Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Гепатоцеллюлярный рак - хирургическое лечение, факторы прогноза

На правах рукописи

Гахраманов Али Джандар оглы

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК -ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ, ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА

14.00.14 — онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2006г.

003067654

Работа выполнена в ГУ Российском Онкологическом Научном Центре им. H.H. Блохина Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители: д м н. И.В. Сагайдак

д.б.н., профессор Е.А. Смирнова

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор С.Б. Петерсон

к.м.н. В.Д. Ермилова

Ведущее учреждение ФГЦ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росздрава

в , .. часов на заседании диссертационного Совета (К.001.017.01) в ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН (Москва 115478, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Защита диссертации состоится «

2007г.

Автореферат разослан «

.2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Рост первичного рака печени за последние годы отмечается во многих странах мира, в том числе и в России. Первичный рак печени занимает 8-9 место по частоте среди всех злокачественных опухолей и составляет в среднем 3-6%.

Первичный рак печени по гистологическому строению делится на ге-патоцеллюлярный (ГЦР), холангиоцеллюлярный (ХЦР) и рак смешанного типа. Диагностика первичного рака печени представляет известные трудности. Существенное значение имеют УЗИ, КТ, селективная целиакография, портография и другие инструментальные методы. Информативность этих методов повышается, когда они сочетаются с исследованием сыворотки крови больных на альфа-фетопротеин по методу Абелева-Татаринова.

Методы химио- и иммунотерапии рака печени находятся в стадии научной разработки и накопления фактического материала. Лучевая терапия при гепатоцеллюлярном раке не нашла широкого применения, т.к. облучение в средних терапевтических дозах является токсичным для здорового ге-патоцита. На сегодняшний день единственную надежду на продление жизни больных с гепатоцеллюлярным раком можно возлагать на радикальную резекцию печени или пересадку печени.

Трансплантация печени показана при небольших размерах опухолевых очагов в печени и сопутствующем циррозе, в этой группе больных пятилетняя выживаемость достигает 38,9%.

Первые резекции печени по поводу гепатоцеллюлярного рака произведены в конце 19 века. В 50 годы 20 века были разработаны типичные резекции печени: лобэктомия, сегментэктомия. При этом было показано, что максимальный объем резекции печени составляет 90%. Отдаленные результаты радикально оперированных больных с ГЦР варьируют в широких пределах. По данным разных авторов 3 летняя выживаемость составила от 19% до 86%,

5 летняя выживаемость от 10% до 84%;-10 летняя выживаемость от 21% до 53%.

Спорным остается вопрос, об объеме хирургического вмешательства при гепатоцеллюлярном раке в зависимости от степени распространения опухоли в пределах органа, сопутствующего поражения печени, степени дифференцировки опухоли.

Некоторые авторы считают, что резекция печени по поводу ГЦР показана при отсутствие распространения опухоли за пределы капсулы печени, отсутствие вовлечения воротной вены, внутрипеченочных метастазов и при возможности резекции с обеспечением ширины границ резекции ткани печени не менее 20 мм.

Роль сопутствующего цирроза в выживаемости больных с ГЦР вызывает противоречивые оценки у разных авторов. Одни исследователи считают цирроз прямым противопоказанием к хирургическому лечению, другие рекомендуют операцию ограниченного объема - сегментэктомию, которая улучшает результаты лечения. Некоторые исследователи считают, что радикальная операция возможна только при отсутствии цирроза.

Противоречивы позиции разных авторов об объеме резекции при хирургическом лечении ГЦР. Многие исследователи находят прямую связь между объемом резекции и выживаемостью и сообщают о лучшей выживаемости после экономной резекции. В публикациях других авторов операция в объеме гемигепатэктомии связана с лучиий выживаемостью и рекомендуют удаление большего числа сегментов, чем зона, занятая опухолью.

Важной морфологической характеристикой ГЦР является степень дифференцировки опухоли. В одних исследованиях показано, что это не оказывает особого влияния на продолжительность жизни больных ГЦР, в других - обнаружена лучшая выживаемость у больных с высокодифференцирован-ным гепатоцеллюлярным раком.

Наиболее частым морфологическим вариантом ГЦР является трабеку-лярный. Кроме этого в гепатоцеллюлярном раке встречаются ацинарный, ту-

булярный, папиллярный и тиреоидные варианты. Согласно классификации ВОЗ (2000) так же рекомендуется выделять псевдожелезистый, солидный и скиррозные варианты. Однако, влияние особенностей гистологического строения ГЦР на клинические свойства и прогноз этих опухолей, а следовательно и тактику ведения больных, остаются недостаточно изученными. Имеются данные о том, что уровень смертности различен в зависимости от гистологического варианта, но в литературе отсутствует анализ причин такого различия. Встречаются лишь разрозненные сведения о характере ультраструктурных и иммуногистохимических особенностей, позволяющих проводить дифференциальный диагноз и определять уровень дифференцировки и степень злокачественности.

Непосредственные и отдаленные результаты казалось бы, радикальных однотипных операций на первый взгляд, тоже варьируют в широких пределах. В основе же всего этого лежат факторы, определяющие объективное состояние больного, степень распространенности заболевания и индивидуального ответа организма на проведенную терапию. В связи с этим назрела необходимость изучения и анализа роли как отдельных, так и комплекса факторов при индивидуальном прогнозировании течения заболевания и результатов лечения.

Цель исследования

Целью работы является улучшение результатов хирургического лечения больных первичным раком печени, а также прогнозирование течения заболевания с учетом морфологических и биологических особенностей опухоли.

Задачи исследования 1. Оценить непосредственные результаты радикального хирургического лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком в зависимости от соматического статуса пациента, функционального состояния печени и от объема резекции печени.

2. Оценить экспрессию иммуногистохимических маркеров с целью дифференциальной диагностики гепатоцеллюлярного и холангиоцеллюляр-ного рака и для выявления степени пролиферации и апоптоза в опухоли.

3. Выявить признаки, определяющие дифференциальную диагностику гепатоцеллюлярного рака, степень его злокачественного потенциала и прогноза на основании проведенных гистологических, электронно-микроскопических и иммуногистохимических (ИГХ) исследований.

4. Оценить влияние каждого клинико-лабораторного признака на отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных ГЦР на основании однофакторного анализа.

5. Выявить группу риска среди радикально оперированных больных ГЦР, нуждающихся в тщательном диспансерном наблюдении, для раннего выявления прогрессирования болезни.

Научная новизна.

Проведенное научно-клиническое исследование позволило оценить непосредственные и отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных ГЦР в современных условиях. Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от соматического статуса пациента, функционального состояния печени, объема резекции печени. Выделены клинические и лабораторные факторы, определяющие характер течения заболевания и его прогноз.

Впервые на большом объеме клинического материала специализированного онкологического учреждения обобщен опыт лечения больных ГЦР с использованием современных методов диагностики. Изучены ультраструктурные и иммуногистохимические признаки, определяющие наиболее информативные дифференциально-диагностические и прогностические критерии ГЦР и в комплексе с клиническими данными объективно оценены степень его злокачественного потенциала и прогноз.

Научно-практическая значимость работы.

Проведенное исследование представляет интерес для практических онкологов, т.к. в работе предложены рекомендации по значимости клинико-инструментальных и лабораторных методов диагностики, разработан комплекс диагностических критериев гепатоцеллюлярного рака на основе выявленных гистологических, ультраструктурных и иммуногистохимических особенностей опухолевых клеток, позволяющих охарактеризовать злокачественный потенциал разных гистологических вариантов гепатоцеллюлярного рака и выбор оптимальной тактики ведения пациентов. Обозначены достоверно значимые клинические и лабораторные факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессирования болезни после радикального хирургического лечения.

Апробация диссертации.

Апробация диссертации состоялась 22 сентября 2006 г. на-совместной конференции хирургического отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отдела лучевой диагностики, отдела патологической анатомии опухолей человека, хирургического отделения диагностики опухолей, хирургического отделения абдоминальной онкологии НИИ КО РОНЦ им. H.H. Бло-хина, кафедры онкологии ММА им. И.М.Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 4 работы, материал диссертации доложен на международной конференции в 2006 году.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 3-х глав собственных результатов исследования, заключения, выводов и списка использованной литературы. Диссертация иллюстрирована 4 рисунками, 2 диаграммами и содержит 41 таблицу. Библиография включает 178 источников.

Основное содержание работы.

Материал и методы исследования.

Из 721 больного гепатоцеллюлярным раком после амбулаторного обследования признаны операбельными и оперированы 109 пациентов, что составляет 15,1%. В исследование включено 109 пациентов, находившихся на лечении в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы НИИ КО РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина с 1990 по 2005г.г. по поводу гепатоцеллюлярного рака печени. Из них радикальному хирургическому лечению подверглось 109 пациентов, среди которых было мужчин 69, женщин 40. Возраст больных колебался от 15 до 72 лет. Средний возраст больных составил 51,2± 14,7года.

Диаграмма № 1

Распределение больных в зависимости от количества опухолевых узлов в печени

□ 1 узел ® 2 узла Ш 3 и более узлов

Все больные перед резекцией печени в стационаре подвергались тщательному обследованию. Обследования проводились по двум основным направлениям:

1. Изучение природы очагового образования в печени, истинного распространения онкопроцесса как в печени, так и вне органа.

2. Полноценное обследование пациента для определения наличия и степени выраженности сопутствующей патологии, в том числе и хронической патологии печени.

Для уточнения природы очага в печени изучался анамнез жизни пациента (профессиональные вредности, прием гормональных контрацептивов, инфекционные гепатиты и т.д.). Стандартным алгоритмом обследования для определения расспространености процесса являлись: рентгенография легких (при подозоение на метастатическое поражение KT легких), УЗКТ брюшной полости, малого таза, забрюшинного пространства, KT либо МРТ с в/в контрастным усилением органов брюшной полости, исследование уровня АФП. У 88% оперированных больных в предоперационном периоде производилась пункция образования в печени под контролем УЗКТ или KT, что позволяло морфологически подтвердить природу очагового поражения печени. Для определения сосудистой архитектоники печени, изучения отношение опухоли к магистральным сосудам, выявлении дополнительных очагов (учитывая ги-перваскулярный характер гепатоцеллюлярного рака) применялся ангиогра-фический метод. Для выявления диссеминации онкопроцесса по брюшине, при наличие сателлитных очагов вокруг основного очага в печени, выполнялась лапароскопия.

Для оценки функционального состояния печени помимо общепринятых биохимических тестов, использовалось изучение функциональных резервов печени с помощью радиофармпрепарата Тс99 Brom MESIDA. Степень компенсации функции печени оценивалась по классификациям Child-Plugh и K.Okuda (1984)

Основное количество больных относилось к первой и второй степени угнетения функциональных резервов -32,1% и 53,2% соответственно. У больных с сопутствующим циррозом печени функциональный резерв печени определялся чаще всего как второй и третей степени угнетения - 20,2% и 7,3% со-

ответственно, что лимитировало выполнение обширных резекций печени для избежания фатальной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. Наибольшее подавление функции печени отмечено при расположении опухоли вблизи воротных структур печени, что может быть объяснено нарушением проходимости воротных структур (холестатический компонент).

Для снижения послеоперационной летальности все больные, имеющие показания к резекции печени, как к обширной, так и экономной, подлежат обследованию для выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем, оценке функциональных резервов печени и почек.

У части пациентов имелись клинические проявления заболевания (78%). Наиболее частыми являлись общая слабость (39,4%) и боль в правом подреберье (28,4%). Реже возникали жалобы на снижение аппетита (19,2%), фебриль-ную лихорадку (11%), похудание (14,6%). Редкими жалобами были кожный зуд (5,5%), пальпируемое новообразование в эпигастральной области (7,3%). Кожный зуд и повышение температуры тела не встречались как единственные симптомы заболевания, а возникали вместе с другими жалобами.

Характеристика операций на печени. В настоящее время принято различать две группы операций на печени: типичные и атипичные резекции печени. Атипичные резекции производятся без строгого учета внутриорганной архитектоники сосудов и протоков в отличие от типичных, а удаляемые участки печени не соответствуют ее анатомическим частям - долям и сегментам.

Кроме гистологического исследования (109 пациентов) послеоперационный материал изучался также в 23 случаях электронно-микроскопическим и иммуногистохимическим методами. Подготовка материала для исследования в электронном микроскопе проводилась стандартным способом. Кусочки свежей ткани фиксировались в глутаральдегиде, затем в четырехокиси осмия и заливали в ЭПОН-812. Срезы готовили на ультратоме ЬКВ-Ш. Полученные срезы окрашивали толуидиновым синим, после их просмотра производили прицельную заточку блока. Ультратонкие срезы исследовали в электронном

микроскопе ШМ-1200ЕХН. Ультраструктурную оценку проводили на основании разработанной ранее классификации опухолей человека. Иммуногистохи-мическое исследование проводили по стандартной методике, с применением специфических антител к ЦК 7, 8, 19, ЭМА, АФП и антигену ядер пролифери-рующих клеток - Кл67 (все реактивы фирмы БАКО). Индекс пролиферации Ю67 вычисляли как среднее (при учете 500-1000 опухолевых клеток) от числа меченых ядер опухолевых клеток. Оценку реакции с цитокератинами, ЭМА, АФП проводили визуально полуколичественным методом.

Таблица № 1

Объем операций выполненных больным гепатоцеллюлярным раком.

Объем оперативного вмешательства Количество операций

Абсолютное %

Экономные резекции печени (до 2-х сегментов) 31 28,4

Правосторонняя гемигепатэктомия 38 34,9

Левосторонняя гемигепатэктомия 23 21,1

Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия 10 9,1

Расширенная левосторонняя гемигепатэктомия 7 6,4

Всего 109 100

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистического пакета программ Microsoft® Excel 2000, программы StatSoft® STATISTICA 5,5. Достоверность различий между группами оценивали с применением t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при t >1,95, что соответствует 95% достоверного уровня различий. Выживаемость больных в отдаленные сроки после хирургического лечения оценивалась по таблицам дожития ("Life-table"), принятых международной ассоциацией здравоохранения в 1989 году для онкологических больных. Выживаемость больных посчитана актуариальным методом по Kaplan Meier.

При анализе соматического статуса пациентов, было выявлено, что наиболее часто встречались хронические заболевания печени и патология

сердечно-сосудистой системы. Около трети пациентов имели ишемическую болезнь сердца и кардиосклероз, примерно 20% имели гипертоническую болезнь, а 10% отмечали стенокардию. Патология со стороны органов дыхания (почти у 10%), потребовала всестороннего обследования функциональных резервов легких. Всем больным была проведена тщательная функциональная проверка мочевыделительной системы. Сопутствующая соматическая патология в случаи сохранности функциональных резервов печени не влияет на объем оперативного вмешательства.

Непосредственные результаты хирургического лечения больных гепатоцеллюлярным раком.

В нашем исследовании послеоперационные осложнения возникли у 39 (35,7%) пациентов. После экономных резекций печени у 13 (41,9%) из 31 оперированного пациента. После обширных резекций печени у 26 (33%) из 78 оперированных больных.

Наиболее частыми послеоперационными осложнениями встречавшимися после экономных и обширных резекций печени были печеночная недостаточность 15 (13,8%) в разной степени выраженности и реактивные плевриты, пневмонии 13 (12%). Реже встречались желчные свищи 7 (6,4%), остальные осложнения были отмечены в единичных случаях.

Сопутствующий цирроз печени у больных ГЦР значительно ухудшал непосредственные результаты хирургического лечения, т.е. послеоперационные осложнения возросли с 20,8% до 64,8%, а послеоперационная летальность с 2,8% до 18,9% соответственно. У больных с сопутствующим ЦП чаще возникали осложнения в виде: печеночной недостаточности (32,6% и 7,9% соответственно), сепсиса (6,9% и 0), желчных свищей (13% и 4,7%) и поддиафрагмальных абсцессов (13% и 6,3%).

В послеоперационном периоде умерло 9 пациентов (3 после экономной резекции и 6 после обширной). Основными причинами этого явились: меди-каментозно некорректируемая печеночная недостаточность, приводящая к

полиорганной недостаточности с фатальным исходом - 5 (4,5%), массивная интраоперационная кровопотеря с последующим развитием ДВС-синдрома -3 (2,7%), инфекционно-воспалительные осложнения с исходом в сепсис - 1 (0,9%).

Средняя кровопотеря при обширных резекциях печени на нашем материале составила 2400 мл (от 300 мл до 10000 мл), при экономных резекциях 860мл (от 280 мл до 4500 мл). С целью уменьшения интраоперационной кро-вопотери в нашем исследовании использовалось чаще всего предоперационная гемодилюция, способ Pringle (пережатие сосудов в гепатодуоденальной связке), реже пережатие нижней полой вены над- и подпеченочном пространстве. На нашем материале максимальное время пережатия сосудистых структур печеночно-двенадцатиперстной связки составило 23мин., максимальное время непрерывного пережатия связки -17мин.. Применялся этот метод в 33 (42%) случаях при выполнении обширных резекций печени, и в 11 (35,4%) случаях при выполнении экономных резекций.

Нами проведен анализ частоты послеоперационных осложнений и летальности в зависимости от размера опухолевого очага и объема резекции печени. Частота послеоперационных осложнений при очагах опухоли более 5см не зависала от объема резекции печении, а летальность увеличивалась при обширных резекциях (4,5% и 8,1% соответственно), что по-видимому обусловлено сопутствующей патологией. Группу больных с маленькими опухолевыми очагами (до 5 см), у которых выполне ны экономные резекции, составили пациенты с циррозом-раком печени, чем обусловлены неудовлетворительные непосредственные результаты лечения этих больных (осложнения 60%, летальность 20%). Группа больных, с маленькими опухолевыми очагами (до 5см), которым была выполнена обширная резекция печени не имели сопутствующего цирроза и этим обусловлены наилучшие непосредственные результаты хирургического лечения у этих пациентов (25% и 0 соответственно).

Таблица № 2

Послеоперационные осложнения и летальность в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего цирроза печени

Наличие сопутствующего цирроза № Осложнения п/о, % Летальность п\о, %

Есть 37 24 (64,8%) 7(18,9%)

Нет 72 15 (20,8%) 2 (2,8%)

Наличие сопутствующего цирроза печени значительно ухудшало непосредственные результаты хирургического лечения больных ГЦР вне зависимости от объема резекции печени (осложнения после экономных резекций у больных с ЦП и без 55,6% и 7,7% соответственно, после обширных- 89,4% и 30,5% соответственно). Основное количество послеоперационных летальных исходов пришлось на больных с сопутствующим циррозом печени (летальность после экономных резекций у больных с ЦП и без -11,1% и 0 соответственно, после обширных -26,3% и 3,4% соответственно).

Таблица № 3

Послеоперационные осложнения и летальность в зависимости от объема резекции печени

Объем резекции печени № Осложнения послеоперационные Летальность послеоперационная

абсол. кол-во % абсол. кол-йо %

Экономная резекция печени 31 8 25,8% 3 9,6%

Обширная резекция печени 78 31 39,7% 6 7,7%

При анализе непосредственных результатов хирургического лечения в зависимости от объема резекции печени (экономная, обширная) получено, что частота послеоперационных осложнений выше после обширных резекций (25,8% и 39,7% соответственно), а летальность в относительных значениях (9,6% и 7,7% соответственно) выше после экономных резекций печени.

Анализ нашего клинического материала показал, что непосредственные результаты хирургического зависили не столько от объема оперативного вмешательства, сколько от функционального состояния паренхимы печени.

Отдаленные результаты, клинические и морфологические факторы прогноза у больных после хиругического лечения по поводу гепатоцеллюлярного рака.

Средняя продолжительность жизни больных гепатоцеллюлярным раком мужчин составила 41,3 месяца и оказалась меньше, чем в группе женщин 58,9 месяца. Показатели выживаемости во все периоды наблюдения у женщин оказались лучше, чем у мужчин, однако статистически достоверной разницы не имели.

Из 109 пациентов подвергнутых радикальному хирургическому лечению основную группу больных составили пациенты в возрасте от 40 до 59 лет - 39 (35,8%) человек, группа больных старше 60 лет - 36 (33%) человек, группа больных от 15 до 40 лет - 34 (31,2%) человека. Медиана продолжительности жизни пациентов в группах составила соответственно 21; 50,6; 58,3 месяца. Наилучшие отдаленные результаты лечения получены в группе пациентов в возрасте до 40 лет (1 год - 93,4%, 3 года - 66%, 5 лет - 46,2%, 10 лет - 31,7%.), несколько хуже группе пациентов старше 60 лет (81,7% -1 год, 63,3% - 3 года, 31,6% - 5 и 10 лет). Наихудшие результаты выживаемости оказались у пациентов группы 40-59 лет (1 год - 62,6%, 3 года - 46,9%, 5 лет - 35,2%, 10 летний выживаемости в этой группе больных нет), что по нашему мнению, может быть связано с тем, что в эту группу попали большинство пациентов с циррозом-раком печени.

При анализе выживаемости в зависимости от временного интервала между выявлением очага в печени и оперативным лечением, было получено, что данный фактор обладает большим прогностическим значением. Наилучшие отдаленные результаты, по медиане продолжительности жизни 55,2мес., оказались в группе больных оперированных в течение первых 3 месяцев по-

еле постановки диагноза. 5-и и 10-и летняя выживаемость оказалась достоверно выше в группах больных получивших хирургическое лечение до 1 года после постановки диагноза, по сравнению с больными оперированными в бо-. лее поздние сроки. При анализе 10 летней выживаемости было выявлено, что наилучшие результаты лечения получены в группе больных оперированных в сроки от 3 до 6 месяцев.

На выживаемость больных ГЦР влияет функциональное состояние печени. Для выявления наиболее значимых прогностических маркеров было проведено соответствующее исследование.

У 13 (14,7%) больных в дооперационном периоде был диагносцирован асцит, генез которого исключительно портальная гипертензия. Во всех случаях - это пациенты циррозом-раком печени, причем клинически относящиеся к группе Child В. Максимальная продолжительность их жизни после радикальной операции составила 17 месяцев, а медиана выживаемости 9,6 месяца. В сравнении, медиана продолжительности жизни больных без асцита- составила 55,9 месяца.

