Гестационные осложнения и пути их профилактики у женщин с экстрагенитальными заболеваниями

Апресян, Сергей Владиславович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Гестационные осложнения и пути их профилактики у женщин с экстрагенитальными заболеваниями

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Апресян, Сергей Владиславович Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Гестационные осложнения и пути их профилактики у женщин с экстрагенитальными заболеваниями

На правах рукописи

АПРЕСЯН СЕРГЕЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

ГЕСТАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ПУТИ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ У ЖЕНЩИН С ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 1 О И Г 2012

Москва 2012

005053139

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Научный консультант - заслуженный деятель науки РФ, заведующий

кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», доктор медицинских наук, профессор В.Е.Радзинский

Официальные оппоненты: профессор кафедры акушерства и гинекологии

педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, доктор медицинских наук, профессор Р.И.Шалина

руководитель 1-й акушерской клиники ГУЗ «Московский областной научно-

исследовательский институт акушерства и гинекологии», доктор медицинских наук, профессор В.А.Петрухнн

профессор кафедры акушерства и гинекологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, главный врач ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр», доктор медицинских наук, профессор О.Ф.Серова

Ведущая организация: ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «_»_2012 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 212.203.01 в Российском университете дружбы народов по адресу: 117333, г. Москва, ул. Фотиевой, д.6

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6)

Автореферат разослан «_»____2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор И.М. Ордиянц

Список условных сокращений

АГ - артериальная гипертензия АЖ - амниотическая жидкость АЛаТ - аланиниминотрансфераза АП - артерия пуповины АСаТ - аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БВ - бактериальный вагиноз

БПР - бипариетальдый размер

ГБ - гипертоническая, болезнь

ДБ - диаметр бедра

ДЖ - диаметр живота

ЗРП - задержка роста плода

ИП - индекс пульсации

ИР - индекс резистентности

ИФР - инсулиноподобный фактор роста 1

ЛЗР - лобнозатылочный размер

М А - маточные артерии

МГК - многоядерные гигантские клетки

МПК - маточно-плацёнтарный кровоток

МС - материнская смертность

НЖО — нарушение жирового обмена

НЗ — неонатальная заболеваемость

ПАМГ,- плацентарный альфа-микроглобулин

ПИОВ - преждевременное излитие околоплодных вод

ПЛ - плацентарное ложе

ПН - плацентарная недостаточность

ППК - плодово-плацентарный кровоток

ПС - перинатальная смертность

ПТИ - протромбнновый индекс

РА - радиальные артерии

СА - спиральные артерии

СДО - систоло-диастолическое отношение

СМА - среднемозговая артерия

ССС - сердечно-сосудистая система

ТБГ - трофобластический бета-глобулин

ТВ - тромбиновое время

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ФПС - фетоплацентарная система

ХП - хронический пиелонефрит

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЭГЗ - экстрагенитальные заболевания

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Одной из основных задач современного акушерства и гинекологии является снижение материнской заболеваемости и смертности, улучшение основных качественных показателей службы родовспоможения. По заключению ВОЗ (2007), 88-98% случаев МС могли быть предотвращены с помощью соответствующих своевременно принятых мер н новых достижений медицины.

Если рассчитать индекс здоровья беременных, то в лучшем случае 40% всех беременных женщин вынашивают беременность без осложнений, то есть на фоне «полного здоровья». В Московском мегаполисе, по данным В.Е. Радзинского, С.Д. Семятова (2012), беременные с ЭГЗ составляют 58,6%-75,3%.

Попытки подходов к решению проблемы ЭГЗ беременных, как известно, были: так, в нормативных документах Минздрава СССР госпитализация женщин с ЭГЗ предусматривала нахождение до 20 нед. беременности в профильных стационарах. Увы, эта цифра не превышала 30%, а большинство находились в отделениях патологии беременных. Более того, созданные в свое время «специализированные» кардиоакушерские стационары отличались от обычных отделений патологии беременных исключительно наличием одного-двух кардиологов, которые хорошо знали проблемы. Но лечение в этих отделениях не было и не могло быть радикальным, поскольку кардиохирургическое лечение на всех этапах беременности и во время родоразрешения не выполнялось.

Революционное событие - создание в 2009 году «Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи» (Минюст РФ, №15922), предусматривающего оказание помощи при ЭГЗ в специализированных отделениях учреждений здравоохранения (Приказ МЗСР РФ № 808н, 2009), до настоящего времени внедряется с трудом.

Профильные отделения - терапевтические, кардиохирургические, урологические, эндокринологические, гематологические - оказались не готовы к приему и лечению беременных женщин, поэтому и по сегодняшний день основная часть беременных с ЭГЗ получают лечение в отделениях патологии беременности родовспомогательных учреждений.

Увеличение в популяции хронических соматических заболеваний, отмечаемое параллельно со снижением рождаемости, также актуализирует проблему ведения беременности у женщин с ЭГЗ. Знание влияния ЭГЗ и технологий их лечения на течение беременности и развитие плода, а также влияния самой беременности на ЭГЗ позволяют рационально сочетать мероприятия для сохранения здоровья женщины и получения здорового потомства.

Именно это обстоятельство приводит к парадоксу XXI века: в большинстве индустриально развитых стран в структуре причин материнской смертности преобладают не осложнения беременности и родов, а ЭГЗ. Не избежала этого «цивилизованного» соотношения и РФ: по мере снижения МС

от кровотечений, гестоза и сепсиса вот уже 6-й год ЭГЗ занимают I место в структуре причин МС (рис.1).

ЭГЗ лежат в основе ПС и НЗ. Прежде всего, это обусловлено неизбежно развивающейся при всех ЭГЗ ПН. Хорошо изученный в последней четверти XX века, этот «поликаузальный синдром, развивающийся при болезнях и нарушениях в организмах матери и плода на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях, реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах» (H.JL Гармашева, Н.Н. Константинова, 1978; Е.П. Калашникова,1989; В.Е. Радзинский, 1985), был введен в МКБ IX и X пересмотров (код 762.2), как причина ПС. Однако особых успехов в лечении этого синдрома, особенно в декомпенсированной форме, достигнуто не было. Прежде всего, это относится к ЗРП (В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, 2007; L.Say, 2009; A.M. Gulmezoglu, G.J. Hofmeyr, 2007; В.И. Орлов, 2009).

■ ЭГЗ

□ Кровотечения

□ Эмболии

□ Аборты ЕЭГестоз В Инфекции

□ ВМБ

О Осложнения анестезии О Прочие причины

Рис.1. Структура причин МС в Российской Федерации (%) (МЗСР РФ, 2010 г).

Частота ПН в настоящее время достигает 60-70%, обусловливая 68,8% мертворождений, 45,6% ПС и 40% заболеваемости новорожденных, являясь основной причиной перинатальной патологии (R. Gagnon, 2006; И.С. Сидорова, 2007; А.Г. Антонов, 2009). Отсюда мысли о досрочном родоразрешении в США (G.J. Hofmeyr, М.Е. Hannah, 2007) и в РФ (Н.М. Старцева, 2006).

Но противоречия остаются. Почему при одних и тех же болезнях матери одни младенцы рождаются с задержкой роста, и как следствие, высокая НЗ и смертность, а другие - нет? Объяснений много, но системного подхода к познанию закономерностей в объяснении этого парадокса не было.

Так, заболевания сердца наблюдаются в среднем у 11% беременных, ГБ -у 7%, артериальная гипотония - у 12% (В. Andrus, J. Baldwin, 2006; Р.И. Стрюк, 2010).

ГБ беременных, занимающая особое место среди актуальных вопросов современной медицины, является частью как минимум двух медико-социальных проблем: сердечно-сосудистых заболеваний в целом и репродуктивного здоровья и потенциала нации. В различных регионах России частота гипертензивных состояний колеблется от 7 до 29% и не имеет тенденции к снижению (М.Г. Глезер, 2010).

Показатели ПС у беременных с ГБ превышают популяционные в 5-20 раз (Г.М. Савельева и соавт., 2010; G. Mancina et al., 2007). ГБ в значительной мере увеличивает риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, при присоединении гестоза может стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, массивных коагулопатических кровотечений, ФПН и антенатальной гибели плода, а также ухудшает отдаленный прогноз для женщин и детей (R. Bagga, N. Aggarwal, V. Chopra, 2007). По мере нарастания тяжести основного заболевания увеличивается частота таких осложнений беременности, как самопроизвольные аборты и преждевременные роды.

Болезни почек и мочевыводящих путей занимают второе место после заболеваний ССС и представляют опасность как для матери, так и плода. Пиелонефрит диагностируется у 6-12% беременных. Для пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей характерен отягощенный акушерский анамнез, что обусловливает необходимость выделения их в группу высокого риска по внутриутробному инфицированию, невынашиванию, мертворождаемости и ранней неонатальной смертности (В.И. Кулаков, Л.Е. Мурашко, 2004; И.О. Буштырева, 2007).

Острый пиелонефрит развивается у 20-40% беременных с так называемой «бессимптомной» бактериурией, а у остальных беременных ее следует рассматривать в качестве гестационного пиелонефрита (A.A. Довлатян, 2007), который оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода: отмечается частое присоединение гестоза (¡30-40%), самопроизвольного прерывания беременности (15-20%), ЗРП (12-15%), ПН (3035%) (В.И. Кулаков и соавт., 2005).

Анемия, казалось бы, давно известная, всесторонне изученная болезнь, но, тем не менее, резистентная к любым методам лечения, а по числу вызываемых ею осложнений не может сравниться ни с одним ЭГЗ. Вероятно, это объясняется как длительностью воздействия анемизирующего синдрома, особенно предшествующего беременности, на формирующуюся ФПС, так и универсальностью недостаточного обеспечения кислородом всех органов и систем женщины, прежде всего матки, плаценты и плода (А.Н. Рымашевский 2006).

Анемия беременных, как кислороддефицитное состояние, является наиболее удачной клинической моделью для изучения различных аспектов действия гипоксии на организм матери и плода. Следствием общих гемодинамических нарушений в организме беременной с анемией является изменение маточного кровообращения в ранние сроки беременности,

приводящее к изменениям в CA и развитию первичной ФПН (A.A. Оразмурадов, 2009).

Развитие беременности у женщин с анемией сопряжено с высокой частотой угрозы прерывания беременности, ПИОВ, слабостью родовой деятельности, а также кровотечениями в раннем послеродовом периоде. Так, если в популяции несвоевременное излитие вод наблюдается у 8-15% беременных, то при анемии эта цифра достигает 37%, а аномалии родовой деятельности - 24% (Е.А. Рокотянская, Л.В. Посисеева, 2009).

Влияние анемии на кровотечения в родах оказалось неожиданным, хотя и предсказуемым: частота их у женщин с анемией, по сравнению с популяционными данными, увеличивается недостоверно, а вот величина кровопотери обратно пропорциональна содержанию гемоглобина.

По данным различных исследователей, накопленная частота ЭГЗ у современного контингента рожающих женщин превышает 100%, составляя 1,31,4 заболевания на каждую женщину, без учета заболеваний зубов и слизистой рта. Совместно с этими болезнями общее число заболеваний, приходящихся на одну женщин}', составило бы 2,1 на каждую (М. Prysak, R.P. Lorenz, 2007; L.M. McCowan, Y. Ezra, 2008; H.B. Рыжова, B.B. Горбачов, 2011).

Вместе с тем, при такой высокой отягощенности соматическими заболеваниями исходы беременности и родов, неблагоприятные для матери, встречаются достаточно редко, особенно при полноценной диспансеризации и оздоровлении этих женщин. ПС у этих больных может быть на уровне популяционной. И до сих пор остается неизученным вопрос, почему у женщин с одинаковыми заболеваниями исход беременности и родов бывает разным: благоприятным и неблагоприятным? В первую очередь это относится к женщинам с анемией, болезнями почек и мочевыводящих путей, сердечнососудистыми заболеваниями.

Вероятно, накопленные данные могли бы позволить прогнозировать исходы беременности и родов у больных женщин, ведь множество ценных сведений уже получено по результатам многочисленных исследований, выполненных за последние 30 лет, но эти данные не обобщены, не систематизированы, а главное - на системном уровне не выявлены общие закономерности функционирования ФПС в условиях больного организма, и поэтому нет единой системы профилактики тех осложнений, которые могут возникнуть у женщин, страдающих ЭГЗ.

Вышеуказанная сосредоточенность акушеров на лечении ЭГЗ беременных женщин не способствовала познанию закономерностей развития осложнений гестации, созданию рациональных методов профилактики, возможной терапии, а главное - определению срока родоразрешения в условиях неблагоприятного прогноза продолжения беременности.

Цель исследования: разработать стратегию и тактику улучшения исходов беременности и родов у женщин с ЭГЗ на основании изучения системных метаболомических, в том числе протеомных, нарушений гомеостаза организма беременной, и обусловленных ими изменений гемодинамики, гемостаза, микробиоценоза и их последствий для плода и новорожденного.

Задачи исследования:

1. Представить социально-биологическую характеристику пациенток фертильного возраста, страдающих ЭГЗ: анемией, ХП, АГ.

2. Определить наиболее значимые осложнения в I, II и III триместрах беременности, родах и пуэрперии.

3. Определить особенности метаболома, в т.ч. протеомные детерминанты биосинтеза специфических белков беременности организма беременных женщин с ЭГЗ.

4. Оценить эффективность методик ЯМР-спектрометрии NOE-1D (с подавлением воды) и CPMG (без подавления) для исследования метаболитов АЖ.

5. Определить значимые изменения гемостаза и микроценоза, установить их связь с метаболомикой.

6. Изучить качественное и количественное содержание низкомолекулярных органических соединений в АЖ у беременных с ЭГЗ методом спектрометрии ЯМР.

7. Изучить морфофункциональные особенности плацентарного ложа матки и экстраэмбриональных структур при ЭГЗ.

8. Расширить представления о патогенезе страдания плода при изученных ЭГЗ и выявить зависимость здоровья новорожденных от проводимого лечения, срока и метода родоразрешения.

9. Разработать методы прогнозирования, диагностики, профилактики, выбора срока и метода родоразрешения пациенток с ЭГЗ в разные гестационные сроки. Определить информационную ценность результатов клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования и их прогностическую значимость для ранней диагностики акушерских и перинатальных осложнений.

10. Оценить эффективность предложенных методов и определить перспективные пути улучшения исхода беременности и родов при ЭГЗ.

Научная новизна исследования

1. Определены основные звенья патогенеза ПН при ЭГЗ и выявлена роль каждого из них для различных болезней и их сочетаний. Показана значимость нарушений в метаболоме женщин с ЭГЗ как конечного звена в формировании ФПН и высокой НЗ.

2. Впервые разработан метод спектрометрии ЯМР для определения характерных изменений аминокислот и других ее метаболитов при ЭГЗ в двух вариантах: с подавлением и без подавления воды.

3. Определена корреляционная зависимость между основными метаболомическими параметрами и другими системными изменениями гомеостаза при ЭГЗ: выявлены общие для всех ЭГЗ ангиопатия, коагулопатические нарушения, недостаточность II волны инвазии трофобласта, изменение содержания ТБГ и ПАМГ, каскад метаболических реакций (глубокие нарушения белкового обмена, активация протеолиза -многократное повышение амино- и кетокислот в АЖ), приводящий к угнетению протеолиза.

4. Впервые представлены сведения о метаболоме организма беременной женщины, страдающей различными ЭГЗ, их взаимосвязи и взаимообусловленности с протеомными нарушениями и системными изменениями гемодинамики, гемостаза, микроценоза. Научно-практическая значимость исследования

1. Анализ выявленных системных изменений существенно повышает возможности оценки антенатального состояния плода сочетанием допплерометрических, гемостазиологических и протеомных исследований (экскреция ПАМГ и ТБГ), а также при их изолированном использовании.

2. Стратегия перинатального риска, предусматривающая прогнозирование ухудшения состояния плода при различных ЭГЗ беременной женщины, должна быть расширена за счет определения ПАМГ и ТБГ, а в перспективе - исследованием метаболомических параметров вагинальной жидкости.

3. Обоснована перспектива определения содержания низкомолекулярных биомолекул промежуточного обмена в АЖ, позволяющая составить представление о метаболомном гомеостазе - как критерий метаболического благополучия/неблагополучия в системе «мать-плацента-плод».

4. Выявленная связь неблагоприятных исходов беременности при ЭГЗ женщины с перенесенными абортами и их количеством позволяют предусмотреть реабилитационные мероприятия непосредственно после аборта и в предгравидарный период.

5. Обоснована система диспансеризации при ЭГЗ, включающая оздоровление женшины вне и во время гестации в зависимости от характера заболевания, планирование беременности, предгравидарную подготовку и лечебно-профилактические мероприятия в ранние сроки.

6. Разработанный алгоритм прогнозирования нарушений фетоплацентарного гомеостаза, коррекции выявленных нарушений, а главное - своевременный выбор срока и метода родоразрешения (программированные роды или кесарево сечение) позволяют снизить перинатальную смертность с 7,1%о до 2,4%а, и неонатальную заболеваемость с 610%о до 170%о.

Положения, выносимые на защиту:

1. Возрастающее в конце XX - начале XXI века количество женщин, страдающих ЭГЗ, не имеет тенденции к снижению при достоверном увеличении частоты сочетания соматических и инфекционно-воспалительных заболеваний: суммарно 1,7 на каждую женщину в среднем. Это является основой проблемы МС в цивилизованных странах мира, в том числе и в РФ, а также роста ПС и НЗ.

2. В основе нарушений фетоплацентарного гомеостаза, досрочного завершения беременности, гипоксии, ЗРП при ЭГЗ лежат детерминанты изменяющихся нарушений метаболома организма: метаболиты в АЖ -аланин, фенилаланин, формальдегид, ацетоуксусная кислота, уксусная кислота, пируват, лактат, креатинин, треонин могут служить пусковым механизмом ишемических поражений ФПС, ассоциированных с аналогичными протеомными нарушениями в продукции ТБГ и ПАМГ, адаптационно-гомеостатических реакций ФПС и патохимическими

изменениями вагинальной жидкости, приводящими к дисбиозу и сопряженным с ним нарушениям.

3. Наиболее распространенные ЭГЗ (анемия, ХП, ГБ) приводят к сходным однонаправленным нарушениям гемоциркуляции в МПК и ППК, которые в различной степени при разных болезнях ухудшают кровоснабжение плаценты и плода: при анемии в СМА, АП - повышение ИР; при ХП в АП -повышение СДО; при АГ - в АП, МА, СМА - снижение ИР, повышение СДО в МА.

4. Выявленные нарушения адаптационно-гомеостатических реакций ФПС, обусловленные, в основном, метаболическими расстройствами, сочетаются с выраженными структурными изменениями плода и плаценты (ангиопатия сосудов матки - 41%, неполноценное формирование ПЛ - 37%, неадекватная гестационная перестройка миометральиых сегментов маточно-плацентарных артерий - 63 %; соответственно при анемии - 33%, 42%, 67%; ХП - 50%, 25%, 61%; АГ - 40%, 45%, 60%).

5. Следствием выявленных структурно-метаболических изменений как в целостном организме женщины, так и в фетоплацентарном гомеостазе является повышенная частота ПС (7,1 %о) и НЗ (610%о).

6. Разработанный алгоритм оздоровления женщин с ЭГЗ с учетом степени перинатального риска, выбора срока и адекватного метода родоразрешения позволяет нивелировать материнскую и перинатальную смертность; уменьшить частоту осложнений гестации; снизить перинатальную заболеваемость с 590%о в 2007 г. и до 350%о в 2010 г.

Внедрение результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 46 научных работ, в том числе 26 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Материалы диссертации изложены в руководствах (Акушерство: национальное руководство, 2007; Руководство к практическим занятиям по акушерству. Под ред. В.Е. Радзинского, 2007), учебнике (Акушерство: Учебник для акушерских отделений средних специальных учебных медицинских заведений. Под ред. В.Е. Радзинского, 2008), учебных пособиях «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2008), монографии «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2009), «Репродуктивное здоровье» (2011), двух методических рекомендациях.

По материалам диссертации читаются лекции и проводятся практические занятия со студентами V и VI курсов и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии, с курсантами кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2011; 2012). Результаты исследований внедрены в практическую работу женской консультации № 25 г. Москвы, акушерских стационаров и отделений патологии беременных ГКБ № 29, родильного дома № 25 г. Москвы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 521 источника, в том числе 176 - иностранных авторов. Работа изложена на 342 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 69 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Контингент исследования

Работа выполнена в 2006-2012 гг. на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов».

В соответствии с поставленными целью и задачами был определен контингент исследуемых женщин в количестве 360 человек, 214 из которых были исследованы ретроспективно, а 146 - проспективно. На первом этапе с целью разработки критериев оценки степени риска осложнений и неблагоприятного исхода для плода и новорожденного у женщин с ЭГЗ проведено ретроспективное исследование 214 женщин, родивших в родильном доме № 25 г. Москвы в 2006-2007 гг. На втором этапе проведено комплексное исследование беременных с ЭГЗ, вставших на учет по беременности в ранние сроки в 2008-2009 гг., по итогам сплошного мониторирования результатов клинико-лабораторных и функциональных методов исследования.

Разработана программа исследований, предусматривающая проведение клинико-статистического анализа, комплекса биохимических, ультразвуковых, морфологических исследований, оценки состояния здоровья новорожденных и математической обработки полученных результатов.

Программа исследований:

1. Клинико-статистнческий анализ течения беременности и родов у женщин с ЭГЗ, а также состояния их новорожденных.

2. УЗИ плода и экстраэмбриональных структур в динамике беременности.

3. Допплерометрическое исследование кровотока в сосудах ФПС.

4. Спектрометрическое (ЯМР) изучение содержания метаболитов промежуточного обмена плода в АЖ.

5. Определение содержания плацентарных и эндометриальных белков (ТБГ, ПАМГ) в сыворотке крови.

6. Биохимическое исследование влагалищной жидкости.

7. Микробиологическое исследование (бактериоскопическое, бактериологическое) отделяемого влагалища и цервикального канала.

8. Исследование показателей центральной гемодинамики.

9. Морфологическое и морфометрическое исследование плаценты и плацентарного ложа матки.

10. Математическая обработка полученных результатов. Ретроспективный анализ проведен по группам:

• I — 35 женщин с неосложненной беременностью (контрольная группа);

• II - 89 пациенток с беременностью, осложненной анемией;

• III - 3 8 женщин с ХП;

• IV - 52 пациентки с АГ.

Проспективный:

• 1-32 женщин с неосложненной беременностью (контрольная группа);

• II - 35 пациенток с беременностью, осложненной анемией;

• III - 36 женщин с ХП;

• IV - 40 пациенток с АГ.

Критерии включения:

• наличие ЭГЗ, предшествующее данной беременности и подтвержденное терапевтом;

• при наличии двух и более сопутствующих ЭГЗ выбор основного заболевания определялся его тяжестью;

• выполнение рекомендаций по оздоровлению вне и во время беременности.

Критерии исключения:

• наличие онкологических заболеваний.

Методы исследования Клинико-статистический анализ

Клиническую оценку состояния здоровья обследованных женщин проводили с помощью разработанной нами статистической карты.

ЭГЗ выявлялись совместно с профильными специалистами в результате комплекса клинических, лабораторных и функциональных исследований по специально разработанной программе. Состояние новорожденного в раннем неонатальном периоде оценивали совместно с неонатологом. Технология исследования АЖ человека по наличию патологических изменений. Метод спектрометрии ЯМР 1Н.

Метаболомика - одна из относительно недавно появившихся «омик», т.е. наук о веществах и химических процессах в живых организмах, наряду с геномикой, протеомикой, транскриптомикой и т.д. Метаболомом примято называть совокупность низкомолекулярных веществ в биологических жидкостях, клетках организма при определенных физиологических условиях. Изучение метаболома осуществляется наиболее информативным инструментальным методом: спектрометрии ЯМР на ядрах 1Н. Присутствие и содержание компонент метаболома отражает характер различных экзогенных и эндогенных факторов (генетические вариации, патологические состояния, отклик на внешние раздражители). Среди «омик» метаболомика обладает наибольшей информативностью по следующим критериям:

-число метаболитов (-6500) значительно меньше, чем число генов (>30000) или протеинов (~10б), что обеспечивает возможность их количественного определения;

-получение метаболического профиля объектов, т.е. количественного соотношения в нем всех выявляемых метаболитов осуществляется значительно дешевле и быстрее;

-технологии, используемые в метаболомике, более универсальны, т.е. тиражируемы, что обеспечивает возможность создания и развития баз данных и системы стандартизованных диагностических критериев.

Метод ЯМР позволяет обнаруживать и одновременно количественно определять в биологических жидкостях множество компонентов, в том числе метаболиты и биомаркеры, и тем самым, проводить достаточно полную оценку метаболизма организма, обнаруживать на ранних стадиях различные заболевания, в том числе генетически обусловленные, отслеживать реакции организма на воздействие патогенов, токсических веществ и лекарственных препаратов в динамике.

Технологии анализа метаболома, из которых для целей настоящей работы выбрано получение метаболомного «отпечатка пальца» -высокопроизводительная и быстрая методология анализа биологических объектов для их классификации и скрининга, наиболее признанная для клинической диагностики, токсикологических исследований, скрининга лекарственных эффектов.

Отбор всех образцов производился непосредственно при родовом акте, на его заключительной стадии. В связи с тем, что определение аминокислот в АЖ женщин, страдающих ЭГЗ, методом ЯМР проводилось впервые (по крайней мере, в литературе мы таких данных не обнаружили), была предпринята работа по стандартизации метода для изучаемого объекта и сопоставление результатов анализа АЖ. Образцы АЖ хранились и транспортировались в замороженном состоянии при температуре -25°С. От объема образца отбирали 0,8 мл жидкости, которую подвергали центрифугированию (14000g в течение 10 минут), 0,5 мл полученного супернатанта переносилось в ампулу для спектрометрии ЯМР. Далее к раствору добавлялась дейтерированная вода (D20) в количестве 0,17 мл, итоговый объем образца в ампуле составлял 0,67 мл, что соответствует высоте столбика жидкости в 5 см. Дейтерированная вода содержала растворенный в ней триметилсилилпропионат натрия (TSP), по сигналу СНз-групп калибровались спектры.

