазме крови в процентах при различной продолжительности болезни.

На рисунке 2 показана связь между продолжительностью болезни и уровмнем гомоцистеина была. Так в группе пациентов с продолжительностью болезни до 5 лет повышенный уровень гомоцистеина был выявлен у 35 (52%) больных. В группе с продолжительностью болезни от 5 до 10 лет гипергомоци-стеинемия зафиксирована у 21 (72%) человек, а в группе с продолжительностью свыше 10 лет - у 14 (87%) пациентов (рис. 2).

При сравнении клинико-демографических показателей, данных нейропси-хологического тестирования в группах больных при различном уровне гомоцистеина в плазме крови были выявлены статистически значимые различия в группе пациентов с концентрацией гомоцистеина более 20,0 мкмоль/л. (таб. 2).

Таблица 2.

Клинико-демографические и нейропсихологические показатели больных при разном уровне гомоцистеина в плазме крови (т±5с!)___

Показатели Гомоцистеин ме- Гомоцистеин Гомоцистеин бо-

нее 13,5 мкмоль/л 13,5-20,0 лее 20,0 мкмоль/л

(п=30) мкмоль/л (п=48) (п=24)

Возраст (годы) 63,4±10,7 (47-76) 72,6±3,6 (67-79) 71,8±5,7 (62-79)

Длительность болезни (годы) 3,0±2,6 5,9±3,4 9,4±4,1*

Стадия по 2,2±0,6 2,6±0,6 3,2±0,9*

Хен/Яру

Количество боль- 18 48 24

ных, получающих Л-дофа

Доза Л-дофа 330,0±324,9 562,5±243,6 775,0±247,6

(мг/сут)

Двигательные на- 21,3±4,5 36,8±3,7 58,4±6,3*

рушения по UPDRS III часть

(баллы)

MMSE (баллы) 27,6±3,8 27,2±2,0 22,5±3,9*

FAB (баллы) 15,3±3,6 14,6±2,2 11,4±3,3*

Тест рисования часов (баллы) 7,9±3,1 7,5±1,8 6,1±2,6*

Количество боль- 6 28* 24*

ных с деменцией 1

Примечание: *р<0,05 достоверность различий по сравнению с группой больных с нормальным уровнем гомоцистеина.

Всем пациентам определялось содержание цианокобаламина (витамина В12) и фолиевой кислоты (витамина В9). Среднее значение уровня витамина В12 составило 326±138 пг/мл, а витамина В9 - 10,1±1,3 нг/мл. Достоверных изменений с группой контроля не было получено (р>0,05).

МРТ головного мозга было выполнена 112 пациентам с болезнью Пар-кинсона. Главной задачей этих исследований являлся поиск структурных изменений головного мозга, которые могли бы стать причиной формирования синдрома паркинсонизма, а также быть причиной возникновения деменции - опухоли головного мозга, нормотензивная гидроцефалия.

Основными диагностируемыми структурными изменениями были: атрофия корковых отделов, изменения сосудистого происхождения в белом веществе головного мозга, незначительные расширения боковых желудочков. Атрофия корковых отделов наблюдалась практически во всех долях мозга, затрагивая в большей степени лобные, теменные, височные и, в меньшей степени, затылочные доли. Для пациентов с деменцией более характерным было расположение очагов сосудистого поражения паравентрикулярно у боковых желудочков и в глубинных отделах мозга, в том числе и в базальных ганглиях.

Опухоли головного мозга, нормотензивная гидроцефалия (триада Хаки-ма-Адамса) не были обнаружены ни у одного пациента, включенного в исследование.

Используя множественный регрессионный и корреляционный анализ во всей совокупности обследуемых больных между клинико-демографическими показателями, показателями нейропсихологического тестирования и уровнем гомоцистеина в плазме крови были выявлен ряд существенных фактов и закономерностей.