Наличие хронического гепатита С диагностировано у 6 больных, гепатита В у 23 пациентов, причем в двух случаях гепатит В сочетался с гепатитом Д, гепатита G у 1 больного. Средняя продолжительность жизни больных ГЦР с сопутствующим вирусным гепатитом оказалась значительно хуже (19,5мес.) чем у пациентов ГЦР без вирусного гепатита (66,1мес.). Статистически достоверная разница выживаемости получена только в срок, превышающий 10 лет после операции (гепатит есть -0 и гепатита нет -27,7%), до этого времени полученные показатели были сопоставимы.

Изучена выживаемость больных ГЦР после радикальных операций в зависимости от наличия сопутствующего цирроза печени установленного клинико-лабораторными показателями и подтвержденного морфологически. У 37 (33,9%) из 109 пациентов имел место сопутствующий цирроз печени. Во все сроки наблюдения, а особенно при анализе 10 летней выживаемости (34,5% у больных без ЦП и 17,8% у больных с ЦП), лучшие результаты по-

лучены у больных при отсутствии цирроза печени. Средняя продолжительность жизни также была лучше у больных той же группы.

Выживаемость больных ГЦР во многом зависит от распространенности опухолевого процесса. Одним из факторов, определяющих степень распространения заболевания, является количество опухолевых узлов в печени. В нашем исследовании 67 (61,5%) больных ГЦР имели солитарный очаг, 7 (6,4%) пациентов два очага и у 35 (32,1%) было 3 и более (множественные) опухолевых очагов в печени. Наилучшие отдаленные результаты лечения, во все сроки наблюдения, получены у пациентов с солитарными очагами. Медиана продолжительности жизни больных с солитарными опухолевыми очагами составила 61,7 месяца, что в 3 раза больше чем у оперированных больных с двумя (19,6 мес.) и более опухолевыми очагами в печени (18,0 мес.).

Данные нашего исследования наглядно демонстрируют, что результаты лечения больных ГЦР с солитарными очагами размер которого до 10см во все сроки наблюдения значительно лучше, чем у больных с размерами очага 10см и более, причем разница выживаемости в 5 и 10 летние сроки наблюдения оказалась статистически достоверной. Медиана продолжительности жизни радикально оперированных больных ГЦР у которых размер солитарного опухолевого очага до 5см составила 82,3 месяца (около 7 лет), при размере опухолевого очага до 10 см -49,7 месяцев, более 10см -29 месяцев.

В проведенном исследовании среди радикально оперированных больных ГЦР: пациентов с опухолевым поражением правой доли печени было 42 человека (38,5%), билобарным поражением - 30 (27,5%), изолированным поражением левой доли печени - 31 (28,4%). Отдельно выделена группа больных с локализацией опухолевого очага на границе долей печени с изолированным поражением 4-5 сегментов, солитарными опухолевыми очагами, которым выполнялись экономные резекции. Наилучший срок средней продолжительности жизни оказалась у пациентов с изолированным поражением левой доли печени 57,2 мес., наихудший при билобарном поражении 19,3 мес. Статистическая достоверность получена при сравнении кумулятивной выживаемости пациентов с

изолированным поражением одной доли печени и билобарном поражении печени в сроки наблюдения Згода (левая доля - 63,1%, правая доля - 67,3%, поражение 4-5 сегментов - 88,3%, билобарное - 36,5%) и 10 лет (левая доля - 31,5%, правая доля -13,4%, поражение 4-5 сегментов - 27,7%, билобарное - 0).

При проведении хирургического лечения объем резекции определялся количеством опухолевых очагов и их размерами, локализацией опухоли, отношением ее к магистральным сосудам. В клинической практике нашего отделения объем резекции печени, наиболее четко, коррелирует с размером опухоли и состоянием печеночной паренхимы. В проведенном исследовании экономные резекции были выполнены в 31 случае (28,4%), гемигепатэктомии в 61(56%), расширенные гемигепатэктомии в 17 (15,6%). Средняя продолжительность жизни оказалась наилучшей у больных после экономных резекций печени (61,5 мес.), хуже всего после расширенных гемигепатэктомий (26 мес.). Показатели продолжительности жизни больных после экономных резекций печени оказались дольше во все сроки наблюдения, чем после обширных резекций печени. Статистическая достоверность получена только в 10 летний срок наблюдения (экономная резекция - 39,4%, гемигепатэктомия-19,5% расширенная гемигепатэктомия - 0). По нашему мнению, необходимо учитывать тот факт, что объем резекции корреллировал с распространенностью поражения печени и следовательно группы больных были несопоставимы по степени поражения органа. Этот обстоятельство, определяло более благоприятнь„\ прогноз при экономных резекциях печени.

Таблица № 4

Выживаемость больных гепатоцеллюлярным раком в зависимости от наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы на момент операции

Метастазы в лимфатические узлы п =109 Выживаемость в годах, % Медиана в месяцах

1 3 5 10

Есть 12 66,6±13,6 0 0 0 18,2

Нет 97 81,8±4,0 61,7±6,1 44,6±7,8 21,8±7,6 56,4

р<0,05

В нашем исследовании всем больным выполнялась лимфодиссекция ворот печени, у 12 из них при гистологическом исследовании выявлены метастазы в лимфатические узлы ворот печени. Медиана продолжительности жизни пациентов с метастазами в лимфатических узлах составила 18,2 мес. и оказалась, более чем в три раза меньше чем у пациентов без метастазов 56,4 мес. Необходимо отметить, что при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы в нашем наблюдении не получено 3, 5 и 10 летней выживаемости, что подтверждает высокую прогностическую значимость этого фактора, как неблагоприятного.

При изучении выживаемости в зависимости от объема кровопотери не учитывалось разнообразие факторов влияющих на данный показатель, а был проведен однофакторный анализ отдаленных результатов. Была выявлена прямая зависимость между объемом интраоперационной кровопотери и продолжительностью жизни пациентов. Отдаленные результаты выживаемости во все сроки наблюдения были достоверно ниже в группе больных с крово-потерей более 1000 мл. Медиана выживаемости при интраоперационной кровопотери более 1000 мл составила 21,4 мес. и была более чем в три раза меньше, чем в группе больных с интраоперационной кровопотерей до 1000 мл (70 мес.).

Анализ выживаемости больных ГЦР в зависимости от стадии заболевания по классификации ТЫМ, демонстрирует ее прямую зависимость от ста-дг распространенности опухолевого процесса, что подтверждает анализ показателей медианы продолжительности жизни в группах больных с различными стадиями заболевания получавших одинаковое лечение. В группе с метастазами в л\у (Т3-4ММ0) есть только 2х летняя выживаемость (18,1+15,9%), что закономерно приводит к тому, что в сроки наблюдения 3, 5 и 10 лет данный показатель достоверно ниже в сравнение с остальными группами больных. В сроки наблюдения 3 года, в группе больных со стадией заболевания Т2М0М0 выживаемость достоверно выше по сравнению с группой больных Т4ШМ0 (88,0% и 66,2% соответственно). В сроки наблюдения

\

5 лет выживаемость больных со стадией заболевания Т21Ч0М0 достоверно выше по сравнению со всеми остальными группами. 10 лет и более прожили пациенты со стадией заболевания Т2И0М0 и ТЗЫ0М0, причем продолжительность жизни в первой группе больных (Т2ГТОМ0) достоверно выше, чем в группе Т31Ч0М0. (59,2% и 27,5% соответственно)

Результаты нашего исследования указывают на целесообразность определения уровня АФП в сыворотке крови для прогноза течения заболевания, 1,3 и 10 летняя, выживаемость лучше у больных с нормальными значениями АФП и составляет соответственно 92,7%, 69,8%, 28,8%. При положительной реакции Абелева эти показатели были достоверно ниже и составили соответственно 63,0%, 47,2%, 0%. В группе пациентов с положительным значением АФП, 10 летней выживаемости не было. Средняя продолжительность жизни оказалась практически в 3 раза выше у пациентов с нормальным значением АФП, чем у больных с повышенным значением данного показателя (58,6 и 19,6 соответственно).

Морфологическая характеристика опухоли является одним из решающих факторов, влияющих на выживаемость больных ГЦР. Форма роста опухоли является одним из этих показателей. По результатам нашего исследования лучший прогноз продолжительности жизни при массивной форме роста опухоли, худший - при диффузной форме роста опухоли (максимальная продолжительность жизни составила 15 месяцев). При сопоставлении отдаленных результатов лечения больных с узловой и массивной формами роста опухоли статистически достоверной разницы не получено. Неблагоприятен в плане прогноза вариант роста опухоли "массивная с сателлитами" по сравнению с массивной и узловой формой роста (медиана продолжительности жизни 16,4, 71,2 и 31,4 соответственно), что логически можно объяснить тем, что сателлиты фактически являются внутриорганными метастазами.

Анализ выживаемости радикально оперированных больных в зависимости от расстояния линии резекции до опухоли показал, что результаты, при линии резекции от опухоли 1-2см (1 год-78,5%, 3 года-62,9%, 5 лет-

41,97%, 10 лет- 27,9%), лучше, чем при расстоянии до 1см (1 год-68,0%, 3 года-19,7%, 5лет -19,7%, 10 лет -0). Показатели выживаемости больных с расстоянием 2см и более значительно выше (1 год-89,7%, 3 года-89,7%, 5 лет-53,8%, 10 лет -23,9%), чем у 2 предыдущих групп во все сроки наблюдения. Большинство больных с линией резекции менее 1см от края опухоли, несмотря на то, что гистологически линия резекции печени была без элементов опухоли погибали от местного прогрессирования. Медиана продолжительности жизни этих больных подтверждает вышеизложенное и четко коррелирует с расстоянием от края резекции до опухоли.

Таблица № 5

Выживаемость больных гепатоцеллюлярным раком в зависимости от морфологического варианта строения опухоли.

Варианты ГЦР п=109 Выживаемость в годах, % Медиана в месяцах

1 3 5 10

Трабекулярный 35 75,0±7,9 56,8±11,2 56,8± 11,2 37,9±13,2 46,6

Фиброла-меллярный 10 100 5,7±13,2 71,4± 17,0 53,5±20,0 101,3

Смешанный 64 77,8±5,4 53,3±8,1 26,6±10,2 0 43,04

1-2,2-3 р<0,05 2-3 р<0,05 1-3,2-3 р<0,05 1-3,2-3 р<0,05

Наиболее часто встречающейся формой ГЦР оказался смешанный вариант, который был обнаружен в 64 (58,7%) наблюдениях. Чаще всего встречалось сочетание трабекулярного и псевдожелезистого вариантов, реже сочетание аденоидного и цирротического вариантов. Трабекулярный и фиброла-меллярный варианты имели место в 35 (32,1%) и 10 (9,2%) наблюдениях соответственно. Наихудшим в прогностическом плане оказался смешанный вариант ГЦР. Выживаемость в этой группе пациентов была достоверно ниже

по сравнению с группами больных с трабекулярным и фиброламеллерным вариантами, кроме того, при смешанной форме ГЦР 10- летней выживаемости не оказалось. В прогностическом плане во все сроки наблюдения наиболее благоприятным оказался фиброламеллярный вариант ГЦР. Годичная выживаемость в данной группе пациентов оказалась равной 100%, что достоверно выше, чем при трабекулярном варианте ГЦР (75%). Средняя продолжительность жизни пациентов с фиброламеллярным вариантом ГЦР равна 101,3 месяца, что более чем в два раза выше, чем в сравниваемых группах больных.

Таблица № 6

Выживаемость больных гепатоцеллюлярным раком в зависимости от степени дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки п =109 Выживаемость в годах, % Медиана в месяцах

1 3 5 10

Высокая 34 94,1 ±4,0 80,7±8,0 53,8±13,7 43,0±14,6 83,0

Умеренная 57 72,7±6,3 58,9±8,0 41,0±10,2 6,8±6,5 56,5

Низкая 18 65,1±13 16,2±14,4 0 0 16,3

1-3 р<0,05 1-3,2-3 р<0,05 р<0,05

Среди оперированных больных высокая степень дифференцировки клеток опухоли имело место в 34 (31,2%) наблюдениях, умеренная в 57 (52,3%) и низкая в 18 (16,5%) случаях соответственно. Наихудшая выживаемость во все сроки наблюдения при низкой степени дифференцировки опухолевых клеток, которая была достоверно ниже по сравнению с остальными группами больных, кроме того, 5-и и 10-и летней выживаемости в данной группе пациентов не отмечено. Достоверная разница в продолжительности жизни больных с высокой и умеренной степенью дифференцировки опухоли получена только в сроки наблюдения 10 лет (43,0% и 6,8% соответственно). Медиана продолжительности жизни при низкой степени дифференцировки опухоли составила 16,3 месяца, что более чем 3 раза меньше чем в группе

пациентов ГЦР с умеренной степенью дифференцировки опухоли 56,5 мес. и в 5 раз ниже, чем с высокой степенью дифференцировки 83 мес.

Одним из прогностических факторов выживаемости больных ГЦР является характеристика границ опухоли. Проанализированный материал среди оперированных больных ГЦР составил 67 случаев, из них с четкими границами опухоли 46 больных, с нечеткими границами опухоли 21 больной. Выживаемость во все сроки наблюдения была лучше среди больных с четкими границами опухоли в пораженном органе, причем, данный показатель достоверно выше в сроки наблюдения 3, 5 и 10 лет (67,8%, 56,5%, 33,9% в сравнении с 34,7%, 14,7% и 0).

Проанализировать выживаемость больных ГЦР в зависимости от наличия капсулы опухоли удалось в 60 случаях. На основании наших данных можно заключить, что наличие капсулы опухоли является важным прогностическим признаком благоприятно влияющим на выживаемость больных (нет капсулы 1 год-49,0%, 3 года-28,7%, 5 лет-9,5% 10 лет-0, есть капсула 1 год-89,2%, 3 года -71,4%, 5 лет -52,9% 10 лет-24,1%).

Влияние на отдаленные результаты лечения больных ГЦР поражения опухолью стенок крупных печеночных вен изучено в 79 случаях, что подтвердило прогностическую значимость данного морфологического признака. Выживаемость во все сроки наблюдения была хуже у больных с инвазией опухолью стенок магистральных вен печени. Достоверная разница этого пока' теля, имела место, начиная с трех летнего срока наблюдения (нет инвазии -3 года-70,0%, 5 лет -54,2%, 10 лет-31,4%, есть инвазия -3 года-38,3%, 5 лет-23,4% 10 лет-0).

Во все сроки наблюдения показатели выживаемости больных с инвазией в сосуды в пределах опухоли лучше, чем у больных с инвазией в сосуды за пределы опухоли. Достоверные различия отмечены на 1 и 10 годах наблюдения (в пределах опухоли 1 год-74,4%, 10 лет-31,0%, за пределами опухоли 1 год-48,5%, 10 лет-15,6%).

Иммуногистохимические электронномикроскопические особенности строения гепатоцеллюлярного рака и их влияние на выживаемость.

Важным разделом данного научного исследования явилось иммуноги-стохимическое и электронно -микроскопическое исследование опухолевой ткани.

При анализе проведенного исследования были получены следующие результаты.

I группа. Высокодифференцированный ГЦР (7 случаев) (таблица № 7). Эту группу наиболее однородную по типу гистологических структур, формируемых опухолевыми клетками, после ИГХ исследования разделили на 2 подгруппы. В подгруппе 1А опухоли имели преимущественно трабекулярное строение, в большинстве случаев слабо и равномерно экспрессировали АФП, реже экспрессия вообще отсутствовала или напротив была интенсивной, имели самый низкий средний индекс Кл67 (до 9,6%).

Таблица № 7

Характеристика иммунофенотипа клеток гепатоцеллюлярного рака.

Тип опухоли Иммуногистохимические маркеры *

АФП ЦК7 ЦК8 ЦК19 ЭМА Кл67(%)

I. Гепатоцеллюлярный высокодифференцированный рак (п=7)

1 А, п=3 0-1 0 2-3 0 0 9,6

1 Б, п=4 0-1 0 1-3 0 ед 13,7

II. Гепатоцеллюлярный умереннодиффер^чцированный рак (п=12)

2 А, п=6 1-3 0 1-3 0 0 17,8

2 Б, п=6 0-3 1 1-3 2 3 24,7

III. Смешанный гепато-холангиоцеллюлярный рак (п=2)

1-4 2 2 2-3 26,3

IV. Холангиоцеллюлярный рак (п=2)

0 3 3 3 3 25,7

Всего: п=23

Примечание: * Оценка экспрессии ИГХ реакции: отсутствие экспрессии - 0, слабая -1 (+), умеренная - 2(++), интенсивная - 3 (+++). Активность пролиферации - количество Кл67 положительных клеток в %.

Опухоли 1Б отличались большим полиморфизмом и более высоким индексом Кл67.

При электронно-микроскопическом исследовании высокодифференци-рованных ГЦР (I группа) в них было обнаружено значительное преобладание ультраструктурно дифференцированных опухолевых клеток. Иногда опухолевые гепатоциты образовывали желчные капилляры с ворсинками и желчным пигментом. В 1Б подгруппе, чаще, чем в 1А подгруппе встречались ул-бтраструктурно недифференцированные клетки.

II группа. Умереннодиференцированный ГЦР (12 опухолей). Опухоли отличались полиморфизмом, как по гистологическому строению, так и по иммунофенотипу клеток разных опухолевых компонентов. В соответствие с особенностями их иммунофенотипа, опухоли II группы также были разделены на 2 подгруппы - 2А и 2Б. Основанием выделения опухолей в подгруппу 2Апослужило отсутствие в них экспрессии маркеровклеток протокового типа ЦК7, ЦК19 и ЭМА (которые в норме не специфичны для гепатоцитов). Интенсивность экспрессии АФП в этой группе, по сравнению с I группой, была менее равномерной. В опухолях 2Б подгруппы встречалась очаговая экспрессия ЦК7, ЦК 19 и ЭМА, а средний индекс пролиферации К167 был выше. В 2 опухолях этой подгруппы экспрессия ЭМА имела каналикулярный тип, в остальных - цитоплазматический.

. Ультраструктурные особенности дифференцированных опухолевых к.' гок в умереннодифференцированных ГЦР (II группа) существенно не отличались от опухолей I группы. Во 2Б подгруппе чаще, чем в 2А подгруппе встречались ультраструктурно недифференцированные клетки, во 2Б подгруппе имелись также желчные канальцы.

III группа. Смешанный или гепатохолангиоцеллюлярный рак (2 наблюдения). В этой группе встречались как опухолевые гепатоциты разнообразного строения, так и желчные протоки различного диаметра, сформированные из протоковых клеток. Для опухолевых гепатоцитов этой группы была характерна неравномерная экспрессия АФП и интенсивная равномерная или оча-

говая цитоплазматическая экспрессия маркеров протокового типа - ЦК7, ЦК 19, ЭМА. В этой группе опухолей средний индекс пролиферации К167 был самым высоким.

При электронно-микроскопическом исследовании в одной и той же опухоли этой группы можно было видеть в различном количестве опухолевые клетки дифференцированные по типу гепатоцитов или клеток желчных протоков.

IV группа. Холангиоцеллюлярный рак. Было исследовано 2 ХЦР.иммунофенотип этих опухолей соответствовалновообразованиям протокового происхождения - их клетки интенсивно экспрессировали ЦК7, ЦК19 и ЭМА.

При электронно-микроскопическом исследовании ХЦР ультраструктурные особенности опухолевых клеток соответствовали клеткам, дифференцированным по типу холангиоцитов.

Следует подчеркнуть, что, во всех исследованных группах новообразований, ультраструктурное строение опухолевых клеток, образующих различные гистологические структуры ГЦР и ХЦР, практически не зависело от типа строения (трабекулы, псевдожелезистые образования и т.д.), т.е. не было корреляции между гистологическим строением и ультраструктурной диффе-ренцировкой опухолевых клеток.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о том, что гистологически высоко- и умеренно дифференцированные гепатоцеллюлярные раки по иммунофенотипу клеток являются гетерогенными группами. Они отличаются и по экспрессии различных клеточно-типоспецифических маркеров, и по пролиферативной активности опухолевых клеток. По нашим данным более половины гистологически высокодифференцированных ГЦР (подгруппа 1Б) по иммунофенотипу клеток и их пролиферативной активности ближе к гистологически умеренно дифференцированным ГЦР 2А подгруппы, а опухоли 2Б подгруппы ближе к смешанным опухолям (III группа) и опухолям, производным от полипотентных клеток протоков печени (ХЦР) (IV группа).

Таким образом, ИГХ исследование с использованием панели клеточно-тканеспецифических маркеров показало, что опухоли печени отличаются по иммунофенотипическим характеристикам опухолевых клеток, что может быть использовано как в дифференциальной диагностике, так и в определении степени злокачественности. Проведенное электронно-микроскопическое исследование подтверждает неоднородность каждой изученной группы ГЦР и раскрывает одну из возможных причин этого явления, связанного, с количеством ультраструктурно недифференцированных клеток. Соотношение ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных клеток имеет важное прогностическое значение, чем больше последних, тем ниже зрелость опухоли и хуже прогноз. Установленное ИГХ в этих же опухолях увеличение индекса Кл67 подчеркивает правильность этого заключения. На основании выявленных ИГХ и ультраструктурных особенностей опухолевых клеток ГЦР можно проводить дифференциальную диагностику гепато- и хо-лангиоцеллюлярных раков и метастазов различных опухолей в печени. Только комплексное гистологическое, ИГХ и электронно-микроскопическое исследование позволяет наиболее объективно проводить дифференциальную диагностику и судить о степени зрелости опухоли и прогнозе заболевания.

Выводы.

1. Клинический анализ "П1 больного гепатоцеллюлярным раком показал, что операбельными признаны 109 пациентов (15,1%). Приорететным методом терапии этих больных остается хирургическое лечение. Наиболее частой причиной отказа от хирургического лечения является наличие метастазов опухоли и значительное снижение функциональных резервов органа на фоне цирроза.

2. Сопутствующий цирроз печени не является абсолютным противопоказанием к хирургическому лечению, однако значительно ограничивает его возможности. При сопутствующем циррозе печени, значительно увеличива-

ется частота послеоперационных осложнений (73% против 26,4% у больных без цирроза) и летальности (18,9% против 2,8% без него).