Образцы АЖ пациенток разделялись на 3 части, одна из которых была подвергнута лиофилизации, другая очищена от белковой части при помощи молекулярных фильтров. После сравнения спектров образцов, подвергавшихся лиофилизации и без неё, данная операция была признана излишней, т.к. не дала значительных улучшений качества спектров и является длительной. Регистрация спектров ЯМР 1Н осуществлялось на спектрометре ЯМР JNM-600 JEOL с рабочей частотой для протонов 600 МГц в ампулах диаметром 5мм при температуре 25° С. Условия регистрации спектров: длительность 90° импульса 8,45 мкс, релаксационная задержка 2 секунды, ширина развертки 7200 Гц, число точек на спектр 32768, число импульсов 96.

Для подавления сигнала воды, как основного сигнала в спектре, использованы стандартные методики NOE-1D и CPMG. Для каждого образца

АЖ были зарегистрированы спектры по двум методикам - NOE-1D (noesyprld) и CPMG (cmpgpr), в которых подавление сигнала воды осуществлялось преднасыщением сигнала растворителя специальной последовательностью импульсов. Это так называемый эффект Оверхаузера, для ядер обозначаемый NOE (Nuclear Overhauser effect), который широко применяется для повышения чувствительности, а также для оценки межъядерных расстояний при изучении молекулярной геометрии методами спектрометрии ЯМР.

Исследование также показало, что использование молекулярных фильтров позволяет получить значительно более качественные спектры, хотя и без их использования образцы пригодны для дальнейшей обработки. Определение содержания плацентарных и эндометриальных белков (ТБГ, ПАМГ) в сыворотке крови проводили иммуноферментным сэндвич-методом. 96-луночные планшеты («Costar») сенсибилизировали MAT 4В (10 мкг/мл) на карбонат - бикарбонатом буфере рН 9,5. Результаты учитывали на «MuMskanTiteitek, Flow» (M.H. Болтовская, 2001).

Биохимическое исследование влагалищной жидкости выполнялось на биохимическом анализаторе "Targa 2000". Во влагалищной жидкости проводилось определение общего белка, мочевины, креатинина, гемоглобина, билирубина; концентрации глюкозы, молочной и пировиноградных кислот; концентрации холестерина, триглицеридов, ТБК-активных продуктов; активности ферментов - аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), á-амилазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы; рН; содержание ионов железа, меди, калия, натрия, цинка, фосфора, хлора, кальция.

Колориметрическое определение общего белка основано на биуретовой реакции (соли меди в щелочной среде). Определение мочевины проводилось на основе кинетического UV теста (метода высокой линейности). Колориметрическое определение общего билирубина проводилось модифицированным методом Ваптерса и Герарда. Глюкоза определялась на основании ферментативного кинетического колориметрического теста, основанного на реакции Триндера.

Активность ферментов АСАТ, АЛАТ определена на основании рекомендаций IFCC с использованием триггер-реагента, á-амилаза определена путем проведения ферментативного колориметрического теста с 4,6-этилиден(С7) - п-нитрофенил (G1) - <х,0-мальтогептозидом. рН-метрия осуществлялась с использованием мочевого анализатора "AUTION МАХ АХ-4280"(И.М. Петров, М.Н. Петров, 2009).

Ультразвуковое исследование, включавшее фето- и плацентометрию, проводили на аппарате «Medison Sono Aec 8800» (Южная Корея). Оценка фетометрических показателей проводилась с учетом нормативных таблиц, разработанных для региона России и европейских стандартов, в том числе с учетом половой принадлежности плодов (P.A. Granum, 1990; M.J. Shepard et al. 1982; Ч.Г. Гагаев, 2009).

При допплерометрическом исследовании оценивалась выраженность гемодинамических нарушений в MA, АП, СМА плода (М.В. Медведев, 2005; К.

Николаидес, 2007) и в CA (Т.А. Духина, 2006; Б.С. Демидов, 2007) с определением ИР и ПИ (J.A. Davies, 2006).

Морфологическое исследование. Биоптаты из ПЛ матки получены по рекомендации W.B. Robertson et al. (1986), И.Н. Волощук (1991) в модификации А.П. Милованова, A.A. Оразмурадова (2003). Исследование тканей проводилось по стандартизированной схеме (А.П. Милованов, 2004), которая включала макроскопический анализ, вырезку материала и гистологическое изучение в три этапа: материал фиксировали в глютаральдегиде, заливали в эпон, готовили ультратонкие срезы и визуализировали их в электронном микроскопе «Jem -100В».

Методы исследования тромбоцнтарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Скрининговым методом оценки состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определяли: 1) подсчет количества тромбоцитов в периферической крови; 2) определение времени (длительности) кровотечения (норма по Айви - 4-8 мин).

Оценку клеточного состава крови выполняли с помощью проточного счётчика «Cobas Micros-18 ОТ» фирмы «La Roche-ABX» с подсчетом 18 гематологических параметров, включая тромбоцитометрические характеристики: содержание тромбоцитов (PLT, 103 мм3); средний объём тромбоцита (MPV, мкм3); ширину распределения тромбоцитов по объёму (PDW, %); тромбокриТ (РСТ, %).

Оценку состояния ферментативного звена коагуляции проводили: 1) АЧТВ; 2) ПТИ; 3) ТВ; 4) концентрации фибриногена в плазме. ПТИ определяли методом Квика (1935). В пробирку вносили 0.1 мл испытуемой плазмы крови, 0.1 мл суспензии тромбопластина и помещали ее в водяную баню при 37°С на 60 секунд. Затем приливали 0.1 мл 0.025 М хлорида кальция и включали секундомер. Отмечали время свертывания крови. ПТИ вычисляли по формуле: (А/В) х 100, где А - протромбиновое время плазмы крови, В - протромбиновое время исследуемого. Индекс выражали в процентах (%). АЧТВ определяли по Caen et al. (1968). Количество фибриногена определяли по Рутберг (1961): к 1 мл плазмы крови добавляли 0,1 млм 5% раствора хлорида кальция и 0,1 мл раствора тромбина. Образовавшийся сгусток переносили на обеззоленный бумажный фильтр и просушивали другим фильтром до сухого состояния. Взвешивали сухой фибрин на торсионных весах, умножали на экспериментально установленный коэффициент 22,2. Единицы измерения - г/л. За основу теста с антитромбоцитарными антителами были взяты лимфоцитотоксический тест и ELISA, выполняемые в модификации ГНЦ РАМН (H.A. Красникова и др., 2000).

Микробиологическое исследование содержимого цервикального канала и заднего свода влагалища проводилось согласно Приказу Минздрава СССР от 22.04.1985 № 535 «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений». Материал для исследования брали стерильным ватным тампоном из заднего свода или с патологически измененных участков слизистой. Тонким ватным тампоном, осторожно

введенным в цервикальный канал, не касаясь стенок влагалища, забирали материал для исследования, который засевали, используя штриховую технику посева, на половину чашки Петри с кровяным агаром, затем производили посев тампоном в сахарный бульон. Посевы инкубировали при температуре 37 °С, просматривая ежедневно. При появлении роста на плотных средах проводили подсчет колоний различной морфологии, учитывая их соотношение. Математическая обработка полученных результатов. Многофакторный корреляционно-регрессионный анализ. Для создания базы данных и обработки статистического материала использовался персональный компьютер. В качестве основного программного обеспечения выбран пакет модулей для статистической обработки данных STAT1STICA for Windows, Release 9.0 компании StatSoft Inc., США (2010).

Вычислялось среднее арифметическое «М», среднеквадратическое отклонение «q», ошибки средней арифметической «ш», доверительные интервалы «р». Для выявления достоверности различий между параметрами случайных величин пользовались критерием Стыодента. Вычисление его предполагает нормальный или близкий к нормальному закон распределения. Исходя из этого, в большинстве случаев мы представляем результаты обработки данных в виде М±ш. Объем выборки обозначили «п».

Построение и анализ корреляционной модели связи осуществлялся с помощью корреляционно-регрессионного анализа (Г.Т. Фехнер, К. Пирсон, 1935; 1995), который состоял из следующих этапов: предварительного априорного анализа; 3Л сбора информации и ее первичной обработки; % построения модели (уравнения регрессии); 2А оценки и анализа модели. Эта методология предусматривает связь всех этапов между собой, границы их часто переплетаются и носят условный характер. Форма корреляционной связи может быть выражена различными математическими функциями. Выбор формы связи решался на основе теоретического анализа существа изучаемых явлений и исследования эмпирических данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный клинико-статистический анализ состояния соматического и репродуктивного здоровья обследованных пациенток показал, что в целом группы сопоставимы по основным анализируемым параметрам. Если на первом этапе мы традиционно разделяли обследованных женщин по паритету, то впоследствии, учитывая отсутствие различий в результатах проведенных исследований, мы объединили группы без учета паритета.

Как мы и предполагали, возрастные критерии к моменту родоразрешения здоровых беременных женщин и страдающих ЭГЗ были различны: средний возраст больных женщин был достоверно выше, чем здоровых, на что указывал еще С.М. Беккер (1976), а спустя 35 лет практически аналогичные цифры представила А.Г. Коломийцева (2010). Возраст при ЭГЗ был в среднем 28 лет: при анемии - 28, АГ - 30, ХП - 27, в то время как здоровых - 23 года.

У всех беременных с ЭГЗ распределение по группам соответствовало основному диагнозу, но отмечалось частое сочетание указанных заболеваний с другими соматическими болезнями. У женщин с анемией зафиксированы заболевания органов дыхания (49%), ССС (16,5%), НЖО (11%); с ХП -заболевания органов пищеварения (32%), органов дыхания (24,5%), ССС (23%), НЖО (14%), а в группе с АГ - заболевания органов дыхания (24,5%), болезни мочевыводящей системы (56 %), НЖО (35,5 %), органов пищеварения (13%). У всех беременных с ЭГЗ выявлена высокая частота заболеваний органов дыхания (30,6%), ССС (20%), НЖО (22,6%). Суммарно на каждую женщину с ЭГЗ приходилось 1,7 сопутствующих заболеваний: при АГ - 2,1, анемии - 1,4, с ХП - 1,7.

Степень перинатального риска увеличивается с возрастом за счет накопления экстрагенитальных и гинекологических заболеваний, и как следствие - осложнения беременности и родов, неонатальных нарушений. Все беременные с ЭГЗ имеют в анамнезе достоверно больше артифициальных абортов (на 27,3%), воспалительных заболеваний матки и придатков (на 13,5%) по сравнению со здоровыми. Как ни странно, но в доступной литературе практически отсутствуют сведения о соматическом и репродуктивном здоровье женщин с ЭГЗ в связи с абортом - после искусственного прерывания, неразвивающейся беременности или спонтанного выкидыша. Наши данные убедительно показывают наличие этой связи (например, при ХП, которым болели преимущественно студентки, имевшие несколько сексуальных партнеров, и от 1 до 4 искусственных абортов в анамнезе).

Наличие ЭГЗ явилось фактором высокого риска развития гестоза (17,7%), угрозы прерывания беременности (24%), угрозы преждевременных родов (17,3%), ФПН (16,3%), осложненного течения родов, увеличения частоты оперативных Ешешательств, неонатальной и материнской заболеваемости. В целом эти цифры показывают тенденции, но достоверных отличий от здоровых не имеют, что зачастую приводит к недооценке риска сочетания ЭГЗ и осложнений беременности в динамике её развития.

Достоверно более высокий инфекционный индекс установлен только у пациенток с анемией (80%); в остальных группах различий не установлено. Уменьшение массы тела до 50 кг было зафиксировано во всех группах с ЭГЗ, но в группе с анемией таких пациенток больше (32%),по сравнению с контролем (6%). НЖО достоверно чаще страдали пациентки с АГ - 40%, в остальных же группах существенных различий не выявлено (с анемией и ХП по 14%, контроль -10%).

Раннее начало половой жизни, до 17 лет, характерно для пациенток с ХП (29%), что достоверно больше, чем у здоровых (6%), и в группах с анемией и АГ (7%), между которыми различий не было. Этот показатель коррелирует с высокой обсемененностью половых органов условно-патогенной и патогенной флорой.

Гинекологическими заболеваниями чаще страдали пациентки с ХП (45%) и АГ (40%) - достоверно больше по сравнению со здоровыми (6%) и анемией (14%). Частота дисфункции яичников в группах с ЭГЗ колебалась от 6% при

ХП, 9% - с анемией и до 15% - с АГ, что достоверно больше, чем в группе здоровых женщин, где таких пациенток не было. Доброкачественные заболевания шейки матки в группе при ХП (32%) встречались достоверно чаще, чем при АГ (3%), анемии (9%), и в группе контроля (6%).

Гипоксия плода зафиксирована у 50% беременных с ХП, 21% - с АГ, тогда как у женщин с анемией и у здоровых такого диагноза не было. Слабость родовой деятельности встречалась у больных пациенток с частотой, вполне сопоставимой со здоровыми: при анемии - 3%, АГ - 19%, ХП - 6%, и у здоровых-12,5%.

В целом сопоставление клинических данных пациенток с ЭГЗ выявило:

• сопоставимость групп по основным анализируемым параметрам;

• однотипность и однонаправленность гестационных осложнений при ЭГЗ;

• ухудшение и соматического, и репродуктивного здоровья беременных женщин в динамике ретро- и проспективного анализов (1,4 заболеваний на каждую женщину в 2005 г., 1,7 - в 2010 г.).

• общие закономерности развития гестационных осложнений для всех беременных с ЭГЗ (рис. 2).

■ Анемия ■ХП га АГ

Рис. 2. Частота гестационных осложнений у беременных с ЭГЗ (%).

Ультразвуковая фетометрия.

При УЗИ в I триместре данные фетометрии пациенток с ЭГЗ и здоровых достоверно не различались, и свидетельствовали о нормальном развитии эмбриофетальной системы, тогда как во II триместре (20-22 нед.) у женщин с ЭГЗ выявлена тенденция к уменьшению величины БПР головки плода: от 50,7±0,9 мм (р<0,05) при анемии и ХП до 51,1+0,7 мм при АГ; у здоровых беременных этот показатель соответствовал 53,4±0,3 мм, что согласуется с исследованиями В.В. Митькова, М.В. Медведева (2003); Э.К. Айламазяна, B.C.

сочетание нескольких

гипоксия плода

воспалительные

угроза прерывания беременности

ФПН

увеличение среднего возраста

"раннее" начало ге стоза

угроза преждевременны...

Баранова (2006); Е.Н. Андреевой, О.Н. Одеговой (2011), но достоверных различий не было.

Достоверное снижение параметров БПР, ЛЗР, ДБ у беременных с ЭГЗ по сравнению со здоровыми выявлено в 29-32 нед. беременности. При сравнении средних величин ЛЗР плода в каждый отдельно взятый срок беременности выявлена тенденция к уменьшению данного параметра у беременных с ЭГЗ до 50Д±0,8 мм в группе с анемией, 50,1±0,7 - с АГ в 20-22 нед. беременности по сравнению с контрольной группой - 51,8±0,4 мм.

ЛЗР ДБ ДП дж

Рис.3. Ультразвуковая фетометрия в 20-22 нед. (М±м).

А уже в 29-32 нед. беременности ЛЗР плода достоверно (р<0,01) снижается у всех беременных с ЭГЗ: с анемией - 76,7±0,9, ХП - 75,0±0,4, АГ -74,9±0,4 (у здоровых - 78,7±0,6 мм) (рис.4).

. „„ ■ анемия

1ии -|

■ ИИИИ— •

БПР ЛЗР ДБ ДП ДЖ ИАЖ

Рис.4. Ультразвуковая фетометрия в 29-32 нед. (М±м).

ДЖ и ДБ плода в динамике беременности у обследованных пациенток достоверно не различались, но прослеживается тенденция к уменьшению этих параметров. Фетометрия у женщин с ЭГЗ в III триместре беременности показала, что ЗРП трех степеней была во всех обследованных группах - у 11% с анемией,' 11,5% - с АГ, 13% - с ХП, тогда как в группе контроля диагностирована только первая степень у 5,7% (табл.1).

Таблица 1

Задержка роста плода у обследованных женщин, %

Группа п Задержка роста плода, степень

I II Ш Всего

Контроль 35 5,7 - - 5,7

Анемия 89 6,7 3,4* 1,1 11,2*

ХП 38 2,8 5,7* 5 7** 13,1*

АГ 52 5,8 3,8* 1,9* 11,5*

Примечание:*(р<0,05)-достоверность установлена по сравнению с группой контроля

Таким образом, у женщин, с ЭГЗ (анемией, АГ и ХП) в 29-32 нед. беременности наблюдалось заметное отставание роста плода, что позволяет своевременно диагностировать страдание плода, выбор метода и срока родоразрешения.

Маточно-плацентарный и плацентарно-плодовый кровоток.

У всех женщин с ЭГЗ на протяжении беременности зафиксированы изменения МПК и ППК, однако наиболее выражены эти изменения у беременных с анемией и АГ, вероятно, вследствие ангиопатии сосудов, предшествующей беременности. Допплерометрические показатели в I и II триместре пациенток с ХП и здоровых женщин не отличались.

При исследовании МПК визуализация МА с последующей оценкой была возможна в 100% наблюдений, начиная с 4-10 нед. беременности. У всех женщин с ЭГЗ в 4-10 нед. беременности выявлено ухудшение показателей состояния МПК и ППК, наиболее выражены они у пациенток с АГ: достоверное увеличение ИР в радиальных артериях, достоверное снижение ИП в маточных и спиральных артериях, причем в СА ИП в данной группе беременных является самым низким.

В сроке 11-17 нед. у всех беременных с ЭГЗ также диагностированы изменения допплерометрических показателей - в МА достоверно снижен ИП, и увеличен ИР. Однако в радиальных артериях достоверное снижение ИП зафиксировано только в группах с анемией и АГ, в СА достоверное повышение ИР выявлено только в группе с АГ, а достоверное снижение ИП - в группе с анемией.

У всех пациенток с ЭГЗ показатели допплерометрии в 29-32 нед. достоверно ухудшаются - в МА снижается ИР, а повышение СДО зафиксировано только в группе с АГ (рис.5).

Рис. 5. Динамика изменения СДО и ИР в МА в 29-32 нед.

Примечание: *(р<0,01) - достоверность установлена по сравнению с группой контроля.

** - достоверность установлена по сравнению с остальными группами.

В АП СДО достоверно повышается во всех группах с ЭГЗ, а ИР снижается только в группе с АГ (рис.6).

2,15 2,14 2,13 2,12 2,11 2,1

/ 1

я 1 А 1

ш 14

Л*

1СД0

0,76 /

0,74 ■ / ,

0,72 ■ /

0,7 - Я 1 \ "ир

0,68 -0,66 - т

Рис. 6. Динамика изменения СДО и ИР в АП в 29-32 нед.

Примечание: * (р<0,01) - достоверность установлена по сравнению с группой контроля.

** — достоверность установлена по сравнению с остальными группами.

Достоверные изменения в СМА плода установлены в группах с анемией и АГ: СДО - повышается, а ИР - снижается в группе с АГ, достоверно повышаясь при анемии (рис. 7).

3,5 1 У

3,4 - 1

3,3 ■

3,2 ■ I А 1 1

3,1 ■ 1 А 1

3 - * >и

ЙСДО

0,74 0,72 0,7 0,68 0,66

.у,

■1 ь 1 4 - 1-.

.«Г

* У

чР*

ИР

Рис. 7. Динамика изменения СДО и ИР в СМА плода в 29-32 нед.

Примечание: *(р<0,01 )-достоверность установлена по сравнению с группой контроля.

** - достоверность установлена по сравнению с остальными группами.

По мере прогрессирования беременности, в III триместре, вероятно, в связи с токсическими проявлениями ХП, показатели допплерометрии достоверно ухудшались, что согласуется с данными Н.М. Мазурской (2007).

Формированию хронической ПН у женщин с ЭГЗ во время беременности предшествуют гемодинамические нарушения: в АП повышаются индексы периферического сопротивления. В I триместре беременности при ЭГЗ нарушения МПК протекали в компенсированной форме.

Периферическое сосудистое сопротивление в маточных, радиальных и спиральных артериях у женщин, страдающих ЭГЗ, имело тенденцию к постепенному снижению с увеличением срока гестации. Отмечалась прямая зависимость между показателями основных сосудистых индексов и диаметром сосудов.

Выраженные нарушения МПК у беременных с ЭГЗ (повышение СДО и снижение ИР), диагностированные в 29-32 нед., могут явиться маркером страдания плода и решения вопроса о целесообразности дальнейшего пролонгирования беременности.

Метаболомические детерминанты в оценке ФПС при ЭГЗ.

Исследования иротеомики АЖ носят единичный характер (А.И. Арчаков, 2000; A. Gorg, W. Weiss, M.J. Dunn, 2004; М. Ramstrom, J. Bergquist, 2004; P. Conrotto, S. Souchelnytskyi, 2008; A.A. Замятнин, 2011). В то же время ценность этих исследований трудно недооценивать в силу их высокой информативности для понимания патогенеза нарушений и болезней плода. К настоящему времени имеются нормативы по содержанию аминокислот (О.Н. Макасеева, 2004; H.A. Липатова, Л.Я. Лабзина, 2008). Наши исследования существенно расширили знания об аминокислотном спектре при ЭГЗ.

При всех видах ЭГЗ в АЖ возросло содержание L-аминокислот аланина и изолейцина. Это связано с разной степенью их неблагоприятного воздействия на тканевые структуры плода: появление избытка аланина во внеклеточной среде (кровь, моча, АЖ) может быть связано с повышенным катаболизмом тканевых белков как адаптивной реакции в ответ на гипоксию, гипогликемию, снижение энергообеспечения клеток, нехватку нейромедиаторов, источником которых являются многие аминокислоты (Н.И. Калетина, 2007; Л.А. Александрова, И.А. Михайлова, В.В. Томсон, 2009).

Кроме того, аланин является формой выведения избытка аммиака, образуясь при трансаминировании или восстановительном аминировании пирувата. Таким образом, снижение уровня пировиноградной кислоты в случаях ХП и АГ логично согласуется с приростом содержания аланина, которые (при анемиях) свидетельствует о случившемся цитолизе эритроцитов, в обилии присутствующих в АЖ, поскольку пировиноградная кислота -внутриклеточный метаболит. С позиции биоэнергетики высокое содержание аланина - частичный переход клеток на режимы анаэробного гликолиза. В этих условиях избыток молочной кислоты в клетках печени превращается в пировиноградную кислоту, а далее - в аланин, который, как уже было сказано, выполняет «транспортную» функцию, элиминируясь в АЖ.

Учитывая то, что ишемия плода не ограничивается с патобиохимической точки зрения только гипоксией, а является и нарушением поставки питательных субстратов окисления - в частности, глюкозы, аминокислоты, образующиеся в результате протеолиза собственных белков, являются основной альтернативой для получения энергии в ходе катаболизма. Они теряют аминогруппы, превращаются в кетокислоты и вливаются в пути распада или через пируват, или через промежуточные продукты цикла Кребса (Н.И. Калетина, 2008). Особо важным для клинициста должно быть понимание того, что в этих условиях возврат к нормальному метаболизму практически невозможен, что объясняет отсутствие эффективных способов лечения ЗРП как фазы декомпенсированной ПН.

Существенно, что речь идет, прежде всего, о заменимых аминокислотах. Незаменимые должны пройти более сложную цепь превращений, чтобы влиться в катаболические реакции, поэтому менее востребованы и накапливаются во внеклеточных жидкостях (этим, во многом, и объясняется возрастание содержания лейцина, фенилаланина, изолейцина, гистидина). Весьма вероятно, что еще одной причиной является нарушение активного транспорта аминокислот в клетки в условиях дефицита АТФ.

Особенно следует отметить, что фенилаланин в высоких концентрациях сам по себе, или в виде альтернативных продуктов собственных превращений (фениллактат, фенилпируват, фенилацетат, фенилглутамат и др.) токсичен для клеток головного мозга плода. Он ограничивает транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер, что тормозит синтез нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина), его избыток косвенно свидетельствует об уменьшении синтеза тиреоидных гормонов. Все перечисленное, а также увеличение продукции аммиака увеличивает риск развития энцефалопатии плода. Этим, в свою очередь объясняется неполноценность мозговых структур маловесных детей (В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, 2004; Н. Л«е1, 1999) (рис.8).

формальдегид

Рис. 8. Изменения состава метаболитов промежуточного обмена в АЖ плода при ЭГЗ (мг/л).

Еще одна причина прироста содержания свободного фенилаланина (помимо протеолиза) связана с недостаточной ферментативной утилизацией его в гепатоцитах.

Об этом же свидетельствует прирост содержания формальдегида (вариант с анемией) - физиологического метаболита, очень токсичного в высоких концентрациях для клеток ЦНС, обезвреживающегося, в основном, в печени (Е.В. Денисенкова, Е.П. Клыкова, 2006; Т.Н. Погорелова, В.А. Линде, 2011). Гепатоциты переводят его в относительно нетоксичные соли (формиаты в случае с ХП), обнаруженные нами. Увеличение содержания в АЖ уксусной кислоты свидетельствует не только о нарушении ее вовлечения в цикл трикарбоновых кислот из-за дефицита глюкозы, но и отражает снижение интенсивности кетогенеза в гепатоцитах.

Достоверные повышения концентрации изолейцина, лейцина, аланина, фенилаланина и снижение валина, глицина сопоставимы с представленными ранее нарушениями кровотока, так как гипогликемия, углеводное голодание

приводят к хронической гипоксии и нарушению МПК. Достоверное повышение уровня формальдегида, валина и креатинина при ХП сопоставимо с изменениями СДО в АП, так как дефицит АТФ приводит к ослаблению режима ЦТК и тканевому дыханию в условиях гипоксии, активации глюконеогенеза и в конечном счете к нарушению МПК.

В условиях нарушения МПК или параллельно с ним возрастает степень функциональной нагрузки на клетки печени плода, что увеличивает риск развития печеночной дисфункции у новорожденных.