Так, продолжительность заболевания имела положительную корреляционную связь со стадией заболевания (г=0,62; р<0,05), с дозой препаратов JI-дофа, принимаемой в сутки (г=0,76; р<0,05), а также с продолжительностью терапии этими препаратами (г=0,96; р<0,05) и с уровнем гомоцистеина в плазме крови (г-0,75; р<0,05). В тоже время была установлена сильная отрицательная

корреляционная связь длительности заболевания с показателями нейропсихоло-гического тестирования: по шкале ММБЕ (г=-0,74; р<0,05), с результатами теста «рисование часов» (г=-0,52; р<0,05) и по шкале РЛВ (г=-0,77; р<0,05). Возраст больного положительно коррелировал с уровнем гомоцистеина (г=0,34; р<0,05), и отрицательно с данными по шкале ММБЕ (г=-0,32; р<0,05) и теста рисования часов (г=-0,31; р<0,05). Одновременно с этим прослеживается положительная корреляционная связь между стадией заболевания и дозой принимаемого препарата Л-дофа (г=0,63; р<0,05), а также с уровнем гомоцистеина в плазме крови (г=0,33; р<0,05).

Другие результаты были получены при обследовании отдельно групп пациентов с болезнью ГТаркинсона, осложненной и не осложненной деменцией. Клинико-демографические показатели пациентов представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Клинико-демографические показатели обследованных лиц (m±sd).

БП без деменции (п=52) БП с деменцией (п=60)

Возраст (годы) 66,1±10,5 (47-79) 71,4±4,9 (60-79)

Длительность болезни (годы) 2,5±1,3 7,5±3,4

Стадия по Хен/Яру 2,4±0,5 2,8±0,7

Количество больных, получающих Л -дофа 29 (55,8%) 60 (100%)

Доза Л-дофа (мг/сут) 467,9±259,2 661,3±271,5

Двигательные нарушения по UPDRS III часть (баллы) 26,8±5,7 41,9±8,3*

MMSE (баллы) 29,3±0,9 24,3±3,7*

FAB (баллы) 16,8±1,5 11,3±2,9*

Тест «рисование часов» (баллы) 8,9±1,7 4,9±2,3*

Примечание: * - р<0,05

Так в группе пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией, корреляционная связь между возрастом обследуемого и уровнем гомоцистеина была статистически не достоверная, в то время как в группе людей с болезнью Паркинсона без деменции была выявлена положительная корреляционная связь (г=0,67; р<0,05). Это может свидетельствовать о присоединении дру-

гих, не связанных с возрастом, патофизиологических механизмов в формировании гипергомоцистеинемии.

В группе пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией была получена положительная корреляционная связь между продолжительностью терапии препаратами Л-дофа и уровнем гомоцистеина в плазме крови (г=0,58; р<0,05), в то время как между гипергомоцистеинемией и дозой препарата корреляционная связь оказгшась недостоверной.

уровень гомоцистеина продолжительность терапии Корреляция : г = ,57980, р<0,05 60-,-,---,---

3 50

0 2 4 (5 8 10 12

продолжительность терапии препаратами Л-дофа, годы IX, 95% доверит!

Рисунок 3. Корреляционная связь между уровнем гомоцистеина в плазме крови и продолжительностью терапии препаратами Л-дофа в группе больных с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией.

Используя множественный регрессионный анализ для оценки влияния клинико-демографических факторов на повышение уровня гомоцистеина в плазме крови, в этих группах были получены следующие результаты. В группе пациентов с болезнью Паркинсона без деменции на развитие гипергомоцистеинемии оказывает влияние лишь возраст пациента, все остальные показатели были статистически не значимые. А в группе пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией, наибольший вклад в повышение уровня гомоцистеина вносит продолжительность терапии препаратами Л-дофа (табл. 4).

Учитывая, что на ранних стадиях болезни мы не наблюдали повышенного уровня гомоцистеина у пациентов, не получавших Л-дофа терапию, по-

следнюю можно рассматривать как основной фактор способствующий развитию этого метаболического осложнения при болезни Паркинсона.

Таблица 4.

Множественный регрессионный анализ между клинико-демографическими показателями и гипергомоцистеинемией.

группа пациентов с болезнью Паркинсона без де-менции (п=52) группа пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией(п=60)

бета (р) Р бета(р) Р

Возраст больного 0,60 <0,01 -0,08 >0,05

Стадия заболевания -0,25 >0,05 0,30 <0,05

Продолжительность заболевания 0,15 >0,05 0,75 <0,05

Суточная доза Л-дофа -0,23 >0,05 0,53 <0,05

Продолжительность приема препаратов Л-дофа -0,01 >0,05 1,75 <0,05

При использовании метода корреляционного анализа выявлено, что в обеих группах пациентов между уровнем гомоцистеина и показателями нейроне нхологического тестирования существует отрицательная корреляционная связь (рис.4, 5).