3. При первичном раке печени (109) чаще выполняются обширные резекции (71,6%). Частота послеоперационных осложнений после экономных и обширных резекций составляет соответственно 25,8% и 39,7%, послеоперационной летальности соответственно 9,6% и 7,7%. Экономные резекции выполнялись больным со сниженным функциональным резервом печени.

4. Гепатоцеллюлярный рак характеризуется положительной экспрессией АФП, низкой или отрицательной экспрессией ЦК 7, 19, ЭМА, умеренной или интенсивной экспрессией ЦК 8, а также наиболее низким средним индексом И 67 (до 13,7%). При холангиоцеллюлярном раке отсутствует экспрессия АФП, имеется интенсивная экспрессия ЦК 7, 8, 19, ЭМА и высокий индекс Кл 67 (25,7%). Таким образом, для дифференциальной диагностики гепато-целлюлярного и холангиоцеллюлярного рака наиболее значимым иммуноги-стохимическим маркером является определение АФП, ЦК 7, 19, ЭМА и индекса К1 67.

5. К неблагоприятным факторам прогноза относятся: повышенная экспрессия АФП, поздние стадии опухолевого процесса, наличие цирроза печени, билобарное поражение органа, множественные опухолевые очаги, метастатическое поражение лимфатических узлов, смешанный вариант морфологического строения, отсутствие капсулы опухоли, наличие ультраструктурно недифференцированных клеток и высокий индекс К] 67.

6. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения гепатоцеллюлярного рака напрямую коррелируют с распространенностью опухолевого поражения печени. Группы больных с сопутствующими хроническим гепатитом В, С, наличием цирроза печени (регенераторные узлы) нуждаются в диспансерном наблюдении, что позволит выявить опухоль на ранних стадиях и снизить смертность в этой группе больных.

Список опубликованных работ по теме диссертации.

1. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Гахраманов А.Д. Выживаемость больных гепатоцеллюлярным раком после хирургического лечения. Материалы III съезда онкологов стран России и СНГ. -Минск- 2004г. Часть II. Стр. 163.

2. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Гахраманов А.Д. Непосредственные результаты хирургического лечения больных гепатоцеллюлярным раком. Материалы Российской научно-практической конференции г. Барнаул 7-8 июня 2005 г. Стр. 46.

3. Смирнова Е.А., Райхлин Н.Т., Гуревич JI.E., Шабанов М.А., Чистякова О.В., Сагайдак И.В., Гахраманов А.Д., Корсакова H.A. Рак печени. Архив патологии. Москва 2006г. №6. стр.10-12.

4. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Гахраманов А.Д. Результаты хирургического лечения пациентов гепатоцеллюлярным раком. Материалы IV съезда онкологов стран России и СНГ. - Баку-2006г. Стр. 170.

Подписано в печать 2 6.12.06 г. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 711 Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ РАМН им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы

Рост первичного рака печени за последние годы отмечается оо многих странах мира, в той числе н в России. По данным Д.А. Гранова (1995), первичный рак печени занимает 8-9 место по частоте среди всех злокачественных опухолей н составляет в среднем 3-6%.

Первичный рак печени по гистологическому строению делится на гепатецеллюлярный, холангиоцеллюлярный и рак смешанного типа. Диагностика первичного рака печени представляет известие трудности. Существенное значение имеют УЗИЧ КТ, селективная цел какография, портографня м другие инструментальные методы. Информативность этих методов повышается, когда они сочетаются с исследованием сыворотки крови больных на алъфа-фетопротсии по методу Абсле&а-Татарннова.

Методы хнмио- и иммунотерапии рака печени находятся в стадии научной разработки и накопления фактического материала- Лучевая терапия при гепзтоиеллюлярном раке не нашла широкого применения, т.к. облучение в средних терапевтических дозах является токсичным для здорового гепатоцита. На сегодняшний день пришли к выводу, чти единственную надежду1 на продление жизни больных с гепатоцеллюлярным раком можно возлагать на радикальную резекцию печени или пересадку печени.

Трансплантация печени я&пяется перспективным подходом к лечению гепатоцеллюлярмого рака и 5-лстняя продолжительность жизни составляет 38,9% при условии строгого отбора пациентов для ной операции.

Первые резекиин печени по поводу гепатоцеллюлярного рака произведены а конце 19 века. 3 50 годы 20 века были разработаны типичные резекиин печени: добзктомия, еегментэктомия. При этом было показано, что максимальный объем резекции печени составляет 90%. Отдаленные результаты радикально оперированных больных е ГЦР варьируют в широких пределах- По данным разных авторов 3 летняя выживаемость составила от 19% до 86%. 5 летняя выживаемость от 10% до 84%, 10 летияя выживаемость ог 21% до 53%.

Спорным остается вопрос, об объем хирургическою вмешательства при renai оцеллюлярном раке в зависимости от степени распространения опухоли в пределах органа, сопутствующего поражения печени, степени днфференцнровки опухолн. l-leкоторые авторы считают, что резекция печени по поводу ГЦР покатана нрн отсутствие распространения опухоли за пределы капсулы печени, отсутствие вовлечения воротной вены, внутри печеночных метастазов и при возможности резекции с обеспечением ширины границ резекции ткани печени не менее 20мм.

Роль сопутствующею цирроза а выживаемости Сольных с ГЦР вызывает противоречивые опенки у ратных авторов, Одни исследователи считают цирроз прямым прол!вопоказаннем к хирургическому лечению, другие рекомендуют операцию ограниченного объема - сегментжтомию, которая улучшает результаты лечения. Некоторые исследователи считают, что радикальная операция возможна только при отсутствии цирроза

Противоречивы позиции разных авторов об объеме резекции при хирургическом лечении ГЦР. Многие исследователи находят прямую связь между объемом резекции и выживаемостью и сообщаю! о лучшей выживаемости после резекции. В публикациях других авторов операция в объеме гемнгепатэктомнн связана с лучшей выживаемостью и рекомендуют удаление большего числа сегментов, чем зона, занятая опухолью,

Важной морфологической характеристикой ГЦР является степень днфференцнровки опухоли. В одннх исследованиях показано, что зто не оказывает особого влияния на продолжительность жизни больных с ГЦР, в других обнаружена лучшая выживаемость у больных с высоколнфферениированным гепатоиеллюлярным раком.

Микроскопически наиболее частым морфологическим вариантом ГЦР является трабекулярный, Кроме этого в гепатоцеллюлярном раке встречаются ацннарныП, тубулярнын, папиллярный и тнреондные варианты Согласно классификации ВОЗ (2000) гак же рекомендуется выделять псевдожелезистый, солидный и екнрроэные варианты. Однако, влияние особенностей гнетологческого строения ГПР на клинические свойства и прогноз этик опухолей, а следовательно н тактику ведения больных остаются недостаточно изученными. Имеются данные о том, что уровень смертности различен в зависимости от гистологического варианта, но в литерату ре отсутствует анализ причин такого различия, Встречаются лишь разрозненные сведения о характере ультраструктурных и иммуногнстохнмнческих особенностей, позволяющих проводить дифференциальный диагноз и определять уровень дифференпнровки и степень злокачественности.

Непосредственные и отдаленные результаты казалось бы. радикальных однотипных операций на первый взгляд, тоже варьируют в широких пределах, В основе же всего этою лежат факторы, определяющие объективное состояние больного, степень распространенности заболевания и индивидуального ответа организма на проведенную терапию. В связи с этим назрела необходимость изучения и анализа роли как отдельных, так и комплекса факторов при индивидуальном прогнозировании течения заболевания и результатов лечения,

Таким образом, остаются нерешенными попроси: оптимальный объем хирургического вмешательства для каждого KOJ. cpcTHoro пациента в зависимости от злокачественного потенциала опухоли влияние гистологических вариантов гепатоцеллюлярного река на степень его злокачественного потенциала и прогноз.

- ультраструктурные н нммуиогисгохкмическке маркеры разных гистологических вариантов гепатоцеллюлярного рака, связанных с особенностями его клинического течения и прогнозом,

Цель исследования.

Проведение анализа клинически* И инструментальных методов диагностики, возможности хирургического лечения и его осложнений у больных генаюцеллюлярным раком с учетом морфологических, ультраструктурных и иммуногистохимических критериев, характеризующих особенности биологического поведения опухоли. Выбор объема хирургического лечения, даюшего наилучшие показатели выживаемости для каждого конкретного пациента

Задачи исследования.

1. Оценить непосредственные результаты радикального хирургического лечения пациентов с гепатоцеллюляркым раком в зависимости от соматического статуса пациента, функционального состояния печени и от объема резекции печени

2. Оценить экспрессию иммуногистохимических маркеров с целью дифференциальной диагностики гепатоцеллюляриого и холаш иоцеллюлярнога рака и для выявления степени пролиферации и аполтоза в опухоли.

3. Выявить признаки, определяющие дифференциальную диагностику ГЦР, и степень его злокачественного потенциала и прогноза на основании проведенных гистологических. электронно-мнкроскопичееких н иммуногистохимических исследований

4. Оценить влияние каждого клиннко-лабораторного признака на отдаленные результаты радикального хирургическое лечения больных ГЦР на основании одшфактарного анализа.

5, Выявить группу риска среди радикально оперированных больных ГЦР, нуждающихся в тщательном диспансерном наблюдении, для раннего выявлении прогрессировать болезни.

Научная новизна исследования

Проведенное научно-клиническое исследование позволило оценить непосредственные и отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных ГЦР в современных условиях. Проанализированы непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения в зависимости от соматического стату са пациента, функционального состояния печен и, объема резекции печени. Выделены клинические и лабораторные факторы определяющие характер течения заболевания н его прогноз.

Впервые на большом объеме клинического материала специализированного онкологического учреждения обобщен опыт лечения больных ГЦР с использованием современных методов диагностики. Изучены ультраструктурные и нммунощстохимнчсскнс признаки, определяющие наиболее информативные дифференциально- диагностические и прогностические критерии ГЦР и в комплексе с клиническими данными объективно оценены степень злокачественности его злокачссгвенноло потенциала и прогноз.

Практическая значимость исследования

Проведенное исследование представляет интерес для практических онкологов, т.к. в рабепе предложены рекомендации по значимости клиннко-инструментальных и лабораторных методов диагностики, разработан комплекс диагностических критериев генатоцеллюлярного рака на основе выявленных гистологических, ультрасгруктуриых и иммуногистохнмически.х особенностей опухолевых клеток. позволяющих охарактеризовать злокачественный потенциал разных гистологических вариантов гепатоиеллюлярного рака и выбор оптимальной тактики ведения пациентов. Обп-значеиы достоверно значимые клинические и лабораторные факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессировання болезни после радикального хирургического .течения. l.L iniuf4H0,i0rMH первичного река печени

Рак печени является одним in наиболее тяжелых заболеваний, который встречается В пределах от 1,08 до 50,6% всех злокачественных новообразований [8,11,47,61].

Гепатоцсллюлярный рак (ГЦР) по частоте составляет около 85% всех злокачественных опухолей печени. Примерно 5-10% первичного рака печени приходится на рак желчных протоков, а оставшаяся часть - на более редкие новообразования: геманпюсаркому,, гепагоб ластом) и мезенхнмальные опухоли [35].

Ежегодно в мире от этой опухоли погибает более J ООО ООО человек. Чаще страдают раком этой локализации мужчины в возрасте от 40 до 60 лет (32,34,113,131].

Заболеваемость раком печени (РП) мужчин в мире находится на 5 месте после рака легкого, желудка, предстательной железы и колоректальнога рака и составляет 13.06% на 100 000 человек (398 364 случая). Заболеваемость РП женшнн находится на 8 месте после рака молочной железы, шейки матки, колоректального рака, легкого, желудка, яичника и тела матки и составляет 5.52% на 100 000 человек (165 972 случая). В России частота РП у мужчин занимает 16 место - 6 6на 100 000 человек (4555 случаев), у женщин 15 место - 4.04% на 100 000 человек (3160 случаев)[35].

На долю ГЦР приходиться 80-90% всех злокачественных новообразований печени, а среди всех опухолей, поражающих организм человека составляет более 5%|4l,44,j.

Срелн 530000 новых случаев ГЦР в год в мире, более 85% приходится на страны, в которых высока доля больных хроническим гепатитом В. Это означает, что в Европе и США приходится 2-7 случаев заболевших на 100,000 населения, а а Тайване н юго-восточном Китае - 30(99].

Наиболее часто ГЦР встречается у жителей стран Африки N Азии. Однако, в последние годы частота случаев ГЦР возрастает и в западных t ранах, что, вероятно, связано с распространенностью гепатитов В и С, являющихся наиболее частой причиной развития ГЦР [44}.

В связи с обшнм увеличением во всех странах мира за последние десятилетия больных злокачественными новообразованиями отмечаете я и рост больных ГЦР [8,11,12.55.57,84,105)

U. Классификация перинчиши рака печени

Первичный рак печени подразделяется на гепатоцеллюлярный рак, холангиоцеллюлярный рак и смешанный гепатохолангнонеллюлярный рак [76,1X141,161,171]. Генитоцеллюлярный рак.

Наиболее распространенной гистологической формой ГЦР является Трабекулярный. Он состоит из более крупных клеток, чем нормальные гепатоцнты, с обильной зозннофильной цитоплазмой, Клетки формируют двух. трех- или многорядные трабекулы и тяжи. Между ними встречаются синусоиды. Можно также обнаружить желчные капилляры, а иногда н внутри клеточные включения - г ельца Маллорн, Кроме такого тина строения имеются железистый и псевдожелезистый (ацинарный), компактный (солидный, при этом иногда светлоклеточный) и скиррозный варианты. Иногда опухоль бывает нкзкодиффере н цнронянной строение с признаками анаплазии и гигантскими многоялернымн клеткэмн(14|.134] В особую труппу выделяется фиброламе:1лярныЙ вариант, клетки которого полигональной формы с отчетливыми ядрами, содержащими единичные ядрышки и с зозинофнльной, зернистой иитосмашой. Полиморфизм клеток выражен слабо, митозы единичные. С грома опухоли имеет вид тонких прослоек, разделяющих клетки на тяжи и узлы. Часто имеется капсула, В цитоплазме клеток нередко находят желчный пигмент, жир, гиалиновые тельца. При электронной микроскопии в клетках опухал» много митохондрий, филаментознмх структур м крупных перокснсом[7б].

Холангиоиеллюляриый рак {холангнокариннома. холангнома, рак в н утрмг гс чено чк ык желчных протоков, для ка чес тве иная холангиома | -злокачественная опухоль печени, представленная клетками, напоминающими этггелнй желчных протоков. Встречается в 7-35% случаев в возрасте 50-70 лет, одинаково часто у мужчин и женщин. Редко сочетается с циррозом печениЦ 61],

Дифференциальный диагноз с ГЦР основан на обнаружении при холдн гноцеллюлярном раке внутри- и внеклеточной слизи» отсутствии внутриклеточных скоплений желчного пигмента. Наличие многоядерных гигантских клею к- не характерно для холангиоцеллюляриого рака, изредка в нем могут встречаться двуядериые клетки. Дифференцировать холаш поцеллюлярный рак от метастазов или прорастания аденокарииномы желчного пузыря, внепеченочиых желчных протоков или поджелудочной железы на основании только макроскопического исследования сложно. Проводя дифференциальный диагноз со склерознрующгш холамгитом, следует обращай, внимание на характер воспалительного инфильтрата, а также на атипню и полиморфизм клеток, отсутствующих при холангнте{74]. Редко встречающимися формами рака печени являю tea жслезистоплоскоклеточный и плоскоклеточный рак, источником развития которых считают металлизированный эпителий желчных протоков[173]. Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак содержит явные элементы как ГЦР. так н ХЦР. Для указанного строения опухоли характерна продукция желчи и признаки секреции слизи. Такие опухоли встречаются pcaKo[76,16t].

1.3. )що.тап1и заболевания

Для ГЦР главными факторами риска являются хронические вирусные гепатиты В и С. каждый из которых повышает риск развития ГЦР примерно в 20 раз [59], причем HBV(вирусный гепатит В) и HC'V (вирусный гепатит С) ■ инфекции являются независимыми факторами риска развития ГЦР[137], Около &0% всех случаев заболевания ГЦР ассоциированы с циррозом печени (ЦП) - поспепатитным или алкогольны м[44}, К другим провоцирующим [TIP факторам относятся: афлотокснн, алкоголь, оральные контрацептивы и т.п.

При оценке факторов риска развития ГЦР в Европе и США менее чем у 15% пациентов отмечалась ассоциация с HBV, а у 60% ■ с HCV, у 10-30% - с употреблением алкоголя н оральных контрацептивов.

HC'V-инфекция

Частота развития ГЦР на фоне HCV-ассоиннровакного цирроза печени (ЦП] составляет 1-5% в год[72], ГЦР возникает у часта больных с хроническим вирусным гепатитом «С» (ХГС) без каких-либо признаков цирроза. При вирусном гепатите вследствие инфильтрации мононухлеарамн печеночной ткани в последней накапливается Fas-антиген, индуцирующий апоптоз гепатоцнтов после связывания их с Fas-рсцспгорами (71]. Белок кора вируса гепатита «С» (ВГС), супрессируюшнй, как указано выше, апоптнческую гибель клеток, по-видимому, принимает, таким образом, активное участие в становлении хронического гепатита (ХГ| и далее ь возникновении ГЦР. Это возникает посредством супрессии элиминации инфицированных вирусом печеночных клеток путем иммуноопосредованного апоптоза, который является важным защитным механизмом против иифекини1119].

HBV-ннфскцня

К. Бреюо. Д. Шафрни и В, Раттер провели анализ ДНК гепатом н обнаружили вирусные нуклеотидные последовательности, интегрированные в хромосомы опухолевых клеток. Такие вставки вирусной ДНК наблюдались в основном в образцах опухолей, взятых у хронических носителей (поверхностный антиген вирусного гепатита В) HBsAg, но встречались и у пациентов, не имевших MtJsAg. Анализ опухолей и клеточных линий показал, что интеграция ДНК HBV в клеточные хромосомы может происходить в различные участки генома. Это индуцирует в клетках такие генетические перестройки, как делеиин, транслокашш и амплификации. Подобные аномалии - общее явление для раковых заболеваний

Цирроз иеченн

Цирроз печени (ЦП) является важнейшим фактором риска развития ГЦР В дата содружественных исследованиях, проведенных на Аляске и в Милане [13], было обнаружено, что только пациенты с ЦП ассоциированным с вирусным гепатитом «С» , хронические носители HBsAg и пациенты с редкими метаболическими нарушениями печени составляют группу риска возникновения ГЦР, Поражение печени, обусловленное циррозом и развитием рака, вызывает значительное по сравнению с контролем н даже ХГ повышение содержания в сыворотке крови цитокиноп II-1 а, Н-2, 11-6 Ь TNFo (ннтерлейкины, фактор некроза опухоли)(75].

С выводом о ведущей роли ЦП в патогенезе ГЦР не согласны другие неследовател и[78],

1,4. Современная нммуногнетохимичеекая характеристики гепазаце.злюлярною рака.

Но гистологическому строению рахзнчают 4 типа ГЦР (трабек>ляриый, псевдожелезистый, солидный, схнррозный), а по степени днфференцнровкп делят на 4 варианта - высокодифференцированный. умсрснноднфференцированный, t продифференцированный ц недифференцированный [3,8). Полиморфизм гистологического строений ГЦР затрудняет его верификацию, особенно если в опухоли отмечаются различные компоненты - ЛЕЩЖЖЗНСТые, солидные, еветлоклеточмые, демодныг, акапластнчсскне. фиброламмнллярные, ннзкоднфференцироаанные н другие. Дифференциальный диагноз между ГЦР, холангноцеллюлярным раком (ХЦР) метастатическими опухолями (МО) и определение степени дифференцировкн новообразований может вызывать значительные трудности [2,21 ]. Для решения сложных диагностических проблем в настоящее время стали широко применять иммуиогистохнмическуто (ИГХ) и электронно-микроскопическую диагностику. Поскольку до сих пор нет достаточно высокоепецнфических маркеров ГЦР, то обычно используют широкую панель антител (AT) [15]; эпителиальный мембранный антиген (ЭМА). раковый эмбриональный антиген (РЭА). цитокератины 7,8,18,19,20 {ЦК7,8,18,19*20), альфа-фетО! I ротенн (АФП) н некоторые другие, В норме гепатоинты эксцресскруют ЦК8 н 18, а клетки эпителия желчных протоков - ЦК7,8,18 и 19, что позволяет в большинстве случаев дифференцировать опухоли ГЦР, ХЦР и МО, По данным ряда исследователей ЦК!9 эштрсссировали 4-1% ХЦР, 29?i МО н 10% ГЦР. ЦК7 - 78% ХЦР, J6% МО. 21% ГЦР, а ЦК20- 100% МО кишечника и только 5% ГЦР [221. Что касается эпителиальных МО. то установить их происхождение часто удается по экспрессии ЦК7 и 20: ад ен о карий номы кишки обычно ЦК20+ЛДК7-, ХЦР в основном ЦК7+ЛДК20-. а ГЦР в большинстве случаев ЦК20-/ЦК?-. Данные о диагностической ценности АФП противоречивы. По разным источиикам он выявляется в ГЦР от 2 до 61,f%, но он все же достаточно специфичен для ГЦР и обычно не выявляется в ХЦР и МО. Канал н куля р н ый тип экспрессии в сочетании с питоплазмагическим и мембранным типом экспрессии полнклональных (но не моноклопальныхI антител к раково-эмбрнональному антигену (РЭА) выявлен в

69% ГЦР III ] и был ранее описан как характерный для ГЦР, но не для XI IP н МО. От 60 до 95% ГЦР дают позитивную реакцию РЭА, при этом с уменьшением степени дифференцирован опухоли нммуиореактнвность существенно снижается. Кроме цнтокерзтннов н РЭА, достаточно специфическим маркером, позволяющим дифференцирован. ХЦР и ГЦР, является муцин I типа (MUC-i)[ll). В качестве потенциального маркера при постановке дифференциального диагноза ГЦР предложено использовать также CDJD, каншкулярнмй ттш экспрессии которого наблюдался в метках 60% ГЦР, в то время как все ХЦР и 80% МО были негативны к этому маркеру [15,16]. Есть данные, что наличие мутации {3-катенина, которая выявлялась не на мембране клеток, а в ядре, является фактором хорошего прогноза и критерием 5-летнего выживания пациентов с ГЦР [12]. а уменьшение интенсивности экспрессии аннсксииа н свсрхэкспрессня протеина р53 -критериями злокачественного потенциала н менее благоприятного прогноза (201, Сверхэкспрессня разных варнашных форм адгезивных молекул CD44 в ГЦР характеризует более низкую степень днфференинровкн опухоли и может быть критерием короткого срока выживания пациентов. Выявлена тесная корреляция между сверхэкснрессией CD44v6 и р53 в опухоли н наличием васкулярной инвазии ГЦР [10].