Уменьшение содержания еще двух незаменимых аминокислот - валина и треонина - может быть связано с необходимостью усиления обменных процессов в нейронах (в этих клетках наиболее интенсивно происходит обмен этих аминокислот). Снижение концентрации глицина в случае с ХП свидетельствует о том, что он потребляется как тормозной медиатор спинного и среднего отделов мозга, предшественник гема (гемоглобин), нуклеотидов, серина (для синтеза фосфатидилсерина - фосфолипида мембран), креатинина и может расходоваться на энергетические нужды (табл. 2).

Таблица 2

Изменения содержания аминокислот в АЖ при ЭГЗ

Аминокислоты АГ Анемия ХП Контроль

Формальдегид 1,2 £* ** 1,6* 1

Ь-Фенилаланин 0,5 х 9* ** 4,6* 1

Ь-Тирозин 0,8 х 0,8 2* ** 1

Ь-Гистидин 0,7 3,2* ** 1,3 1

Молочная кислота 0,2 2,2* ** 1 1

Креатинин 0,2 х 17* #* 0,5х 1

Глицин 0,6* 2,5* ** 0,3 х 1

Лимонная кислота 0,4 х 3,2* ** 0,7 1

Пировиноградная

кислота 0,6х 5,6* ** 1,6* 1

Ацетоуксусная

кислота 0,7 5 5* ** 2* 1

Ь-Изолейцин 1,5* 5,'1* ** 2,2* 1

Уксусная кислота 2,4* 5,8* 1,8* 1

Ь-Лейцин 0,5 х 3,4* 2,2* 1

Ь-Аланин 4,5* ц* ** 2,5* 1

Ь-Валин 0,2х 0,4 х 1,8* 1

* р<0,05 - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе.

* *р<0,05 - достоверность различий установлена по отношению к другим группам.

х р<0,01 - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе.

Содержание изученных метаболитов в АЖ плода в условиях нарастающей ишемии («порочный круг») не является постоянным и имеет последовательную динамику (на начальных этапах - прирост содержания за счет протеолиза, затем снижение за счет повышенного потребления клетками, а далее возможна еще одна волна прироста, если присоединяется цитолитический компонент). В связи с этим с диагностической (прогностической) точки зрения

основное значение имеет совокупность количественных и качественных изменений содержания метаболитов промежуточного обмена в АЖ.

Выявленная в настоящем исследовании взаимосвязь повышенной НЗ и отчасти ПС и аномально высокого содержания перечисленных метаболитов впоследствии может стать (при наличии соответствующих технологий) основой для создания экспресс-методов прогнозирования ухудшений состояния плода.

В целом можно предположить весьма закономерный патогенез ФПН при всех ЭГЗ: на фоне предшествующих беременности изменений структурно-метаболических характеристик организма женщин (ангиопатия, коагулопатические нарушения, недостаточность второй волны инвазии цитотрофобласта, изменение содержания ТБГ и ПАМГ), в I триместре компенсируемых адаптационно-гомеостатическими реакциями -компенсированная фаза ПН, которая ко II и особенно к III триместру переходит в фазу суб- (отсутствие ЗРП) или декомпенсации (ЗРП) из-за нарастающего каскада метаболических реакций, в первую очередь - глубоких нарушений белкового обмена, связанного с активацией протеолиза многократным повышением содержания в АЖ свободных амино- и кетокислот при угнетении протеиногенеза (табл.3). Последнее подтверждается исследованием ТБГ и ПАМГ.

Содержание плацентарных и эндометриальных белков в плазме крови обследованных женщин.

Определяли в плазме крови содержание белков, продуцируемых материнской частью плаценты (ПАМГ) и плодовой частью плаценты (ТБГ). Количественное определение ТБГ и ПАМГ позволяет объективно оценить функцию ФПС на всех этапах развития беременности.

Концентрация ТБГ в плазме крови здоровых беременных непрерывно увеличивалась соответственно сроку беременности. К 40 нед. показатель ТБГ был в 4 раза больше, чем в 13-20 нед. Содержание ПАМГ в плазме крови у здоровых женщин на протяжении беременности колебалось от 15,0 до 40,0 нг/мл, к концу II - началу III триместра беременности и к родам его содержание снижалось.

У всех беременных с ЭГЗ по сравнению со здоровыми выявлены достоверные изменения содержания эндометриальных белков (табл.4). Концентрация ТБГ при всех изучаемых ЭГЗ - 131,3+3,2 мкг/мл, а именно: 95,3±2,3 мкг/мл - при АГ; 97,3±5,4 мкг/мл - при ХП, что свидетельствует об угнетении белоксинтетической функции плодовой части плаценты; 201,4+7,5 мкг/мл - при анемии. Содержание ПАМГ при всех изучаемых ЭГЗ - 42,4±2,2 нг/мл, а именно: 48,3±1,8 нг/мл - при АГ; 42,3±2,1 нг/мл - при ХП; 36,5±1,9 нг/мл - при анемии.

Выявленная диспротеинемия, повышение ПАМГ и снижение ТБГ, может рассматриваться как маркер ПН и прогностический признак ЗРП. ТБГ участвует в утилизации глюкозы и, следовательно, в регуляции роста плода.

Таблица 3

ОДНОТИПНОСТЬ И ОДНОНАПРАВЛЕННОСТЬ НАРУШЕНИЙ ГОМЕОСТАЗА БЕРЕМЕННЫХ, СТРАДАЮЩИХ ЭГЗ

АЖ Аминокислоты: ^ Изойлецин:

1.Синтез гемоглобина 2.Энергообеспечение У Лейцин:

1.Стимуляция гормона роста

2.Строительный элемент белковой молекулы

^ Аланин:

1.Цикл Кребса

2. Катаболизм белков 3 .Внутриклеточный

метаболит ^ Фенилаланин: 1. Риск развития энцефолопатии | Пируват:

1. Конечный продукт метаболизма глюкозы в процессе гликолиза

2. Цикл Кребса (дыхательный цикл)

3. Гликонеогенез t Глицин:

1. Стимуляция роста и развития костной ткани

2. Обеспечение О2 новых клеток

Содержание плацентарных и эндометриальных белков в III триместре: + ПАМГ I ТБГ

Структурные изменения патенты и ГШ: 1. Компенсаторный ангиоматоз терминальных и промежуточных ворсин

2. Уменьшение синцитиальных почек

3. отставание созревания ворсинчатого дерева

Гемостаз в 29-30 нед

Гиперкоагуляция t Фибриноген +ПТИ

tTpoMDHHOBoe время

риск преждевременных родов

гипоксия плода плацентарная недостаточность преждевременное излитие околоплодных вод

Дисбиоз влагалища и цервикального канала в I триместре:

*БВ

▼ Вагинит

Патохимические изменения влагалищной жидкости: ^ белок —► белковый дефицит. | Ре: рН - щелочная: активация условно-патогенной флоры; | АсАТ: активация

цитолитических процессов; I глюкоза: гипоксия.

Кровоток ФПС в 29-32 недель в МА:| ИР, + СДО в СМА:1СДО, |ИР

Рост плода в 29 - 32 нед. j БПР, ЛЗП, ДП, ДЖ.

Инфекты

(культуральное

определение):

i Candida Хламидии | Эпидермальный

стафилококк + Е. coli ^Лактобактерии

Выявляемая гипоксия сопоставима с повышенным уровнем изолейцина (синтез гемоглобина) и лейцина (стимулирует гормон роста и строительный элемент белковой молекулы), аланина, фенилаланина, пирувата (цикл Кребса, гликолиз, катаболизм белков), возможно, сопоставимо с уровнем ТБГ.

Основной функцией ПАМГ является модуляция биологической активности ИФР, участвующих в углеводном обмене, пролиферации и дифференцировке клеток, что сопоставимо с повышенным уровнем аланина, аммиака и снижением пировиноградной кислоты, так как повышается катаболизм тканевых белков как ответная реакция на гипоксию, гипогликемию, снижения энергообеспечения клеток. Мониторинг содержания ТБГ позволяет, с одной стороны, выявить угрозу выкидыша, начиная с ранних сроков беременности (даже при отсутствии клинических симптомов), с другой - точно прогнозировать благоприятный исход беременности.

Таблица 4

Содержание ТБГ и ПАМГ в плазме крови в III триместре беременности

Группы п ТБГ, мкг/мл ПАМГ, нг/ мл

ХП 30 97,3 + 5,4** 42,3+2,1

Анемия 36 201,4±7,5* 36,5±1,9*

АГ 19 95,3+2,3 ** 48,3+1,8*

Контроль 35 115,8±2,4 43,2±2,4

Примечание: *р<0,01-достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе;

* *р<0,05-достоверность различий установлена по отношению к другим группам.

В регуляции адаптационно-гомеостатических реакций в ПЛ матки и плаценте при ЭГЗ играют роль молекулярные механизмы, которые существенно различаются как по характеру, так и по времени выявленных нарушений, в частности, биосинтеза белков в различных зонах плаценты.

Повышенный уровень ПАМГ и пониженный ТБГ в III триместре является:

• диагностическим признаком страдания плода;

• прогностическим критерием высокого риска перинатальных осложнений, связанных с гипоксией и ЗРП.

Наличие железа в молекуле ТБГ позволяет предположить участие последнего в его транспорте; возможно, его двукратное увеличение при анемии является компенсаторной реакцией. Предполагается, что ТБГ участвует в утилизации глюкозы и, следовательно, в регуляции роста плода (М.Н. Болтовская, 2001; И.Ф. Крот, 2004). Выявляемая гипоксия сопоставима с повышенным уровнем изолейцина (синтез гемоглобина) и лейцина (стимулирует гормон роста и строительный элемент белковой молекулы), аланина, фенилаланина, пирувата (цикл Кребса, гликолиз, катаболизм белков), что сопоставимо с уровнем ТБГ. Так как ПАМГ секретируется из децидуальных клеток преимущественно в АЖ, изменение его уровня в сыворотке крови матери может свидетельствовать о неадекватности барьерной функции плаценты либо об усилении его продукции децидуальными клетками.

Основной функцией ПАМГ является модуляция биологической активности ИФР, участвующих в углеводном обмене, пролиферации и дифференцировке клеток (Е.С. Прядко, 2011), что сопоставимо с повышенным уровнем аланина, аммиака и снижением пировиноградной кислоты, так как повышается катаболизм тканевых белков как ответная реакция на гипоксию, гипогликемию, снижения энергообеспечения клеток. Ряд исследователей рассматривают ПАМГ как естественный «материнский» регулятор инвазивности трофобласта.

У пациенток с ЭГЗ при отсутствии положительной динамики или снижении концентраций ТБГ в сыворотке крови по сравнению со здоровыми женщинами выявлялась ЗРП. При повышенном уровне ПАМГ ЗРП может быть обусловлена нарушениями развития и созревания плаценты, что показано нами при сопоставлении этих результатов с данными о структурных изменениях. Вероятно, в аномально высоких концентрациях ПАМГ препятствует нормальному внедрению цитотрофобласта в спонгиозный слой эндометрия и ограничивает рост ворсинчатого хориона.

Особенности гемостаза.

Адаптационная гиперкоагуляция во время беременности, особенно на последнем её этапе, является защитной реакцией организма в целях предотвращения кровотечения. У всех беременных с ЭГЗ диагностированы гиперкоагуляционые изменения гемостаза, наиболее выраженные в группе с ХП.

Уровень фибриногена у всех пациенток с ЭГЗ, начиная с третьего месяца, повышается, достигая максимальной величины к концу беременности. Наиболее выраженная фибриногенемия наблюдалось в группе с ХП (6,51±0 19 г/л). В конце III триместра беременности отмечалось достоверное повышение ПТИ в группах беременных с анемией и ХП, свидетельствующее об активации внешнего пути свертывания крови. Одновременно в этих группах удлинялось АЧТВ и тромбиновое время (табл. 5).

Ускорение непрерывно протекающего свертывания крови у беременных с анемией и ХП способствует развитию кровотечений в раннем послеродовом периоде, которые составили 11,2% и 8,5 % соответственно, в то время как при АГ, где нарушения в системе свертывания были менее значительны, их частота не превышала 5%.

Выявленные изменения гемостаза при ЭГЗ свидетельствуют о рассогласовании показателей гемостаза, что является признаком его запредельной активации. По сравнению со здоровыми женщинами наиболее выраженные сдвиги отмечены у беременных с ХП —►анемией —»\Г.

Эти данные согласуются с анализом, проведенным В.М. Сидельниковой, П.А. Кирющенковым (2004), и нашими результатами морфологического исследования плацент. У всех женщин с ЭГЗ выявлен прирост компенсаторных реакций в виде ангиоматоза терминальных и промежуточных ворсин, уменьшения синцитиальных почек, отставания созревания ворсинчатого дерева. Это приводит к развитию ПН, ЗРП и гипотрофии новорожденных.

Таблица 5

Состояние коагуляционного гемостаза в III триместре у беременных с ЭГЗ

Группы п фибриноген, г/л ПТИ, % АЧТВ, с тромбиновое время, с

Анемия 12 5,71+0,7 93,16+3,2* 33,75+0,7* 10,32+0,4*

АГ 7 5,31±0,3 89,85±3,5 31,86+0,8 9,56+0,5

ХП 10 6,51+0,2* 101,63 ±4,6* 32,28±0,5* 11,74±0,2*

Контроль 12 4,99+0,2 84,43±4,5 30,17±1,01 9,23±0,1

Примечание: *р<0,01 - достоверность различий установлена по отношению к контрольной группе.

Биохимические свойства влагалищной жидкости.

Во всех группах с ЭГЗ при биохимическом исследовании влагалищной жидкости зафиксировано повышение активности АлАТ, в среднем 5,11 Ед/л, тогда как у здоровых пациенток - 4,16 Ед/л. Достоверное снижение уровня железа диагностировано во всех группах, в среднем 346,03 мкмоль/л (в контроле - 450,2 мкмоль/л). При анемии и ХП достоверно снижался уровень общего белка до 2,87 г/л, а при АГ - повышался до 3,73 г/л, тогда, как у здоровых женщин составлял в среднем 3,23 г/л. Достоверно снижался уровень молочной кислоты при ХП и АГ до 4,4 Ед/л (в контрольной группе - 5,2 Ед/л) (рис.9).

Выявленное снижение уровня белка у пациенток, страдающих анемией и ХП, является одним из проявлений белкового дефицита, лежащего в основе анемий у беременных. Достоверное повышение АсАТ у беременных с ХП свидетельствует об активации цитолитических процессов, связанных с воздействием на клетки продуктов жизнедеятельности условно-патогенных микроорганизмов, представленных не только в широком спектре, но и в более высоких титрах.

масса влагалищного..

железо

амилаза

АсА'

общий белок

молочная кислота

мочевина глюкоза

АлАТ

■анемия

-ХП

-АГ

Рис.9 Биохимические показатели влагалищной жидкости у женщин с нормоценозом при ЭГЗ.

При ХП выявленное снижение уровня железа может являться маркером увеличения титра, а также усиления активности условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Предиктором увеличения спектра условно-патогенных микроорганизмов является повышение активности внутриклеточных ферментов (АсАТ, АлАТ, амилазы) (рис.10).

масса влагалищного

содержимого

железо

общий белок

амилаза

мочевина

анемия

АлАТ

Рис. 10 Биохимические показатели влагалищной жидкости при БВ у женщин с ЭГЗ.

У беременных с ХП прослеживалось достоверное смещение рН влагалищного содержимого в щелочную сторону, что может быть объяснено изменениями биоценоза влагалища, когда титр лактобактерий, обеспечивающий образование молочной кислоты, снижается до 104—105 КОЕ/мл, и создаются приемлемые условия для роста условно-патогенной и патогенной микрофлоры. Таким образом, механизм развития заболеваний мочеполовой системы заключается в нарушении баланса «макрорганизм-микрофлора»: это приводит к подавлению роста лактобактерий и активации условно-патогенной микрофлоры. Именно нарушенные биохимические процессы во влагалище с выраженными патохимическими детерминантами могут объяснить неэффективность лечения дисбиозов и восстановления нормоценоза при ЭГЗ.

В целом, проведенный анализ биохимического состава влагалищной жидкости при ЭГЗ показал, что изменение нормального соотношения микрофлоры может быть обусловлено метаболическими сдвигами, связанными с особенностями жизнедеятельности отдельных штаммов и их повреждающим эффектом на структуры урогенитального тракта. У женщин, страдающих ЭГЗ, выявлены снижение уровня общего белка во влагалищной жидкости: при анемии и ХП а при АГ - повышение, что сопоставимо с повышением лейцина, изолейцина, аланина, фенилаланина, а также снижение уровня молочной кислоты при ХП и АГ, наряду с повышением пирувата и снижением глицина. Микробиологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала и уретры. Бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала.

Начало XXI века ознаменовалось изменением представлений о биоценозах, которые представляются жизненно важными в обеспечении гомеостаза организма, в том числе при беременности.

На фоне урбанизации и нарастания экологических проблем, в эру антибиотиков и роста частоты ЭГЗ, влияющих на иммунный статус макроорганизма, происходят значительные изменения в сложившихся биоценозах организма. 18 ноября 2011 положило начало ежегодному Дню

безопасности применения антибиотиков в признанных миром (ВОЗ, 2012) условиях появления «суперинфектов» - микроорганизмов, устойчивых ко всем существующим антибиотикам. Более того, учение о биологических пленках как форме существования бактерий положило начало новым исследованиям взаимообусловленности нормо- и патоценозов и биохимических особенностей локусов обитания.

Применительно к влагалищу и его микроэкологии это становится чрезвычайно информативным как для оценки биоценозов женщин с ЭГЗ, в том числе в зависимости от лечебных воздействий, так и для понимания их роли в патогенезе осложнений гестации. Принципиально не только участие микроорганизмов в реализации инфекционно-воспалительных заболеваний, но и их роль в создании аномальных биоценозов в связи с выявленными метаболическими нарушениями как в целостном организме, так и во влагалище.

У всех беременных с ЭГЗ выявлены достоверные изменения биоценоза влагалища - снижение титра лактобактерий, создающее благоприятные условия для роста условно-патогенной и патогенной флоры. В частности, нормоценоз встречался достоверно реже (47%) по сравнению с контрольной группой (83%), а БВ достоверно чаще - 31,2% и 14,5%, соответственно (р<0,05). Вагинит в контрольной группе был выявлен лишь в одном случае (2,6%), а при ЭГЗ его частота достоверно возрастала до 21,8%.

Риск преждевременных родов и ПИОВ у женщин с БВ возрастает в 2,63,5 раза. Послеродовые гнойно-воспалительные осложнения у родильниц с БВ возникают в 3,5-5,8 раза чаще.

Достоверное снижение частоты нормоценоза в 1,8 раз встречалось у беременных с анемией, но самая неприглядная ситуация была в группе с ХП, где нормоценоз был выявлен лишь у каждой четвертой пациентки, что достоверно реже по сравнению с контролем (р<0,05). БВ достоверно чаще (р<0,05) встречался у пациенток с ЭГЗ, в среднем - 31%, в частности, при анемии у 35%, ХП - 39%, АГ - 19%, а в контрольной группе только у 14% пациенток. Частота вагинита при анемии и ХП достоверно возрастала - 20% и 32% соответственно (р<0,05).

В нашем исследовании у беременных с ЭГЗ в среднем выявлено достоверно большее инфицирование грибами рода Candida (47,8%), в контрольной группе - 16,7%, высокая обсемененность условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, преобладание эпидермального стафилококка и кишечной палочки. У пациенток с анемией инфицирование ВПГ 1, 2 типов отмечено в 12,2%, практически у каждой второй с вагинитом выявлялась С. albicans (43%); при ХП в цервикальном канале обнаружены хламидии (20%), микоплазмы (33%), а также цитомегаловирус (26%), ВПГ 1, 2 типов (22%); в уретре - хламидии (15%), микоплазмы (22%), ЦМВ (26%), вирус ВПГ 1, 2 типов (22%). При АГ достоверно преобладает инфицирование хламидиями (24%), практически у каждой второй с кольпитом выявляли С. albicans (41%) (рис.11).

■ анемия

■ ХП

■ АГ

Esherichia coli

Рис. 11 Выделение микроорганизмов (КОЕ/мл) из влагалища беременных Количественные бактериологические исследования.

У всех беременных с ЭГЗ по сравнению со здоровыми основным отличием влагалищного биотопа явилось сниженное количество лактобактерий. В частности у пациенток с ХП достоверное снижение количества лактобактерий до 104—105 КОЕ/мл свидетельствует о серьезных нарушениях микроэкологии влагалища, а также о высоком риске реализации любого дисбиоза в клинически значимый инфекционный процесс. Одновременно наблюдалось увеличение спектра условно-патогенных микроорганизмов, а именно, G.vaginalis и С. Albicans, однако в титрах, не превышающих допустимых значений. У пациенток с анемией выявлялось сниженное количество лактобактерий в вагинальном секрете (107- 108 КОЕ/мл), и практически у каждой второй с кольпитом - С. albicans (42,8%); при ХП отмечена высокая обсемененность условно-патогенными и патогенными микроорганизмами, среди которых преобладают эпидермальный стафилококк и кишечная палочка; достоверное снижение количества лактобактерий в вагинальном секрете до 104-105 КОЕ/мл; увеличение спектра патогенных и условно - патогенных микроорганизмов, в частности, энтерококков, кишечной палочки, стафило- и стрептококков. Культуральное исследование отделяемого цервикального канала и мочи, а точнее, идентичность видового состава высеваемых условно-патогенных и патогенных микроорганизмов, доказывает преимущественно восходящий путь инфицирования при ХП. При АГ практически у каждой второй с вагинитом выявляли С. albicans (41,1%).

Высокая корреляция результатов микробиологических исследований с биохимическими параметрами (повышение АсАТ у беременных с ХП может быть следствием активации цитолитических процессов, связанных с воздействием на клетки продуктов жизнедеятельности условно-патогенных микроорганизмов; снижение уровня общего белка, что сопоставимо с повышением содержания лейцина, изолейцина, аланина, фенилаланина и снижения уровня молочной кислоты при ХП и АГ, наряду с повышением пирувата) во влагалищной жидкости. Это позволяет предположить системность нарушений в метаболоме и опосредованного ими того или иного вида

патоценоза даже в условиях отсутствия облигатно патогенных микроорганизмов.

Морфологическое исследование плаценты и плацентарного ложа.

Морфологическим субстратом нарушений МПК можно считать недостаточность ПЛ (рис. 12).

У всех беременных с ЭГЗ характерными особенностями ПЛ матки и плацент, в отличие от здоровых, явились:

• ангиопатия сосудов матки;

» неполноценное формирование ПЛ;

• гестационная перестройка эидометриальных сегментов, проходящая в полном объеме, так как первая волна инвазии цитотрофобласта полноценна;

• проявление активности второй волны инвазии цитотрофобласта не в полном объеме вследствие неадекватной гестационной перестройки миометриальных сегментов маточно-плацентарных артерии;

и ■ ~ и,

-Д. " .......7 .....А:^--

.....

Ч; •

iiJ' ' «J

Г-,..",; , ' . ,

* ' ■ I Шшт ш ■ I '

ЩНШЩ '1

Рис, 12. Плацентарное ложе матки: а) при физиологической беременности (маточно-гшацентарные артерии представляют собой широкие полости со стенкой, состоящей из фибриноида); б) анемии (активность инвазии VCT и МПС в эндометрий и миометрий); в) АГ (маркеры ПЛ - слои фибриноида Рора и Нитабух); г) ХП (поражение децидуальных клеток).

Также были диагностированы отличительные структурные внутригрупповые особенности пациенток с ЭГЗ. При анемии - повышенная васкуляризация цитотрофобласта; децидуальная ткань в виде сетчатой трансформации; неполные гестационные изменения на уровне миометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий; неравномерная толщина синцитиотрофобласта, нередко с образованием синцитиальных почек, местами с почками-мостиками.

При А Г структура эидометриальных сегментов соответствовала первой волне инвазии цитотрофобласта; вторая волна инвазии цитотрофобласта была недостаточна для полной гестационной перестройки РА и МА, так как в миометриальных сегментах маточно-плацентарных артерий регистрировались мозаичные изменения в двух вариантах: полная гестационная перестройка с широким просветом и тотальным фибриноидным замещением стенки; фибриноид располагался только в адвентиции артерий, над ним сохранялись гипертрофированные элементы стенки и эндотелиальный покров.

Можно предположить, что в течение 11 и III триместров беременности имело место частичное увеличение притока материнской крови в

межворсинчатое пространство плаценты; пролиферация ворсинчатого цитотрофобласта в париетальном эндометрии, перемещение в прилежащий фибриноид и его новообразование в зонах псевдоинфаркта. При этом не было морфологических признаков местной гипоксии, но были выражены компенсаторные реакции в виде ангиоматоза ворсин и нормального количества синцитиальных почек.

При ХП в базальной части эндометрия определялись атрофированные железы; на фоне неполных гестационных изменений миометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий выявлялась картина эндометрита, который служил фоном для нарушения инвазии трофобластических клеток; увеличение активности инвазии УКТ (крупные округлые клетки) и МГК (многоядерные гигантские клетки) в эндометрии; в стенках сосудов происходило замещение мышечно-эластической мембраны фибриноидом, а в миометриальном сегменте выражена обратная реакция: сужение сосудов, заключающееся в набухании эндотелия, огрублении, гомогенезации и фрагментации коллагеновых волокон. Структурные изменения в эндотелии сосудов, амниоцитах, децидуальных и трофобластических клетках базальной пластинки, гладкого и ворсинчатого хориона в виде мелких базофильных и Шик-положительных включений и телец Гапьберштедтера-Провачека, приводящие к различным вариантам патологической незрелости и функциональной недостаточности плаценты, определялись практически во всех плацентах в различных соотношениях.

При морфологическом исследовании определены фазы развития ПН:

• компенсированная фаза - частичная гестационная перестройка эндометриальных сегментов маточно-плацентарных артерий;

• субкомпенсированная фаза - отсутствие второй волны инвазии в миометральном сегменте;

• декомпенсированная фаза - отсутствие маточно-плацентарных артерий в эндо- и миометральных сегментах, и неравномерное созревание ворсинчатого дерева.