ММЭЕ 45.уровень гомоцистеина Корреляция : г = -,4206, р<0 05

уровень гомоцистеина, мкмольМ

Рисунок 4. Корреляционная связь между уровнем гомоцистеина в плазме крови и данными краткой шкалы оценки психического статуса (ММ5Е) в группе больных с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией.

ММБЕ уй, уровень гомоцистеина Корреляция : г = -.4409, р<0,05

30,5 30/ 3 29,

§ 29,0

(О

10 28,5 ш

М ояп

% 20,0

о

3 27,5

27,0 26,5

о

4

6

8

10

12

14

16

13 20

| X. 95% доверит. |

Рисунок 5. Корреляционная связь между уровнем гомоцистеина в плазме крови и данными краткой шкалы оценки психического статуса (ММБЕ) в группе больных с болезнью Паркинсона, без деменцш.

Наличие корреляционной связи между уровнем гомоцистеина и результатами нейропсихологического обследования даже у пациентов с БП неослож-ненной деменцией свидетельствует об определенной патогенетической значимости гипергомоцистеинемии в развитии когнитивных нарушений. Безусловно, это подчеркивает актуальность ранней диагностики и коррекции данного метаболического осложнения.

Для изучения действия препаратов, влияющих на разные механизмы обмена гомоцистеина при БП, нами были выделены 2 группы пациентов. В первой группе, численностью 30 человек (21 мужчин и 9 женщин), пациенты принимали витаминный препарат, содержащий пиридоксина гидрохлорид (витамин В 6), фолиевую кислоту (витамин В 9), цианокобаламин (витамин В 12). Вторая группа - 15 человек (10 мужчин и 5 женщин) получали в качестве терапии болезни Паркинсона комбинированный трехкомпонентный препарат Л-дофа, в состав которого входит ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энта-капон. Для контроля динамики уровня гомоцистеина были выделены 2 группы больных. В первой группе наблюдались 10 человек с гипергомоцистеинемией, во вторую группу входили 8 человек с нормальным уровнем гомоцистеина в плазме крови.

В дальнейшем у пациентов всех групп проводили исследование уровня гомоцистеина в динамике через 1 месяц, 6 месяцев и через один год. В группе пациентов, которые принимали ингибитор КОМТ, за первый месяц произошло снижения уровня гомоцистеина с 23,8±4,3 до 16,1±4,2 мкмоль/л, т.е. на 21%, но при дальнейшем наблюдении гипергомоцистеинемия нарастала и составила 18,6±3,5 мкмоль/л к концу 12 месяца. У 3 больных с быстрым первоначальным снижением гомоцистеина в течение первого месяца терапии препаратом, содержащим ингибитор КОМТ, через 6 и 12 месяцев его уровень приблизился к первоначальному значению. Для исключения дефицита витаминов В12 и В9 были сделаны анализы крови на их содержание в плазме крови. Результаты подтвердили снижение уровня фолатов менее 7,2 нмоль/л (4,7, 5,2 и 5,6 нмоль/л соответственно). Этим пациентам дополнительно назначен препарат содержащий витамины группы В (В6, В12, В9). У пациентов с первоначальной гипер-гомоцистеинемией и, получавщих ингибитор КОМТ, снижение концентрации гомоцистеина происходило, но не достигало уровня нормального значения. У обследуемых больных, получавщих поливитаминный препарат за этот же период происходило постепенное снижение уровня гомоцистеина в плазме крови и составило 21,2±2,3 и 18,6±3,3 мкмоль/л через 1 и 6 месяцев, соответственно, и через 1 год этот показатель равнялся 17,8±4,3 мкмоль/л. В группе пациентов с изначально нормальным уровнем гомоцистеина за период наблюдения повышение уровня гомоцистеина было незначительно и составило 13,6±5,7 мкмоль/л. В группе контроля с гипергомоцистеинемией первоначальный уровень увеличился на 38% и через 12 месяцев составил 28,1±2,1 мкмоль/л (рис. 3).