Несмотря на достаточно широкое использование ИГХ в диагностике опухолей человека [5] до 10-15% новообразований нуждаются а их дальней шей ультраструктурной верификации. При элсктронн о- м и крое коп и ч ее ком исследовании в каждой опухоли встречается 2 группы клеток Первая группа -что ультраструктурно дифференцированные опухолевые клетки с определенными органо-, ткане- н цнтоспецифическимн признаками, их обнаружение является основой дифференциальной (органной, (и сто генетической) диагностики опухолей. Вторая группа - ультраструктурно недифференцированные клетки, без какнх-лнбо специфических электронномикроскопических при знаком. Клетки второй группы и значительной степени определяют прогноз: чем больше количество последних, тем хуже прогноз J7|.

1.5, Дни г пост нкя гепатпцелл юл ирного рака печени.

Развитие ГЦР следует подозревать у пациентов с ЦП при резком снижении функции печени, развитии острых осложнений (асцит, энцефалопатия, кровотечение из иарнкозно расширенных вен, желтуха) или при появлении болей в верхней части живота и лихорадки.

Около 4-12 мее требуется для развития опухоли от невыявляемых поражений до размеров 2 см |45J. Поэтому интервал наблюдения у пациентов ЦП должен составлять около 6 ыес. В качестве методов скрининга можно определять концентрацию Альфа-фетопрстеина (АФП) н использовать Ультразвуковое исследование (УЗИ). Метод определения концентрации АФП обладает чувствительностью 39-64%, специфичностью -76-91%. Его позитивная прогностическая ценность составляет - 9-32%{45].

Для оценки прогноза выживаемости более приемлем метод УЗИ. В качестве метода скрининга у носителей HbsAg УЗИ обладает чувствительностью 71%, специфичностью - 93%, а его позитивная прогностическая ценность равна всего 14% (45].

Ультразвуковое нсслсловаНИ*

Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет диагностировать Сольшинство случаев ГЦР. Диагностическим критерием является наличие дискретных масс в цирротнческой печени наряду с повышением уровня сывороточного АФП более 500 иг/мл, У пациентов без ЦП обычно ГЦР выявляется поздно, с обсеменением брюшины и нарушением функции печенн( 120].

УЗИ особенно ценно для выявления образований а увеличенной печени и для дкфференцнравкн солидных опухолей от кнетозных Однако и гепатобластома, и гепатоцеплюлярный рак имеют диффузные гиперэхогенные участки, что затрудняет дифференциал иную диагностику. Доброкачественные опухоли слабо эхогенны, а ге май гномы и другие сосудистые опухоли содержа! участки различной эхогенности. Это самый шалзшшй и один из наиболее дешевых методов инструментальной диагностики. Метод достаточно информативен, его чувствительность холеблется от 50 до 85%. С помощью ультразвукового метода довольно часто можно выяв!пъ образования в печени, но трудно определить исходную локализацию — сегмент печени, хотя долевую принадлежность образования можно установить с высокой точноетъю[166].

УЗ И-метод успешно используется для определения динамики опухоли в процессе ее предоперационного химнотераневтического лечения.

Компьютерная томография

Компьютерная томография (КГ) обладает большей чувствительностью и специфичностью, чем УЗИ, особенно при диагностике опухолей диаметром менее I см{94,10б|.

Па большинство вопросов, связанных с распространенностью опухолевого поражения печени, может ответить аксиальная рентгеновская компьютерная томография, Кроме того, компьютерное томографическое сканирование имеет особую ценность для определения степени распространенности, четких анатомических границ опухоли н возможности ее резекинн[49Л 17],

Методом 'КТ достаточно достоверно дифференцируются кнетозные и солидные образования в печени. Используемая в данной методике деиеигометрия легко различает жировые» газовые и тисегковые включения.

На компьютерных томограммах хорошо видка капсула образования, по которой определяется опухолевая инфильтрация II степень инвазнн[120]

Одннм нз наиболее точных методов исследования, позволяющих осмотреть поверхность печени и взять материал из интересующего участка ддя гистологического и цитологического анализов, являются лапароскопия и чрескожная аспирапионная биопсия печени. Однако лапароскопии имеет ряд существенных недостатков. Так. во время лапароскопии остаются недоступными для визуального контроля верхние и задние отделы печени и очаговые изменения в глубине органа. Кроме того, малый объем брюшной полости у детей, четкое присутствие спаечного процесса, как врожденного характера, так и ятрогенного приводят к трудностям н частым ошибкам при лапароскопической диагностике! 120],

Лслирацнонкая биопсия позволяет получить «отологический материал и в 76,5% решить вопрос о наличии опухолевого процесса в печени. Рейт ft но. ior нческне методы

Одним из наиболее доступных методов исследования печени является раднонуклндная гепатосциитнгрэфия. Диагностическая чувствительность этого метода колеблется от 39 до 67-89%, но специфичность крайне низка Ангиография

Информативность ангиографии в выявлении патологических изменений в печени равна 95,2%.

Используя ее при подозрении на нсопластнчсскнй процесс в печени возможно четко локализовать анатомическую область поражения (доля, сегмент), выяснить характер поражения (доброкачественное, злокачественное) и предположить гистологический вариант опухоли[ 100).

Иммунохзютохнмнческмс н чалскулярно-бнодогнчоскнс методы диагностики

У больных с гепатоцеллюляркым раком печени в последнее время приобрела большое значение нммунногнетохнмнческая реакция на выявление эмбриоспеинфнческого альфа-t лобулнна <альфа-фетопротеин, АФЛ), получившая название реакции Абелева—Татарином 11463), Суть реакции заключается в том, что у здоровых людей и лиц, больных различными неонкол отчески ми заболеваниями печени, альфа-фетопротенны в сыворотке крови отсутствуют, тогда как при гепатоцеллюлярном раке печени его удается обнаружить у 75% -80% обеледованных( 1,26],

АФП представляет собой специфический белок, синтезируемый гепатошггами в период эмбрионального развития организма, который по своим физико-химическим свойствам близок сывороточному альбумину, Синтез АФП возобновляется в клетках гепатонеллюлярного рака и терртобластом и ескретнруется ими в кровь. Информативность иммунологических методов, в частности комплексного определения опухолевых маркеров - альфа-фетолрогенна, ракового эмбрионального антигена, карбогилрвтного антигена (СА 19-9 н СА72-4) в сыворотке крови достигает 97%. [45,80]

Другими маркерами ГЦР woiyr выступать антитела к альбумину, феррнтину, альфа-Ьантихнмотрилсину. ГЦР ярко окрашивается антителами к цитокератннам (ЦКР) простых эпнтелнсв 18. слабо - к ЦКР М» 7,

19,20. Фиброламедлярная карцинома, вариант ГЦР. зкспрессирует небольшое количество альфа-фстопротеина и альфа-1 -антитрнлем н а. Так как эта опухоль окрашивается на нейротенэнн, то высказывается предположение об ее нейроэндокринном происхождении из соответствующих клеток желчных протоков.

Клетки ГЦР, а также лежащие рядом с опухолью нормальные гепатоцнгы. могут содержать поверхностный или ядерный антигены вируса гепатита В(26].

В последнее время все больший интерес исследователей привлекает определение уровня экспрессии различных антигенов а ткани опухоли и соседних областях. Различные маркеры несомненно связаны с агрессивностью ГЦР и несут прогностическую информацию: активность клеточной пролиферации, опухолевые гены-супрессоры и промоторы, протеин азы, поражающие внеклеточный матрикс. молекулы адгезии, факторы анпюгенеза.

Выявление пролиферативной активности с помощью имыуногнстохимического метода исследования пролиферации может предсказать агрессивность опухоли, возможность местного рсинднвнроваиия и метас газирован и я [58].

Так в исследовании Gassimau Bangoura и соавт. HIF-2a/EPASl определен в 50 случаях из 97 (51.6%). Экспрессия HIF-2a /EPASI значительно изменялась в зависимости от размера опухоли, ее инфильтрации, инвазии портальной вены и некроза. Параллельный иммуиогнстохимнческий анализ VEGF (сосудисто эндотелналышй фактор роста) показал его положительную зависимость от инфильтрации опухоли, инвазии портальной вены, и гнперэхспресснн ШР-2а /EPASJ (39].

Jing Zhang и соавт. сообшаюг, что положительная экспрессия TGF*a (опухоль образующий факторах) в ГЦР и окружающей ткани была у 74 J%(52/70} и 88.1%(52/59) соответственно. Уровень экспрессии TGF-a был выше » высокоднфференцнрованных опухолях, а не в умеренно- и ннзкодиффереицнрованных. В контрольных случаях нормальной печеночной ткани экспрессия TCiF-o не обнаружена. Это может указывать на вовлечение TGF-a в гзокачественную трансформацию клеток. [175].

Qi /hou выяснил, что уровень экспрессии ннклнна Е бьш 35,6 %(1б/45),а циклина Л - 46J %(21/45). Гилерэкслрессня циклима А и t зависела от дифферсншгровки опухоли, ее инваэнваой способности и метастазн ро вання

1771.

Эксперсеня р27 была обнаружена как а ГЦР. так и в неопуходевом образце, однако в опухолевой ткани экспрессия р27 была достоверно выше (45.87± 14.21 vs 33.77*12.92., P<0,00I)[I77J.

Tinlakos изучат "proliferating cell nuclear antigen" (PCNAy, который является вспомогательным белком ДНК-иолимеразы. его эслресия увеличивается в пролифернрующих клетках, кспрессня PCN'A в гслатонитах были только в ядрах и проявлялась диффузной коричневой схраской или гранулами [160].

Экспрессия PCNA увеличивалась с 40% и 70% в экстранодулярных областях у пациентов без и с циррозом, до 100% и 96,88% в нитранодулирных областях у пациентов с днспластическимн узлами и ГЦР соответственно. Гепатоцнты с экспрессией PCNA были расположены вокру г регенеративных узлов и сконцентрированы в областях воспаления.

Почти все пациенты с ГЦР имели позитивную PCNA реакцию в опухолевых узлах (31 из 32. 96.88%). Уровень PCNA-LI увеличивался с ирогресснрованнем дифференциации ГЦР {160].

Таким образом, макро- и микроскопическая характеристика опухоли коррелирует с выживаемостью пациентов и рецидивирующей способностью опухоли! 126].

Изучение клеточного и плюрального иммунитета у больных первичным раком печени в настоящее время позволяет прогнозировать послеоперационные осложнения, а также выходить ни выбор тактики лечения [8.9,11,45,103,140].

1.6. ЛСЧСНИе U'flUTOtUM. полярно [О рЙКВ.

Химиотерапия.

То, что ГЦР чаще всего развивается на фоне хронических заболеваний ггченн, принципиально ограничивает применение химиотерапии с необходимой интенсивностью. вследствие риска повышения токсичности.

На показаниях к спенпалыюй лекарственной терапии отражается также то обстоятельство, что ГЦ? может проявляться в модулярной (часто в виде множественных образований в обеих шлях), диффузной и массивной формах с инвазией вен примерно у 20% больных даже при опухолях диаметром до 2 см. У 70-90% больных обнаруживаются опухоли, диаметр которых превышает 5 см, с тромбозам печеночных, нижней налой и воротной вен, что делает этих пациентов беспсрспекшвными для хирургического вмешательства и объектом той или иной цитостатн ческой или симптоматической лекарственной терапии,

Локчинч повальные методы лскнпственного лечения

Перкутяннан абляиня этанолом

К числу локорегиоиальных методов лекарственного лечения относится, прежде всего, перкутанная абляция этанолом (абсолютным этиловым спиртом) или 50% уксусной кислотой, выполняемая под контролем УЗИ или КТ.

Локальная деструкция опухоли может быть использована в лечении малых ГЦР (146]. Методы деструкции, большинство из которых предусматривает ее проведение чрескожно под визуальным контролем, разработаны в качестве минимально инвазнвной тактики лечения у пациентов с малым ГЦР.

Чрескажная инъекция этанола, выполненная впервые a Chiba University и 1983 г., имеет целью нндукцню некроза опухоли и результате денатурации белка, клеточной дегидратации и окклюзии мелких сосудов [146].

Она является хорошо переносимой операцией с высокой эффективностью при маленьком одиночном ГЦР [45]. Этот метод эффективен при опухолях диаметром до 3 см. Полный эффект может быть достигнут в 80%. Опухоли большего размера (3-5 см) или мультинодулярного характера характеризуются 50% частотой достижения полного эффекта- При увеличении размеров узлов частота эффективности снижается.

Реиндивнрование опухоли после эффективного чрескожного лечения возникает так же часто, как it после резекции печени: 50% через 3 года и свыше 70% * через 5 лет (45]. Сводные данные литературы свидетельствуют о том, что описываемый метод абляиин этанолом за последние 6-7 лег был применен более чем 1000 больным гешщщеллюлярным раком, причем полный некроз опухолевых узлов был достигнут в 67-80% случки, в 15% наблюдений имели место рецидивы опухоли. Хотя частота их довольно велика, и у 64-98% больных в течение 5 лет возникают новые опухоли в печени. 5-легняя выживаемость достигает 30-50%,

Далеко не худшие результаты могут быть получены при аналогичной процедуре перкутаннон абляции 50% (8 mol/L) уксусной кислотой, приводящей к закономерному некрозу опухолевых узлов за счет лучшего по сравнению с этанолом гомогенного распределения и денатурирующего действия на межклеточные перегородки и капсулу опухоли.

Высокочастотная деструкция, разработанная в Италии в 1993 г., представляет новое направление среди методов деструкции, суп, которой заключается в индукции коагуляцнонного некроза опухоли посредством термическою воздействия. Рандомизированные исследования показывают преимущество высокочастотной деструкции над чреекожным введением этиноли в техническом н раннем прогностическом аспектах /89). ни граартернал ьнвн \н чно jm Go. i н ишнй

В качестве метола локорегаональной лекарственной тераннн рассматривается и интраортеркальнаи химио>м6олитацня, которая применима при опухолях более крупного размера, чем подлежащие перкугаиной абляции, но связана с большим риском осложнений, в особенности, при сопутствующем хроническом гепатите В и циррозе печени. Сам по себе факт эмболнзации лишает нлн, по меньшей мере, ограничивает кровоснабжение опухолевых масс. Дополнение эмболизаини воздействием интосгатика в виде суспензии в жировом рентген ко н трастн ом веществе, например, а и о дол ш юле создает условия для длительного цнтостатнческого действия на опухоль - теоретически без системных токсических эффектов. Для хнмиозмболнзации при первичном раке печени применяются доксорубипнн (40-8(1 мг на одну процедуру), иногда в комбинации с ми гоми пином С (10-20 мг) или инсплатииом (100-150 мг). Известные комбинации метотрексата, 5-ФУ, кисплатина и интерферона альфа-2Ь, возможно, более аффективные, чем другие [941

Противопоказанием к химноэмболизаиин следует считать поражение печени >50% объема органа, уровень лактатдегилрогеназы >425 МЕУл, AST>100 МЕ/я, билирубина >2 г%. наличие энцефалопатии и онлнарнон обструкции, Даже при нормальном уровне билирубина расширение внутрилеченочных желчных протоков служит предупреждением против химноэмболизаиин. которая может закончиться некрозом сегмента печени. Наиболее серьезные осложнения - печеночная недостаточность, инфаркты, абсцессы печени и бнлнарныЙ некроз - даже при тщательном соблюдении всех условий у больных гепггсщелл юлярным раком наблюдаются в 3-4% случаев.

Результат

Сводная статистика, касающаяся &Q0 больных ten ато i ic лд юл я р II ы м раком, которым в США. Европе и Awn была проведена химноэмболнзацня, свидетельствует, что общий ответ в виде сокращения объема опухоли со снижением содержания альфа-фетопротенна в крови наблюдается у 60-83% больных с I-летней выживаемостью от 54% до 88%. 2-летней - в пределах 31-64% н 3 летней -18-51% [I32J.

С не tc мни и химиотерапии

Очевидно, что при всех возможностях хирургического и локорегионадъного лекарственного лечения остается большая группа больных гепатоцеллюдярным раком, для которых по степени распространения опухоли и друтнм показателям "методом выбора' остаются попытки системной химиотерапии. В качестве монохнмнотерапсвтнческих агентов наибольшую противоопухолевую активность проявляют эпирубниин (17% ответа/, пнеплатни {[ 7%), доксорубидин ([ 1-32%), мнтоксантрон (27%) и геминтабик (36%).

Опыт системной химиотерапии гепатоцеллюлярного рака убеждает в том, что наилучшие се ретультаты можно ожидать в группе больных без проявлений цирроза и при нормальном уровне билирубина в крови

Геиетпчеснии нмткоггрлпня.

Установлено, что количество антиопухолевых цитотоксическнх лимфоцитов выше при ГЦР с хорошим прогнозом [82] и что неспособность иммунной системы элиминировать опухолевые клетки определяется не отсутствием распознаваемых опухолевых антигенов, а скорее неспособностью этих антигенов стимулировать эффективный иммунный ответ [56], Стимуляция продукции am ионухолевых цитотоксическнх лимфоцитов осуществляется посредством различных цнтокннов {

Интерлейки ны-6, 7, 12, у-нитерферон. Фактор некроза опухолн-а, гранулоцитарно-мононнтарный колоннестимулнрующий фвхтор) [102].

Использование ретровирусных векторов, несущих указанные цитокнны. способствует мобилизации эффективного иммунного ответа, подавлению канцерогенеза н улучшению прогноза [144]. С целью активации лимфоцитов используется трансфер генов, активирующих антилрезентируюише клетки [3SJ.

Хирургическое лечение i спятоцеялюларпой каршшомы

Резекиия

В настоящее время резекция остается методом выбора в лечении ГЦР [10,22,29,81.103,И2], Но она не всегда применима прн раке печенн, Так. по данным литературы, резектабельность прн карциноме печенн варьирует в пределах от 5,3 до 67,0 % [2,4,8,10,22.47,81,92].

Абсолютными противопоказаниями к резекции печени являются: генерализация опухолевого процесса на обе половины печенн, множественные метастазы в лимфатических узлах н органах (легкие, поджелудочная железа, сердцеJ. выраженный цирроз печени, поражение опухолевыми узлами кавальных и портальных ворот печени, нижней ПОЛОЙ вены, тяжелое общее состояние больного [3,11,14,24,28,40,65,83,112]. Относительными противопоказаниями к резекции печенн служат одиночные метастазы в регионарных лимфатических узлах, легком и поджелудочной железе [8,11,79.83,84.112],

Хирург может удалить до 70% пораженной печени при условии отсутствия цирроза, и в течении двух-шестн недель после операции печень регенерирует.

Значение объема резекции остается дискугабельной. Некоторые исследователи не обнаружили влияния на выживаемое!ь. Нет разницы между большой гепатистомнсй (2 сегмента и более) и маленькой (одни сегмент н меньше). Следовательно, большая (обширная) гепатэктомня цс рекомендуется пациентам с маленькой солитарной опухолью [18.19]. Однако, другие исследователи придают особое значение объему гепатэктомии. Если запас функции печени хороший, то объем резекции должен быть достаточно большим для уменьшения рсинднвнрования [20,21 J. В тоже время, если выполнить обширную реакцию пациенту с циррозом, он может умереть от печеночной недостаточности.

В хирургической практике распространено два внла резекции: анатомические (с соблюдением анатомических структур) и атипичные. Одни хчрургн предпочитают атипичную резекцию, другие - анатомическую резекцию печени. Свои позиции авторы аргументируют тем. что метод атипичной резекции снижает риск операции, сохраняя больше паренхимы печени. Сторонники анатомической резекции считают, что подобная тактика, преследующая цель экономии паренхимы печени, наносит вред радикальности. При этом не учтывается то, что печень имеет исключительно богатые регенераторные возможности, в связи* с чем резекция ее не нуждается в экономии ткани, тем более, когда речь идет о злокачественном опухолевом процессе[54,86.159],

Резекция обеспечивает получение отличных результатов в случае одиночных узлов прн хорошо сохраненной функции печени [45J Пятилетняя выживаемость после резекции печени различна в разных странах и колеблется от 27-49% в западных странах до tO-46 на Дальнем Востоке 133.42,63,66,85,125,148].

Из трех анатомических форм рака печени (узловая, массивная, диффузная) относительно более благоприятна для операции массивная форма, но при условии, если опухоль имеет вид санитарного узла, и отсутствуют множественные внугриорганные метастазы [S.[(,!(№, [40.J5GJ.

Множественная узловая форма и цирроз-рак нерезектабельиы. ввиду диффузного поражения печени [8,11,83,112),

В целом, резекция применима лишь в случаях сохранения достаточно хорошей функции печени и при локализованных опухолях. Так, в Японии уровень резектабельностн ГЦР составляет 60% [146J- Главная проблема резекции в сравнении с трансплантацией состоит в высокой частоте рецидивов, которая может превышать 50% в течение 3 лет и 70% - в течение 5 лет! 45], С другой стороны, теоретическое превосходство трансплантации ограничивается недостатком доноров.

Актуальными проблемами хирургического лечения больных раком печени до настоящего времени остаются; интраолсрашюнная кровопотеря, печеночная недостаточность, внутри- н внелеченочное метветазирование и его выявление, послеоперационные осложнения, влияющие на исход и выживаемость [3,5,16,17,2 3,29.60,70,133).

Послеоперационные осложнения после резекции печени при раке варьируют в пределах от 6 до 52%, по данным отечественных и зарубежных клиник {1 1,163,30.142].