Нарушения в системах, органах, тканях и клетках материнского организма, обусловленные хроническими заболеваниями (анемией, XII и АГ), уже на ранних этапах беременности реализовались в виде неполноценного ПЛ матки и приводили к соответствующим изменениям в плаценте, которые зависели от выраженности и уровня адаптационных реакций организма, что способствовало развитию ПН и ЗРП.

Выявленные нарушения метаболитов в АЖ при ЭГЗ: накопление лактата, повышение содержания а-кетокислот и карбоновых кислот, приводящее к активации анаэробного гликолиза, дефициту АТФ, цитолизу и в конечном счете к хронической гипоксии и нарушению МПК, сочетались в различных соотношениях, приводя к субкомпенсированной и в худшем случае - к декомпенсированной ФПН (табл.6). Интересен факт отсутствия количественных корреляционных связей между патохимическими и морфологическими детерминантами ПН.

Таблица 6

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ В АЖ ПРИ ЭГЗ МАТЕРИ

Выводы:

1. Социально-биологическими отличиями большинства беременных, страдающих экстрагеиитальными заболеваниями, от здоровых следует считать достоверное увеличение: среднего возраста первобеременных (48%), повторнобеременных (52%) первородящих (69%!), повторнородящих (31%), весовых показателей в категориях 71-80 и 81-90 кг (33% и 13% соответственно), индекса массы тела по Brey - 28. Эти отличия являются факторами акушерского и перинатального риска.

Более половины пациенток- с экстрагеиитальными заболеваниями страдают сочетанием ряда болезней: органов дыхания (50%), сердечнососудистой (47%), мочевыделительной системы (42%), нарушениями жирового обмена (23%), анемией (43%); а также отличаются от здоровых достоверно более высоким количеством перенесенных артифициальных абортов (27%), в частности при артериальной гипертензии - 28%, анемии -29%, хроническом пиелонефрите - 25%.

2.0собенностью ранней беременности (I триместр) у всех женщин, страдающих экстрагеиитальными заболеваниями, статистически значимыми являются: увеличение частоты раннего токсикоза (15%) и угрожающего прерывания беременности (25%). Достоверным внутригрупповым отличием является угрожающее прерывание беременности при анемии - 35%. Значимыми осложнениями II и III триместров беременности при наиболее распространенных экстрагенитальных заболеваний являются: дисбиозы влагалища (бактериальный вагиноз - 31,2%, вагиниты/цервициты - 21,8%), гипоксия плода (47%), сочетание нескольких экстрагенитальных заболеваний (48,6%), «раннее» начало гестоза (30%), фетоплацентарная недостаточность (29%), угрожающее прерывание беременности (21%), угрожающие преждевременные роды (17%).

3. Достоверными осложнениями в родах при наиболее распространенных экстрагенитальных заболеваний являются: преждевременное излитие околоплодных вод (23%) - достоверное преобладание при хроническом пиелонефрите (29%) без значимых отличий при анемии и артериальной гипертензии (16% и 23%); аномалии родовой деятельности (26% при всех видах экстрагенитальных заболеваний) без различий по нозологиям. Кесарево сечение (13%) не превышает средней частоты (15-16%). Осложнения пуэрперия при всех экстрагенитальных заболеваниях составляют 5 % после кесарева сечения и 15 % после родов через естественные родовые пути. Эти осложнения (кровотечения в раннем послеродовом периоде, гематометра, субинволюция матки) не имеют достоверных отличий от популяционных и внутригрупповых.

4.Перинатальная смертность и неонатальная заболеваемость при экстрагенитальных заболеваниях обусловлены фетоплацентарной недостаточностью и степенью компенсаторных адаптационно-гомеостатнческих реакций организма беременной женщины. В основе патогенеза антенатального страдания плода лежит «поломка» метаболома:

каскад неблагоприятных биохимических процессов в плаценте, околоплодной среде и в организме плода. Особенностями его следует считать впервые выявленное при всех изучаемых экстрагенитальных заболеваниях нарушение содержания метаболитов в амниотической жидкости: уксусной кислоты (3,3 мкмоль/л), формальдегида (3,6 мкмоль/л), ацетоуксусной кислоты (3 мкмоль/л) - основных токсикантов, а также аномально высокие уровни ряда аминокислот: Ь-аланина (6 мкмоль/л), Ь-фенилаланина (4,7 мкмоль/л), при достоверном уменьшении содержания Ь-валина (0,8 мкмоль/л). Внутригрупповые отличия характерны для беременных, страдающих анемией: достоверное увеличение в амниотической жидкости по сравнению с другими заболеваниями уксусной кислоты, формальдегида и ацетоуксусной кислоты (5,8; 8,0; 6,5 мкмоль/л); резко повышенное содержание Ь-аланина, Ь-фенилаланина (11 и 9 мкмоль/л) при пониженной до 0,4 мкмоль/л концентрации Ь-валина.

5.Регистрируемые для артериальной гипертензии и хронического пиелонефрита повышения концентраций следующих изучаемых метаболитов достоверно отличаются от здоровых женщин, но различия выражены меньше (р>0,05), чем при анемии: содержание формальдегида и ацетоуксусной кислоты повышено соответственно до 1,2 и 1,6 мкмоль/л при артериальной гипертензии и 0,7 и 2,0 мкмоль/л при хроническом пиелонефрите; Ь-фенилаланина - до 0,5 и 4,6 при снижении концентрации Ь-валина до 0,2 и 1,8 мкмоль/л соответственно диагнозам.

6.Достоверными маркерами антенатального страдания плода является аномально повышенное содержание низкомолекулярных органических соединений в амниотической жидкости в сравнении с физиологическим: Ь-аланина (в 6 раз), Ь-фенилаланина (в 4,7 раза), формальдегида (в 3,6 раза), уксусной кислоты (в 3,3 раза) при пониженном уровне креатиннна и Ь-валина. Эти параметры свидетельствуют о декомпенсированных системных нарушениях фето-плацентарного гомеостаза и могут указывать на необходимость досрочного родоразрешения.

Выявленные в процессе исследования методологические аспекты ЯМР-спектрометрии, а именно с подавлением и без подавления воды, позволяют использовать последнюю модификацию определения количественного состава указанных метаболитов в амниотической жидкости как более быстрый, дешевый и воспроизводимый.

7.Состав изучаемых метаболитов амниотической жидкости свидетельствует о том, что в условиях гипоксии и дефицита энергетических субстратов в организме плода происходит ускорение реакций азотистого обмена. На фоне возрастания вклада анаэробного гликолиза в энергетический обмен это проявляется компенсаторным вовлечением протеиногенных аминокислот в процессы катаболизма н увеличением содержания метаболитов, потенциально токсичных для тканевых структур, в первую очередь - клеток ЦНС.

8.Существенным нарушением фето-плацентарного гомеостаза является аномальный, не коррелирующий с протеомными изменениями амниотической жидкости, биосинтез специфических протеинов беременности ТБГ и ПАМГ. Концентрация ТБГ при большинстве изучаемых экстрагенитальных заболеваний снижена со 115,8 мкг/мл у здоровых до 96,3 м к г/мл, в частности: 95,3 мкг/мл - при артериальной гипертензии; 97,3 мкг/мл - при хроническом пиелонефрите; 201,4 мкг/мл - при анемии. Содержание ПАМГ повышается от 43,2 нг/мл у здоровых до 48,3 при экстрагенитальных заболеваниях; 48,3 нг/мл - при артериальной гипертензии; 42,3 нг/мл - при хроническом пиелонефрите; 36,5 нг/мл - при анемии. Выявленная диспротеинемия, повышение ПАМГ и снижение ТБГ, может рассматриваться как маркер плацентарной недостаточности и прогностический признак задержки роста плода. Уменьшенное содержание ТБГ, участвующего в утилизации глюкозы и, следовательно, в регуляции роста плода, высоко коррелирует с повышенным уровнем изолейцина (синтез гемоглобина) и лейцина (стимулирует гормон роста и является строительным элементом белковой молекулы), аланина, фенилалаиина, пирувата (цикл Кребса, гликолиз, катаболизм белков). Содержание ПАМГ, основной функцией которого является модуляция биологической активности инсулиноподобного фактора роста, участвующего в углеводном обмене, пролиферации и дифференцировке клеток, не обнаруживает корреляции, но имеет четкую тенденцию взаимообусловленности с повышением уровня аланина, аммиака и снижением содержания ппровиноградной кислоты -следствие повышения катаболизма тканевых белков как ответной реакции на гипоксию, гипогликемию, снижение энергообеспечения клеток.

9.Конечным звеном «поломки» метаболома является изменение химизма вагинальной жидкости: обнаруживается коррелирующее с аномальным накоплением метаболитов повышение активности АлАТ (5,11Ед/л). Достоверное снижение уровня железа (346,03 мкмоль/л), диагностированное у всех женщин, страдающих экстрагенитальными заболеваниями, независимо от наличия/отсутствия анемии, высоко (г=0,8) коррелирует с достоверным снижением уровня общего белка, что сопоставимо с повышением содержания лейцина, изолейцина, аланина, фенилаланина и снижением уровня молочной кислоты при хроническом пиелонефрите и артериальной гипертензии (4,4Ед/л) наряду с повышением лактата (2,2 мкмоль/л) и пирувата (5,6 мкмоль/л).

10. Патохимические изменения вагинального содержимого могут быть одной из причин рецидивирующего, резистентного к терапии дисбиоза: бактериальный вагиноз у 31% и вагинит/цервицит у 22% женщин с экстрагенитальными заболеваниями без ожидаемого преобладания их при отдельных заболеваниях. Достоверные отличия биоценоза влагалища беременных при экстрагенитальных заболеваниях в ранние и поздние сроки: нормоценоз (47%); бактериальный вагиноз (31,2%), вагинит (21,8%). Характерное для всех экстрагенитальных заболеваний уменьшение

количества лактобактерий, инфицирование грибами рода Candida (47,8%), высокая обсемененность условно-патогенными и патогенными микроорганизмами с преобладанием эпидермального стафилококка и кишечной палочки может расцениваться как прогностический фактор антенатального неблагополучия: гипоксия плода (47%), фетоплацентарной недостаточности (29%), угрожающее прерывание беременности (21%), угрожающие преждевременные роды (17%).

11.Исследование гемостаза в 29-32 недели беременности позволяет выявить нарушения коагуляционной способности крови в ферментативном звене коагуляции: у всех беременных с экстрагенитальными заболеваниями диагностируются гиперкоагуляционые изменения: фибриноген (5,8 г/л), протромбиновый индекс (94,9%), активированное частичное тромбопластиновое время (32,6 с), тромбиновое время (10,5 с). Наиболее выражены коагуляционные изменения у женщин с хроническим пиелонефритом: фибриноген (6,5 г/л), протромбиновый индекс (101,6%), активированное частичное тромбопластиновое время (32,3 с), тромбиновое время (11,7 с); с анемией: протромбиновый индекс (93,2%), активированное частичное тромбопластиновое время (33,8 с), тромбиновое время (10,3 с). Выявленные изменения гемостаза при экстрагенитальных заболеваниях свидетельствуют о рассогласовании показателей гемостаза, признаках его запредельной активации. Достоверных изменений в состоянии сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза при экстрагенитальных заболеваниях не выявлено.

12.Патогенетнческими механизмами недостаточности плацентарного ложа матки, основного элемента связи между материнским организмом и плацентой, являются морфологически выявляемые неполные гестационные изменения в эндо- и миометриальных сегментах маточно-плацентарных артерий, обусловленные неполноценной цитотрофобластической инвазией и снижением объема маточно-плацентарного кровотока, что, в свою очередь, нарушает развитие ворсинчатого дерева и трофику эпителиального покрова -суть патогенеза плацентарной недостаточности.

13.Ухудшение кровообращения в эмбриофетальной и фетоплацентарной системе начинается с I триместра при всех экстрагенитальных заболеваниях: повышается сосудистое сопротивление (ИР) в радиальных артериях, снижается ИП в маточных и спиральных артериях. В сроке 11-17 нед достоверно снижается ИП и увеличивается ИР. В радиальгых артериях достоверно снижается ИП только в группах с анемией и артериальной гипертензией, в спиральных артериях только в группе с артериальной гипертензией повышается ИР, а в группе с анемией снижается ИП в спиральных артериях. Показатели допплерометрии в 29-32 нед достоверно ухудшаются: в маточных артериях снижается ИР; только в группе с анемией повышается СДО. В артерии пуповины СДО повышается во всех группах с экстрагенитальными заболеваниями, а ИР снижается только в группе с артериальной гипертензией. В средней мозговой артерии в группах с анемией

и артериальной гипертензией СДО повышается, а ИР снижается в группе с артериальной гипертензией, в группе с анемией ИР - повышается. Достоверно выявляемые нарушения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока в ранние и поздние сроки беременности являются прогностическим признаком развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода (12%). Вышеуказанные допплерометрическне показатели, выявляемые в сроке 29-32 недели, высоко коррелируют с содержанием уксусной кислоты (г=0,8) ацетоуксусной кислоты (г =0,6) и формальдегида (г=0,9) и могут быть показанием к досрочному родоразрешению. Менее выраженная, средней силы корреляция существует между ИР средней мозговой артерией и повышенным уровнем фенилаланина, лейцина (г=0,65), глицина (г=0,6).

14.Состояние здоровья новорожденных, чьи матери подвергались антенатальной терапии плацентарной недостаточности (дезагреганты, полинасыщенные жирные кислоты, низкоконцентрнрованная глюкоза, актовегин и др.) на первом этапе исследования, существенно не отличается от рожденных женщинами с теми же болезнями, но не получавших медикаментов на втором этапе, а также поступивших на роды с началом сократительной деятельности матки или излитием околоплодных вод. Достоверно лучшие результаты достигаются своевременным или досрочным родоразрешением, в т.ч. при программированных родах, при динамической оценке факторов пренатального и интранатального риска в сочетании с биохимическими, фето- и допплерометрическими исследованиями и кардиотокографии. В перспективе - определение метаболитов неннвазивными методами как профилактика антенатальной гибели плода.

15.0собенностями здоровья новорожденных, рожденных матерями с экстрагеннтальными заболеваниями, следует считать: увеличение / уменьшение средней массы новорожденных, гипоксически-ишемические поражения ЦНС, родовые травмы (только в группе с анемией - 6%). Достаточно удовлетворительные показатели перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости в целом свидетельствуют как об эффективности проводимых лечебно-оздоровительных мероприятий в настоящее время, так н о перспективности дальнейших исследований и внедрения предложенных методов оценки состояния плода, что позволяет прогнозировать дальнейшее снижение показателей перинатальной смертности и неонатальной заболеваемости, вплоть до популяционных.

16.Разработанные к настоящему времени методы прогнозирования, диагностики, выбора срока и метода родоразрешения позволяют снизить перинатальную смертность с 7,1%о (первый этап) до 2,4%о (второй этап). Неонатальная заболеваемость при всех изученных экстрагенитальных заболеваниях снижается с 610%одо 170%о.

Практические рекомендации

1. Анализ выявленных системных изменений фетоплацентарной системы при экстрагенитальных заболеваниях существенно повышает возможности

оценки антенатального состояния плода сочетанием допплерометрических, гемостазиологических и протеомных исследований (экскреция ПАМГ и ТБГ), а также при их изолированном использовании.

2. Стратегия перинатального риска, предусматривающая прогнозирование ухудшения состояния плода при различных экстрагенитальных заболеваниях беременной женщины должна быть расширена за счет определения ПАМГ и ТБГ и исследования аминокислотного состава вагинальной жидкости.

3. Количественное определение ТБГ и ПАМГ в крови беременной женщины позволяет объективно оценить функцию фетоплацентарной системы на всех этапах развития беременности: мониторинг выявляет угрозу выкидыша, начиная с ранних сроков беременности и прогнозирует благоприятный/ неблагоприятный исход беременности.

4. Обоснована перспектива определения содержания низкомолекулярных биомолекул промежуточного обмена в амниотической жидкости, позволяющая составить представление о метаболомном гомеостазе -надежном критерии метаболического благополучия/неблагополучия в системе «мать-плацента-плод».

5. При состояниях, сопровождающихся нарушением трофики плода (задержки роста), в общий спектр клинико-диагностических исследований целесообразно включать определение содержания в амниотической жидкости уксусной кислоты и формальдегида, а также аминокислот аланина и изолейцина - прирост их концентрации свидетельствует о разбалансировке метаболических систем соответствия количества и качества субстратов окисления, переносчиков водорода и кислорода, усилении акцента реакций катаболической направленности, высокой напряженности энзиматических кластеров в клетках жизненно важных органов и как следствие - ослаблении анаболических процессов в организме плода, вплоть до его гибели.

6. Результаты исследования предполагают разработку технологий изучения состава метаболитов в амниотической жидкости методом ядерного магнитного резонанса с ранних сроков беременности неинвазивными методами с целью создания базы данных для диагностики состояния зародышевых и экстраэмбриональных структур, прогнозирования плацентарной недостаточности и своевременного проведения профилактических и лечебных мероприятий, вплоть до родоразрешения при ухудшении состояния плода.

7. Выявленная связь неблагоприятных исходов беременности при экстрагенитальных заболеваниях женщины с перенесенными абортами и их количеством позволяют предусмотреть реабилитационные мероприятия непосредственно после аборта и в предгравидарный период.

8. Обоснована система диспансеризации, включающая оздоровление женщины вне и во время гестации при всех экстрагенитальных заболеваниях в зависимости от характера назологии: планирование беременности, предгравидарная подготовка и лечебно-профилактические мероприятия в ранние сроки.

Список опубликованных работ

1. Рымашевский А.Н., Апресян C.B., Оленева М.А., Бондаренко К.В. Опыт оптимизации исходов беременности и родов в родильном стационаре совместного пребывания «Мать-дитя». // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология.-2003.-№4.-С. 183-185.

2. Рымашевский А.Н., Апресян C.B., Сакварелидзе Н., Оленева М.А., Бондаренко К.В. Особенности перинатальных исходов при хроничеких инфекциях у матери. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2003. - № 4. - С. 188-190.

3. Сулейманова С.Д., Семятов С.М., Орлова C.B., Апресян В.В., Апресян C.B., Гончаревская 3.JL, Василевская JI.C. Особенности становления репродуктивной системы девочек и девушек-подростков с нарушением жирового обмена. // Материалы 6-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2004. -С. 497.

4. Апресян В .В., Сулейманова С.Д., Апресян C.B. Генетические детерминанты репродуктивного здоровья у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением // Материалы 6-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -2004. -С.283-284.

5. Бондаренко К.В., Апресян C.B. Программированные роды, как путь улучшения перинатальных исходов. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006 - С. 45-46.

6. Казарян Л.Б., Апресян C.B. Особенности диспансеризации беременных в зависимости от степени перинатального риска. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006 - С. 103-104.

7. Аббасова З.Ф., Златовратская Т.В., Апресян C.B. Клинические особенности течения беременности и родов при инсулинзависимом сахарном диабете. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006 -С. 4.

8. Оразмурадова Л.Д., Аббасова З.Ф., Златовратская Т.В., Апресян C.B. Прогностическое значение определения гликированного гемоглобина при инсулинзависимом сахарном диабете у беременных. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006. - С. 186.

9. Старцева Н.М., Галина Т.В., Мачарашвили Э.Т., Сармосян М.А., Апресян C.B. Генетические детерминанты задержки развития плода. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006. - С. 251-252.

10. Старцева Н.М., Златовратская Т.В., Сармосян М.А., Апресян C.B. Перинатальные исходы при задержке развития плода и недоношенности. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2006. -С. 252.

П.Апресян В.В., Сакварелидзе Н., Сулейманова С.Д., Читиашвили Л.Н., Оленев A.C., Апресян C.B. Профилактика, прогнозирование и ранняя диагностика акушерских осложнений у женщин с алиментарно-конституциональным ожирением. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология.-2005. -№ 4. -С. 99-105.

12. Сакварелидзе H., Оленева M.А., Отаров В.А., Караяниди JI.K., Апресян C.B. Особенности течения родов и послеродового периода при нарушении микроэкологии влагалища в результате антибиотикотерапии во время беременности. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2005. - № 4. - С. 117-121.

13. Сулейманова С.Д., Орлова C.B., Семятов С.М., Казарян P.M., Апресян C.B. Особенности становления репродуктивной системы девочек-подростков с нарушением жирового обмена. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2005. — № 4. - С. 184-187.

14. Казарян Л.Б., Апресян C.B., Златовратская Т.В., Рябцев K.M., Заякина Л.Б. Характеристика беременности, родов и перинатальных исходов в зависимости от степени перинатального риска. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. — 2007. — № 5. — С. 50-53.

15. Рымашевский А.Н., Красникова H.A., Терехина Л.А., Апресян C.B. Оценка эффективности дифференциального выбора хирургического гемостаза у женщин с акушерскими кровотечениями. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2007. — № 5. - С. 84-89.

16. Казарьян С.М., Апресян C.B. Эффективность современных перинатальных технологий в родильном отделении городской многопрофильной больницы. // Вестник РУДН. Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С.118-121.

17. Терехина Л.А., Апресян C.B., Комарова Е.Е., Сащенко А.И. Профилактика специфической перинатальной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 122-126.

18. Радзинский В.Е., Худавердян К.В., Франкебальм Ж.П., Апресян C.B. О некоторых факторах риска спонтанных выкидышей после ЭКО. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. -С. 166-170.

19. Казарян P.M., Апресян C.B. Кесарево сечение в современном акушерстве. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2007. -№5.-С. 290-296.

20. Караяниди Л.К., Сакварелидзе Н., Апресян С.В, Арутюнян A.C. Влияние антибиотикотерапии урогенитальной инфекции во время беременности на биоценоз генитального тракта. // Сборник материалов конгресса «Человек и лекарство». — 2007. — С. 550-551.

21. Апресян C.B. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. // Учебное пособие. Москва РУДН. - 2008. - 302 С.

22. Радзинский В.Е., Рымашевский А.Н., Красникова H.A., Лукаш А.И., Оразмурадов A.A., Оленев A.C., Апресян. Способ остановки гипотонического маточного кровотечения. // Патент РФ на изобретение № 2386407 (2008151464/14) ОТ 25.12.2008.

23. Рымашевский А.Н., Терехина Л.А., Красникова H.A., Юдина Е.Д., Апресян C.B., Оганесян А.К., Хамоева Ю.А. Особенности течения

беременности у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от стадии инфекционного процесса. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2008. - № 5. - С. 84-89.

24. Оразмурадов A.A., Апресян C.B. Плацентарная недостаточность: реалии и перспективы.// М.: Медиабюро «StatusPraesens».-Информационное письмо для практикующих врачей. - 2009. - 32 с.

25. Апресян C.B. Ранние сроки беременности - основной этап формирования ребенка. // Москва. - VIII Московская ассамблея «Здоровье столицы». -2009.-С. 241.

26. Самойлов A.C., Костин И.Н., Апресян C.B., Смирнова Т.В., Кузнецова O.A., Лебедева М.Г., Сохова З.М. Оценка маточно-плацентарно-плодового кровотока у беременных с гестозом. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2009. - № 5. - С. 25-29.

27. Апресян C.B. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. // Библиотека врача-специалиста. - ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 464 с.

28. Хамошина М.Б., Апресян C.B., Мельникова Г.Г. Гормонотерапия менопаузальных нарушений у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (современный взгляд на проблему). // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2009. - № 5. - С. 25-29.

29. Апресян C.B. Даешь кислород. Анемия во время беременности: есть над чем задуматься. // Status Praesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. - 2009. - № 1 (пилотный). - С. 33-39.

30. Оразмурадов A.A., Союнов М.А., Шмельков A.B., Старцева Н.М., Князев С.А., Апресян C.B., Голикова Т.П., Ермолова Н.П. Течение беременности при некоторых экстрагенитальных заболеваниях (анемии, пиелонефрите, артериальной гипертензии). // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2009. - № 5. - С. 169-174.

31. Кузенкова Т.В, Горгидзе А.О., Злотовратская Т.В., Старцева Н.М., Апресян C.B., Рябцев K.M. Особенности ранних сроков гестации у беременных с сахарным диабетом. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2009. - № 6. - С. 162-169.

32. Апресян C.B., Арутюнян A.C., Крижановская А.Н., Тамаркин М.Б. Особенности течения беременности и родов у женщин с анемией. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2009. -№ 7. - С. 379-387.

33. Апресян C.B., Виноградская Ю.Б., Васина О.Н., Макаева Д.А., Буренкова И.А. Характеристика морфофункционального состояния тромбоцитов при физиологической беременности и угрозе ее прерывания в 1 триместре. // Охрана репродуктивного здоровья - будущее России. Материалы всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета. - 2010. - Белгород. - С. 1013.

34. Апресян C.B., Виноградская Ю.Б., Васина О.Н., Макаева Д.А., Буренкова И.А. Характеристика морфофункционального состояния лимфоцитов при физиологической беременности и угрозе ее прерывания в 1 триместре. // Охрана репродуктивного здоровья - будущее России. Материалы всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета. - 2010. - Белгород. - С. 1316.

35. Апресян C.B., Виноградская Ю.Б., Васина О.Н., Макаева Д.А., Буренкова И.А. Морфофункциональное состояния лимфоцитов и тромбоцитов периферической крови практически здоровых женщин фертильного возраста. // Охрана репродуктивного здоровья - будущее России. Материалы всероссийской конференции с международным участием, посвященной десятилетию кафедры акушерства и гинекологии медицинского факультета Белгородского государственного университета. -2010.-Белгород.-С. 99-101.

36. Оленев A.C., Леонидзе Л.Д., Апресян C.B., Плаксина Н.Д. Оптимизация лечения послеродовых акушерских кровотечений. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство н гинекология. -2010. -№ 5. - С. 90-95.

37. Радзинский В. Е., Хамошина М. Б., Апресян C.B., Чотчаева А. И. Сахарный диабет и беременность: грани перинатальных проблем. Часть I. // Доктор. РУ Научно-практический медицинский журнал. Часть 1. Гинекология. -№7 (58).-2010. -С. 30-34.

38. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Апресян C.B., Чотчаева А.И., Тулупова М.С. Сахарный диабет и беременность. Диагностика и компенсация заболевания - ключ к успеху. Часть И. // Доктор. РУ Научно-практический медицинский журнал. Часть 1. Гинекология-№ 9 (68).-2010.-С. 65-70.

39. Оразмурадов A.A., Карпова Е.В., Литвиненко И.А., Апресян C.B., Шакылычева-Команец Е.О., Заякин В.А., Крюкова E.H., Андреева Ю.А. Безопасность антипшертензивных препаратов при беременности. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство н гинекология. - 2010. -№6.-С. 205-210.

40. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Апресян C.B. Эффективность коррекции дисбиоза влагалища в I триместре беременности. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 3. - С. 38-41.

41. Оразмурадов A.A., Болтовская М.Н., Шмельков A.B., Апресян C.B., Назимова C.B., Терентьева С.Л. Негативное влияние хронического пиелонефрита на процесс гестации. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 14-17.

42. Оразмурадов A.A., Болтовская М.Н., Шмельков A.B., Степанова И.И., Апресян C.B., Князев С.А. Функциональные особенности экстраэмбриональных структур у женщин с хронической артериальной

гипертензией. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 24-28.

43. Колесникова О.М., Оразмурадов A.A., Князев С.А., Апресян C.B., Кузнецова O.A., Лебедева М.Г., Смирнова Т.В. Синдром плацентарной недостаточности у первородящих после хирургического и медикаментозного абортов. // Вестник РУДН. Серия медицина. Акушерство и гинекология.-2012. -№ 5. - С.'32-35!

44. Паенди О.Л., Оразмурадов A.A., Князев С.А., Апресян C.B., Шешко П.Л., Дмитриева Е.В., Ермолова H.H. Особенности течения беременности при некоторых экстрагенитальных заболеваниях (анемия, пиелонефрит, артериальная гипертензия). // Вестник РУДН. Серия медицина.' Акушерство и гинекология.-2012.-№ 5. -С. 515-524.

45. Апресян C.B., Симоновская Х.Ю. Роль фитотерапии в профилактике и лечении заболеваний мочевыводящих путей у беременных. Доказательные данные. // Status Praesens. Гинекология. Акушерство. Бесплодный брак. -2012.-№2(8).-С. 69-72.

46. М. Б. Хамошина, М. С. Тулупова, А. И. Чотчаева, С. В. Апресян. Коррекция и профилактика нарушений биоценоза влагалища у беременных. // Доктор. РУ. Научно-практический медицинский журнал. Гинекология. - № 7 (75).-2012,- С. 78-79.

Гестаииониые осложнения и пути их профилактики у женщин с экстрагенитальными заболеваниями

Апресян Сергей Владиславович

Работа посвящается обоснованию стратегии и тактики родовспоможения при экстрагенитальных заболеваниях женщин. Целью является снижение материнской, перинатальной смертности и заболеваемости. Определены основные звенья патогенеза плацентарной недостаточности при экстрагенитальных заболеваниях и выявлена значимость каждого из них для различных болезней и их сочетаний.

Впервые разработан метод спектрометрии ЯМР для определения характерных изменений аминокислот и других ее метаболитов при экстрагенитальных заболеваниях в двух вариантах: с подавлением и без подавления воды. Выявлена корреляционная зависимость между основными метаболомическими параметрами и другими системными изменениями гомеостаза при экстрагенитальных заболеваниях.

Впервые представлены сведения о метаболоме организма беременной женщины, страдающей различными экстрагенитальными заболеваниями, их взаимосвязи и взаимообусловленности с протеомными нарушениями и системными изменениями гемодинамики, гемостаза, микроценоза. Выявлена однонаправленность изменений развития плацентарной недостаточности и задержки роста плода при всех используемых методах исследования.

Gestational complications and methods of their prevention in women with

extragenital diseases

Apresyan Sergey Vladislavovich

The work is devoted to the substantiation of obstetrics strategy and tactics of the women with extragenital diseases. The aim is reduction of maternal, perinatal mortality and morbidity. The principal links of pathogenesis placental insufficiency with extragenital diseases are identified and the significance of each of them for different diseases and their combinations is revealed.

For the first time is worked out method of spectrometry NMR for the detection of typical amino acid changes and its other metabolites in case of extragenital diseases in two variants: with suppression of water and without it. Correlation dependence between principal metabolic dates and other systemic changes of homeostasis with extragenital diseases was revealed.

For the first time the information about the metabolome of pregnant woman organism suffering from different extragenital diseases, their interrelation and interdependence with proteome abnormalities and systemic changes of haemodynamics, hemostasis, microcenosis is presented. The unidirectionality of changes of placental insufficiency development and fetus grows delay in case of all used study methods are revealed.

Подписано в печать 03.09.2012 г. Формат 60x84/16. Печать офсетная. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме.

_Усл. печ. л. 3. Тираж 100 экз. Заказ 1110._

Российский университет дружбы народов

_115419, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3_

Типография РУДН 115419, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, тел. 952-04-41

Оглавление диссертации Апресян, Сергей Владиславович :: 2012 :: Москва

Введение.

Глава I. Современные представления об особенностях течения беременности при ЭГЗ (анемия, ХП, АГ). Обзор литературы.

1.1. Анемия и беременность.

1.2. Артериальная гипертензия и беременность.

1.3.Инфекции мочевыводящих путей и беременность.

1.4.Биоценоз у женщин с ЭГЗ.

1.5. Состав цервико-вагинальной жидкости при ЭГЗ.

1.6. Морфологическое исследование ПЛ и плаценты.

1.7.Возможности допплерометрии в оценке маточно-плацентарных взаимоотношений.

1.8. Плацентарные белки в диагностике осложнений беременности.

1.9. Гемопоэз и показатели крови при осложненной беременности.

1.10. Метаболомика и аминокислоты.

Глава II. Программа, контингент, материалы и методы исследования.

Глава III. Клиническая характеристика обследованных женщин, страдающих ЭГЗ, и их новорожденных.

3.1. Клинико-статистический анализ течения беременности и родов у женщин с ЭГЗ (ретроспективный анализ).

3.2. Клинико-статистический анализ течения беременности и родов у женщин с

ЭГЗ (проспективный анализ).

Глава IV. Результаты лабораторных и функциональных методов исследования.

4.1.Ультразвуковая фето- и плацентометрия.

4.2. Состояние маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотоков.

4.3. Исследование гемостаза.

4.4. Определение содержания ПАМГ и ТБГ в сыворотке крови обследованных женщин.

4.5. Морфологическое исследование плацент и плацентарного ложа матки беременных женщин, страдающих ЭГЗ.

4.6. Микробиологическое исследование отделяемого влагалища, цервикального канала и уретры.

4.6.1.Бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища и цервикального канала.

4.6.2. Бактериологическое исследование отделяемого цервикального канала и уретры.

4.6.3. Культуральное исследование микрофлоры влагалища.

4.6.4.Количественные бактериологические исследования.

4.6.5. Биохимические свойства влагалищной жидкости.

4.7. Исследование АЖ беременных женщин, страдающих ЭГЗ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Апресян, Сергей Владиславович, автореферат

Актуальность проблемы.

Одной из основных задач современного акушерства и гинекологии является снижение материнской заболеваемости и смертности, улучшение основных качественных показателей службы родовспоможения. По заключению ВОЗ (2007), 88-98% случаев МС могли быть предотвращены с помощью соответствующих своевременно принятых мер и новых достижений медицины.

Попытки подходов к решению проблемы ЭГЗ беременных, как известно, были: так, в нормативных документах Минздрава СССР госпитализация женщин с ЭГЗ предусматривала нахождение до 20 недель беременности в профильных стационарах. Увы, эта цифра не превышала 30%, а большинство находились в отделениях патологии беременных. Более того, созданные в свое время «специализированные» кардиоакушерские стационары отличались от обычных отделений патологии беременных исключительно наличием одного-двух кардиологов, которые хорошо знали проблемы. Но лечение в этих отделениях не было и не могло быть радикальным, поскольку кардиохирургическое лечение на всех этапах беременности и во время родоразрешения не выполнялось.

Революционное событие - создание в 2009 году «Порядка оказания акушерско-гинекологической помощи» (Минюст РФ, № 15922), предусматривающего оказание помощи при ЭГЗ в специализированных отделениях учреждений здравоохранения (Приказ МЗСР РФ № 808н, 2009), до настоящего времени внедряется с трудом.

ЭГЗ лежат в основе ПС и НЗ. Прежде всего, это обусловлено неизбежно развивающейся при всех ЭГЗ ПН. Хорошо изученный в последней четверти XX века, этот «поликаузальный синдром, развивающийся при болезнях и нарушениях в организмах матери и плода на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях, реализующийся в компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной формах» (Н.Л. Гармашева, Н.Н. Константинова, 1978; Е.П. Калашникова, 1989; В.Е. Радзинский, 1985), был введен в МКБ IX и X пересмотров (код 762.2), как причина ПС. Однако особых успехов в лечении этого синдрома, особенно в декомпенсированной форме, достигнуто не было. Прежде всего, это относится к ЗРП (В.Е. Радзинский,

A.П. Милованов, 2007; L. Say, 2009; A.M. Gulmezoglu, G.J. Hofmeyr, 2007;

B.И. Орлов, 2009).

3,0 2,2.0.7

10,5

52,7

ЭГЗ

Кровотечения

Эмболии

Аборты

Гестоз

Инфекции

ВМБ

Осложнения анестезии

Прочие причины

12,4

Рис.1. Структура причин МС в Российской Федерации (%) (МЗСР РФ, 2010 г).

Обусловленные беременностью физиологические изменения систем организма приводят к ухудшению течения заболеваний, которые вне беременности были в стадии неустойчивой компенсации. Так, заболевания сердца наблюдаются в среднем у 11% беременных, ГБ - у 7%, артериальная гипотония - у 12% (В. Andrus, J. Baldwin, 2006; Р.И. Стрюк, 2010).

Показатели ПС у беременных с ГБ превышают популяционные в 5-20 раз (Г.М. Савельева и соавт., 2010; G. Mancia et al., 2007). ГБ в значительной мере увеличивает риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, при присоединении гестоза может стать причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, массивных коагулопатических кровотечений, ФПН и антенатальной гибели плода, а также ухудшает отдаленный прогноз для женщин и детей (R. Bagga, N. Aggarwal, V. Chopra, 2007). По мере нарастания тяжести основного заболевания увеличивается частота таких осложнений беременности, как самопроизвольные аборты и преждевременные роды.

Болезни почек и мочевыводящих путей занимают второе место после заболеваний сердечно-сосудистой системы и представляют опасность как для матери, так и плода. Пиелонефрит диагностируется у 6-12% беременных. Для пациенток с хроническими воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей характерен отягощенный акушерский анамнез, что обусловливает необходимость выделения их в группу высокого риска по внутриутробному инфицированию, невынашиванию, мертворождаемости и ранней неонатальной смертности (В.И. Кулаков, JI.E. Мурашко, 2004; И.О. Буштырева, 2007).

Острый пиелонефрит развивается у 20-40% беременных с так называемой «бессимптомной» бактериурией, а у остальных беременных ее следует рассматривать в качестве гестационного пиелонефрита (A.A. Довлатян, 2007), который оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и состояние плода: отмечается частое присоединение гестоза (30-40%), самопроизвольного прерывания беременности (15-20%), ЗРП (12-15%), ПН (3035%) (В.И. Кулаков и соавт., 2005).

Анемия беременных как кислороддефицитное состояние является наиболее удачной клинической моделью для изучения различных аспектов действия гипоксии на организм матери и плода. Следствием общих гемодинамических нарушений в организме беременной с анемией является изменение маточного кровообращения, в ранние сроки беременности, приводящее к изменениям в спиральных артериях и развитию первичной ФПН (A.A. Оразмурадов, 2009).

По данным различных исследователей, накопленная частота ЭГЗ у современного контингента рожающих женщин превышает 100%, составляя 1,31,4 заболевания на каждую женщину, без учета заболеваний зубов и слизистой рта. Совместно с этими болезнями общее число заболеваний, приходящихся на одну женщину, составило бы 2,1 на каждую (М. Prysak, R.P. Lorenz, 2007; L.M. McCowan, Y. Ezra, 2008; H.B. Рыжова, B.B. Горбачов, 2011).

Вместе с тем, при такой высокой отягощенности соматическими заболеваниями исходы беременности и родов, неблагоприятные для матери, встречаются достаточно редко, особенно при полноценной диспансеризации и оздоровлении этих женщин. ПС у этих больных может быть на уровне популяционной. И до сих пор остается неизученным вопрос, почему у женщин с одинаковыми заболеваниями исход беременности и родов бывает разным: благоприятным и неблагоприятным? В первую очередь это относится к женщинам с анемией, воспалительными заболеваниями почек и мочевыводящих путей, сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Задачи исследования:

2. Определить наиболее значимые осложнения в I, II и III триместрах беременности, родах и пуэрперии.

4. Оценить эффективность методик ЯМР-спектрометрии ЫОЕ-Ш (с подавлением воды) и СРМХЗ (без подавления) для исследования метаболитов АЖ.

5. Определить значимые изменения гемостаза и микроценоза, установить их связь с метаболомикой.

7. Изучить морфофункциональные особенности ПЛ матки и экстраэмбриональных структур при ЭГЗ.

8. Расширить представления о патогенезе страдания плода при изученных ЭГЗ и выявить зависимость здоровья новорожденных от проводимого лечения, сроков и методов родоразрешения.

Научная новизна исследования

Научно-практическая значимость исследования

5. Обоснована система диспансеризации при ЭГЗ, включающая оздоровление женщины вне и во время гестации в зависимости от характера заболевания, планирование беременности, предгравидарную подготовку и лечебно-профилактические мероприятия в ранние сроки.

6. Разработанный алгоритм прогнозирования нарушений фетоплацентарного гомеостаза, коррекции выявленных нарушений, а главное - своевременный выбор срока и метода родоразрешения (программированные роды или кесарево сечение) позволяют снизить перинатальную смертность с 7,1%о до 2,4%о, и неонатальную заболеваемость с 610%о до 170%о.

Положения, выносимые на защиту:

3. Наиболее распространенные ЭГЗ (анемия, ХП, ГБ) приводят к сходным однонаправленным нарушениям гемоциркуляции в МПК и ПИК, которые в различной степени при разных болезнях ухудшают кровоснабжение плаценты и плода: при анемии в СМА АП - повышение ИР; при ХП в АП -повышение СДО; при АГ - в АП, МА, СМА - снижение ИР, повышение СДО в МА.

4. Выявленные нарушения адаптационно-гомеостатических реакций ФПС, обусловленные, в основном, метаболическими расстройствами, сочетаются с выраженными структурными изменениями плода и плаценты (ангиопатия сосудов матки - 41%, неполноценное формирование ПЛ - 37%, неадекватная гестационная перестройка миометральных сегментов маточно-плацентарных артерий - 63 %; соответственно при анемии - 33%, 42%, 67%; ХП - 50%, 25%, 61%; АГ - 40%, 45%, 60%).

Внедрение результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 46 научных работ, в том числе

26 в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ. Материалы диссертации изложены в руководствах (Акушерство: национальное руководство, 2007; Руководство к практическим занятиям по акушерству. Под ред. В.Е. Радзинского, 2007), учебнике (Акушерство: Учебник для акушерских отделений средних специальных учебных медицинских заведений. Под ред. В.Е. Радзинского, 2008), учебных пособиях «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2008), монографии «Беременность и роды у женщин с экстрагенитальными заболеваниями» (2009), «Репродуктивное здоровье» (2011), двух методических рекомендациях.

Основные положения работы доложены на: VI, VIII Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2004, 2006), научных конференциях РУДН (Москва, 2006-2009), конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007),VIII Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2009), II международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» (Москва, 2011), Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2011; 2012). Результаты исследований внедрены в практическую работу женской консультации № 25 г. Москвы, акушерских стационаров и отделений патологии беременных ГКБ № 29, родильного дома № 25 г. Москвы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гестационные осложнения и пути их профилактики у женщин с экстрагенитальными заболеваниями"

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ выявленных системных изменений фетоплацентарной системы при экстрагенитальных заболеваниях существенно повышает возможности оценки антенатального состояния плода сочетанием допплерометрических, гемостазиологических и протеомных исследований (экскреция ПАМГ и ТБГ), а также при их изолированном использовании.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Апресян, Сергей Владиславович

1. Авдошин В.П., Морозов С.Г., Соболев В.А. и др. Оценка эффективности лечения острого гестационного пиелонефрита. // Акуш. и гинек. 2005. -№ 3. - С. 23-27.

2. Аверьянова С.Г. Морфологические изменения зрелой плаценты при анемии беременных. // Акуш. и гинек. 1987. № 12. - С. 12-16.

3. Айламазян Э.К. Акушерство. // Учебник для медицинских вузов. СПб.: Спец.Лит. 2007. - 528 с.

4. Айламазян Э.К., Аржанова О.Н. Плацентарная недостаточность. // Учебно-методическое пособие. ООО "Издательство Н-Л". - 2007. - 32 с.

5. Айламазян Э.К., Баранов B.C. Пренатальная диагностика наследственных и врождённых болезней М.: МЕДпресс-информ. - 2006. - 415 с.

6. Александрова Л.А., Михайлова И.А.,Томсон В.В. Специальные вопросы биологии человека. // Учебное пособие. СПб.: СПбГУ ИТМО.-2009. - 99 с.

7. Александрова Н.В., Донников А.Е. Акушерские осложнения при беременности высокого риска. Возможности прогнозирования. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012. - № 5. - С. 104-105.

8. Андреева E.H., Одегова Н.О. Возможности эхокардиографии плода в I триместре беременности (11-14 недель). // SonoAce-Ultrasound № 22. 2011. -С. 13-20.

9. Анкирская A.C. Бактериальный вагиноз. // Акуш. и гинек. 2005. - № 3. - С. 10-13.

10. Ю.Апресян C.B. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях: Учебное пособие. М.: РУДН. - 2008. - 300 с.

11. П.Апресян C.B. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. // ГЭОТАР-Медиа. 2009. - 464 с.

12. Артемова JI.В. Диагностическая значимость ПЦР в расшифровке этиологии инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями. // Автореф. дисс. .канд. биол. наук. М., 2005. - 17 с.

13. Антонов А.Г., Арестова H.H., Байбарина E.H. и др. Неонатология: руководство. // Под ред. H.H. Володина. 2009. - 848 с. (Серия "Национальные руководства").

14. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фетоплацентарной недостаточности различной степени тяжести. // Вопр. гин. акуш. и перинатол. 2004. -№3.-С. 1-13.

15. Баженова Л.Г., Зорина В.Н., Ренге Л.В. и др. Хламидийная инфекция у беременных юга Кузбасса. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012. - № 5. - С. 149-153.

16. Безнощенко Г.Б., Безнощенко А.Б. и др. Изменения в системе гемостаза женщины во время беременности. // Методические рекомендации. М:. -Омск. 2008. - 65 с.

17. Белкин A.A., Алашеев A.M., Инюшкин С.Н. Транскраниальная допплерография в интенсивной терапии: методическое руководство для врачей. // Петрозаводск: ИнтелТек. 2006. - 103 с.

18. Беловол А.Н., Князькова И.И. Артериальная гипертензия и беременность. // Здоровье Украины. 2006. - № 19. - С. 3-5.

19. Белугина О.С., Михалев Е.В., Габитова H.A., Ермоленко С.П. Диагностика нарушений системы гемостаза у беременных с фетоплацентарной недостаточностью и новорожденных детей. // Сибирский медицинский журнал. 2010. - Т.25. - № 4. - С. 3.

20. Белова Н.Г., Агаркова J1.A., Удут В.В., Желев В.А. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при физиологической беременности и беременности, осложненной гестозом. // Сибирский медицинский журнал. -2010. Т.25. - № 4. - С. 3.

21. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 62-72.

22. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков и клеток-продуцентов в репродукции человека. // Автореф. дис.докт. биолог, наук. М:.- 2001. -41 с.

23. Болтовская М.Н., Титченко Л.И., Милованов А.П. и др. Эндометриальные белки как критерий морфофункциональной полноценности эндометрия у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. // Рос. вестник акуш,-гин. 2003. - № 3. - С. 10-14.

24. Буданов П.В. Современные подходы к лечению и профилактике генитального кандидоза. // Гинекология. 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 47-51.

25. Букетова А.Б., Шурпицкая O.A. и др. Клинико-лабораторные особенности кандидоза у ВИЧ-инфицированных женщин. // Проблемы мед. микологии. -2007. Т.9. - № 1.-С. 12-15.

26. Буштырева И.О., Курочка М.П., Будник Е.С. и др. Некоторые патогенетические механизмы гестоза. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2009. - № 7. - С. 27-31.

27. Буштырева И.О., Курочка М.П., Хоменко Ю.Б. Некоторые биохимические аспекты патогенеза плацентарной недостаточности. // Вестник РУДН. Серия Медицина. Акушерство и гинекология. 2005. - № 4 (32). - С. 92-98.

28. Буштырева И.О., Лебеденко Е.Ю., Баранов П.А., Багдасарова И.Г. Возможности акушерского мониторинга в снижении репродуктивных потерь. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». -М. № 5. - 2007. - С. 90-102.

29. Буянова С.Н., Мгелиашвили М.В. Профилактика и лечение бактериального вагиноза после антибиотикотерапии в оперативной гинекологии. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2009. - № 5. - С. 82-84.

30. Вартанова А.О., Кирющенков А.П., Довлатян A.A. Особенности течения беременности, родов и перинатальные исходы у пациенток с острым гестационным пиелонефритом. // Акуш. и гинек. 2006. - № 2. - С. 8-11.

31. Веденеева М.В. Роль апоптоза иммунокомпетентных клеток в патогенезе синдрома задержки развития плода. // Дис.канд. мед. наук. Иваново, 2006.- 153 с.

32. Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Мурашко Л.Е., Мишина И.Е., Тумбаев И.В. Артериальная гипертония беременных: диагностика, тактика ведения и подходы к лечению Лечащий врач. - 2006 - № 3. - С. 22-25.

33. Вишина A.B. Роль факторов роста в формировании акушерских осложнений и современные подходы к лечению плацентарной недостаточности. // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. -2007.-С. 40-41.

34. Вишневский А.Г. Тенденции рождаемости в Российской Федерации в сравнении с другими промышленно развитыми странами. // Матер, междунар. семинара «Низкая рождаемость в Российской Федерации: вызовы и стратегические подходы». М. - 2006. - С. 9-26.

35. Владимирова И.Ю., Холодок Т.П. Структура вирусной и бактериальной урогенитальной инфекции у беременных женщин с пиелонефритом. // Акуш. и гинекол. 2001. - № 2. - С. 11-14.

36. ВОЗ «Концепция безопасного материнства». - 1987.

37. Вознесенская Е.С. Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертензии и качаства жизни у беременных. // Автореф. дис.канд. мед. наук. -Волгоград. 2007. - 15 с.

38. Волков В.Г., Бадаева A.A. Воспалительные изменения в последах у беременных с бактериальный вагинозом. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012. - № 5. - С. 113-116.

39. Волощук И.Н. Патология спиральных артерий матки и ее значение в патогенезе нарушений маточно-плацентарного кровотечения. // Вестн. АМН СССР. 1991. - № 5. - С. 22-26.

40. Ворошилина Е.С., Тумбинская JI.B., Донников А.Е. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что есть норма? // Акуш. и гинек. 2011.- № 1.-С. 8-11.

41. Гагаев Ч.Г. Сонометрические различия плодов мужского и женского пола: Автореф. канд. мед. наук. М. - 1998. - 18 с.

42. Гагаев Ч.Г. Патология пуповины // Под ред. проф. В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2011. - 96 с.

43. Галина Т.В. Преэклампсия: резервы улучшения исходов для матери и плода.- Автореф. дис.докт. мед. наук. 2011. - 27 с.

44. Галина Т.В., Митковская Е.В., Златовратская Т.В. Материнская смертность -проблема современности. // Вестник РУДН. 2011. - № 6. - С. 290-296.

45. Гармашева H.JL, Константинова H.H. Введение в перинатальную медицину.- М.: Медицина. 1978. - 269 с.

46. Гвинджилия Л.Э. Подготовка к беременности и основные принципы её ведения у женщин с синдромом задержки внутриутробного роста плода в анамнезе и тромбофилией // Автореф. дис.канд. мед. наук. Москва. -2005.-23 с.

47. Геворкян М.А., Кузнецова Е.М. Анемия беременных: патогенез и принципы терапии. // РМЖ. 2011. - № 20. - С. 38-39.

48. Гинекология от пубертата до менопаузы. Практич. руководство для врачей. // Под редакцией акад. РАМН Э.К. Айламазяна. М.:МЕДпресс-информ. -2004. 448 с.

49. Гинзбург Б.Г. Медико-демографические аспекты репродуктивных потерь. // Пробл. репродукции. 2010. - № 6. - С. 39-43.

50. Глезер М.Г. Артериальная гипертония: вопросы и ответы. // Компания Медиком. 2007. - 24 с.

51. Глезер М.Г., Сайгитов Р.Т. Артериальная гипертония у женщин в условиях поликлинической практики. Результаты эпидемиологического исследования АФИНА. // «Проблемы женского здоровья». 2009. - № 1. - С. 5-17.

52. Головкина Л.Л., Зотиков Е.А., Кутьина P.M., Красникова H.A. и др. Иммунологическое обеспечение трансфузиями тромбоцитов гематологических больных. // Гематология и трансфузиология. 2003. - т. 48.-№6.-С. 5-8.

53. Грандберг И.И., Нам Н.Л. Органическая химия. // Дрофа. 2009. - 608 с.

54. Григорьева Н.С. Политика государства в области здравоохранения: международный опыт и Россия. // Автореф. Дис.док. мед. наук. Москва. - 1999. -27 с.

55. Григорьева Н.С. Тендерные измерения здравоохранения. Теория и методология тендерных исследований. // Курс лекций. М.: МЦГИ. - 2001. -415 с.