При контрольном нейропсихологическом тестировании через 12 месяцев у пациентов с гипергомоцистеинемией и деменцией без терапии наблюдалось достоверное ухудшение результатов нейропсихологического тестирования. Так по шкале ММБЕ результаты ухудшились в среднем на 1,9±0,8 балла, по шкале лобной дисфункции - на 2,8±0,7 балла (р<0,05), а по тесту «рисования часов» изменения составили -1,9±0,6 балла. В группе пациентов с гипергомоци-

стеинемией, получавших терапию, снижающую уровень гомоцистеина, наблюдалось менее выраженное ухудшение (табл. 5).

- - ингибю-орингибитор КОМТ Я поливитаминный препарат

А ™ гипергомоыистеинелшя • ■ нормальный уровень гомоцистеина

Рисунок 6. Динамика уровня гомоцистеина в плазме крови за 1 год в зависимости от проводимой терапии.

Таблица 5.

Динамика показателей нейропсихологического тестирования (±Д к концу 12 месяцев исследования по сравнению с исходным уровнем).__

Показатели Контрольная группа, не получавшая дополнительную терапию Группа пациентов, получающих терапию, направленную на снижение гипер-гомоцистеинемии

до 13,5 мкмоль/л (п=8) >13,5 мкмоль/л (п=10) >13,5 мкмоль/л (п=45)

ММ8Е (баллы) -0,5±0,4 -1,9±0,8 -1,3±0,5

РАВ (баллы) -0,9±0,6 -2,8±0,7* -1,б±0,8

Тест рисования часов (баллы) -0,8±0,4 -1,9±0,6 -1,2±0,4

Примечание: *р<0,05 достоверность различий по сравнению с группой больных с нормальным уровнем гомоцистеина

Результаты повторного тестирования в этой группе больных достоверно не изменились за 12 месяцев наблюдения, хотя и не отличались от группы больных, не получавших такую терапию.

Таким образом, нами было выявлено что при использовании препаратов, содержащих витамины группы В и фолиевую кислоту, а также трехкомпонент-ный препарат JI-дофа можно добиться снижения уровня гомоцистеина в плазме крови, что в некоторой степени замедляет прогрессирование когнитивных нарушений по данным повторного нейропсихологического тестирования. Несмотря на отсутствие достоверных различий между группами, получавшими и не получавшими терапию, направленную на снижение уровня гомоцистеина, отмеченная положительная тенденция может свидетельствовать о более благоприятном течении заболевания. Возможно, что для получения более значимого влияния терапии, направленной на снижение уровня гомоцистеина необходимо начинать её еще до этапа формирования деменции и проводить её более длительно.

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением терапии болезни Паркинсона двухкомпонентным препаратом Л-дофа на поздних стадиях заболевания. Содержание цианокобаламина (витамина В12) и фолиевой кислоты (витамина В9) в крови у всей совокупности пациентов с болезнью Паркинсона, участвовавших в исследовании достоверно не отличалось от данных, полученных в контрольной группе.

2. Прогрессирование болезни Паркинсона сопровождается развитием когнитивных нарушений от умеренных на ранних стадиях до выраженных на поздних.

3. Выявлена положительная корреляционная связь между повышенным уровнем гомоцистеина и возрастом больного (г=0,34; р<0,05), продолжительностью заболевания (г=0,75; р<0,05) и длительностью терапии препаратами Л-дофа (г=0,74; р<0,05) при анализе всей совокупности выборки больных. У пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией повышение уровня гомоцистеина не зависит от возраста больных. На поздних стадиях заболевания (3 4 стадии по Хен и Яру) уровень гомоцистеина не коррелирует с суточной

дозой приема препаратов Л-дофа, но существует сильная прямая связь с продолжительностью лечения этими лекарственными средствами (г=0,58; р<0,05).

4. На выраженность когнитивных нарушений помимо возраста больного, продолжительности и стадии заболевания оказывает влияние повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови. Так между гипергомоцистеииемией и показателями нейропсихологического тестирования установлена отрицательная корреляционная связь: с батареей лобной дисфункции - г =-0,32; р<0,05; с краткой шкалой оценки психического статуса- г =-0,42; р<0,05.

5. Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

6. С целью коррекции гипергомоцистеинемии показано применение препаратов Л-дофа совместно с ингибиторами КОМТ и использование витаминов группы В - пиридоксина (В6), фолиевой кислоты (В9) и цианокобаламина (В 12).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациентов с болезнью Паркинсона, начиная со 2 стадии по Хен и Яру, показано определение уровня гомоцистеина в плазме крови. При его повышении более 13,5 мкмоль/л у больных, принимающих препараты Л-дофа, целесообразно дополнительно назначение ингибиторов КОМТ. Контрольный анализ уровня гомоцистеина нужно проводить через месяц приема ингибиторов КОМТ. При достижении нормального уровня гомоцистеина, повторный анализ крови нужно выполнить через 3 месяца.

2. При недостаточном снижении уровня гомоцистеина или при его повышении на фоне приема ингибиторов КОМТ показано дополнительное назначение витаминов группы В (В6, В12, В9). При отсутствии непереносимости и противопоказаний терапия витаминными препаратами должна проводиться длительно, даже при нормальном уровне гомоцистеина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сологуб О.С., Литвиненко И.В., Шмелева В.М. Корреляционный анализ уровня гомоцистеина, клинико-демографических и нейропсихологических показателей при болезни Паркинсона // Материалы юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире». - 2007. - С. 151.

2. Сологуб О.С., Литвиненко И.В. Изменения белого вещества головного мозга коррелируют с уровнем гомоцистеина и когнитивными нарушениями при болезни Паркинсона // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. - №1 (17). - С. 384.

3. Литвиненко И.В., Одинак М.М., Сологуб О.С., Шатова А.В. Структура когнитивных нарушений на разных стадиях болезни Паркинсона // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. - №3 (19). - С. 43-50.

4. Сологуб О.С., Литвиненко И.В., Сахаровская А.А. Вклад гиперго-моцистеинемии в формирование когнитивных нарушений при болезни Паркинсона // Всерос. Юбил. науч.-практ. конф. с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии»: материалы. - СПб., 2007. - С. 145.

5. Литвиненко И.В., Сологуб О.С., Могильная В.И. Сосудистые изменения мозга при болезни Паркинсона // Материалы Третьего съезда фармакологов России. - СПб., 2007. - Т.7, спец. вып. Ч. 1. - С. 1770

6. Mogilnaya V.I., Litvinenko I.V., Sologub O.S. Hyperhomocysteinemia in Parkinson's Diasease // 8Ih International Confemce Alzheimer's and Parkinson's Diseases: abstracts. - Salzburg, 2007. - Vol. 4 (suppl 1) - p. 55,

7. Litvinenko I.V., Mogilnaya V.I., Sologub O.S. Galantamine therapy in Dementia Due to Parkinson's Diasease // 8th International Confemce Alzheimer's and Parkinson's Diseases: abstracts. - Salzburg, 2007. - Vol. 4, (suppl 1) - p. 83.

8. Litvinenko I.V., Mogilnaya V.I., Sologub O.S. Motor, affective and cognitive dysfunctions correlate in advanced Parkinson's disease // 11 л Congress of The European Federation of Neurological Societies - Brussels, 2007. - P.2165.

9. Литвиненко И.В., Одинак M.M., Сологуб О.С., Сахаровская A.A., Шмелева В.М. Патогенетические аспекты гипергомоцистеинемии при болезни Паркинсона // Материалы Первого Национального конгресса «Болезнь Паркин-сона и расстройства движения». - М., 2008. - С. 50-56.

10. Литвиненко И.В., Сологуб О.С., Сахаровская A.A. Влияние церебральных сосудистых очагов и уровня гомоцистеина плазмы крови на болезнь Паркинсона // Материалы Первого Национального конгресса «Болезнь Паркинсона и расстройства движения». - М., 2008. - С. 270.

11. Литвиненко И.В., Сологуб О.С., Сахаровская A.A. Возможные механизмы формирования церебральных сосудистых нарушений при болезни Паркинсона и их влияние на моторные и немоторные проявления // Материалы Первого Национального конгресса «Болезнь Паркинсона и расстройства движения». - М., 2008. - С. 271.

12. Литвиненко И.В., Сологуб О.С. Влияние препарата Стадево на уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с болезнью Паркинсона // Материалы Первого Национального конгресса «Болезнь Паркинсона и расстройства движения». - М., 2008. - С. 335.