Проблема возникновения гной но-воспалительных осложнений после обширных резекций печеин (в первую очередь больших и предельно больших), стоит в ряду первоочередных в хирургической гепатслогнн. Исследования последних лет убедительно показывают, что в основе данных процессов лежат нарушения иммунной системы [6,22,2731 Д 36].

Специфическими осложнениями принято считать кровотечение из культи печени, желчные перитониты, желчные свищи, поддндфрагмальные абсцессы, секвестрацию участков печени и печеночную недостаточность.

В непосредственной связи с частотой и тяжестью послеоперационных осложнений стоит летальность после резекции печени, Процент летальности колеблется в различных пределах - от 3,45 до 21.8%- Имеются публикации о том, что при больших и предельно больших резекциях печени послеоперационная летальность достигает 30-50% 122,24,40.46,97, [12,(53],

Основным критерием эффективности хирургического лечения больных j-дком печени является выживаемость. Пятилетняя выживаемость после резекции печени при первичном раке печени, по данным отечественных и зарубежных гепатологов, варьирует от 7 до 30% [7,47.48].

Трансплантации

Пациентам с лекомiюнейрованным ЦП или на ранних стадиях развития опухоли с мультинодулярным ростом (3 узла диаметром не более 3 см) резекция не показана, и первым методом лечения может быть трансплантация печени. Биологическая несовместимость чужеродных тканей весьма затрудняет трансплантацию печени.

Ортотопичсская пересадка печени относится к разряду самых сложных оперативных вмешательств, находящих свое применение при обширных поражениях паренхимы печени ГЦР К настоящему времени в мире насчитывается более 200 трансплантационных центров по пересадке печени, имеющих опыт проведения более [00 000 операций, f 15,43.77.95,133].

Пятилетняя выживаемость пациентов после трансплантации печени по поводу ранних стадий ГЦР сравнима с выживаемостью после пересадки печени у лиц без злокачественных опухолей (70%), а частота рецидивов не превышает 25%]43,77,95,133]. По данным других зарубежных авторов, средняя продолжительность жизни после трансплантации печени при раке не превышает двух лет [77],

У носителей HCV серьезной и неразрешимой проблемой яаляется вирусное поражен не трансплантата н развитие ЦП.

Факторы, влн икни не нй выживаемость н прогноз после хирургического лечения

Исход для пациентов с ГЦР до сих пор остается неблагоприятным, хотя, за последнее десятилетие в некоторых клинических центрах выявлено повышение выживаемости пациентов, которых лечили хирургическим путем, Высокая возможность внутри- и вкепеченочных постоперационных реиеднвов является основной причиной, уменьшающей выживаемость и ухудшающей прогноз пациентов с ГЦР Многие факторы, такие как общее состояние пациента (возраст, пол. сопутствующий re пятит, функция печени, уровень АФП), макро- микроскопическая характеристика опухоли (размер, количество опухолевых узлов, наличие капсулы, внутри- и вненеченочная распространенность, инвазия сосудов), а так же эффективное лечение н вспомогательная терапия, являются важными прогностическими факторамн. В последние годы, была доказана прогностическая ценность многих биомаркеров 148,67, ] 09,12 U 27.138.154,155,170,174.178].

Во многих статьях сообщается, что пациенты женского пола гораздо чаше имеют хорошо инкапсулированную опухать, а следовательно у них реже возникают рецидивы, чем у мужчин. Это может быть связано с рецепторами половых гормонов [170]. Как андрогенные (АР), тах и зстрогеиные рецепторы (ЭР) сильно влияют на прогноз ГЦР Пятилетняя ьыживаемость для АР и ЭР негативных пациентов составляет 55% и 24%, ЭР и АР позитивных - 10% и 0% соответственно. ЭР позитивные ГЦР имеют менее злокачественное биологическое поведение н лучший прогноз, чем ЭР негативные, с более высоким процентом одиночных узлов, полностью инкапсулированные, и более низкий индекс PCNA[ 165],

У молодых пациентов ГЦР обладает большей инаазииностью н метастатической способностью, чаще рецидивирует, а следовательно их выживаемость и прогноз хуже, чем у более старших пациентов. Однако. Chedid нашел, что у более пожилых мужчин чаще бывает кч недифференцированная опухоль, и меньшая выживаемость, а у мужчин моложе 45 лет - лучший прогноз (51]. В некоторых исследованиях никаких различий выживаемости между молодыми и пожилыми пациентами обнаружена не было[143].

Сопутствующий гепатит и цирроз печени - еще один важный фактор, влияющий на прогноз ГЦР Takata и соавт. обнаружено, что лечение сопутствующего гепатита важно для повышения выживаемости [145]. Постопсратнвная выживаемость выше у ссронсгатнвных rto HBsAg паннеитов, чем у серо позитивных (169J. Это происходит вследствие того, что у пациентов с сопутствующим гепатитом хуже резервная функция печени и имеются синхронные и мстахронные многоцентровыс поражения 1110]. У них чаще возникают хирургические осложнения и ранние рецидивы после гсиагсктомин [52].

Функциональный резерв печени, пораженной циррозом - другой независимый фактор прогноза. Если функция печени нарушается мгновенно после гепатзктомни, то это служит фактором риска раннего развития рецидивов [69.101 J Некоторые маркеры функции печени, такие как аланнн транеаминаза, у-глутамил транс пептидаза. сывороточный уровень альбумина, являются важными маркерами предсказания выживаемости пациентов с ГЦР [68,122,123].

Сывороточный АФП используется не только в диагностике, но и как прогностический индикатор Пациенты с высоким уровнем АФП имеют тенденцию к большему размеру опухоли, вовлечении желчных протоков, массивному или диффузному типу, и тромбозу портальной вены.

Средняя выживаемость пациентов с нормальным (<20ШМ) или умеренно повышенным (2G-399IU/mL) уровнем АФП (6-7 мсс) значительно больше, чем при сильном повышении уровня АФП (> от =400IU/mL) (3 мсс) [157]. У пациентов с АФП мРНК в периферической крови чаше наблюдались пнепеченочнме метастазы [80,96.98.114,167.168].

Многие пвталогоанатомичсскне характеристики самой опухоли, такие как размер и число опухолевых упои, наличие капсулы, клеточная лнфференшфовка, инвазия вен, наличие сателлитных узлов, класс TNM, являются важными аспектами прогноза выживаемости f62,B9,l 11,|24|. Assal и соавт предложили систему для предсказания реннлнвирования и выживаемости после резекции. Она содержит шесть факторов оценки, включающих инвазию портальной вены, внутри печен очкую распространенность, инвазию печеночных вен, наличие капсулы опухоли. По этой системе опухоль можно разделить на три группы: ннзконнвазивная (А): 0-1 очко, средней ннваливностн (В): 2-4 и высокоинвазнвная (С): 5-И очков. Уровень рецнднвнровання растет пропорционально увеличению очков. Прогноз групп С и В гораздо хуже, чем группы А(37].

Много исследований подтверждают, что размер опухоли является независимым фактором прогноза (111,152]. Пятилетняя выживаемость маленьких ГЦР (до 5 см) выше, чем больших ГЦР (более 5см) [93,127.138.143.156,170,174].

Прогноз пациентов с одиночным опухолевым умом гораздо лучше, чем с множественными узлами Однако, при этом имеют различные результаты [163], Пациенты с хорошо инкапсулированной опухолью имеют лучший грогноз, чем с иеинкапсулированной, Однако, хорошо инкапсулированная н без некрозов ГЦР имеет более высокое опухолевое давление и больший градиент давления, что вызывает венозную инвазию и внутри печеночные метастазы (152],

Венозная инвазия и инутрнпеченочные метастазы могут сильно ухудшать прогноз} ] (8,124,132,163]. Пягалетняя выживаемость без тромбоза воротной вены (63,9%) после операинн значительно выше, чем с тромбозом (40,8%)(И6{. Пациензы с макроскопической портальной инвазией, низкой дифференнировкой, плеоморфизмом. саркоматозными изменениями. внутрнпеченочкымн метастазами, белее часто имеют плохой прогноз [173], Наихудший прогноз у пациентов с метастазами и лимфоузлах, даже если резекция была выполнена с захватом регионарных лимфоузлов 1162].

Хорошо известно, что клиническая стадия один из самых важных факторов, влияющих на прогноз ГЦР. Наиболее распространенная в клинической практике классификация - TNM. Система Okuda также используется в некоторых регионах. У нее ееть новый класс Т(Т1- без сосудистой инвазии, малого размера и солнтарная опухоль. Т2- присутствие одного из факторов; размер более 5 см, сосудистая инвазия, множественные узлы. ТЗ- присутствие двух из грех факторов. Г4-присутствие всех трех факторов}62]. Новая очковая программа «he Cancer of (he Liver Italian Program (CLIP) score , которая дополнительно вхлючает наличие или отсутствие тромбоза портальной вены, уровень АФП, макроскопическую узрактеристику опухоли, лучше отражает прогноз, особенно на ранних стадиях ГЦР [91].

Эффективное лечение очень важно в продлении жизни и улучшении прогноза. Различные методы лечения но-разному влияют на данные показатели.

В настоящее время оперативное вмешательство остается единственным действенным лечением ГЦР, которое включает как частичную гепатэктомию, так и тотальную гепятжтомню с ортотопнчсской трансплантацией печени (ОТП). Хотя выживаемость пациентов после ОТП и честнчной гепатэктомии сопоставимы, использование ОТП ограничено из-за сложности в подборе доноров, высокой стоимости (88]. Таким образом, резекция является наиболее надежным путем увеличения выживаемости.

Вспомогательная терапия направлена на уменьшение или устранение внутрипечеиочных рецидивов ГЦР после резекции и увеличение выживаемости. Однако, в 2000 году Chen н коллеги сообщили, что нет однозначности и эффективности какого-либо дополнительного лечения ь отношении выживаемости и прогноза [50j. Little ant! Pong также не обнаружили улучшения показателей и зависимости от различных прел- и постопераащонных долшншгельных «столов лечения

Предоперационная дополнительная терапии

Важность предоперационной химноэмболизащш в улучшении прогноза до енх пор остается большим вопросом. Многие исследователи установили, что 'гго может увеличивать вероятность местных и легочных метастазов, не оказывая никакого влияния на прогноз, и следовательно следует избегать этой процедуры при рентабельном ГЦР, особенно у пациентов е сопутствующим циррозом [68,104], Частичный некроз опухоли, вызванный предоперационной химноэмболизацней может способствовать возникновению поетоперацнонных рецидивов Возможная причина этого, что оставшиеся опухолевые кленсн могут стать более агрессивными, н более способными к передвижению в кровеносные сосуды во время резекции |73]. Предоперационная хнмиозмболизаиня может также усиливать печеночную недостаточное!* у пациентов с циррозом [%)- Peng и соавт. Установили, что предоперационная хнмнозмболизаиия показана только прн размере опухоли более 8 см |9Q], Однако, Wu и соавт показали, что предоперационная хнмиоэмболизацня является одним н» наилучших методов для резсктабельных ПДР включая маленькие ГЦР дм уменьшены реиндивировання после гепатэктомнн [176].

Прелоперацпон паи эмболизаиня портальной вены может улучшать прогноз после правой гепапкгомни у пациентов с ослабленной функцией печени, но не может предотвратить ренндивьг после резекции ГЦР [149], Предоперационное применение 5-FU (5-фтирураинл) и интерферона LFN-beta может предотвратить рецнднаированне сопутствующего апатита В и С

ИЗО].

Эффективная постоперацнонная терапия «ожег улучшать прогноз пациентов с ГЦР [146], однако зто остается спорным (В7,129,|54.|721 Некоторые исследователи, сообщают, что локальная химиотерапия была эффективной в предотвращении рецидивов после раднкалыгой гепагзктомнн, так так она может подавлять рост остатков опухолевой ткани (микропеченочные метастазы и мул ьти центрический канцерогенез) 136,64,135.151 ]. Это подтверждено рандомизированным контролируемым исследованием [74]. Однако, другое рандомизированное клиническое исследование подтвердило, что постоперационная хнмио>мболиэация может способствовать увеличению выспеченочных метастазов, и прогноз может даже ухудшаться [85]. И недавно Опо и коллеги суммировав три рандомизированных клинических исследования по постоперанионной химиотерапии каш ел к, что она значительно ухудшает выживаемость и увеличивает рецидивнрованне опухоли в остатках нормальной печеночной ткани [115].

Все большую роль в предотвращении рецндивировання и мез дегазирования ГЦР после операции играет бнотерапия[114]. Иостолерацноиная терапия tFN-alpha может снизить реинднвироваиис гепатита С [146].

Таким образом, согласно обзору литературы. ГЦР являете* широко распространенным заболеванием, не имеющим тенденции к снижению. Наиболее действенным методом терапии до сих пор остается хирургическое лечение. В литературе значительное внимание уделяется изучению факторов прогноза прн ГЦР. Знание факторов прогноза позволяет с высокой долей вероятности предсказывать дальнейшее течение заболевания и оптимизировать тактику ведения данного контингента бальных, «по определяет актуальность данною вопроса н выбранной темы научного исследования.

I'. iaea П

Материалы и методы исследования,

2 1 Общая характеристика больных гэпатоцвппюпярным раком В исследование включено I09 паи центов, находившихся на лечении в хирургическом отделении опухолей печени н поджелудочной железы НИМ КО РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохнна с 1990 по 2005гг. по поводу гепатоиеллюлярного рака печени. Из них радикальному хирургическому лечению подверглось 109 пациентов. При выборе пациентов для радикального хирургического лечения по поводу гепатоцеллюлярмого рака нами использовался лишь один принцип - должны быть удалены рее определяемые узлы. faypny паллиативно цг.прнр^пнммц^ fitnhHhiv, /сеттатгпяСТ гтптетгпа——цирроюм раком—печени, котпрым—выполнилось уо^биппрпвлингм' хнрурпгггтпг и | i ■ 111 | щи luiiiiiiH jii ншиги ттпгтг ^JiOM^egiPi^umi другого шщщ-^мба^иыькй ирнелмчруыинначв^и пяцени Распределение бальных по полу и возрасту представлено в таблице № J

Распределение больных по полу и «трасту

Таблица № 1

BojpacT 11 юлах Нссгб

Пол 15-39 40-59 н С liipuit

А5с Лбе % ЛЬ. К %

Мужской 15 13.7 27 24.7 24.7

Женский !9 17,4 И 9 8.6 ■10 16.7

Всего 34 5U * 16 33 ]09 300

Среди пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, мужчин было 69, женщин 40. Возраст больных колебался от 15 до 72 лет. Средний возраст больных составил 51,2±14.7года, Как видно из таблицы № I, первое место по частоте заняли больные в возрасте 40-59 - 39 пациентов, что составило 35,8%. второе место лица 60 лет и старше - 36 больных (33%). Мужчин было 69 (63.3%), женщин 40 (36,7%).

Лечебно-диагностические мероприятия проведенные на аогоснипииьним этапе проверенные по меещу жительства Таблица № 2

Лсчсбнскоилгностическос мероприятие Количество больных

Диагностические липароточии. биопсия опухоли по месту жите истна ДиапIOC1ipliXKHC ЛОТВрМКОШП по «СС1Л ЖП1 ОДьеТВл 5 *

Дивгмостнческп .шяроскооия н 1*01 Щ 7

Остановка пиугрибрюшного кроютечеякя m oaymiui 2

Пыдиммвнос удаление опухоли 2

Хнмиотерзпевтнческос лечение 4

Эмбаигииия ветвей НрОГОэй вены 1

До госпитализации а РОНЦ 22 больным уже были выполнены лечебные мероприятия носящие либо диагностический либо паллиативным характер по месту жительства в том числе 2 больным лапаротомни по поводу анутрибрюшного кровотечения из опухоли.

Сроки от выявления опухолевого поражения печени до оперативного лечения больных представлены а таблице Л? 3.

Сроки от выявления очага в печени до радикального оперативного леченияТаблица Л? 3

Срок о* выявления ло операции Количество больных

Абсолютное ЧИСЛО %

Дс13 месяцев 32 29.3

От Э до 6 месяцев 46 42.2

Or 6 до i 2 чссяиси 26 23,8

От ]2доЗбмссяией 5 4.58

Основное количество заболевших оперировано в сроки от 3 до 6 месяцев (42,2%) после выявления болезни. Меньшее количество пациентов оперировано в сроки до 3 месяцев от выявления болезни и связано это с ранним направлением больных в специализированное лечебное учреждение. в этой группе все пациенты hi Москвы н МО. К сожалению не так редки случаи, когда из за неосведомленности медперсонала пациенты не направляются в специализированное отделение вранами, а попадают в поле зрения специалистов гораздо позже, соответственно позже получают лечение, что ухудшает прогноз течения болезни н отдаленные результаты лечения. Такие ситуации не редки, даже среди больных проживающих в крупных городах РФ. Так в сроки от б до 12 месяцев после выявления болезни оперированы 23,8% больных, а от года до 3 лет - 4.58% заболевших.

Распределение балышх в зависимости ant количества onyxosteeux умов в печени

Диаграмма № 1

32% I узел 3 2 узла 013 н более узлов

Распределение бояьмых в ювиеимости от локализации опухолевых у нов а печени

Диаграмма №2

38,5%

1 левая доля Ш правая доля

4-5 сегмент ■ бялобарное поражение

2,2. Диагностические мсроприятия и сопутствующая соматическая патология радикально оперированных бальных гепатоце. сиа:1ирным раком.

Все больные перед резекцией печени а стационаре подвергались тщательному обследованию. Обследования проводились по двум основным направлениям; Изучение природы очагового образования в печени, истинного распространения онкопроцесса как в печени, так и вне органа. 2. Полноценное обследование пациента для определения наличия и степени выраженности сопутствующей патологии, в том числе и хронической патологии печени.

Для уточнения характера очага в печени изучался анамнез жизни пациента (профессиональные вредности, прием гормональных контрацептивов, инфекционные гепатиты и т.д.), Результаты отражены в таблице № 4,

Таблица № 4

Фоновое заболевание Количество изученных больных Количество больных

Л (колют вое количество %

Вирусные гепатиты 79 32 40.5

Гормональные котршнттивы 33 3 9

Токсический remrntT 79 1 U

Фоновые заболевания печенн ни фоне которых развился ГЦР изучены на нашем материале с 1997 года у 79 батиных. Длительный прием гормональных контрацептивов уточнялся у 33 пациентов (из них всего 9 женщин) и в 3 случаях анамнез отягощен приемом гормональных контрацептивных препаратов длительностью от I года до 3 лет.

Клиническая картина, лабораторные н иммунохимичсские тесты (биохимический анализ крови, маркеры вирусных гепатитов, АФП).

Частота возникновении клинических симптомов заболевания печенн в группе оперированных больных представлены в таблице Л? 5 клинические пронв.1еция поражении печени среди бп./ьиыл геп am о цел. пари ы.ч роком, подвергшихся хирургтсснаиу лечению, Таблица № S

Снмптш Частота ЮШЮМКши

Абсолютное число больных %

Похудание 16 14.6

Слабость 43 39.4

Лерноамтжж боли « «рамм подреберье 31 28,4

Повышение температуры тела 12 11

Кожный зуд. нктеричность 6 53

Снижение шкгап 21 19 2

Пальпируемое образование в эпкпастоиыюй облвстн 8 7J

Ikcto Сольных с клиническими проявлениями болезни 86 78,1

Больше половили больных (78,1%) отмечали жалобы, обусловленные опухолевым поражением печени, У части больных их было несколько. Наиболее частыми являлись общая слабость (39,4%) и боль а правом подреберье (28,4%). Реже возникали жалобы на снижение аппетита (19,2%), фебрнльную лихорадку (П%), похудание (14,6%), Редкими жалобами были кожный зуд (5,5%), пальпируемое новообразование в эпнгастральной области (7,3%), Кожный зуд и повышение температуры тела не встречались как единственные симптомы заболевания, а возникали вместе с другими жалобами.

Уровень ЛФП нами определился с целью иммунологической верификации опухолевого процесса, для дальнейшего его использования в качестве критерия эффективности проведенного лечения и для последующего динамического контроля.

У 96 пациентов (88%) на диагностическом этапе обследования производилась тонконгольная пункннонная биопсия образования в печени. Тонконгальная пункция опухолевого узла производилась под контролем ультразвуковой томографии или компьютерной томографии. Выяснялось наиболее близкое расстояние от кожи до опухолевого узла, исходя из принципа меньшей травматнэацни впереди лежащих органов, при пункцни через межреберье желательно обойти плевральный синус, а при верхних локализациях опухоли (VIНЛП избежать транматнзацин диафрагмы. Положение больного при пункции (лежа на спя не или на боку) выбиралось в зависимости от локализации опухолевого узла. Перед пункцией место введения иглы брюшная стенка, брюшина обезболивалась раствором новокаина 0,5% 15-20мл. Пункции выполнялись иглами производства фирмы Cook диаметром 18G, 20G, 2IG. Под контролем УЗКТ, игла вводилась в предполагаемый опухолевый узел и путем аспирации брался материал. Для повышения информативности забор материала производится по возможноетн из-под капсуляркой зоны, ближе к периферии узла. Полученный материал равномерно наносился на предварительно обработанное, обезжиренное препаратное стекло лля дальнейшего цитологического исследования Окончательный диагноз на дооперационном этапе путем тонконгальной пункции опухолевого узла и цитологического анализа препаратов выставлен в 88 (92,5 %) случае.

Из инструментальных методов исследования; для определения распространенности процесса выполнялись: рентгенография легких (при подозрении на метастатическое поражение КТ лажнк), для определения распространенности поражения печени выполнялись УЗКТ - 109 пациентов, КТ 81 пациент и МРТ печени - 17 пациентов. Для определения сосудистой архитектоники печени, изучения отношение опухоли к магистральным сосудам, выявлении дополнительных очагов (учитывая гиперваскулярный характер гелатокеллюляркого рака) применялся ёнгио графический метод. Для выявления диссемннации онкопроцесса по брюшине, при наличие сателлит них очагов вокруг основного очага в печени, выполнялась лапароскоп ня - 7 пациентов.