56. Григорьева Е.Е. Резервы оптимизации репродуктивного здоровья в современных социально-экономических условиях крупного промышленного города. // Автореф. дис. .док. мед. наук. М. - 2007. - 38 с.

57. Гурьев Д.Л., Охапкин М.Б., Табакова Е.С. Центральная гемодинамика у беременных с АГ в сочетании и без задержки роста плода. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2010. - № 6. - С. 30-37.

58. Гурьев Д.Л., Охапкин М.Б., Карпов Н.Ю., Блинов Д.В. Течение и исходы беременности, осложненной преэклампсией, в зависимости от типацентральной материнской гемодинамики. // Акуш. и гинекология. № 7 (2). -2011. С. 14.

59. Гурьева В.М. Артериальная гипертензия у беременных (клиника, диагностика, лечение). // Автореф. дис. .докт. мед. наук. 2008. - С. 12.

60. Гусак Ю.К., Лазарева Ю.В., Морозов В.Н. и др. Роль плацентарных белков в поддержании физиологических функций при нормально и патологически протекающей беременности. // Вестн. новых мед. технологий. 1999. - вып. 6, №2.-С. 91-95.

61. Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. // МЕДпресс-информ. -2004.-488 с.

62. Девдариани М.Д. Клинико-морфологические особенности плацентарного ложа матки и плаценты при анемии. // Автореф. дис. .канд. мед. наук. М. -2003.-22 с.

63. Демидов Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. - 2000. -18 с.

64. Денисенкова Е.В., Клыкова Е.П. Нутритивная терапия фенилкетонурии в стрессовых ситуациях. // Лечащий врач. 2006. - № 1. — С. 12.

65. Довлатян A.A. Двусторонний очагово-гнойный пиелонефрит беременных. // Урология. 2007. - № 1.-С. 14-17.

66. Довлатян A.A. Острый пиелонефрит беременных. Медицина. Библиотека практикующего врача. 2004. - 216 с.

67. Доклад Рабочей группы Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по высокому артериальному давлению при беременности. Москва. -2007.-6 с.

68. Доклад Рабочей группы Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по высокому артериальному давлению при беременности. Москва. -2009.-6 с.

69. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. Тверь: ООО "Изд-во "Триада". 2005. - 227 с.

70. Доротенко А.Ю. Ранняя диагностика диффузных изменений паренхимы плаценты в профилактике перинатальной патологии. // Пренат диагностика. 2003. - № 2-4. - С. 283-287.

71. Друккер H.A., Погорелова Т.Н., Гунько В.О. Динамика протеомного профиля околоплодных вод при физиологической и осложнённой беременности. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2010. - № 11. - С. 42-47.

72. Друккер H.A., Авруцкая В.В., Волошина A.B., Некрасова М.Г. Взаимосвязь модификации биоактивных соединений околоплодных вод и контрактильной матки при преждевременных родах. // «Клинико-лабораторный консилиум». 2010. - № 2-3. - С. 33-34.

73. Друккер H.A., Линде В.А., Погорелова Т.Н. Влияние нарушенной плацентарной продукции нуклеотидов и аминокислот на развитие осложненной беременности. // Проблемы репродукции. 2010. - № 4. - С. 86-89.

74. Дубова Е.А., Алиев Л.Б. и др. Морфологическая характеристика ворсин плаценты и развитие кровотечений у глубоконедоношенных детей. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. - № 3 - С. 371-374.

75. Дуглас Н.И. Ранняя диагностика и профилактика недостаточности плаценты и её ложа у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе. // Автореф. дис. .канд. мед. наук. Москва. - 2004. - 24 с.

76. Духина Т.А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности. // Автореф. дис.канд. мед. наук. М. 2001. - 21 с.

77. Жилякова О.В., Захарова И.В., Нелидова Н.Э., Белугина О.С., Торопкина E.JL, Белова Н.Г. Влияние анемии на маточно-плацентарный комплекс. // Сибирский медицинский журнал. 2010. - Т. 25. - № 4. - С.З.

78. Жорж О.Н., Мирзабалаева А.К. Новые возможности иммуномодулирующей терапии при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и папилломавирусной инфекции. // Акуш. и гинек. 2010. - № 6. - С. 80-84.

79. Иванова H.JI. Роль плаценты и плацентарного ложа матки в генезе недонашивания беременности. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. Москва. -2002.-21 с.

80. Иремашвили В.В. Инфекции мочевыводящих путей: современный взгляд на проблему. // РМЖ. 2007. - №15 (29). - С. 2231-2236.

81. Искрицкий A.M., Сорокина С.Э. Фетоплацентарная недостаточность. Медицинские новости. 1997. - № 3. - С. 12-16.

82. Казарьян С.М., Апресян C.B. Эффективность современных перинатальных технологий в родильном отделении городской многопрофильной больницы. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2007. -№5.-С. 118-121.

83. Кадыров М.К. Морфогенез и патология плацентарной площадки матки, ворсин хориона при ранних и поздних формах гестоза, анемии беременных. // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Москва. - 1999. - 41 с.

84. Калашникова Е.П. Морфофункциональная диагностика нарушения созревания плода и плаценты как фактора риска перинатальной заболеваемости и смертности. // Тезисы Всесоюзного съезда акушеров-гинекологов. Донецк. - 1989. - С. 279-280.

85. Калетина Н.И. Метаболомика и метабономика современные технологии токсилогических исследований. - М. «ГЭОТАР-Медиа». - 2010. - ч. 4. 752 с.

86. Калетина Н.И. Токсилогическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов. // Учебное пособие. М. «ГЭОТАР-Медиа». - 2007. - 1008 с.

87. Калинина С.Н., Тиктинский О.Л., Семенов В.А. и др. Роль Канефрона ®Н при лечении хронического пиелонефрита и профилактике его осложнений. // Урология. 2006. - № 1. - С.22-25.

88. Калюжина Л.С. Патогенетическое обоснование прогноза осложненного течения беременности и состояния плода у беременных с исходной артериальной гипертензией. // Дисс.канд. мед. наук. М. 2007. - 113 с.

89. Карпов К.П., Воронин Д.В., Чубкин И.В. Результаты эхофетометрии в конце I триместра беременности на территории г.Санкт-Петербурга. // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2009. - № 2. - С. 23-36.

90. Карпунина Т.И. Исследование фагоцитарных реакций при бактериальном вагинозе и аэробном вагините. // Современный мир, природа и человек: сбор. науч. работ. Томск. - 2006. - Т. 3. - № 4. - С. 85-86.

91. Катлинский A.B., Сазыкин Ю.О., Орехов С.Н., Чакалева И.И. Курс лекций по биотехнологии. Москва. - 2005. - 150 с.

92. Кизилова Н.С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования. Новосибирск. - 2007. - С. 22-37.

93. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. СПб: Нева-Люкс. - 2001 - 364 с.

94. Кириллина И.Д. Клинико-диагностические особенности течения пиелонефрита у беременных женщин в условиях Севера (Республика Саха). // Дисс.канд. мед. наук. 2009. - Иркутск. -165 с.

95. Кисина В.И. Хламидийная урогенитальная инфекция: современные подходы к диагностике и лечению. // Гинекология. 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 44-47.

96. Кисина В.И., Колиева Г.Л., Рахматуллина М.Р. Клиническое значение и оптимальная терапия инфекционных заболеваний мочеполовой системы у женщин. // Гинекология. 2002. - Т.4. - № 2. - С. 68-72.

97. Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. -Москва. 2007. - 335 с.

98. Климов В.А. Патогенез эндотелиальной дисфункции в фетоплацентарном комплексе при осложненном течении беременности. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2006. - С. 111113.

99. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. М. Высшая школа.2003.-479 с.

100. Кольман Я., Рем К.Г. Наглядная биохимия. // М. БИНОМ. Лаборатория знаний. -2011. -470 с.

101. Комаров Ю. М. Медицинское страхование или налоги: опыт зарубежного здравоохранения. // Вестник государственного социального страхования.2004. -№ 12.-С. 46-59.

102. Комаров Ю. М. Организация медицинского страхования в России и за рубежом. // Вестник государственного социального страхования. 2005. -№9.-С. 16-23.

103. Кондратьева E.H. Патогенез, диагностика и профилактика осложненного течения беременности и родов при патологии околоплодной среды. // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Москва. - 1999. - 36 с.

104. Коненко Е.В., Субботина Д.В. Формальдегид. // Южно-Российский Техн. Университет. ХТВ. - каф. ТНОВ. - 2010. - С. 5.

105. Коноводова E.H. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Москва. 2008. - 25 с.

106. Коноводова E.H., Бурлев В.А. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц. // Акуш. и гинек. 2012. - № 1. - С. 137-142.

107. Коноводова E.H., Докуева Р.С-Э., Якунина H.A. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике. // РМЖ. 2011. - № 20. -С. 140-145.

108. Коноводова E.H., Якунина H.A. Железодефицитные состояния и беременность. // РМЖ. 2010. - № 19. - С. 12-14.

109. Константинова М.М., Гармашева H.JI. Введение в перинатальную медицину. // М. 1978. - 296 с.

110. Кох JI.B., Медведев М.В. Ультразвуковое исследование лопаток и ключиц плода. // SonoAce-Ultrasound. Медицинский журнал по ультрасонографии. -2008.-№18.-С. 23-29.

111. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности. // Журналъ акушерства и женскихъ болъзней -2002. Выпуск 2. - Том LI. - С. 84-88.

112. Кравченко Н.Ф., Мурашко JI.E. Использование препарата Канефрон®Н для профилактики и лечения гестоза при патологии мочевыделительной системы. // Проблемы беременности. 2007. - № 13. - С. 26-31.

113. Красникова H.A. Дифференцированный подход к методам хирургического лечения гипотонических кровотечений: Автореф. дис. канд. мед. наук. М. - 2011. - 25 с.

114. Краснопольский В.И. Клиническая, ультразвуковая и морфологическая характеристики хронической плацентарной недостаточности. // Акуш. и гинек. 2006. - № 1. - С. 13-16.

115. Краснопольский В.И. Плацентарная недостаточность и особенности индукции коллагена. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2006. - С. 129-130.

116. Крикова A.B. Комбинированное влияние глицина и гесперидина на системную гемодинамику и мозговой кровоток. // Дисс. канд. мед. наук. Пятигорск. 2003. - 155 с.

117. Крот И.Ф. Белки беременности. // Гомельский государственный медицинский университет. "Медицинская панорама". № 8. - 2004.

118. Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю., Мартышенко A.C. и др. Коррекция дисбиоза влагалища и цервикального канала у беременных группы риска. // Акуш. и гинек. 2005. - № 4. - С. 16-19.

119. Кузнецов P.A., Перетятко Л.П., Рачкова О.В. Морфологические критерии первичной плацентарной недостаточности. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. - № 5. - С. 34-39.

120. Кузьмина Н.В., Оразмурадов A.A. и др. Возможности определения факторов риска с помощью новых перинатальных технологий. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2007. - № 5. - С. 301-304.

121. Кулаков В.И. Клинические рекомендакии в акушерстве и гинекологии. М: ГЭОТАР-Медиа. Выпуск 2. - 2008. - 560 с.

122. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Емельянова А.И. Научно-практические итоги диагностики и лечения пиелонефрита беременных и родильниц (30-летний опыт). // Акуш. и гинек. 2005. - № 6. - С. 3-8.

123. Кулаков В.И., Мурашко JI.E., Мойсюк Я.Г. и др. Беременность и роды у женщин с пересаженной почкой. // Акуш. и гинек. 2004. - № 2. - С. 27-32.

124. Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова 3.3. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации. // Акуш. и гинек. 2004. - № 2. - С. 3-5.

125. Кулаков В.И., Ходова С.И., Мурашко JI.E. и др. Плацентарные белки в диагностике и оценке эффективности иммуноцитотерапии у беременных с гестозом. // Акуш. и гинек. 1999. - № 3. - С. 16-19.

126. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Вишневская И.Ф. Актуальные проблемы лечения урогенитального кандидоза. // Акуш. и гинек. 2005. -№4.-С. 50-53.

127. Кухарская И.И. Системный подход к поиску путей снижения материнской смертности в большом регионе. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. - № 6. - С. 401-406.

128. Леонова М.В., Еремина Ю.Н., Намсараев Ж.Н., Тарасов A.B. Дисфункция эндотелия и небиволол. // Трудный пациент. 2006 - № 3 - С. 14-18.

129. Липатова H.A., Лабзина Л.Я. и др. Обмен веществ и энергии в организме человека. // Учебное пособие. Саранск. - 2008. - 195 с.

130. Лукьянова E.B. Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Состояние фетоплацентарного комплекса при различных вариантах нарушений формирования ворсинчатого дерева. // Акуш. и гинек. 2011. - №1. - С. 27.

131. Лысенко К.А., Тютюнник В.Л. Перинатальные аспекты микоплазменной инфекции. // Акуш. и гинек. 2007. - № 4. - С. 8-11.

132. Люсов В.А. Проблемы и достижения в измерении артериального давления. РМЖ. 2003. - т. 11 -№ 19-С. 11-19.

133. Люсов В.А., Евсиков Е.М., Ошнокова A.A., Шапарова Ж.Б. и др. Современные данные о клинике и патогенезе артериальной гипертензии тяжелого и злокачественного течения. РМЖ. 2005. - № 4. - С. 6-19.

134. Мазурская Н.М. Клинико-функциональные особенности показателей системной гемодинамики у беременных, рожениц и родильниц с артериальной гипертензией. // Автореф. дисс.докт. мед. наук. Москва. -2007.-47 с.

135. Макаева Д.Б. Цитоморфометрическое прогнозирование невынашивания ранней беременности: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Москва. М. - 2011 -22 с.

136. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Шеманаева Т.В. Эффективность терапии неосложненного гестационного пиелонефрита у беременных с ожирением. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология».- 2012. № 5.-С. 59-63.

137. Макаров О.В., Ляшко Е.С., Волкова Е.В., Барабашкина A.B. и др. Алгоритмы диагностики и лечения артериальной гипертензии у беременных. // Гинекология. 2010. - № 4. - С. 36-39.

138. Макаров О.В., Барт Б.Я., Волкова Е.В., Попова Л.В. и др. Гипертензивные состояния у беременных (Социальные и медицинские аспекты). // Российский кардиологический журнал. 2010. - № 3 - С. 26-33.

139. Макаров О.В., Волкова Е.В., Пониманская М.А. Антигипертензивная терапия во время беременности: За и против. // Акуш. и гинек. 2009. - № 1 -С. 11-15.

140. Макаров О.В., Волкова Е.В., Николаев H.H., Корниенко Г.А. Перинатальные исходы у беременных с различными формами артериальной гипертензии. // РМЖ. 2008. - № 5 - С. 17-21.

141. Макаров О.В., Волкова Е.В., Березина H.A., Кожаткина М.А. и др. Состояние плода и новорожденного у беременных с артериальной гипертензией. // Тезисы докладов VIII Московская ассамблея Здоровье столицы. М. - 2009 - С. 8-9.

142. Макаров О.В., Волкова Е.В., Корниенко Г.А. Дискуссионные вопросы классификации артериальной гипертензии у беременных. // Вестник РГМУ. -2007.-№5(58).-С. 31-37.

143. Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. Артериальная гипертензия у беременных. Только ли гестоз? М.: «Гоэтар-Медиа». 2006. -174 с.

144. Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В. Систематизация гипертензионных расстройств. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2006. - С. 148.

145. Макаров О.В., Николаев H.H., Волкова Е.В., Корниенко Г.А., Баиров С.С. Тактика ведения беременных с различными формами артериальной гипертензии. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». 2006. - С. 149.

146. Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертензия. Клинические аспекты. М.: «ГЭОТАР-Медиа». -2010.- 136 с.

147. Макарова И.А., Яговкина Н.В., Дворянский С.А. Изменение гемодинамики беременных женщин на фоне хронической артериальной гипертензии. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2009. - № 5. - С. 30-34.

148. Макасеева О.Н. Белки и нуклеиновые кислоты. // Учебное пособие. -Могилев. 2004. - 200 с.

149. Мальцева Л.И. Что нужно знать о бактериальном вагинозе. // Фарматека. -2009.-№9.-С. 60-63.

150. Мальцева JI.И., Шишокина И.М. Особенности течения пиелонефрита у беременных с урогенитальной инфекцией. // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». Москва. 2002. - С. 390-391.

151. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях акушерской практике. // РМЖ. 2005. - Т.13. - № 17. - С. 1130-1138.

152. Макацария А.Д., Мищенко А.Л. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности с синдром дессиминированного внутрисосудистого свертывания. // Акуш. и гинек. -2007.-№ 1.-С. 38-41.

153. Медведев М.В. Ультразвуковая диагностика. Акушерство. // М.: Реальное время. 2005. - 560 с.

154. Медведев М.В., Курьяк А., Юдина Е.В. Допплерография в акушерстве. // М.: РАВУЗДПГ. Реальное время. - 1999. - С 29-55.

155. Медведев М.В., Мальберг О.Л. Новые пренатальные эхографические маркеры хромосомной патологии. // Ультразвуковая диагностика в акуш., гинек. и педиатрии. 1995. - № 1. - С. 13-21.

156. Медведев Б.И., Сашенков С.Л., Сюндюкова Е.Г. Исходы беременности и родов у женщин с гестозом и анемией. // Акушерство и гинекология. 2012. - № 2. - С.23-29.

157. Межевитинова Е.А. Репродуктивное здоровье и контрацепция у женщин с сахарным диабетом I типа. // Автореф. дисс.докт. мед. наук. Москва. -2006.-41 с.

158. Мельников В.А., Козляткина А.Ю., Титова И.И. и др. Гестоз и инвазия трофобласта. // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. -С. 125-128.

159. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. // М. Медицина. 1999.-447с.

160. Милованов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции маточно-плацентарного кровообращения. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. - № 3. - С. 109-113.

161. Миловилов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции плацентарно-плодного кровообращения. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. - № 2. - С. 50-56.

162. Милованов А.П., Ляшко Е.С. Структурные основы белоксинтезирующей функции плаценты и децидуальной оболочки матки. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999. - № 4. - С. 32-37.

163. Милованов А.П., Мустафа М.М., Серебряков С.Н. Микроокружение эмбриона человека. // Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. -2002. - С. 50-54

164. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области. // Архив патологии. 2001. - вып. 63. -№ 5. - С. 3-7.

165. Милованов А.П., Кириченко А.К. Морфологическая характеристика второй волны цитотрофобластической инвазии. // Архив патологии. — 2010. — № 1.

166. Милованов А.П., Шатилова И.Г., Кадыров М.К. Гистофизиология плацентарно-маточной области. // Вести. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997.-№2.-С. 38-44.

167. Мирзабалаева А.К. Инфекционные вульвовагиниты. // Акуш. и гинек. -2005.-№6.-С. 51-55.

168. Митьков В.В., Медведев М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. // М.: Видар. 2003. - Т.2. - 400 с.

169. Момот А.П. Патология гемостаза принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб. ФормаТ. - 2006. - 209 с.

170. Морозов С.Г., Чугунова JI.A. и др. Прогностическая оценка иммунных изменений у беременных с микоплазменной инфекцией. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2010. - № 5. - С. 80-89.

171. Муратназарова H.A. К вопросу об особенностях центральной и перефирической гемодинамики у беременных с АГ и преэкламсией. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. -№5.-С. 137-142.

172. Мурашкин В.В. Молекулярные механизмы формирования задержки развития плода при анемии беременных. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. -М.- 2004. -22 с.

173. Мурашкин В.В., Оразмурадов A.A., Дарсадзе Т., Шмельков A.B. Патогенетические аспекты задержки развития плода при анемии. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». М. - 2007. - № 5. -С. 73-78.

174. Нагорная Н.В., Четверик H.A.,Федорова A.A. Энергетический обмен клетки в норме и патологии. Возможности его оценки. // Здоровье ребенка. В помощь педиатру. 6 (15). - 2008. - С. 14-17.

175. Назимова C.B., Обернихин С.С., Мустафа Мухамед-Мухамед и др. Содержание плацентарного альфа-1-микроглобулина (ПАМГ) в микроокружении эмбриона человека в I триместре беременности. //

176. Материалы I Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы». Москва. - 2002. - С. 78-81.

177. Национальное руководство: Акушерство. Под ред. Г.М. Савельевой, Э.К. Айламазяна, В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР - Медиа. - 2008. -1199 с.

178. Нежданова Г.А., Решетникова О.С., Свищев A.B. Корреляция плацентарных и органных показателей новорожденных крольчат при экспериментальной кровопотере. // Актуальные вопросы современной гистопатологии (сб. научн. трудов). Москва. - 1990. - С. 110-113.

179. Николаева Е.В., Быстрицкая Т.С., Целуйко С.С. и др. Роль моно- и микст-хламидийной инфекции в развитии хронической плацентарной недостаточности. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012. - № 5. - С. 90-95.

180. Николаева Л.Б., Тришкин А.Г., Колядов В.А. Эхографические и морфологические особенности плаценты у первородящих женщин. // Росс, вестн. акуш.-гинек. 2009. - Т. 9. - № 4. - С. 3-6.

181. Никольская И.Г., Тареева Т.Г., Микаелян A.B. и др. Акушерские и перинатальные аспекты хронического пиелонефрита в ранние сроки беременности. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2003. - № 1. - С. 45-48.

182. Никитин М.В. Особенности биоценозов и адгезии лактобактерий и С.albicans при физиологической и осложненной гестозом беременности. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Москва. - 2004. - 21 с.

183. Никифоровская E.H. Клинико-бактериологические особенности пиелонефрита у беременных. // Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». Москва. - 2002. - С. 433-434.

184. Никонов А.П. Чилова P.A. и др. Современные аспекты безопасности применения азитромицина и других макролидов во время беременности. // РМЖ. 2012. - № 1.-С. 35-39

185. Ниязлиева Д.О., Прозоров В.В., Оразмурадов A.A., Рампадарат Ш., Еганова Ч.Е., Болтовская М.Н. Плацентарные белки в третьем триместребеременности у женщин с сосудистыми дистониями. // Вестник РУДН. -2002.-№ 1.-С. 39-42.

186. О строительстве перинатальных центров в Российской Федерации. // Справ, фельдшера и акушерки. 2010. - № 12. - С. 7-11.

187. Обоскалова Т.А. Структура и причины перинатальной смертности недоношенных. // Акуш. и гинек. 2005. - № 5. - С. 39-41.

188. Огородников С.К. Формальдегид. // Л.: Химия. 1984. -280 с.

189. Олина A.A. Неспецифические инфекционные заболевания влагалища (медико-социальные, этиологические, клинико-диагностические особенности). // Дисс. .докт. мед. наук. 2009. - 328с.

190. Олина A.A. Опыт оценки цитологии вагинального мазка при неспецифических заболеваниях влагалища. // Иммунология вчера, сегодня, завтра: материалы науч.-практ. конф. Пермь. - 2005. - С. 204-210.

191. Олина A.A. Особенности клинических проявлений кандидозной инфекции в зависимости от этиологии заболевания. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии: сб. науч. тр. Киров. - 2008. - С. 70-73.

192. Олина A.A. Особенности цитологической картины вагинального отделяемого при вульвовагинальном кандидозе. // Здоровье и образование в XXI веке: сборник науч. трудов IX Междунар. конгр. М. - 2008. - С. 427428.

193. Олина A.A., Карпунина Т.И. Показатели местного иммунитета при бактериальном вагинозе. // Вестник уральский медицинской академической науки. 2006. - № 3-1 (14). - С. 168-169.

194. Олина A.A., Карпунина Т.И., Ширева Ю.В. Фаготерапия в коррекции нарушений микрофлоры влагалища. Пути сохранения репродуктивногоздоровья. // Материалы 12-й Поволжской науч.-практ. конф. врачей акушеров-гинекологов. Волгоград. - 2008. - С. 139-143.

195. Олферт В.В. Особенности плацентарного ложа и плаценты при доношенной беременности, протекающей на фоне угрозы прерывания в первом триместре. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. - 2004. - 24 с.

196. Оразмурадов A.A. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстрагенитальных заболеваниях. // Автореф. дисс. докт. мед. наук. 2003 -47 с.

197. Оразмурадов A.A. Плацентарное ложе матки при анемии. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. - 1989. - 23 с.

198. Оразмурадов A.A., Болтовская М.Н., Шмельков A.B. и др. Негативное влияние хронического пиелонефрита на процесс гестации. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. - № 5. - С. 13-21.

199. Оразмурадов A.A., Болтовская М.Н., Шмельков A.B. и др. Функциональные особенности экстраэмбриональных структур у женщин с хронической артериальной гипертензией. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. - № 6. - С. 24-28.

200. Оразмурадов A.A., Кибардина Н.В., Князев С.А. и др. Современные возможности прогнозирования перинатальной заболеваемости. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2010. - № 5. - С. 14-18.

201. Орджоникидзе Н.В. Современный алгоритм обследования пациенток с вирусной и/или бактериальной инфекцией до и в период беременности. // Проблемы беременности. 2002. - № 5. - С. 72-75.

202. Ордынский В.Ф., Макаров О.В., Постникова H.A. Оценка состояния плода у беременных с сахарным диабетом по результатам допплерометрии артериального кровотока в системе мать-плацента-плод. // Акуш. и гинек. -2005.-№2. -С. 29-35.

203. Орлов В.И., Крымшокалова З.С. и др. Ранние маркеры гестоза и ЗРП. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2009. - № 7.-С. 21-26.

204. Остроумов O.A. Особенности течения беременности у пациенток с хламидийной и микоплазменной инфекцией. // Автореф. дисс.канд. мед. наук.-М.-2002.-22 с.

205. Павлова О.В. Задержка внутриутробного развития: Особенности структурно-функциональной организации клеточных мембран. Пути коррекции. // Дисс.канд. мед. наук. Красноярск. - 1997. - 159 с.

206. Павлова О.В. Задержка внутриутробного развития: Особенности структурно-функциональной организации клеточных мембран. Пути коррекции. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. Красноярск. - 1997. -20 с.