13. Litvinenko I.V., Sakharovskaya A.A., Sologub O.S. Vascular brain lesions and homocysteine plasma level in Parkinson's disease // 12th congress of the European Federations of Neurological Societies: abstracts. - Madrid, 2008. - Vol.15, (suppl.3) - P.1405.

14. Литвиненко И.В., Одинак M.M., Сологуб O.C., Могильная В.И., Шмелева В.М., Сахаровская A.A. Гипергомоцистеинемия при болезни Паркинсона - новый вариант осложнений проводимой терапии или специфический биохимический маркер заболевания? // Анналы неврологии. - М., 2008. - Т.2, №2-С. 13-17.

15. Литвиненко И.В., Одинак М.М., Могильная В.И., Сологуб О.С., Сахаровская A.A. Переход от стандартной формы препаратов Л-дофа на сталево (Л-дофа/карбидопа/энтакапон) повышает качество жизни пациентов при болез-

ни Паркинсона: результаты открытого клинического исследования //Журнал Неврологии и Психиатрии им. С.С. Корсакова. - М., 2009. - № 1 - С. 51 -54.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БП - болезнь Паркинсона

ГГЦ - гипергомоцистеинемия

МРТ - магнитно-резонансная томография

FAB - frontal assessment battery (батарея тестов для оценки лобной дисфункции) MMSE - mini-mental state examination (краткая шкала оценки психического статуса)

Подписано в печать 2 U 0,09

Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Формат 60x84/16 Заказ № 816

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, б

Актуальность темы. Болезнь Паркинсона (БП) является самой частой нозологической формой паркинсонизма и в структуре неврологических заболеваний у пожилых лиц занимает одно из лидирующих мест наравне с цереброваскулярной патологией и болезнью Альцгеймера. Так по данным различных авторов частота БП составляет от 40 до 187 случаев на 100 ООО населения (Яхно H.H., 2005; Шток В.Н., 2006). Вследствие демографической тенденции старения общества, эксперты прогнозируют увеличение числа пациентов с болезнью Паркинсона в 15 основных экономически развитых странах с 4,1 до 8,7 миллионов человек (Olanow C.W., 2009). В связи с несомненными успехами в терапии болезни Паркинсона существенно увеличилась продолжительность жизни пациентов, и проблема поздних осложнений стала приобретать все большую актуальность. Поздние осложнения не только ухудшают качество жизни пациентов и лиц, ухаживающих за ними, но и существенно повышают затраты на уход и лечение, что приводит к негативным социально-экономическим 4 последствиям (Pechevis M.R. et al., 2002). На поздних стадиях заболевания, помимо двигательных нарушений, развиваются когнитивные расстройства, которые принципиально меняют прогноз и возможности терапии заболевания (Артемьев Д.В., Глозман Ж.М., 1995; Яхно H.H. и др., 1995; Литвиненко И.В., 2006; Aarsland D. et al. 2001). Используя модель Маркова для прогнозирования сроков наступления смерти у пациентов с болезнью Паркинсона с деменцией и без, было установлено, что развитие деменции сокращает продолжительность жизни у мужчин и женщин примерно на 48% (Buter Т.С. et al., 2008). Современные эпидемиологические и нейропсихологические исследования показывают, что когнитивные нарушения встречаются у примерно 95% больных страдающих болезнью Паркинсона, достигая уровня деменции на поздних стадиях примерно у 7080% больных (Левин О.С., 2003; Захаров В.В., 2005; Marder К. et al., 1991; Aarsland D., 2003; Hely M.A. et al., 2008). Риск развития деменции при болезни Паркинсона приблизительно в 6-10 раз выше, чем в такой же возрастной популяции у лиц, не страдающих болезнью Паркинсона (Caballol N. et al., 2007; Emre M. et al., 2007).

Большинство исследований показали, что возраст больного и тяжелые двигательные расстройства с ранним присоединением постуральной неустойчивости являются наиболее значимыми факторами риска развития деменции (Захаров В.В., 2003; Mayeux R., et al., 1992; Hughes A.J., 2000; Levy G., 2002). Выделяют также и ряд других факторов, среди которых: акинетико-ригидная форма болезни, продолжительность заболевания, низкий уровень образования, мужской пол, наличие психотических расстройств (Catalan-Alonso M.J., Del Val J., 2001; Aarsland D., 2004).