Для окончательного решения вопроса о возможности резекции печени, кроме уточнения локального статуса необходимо оценить соматический статус пациента. Несомненно травмагнчкость хирургического вмешательства на печени при ее -злокачественном поражении высокая, и патологические изменения соматического характера ставят под угрозу переносимость самой операции, а также повышают вероятность возникновения послеоперационных осложнений. Для снижения послеоперационной летальности все больные, нмеюшис показания к резекции печени, как к обширной, так и экономной, подлежат обследованию для выявления сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем, оценке функциональных резервов печени и почек. Степень выраженности сопутствующей патологии у больных, подвергшихся резекции печени представлена в таблице № б

Спт ппчппуюниш соматическая патология оперированных больных ГЦР

Таблица fi б

Сопутствующая соматическая патология Частот встречаемое™ в группе из t09 nauHCinoi

Абсолютное число %

Ишечичеекая балсшь сердив, кардиосклероз IS вы

Стенокардия 9 8J

Гипертоническая болезнь 26 и.н

Эмфизема легких, пиевмосклсроз 4 3.S

Хронический акты пи Mil t етитгг 9 8,1

Цирроз печени 37 .4.9

Хронический панкреатит 3 2,75

Язвеиим боииивь желудка и 12п кишки 15 |;>

Хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь 8 7.}

Сахарный ;щд6с12 тина 5 «

Варикси пси н'коме'шостсй 3 UJ

Полипы ободочной и прямой кишки 3 17J

Предыдущая онкмштологня (рак гортани 1. мочевого иударя 1. желудка 2, арююЯ кишки Г» 4 3.7

Всего йо,1ыш\ е сокугству кмаеД ашзгшческоЯ патологией * 53.1

Совершенство ванне хирургической техники, анестезиологического пособия и возможности современного послеоперационного ведения больных значительно расширили показания для резекции печени как среди больных пожилого и старческого возраста, так и среди пациентов с выраженной сопутствующей патологией, Из представленной таблицы № б, очевидно, что наиболее часто встречались хронические заболевания печени, они занимают совершенно особое место и требуют отдельного изучения Патология сердечно-сосудистой системы по частоте встречаемости в нашей группе вторая. Около четверти пациентов имели гипертоническую болезнь, Около 20% имели ишемическую болезнь сердца и кардиосклероз. Почти 10 процентов отмечали стенокардию. Наличие постинфарктного кардиосклероза является серьезной причиной для обсуждения и, как правило, для отказа больному в хирургическом вмешательстве на печени Почти у 4% больных отмечалась выраженная патология со стороны органов дыхания, что потребовало всестороннего обследования функциональных резервов легких.

Все больные проходят тщательную функциональную проверку со стороны мочевыделнтслыюй системы. Часть больных, особенно после обширных резекций печени, проходит через печеночную недостаточность, что и значительной мере является серьезной проверкой функционального состояния выделительной системы почек, Наличие мочекаменной болезни и хронического пиелонефрита в анамнезе не является противопоказанием к вмешательству на печени, но требует полномасштабной оценки выделительной системы, Таким образом, подавляющее число больных (53,2%) имели сопутствующую соматическую патологию и чаше всего не одну, но в большинстве случаев наличие сопутствующих заболеваний не являлось абсолютным препятствием для резекпни печенн различного объема после необходимой предоперационной подготовки.

2.3. Оценка функциональною состояния печени больных геи а тоцелл юл мрным раком

Исследование функций печени необходимо для диагностики заболеваний, оценки тяжести поражения печени, определение прогноза заболевания н возможности компенсации функции печенн после ее резекции. В настоящее время в литературе имеются многочисленные данные о классификации опухолевого поражения печени по стадиям. Различные классификации основаны на клинических, инструментальных и оперативных находках. В основе клинического стаднрования лежат результаты физикальных, лабораторных н инструментальных методов диагностики, Pugh (1973). Выделяет 3 группы (А, В. С) на основании клиннко таких как ангиография, КТ, УЗИ и раднонзотопное сканирование

Классификация печеночноклеточной функции при циррозе по Child-лабораторных данных (учитывается общий билирубин, альбумин, асцит, неврологический статус, прогромбнновый индекс). Группа А - клиннко лабораторных отклонений не подразумевает

Группа В - отклонения от нормы лабораторные и клинические которые можно скорректировать медикаментозно до нормальных показателей. Группа С - клиннко-лабораторная декомпенсация, плохо поддающаяся медикаментозному лечению.

Классификация печеночноклеточной функции при циррозе печени по K.Okuda (1984). Эта классификация создана для оценки печеночноклеточной функции при циррозе-раке печени. Она предусматривает наличие следующих параметров: I. асцит 2. альбумин сыворотки крови менее 30 г/л 3. билирубин сыворотки кроен более 30 мкмоль/л 4. опухоль занимает более 50% объема органа. Классификация предусматривает 3 стадии поражения органа,

I стадия - отсутству ют всс 4 указанных признака

II стадия - нал нчне не более 2 признаков Ш стадия - имеются все 4 прнзнака

Помнмо общепринятых биохимических тестон, принятых для оценки функции печени, нами широко использовалось изучение функциональных резервов печени с помощью ралнофармнрепарата Тс99 Brom MESIDA. Результат анализа озвучивается как сохранность функционального резерва гспатоцнтармого массива и имеет 4 градации." I, Зона напряжения (94-70%) 2,1 степень угнетения (66-45%)

3. II степень угнетения (42-21%)

4. Ш степень угнетения (21-0%)

83 больным в том числе и 37 пациентам с сопутствующим циррозом печени этой методикой производилось ради о нуклидкое исследование поглотительно-выделительной функции печени. Результаты отражены в таблице № 7

Распределение больных ГЦР па фуцьщн)на.п,ным показателям печени

Табшца № 7

Степень угнетения Бо: сооутс инрроэ ьнысе гьуюишм ом печени Ixi 1ljiWL" Гц, JLUpptMJ ПСКНИ [n-72)

Абе % Ate. ч ЛК %

Зонл iiiiii ряжения 0 0 s 4.6 5 4.6

I степень угнетения ? 6.4 2К 25.7 3) 32.1

II степень угнетения 22 20.1 я В 58 S3.2

III степень угнетении в 7J > 2.! И 10.1

Как видно из таблицы № 7 основное количество больных относилось к первой и второй степени угнетения функциональных резервов -32.1% и 53,2% соответственно. V больных с сопутствующим циррозом печени функциональный резерв печени определялся чаще всего как второй и третей степени угнетения - 20.2% и 7,3% соответственно, что лимитировало выполнение обширных резекций печени для избежания фатальной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. Наибольшее подавление функции печени отмечено при расположении опухоли вблизи воротных структур печени, что может быть обменено нарушением проходимости воротных структур (холестатнческнй компонент),

2.4. Методика морфологических исследовании.

Кроме гистологического исследования послеоперационный материал изучался электронно-микроскопическим и нммуногнстохнмическнм методами в 23 случаях. Подготовка материала для исследования в хлектронном микроскопе проводилась стандартаым способом: фиксация в 2,5% глю га ральдегнде с дофнкеацией в осмиевой кислоте, обезвоживание в спиртах восходящей концентрации и заключение в смесь эпоксидных смол

ЭПОН - 8 [2). Ультратонкне среды готовили на ультратоме LKB - Щ (ШвецияК контрастировали уранил-ацетатом и нитратом свинца и изучали а электронном микроскопе JEM - 100С.

Для идентификации гистологического и электронно-микроскопического исследования опухолей готовили полутонкие срезы, толщиной 1-2мк с окраской толунднновым синим.

При >лектронно*микрос коническом исследовании определялось количество клеток дифференцированных (с y:i ьтраструюурнымн признаками определенного клеточного типа, наличие эндокринных гранул) и иедифферснинрованиых (без специфических ультраструктурных признаков определенного типа). Подсчет велся в кусочках опухоли, взятых из разных участков, с 5 сеточек по 100 клеток в каждой. Всего около 500 клеток по каждому случаю

ИГХ {нммуногнстохнмнческое исследование) исследование проводили 4 по стандартной методике, с применением специфических антител к ЦК 7,8.19, ЭМА, АФП и антигену ядер пралнфернрующих клеток - Ki67 (все реактивы фирмы DAKO). Индекс пролиферации Ki67 вычисляли как среднее (при учете 500-1000 опухолевых клеток) от числа меченых ядер опухолевых клеток. Оценку реакции с нитокератинами, ЭМА, АФП проводили визуально полу количественным методом: отсутствие экспрессии - 0; слабая - |(+); умеренно выраженная - 2 (++); интенсивная -3 (■*-++).

Для интерпретации клинической картины заболевания важное значение придавалось анамнестическим данным, оценивалась ценность проводимых лабораторных н инструментальных методов обследования для дифференциальной диагностики н в дальнейшем для эффективности проводимой терапии на основании наблюдения больных после выписки и при повторных поступлениях в РОНЦ РАМН.

2,5. Методика статистической обработки материала,

Для обработки на персональном компьютере данные о больных были формализованы при помощи специально разработанного кодификатора. Кодификатор содержал 48 переменных величин на каждого изучаемого больного, Параметры на каждого больного занесены в базу данных персонального компьютера. Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием статистического пакета npoipaMM Microsoft® Excel 2000. программы StatSoft® STATISTIC А 5,5. Достоверность различий между группами оценивали с применением t-критерня Стьюдекта. Анализ проводился путем сопоставления и сравнения альтернативных групп больных по критериям выживаемости. Различия считались статистически достоверным и при t > 1,95, что соответствует 95% достоверного уровня различии. Выживаемость больных в отдаленные сроки после хирургического лечения оценивалась по таблицам дожития ("Life-table"), принятых международной ассоциацией здравоохранения а 1989 году для онкологических больных- Выживаемость больных посчитана актуарнальным методом но Kaplan Meier,

ГпаваШ

Непосредственные результаты хирургического лечения больных ГЦР,

3.1, Характеристика операций при опухолевом поражении печени.

В настоящее время принято различать две группы операций на печенн; Типичные резекции печенн. Атипичные резекции печенн,

Методы резекции определяют ее принцип, то ееть показывают, выполняется ли она с учетом сегментарного строения печенн или нет. Типичные резекции, которые определяются удалением част печеночной паренхимы, производимым по одной или нескольким анатомическим щелям, прн этом сохраняется полноценное кровоснабжение и желчеотток в остающихся отделах печени. Эти резекции называются 1еиатжтомиямн (левосторонняя или правосторонняя), секторэктомнямн и ссгменттктомнями, В отечественной литературе термин «гепагэктомня» практически не употребляется, вместо него используется название «тем нгспатэктомня», что не противоречит положениям функциональной анатомии. Однако Couinaud и вес его многочисленные последователи применяют название а гепагэктомня» Атипичные резекции производятся без строгого учета внутрнорганной архитектоники сосудов и протоков, а удаляемые участки печени не соответству ют ее анатомическим частям долям и сегментам. Наиболее распространенные типичные гепатэктомин могут быть выделены а две группы. Во-первых, право- или левое!оронняя гепагэктомня, прн которой лнт.ня рассечения есть главная портальная щель (линия Rex-Cant] ie), отделяющая левую печень от правой. Во-вторых, право- или левосторонняя лобзктомнн, при которых линия пересечения проходит по серповидной связке сверху и борозде круглой связки снизу. В классификации Couinaud правосторонняя лобэктомкя соответствует правосторонней гепатэктомней, расширенной удалением четвертого сегмента. Термин лево- ИЛИ правосторонняя лобэктомкя часто используется в англосаксонской литературе, имея в виду фактически лево- или правостороннюю гепат эктомию, Зачастую это является источником недоразумений, избежать которые можно только в том случае, если не применять термин «лобэктомия» к тем резекциям печенн, которые не соответствуют анатомическому определению, К этим четырем типичным вариантам резекции некоторые авторы (1 Stare] el а), 1982 и др.) добавляют пятый вариант - расширенная левосторонняя гепагэктомня, когда типичная левосторонняя гепагэктомня дополняется удалением V и VIII сегментов (рисунок Ns 6).

Другие типичные резекции печени довольно многочисленны. Теоретически можно удалить любой из восьми анатомических сегментов изолированно или в сочетании со смежными, Такие операции называются сегментэктомин, бнеегментзктомиямн с обозначением номера сегмента. Если удаляется один печеночный сектор, допустимо название «секторэктомия», однако этот термин практически не используется.

Таким образом, на левой половине печени выполнимы следующие операции: сегментэктомия [ - удаление хвостатой лоли печени, крайне редкое вмешательство: левосторонняя добэктомня - удаление П и Ш сегментов, широко распространенная операция. Изолированное удаление 11 или Ш сегмента практически никогда не производится. резекция I, И и 111 сегментов - операция, которая производится при опухоли, локализующейся а хвостатой доле- Резекция II и 111 сегмента, как правило, нужна для доступа к I сегменту; резекция iVb (no H.Bismuth) сегмента или всего IV сегмента, Исходя из положений морфологической анатомии, эт> операцию можно назвать лобэктомией квадратной доли, хотя это название практически не используется; левосторонняя гспатэктомия - удаление II, П1, IV сегментов. Иногда при этом бывает необходимо удалить и первый сегмент, но и в этом случае операция называется левосторонней гепатжтомней; расширенная левосторонняя гспатэктомия - удаление левой половины печени с VI и VIII сегментами.

На правой доле печени возможны следующие операции: сегмснтзктомия V; сегментэктомня VIII - довольно редкие вмешательства, ссгмснтзктомин VI н VI] изолированно практически не делаются; бнеегментэктомня VI-VII или залнелатеральная секторзктомня; правосторонняя гепатэктомия - удаление V, VJ, VII, VIJ1 сегментов; правосторонняя лобэктомня или расширенная правосторонняя гспатэктомия - это удаление IV, V, VI, VII и VHI сегментов,

Кроме того, возможно удаление медиальных секторов обеих частей печени резекция IV, V и VIII сегментов

Тесретнческн возможно удаление практически любых сочетаний сегментов, но подобные операции крайне редки и обозначаются простым перечислением удаленных сегментов.

По хирургической технике резекции печени делятся на два основных способа выполнения этой операции, включая многочисленные их модификации: с предварительной раздельной или экстракапсулярной перевязкой сосудисто-секреторных элементов удаляемых отделов печени или «воротный способ)»; с постепенной траиспаренхнматозной переаяжой сосудов и протоков в глубине разреза после рассечения (или по ходу его) печени - «фнссуральный способ».

Рисунок № I Сими онсраиий на печени.

3.2. Обт.еч оперативных вмешательств выполненных Сильным тепа то пел. полярным раком.

Основным радикальным методом лечения пациентов ГЦР на сегодня остается хирургическое лечение. Хирургическое лечение подразумевает под собой резекцию н тра не плантацию печени. Рентабельность печени при ГЦР по данным литературы варьирует от 5,3 до 67 % (2.4,8,10,22,47,83,92). Из обратившихся а поликлинику 721 больного ГЦР после обследования признаны операбельными и оперированы 109 пациентов, что составляет 15,1 %, Диаграмма №3

Диаграмма Jw 3.

Резектабслымсгь больных ГЦР ре'leк □ перетек

Противопоказаниями к оперативному лечению являлись генерализация опухолевого процесса на обе половины печени (исключение, когда солчтарная опухоль располагающаяся в одной доли печени инфильтрирует или частично распространяется на прилежащий сектор другой доли печенн, в таких случаях планируется выполнение расширенной гемигепатжтомин). выраженный цирроз печени (по классификации Child стадии В, С), тяжелая сопутствующая соматическая патология (которую невозможно скорректировать современными мегодами лечения и которые предельно увеличивают риск анеетезнолотчеекого пособия, либо предполагаемая Продолжительность жизни до I года), множественные метастазы в лимфатические узлы и органы.

Объем оперативных вмешательств, выполненных больным по поводу гепатоцеллюлярного рака печени, представлен в таблице № 8

Объем операций выпи.тненныъ больным (снаютм,полярным раком.

Таблица Me 8

Объем оператимюго амешательетва Количества операций

Абсолютное %

Экономные реакции печени {до 2х CCTMCWTWl) 31 28,4

Правосторонняя геымгепатжтомия 38 34,9

ЛйСепрМНЯ гемлгепатэктомня 23 21,1

Расширенная правосторонняя гемягеввтжгоыия 10 9.1

Расширенная левосторонняя гсиягеттжтомм 7 6,4

Всего 109 100

Экономные резекннн печени мы выполняли у пациентов с солтарными очагами размеры которых не превышали 5см, либо у пациентов с сопутствующим циррозом печенн с целью максимально минньтализировать риск развития фатальной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде.

Выбор объема резекции леченн коррелирует с объемом поражения и остается лнекутабельным, По нашему мнению, хирургически можно выполнить резекцию ло 70% пораженной печени при условии отсутствия цирроза, Нами выполнено 109 резекций печени по поводу ГЦР. Таблица N? 9

Корреляции объема поражении к объему резекпнн и состоянию паренхимы печени.

Таблица .N'5 9

Овьем оперативного Название МКрШШИ Мороженные сегменты печени Пациент : цирроза* .--чеки 1 Шшенты Get цирроза печени

Левосторонняя гскнгепапктомм {23 случая 1 2-3-4 1 14

2-3 4

3-4

4 1 1

3 1

Правосторонняя гемнтгиатаггомня (38 случаев) 5-6-7-* 7 7

5-6-7 1 4

Обширная резекция печени случаев} 5-6-8 4

5-8-7 3

6-7-8 1 1

5-6 1 3

7-8 3

7 1

Расширенные 1 смитсшгпетоипи (17 случае») 7

2-3-4-5. Я 5

4-5

4-8 1

Экономит резекция пенсии {31 случай) Кисегмепт жгочия (21 случай! 2-3 5 3

4-5 3

3.6 1

4-5-8 1

5-4 3

6-7 3

Сстмеигаетомия (L0 случаев) 4 3

6 3 1

7 1

В( ЕГО 37 72

Объективно мы являемся сторонниками анатомических резекцнй печени считая, что экономные резекции наносят вред радикальности. По нашему мнению, учитывая высокие регенераторные возможности органа, экономия паренхимы печенн не актуальна, тем более, когда речь идет о злокачественном процессе. Как видно из таблицы основной объем оперативных вмешательств на нашем материале пришелся на обширные реакции печени 7й случаев. Мы согласны с мнением, что при реэекцнях печенн по поводу ее поражения злокачественной опухолью, могут выполняться большие н предельно большие резекции печени, где меньший объем резекции не выполним без ущерба радикальности операции, а функциональное состояние оставшейся части печени способно обеспечивать метаболические потребности организма больного в послеоперационном периоде. [41, 110}. Радикальными следует считать те операции, при которых резекция печени выполняется на расстоянии не менее 1 см от края опухоли.

Объема оперативною вмешательства а зависимости от сопутствующей соматической патологии.

Таблица Л* 10

Сопутствующая патология Обширные ретекщш N-7» Экономные резекции N=31

Лбе. Число * Абе. число %

Ишемнческая болезнь сердил, кардиосклсро! 14 4 12.9

Сгашрли 7 И.ч 2 6.4 S

Гипертоническая болея». 16 20.S Я 25.8

Эмфизема легких 2 1 и

Пиевмосклероэ 1 и -

Хронический лктнышН гепатит 4 5 16.1

Цирроз печена 19 .1 3 IS 58

Хронический панкреатит 2 16 1 3.2

Яшснии* болели, желудка И 1?Ч. КИШКИ 9 U.S 6 19,4

Мочекаменная болезнь ?.я -

Хронический пиелонефрит 3 U t 6,45

Сохфный диабет 2 тти 1 3 9.5

Bipmoi пен и'щоиечностел : 1 3.2

Полипы ободочной и |3p*-MOfl КИШКИ 2 и 1 3.2

Предыдущая ОНКОБЯТОЛОПН (рак гортвки 1. мочевого пузыря 1. желудка 2, прямой кишки 1 ) 1 32

Из таблицы № 10. очевидно, что более половины экономных резекций выполнено у пациентов с сопутствующим шфрозом печени, а также, что нет существенной разницы в объеме оперативного вмешательства в зависимости от степени выраженности остальной сопутствующей патолбгни. Это обусловлено тем, что нами не производилось существенного отбора больных для обширных резекций печени и объем операции в случаи отсутствия изменения парен к и мы печени расширялся до необходимого. Наиболее часто встречались хронические заболевания печени и патология сердечнососудистой системы. Около трети пациентов имели ншемнческую болезнь сердца н кардиосклероз. Около 20% имели гипертоническую болезнь. Почти 10 процентов отмечали стенокардию. Наличие п ости н фар ктн ого кардиосклероза валяется серьезной причиной для обсуждения и. как правило, для отказа больному в хирургическом вмешательстве ив печени. В одном случае нами выполнена экономная резекция печени у больного с постннфарктным кардиосклерозом,

Почти у 10% больных отмечалась выраженная патология со стороны органов дыхания, что потребовало всестороннего обследования функциональных резервов легких. Все больные проходят тщательную функциональную проверку со стороны мочевыделительной системы. Часть больных, особенно после обширных резекций печени, проходит через печеночную недостаточность, что в значительной мере является серьезной проверкой функционального состояния выделительной системы почек, Наличие мочекаменной болезни и хронического пиелонефрита в анамнезе не является противопоказанием к вмешательству на печени, но требует полномасштабной оценки выделительной системы и, если необходимо. пр< ^операционной подготовки.

Послеоперационные осложнения после резекции печени при ГЦР по данным литературы варьирует от 6 до 52% (И. 16, 23,30т 142). Специфическими осложнениями после резекций печени принято считать желчные свищи, подднафрагмвльные абсцессы, реактивные плевриты, кровотечение из культи печени, печеночная недостаточность. Неспецнфичесюге осложнения нагноение послеоперационной раны, язвенные желудочно-кишечные кровотечения. спаечная тонкокишечнвя непроходимость, абсцессы брюшной полости.

3J. Послеоперационные осложнения н летальность больных ггпатоигллюлярным раком.

В послеоперационном периоде осложнения возникли у 39 (15,7%) пациентов. После экономных резекций печени у J3 (41,9%) нз 3J оперированного паннента. После обширных резекций печенн у 26 (33%) нз 7S оперированных бальных,

Послеоперационные осложнения у больных гспатоцеллюлярным раком.