207. Павлова О.В., Григоренко А.П., Павлова JI.A. Патоморфологические особенности фетоплацентарного барьера при гестозах. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - № 4. - С. 33-36.

208. Папаян Л.П. Новое в представлении процесса свертывания крови. // Трансфузиология. 2004. Т. 5. - № 3. - С. 7-22.

209. Петров М.Н., Петров И.М. Информационный анализ влагалищной жидкости. // Журнал "Успехи современного естествознания". № 4. - 2009 -С. 28-29.

210. Петрищев H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. // Терапевтический архив № 6. Витебск: ВГМУ. - 2011. - С. 219-224.

211. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб: СПб ГМУ. - 2003. - С. 4-38.

212. Погорелова Т.Н., Длужевская Т.С. Структурное и функциональное состояние мембран плаценты при фетоплацентарной недостаточности. // Актуальные проблемы перинатологии. М.: Медицина. - 1983. - 238 с.

213. Погорелова Т.Н., Друккер H.A., Длужевская Т.О., Крукиер И.И. Особенности внутриклеточной регуляции метаболизма плаценты при плацентарной недостаточности. // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1998. - № 3. - С. 19-21.

214. Погорелова Т.Н., Линде В.А., Гунько В.О., Друккер H.A. Аминокислотный состав околоплодных вод при физиологической и осложненной беременности. // Клиническая лабораторная диагностика. -№6.-2011.-С. 10.

215. Погорелова Т.Н., Орлов В.И. и др. Протеомный спектр амниотической жидкости при физиологической и осложненной беременности. // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. - № 6. - С.4-8.

216. Под редакцией Милованова А.П. Анализ причин материнской смертности. // М. МДВ. 2008. - 228 с.

217. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. М.: Гэотар-медиа. - 2005 -516 с.

218. Приказ №808н. МЗСР РФ «Порядок оказания акушерско-гинекологической помощи». Минюст РФ. - № 15922. - 2009.

219. Прилепская В.Н., Быковская О.В. Уреаплазменная инфекция в акушерстве и гинекологии современный взгляд на проблему. // Акуш. и гинек. - 2007. - № 2. - С. 21-23.

220. Прилепская В.Н., Фофанова И.Ю. Микоплазменная инфекция и беременность // Акуш. и гинек. 2007. - № 4. - С. 5-8.

221. Прозоров В.В. Клинико-морфологические особенности плацентарного ложа матки при различных видах гипертензивнного синдрома. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. 2003. - С. 17.

222. Прозоровский В.Б. Аминокислоты-пептиды-лекарства. Записки со съезда фармакологов. // «Наука и жизнь». № 3. - 2008. - С. 45-47.

223. Прозоровский В.Б. Возбуждающие аминокислоты. // «Химия и жизнь». -2006.-№ 10.-С. 34-37.

224. Прозоровский В.Б. Тормозные аминокислоты. // «Химия и жизнь». -2006.-№7.-С. 46-49.

225. Прядко Е.С. Опыт применения теста экспресс-иммунохроматографического анализа ПАМГ-1 в перинатальном медицинском центре. // Проблемы репродукции. 2011. - № 2. - С. 99-101.

226. Пустотина O.A., Алексеева М.П. и др. Влияние канефрона Н на функциональное состояние почек плода. // Тезисы докладов на XI Российском национальном конгрессе «человек и лекарство». М. - 2004. -С. 470.

227. Путинцев А.Б., Лебедев Е.В., Клименко П.А. Обмен железа у матери и плода после лечения железодефицитной анемии. // Проблемы беременности. 2005. - № 10.-С. 48-55.

228. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. // StatusPraesens. Москва. -2011.-688 с.

229. Радзинский В.Е. Особенности развития плацентарной недостаточности при акушерской и экстрагенитальной патологии. // Автореф. дисс.докт. мед. наук, 1985.-40 с.

230. Радзинский В.Е., Демидова Е.М., Панина О.Б. и др. Транскрипционные изменения регуляции ангиогенеза в плацентах при внутриутробной задержке роста плода. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2007. - № 5 - С. 21-28.

231. Радзинский В.Е., Галина Т.В., Карпова Е.В. Современный взгляд на патогенез и прогнозирование гестоза и плацентарной недостаточности. -Вестник Российского университета дружбы народов. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология» 2009 - № 5 - С. 162-168.

232. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Альтернативные подходы к анемии беременных. // Акуш. и гинек. 2007. - № 3. - С. 65-67.

233. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. Профилактика послеродовых инфекций у женщин с бактериальным вагинозом. // Гинекология. 2006. - Том 8. - № 1. -С. 14-16.

234. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Коршунова Л.П. Перспективные пути патогенетически обоснованной профилактики и лечения фетоплацентарной недостаточности. // РМЖ. 2007. - № 4. - С. 325-330.

235. Радзинский В.Е., Семятов С.Д. Репродуктивное здоровье женщин Московского мегаполиса. Статистика. Проблемы. Перспективы (анализмедико-демографических показателей). // Вестник РУДН. 2005. - № 4 (32). -С. 188 -198.

236. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. // М.: Издательство РУДН. 2001. - 275 с.

237. Радзинский В.Е., Хамошина М.Б., Лебедева М.Г. и др. Девушки-подростки РФ: современные тенденции формирования репродуктивного потенциала. // Сиб. мед. журн. 2010. - Т. 25. - № 4 (вып. 2.). - С. 9-14.

238. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты. М. - 1986. -240 с.

239. Раевский К.С., Романова Г.А., Кудрин B.C. и др. Бюл. экспер. биол. -1997. Т. 123 - № 4. - Р. 370-373.

240. Ранние сроки беременности. // Под ред. проф. В.Е.Радзинского и А.А.Оразмурадова. М.:МИА. - 2005. - 448с.

241. Рахматулина М.Р. Эффективность, безопасность и переносимость антимикробных препаратов в терапии ассоциированных урогенитальных инфекций. // Акуш. и гинек. 2011. - № 1. - С. 95-100.

242. Реймова Г.У. Особенности биоценоза влагалища женщин, использующих различные методы контрацепции в субэкстремальных климатогеографических и экологических условиях западного Казахстана. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. - 2006. -21 с.

243. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний. // Под ред. В.Е.Радзинского, А.О. Духина. -2004.- 174 с.

244. Римашевская Н.М. Социальный вектор развития России. // Народонаселение. 2004. - № 1. - С. 5-21.

245. Рокотянская Е.А., Посисеева Л.В. и др. Особенности состояния эндотелия у беременных с железо дефицитной анемией во втором триместре гестации. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2009. -№6.-С. 131-136.

246. Романов А.Б. Влияние перинатальных факторов на репродуктивное здоровье подростков. // Автореф. дис. .канд. мед. наук СПб. - 2003. - 21 с.

247. Руководство по ультразвуковой диагностике. Под ред. Пальмера П.Е.С. // Пер.с англ. под ред. Митькова B.B. М.: ВОЗ. 2000. - 236 с.

248. Рыжова Н.В., Горбачов В.В. Беременность после 35 лет: психологический и медицинский аспекты вопроса. // Справочник фельдшера и акушерки. -№4.-2011.-С. 24-25.

249. Рымашевский А.Н. Взаимосвязь пиелонефрита во время беременности с инфекцией мочевыделительной системы у детей первого года жизни Вестник РУДН. 2003. - № 1. - С. 128 -131.

250. Рымашевский А.Н. Перинатальная заболеваемость плодов и новорожденных женщин с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями. // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. М. - 2006. - 44 с.

251. Савельева Г.М., Курцер М.А., Клименко П.А. и др. Интранатальная охрана здоровья плода. Достижения и перспективы. // Акуш. и гинек. 2005. - № З.-С. 3-7.

252. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Материнская смертность и пути ее снижения. Акушерство и гинекология - 2009 - № 3 - С. 11-15.

253. Савельева Г.М., Клименко П.А., Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Шалина Р.И., Трофимова O.A. Улучшение перинатальных исходов одна из основных проблем современного акушерства. // Росс, вестн. акушера-гинеколога. - 2008. - № 6 - С. 56-60.

254. Савельева Г.М., Клименко П.А., Сичинава Л.Г., Шалина Р.И., Лебедев Е.В., Плеханова Е.Р., Прядко Е.С., Таран А.Г. Современные проблемы преждевременных родов. // Росс, вестн. акушера-гинеколога. 2010. - № 3. -С. 52-59.

255. Савельева Г.М., Панина О.Б., Курцер М.А., Коновалова О.В., Гнетецкая В.А., Бугеренко Е.Ю. Пренатальный период: физиология и патология. // Росс, вестн. акушера-гинеколога. 2010. - № 2. - С. 61-65.

256. Савельева Г.М., Фёдорова М.В., Клименко П.А. и др. Плацентарная недостаточность. // М.: Медицина. 1991. - 276 с.

257. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г. Ведение пациента с артериальной гипертонией и сахарным диабетом. // Справочник поликлинического врача. Журн. последипломного образования для практикующих врачей. 2010. - № 4. -С. 39-43

258. Салахиева Г.С. О значении эндотелиальной дисфункции в патогенезе. // Материалы 8-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М. -2006.-С. 223.

259. Семятов С.Д. Репродуктивное здоровье девушекподростков Московского мегаполиса в современных социальноэкономических и экологических условиях // Автореф. дисс.докт. мед. наук. М. - 2009.-54 с.

260. Серов В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности. // РМЖ. 2005. - Т. 10. - № 7. - С. 340-344.

261. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова E.H. и др. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в РФ. Под ред. акад. РАМН Г.Т. Сухих, акад. РАМН Л.В. Адамян. М. 2009. -18 с.

262. Серов В.Н., Жаров Е.В., Макацария А.Д. Акушерский перитонит: диагностика, клиника, лечение. М.: Крон-Пресс. - 1997. - 250 с.

263. Серов В.Н., Тютюнник В.Л. и др. Современные принципы терапии урогенитального хламидиоза. // РМЖ. 2011. - № 20. - с. 1244-1248.

264. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. // М.: Гэотар-Медиа. 2006. - 448 с.

265. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // «Триада-Х». -2005. -304 с.

266. Сидельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М.ГЭОТАР-Медиа. - 2006. - 448 с.

267. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. // М. -2004. «Триада-Х». - 206 с.

268. Сидорова И.С., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. и др. Особенности течения I триместра беременности у женщин с нарушением влагалищного микробиоценоза. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - Т.4. - № 3. - С. 27-30.

269. Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О. Руководство по акушерству. // "Медицина". 2006. - 848 с.

270. Сидорова И.С., Шешукова H.A. Неразвивающаяся беременность. // Гинекология. 2006. - Т. 8. - № 3. - С. 4-7.

271. Синякова JI.A., Белобородов В.Б. Эмпирическая антибактериальная терапия гнойного пиелонефрита. // Инфекции и антибактериальная терапия. 2002. - Т.4. - № 1. - С. 24-30.

272. Смирнов А.Н. Болезни крови. // Энциклопедия. Москва. - 2005. - С.463.

273. Снегова A.B., Сельчук В.Ю. и др. Парентеральное питание. Аминокислоты. // РМЖ. 2007. - т. 15. - № 14. - С. 1110-1114.

274. Соколова М.Ю. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.МИА. - 2011. - 580 с.

275. Сокур Т.Н., Дубровина Н.В., Федорова Ю.В. Принципы профилактики и лечения железодефицитных анемий у беременных. // Гинекология. 2007. -Т.9.-№2.-С. 58-63.

276. Солвей Дж. Г. Наглядная медицинская биохимия. // ГЭОТАР-Медиа. -2011,- 136 с.

277. Старцева Н. М. Резервы снижения перинатальной заболеваемости и смертности детей с задержкой развития плода при недоношенной беременности. // Дисс. докт. мед. наук. 2006. - 212 с.

278. Стригалева З.М., Микаелян JT.C., Габриелян А.Р. Применение препарата мальтофер для лечения железодефицитной анемии легкой степени у родильниц. // Акуш. и гинек. 2006. - № 6. - С. 37-39.

279. Стрижаков А.Н., Бунин А.Т., Григорян Г.А., Медведев М.В. Информативность допплерометрии в прогнозировании возникновения гестозов и задержки развития плода. // Акуш. и гинек. 1990. - № 7. - С. 1215.

280. Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В. Система гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. - т.6. - № 3. - С. 5-12.

281. Стрижова Н.В., Калюжина JI.C. и др. Возможность прогнозирования перинатальных осложнений у беременных с НЦД по гипотензивному типу. // Акуш. и гинек. 2006. - № 6. - С. 15-18.

282. Стрюк Р. И. Заболевания сердечно-сосудистой системы и беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 277 с.

283. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Ванько Л.В. и др. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии. // Акуш. и гинек. 2008. -№5.-С. 3-7.

284. Тарасова Н.С. Структурно-функциональные особенности плацент у юных первородящих женщин. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Москва. - 2007. -22 с.

285. Тарасова Н.С., А.П. Милованов Патоморфологические особенности плацент у юных первородящих женщин. // Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии. Сборник научных трудов М.:МДВ. -2006. - С. 46-48.

286. Татарчук Т. Ф., Михайленко Е. Е., Шевчук Т. В. Лечение хронических урогенитальных инфекций в комплексной терапии гиперпролиферетивных процессов эндометрия. // Репродуктивное здоровье женщины. 2004. - № 1 (17). - С. 111-113.

287. Таюпова И.М., Сахаутдинова И.В., Альмухаметова Л.Д. Влияние латентного дефицита железа на течение беременности и состояние гуморального иммунитета. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012. - № 5. - С. 48-53.

288. Таюпова И.М., Сахаутдинова И.В., Хайбуллина А.Р. Роль дефицита железа в возникновении инфекционных осложнений во время беременности. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». — 2012. — № 5. С.54-58.

289. Тажетдинов Е.Х., Гагаев Ч.Г. и др. Современные перинатальные технологии при преждевременных родах. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2012. - № 5. - С. 458-464.

290. Теровская Т.Ю. Морфофункциональное состояние клеток вагинальной жидкости у женщин при оппортунистических инфекциях влагалища. // Дисс. кан. мед. наук. 2009. - 120 с.

291. Титченко Л.И., Ж.Ю. Пырсикова, М.А. Чечнева, И.П. Титченко. Трехмерное ультразвуковое исследование для функциональной оценкивнутриплацентарной сосудистой сети. // SonoAce-Ultrasound. Медицинский журнал по ультрасонографии. № 16. -2007. - С. 22-27.

292. Тихомиров A.JL, Олейник Ч.Г. Пробиотики в комплексном лечении кандидозного вульвовагинита. // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007. - № 4. -С. 13-17.

293. Ткачева О.Н., Глезер М.Г. Рекомендации по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин. // Тезисы IV Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения». М. -2010.-48 с.

294. Торчинов A.M., Мазуркевич М.В. Современные аспекты лечения вульвовагинального кандидоза. // Гинекология. 2007. - Т.9. - № 2. - С. 5458

295. Тумбинская JI.B., Ворошилина Е.С., Донников А.Е. и др. Особенности биоценоза влагалища у женщин с нормальным и промежуточным типом мазка по результатам полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. // Акуш. и гинек. 2011. - № 1. - С. 66-70.

296. Тютюнник B.JL, Михайлова О.И. и др. Современные представления и основные принципы лечения неспецифического вагинита. // РМЖ. 2012. -№ 1. - С. 24-27.

297. Уварова Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале XXI века // Акуш. и гинек. 2006. - Приложение. - С.27-30.

298. Ультразвуковая и функциональная диагностика. // Сборник тезисов II Дальневосточного съезда специалистов ультразвуковой диагностики. -2008.-№3,-С. 98-127.

299. Ультразвуковая и функциональная диагностика. // Сборник тезисов VI Съезда РАСУ ДМ. Тема 1. - Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и перинатологии. - 2011. - С. 58-81.

300. Филимончикова И.Д. Комплексная профилактика эндометритов у родильниц с пиелонефритом. // Диссс.канд. мед. наук. Хабаровск. 1999. -22 с.

301. Флейшер А., Мэннинг Ф. и др. Эхография в акушерстве и гинекологии в двух частях. // М.: Видар-М. 2004-2005. - с. 1344.

302. Фомина М.П., Дивакова Т.С. и др. Особенности цитокинового статуса околоплодных вод и пуповинной крови при синдроме задержке роста плода. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». -2012. -№ 5. С. 69-76.

303. Фофанова И.Ю. Особенности течения беременности при наличии урогенитальных микоплазм. // Гинекология. 2007. - Т.9. - № 2. - С. 67-70.

304. Фролова О.Г., Токова 3.3., Погорелова А.Б. и соавт. Причины материнской смертности при родоразрешении операцией кесарева сечения. // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». 2004. - С. 651-652.

305. Фролова О.Г., Пугачева Т.Н., Гудимова В.В. Статистика перинатального периода. // Акуш. и гинек. 2005. - № 5. - С. 36-38.

306. Хауссер К.Х., Кальбитцер Х.Р. ЯМР в медицине и биологии: структура молекул, томография, спектроскопия in-vivo. // Киев: Наукова думка. 1993. -259 с.

307. Хилькевич Е.Г. Возможности фитотерапии при инфекции мочевых путей в акушерской практике. // Практическая медицина. 2011. - № 6. - С. 154158.

308. Хитров М.В., Охапкин М.Б., Карпов А.Ю., Коньков С.Н. Допплерометрия в акушерстве: критический взгляд. // Ультразв. диагн. в акуш., гинек. и педиатрии. 2000. - № 1. - С. 49-53.

309. Хлыбова C.B., Циркин В. И., Дворянский С. А. // Журн. акушерства и женских болезней. 2006. - № 4. - С. 58-62.

310. Хофмейр Д. Ю., Нейлсон Д. П., Алфиревич 3., Кроутер К. А. и др. Кокрановское руководство: Беременность и роды. Под общ. ред. Г.Т. Сухих. Пер. с англ. В. И. Кандрора, О. В. Ереминой. М.: Логосфера. 2010. - 440 с.

311. Хубецова М.Т. Особенности плаценты и плацентарного ложа матки при преждевременной отслойке нормально рсположенной плаценты. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук. Москва. - 2001. - 20 с.

312. Хух Р., Брейман К. Анемия во время беременности и послеродовом периоде. М.:Триада. - 2007. - 73 с.

313. Шабашова Н.В., Фролова Е.В. Особенности иммунитета слизистых оболочек рта и женской половой сферы при кандидозе. // Проблемы мед. микологии. 2005. - Т. 7. - № 2. - с. 70.

314. Шалина Р.И., Коновалова О.В., Нормантович Т.О. Гестоз и возможность его прогнозирования в первом триместре беременности. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2009. - № 7. - С. 11-16.

315. Шальнев В.В. Диагностическое значение допплерографии при ранней плацентарной недостаточности. // Автореф. дисс.канд. мед. наук. -Барнаул. 2001. - 22 с.

316. Шаклычева-Компанец Е.О. Факторы перинатального риска и их прогностическое значение. // Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». 2011. - № 6. - С. 316-329.

317. Швец В.Н. Послеродовый период у женщин с инфекциями мочевых путей. // Дисс. .канд. мед. наук. 2004. - 129 с.

318. Шехтман М.М. Гестационный пиелонефрит. // Медицинская газета. -2000. -№63. -С. 8-12.

319. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных // М.: Триада-х. - 2005. - 815 с.

320. Ширева Ю.В. Многофакторный подход к оценке и оптимизации состояния здоровья женщин с неспецифическими инфекционными заболеваниями влагалища на прегравидарном этапе. // Автореф. дисс.докт. мед. наук. -2012.-48 с.

321. Широкова С.В. Характеристики влагалищного содержимого при различных экстрагенитальных заболеваниях беременных в ранние сроки гестации. // Автореф. дис. канд. биолог, наук. 2008. - 21 с.

322. Яглов В.В. Состояние гемостаза и применение антиагрегантов в акушерстве и гинекологии. // Гинекология. 2012. - № 1. - С. 37-41.

323. A Cluster Analysis of Bacterial Vaginosis-associated Microflora and Pelvic Inflammatory Disease. // Roberta B. Nessl,2. Kevin E. Kipl, Sharon L. Hillier et al. Am J. Epidemiol. - 2005. - P. 585-590.

324. Agbakoba N.R., Adetosoye A.I., Adewole I.F. Presence of mycoplasma and ureaplasma species in the vagina of women of reproductive age. // West. Afr. J. Med. 2007. - V.26. - № 1. - P. 28-31.

325. An Altered Immunity Hypothesis for the Development of Symptomatic Bacterial Vaginosis. // Steven S. Witkin, Iara M. Linhares, Paulo Giraldo, and William J. Ledger. // Clinical Infectious Diseases. 2007. - 554 p.

326. Andrus Bruce W.& Baldwin John C. // Valvular Heart Disease. 2006. - P. 177

327. Anumba D.O., Lincoln K., Robson S.C. Predictive value of clinical and laboratory indices at first assessment in women referred with suspected gestational hypertension. // Hypertens Pregnancy. 2010. - v. 29 (2). - P. 163-79.

328. Arduini D., Capponi M., Rizzo G. Sonographic automated volume count (SonoAVC) in volume measurement of fetal fluid-filled structures: comparison with virtual organ computeraided anaLysis (VOCAL). // Ultrasound Obstet Gynec. 2008. - № 32. - P. 111-112.

329. Arslan E.B., Ozturk A., Oguz K.K. Incidental bilateral accessory middle cerebral arteries on MR imaging and MR angiography. // Diagn. Interv. Radiol. -2007. V. 13. - № 1. - P. 10-12.

330. Azargoon A., Darvishzadeh S. Association of bacterial vaginosis, trichomonas vaginalis, and vaginal acidity with outcome of pregnancy. // Arch Iran Med. -2006. v. 9. - № 3. - P. 213-217.

331. Bacon B.J., Gilbert R.D., Kaufmann P. Placental anatomy and diffusing capacity in guinea pigs following long-term maternal hypoxia. // Placenta. 1984. - № 5. -P. 475-488.

332. Bagga R., Aggarwal N., Chopra V., Saha S.C., et al. Pregnancy complicated by severe chronic hypertension: A 10-year analysis from a developing country. // Hypertension in Pregnancy. 26 (2). - 2007. - P. 139-149.

333. Banhidy F., Acs N., Puho E.H., Czeizel A.E. The efficacy of antihypertensive treatment in pregnant women with chronic and gestational hypertension: a population-based study. // Hypertens Res. 2010. - v. 33 (5). - P.460.

334. Banhidy F, Acs N, Puho EH, Czeizel AE. Chronic hypertension with related drug treatment of pregnant women and congenital abnormalities in their offspring: a population-based study. Hypertens Res. - 2011 Feb - v. 34 (2). - P. 257-263.

335. Beischer N.A., Sivasamboo R., Vohra S. etc. Placental hypertrophy in severe pregnancy anemia. // J.Obstet. Gynaecol. Br. Commonw. 1970. - 77. - P. 398409.

336. Belachew T., Legesse Y. Risk factors for anemia among pregnant women attending antenatal clinic at Jimma University Hospital, southwest Ethiopia. // Ethiop Med J. 2006. - v. 44. - № 3. - P. 211-220.

337. Bellomo G., Venanzi S., Saronio P., Verdura C., Narducci PL. Prognostic significance of serum uric acid in women with gestational hypertension. // Hypertension. 2011. - v. 58 (4). - P. 704-708.

338. Benirschke K., Kaufmann P. Pathology of the human hlasenta. // 5-th Ed. -Berlin. 2006. - P. 596-600.

339. Bischof B. Proteines de la grossesse. // Ann. Endocr. 1987. - v. 48. - № 1. -P. 289-299.

340. Bouchlariotou S., Liakopoulos V., Dovas S., Giannopoulou M., Kiropoulos T. et al. Exacerbation of the Endothelial Damage in Preeclampsia. // Am journal Nephrol. 2007. - v. 28 (3). - P. 424-430.

341. Briggs M.M., Hopman W.M., Jamieson M.A. Comparing pregnancy in adolescents and adults: obstetric outcomes and prevalence of anemia. // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2007. - v. 29. - № 7. - P. 546-555.

342. Brosens I. The utero-placental vessels at term-the distribution and extend of physiological chandes. // Trophoblast Res. 1988. - P. 61-68.

343. Brown P.D. Antimicrobial Selection in the treatment of pyelonephritis. // Curr.Infect.Dis.Rep. 2004. - v. 6. - P. 457-461.

344. Bude R.O., Van-deVen C.J., Rubin J.M. Transabdominal power Doppler sonography of the normal early placenta. // Can. Assoc. Radiol. J. 1999. - v. 50 (4). - C. 255-259.

345. Bussen-S., Sutterlin-M., Steck-T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion . // Germany. Hum-Reprod. -1999. - 14 (1). - P. 18-20.

346. Cauci S., Culhane J.F.Modulation of vaginal immune response among pregnant women with bacterial vaginosis by Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, and yeast. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - 196 (2).-133.

347. Campbess S., Hernander C.J., Conen-Overbeek T.A. et. al. Assesment of fetoplacental and uteroplacental blood flow using duplex pussed ultrasound in complicated pregnansies // J. Perinat. Med. 1984. - v. 12. - P. 262-265.

348. CERI: Sidebar: GHB Slated for FDA Approval in 2001.

349. Chard T. Insulin-like growth factors and their binding proteins in normal and abnormal human fetal growth. // Growth Regul. 1994. - v.4. - P. 91-100.

350. Chervenak Frank A. , Kurjak Asim. Donald School Textbook of Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. 2006. - 307 p.

351. Churchill D., Beevers G.D., Meher S., Rhodes C. Diuretics for preventing preeclampsia. // Cochrane Database Syst. Rev. 2007. - № 1. - CD004451.

352. Churchill D., Beevers G.D. Blood pressure in pregnancy and fetal growth. // Lancet. 2009. - № 349 (9044). - P. 7-10.

353. Churakov A.A., Popkov V.M., Zemskov S.P., Glybochko P.V., Bliumberg B.I. "Combined physiotherapy of chronic infectious prostatitis". // Urologiya. № 1. -2007.-P. 61-65.

354. Coumans A.B., Huijgens P.C., Jakobs C. et al. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion. // Human Reprod. -1999. v.14. - № l.-P. 211-214.