Однако точный механизм, приводящий к развитию деменции при болезни Паркинсона до сих пор неизвестен. В последние годы появились публикации, в которых прогрессирование когнитивных нарушений связывают с высоким уровнем аминокислоты гомоцистеина в плазме крови (Wright C.B. et al., 2004, Garcia A., Zanibbi K., 2004, Quadr P. et al., 2004). В экспериментальных исследованиях установлено прямое нейротоксическое действие высоких концентраций гомоцистеина на нейроны гиппокампа и коры, а так же негативное влияние гипергомоцистеинемии на эндотелий сосудов головного мозга, что существенно повышает риск развития церебральных перфузионных нарушений (Jonathan H. et al., 2002; Hassan A. et al., 2004; Longstreth W.T. et al., 2004). В некоторых работах показано, что гипергомоцистеинемия выявляется у 30-70% пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией (O'Suilleabhain Р.Е. et al., 2004; Zoccolella et al., 2005, Barone P. et al., 2008).

Вместе с тем отсутствуют четкие представления о патогенетическом значении гипергомоцистеинемии для прогрессирования двигательных расстройств, выраженности когнитивных нарушений при болезни Паркинсона. Ряд имеющихся данных имеет противоречивый характер, связанный с однократными измерениями как клинических, нейропсихологических, так и биохимических показателей. Сведения о влиянии различных подходов к коррекции гипергомоцистеинемии неоднозначны, ограничены трехмесячными исследованиями и до сих пор не представлены практические рекомендации терапии этого метаболического осложнения при болезни Паркинсона (Zoccolella S. et al., 2005, Lamberti Р. et al., 2005, Camicioli R.M. et al., 2007, Ostrem J.L. et al, 2005, Postuma R.B. et al., 2006, 2007). В Российской Федерации такие исследования на популяции пациентов с БП до настоящего времени не проводились.

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена необходимостью уточнения значения гипегомоцистеинемии в патогенезе когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, совершенствованием диагностики и способов её коррекции.

Цель исследования:

Установить патогенетическое значение гипергомоцистеинемии при болезни Паркинсона.

Задачи:

1. Провести скрининговое исследование уровня гомоцистеина, витаминов группы В (В 12 и В9) в плазме крови у пациентов с различными стадиями болезни Паркинсона.

2. Оценить степень выраженности двигательных нарушений и состояние когнитивных функций у обследованных больных

3. Осуществить многофакторный регрессионный анализ между уровнем гомоцистеина в плазме крови и клинико-демографическими показателями пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Определить влияние гипергомоцистеинеми на когнитивные функции и их степень выраженности на разных стадиях болезни Паркинсона

5. Оценить влияние терапии препаратами, содержащими Л-дофа на уровень гомоцистеина в плазме крови.

6. Провести исследование уровня гомоцистеинемии в динамике у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию препаратами Л-дофа в комбинации с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы и комплексным витаминным препаратом.

Научная новизна:

Впервые исследован уровень гомоцистеина на достаточной выборке пациентов с болезнью Паркинсона в российской популяции.

Изучены изменения показателей нейропсихологического обследования при различной концентрации гомоцистеина в плазме крови. Установлено негативное влияние гипергомоцистеинемии на когнитивные функции у пациентов с болезнью Паркинсона.

Впервые показана зависимость уровня гомоцистеина при болезни Паркинсона от стадии заболевания, длительности терапии препаратами Л-дофа и отсутствие корреляционной связи между гипергомоцистенемией и суточной дозой Л-дофа на поздних стадиях болезни, осложненной деменцией.

Обоснована необходимость комплексного подхода к коррекции гипергомоцистеинемии, реализующегося через подавление активности фермента катехол-О-метилтрансферазы и активацию В12-фолат-зависимого пути метаболизма гомоцистеина на разных стадиях болезни Паркинсона.

Практическая значимость:

Установлен дополнительный фактор риска развития когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

Разработаны рекомендации по терапии гипергомоцистеинемии в зависимости от начальной концентрации гомоцистеина в плазме крови и стадии болезни.