Таблица № I ]

Послеоперационное осложнение Количество случаев

Псчиючиаи недостаточность IS

Кровотечение из культи печенн

Реактивные плевриты. пневмонии

Полллэфрагмаш.ные абсцессы 5

Желчные свищи

Нагноение п'ю раны

Спаечная кникчнйя иеяроходкчостъ 4

Перфорация гщи 12 перегной кишки 1

Селене 2

Как следует нз таблицы >'з 11, наиболее частыми послеоперационными осложнениями встречавшимися после экономных к обширных резекций печенн были печеночная недостаточность в разной степени выраженности и реактивные плевриты, пневмонии. Несколько реже встречались желчные евншн, остальные осложнения были отмечены в единичных случаях,

Послеоперационные осложнения и летальность в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующего iiMppoia печени

Таблица № 12

Наличие сопутствующего цирроза Количество оперировании* больных Осложнения гь'о. % Летальность пЧ).

Есть 37 24 (64,8%) 7 (18,9%)

Нет 72 15 (20.8%> 2 <2,8%)

Как следует из таблицы Лч 12. на нашем материале. сопутствующий цирроз печени у больного гепатоцеллюлярным раком значительно ухудшает непосредственные результаты хирургического лечения данной категории больных, т.е. осложнения послеоперационные возрастают с 20,8 % до 64.8 %, а послеоперационная легальность с 2,8 % до 18.9 % соответственно.

Характер и частота возннкнонеиня послеоперационных осложнении > больных с сопутствующим инррошм печени и без него.

Таблица Л? 13

Послеоперационное осложнение Больные с сопутствующим цнрро-юм печени, % Волмгме бе-1 цирроза печени, %

Печеночная недостаточность 32,6% 7.4%

Кровотечение из культ* печени 4.3% 1.6%

Решяшше плевриты, лвкчпюнюг 19.5% Р7,4%

1 1<»ддиафрЛ1 мальные абсцессы 13% 6.3%

Желчные спиши 13% 4,7%

Нагноение ид» рани 2.3% t.6%

Спаечная кишечная непроходимость 0 6,3%

Перфорация швы 12 ткреГИОЙ КИНЗКН 2.3% 1,6%

Сепсис 6.9% 0

Как видно из таблицы № 13 у больных с сопутствующим Ц значительно чаше возникали осложнения а виде печеночной недостаточности, сепсиса, желчных свищей, подднафрагмальных абсцессов Спаечная кишечная непроходимость в послеоперационном периоде развилась у 3 пациентов без цирроза печени.

Послеоперационные осложнения н летальность в зависимости от объем» резекини нечемн

Таблиц» № 14

Объем резекции печени N Осложнения послсоосрициоииие Абс. Число | % Легальность послеоперационная Абс. число 1 %

Экономная реккцнд печеин 3J * 3 |

Обширная рстекинв ПСЧСКИ 7* 11 6 9,7%

В послеоперационном периоде умерло 9 пациентов, основной причиной послеоперационной смертности явилась мелмкамс нтоз н о некорректируемая печеночная недостаточность приводящая к полиорганной недостаточности с фатальным исходом - 5 (4,5 %\ массивная инттэаперационная кровопотеря с последующим развитнем ДВС-снндрома -3 (2,7 и нфекционно-воспалительные осложнения с исходом в сепсис - 1 (0,9 %). Диаграмма J6 4

Структура причин легальных исходов в послеоперационном периоде больных ГЦР

Диаграмма № 4

Самым опасным ннграоперацнонным осложнением при резекции печенн является кровотечение, которое в ряде случаев может быть фатальным. По выражению ReilTerscheid, " печень является топографическим центром сложнейших сосудистых систем". В работах ряди авторов {К, Stefenson ct al„ 1988, Y. Fong et al.,1996 и др.) показано, что Каждая дополнительно перелитая доза гомологичной крови увеличивает риск возникновения рецидива злокачественной опухоли на 7% Средняя хрояопотеря при обширных резекциях печени на нашем материале составила 2400 мл (от 300 мл до 10000 мл), при экономных резекциях 860 мл (от 280 мл до 4500 мл). Большие ннтраоперацнониые кровонотери были на этапе отработки оперативной техники до 2000гг. Они были обусловлены в основном ятрогенными ранениями нижней полой вены на этапе работы с печеночными венами в хавальных воротах печени. Учитывая, что объем ннтраоперациоиной кровопотерн, достоверно влияет на выживаемость больных в отдаленные сроки наблюдения, становится очевидным значимость профилактических мероприятий рекомендуемых с целью уменьшения ннтоаопераинонной кровопотерн. С целью предупреждения кровопотсри нами использовалось чаше всего предоперационная гемоднлюцня, способ Pringlc (пережатие сосудов в гепатодуоденальной связке), реже пережатие нижней полой вены над- и подпечекочном пространстве. Наиболее простым и эффективны hi способом является Pringle-мансвр. Безопасная длительность непрерывного пережатия сосудов составляет 15-20 минут, однако при прерывистом пережатии с интервалом реяерфузни органа 5 мннут длительность окклюзии может достигать 70-120 минут без какого-либо риска послеоперационных осложнений. Мнение о недопустимости Pringfe-маневра у больных с циррозом печенн опровергнуто рядом авторов (К. Man et al„ 1997, J, MeJcnde?. et al, 1998) после убедительных исследований последних лет На нашем материале максимальное время пережатия сосудистых структур печеночно-двенадцагнперстной связки составила 23 мнн, максимальное время непрерывного пережатия связки 17мнн, применялся этот метод и 33 (42 %\ случаях прн выполнении обширных резекций печени, л а 11 (35,4 %) случаях при выполнении экономных резекций печени

Нлняннс Ргшцк-маненря на частоту развития послеоперационных осложнений н летальности

Таблица № 15

Пережатие веченочно-12«ерстмоА свитки Наличие сопутствующего цирроза печени Кол» во больных Посаеоперимокнч с осложнение Лбе. ; % колено Поелео мам леп Лбе. кол-во терянной 1 пьность %

ВЫПОЛНИЛОСЬ Было 16 14 87.5% 4 25% не выполнялось Было 19 ID 52.6% 3 15.7% выполнилось не ок№ 4S S 16,6% I 2.1%

НС ВЫПОЛНЯЛОСЬ не было 30 23.3% I 3.3% !

Как следует из таблицы Jfc J 5 применение прннгл-маневра у больных с циррозом отрицательно влияет на непосредственные результаты хирургического лечения {осложнения $7,5%, п/о летальность 25%) по сравнению с группой больных без сопутствующего цирроза печени (п/о осложнения 16,6%, и/о летальность 2,1%). Хотя в двух других сопоставляемых группах больных, с сопутствующим циррозом печени и без Hei о, прннгл-маневр не применялся непосредственные результаты хирургического лечения больных с циррозом печенн хуже, что не противоречит логике. При сравнение двух групп бальных с сопутствующим циррозом печени, в одной нз которых прингл-мвневр применялся, непосредственные результаты хирургического лечения оказались хуже в той группе, где использовался прннгл-маневр

Пережатие нижней полой вены нами использовалось не редко. На наш взгляд полная сосудистая изоляция печени покатана при поражении НПВ или печеночных вен опухолью, а также в тех случаях, когда предполагается резекция крупной вены. В частности мы пережимали НПВ при простание опухоли в регропеченочный отдел НПВ и выполняли краевую резецню НПВ, а также при наличии опухолевого тромба а НИВ для выполнения одновременной тромбзктомин,

Главным недостатком резекции печени является местное прогрессировать (метастазы в оставшуюся часть печени, внутри печеночные метастазнрованне) которое составляет 50% в течение 3 лет. После экономных резекций печени 11 человек время до выявления преп рессирования в среднем 10 мес., после обширных резекций печени 20 человек время до выявления прогрессировали* в среднем 1 б мес.

Частота послеоперационных осложнении и летальности в зависимости ог размера опухолевого очага и объема резекции печени

Таблица № 16

Размер 04JWI Экономная резекция Обширная реэемшя

Кол- J Осложнения во | Легальность Кол-во осложнения Легальность

До 5см 10 j 6(60%) I 2(20%) 4 1(25%) 0

Бол« 5см 21 | «38%) | 1(4,5%) | 74 27(36^1 6(8.1%)

Как видно из таблицы № 16 частота послеоперационных осложнении при очагах опухали более 5см не зависит от объема резекции печении, а летальность увеличивается при обширных резекциях, что по-видимому обусловлено сопутствующей патологией, Группу больных с маленькими очагами (да 5см) опухоли в печени, которым выполнены экономные резекции, составили пациенты с циррозом-раком печени. Исходя из вышеизложенного, становится понятно, чем обусловлены неудовлетворительные непосредственные результаты лечения, Группа больных, с маленькими опухолевыми очагами (до Зсм). которым была выполнена обширная резекция печени не имели сопутствующего цирроза и этим обусловлены наилучшие непосредственные результаты хирургического лечения.

Частота поспонгриимоины) осложнений ы летальное!и у больных нирротом печенн и 5с 1 него в зависимости от объема онераинн

Tao.nnfa МП

Наличие сопутствующего цирроза печенн Количество больны X Экономная резекций (31) Обширная резекння (78) Всего

Осложнения % Легальность % Осложнения % Легальность % Осложнения % Летал I,-ПОСТ»

Есть 37 55,6 11,1 КЧ.4 26,3 73 1Я.9

Нет 72 7.7 0 30,5 3,4 26,4 2,8

Всего 109 35,4 6.5 -58.6 9.7 41 1

Как видно из таблицы № 17 наличие сопутствующего цирроза печени значительно ухудшает непосредственные результаты хирургического лечения больных ГЦР вне зднснмостн от объема резекции печенн. Основное количество послеоперационных летальных неходов пришлось на больных с сопутствующим циррозом печени. При анализе непосредственных результатов хирургического лечения а зависимости от объема резекини печени (экономная, обширная) получено, что частота послеоперационных осложнений и летальности выше после обширных резекций печени.

Выводы t. Установлено, что сопутствующая соматическая патология, пациентов при ГЦР не определяет объем резекции. Частота послеоперационных осложнений и легальность у этих больных не зависит от объема резекции печени и достоверно не отличается от показателей в группе пациентов без сопутствующей соматической патологии.

2. Найдено, что функциональное состояние печени определяет выбор объема операции и влияет на частоту послеоперационных осложнений и летальности. В 58% экономные резекции по поводу рака печенн выполнены больным с функционально сниженным резервом органа (хронический активный гепатит, цирроз печени),

3. Доказано, что при сопутствующем циррозе печенн. значительно увеличивается частота послеоперационных осложнений, (как при экономных резекциях с 7.7% до 55,6% так и при обширных резекциях с 30,5% до 89,4%) и летальности (после экономных резекций составила 11.1%. после обширных 26,3%). Общая частота послеоперационная летальность у больных с сопутствующим циррозом печени составила 18,9% против 2,8% у больных без него.

4 Анализ непосредственных результатов радикального хирургического лечения больных Г1 [Р показал, что частота послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности выше у больных после обширных резекций по сравнению с пациентами после экономных резекций печени.

5. Выявлено, что ГЦР характеризуется экспрессией АФП, низкой или отрицательной экспрессией ЦК 7, 19, ЭМА, умеренной или интенсивной экспрессией ЦК 8, а также наиболее низким средним индексом KI 67 (до 13,7%). В ХЦР отсутствует экспрессия АФП, имеется интенсивная экспрессия ЦК 7. 8, 19, ЭМА и высокий индекс

44Й—/М?

Ki 67 (25,7%). Для дифференциальной диагностики ГЦР и ХЦР наиболее значимым ИГХ маркером является определение АФП. ЦК 7. 8, 19, ЭМА и индекса Ki 67.

6. Установлено, что соотношение ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных клеток в ГЦР имеет важное прогностическое значение, чем больше последних, тем ниже зрелость опухоли и хуже прогноз,

7. Только комплексное гистологическое, иммулюгистохимическос и электрон но-мнкроскопнческом исследование позволяет наиболее объективно проводить дифференциальную диагностику и судить о степени зрелости опухоли и прогнозе заболевания.

8. В результате сравнительного многофакторного анализа клинических и лабораторных признаков у больных ГЦР. влияющих на отдаленные результаты хирургического лечения, определена прогностическая значимость каждого из них. и они разделены на 2 группы: Первая группа - клиника-лабораторные признаки, значение которых в прогнозировании течения болезни статистически достоверно доказано во все сроки наблюдения: наличие асцита, количества опухолевых очага в в печени, размера солнтарного узла в печени, локализации опухоли в печенн, наличия метастазов в регионарные лимфатические утлы, объем интраспершнонной кровопотерн, стадия опухолевого процесса, значение АФП, форма роста опухоли, гистологический вариаугт строения опухоли, степень днфференцнровки опухоли, границы опухоли, капсула опухоД^ф Вторая группа - клинико-лабораторные признаки, значение которых в прогнозировании течения болезни статистически достоверны в разные сроки наблюдения: возраст, время от выявления опухолевого очага в печенн до оперативного лечения, наличие сопутствующего вирусного гепатита н цирроза печени, врастание опухоли в стенку сосудов печени, проходящих вне новообразования, объем операции на печени.

Установлено, что группу риска больных ГЦР. подвергнутых радикальному хирургическому лечению и нуждающихся в тщательном диспансерном наблюдении составляют пациенты с высоким злокачественным потенциалом и неблагоприятным прогнозом выявленным при электронной микроскопии и иммуногнетохимическом исследовании, а также неблагоприятными клинико-лабораторнымн признаками доказанными статистически достоверно. а/

Заключение

По данным литературы, первичный рак печени занимает 8-9 место по частоте среди всех злокачественных опухолей и не имеет тенденции к снижеиню.

Диагностика первичного рака печени представляет известные трудности и требует комплексного клинико^лабораторного обследования. Методы терапии рака печени находятся в стадии научной разработки и накопления фактического материала. В настоящее время единственную надежду на продление жизни больных с гепатоиеллюлярным раком возлагают на радикальную резекцию печени или пересадку печени.

Спорным остается вопрос, об объеме хирургического вмешательства при гепатоцеллюлярком раке в зависимости от степени распространения опухали в пределах органа, сопутствующего поражения печени, степени дифференцировкн опухоли. Влияние особенностей гистологческого строения ГЦР на клинические свойства и прогноз этих опухолей, а следовательно и тактику ведения больных остаются недостаточно изученными Не достаточно изучены и порой противоречивы сведения о характере у ль грастру щурных особенностей и экспрессии некоторых иммуногнстохнмичсских маркеров в отдельных гистологических вариантах, не позволяющие использовать их как фактор прогноза и проявление степени злокачественности,

Непосредственные и отдаленные результаты лечения радикальных однотипных операций варьируют в широких пределах. В основе же всего этого лежат факторы, определяющие объективное состояние больного, степень распространенности заболевания и индивидуального ответа организма на проведенную терапию. В связи с этим назрела необходимость изучения и анализа роли как отдельных, так и комплекса факторов при индивидуальном прогнозировании течения заболевания и результатов лечения.

Остаются нерешенными вопросы: оптимальный объем хирургического вмешательства для каждого конкретного Е1ацнента в записи мости от функционального состояния печени; значение гистологической, удттрастухтурной гетерогенности гепатоцеллюлярного рака на степень его злокачественного потенциала н прогноз; значение нммуногнстохимнчсскнх маркеров в разных гистологических вариантах гепатоцеллюлярного рака, определяющих особенности его клинического течения и прогноз; определение влияния различных клиннко-лабораторных признаков на непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных ГЦР.

В связи с вышеизложенным целью исследования явилось изучение клннико-инструментальных, лабораторных, гистологических, электрон но-миироскопнчсских, н.ммуногистохнмнческнх особенностей гепатоцеллюлярного рака, имеющих прогностическое значение и определить обоснованный выбор объема хирургического лечения, дающего наилучшие показатели выживаемости для каждого конкретного пациента.

В исследование включено 109 пациентов, находившихся на лечении в хирургическом отделении опухолей печенн и поджелудочной железы НИИ КО РОНЦ РАМН им. НИ Блохина с 1990 по 2005г.г. по поводу гепатоцеллюлярного рака печенн. Из них радикальному хирургическому лечению подверглось 109 пациентов.

Среди пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, мужчин было 69, женщин 40. Возраст больных колебался от 15 до 72 лет. Средний возраст больных составил 51,2± 14,7г0да. Первое место по частоте заняли больные в возрасте 40-59 - 39 пациентов, что составило 35,8%, второе место лица 60 лет и старше - 36 больных (33%), Мужчин было 69 (633%). женщин 40 (36.7%).

Первый зтап исследования включал в себя характеристику операций при опухолевом поражении печенн н анализ непосредственных результатов хирургического лечения больных ГЦР.

Экономные резекции печени были выполнены 31 пациент}' (28,4 %) с «элитарными очагами, размеры которых не превышали 5ем, либо у пациентов с сопутствующим циррозом печени с целью максимально мнннмалнзнровать риск развития фата;)иной печеночной недостаточности в послеоперационном периоде. По данным литературы выбор объема резекции печенн остается дне куга бел ьным. По нашему мнению, хирургически можно выполнить резекцию до 70% пораженной печени при условии отсутствия цирроза.

В исследование включено Ю9 резекций печени по поводу ГЦР. Наше мнение совпадает с мнением авторов, являющихся сторонниками анатомических резекций печенн и считающих, что зкономные резекции наносят вред радикальности Учитывая высокие регенераторные возможности органа, экономия паренхимы печени не актуальна, тем более, когда речь идет о злокачественном процессе.

Основной объем оперативных вмешательств на нашем материале пришелся на обширные резекции печени 78 случаев Мы согласны с мнением, что при резекциях печени по поводу ее поражения злокачественной опухолью, могут выполняться большие н предельно большие резекции печенн. где меньший объем резекции не выполним без ущерба радикальности операции, а функциональное состояние оставшейся части печени способно обеспечивать метаболические потребности организма больного в послеоперационном периоде. [41, 110].

При анализе соматического статуса пациентов, было выявлено, что наиболее часто встречались хронические заболевания печени и патология сердечно-сосудистой системы. Около трети пациентов имели нпЕсмнческую болезнь сердца и кардное клероз, примерно 20% имели гипертоническую болезнь, а 10% отмечали стенокардию. Патология со стороны органов дыхания (почти у 10%), гю1ребовала всестороннего обследования функциональных резервов легких. Всем больным была проведена тщательная функциональная проверка мочевыделнзельной системы, Это необходимо в связи с тем, что часть больных, особенно после обширных резекций печени, проходят через печеночную недостаточность, являющуюся серьезной проверкой функционального состояния выделительной системы почек.

Исходя из вышеизложенного, можно отметить, что сопутствующая соматическая патология в случаи сохранности функциональных резервов печени не влияет на объем оперативного вмешательства.

Послеоперационные осложнения после резекции печени при ГЦР по данным литературы варьирует от 6 до 52% (11,16,23,30.142],

В нашем исследовании послеоперационные осложнения возникли у 39 (35,7%) пациентов- После экономных резекций печени у 13 (41,9%) из 31 оперированного пациента, После обширных резекций печени у 26 (33%) из 7$ оперированных больных,

Наиболее частыми послеоперационными осложнениями встречавшимися после экономных и обширных резекций печени были печеночная недостаточность (15 случаев) в разной степени выраженности и реактивные плевриты, пневмонии (13 случаев). Реже встречались желчные свиши (7случаев), остальные осложнения были отмечены а единичных случаях.

На результатах нашего материала, сопутствующий цирроз печени у больных ГЦР значительно ухудшает непосредственные результаты хирургического лечения, т.е. послеоперационные осложнения возрастают с 20,8 % до 64,8 %, а послеоперационная летальность с 2,8 % до 18,9 % Соответственно.

У больных с сопутствующим ЦП значительно чаше возникали осложнения в виде: печеночной недостаточности (32,6% и 7,9% соответственно), сепсиса (6.9% и 0), желчных свищей (13% и 4,7%), подднафрагмальных абсцессов (13% и 6.3%),

В послеоперационном периоде умерло 9 пациентов (3 после экономной резекции и 6 после обширной). Основными причинами этого явились: медикамешозно некорректируемая печеночная недостаточность, приводящая к пол «орган ной недостаточности с фатал ьным неходом - 5 (4,5 %), массивная ннтраопераинонная кронопотеря с последующим развитиеч ДВС-синдрома - 3 (2,7 %), ннфекционно-воеладнтельные осложнения с исходом в сепсис - I (0,9%).

Самым опасным ннтраопераинонным осложнением при резекции печен и является кровотечение, которое в ряде случаев может быть фатальным. По выражению Relfferscbeid, " печень является топографическим центром сложнейших сосудистых систем™. Средняя кровопотеря при обширны* резекциях печени на нашем материале составила 2400 мл (от 300 мл до 10000 мл), прн экономных резекциях 860 мл (от 2S0 мл до 4500 мл). Большие интраонераиионные кровопотерн омечалнсь на этапе отработки оперативной техники до 2000гг. и были обусловлены в основном ятрогоншми ранениями нижней полой вены. Учитывая, что объем интраоперацнонной кровопотерн, достоверно влияет на выживаемость больных в отдаленные сроки наблюдения, становится очевидным значимость профилактических мероприятий рекомендуемых с целью уменьшения интраоперашюиной кровопотерн. С данной целью в нашем исследовании использовалось чаще всего предоперационная гемодилюция, способ Pringle (пережатие сосудов а гепатодуоденальной связке), реже пережатие нижней полой вены нал- и подлечелочном пространстве. Мнение о недопусти моста Pringle-маневра у больных с циррозом печени опровергнуто рядом авторов (К Man ct al., 1997, J. Mclcndez et al. 1998) после убедительных исследований последних лет и согласуется с нашими исследованиями. На нашем материале максимальное время пережатия сосудистых структур печеночно-двенадцатнперстной связки составило 23 мин, максимальное время непрерывного пережатия связки -17мнн Применялся этот метод в 33 (42 %) случаях при выполнении обширных резекций печени, н в 11 (35.4 %) случаях при выполнении экономных резекций. Результаты применение Pringle-маневра у больных с циррозом хуже (осложнения 87,5%, п/о легальность

25%) по сравнению с труппой болышх бет сопутствующего цирроза печени (д/о осложнения 16.6%, л/о летальность 2.1%). Однако, по нашему .мнению это не связано с выполнением данной манипуляции, а связано непосредственно с имеющемся ЦП. являющемся неблагоприятным фактором в плане прогноза. Полная сосудистая изоляция печени с нашей точки зрения показана при поражении НПВ или печеночных вен опухолью, а также в тех случаях, когда предполагается резекция крупной вены.