355. Cousins, R.J., Aydemir, T.B., Lichten L.A. Transcription factors, regulatory elements, and nutrient-gene communication. // Proc. Nutr. Soc. 2010. - № 69. -P. 91-94.

356. Crannum P.A., Berkowits R.L., Hobbins S.C. Fetal umbilical arteri flow welocity Waveforms and Plasental resístanse. Patologiol correlation. // Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1985. - v. 92. -№ 1. - P. 31-38.

357. Czeizel A.E., Bánhidy F. Chronic hypertension in pregnancy. // Curr. Opin. Obstet.- Gynecol. 2011. - v.23 (2). - P. 76-81.

358. Davies J.A. , Gullivan S. , Spencer J.A.D. Randomised controlled Doppler ultrasound screening of placental perfusion during pregnancy. // Lancet. 1992. -P. 1299-1303.

359. Delic R., Stefanovich M. Optimal laboratory panel for predicting preeclampsia. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2010. - № 23 (1). - P. 96-102.

360. Delzell J.E. Jr, Lefevre M.L. Urinary tract infections during pregnancy. // Am Fam Physician. 2000. - № 1; 61 (3). - P. 713-21.

361. Dixon H.G., Robertson W.B. A snudy of vessel of the placental bed in normotensive and hypertensive vomen. // J. Obstet. Gynaecol. Brit. Emp. 1958. -№65.-P. 803-809.

362. Dovlatian A.A. Bilateral focal purulent pyelonephritis of pregnancy. // Urologiya. 2007. - № l.-P. 14-17.

363. Drooger J.C., Troe J.W.M., Borsboom G.J. et al. Ethnic differences in prenatal growth and the association with maternal and fetal characteristics. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. - v. 26. - № 2. - P. 115-122.

364. Duarte N.C., Becker S.A., Jamshidi N. et al. «Global reconstruction of the human metabolic network based on genomic and bibliomic data». // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007. -104 (6). - P. 1777-1782.

365. Dunn L., Rahmanto Y., Richardson D. «Iron uptake and metabolism in the new millennium». // Trends. Cell. Biol. 2007. - № 17 (2). - P. 93-100.

366. Eaton T.J., Gasson M.J. Molecular Screening of Enterococcus Virulence Determinants and Potential for Genetic Exchange between Food and Medical Isolates. // Appl. Envir. Microbiol. 2001. - № 67. - P. 1628-1635.

367. Ehrstrom S., Yu A., Rylander E. Glucose in vaginal secretions before and after oral glucose tolerance testing in women with and without recurrent vulvovaginal candidiasis. // Obstet. Gynecol. 2006. - № 108 (6). - P. 1432-1437.

368. Ergaz Z., Ornoy A. Parvovirus B19 in pregnancy. // Reprod. Toxicol. 2006. -v. 21,-№4. -P. 421-435.

369. Effect of bacterial vaginosis, Lactobacillus and Premarin estrogen replacement therapy on vaginal gene expression changes. A.Dahn et al. // Microbes and Infections. 2008. - v. 10. - № 6. - P. 620-627.

370. Ezra Y., McParland P., Farine D. High delivery intervention rates in nulliparous women over age 35. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - v. 62. -№2.-P. 203-207.

371. Fabry I.G., Richart T., Chengz X., Van Bortel L.M., Staessen J.A. Diagnosis and treatment of hypertensive disorders during pregnancy. // Acta. Clin. Belg. -2010.-v.65 (4).-P. 229-236.

372. Ferrazzani S., Luciano R., Garofalo S., D'Andrea V., De Carolis S., De Carolis M.P., Paolucci V., Romagnoli C., Caruso A. Neonatal outcome in hypertensive disorders of pregnancy. // Early Hum. Dev. 2011. - v. 87 (6). - P. 445-449.

373. Fidel P.L. Immunity in vaginal candidiasis. // Current Opinion in Infectious Diseases.-2005.-№ 18.-P. 107-111.

374. Fink J.C., Schwartz S.M., Benedetti T.J., Stehman-Breen C.O. Increased risk of adverse maternal and infant outcomes among women with renal disease. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2008. - v. 12. - № 3. - P. 277-287.

375. Fowler D., Albaiges G. et. al. Ibid. 1999. - v. 176. - № 4. - P. 2881-2885.

376. Gagnon R., Charlin B., Roy L., St-Martin M., Sauvé E., Boshuizen H.P., Van der Vleuten C. The cognitive validity of the Script Concordance Test: a processing time study. // Teach. Learn. Med. 2006. - № 18 (1). - P. 22-27.

377. Gao Y., Vanhoutte P.M. Nebivolol: An Endothelium-Friendly Selective (31-Adrenoceptor Blocker. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2011. - P. 44-47.

378. Ghiadoni L., Taddei S., Virdis A. Hypertension and Endothelial Dysfunction: Therapeutic Approach. // Curr. Vase. Pharmacol. 2011. - P. 58-61.

379. Girolami A., Zanon E., Zanadi S. et al. Blood Coag fibrinolisis. 1996. - v. 4. -P. 497-501.

380. Gomez-Terezo J. Noninvasive Study of Endotelial Functoin in White Coat Hypertension. // Hypertension. 2002. - v. 40. - P. 304.

381. Gowri V., Al-Zakwani I. Prevalence of cesarean delivery in preeclamptic patients with elevated uric acid. // Hypertens. Pregnancy. 2010. - v. 29 (2). - P. 231-235.

382. Grannum P.A., Bercovitz R.L., Hobbins J.C. The ultrasonic changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity. // Am. J. Obstet. Gynec. 1979. - v. 133. - № 8. - P. 915-922.

383. Haniff J., Das A., Onn L.T. et al. Anemia in pregnancy in Malaysia: a cross-sectional survey. // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2007. - v. 16. - № 3. - P. 527.

384. Hemminki E., Merilainen J. Long-term effects of cesarean sections: ectopic pregnancies and placental problems. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. - № 174 (5).-P. 569-574.

385. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. Editors: Robert W. // Colman and others. 2001. - P. 25.

386. Hemostasis and Thrombosis 2nd Edition. DeLoughery T.G. // Landes Bioscience. 2004. - P. 218.

387. Hernandez-Andrade E., Gerulewicz D., Villanueva-Diaz C. et al. Rev. Invest. Clin. 2004. - v. 56. - № 6. - P. 756-762.

388. Hoesli I.M., Surbek D.V., Tercanli S. et al. Three dimensional volume measurement of the cervix during pregnancy compared to conventional 2D-sonography. // J.Gynaecol. Obstet. 1999. - v. 64. - № 2. - P. 115-119.

389. Hofmeyr G.J., Hannah M.E. Planned caesarean section for term breech delivery. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. - Issue 4.

390. Holley J.L., Bernardini J., Quadri K.H., Greenberg A., Laifer S.A. Pregnancy outcomes in a prospective matched control study of pregnancy and renal disease. // Clinical Nephrology. 2006. - v. 45. - № 2. - P. 77-82.

391. Holmes Z.R., Regan L., Chilcott I. et al. The C677T MTHFR gene mutation is not predictive of risk for recurrent fetal loss. // Br. J.Haematol. 1999. - v. 105. -№ i.p. 98-101.

392. Jacson M.R., Mayher T.M. and Haas J.D. On the gactor which contribut to thinnihg of the villous membrane in human placental at hagt altitule. II. An increase in the degree of peripherialization of fetal capillaries. // Placenta. 1988. -№ 9. - P. 9-18.

393. Jauniaux E., Zaidi J., Jorcovic D. et al. Comparison of color doppler features and pathological findings in complicated early pregnancy. // Amu.Reprod. 1994. - v.9. -№ 12.-P. 2432-2437.

394. Jeanty Ph. Фетометрия. Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика. Изд.6-е.Ч.1.Под ред. Флейшера А., Мэннинга Ф., Дженти Ф., Ромеро Р. / Пер. с англ. под ред. Федоровой Е.В., Липмана А.Д. // М.: Видар. -2005.-С. 155-173.

395. Jilek P., Spasek J. et al. Factoris associated with recurrent vulvovaginal candidiasis dietary intake, cloting, sexual activities, personal hygiene, antibiotic use and allergies. // 3rd Trends in Medical Mycology. 2007. - Turin. - P. 99.

396. Jurcovic D., Jauniaux E., Kurjak A., Haustin J., Campbell S., Nicolaides K.H. Transvaginal color Doppler assessment of the uteroplacental circulation in early pregnancy. // Obstet. Gynecol. 1991. - v. 77 (3). - P. 365-369.

397. Isbister G.K., Buckley N.A., Whyte I.M. Serotonin toxicity: a practical approach to diagnosis and treatment. // Med. J. Aust. 2007. - № 187. - P. 361365.

398. Kaboth W. Schwangerschaftsanamie in: klinische hamatoligie. Hrsg: Begmann, H; Rasteter, I; Stuttgart: G. Thieme-Verlag. 1986. - P. 292-293.

399. Kalinka J., Wasiela M., Sobala W. et al. Usefulness assessment of selected proinflammatory cytokinesY level in cervico-vaginal fluid of pregnant women as an early marker of preterm delivery. // Ginekol. Pol. 2005. - v.76. - № 9. - P. 704-712.

400. Karaca M., Bayram A., Kocoglu M.E. et al. Comparison of clinical diagnosis and microbiological test results in vaginal infections. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol.-2005.-v. 32.-№3.-P. 172-174.

401. Kazimierak W., Swierczewski A., Kowalska-Koprek U. et al. The analysis of the uterine cervix biocenosis in pregnant women. // Ginekol. Pol. 2007. - v. 78. -№3.-P. 214-217.

402. Khong T.V., Pearce J.M. Development and investigation of the placenta and ins blood supply. // "The human placenta". 1997. - P. 25-45.

403. Khosravi A.R., Eslami A.R., Shokri H., Kashanian M. Zataria multiflora cream for the treatment of acute vaginal candidiasis. // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008. -№ 101 (2).-P. 201-202.

404. Kristensen J., Langhoff-Roos J., Kristensen F.B. Idiopatiske praeterme fodsler i Danmark. // Ugeskr. Laeger. 2006. v. 158. - № 39. - P. 5443-5446.

405. Kocanke G., Kadirov M., Korr H., Kaufmann P. Maternal anemia results in increased proliteration in human placental villi Tropho, last Research. 1998. -№ 11.-P. 339-357.

406. Korteweg F.J., Gordijn S.J., Timmer A. et al. The Tulip classification of perinatal mortality: introduction and multidisciplinary inter-rater agreement. BJOG. 2006. - № 4. - P. 393-401.

407. Kurjak A., Grvencovic G., Salihagic A., Zalud I., Miljan M. The assessment of normal early pregnancy by transvaginal color Doppler ultrasonography. // J. Clin. Ultrasound. 1993,-v. 21. -№ l.-P. 3-8.

408. Kurjak A., Kupesic S. Doppler assess vent of the intervilous blood flow in normal and abnormal early pregnansy. // Obstet. Gynec. 2007. - v. 89 (2). - P. 252-256.

409. Kurjak A., Kupesic S. An atlas of transvaginal color Doppler. Second edition. // The Parthenon publishing group. New Jork. London. 2000. - P. 57-59.

410. Kurjak A., Kupesic S. Parallel Doppler assessment of yolk sac and intervillous circulation in normal pregnancy and missed abortion. // Placenta. 1998. - v. 19 (8).-P. 619-623.

411. Kurjak A. et al. Transvaginal color Doppler imaging. // Color Doppler, 3D and 4D Ultrasound in Gynecology, Infertility and Obstetrics. 2011. - P. 512.

412. Kutteh W.H., Park V.M., Deitcher S.R. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss. // Fertil.Steril. -1999. v.71. -№ 6. - P. 1048-1053.

413. Landis S.H., Ananth C.V., Lokomba V. et al. Ultrasoundderived fetal size nomogram for a subSaharan African population: a longitudinal study. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009. - v. 34. - № 4. - P. 379-386.

414. Lee D.S., Park J., Kay K.A., Christakis N.A., Oltvai Z.N., Barabasi A.L. «The implications of human metabolic network topology for disease comorbidity». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008. - № 105 (29). - P. 9880-9885.

415. Lin S.K., Ho E.S., Lo F.C., Reng S.L., Lee J.H. Assessment of trophoblastic flow in abnormal first trimester in intrauterine pregnancy. // Chung-Ana-I-Asuch-Jsa-Chin-Jaipei. 1997. - v. 59 (1). - P. 1-6.

416. Loeber O., Printer B. Sexual education, sexual health training needs. // Eur. J. of Contraception & Reproductive Health Care. 2008. - v. 13. - Suppl. 2. - P. 12.

417. Lops V.R., Hunter L.P., Dixon L.R. Anemia in pregnancy. // Am. Family Physician. 2005.-v. 51. -№ 5. -P. 1189-1197.

418. Low H.H., Lowe J. A bacterial dynamin-like protein. // Nature. 2006. -№ 444.-P. 766-769.

419. Lumbiganon P., Villar J., Laopaiboon P, Widmer M., et al. One-day compared with 7-day nitrofurantoin for asymptomatic bacteriuria in pregnancy: a randomized controlled tria. // Obstetrics and Gynecology. 2009. - № 113 (2). -P. 339-345.

420. Mari G. Middle cerebral artery peak systolic velocity for the diagnosis of fetal anemia: the untold story. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2005. - v. 25. -№4.-P. 323-330.

421. Martins R., Fernandes R., Durao M. et al. University Students Contraceptive Survey. // Eur. J. of Contraception & Reproductive Health Care. 2008. - v. 13. -Suppl. 2. - P. 75.

422. Maymon E., Chaim W., Sheiner E., Mazor M. A review of randomized clinical trials of antibiotic therapy in preterm premature rupture of the membranes. // Arch. Gynecol. Obstet. 2008. - v. 261. - №. 4. - P. 173-181.

423. Maury W., Wright P.J., Bradley S. Characterization of a cytolytic strain of equine infectious anemia virus. // J. Virol. 2003. - v. 77. - № 4. - P. 23852399.

424. McCowan L.M., Buist R.G., North R.A., Gamble G. Perinatal morbidity in chronic hypertension. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 2006. - v. 103. - №. 2. - P. 123-129.

425. McLaughlin R.W., Vali H., Lau P.K.C., Palfree R.G.E., De Ciccio A. et al. Are There Naturally Occurring Pleomorphic Bacteria in the Blood of Healthy Humans? // J. Clin. Microbiol. 2002. - № 40. - P. 4771-4775.

426. McLennan A.C., Schlüter P.J. Construction of modern Australian first trimester ultrasound dating and growth charts. // J. Med. Imaging Radiat. Oncol. 2008. -v. 52,-№5.-P. 471-479.

427. Michie K., Löwe J. «Dynamic filaments of the bacterial cytoskeleton». // Annu Rev. Biochem. 2006. - № 75. - P. 467^92.

428. Monsen A. L., Schneede J., Ueland P. M. // Metabolism. 2006. - v. 55. - № 9. -P. 1186-1191.

429. Morales Rosselo Z., Diaz Garsia Donato J. Study of fetal femoral and umbilical artery blood flow by Doppler ultrasound throughout pregnancy. // Arch. Gynec. Obstet. 1999. - v. 262. - № 3-4. - P. 127-131.

430. Mylonas I., Gutsche S., Anton G. et al. Parvovirus B 19 infection during pregnancy. // Geburtshilfe Neonatol. 2007. - v.211. - № 2. - P. 60-68.

431. Naicker T., M. Khedun S, Moodley J, Pijnenborg R. Quantitative analysis of trophoblast invasion in preeclampsia. // Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. v. 82. - Issue 8. - P. 722-729.

432. Nelen W.L., Bülten J., Steegers E.A. et al. Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss. // Hum. Reprod. -2000. v.15. - № 4. - P. 954-960.

433. Nelson D.B., Bellamy S., Nachamkin I. et al. First trimester bacterial vaginosis, individual microorganism levels, and risk of second trimester pregnancy loss among urban women. // Fertil Steril. 2007. - v.13. - P. 114-118.

434. Norman J.E. Cervical function and prematurity.// Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007. - v. 21. - № 5. - P. 791 -806.

435. Ogasawara M., Aoki K., Okada S. et al. Embryonic karyotype of abortuses in relation to the number of previous miscarriages. // Fértil. Steril. 2000. - v. 73. -№ 2. - P. 300-304.

436. Opie L.H. Calcium Channel Blockers (Calcium Antagonists). In: drugs for the Heart. Eds. // 7th Edition, Elsevier Saunders. 2009. - P. 59-87.

437. Ornoy A. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregnancy: are we close to prevention? // Isr. Med. Assoc. J. 2007. - v. 9. - № 5. -P. 398-401.

438. Palladini D., Volpe P. Ultrasound of Congenital Fetal Anomalies. Different Diagnosis and Prognostic Indicators. // London: Informa. 2007. - 371 p.

439. Pavlova T.V., Petrukhin V.A., Zhiliaeva O.D. et al. Placental morphology in pregnancy complicated with iron-deficiency anemia. // Arkh Patol. 2007. -v. 69,-№2.-P. 31-32.

440. Persona Sliwinska A., Brazert J., Biszysko R. Transvaginal color Doppler study of the uteroplasental circulation in early pregnancy. // Gynecol. Pol. 1998. - v.69. -№ 9. - P. 682-692.

441. Pietryga M., Brazert J., Wender-Oegowska E. et al. Abnormal uterine Doppler is related to vasculopathy in pregestational diabetes mellitus. // Circulation. -2005. v. 112. - № 16. - P. 2496-2500.

442. Piotrowicz B., Niebroj T.K., Sieron G. The Vjrphology and Histochemistry of the Full Term Placenta in Anemic Patients. Folia histochemica et cytochemica. // 1969. v. 7. - № 4. - P. 345-444.

443. Preziosi P., Prual A., Galan P., Daouda H., Boureima H., Herchrg S. Effect of iron supplementation on the iron status of pregnant women: consequences for newborns. // Amer. J. Clin. Nutr. 2007. - v. 66. - №. 5. - P. 1178-1182.

444. Priestly Shan B., Madheswaran M. Revised estimates of ultrasonographic markers for gestational age assessment of singleton pregnancies among Indian population // International Journal of Advanced Science and Technology. -2010.-v. 17.-P. 22-27.

445. Priestly Shan B. and Madheswaran M. Estimation of Gestational Age in Early Trimester Fetal Images using Improved Contour Segmentation Technique. // International Journal of Biomedical Signal Processing. v. 1. - 2010. - P. 21-29.

446. Proteomic analysis and characterization of human cervico-vaginal fluid proteins. M.K.Quinzino et al. // Aust.N.Z.J.Obstet.Gynecol. 2007. - v. 47. - P. 9-15.

447. Proteomic analysis of cervico-vaginal fluid. Shaw J.L. et al. // J.Proteome Res. -2007. v. 6. - № 7. - P. 2874-2863.

448. Porter T.F., Fraser A.M., Hunter C.Y., Ward R.H., Varner M.W. The risk of preterm birth across generations. // Obstet. Gynecol. 2007. - v. 90. - № 1. -P. 63-67.

449. Prysak M., Lorenz R.P., Kisly A. Pregnancy outcome in nulliparous women 35 years and older. // Obstet. Gynecol. 2005. - v. 85. - № 1. - P. 65-70.

450. Rai R., Backos M., Rushworth F. et al. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage-a reappraisal. // Hum. Reprod. 2000. - v. 15. - № 3. - P. 612-615.

451. Robertson W.B., Khong T.Y., Brosens I., De Wolf F., Sheppard B.L., Bonnar J. The placental bed biopsy: review from three European centers. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1986. -№ 155 (2). - P. 401-412.

452. Say L., Gulmezoglu A.M., Hofmeyr, G.J. Hormones for suspected impaired fetal growth. Intervention Review. // The Cochrane Library. Published Online. -2009.- 14651858.-CD000109.

453. Say L., Hofmeyr G.J., Gulmezoglu A.M. WHO systematic review of maternal mortality and morbidity: the prevalence of uterine rupture. // Bjog. 2005. -112 (9).-P. 1221-1228.

454. Salafia C.M., Cowchock F.S. Placental pathology and antiphospholipid antibodies: a descriptive study. // Am. J. of Perinatology. 1997. - v. 14. - № 8. p. 435-441.

455. Salomon L.J., Bernard J.P. Re: Outcome of fetuses with antenatally diagnosed short femur. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008. v. 32. - № 5. - P. 719.

456. Schmidt W., Kurjak A. Color Doppler Sonography in Gynecology and Obstetrics. // Stuttgart. 2005. - Georg Thieme Verlag. - P. 405.

457. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. // Journal. 2012. - v. 38. - P. 22.

458. Sha B., Zariffard M., Wang Q., Chen H.Y. et al. Female Genital tract HIV load correlates inversely with Lactobacillus spp. but positively with bacterial vaginosis and mycoplasma hominis. // The Journal of Infectious Disease. 2005. - № 191. -P. 25-32.

459. Sharma P., Thapa L. Acute pyelonephritis in pregnancy: a retrospective study. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2007. - v. 47. -№ 4. - P. 313-315.

460. Shaw J.L., Smith C.R., Diamandis E.P. Proteomic analysis of human cervico-vaginal fluid. // J. Proteome. Res. 2007. - v. 6. - № 7. - P. 2859-2865.

461. Shelia G., Chavchidze A., Tsuleiskiri N. Reproductive behavior of adolescent girls residing in the region and choice of contraception. // Eur. J. of Contraception & Reproductive Health Care. 2008. - v. 13. - Suppl. 2. - P. 66.

462. Sexually transmitted and other reproductive tract infections. A guide to essential practice. // Geneva: World Health Organization. 2005. - 193 p.

463. Silverwood R.J., Cole T.J. Statistical methods for constructing gestational age-related reference intervals and centile charts for fetal size. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007. - № 29 (1). - P. 6-13.

464. Sitges-Serra A., Lopez M.J., Girvent M., Almirall S., Sancho J.J. Postperative enterococcal infection after treatment of complicated intra-abdominal sepsis. // Br. J. Surg. 2002. - № 89. - P. 361-367.

465. Sobel J.D. Recurrent vulvovaginal candidiasis advances in patogenesis and treatment. // 3rd Trends in Medical Mycology. 2007. - Turin. - P. 222.

466. Special Issue: Abstracts of the XXII Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Boston. MA, USA. - 2009. - № 7 .

467. Suppresive antibacterial therapy with 0.75% metonidazole vaginal gel to prevent recurrent bacterial vaginosis. // J.D. Sobel et al. // Obstet. Gunaecol.2006. v. 194 (5). - P.1283-1289.

468. Tisi D. K., Emard J. J., Koski K. G. // J. Nutr. 2004. - V. 134. - № 7. P. 1754-1758.

469. Trinh L.T., Dibley M. Anaemia in pregnant, postpartum and non pregnant women in Lak district, Daklak province of Vietnam. // Asia Pac. J. Clin. Nutr.2007.-v. 16.-№2.-P. 310-315.

470. Ugwumadu A. Role of antibiotic therapy for bacterial vaginosis and intermediate flora in pregnancy. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007. -v. 21 - № 3. - P. 391-402.

471. Vachvanichsanong P.J. Urinary tract infection: one lingering effect of childhood kidney diseases-review of the literature. // Nephrol. 2007. - v. 20. -№ l.-P. 21-28.

472. Van Eerden P., Wu X.X., Chazotte C. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2006. -v. 194.-№5.-P. 1371-1376.

473. Vandepitte J., Engback K., Piot P., Heuck C.C. Основные методы лабораторных исследований в клинической бактериологии. // Пер. с англ. Женева. ВОЗ. 1994. - № 43-51. - Р. 117-118.

474. Vanderjagt D.J., Brock H.S., Melah G.S. et al. Nutritional factors associated with anaemia in pregnant women in northern Nigeria. // J.Health Popul. Nutr. -2007. v. 25. -№ l.-P. 75-81.

475. Vazquez-Rodriguez J.G., Rico-Trejo E.I. Role of uric acid in preeclampsia-eclampsia. // Ginecol. Obstet. Мех. 2011. - v. 79 (5). - P. 292-297.

476. Vidal F., Rubio С., Simon С. et al. Is there a place for preimplantation genetic diagnosis screening in recurrent miscarriage patients? // J. Reprod. Fértil.Suppl. -2000.-v. 55.-P. 143-146.

477. Voigt H.J., Becker V. Doppler flow measurement and histomorphology of the placental insufficiency. // J. Perinat. Med. 1992. - v. 20. - № 2. - P. 139-147.

478. Wasilla M. Correlation between levels of selected cytokines in cervico-vaginalis fluid of women with abnormal vaginal bacterial flora. // Med. Dosw. Microbial. 2005. v. 57. - № 33. - P. 327-333.

479. Werb Z. How the macrophage regulates its extra cellular environment. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1983. - № 166. - P. 237-256.

480. Widmer M., Gülmezoglu A.M., Mignini L., Roganti A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy. // The Cochrane Library. -2011. № 12.-CD000491.

481. Wigglesworth J.S. Morphological variations in the insufficient placenta. // Journ. of Obstet. and Gynecol, of the British Commonwealth. -1964. № 71. -P. 871-883.

482. Wilson R., Ling H., MacLean M.A. et al. Thyroid antibody titer and avidity in patients with recurrent miscarriage. // Fértil. Steril. 1999. - v. 71. - № 3. - P. 558-561.

483. Yamamoto Т., Takahashi Y., Kase N. et al. Decidual natural killer cells in recurrent spontaneous abortion with normal chromosomal content. // Am. J.Reprod. Immunol. 1999. - v. 41. - № 5. - P. 337-342.

484. Yasodhara P., Raghunath M., Sreeramulu D. et al. Local immunity in Indian women with bacterial vaginosis. // J Reprod Immunol. 2006. - v. 70. - № 1-2. -P. 133-141.

485. Zeitlin J.A., Ancel P.Y., Saurel-Cubizolles M.J., Papiernik E. Are risk factors the same for small for gestational age versus other preterm births? // Am. J. Obstet. Gynecol. 2005. - v. 185. - № 1. - P. 208-215.