Положения, выносимые на защиту:

1. Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением болезни Паркинсона. Прогрессирование заболевания сопровождается увеличением количества больных с гипергомоцистеинемией.

2. Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

3. Фармакологические средства коррекции гипергомоцистеинемии, при болезни Паркинсона должны включать витамины, влияющие на метаболизм гомоцистеина и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы у больных, получающих препараты JI-дофа.

Реализация результатов работы:

Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442 ОВКГ, 354 ОВКГ. Основные результаты работы реализованы в учебном процессе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии. Активно используются для преподавания на цикле нервных болезней слушателям факультетов подготовки врачей и факультетов последипломного образования.

Апробация работы:

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Юбилейной научной сессии к 100-летию со дня основания Санкт-петербургского Научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М. Бехтерева (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), III съезде фармакологов России (г. Санкт-Петербург, 2007 г.), Всероссийской

Юбилейной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 150-летию кафедры душевных и нервных болезней ВМедА им. С.М. Кирова и 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (г. Санкт-Петербург, 2007 г.) 8 международной конференции по проблемам болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона (г. Зальцбург, Австрия, 2007 г.), 11 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Брюссель, Бельгия, 2007 г.), 12 конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (г. Мадрид, Испания, 2008 г.), Первом Национальном конгрессе «Болезнь Паркинсона и расстройства движения» (г. Москва, 2008 г.).

Публикации:

По теме диссертационного исследования опубликовано 15 печатных работ, в том числе: за рубежом - 4, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций — 3.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной материал изложен на 96 страницах машинописного текста, содержит 15 рисунков, 9 таблиц. Список литературы содержит 151 источника, из них на русском языке 41 , на иностранном - 110.

ВЫВОДЫ:

1.Гипергомоцистеинемия является частым метаболическим осложнением терапии болезни Паркинсона двухкомпонентным препаратом Л-дофа на поздних стадиях заболевания.

2.Прогрессирование болезни Паркинсона сопровождается развитием когнитивных нарушений от умеренных на ранних стадиях до выраженных на поздних.

3.Выявлена положительная корреляционная связь между повышенным уровнем гомоцистеина и возрастом больного (г=0,34; р<0,05), продолжительностью заболевания (г=0,75; р<0,05) и длительностью терапии препаратами Л-дофа (г=0,74; р<0,05) при анализе всей совокупности выборки больных. У пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией повышение уровня гомоцистеина не зависило от возраста больных. На поздних стадиях заболевания (3-4 стадии по Хен и Яру) уровень гомоцистеина не коррелирует с суточной дозой приема препаратов Л-дофа, но существует сильная прямая связь с продолжительностью лечения этими лекарственными средствами (г=0,58; р<0,05).

4.На выраженность когнитивных нарушений помимо возраста больного, продолжительности и стадии заболевания оказывает влияние повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови. Так между гипергомоцистеинемией и показателями нейропсихологического тестирования установлена отрицательная корреляционная связь: с батареей лобной дисфункции - г=-0,32; р<0,05; с краткой шкалой оценки психического статуса — г=-0,42; р<0,05.

5. Повышенный уровень гомоцистеина является дополнительным фактором риска формирования ког нитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

6. С целью коррекции гипергомоцистеинемии возможно применение препаратов Л-дофа совместно с ингибиторами КОМТ и использование витаминов группы В - пиридоксина (В6), фолиевой кислоты (В9) и цианокобаламина (В 12).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У пациентов с болезнью Паркинсона, начиная со 2 стадии по Хен и Яру, показано определение уровня гомоцистеина в плазме крови. При его повышении более 13,5 мкмоль/л у больных, принимающих препараты Л-дофа, целесообразно дополнительно назначение ингибитора КОМТ. Контрольный анализ уровня гомоцистеина нужно проводить через месяц начала терапии ингибитором КОМТ. При достижении нормального уровня гомоцистеина, повторный анализ крови необходимо выполнить через 3 месяца.

2. При недостаточном снижении уровня гомоцистеина или при его повышении на фоне приема ингибиторов КОМТ показано дополнительное назначение витаминов группы В (В6, В12, В9). При отсутствии непереносимости и противопоказаний терапия витаминными препаратами должна проводиться длительно, даже при нормализации уровня гомоцистеина.