Главным недостатком резекции печени является местное прогрессировать (метастазы в оставшуюся часть печени, внутрнпеченочные мстасгазнрование) которое составляет 50% в течение 3 лет. В нашем исследовании местное прогрессировать возникло после экономных резекций печени у 11 человек, время до выявления прогресс и ровання составило в среднем 10 мес., после обширных резекций печени -20 человек, время до выявления прогресснровання -в среднем 16 мес.

Нами проведен анализ частоты послеоперационных осложнений и летальности в зависимости от размера опухолевого очапз и объема резекции печени. Частота послеоперационных осложнений при очагах опухоли более 5см не зависит от объема резекции печен ни. а летальность увеличивается при обширных резекциях (4,5% и 8,1% соответственно), что по-видимому обусловлено сопутствующей патологией. Группу больных с маленькими опухолевыми очагамн (до 5см), у которых выполнены экономные резекции, составили пациенты с циррозом*-раком печени, чем обусловлены неудовлетворительные непосредственные результаты лечения этих больных (осложнения 60%, легальность 20%). Группа больных, с маленькими опухолевыми очагамн (до 5см), которым была выполнена обширная резекция печени не имели сопутствующего цирроза и этим обусловлены наилучшие непосредственные результаты хирургического лечения у этих пациентов (25% и 0 соответственно).

При анализе частоты послеоперационных осложнений и летальности у больных циррозом печени и без него в зависимости от объема операции было выявлено, что наличие сопутствующего цирроза печени значительно ухудшает непосредственные результаты хирургического лечения больных ТОР пне заиснмостн от объема резсьтши печенн (осложнения после экономных рсюкиий у больных с ЦП и без 55, 6% и 7,7% соответственно, после обширных- 89,4% н 30,5% соответственно) Основное количество послеоперационных летальных исходов пришлось на больных с сопутствующим циррозом печени (летальность после экономных резекций у больных с ЦП и без 11,1% и 0 соответственно, после обширных -26,3 % и 3,4 "/«соответственно). Прн анализе непосредственных результатов хирургического лечения в зависимости от объема резекции печени (экономная, обширная) получено, что частота послеоперационных осложнений (35,4% и 48,6% соответственно) н летальности (6.5% н 9,7% соответственно) выше после обширных резекций печенн.

Па втором этапе научного поиска были проанализированы отдаленные результаты хирургического лечения больных ГЦР, в зависимости от различных клннико-лабораторных параметров. Исследование началось с анализа выживаемости больных ГЦР в зависимости от пола, возраста и времени начала лечения.

Средняя продолжительность жизни больных гепатоиеллюлярным раком мужчин составила 41,3 месяца и оказалась меньше, чем в группе женшнн 58,9 месяца, Показатели выживаемости во все периоды наблюдения у женшин оказались лучше, чем у мужчин, однако статистически достоверной разницы не имели.

Из 109 пациентов подвергнутых радикальному хирургическому лечению основную группу больных составили пациенты в возрасте от 40 до 59 лег 39 (35,8 %) человек, группа больных старше 60 лет - 36 (33 %) человек, группа больных от 15 до 40 лет - 34 (31,2 %) человека. Медиана продолжительности жизни пациентов в группах составила соответственна 21; 50,6; 58,3 месяца, Наилучшие отдаленные результаты лечения подучены в группе пациентов в возрасте до 40 лет (1 год - 93,4 %. 3 года - 66 %, 5 лет

46,2 %, 30 лет - 31,7 %. >, несколько хуже группе пациентов старше 60 лет (81,7 % - J гол, 63,3 % - 3 года, 31,6 % - 5 и 10 лет). Наихудшие результаты выживаемости оказались у пациентов группы 40-59 лет (1 год - 62,6 %, 3 года - 46,9 %, 5 лет - 35,2 %, 10 летний выживаемости и этой группе больных нет), что по нашему мнению, может быть связано с тем, что в эту группу попади большинство пациентов с циррозом-раком печени.

При анализе выживаемости в зависимости от временного интервала между выявлением очага в печени и оперативным лечением, было получено, что данный фактор обладает большим прогностическим значением. Наилучшие отдаленные результаты, по медиане продолжительности жизни (55,2 мес.), оказались в группе больных оперированных в течение первых 3 месяцев после постановки диагноза. 5-н и 10-и летняя выживаемость оказалась достоверно выше а группах больных получивших хирургическое лечение до i года после постановки диагноза, по сравнению с больными оперированными в более поздние сроки. При анализе 10 летней выживаемости было выявлено, что наилучшие результаты лечения получены в группе больных оперированных в сроки от 3 до 6 месяцев.

Неоспорим тот факт, что на выживаемость больных ГЦР влияет функциональное состояние печени, Для выявления наиболее значимых прогностических маркеров было проведено соответствующее исследование.

V 13 (14,7 %) больных в пооперационном периоде был диагноецнрован зенит, генез которого исключительно портальная гнпертензия. Во всех случаях - это пациенты циррозом-раком печени, причем клинически вн осящиеся к группе Child В. Максимальная продолжительность их жизнн после радикальной операции составила J 7 месяцев, а медиана выживаемости 9,6 месяца В сравнении, медиана продолжительности жизни больных без асцита- составила 55,9 месяца.

Нами изучена частота вирусных гепатитов у больных, оперированных по поводу ГЦР Наличие хронического гепатита С диа^остнровано у 6 больных, гепатита В у 23 пациентов, причем в двух случаях гепатит В сочетался с гепатитом Д, гепатита G у t больного. Средняя продолжительность жизни больных ГЦР с сопутствующим вирусным гепатитом оказалась значительно хуже (19,5 мсс.) чем у пациентов ГЦР без вирусного гепатита (66,! мсс.). Статистически достоверная разница выживаемости получена только в срок, превышающий 10 лет после операции (гепатит есть -0 и гепатита нет -27,7%), до этого времени полученные показатели были сопоставимы.

Изучена выживаемость больных ГЦР после радикальных операций в зависимости от наличия сопутствующего цирроза печени установленного клинико-лабораторнымн показателями и подтвержденного морфологически У 37 (33,9%) из 109 пациентов имел место сопутствующий цирроз печени. Во нее сроки наблюдения, а особенно при анализе 10 летней выживаемости (34,5 % у больных без ЦП и 17,8 % у больных с ЦП), лучите результаты получены у больных при отсутствии цирроза печени Средняя продолжительность жизни также была лучше у больных той же группы.

Выживаемость больных ГЦР во многом зависит от распространенности опухолевого процесса. Одним из факторов, определяющих степень распространения заболевания, является количество опухолевых узлов в печеии.

В нашем исследовании 67 (61,5 %> больных ГЦР имели солигарный очаг. 7 (6,4 %) пациентов два очага и у 35 (32,1 %) было 3 и более (множественные) опухолевых очагов а печени. Наилучшие отдаленные результаты лечения, во все сроки наблюдения, получены у пациентов с солитарнымн очагами. Медиана продолжительности жизни больных с еолнтарнымн опухолевыми очагами составила 61,7 месяца, что в 3 раза больше чем у оперированных больных с двумя (19,6) и более опухолевыми очагами в печени (18,0).

По данным литературы размер солитариого опухолевого очага при Г| Ц> влияет на клиническое сталирование больных первичным раком печени и предположительно на прогноз течения заболевания. Данные нашего исследования наглядно демонстрируют, что результаты лечения больных ГЦР с солидарными очагам» размер которого до 10см во все сроки наблюдения значительно лучше, чем у больных с размерами очага Юсм и более, причем разница выживаемое!и в 5 и 10 летние сроки наблюдения оказалась статистически достоверной. Медиана продолжительности жизни радикально оперированных больных ГЦР у которых размер солнтарного опухолевого очага до 5см составила 82,3 месяца (около 7 лет), при размере опухолевого очага до 10 см -49,7 месяцев, более Юсм -29 месяцев.

По нашему мнению, совпадающему с данными литературы объем поражения печени является одним из важных прогностических признаков, В проведенном исследовании среди радикально оперированных больных ГЦР: пациентов с опухолевым поражением правой доли печени было 42 человека (38,5%), бнлобарным поражением - 30 (27,5%). изолированным поражением левой доли печени - 31 (28,4%), Отдельно выделена группа больных с локализацией опухолевого очага на границе долей печени с изолированным поражением 4-5 сегментов, солитарными опухолевыми очагами, которым выполнял ись экономные резекции. Наилучший срок средней продолжительности жизни оказалась у пациентов с изолированным поражением левой доли печени 57,2 мес., наихудший при билобарном поражении 19.3 мес. Статистическая достоверность получена при сравнении кумулятивной выживаемости пациентов с изолированным поражением одной доли печени н билобарном поражении печенн в сроки наблюдения Згода (левая доля-63,1%, правая доля-67,3%, поражение 4-5 сегментов -88,3%, билобарное-36,5%) и 10 лет (левая доля-31,5%. правая доля-13,4%, поражение 4-5 сегментов -27,7%, билобарное-0).

При проведении хирургического лечения объем резекции определялся количеством опухолевых очагов и их размерами, локализацией опухали, отношением ее к магистральным сосудам. В клинической практике нашего отделения объем резекции печенн, наиболее четко, коррелирует с размером опухоли и состоянием печеночной паренхимы.

В проведенном исследовании экономные резекции были выполнены в 3! случае (28,4%). гемигепатэктомнн в 61(56%), расширенные гемигепатэктомнн в 17(15,6%). Средняя продолжительность жизни оказалась наилучшей у больных после экономных резекций печени (61,5 мес.), хуже всего после расширенных гемигепатэктомий (26 мес.). Показатели продолжительности жизни больных после экономных резекций печени оказались лолыне во все сроки наблюдения, чем после обширных резекций печени. Статистическая достоверность получена только и 10 летний срок наблюдения (экономная резекция- 39,4%, гемнгепатэктомня-19,5% расширенная гемнгеиатэктомня-О). По нашему мнению, необходимо учитывать тот факт. что объем резекции корректировал с распространенностью поражения печени и следовательно группы больных были несопоставимы по степени поражения органа. Этот факт скорее всего, определяет более благоприятный прогноз при экономных резекциях печени. По всей вили мости, чтобы дать однозначную оценку, влияния данного фактора на отдаленные результаты лечения нужно провести анализ в сопоставимых по размеру опухоли группах больных оперированных в разном объеме. Поскольку при маленьких размерах опухоли обширные резекции печени из принципиальных соображений не производились судить об этом не корректно,

В нашем исследовании всем больным выполнялась лнмфоднссекпня ворот печени, у 12 из них при гистологическом исследовании выявлены метастазы в лимфатические узлы ворот печени. Медиана продолжительности жизни пациентов с метастазами в л\у составила 18,2 мес. и оказалась более чем в три раза меньше чем у пациентов без метастазов (56.4 мес.). Необходимо отметить, что при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы в нашем наблюдении не получено 3, 5 и 10 летней выживаемости, что подтверждает высокую прогностическую значимость этого фактора, как неблагоприятного. г

Прн изучении выживаемости в зависимости от объема хровопотери не учитывалось разнообразие факторов влияющих на данный показатель, а был проведен однофактормын анализ отдаленных результатов. Была выпалена прямая зависимость между объемом ннтраоперационной хровопотери и продолжительностью жкзнн пациентов. Отдаленные результаты выживаемости во все сроки наблюдения были достоверно ниже в группе больных с кровопотерей более 1000мл, Медиана выживаемости прн интраонерапнонной кровопотерн более 1000мл составила 21,4 мес. и была более чем в три раза меньше, чем в группе больных с интраоперационной кровопотерей до 1000мл (70мее.).

Анализ выживаемости больных ГЦР в зависимости от стадии заболевания по кдаеенфикапни TNM, демонстрирует се прямую зависимость от стадии распространенности опухолевого процесса, что подтверждает анализ показателей медианы продолжительности жизни в группах больных с различными стадиями заболевания получавших одинаковое лечение. В группе с метастазами в л\у (T34NIM0) есть только 2х летняя выживаемость (18,1+15,9%), что закономерно приводит к тому, что в сроки наблюдения 3. 5 И 10 лет данный показатель достоверно ниже в сравнение с остальными группами больных. В сроки наблюдения 3 года, в группе больных со стадией заболевания T2N0M0 выживаемость достоверно выше по сравнению с группой больных T4N0M0 (88,0% и 66,2% соответственно). В сроки наблюдения 5 дет выживаемость больных со стадией заболевания T2N0M0 достоверно выше по сравнению со всеми остальными группами. 10 лет и более прожили пациенты со стадией заболевания T2N0M0 и T3NQM0, причем продолжительность жизни в первой группе больных (T2N0M0) достоверно выше, чем в группе T3N0M0. (59,2% н 27,5% соответственно)

Все большее внимание в последние годы уделяется прогностическому значению молекулярио-биологическнх маркеров Неоднозначно мнение исследователей по поводу прогностической значимости АФП. Результаты нашего исследования указывают на целесообразность определения уровня

АФП в сыворотке крови для прогноза течения заболевания, 1. 3 и 10 летняя, выживаемость лучше у больных с нормальными значениями АФП и составляет соответственно 92,7%, 69,8%, 28,8%. При положительной реакции Абелева эти показатели были достоверно ниже и составили соответственно 63,0%, 47,2%, 0%, Необходимо отметить, что в группе пациентов с положительным значением ДФЛ, 10 летней выживаемости не было. Средняя продолжительность жизни оказалась практически в 3 раза выше у пациентов с нормальным значением АФП, чем у больных с повышенным значением данного показателя (58,6 и 19.6 соответственно)

Морфологическая характеристика опухали является одним из решающих факторов, влияющих на выживаемость больных ГЦР. Форма роста опухоли является одним нз этих показателей. По результатам нашего исследования лучший прогноз продолжительности жизни при массивной форме роста опухоли, худший - при диффузной форме poeta опухолн (максимальная продолжительность жизнн составила 15 месяцев). При сопоставлении отдаленных результатов лечения бальных с узловой и массивной формами роста опухолн статистически достоверной разницы не получено. Неблагоприятен в плане прогноза вариант роста опухоли "массивная с сателлитами" по сравнению с массивной и узловой формой роста (медиана продолжительности жизни 16,4, 71,2 и 31,4 соответственно), что логически можно объяснить тем, что сателлиты фактически являются вн>триорганными метастазами. Анализ выживаемости радикально оперированных больных в зависимости от расстояния линии резекции до опухолн показал, что показатели, прн линии резекции от опухоли 1-2см ( I год-78,5%, 3 года-62,9%, 5 лет-41,97%,10 лет- 27,9%). лучше, чем при расстоянии до 1см (1 год-68.0% 3 года-19,7%, 5дст -19,7%, 10 дет -О). Показатели выживаемости больных с расстоянием 2см и более значительно выше (1 год-89,7%, 3 года-89.7%, 5 лет-53,8%, 10 лет -23,9%), чем у 2 предыдущих групп во все сроки наблюдения. Дополнительно можно отметить, что большинство больных с линией резекции менее 1см от края ни- MLопухоли, несмотря на то, что гистологически линия резекции печенн была без элементов опухоли погибали от местного прогресснровапия. Медиана продолжительности жизни отражает вышеизложеннон и четко коррелирует с расстоянием от края резекции до опухоли.

Наиболее часто встречающейся формой ГЦР оказался смешанный вариант, который был обнаружен в 64 (58,7%) наблюдениях. Чаше всего встречалось сочетание трабекулярного и псевдожелезнстого вариантов, реже сочетание аденоидного н цнрротнчсского вариантов, Трабскулярный и фиброламеллярный варианты имели место в 35 (32,1%) н 10 (9,2%) наблюдениях соответственно. Наихудшим в прогностическом плане оказался смешанный вариант ГЦР Выживаемость в этой группе пациентов была достоверно ниже по сравнению |руппами больных с трабекулярным и фиброламеллерным вариантами, кроме того, при смешанной форме ГЦР 10-летней выживаемости не оказалось. В прогностическом плане во все сроки наблюдения наиболее благоприятным оказался фиброламеллярный вариант ГЦР. Годичная выживаемость в данной группе пациентов оказалась равной 100%. что достоверно выше, чем прн трабекулярном варианте ГЦР (75%). Средняя продолжительность жизни пациентов с фнброламеллярным вариантом ГЦР равна 10(,3 месяца, что более чем в два раза выше, чем в сравниваемых группах больных. Среди оперированных больных высокая степень дифференцировкн клеток опухоли имело место в 34 (%) наблюдениях, умеренная в 57(%) и низкая в 18(%) случаях соответственно, Закономерным результатом исследования явилась наихудшая выживаемость во все сроки наблюдения при низкой степени дифферениировки опухолевых клеток, которая была достоверно ниже по сравнению с остальными группами больных, кроме того, 5-н и 10-и летней выживаемости в данной группе пациентов не отмечено. Достоверная разница в продолжительности жизни больных с высокой и умеренной степенью дифференцировкн опухоли получена только в сроки наблюдения 10 лет (43,0% и 6,8% соответственно). Медиана продолжительности жизни при низкой степени дифферениировки чг А4Ъ опухоли составила 16,3 месяца, что более чем 3 раза меньше чем в группе пациентов ГЦР с умеренной степенью днфференинровки опухоли (56.5мес.) и в 5 раз ниже, чем с высокой степенью днфференинровки (83,0 wet.).

Одним из прогностических факторов выживаемости больных ГЦР является характеристика границ опухоли. Проанализированный материал среди оперированных больных ГЦР составил 67 случаев, из них с четкими границами опухоли 46 больных, с нечеткими границами опухоли 21 больной. Выживаемость во все сроки наблюдения была лучше среди больных с четкими границами опухоли в пораженном органе, причем, данный показатель достоверно выше в сроки наблюдения 3, 5 и 10 лет (67.8%т 56,5%, 33,9% в сравнении с 34,7%, 14,7% и 0). Тахим образом, наличие нечетких границ опухоли, является ешс одним неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости больных ГЦР

Проаналнзировать выживаемость больных ГЦР в зависимости от наличия капсулы опухоли удалось в 60 случаях. На основании наших данных можно заключить, что наличие капсулы опухоли является важным прогностическим признаком благоприятно нлияюшим на выживаемость больных (нет капсулы \ год-49.0%, 3 года-28,7%, 5 лет-9.5% 10 лст-0, есть капсула I гол-89,2%, 3 года -71.4%, 5 лег -52,9% 10 лет-24.1%).

Влияние на отдаленные результаты лечения больных ГЦР поражения опухолью стенок крупных печеночных вен изучено в 79 случаях, что подтвердило прогностическую значимость данного морфологического признака Выживаемость во все сроки наблюдения была хуже у больных с инвазией опухолью стенок магистральных вен печени, Достоверная разница этого показателя, имела место, начиная с трех летнего срока наблюдения (нет инвазии -3 года-70,0%, 5 лет -54,2%, 10 лет-31,4%. есть инвазия -3 года-38,3%, 5 лет -23.4% 10лет-0),

В нашем исследовании проводился анализ выживаемости больных а зависимости от степени инвазии сосудов. Показано, что во все сроки

ЛА11 наблюдения показатели выживаемости больных с инвазией в сосуды в пределах опухоли лучше, чем у больных с инвазией в сосуды за пределы опухоли. Достоверные различия отмечены на [ н 10 годах наблюдения (в пределах опухоли I год-74.4%, 10 лет-31.0%, за пределами опухоли 1 год-48,5%. 30 лет-15,6%).

Анализ выживаемости больных ГЦР в зависимости or наличия некроза в опухоли показал, что, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий выживаемости в этих группах во все сроки наблюдения, показатели были хуже у бальных с наличием некроза опухоли. Вышесказанное указывает на то, что наличие некроза опухоли по сравнению с его отсутствием может неблагоприятно влиять на выживаемость больных радикально оперированных по поводу НДР

Важным разделом данного научного исследования явилось морфологическое, электронно-микроскопическое н нммуногнстохнмнческое исследование опухолевой ткани. Полученные результаты свидетельствуют о том, что систологически высоко- н умеренно дифференцированные гепатоиеллюлярные ракн по иммунофенотнпу клеток являются гетерогенными группами. Они отличаются и по экспрессии различных клеточио-типос пецифических маркеров, н по нролнфератннной активности опухолевых клеток. По нашим данным более половины гистологически высокодифференнированных ГЦР (подгруппа IB) по иммунофенотнну клеток и их пролнферативнон активности ближе к гистологически умеренно дифференцированным ГЦР 2А подгруппы, а опухоли 2Е подгруппы ближе к смешанным опухолям (III труппа) и опухолям, производным от полипотентньтх клеток протоков печени (ХЦР) (IV группа).

Таким образом. ИГХ исследование с использованием панели клеточно-тканеспеиифических маркеров показало, что опухоли печени отличаются по нммуиофенотнпичоскнм характеристикам опухолевых клеток, что может быть использована как в дифференциальной диагностике, так и а определении степени злокачественности. Проведенное электронно

ЛАь микроскопическое исследование подтверждает неоднородность каждой изученной группы ГЦР и раскрывает одну нз возможных причин этого явления. связанного, с количеством ультраструктурно недифференцированных клеток. Соотношение ультраструктурно дифференцированных и недифференцированных клеток имеет важное прогностическое значение, чем больше последних, тем ниже зрелость опухоли и хуже прогноз. Установленное ИГХ в этих же опухолях увеличение индекса Ki67 подчеркивает правильность этого заключения. На основания выявленных ИГХ и ультраструктурных особенностей опухолевых клеток ГЦР можно проводить дифференциальную диагностику гепато- и холангноцеллюлярных раков и метастазов различных опухолей а печени.

Таким образом, проведенное исследование позвалило определить прогностическую значимость для больных ГЦР широкого спектра клиннко-лабораторных показателей. Все вышеизложенное позволяет придти к заключению, что только комплексное клиническое, гистологическое, ИГХ и электронно-микроскопическое исследование позволяет наиболее объективно проводить дифференциальную диагностику и судить о степени зрелости опухоли н прогнозе заболевания, а также оптимизировать тактику ведения данного контингента больных. iie-^Hf