Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина

004668230

На правах рукописи

ПОЛИКАРПОВА Татьяна Сергеевна

Гспаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов н параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на течение и исход, эффекты вазопрессоров и альбумина.

14.01.04 ~ внутренние болезни 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

2 (!ЮН 2010

004608230

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов».

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Огурцов Павел Петрович

кафедры факультетской терапии, РУДН

Доктор медицинских наук, профессор, Кобалава Жанна Давидовна

заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней, РУДН

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Буеверов Алексей Олегович

старший научный сотрудник

научной группы при кафедре

пропедевтики внутренних болезней

лечебного факультета,

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова»

Доктор медицинских наук, профессор Чельцов Виктор Владимирович

кафедры общей и клинической фармакологии,

РУДН

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова»

Защита состоится 24 июня 2010г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 212.203.18 в РУДН по адресу: 117292, г.Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГКБ №64.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке РУДН по адресу: 117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.

Автореферат разослан 21 мая 2010г.

И.о. учёного секретаря диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Княкбаев Г.К.

Актуальность проблемы

Наблюдающийся в последние годы рост заболеваемости циррозами печени, приводящий к стойкой утрате трудоспособности активной части населения [Хазанов А.И. 2006, Maier К.-Р. 2004], изменению социального статуса больных и ухудшению качества их жизни определяет медико-социальную значимость проблемы. Цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в экономически развитых странах у лиц в возрасте 35-64 лет [Fisher N.C. 2002].

Одной из причин смерти при циррозе печени является гепаторенальный синдром (ГРС), особенно тяжело протекающий на фоне алкогольного поражения печени [Тареева И.Е. 2000]. Этанол опасен и как прямой гепатотоксичный агент, и как инициатор оксидативного стресса, цитокиновой атаки и иммунного воспаления в печени. На фоне такой яркой картины основного заболевания ГРС имеет быстропрогрессирующее течение и очень высокую летальность [Esrailian Е. 2005].

Представления о гистологической структуре почек при ГРС варьируют от минимальных изменений до острого канальцевого некроза [Dagher L. 2001, Sherlock S. 2002].

В настоящее время патогенез ГРС представляется не до конца изученным. Известно, что при ГРС происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - одной из основных вазоконстрикторных систем организма [Arroyo V. 1979, Gines АЛ993]. В связи с этим, актуальной проблемой является изучение генетических механизмов, регулирующих синтез компонентов РААС. Работы по исследованию ассоциации полиморфизмов генов РААС с развитием осложнений алкогольного цирроза печени единичны [Русакова О.С. 2005, Wu Х.Х. 2005].

Единственным эффективным методом лечения ГРС является трансплантация печени, проведение которой способствует полному восстановлению функции почек [Gonwa Т.А. 1995]. Критически важным моментом является выработка тактики терапии, цель которой - подготовка пациента к трансплантации печени [Wong L.P. 2005]. За рубежом в качестве первой линии терапии ГРС рекомендована комбинация вазопрессора терлипрессина и высоких доз альбумина [International Club of Ascites 2005]. Однако эффективность каждого из этих препаратов в отдельности требует дальнейшего изучения [Martin-Llahi М. 2008, Neri S. 2008, Umgelter А. 2008]. В России доступность к такой терапии ограничена. Ряд авторов для лечения ITC предлагают использование более доступного препарата допамина, в почечных дозах оказывающего вазоконстрикторный эффект [Маммаев С.Н. 2002, Пиманов С.И. 2008, Mukherjee S. 2008], однако влияние его на выживаемость неизвестно.

Все выше изложенное свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и целесообразности углубленного изучения клиники, диагностики, патогенеза и подходов к терапии ГРС на фоне алкогольного цирроза печени (АЦП). Своеобразный механизм развития ГРС и высокая летальность, связанная с ним, послужили основанием для проведения данной работы.

Целью настоящего исследования явилось изучение клинико-морфологических и генетических особенностей ГРС на фоне алкогольного цирроза печени и оценка эффективности его терапии альбумином и вазопрессорами.

Предполагается решить следующие основные задачи:

1. Изучить частоту развития ГРС у больных с АЦП.

2. Описать клиническую картину ГРС на фоне А1Щ.

3. Изучить гистологическое строение почек при ГРС на фоне АЦП.

4. Установить ассоциацию полиморфизма генов РААС (гена ангиотензиногена Т174М и гена АПФ 1/D) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

5. Установить ассоциацию параметров РААС (ренина и альдостерона) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

6. Оценить эффективность терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

7. Оценить эффективность терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП и комбинацией высокие дозы альбуми-на+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбуми-на+плацебо.

Научная новизна:

Установлена частота развития ГРС на фоне АЦП.

Описана клинико-лабораторная картина при ГРС на фоне АЦП.

Описана гистологическая картина изменений в почках при ГРС на фоне

АЦП.

Впервые определена роль полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М в развитии ГРС при АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП; проведен анализ комбинированной терапии ГРС при АЦП высокие дозы альбумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбумина+плацебо.

Внедрение в практик)'. Результаты, полученные в исследовании, используются в терапии пациентов с ГРС в скоропомощной больнице №64. Полученные в ходе исследования результаты использованы для разработки нового алгоритма клинического ведения пациентов с ГРС на фоне АЦП. Подготовлены и утверждены научным советом РАМН по нарколопш методические рекомендации МЗСР РФ «Гепаторенальный синдром при циррозах печени: факторы риска, предупреждение и лечение». Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии медицинского факультета РУДН.

Апробация работы состоялась 17 февраля 2010г. на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры факультетской терапии РУДН с участием врачей ГКБ №64 г.Москвы и сотрудников Национального научного центра наркологии МЗСР РФ. Материалы диссертации представлены на Российской конференции «Гепатология сегодня» (2009). Основные положения, выносимые на защиту:

1. В последние годы наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости, алкогольными циррозами печени и их тяжелым осложнением - ГРС.

2. ГРС развивается на фоне выраженной портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности.

3. Морфологические изменения в почках при ГРС на фоне АЦП представлены сочетанием алкогольного и ишемического поражения.

4. Полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с риском формирования ГРС на фоне АЦП, в том числе в более раннем возрасте. Нет взаимосвязи полиморфизма гена АПФI/D с течением и исходом ГРС при АЦП.

5. Не установлено взаимосвязи уровней ренина и альдостерона с течением и исходом ГРС.

6. Добавление допамгаи к рутинной терапии АЦП улучшает 5-дневиую выживаемость пациентов с ГРС.

7. Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость при ГРС на фоне АЦП. Совместное применение высоких доз альбумина и тердипрессина приводит к более выраженному снижению креатинина.

Публикации, lio теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 4-х глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 30 рисунков. Указатель литературы включает 32 отечественных и 189 зарубежных источников.

Содержание работы Материалы и методы исследования.

Ретроспективное (61%) и проспективное (39%) исследование 818 случаев АЦП у пациентов, находившихся на стационарном лечении в терапевтических отделениях ГКБ№64 с 01.01.04 до 31.12.09гг., позволило оценить частоту развития и описать клиническую картину ГРС у 73 больных.

Алкогольный генез цирроза печени устанавливался на основании данных анамнеза (злоупотребление алкоголем, госпитализация после очередного алкогольного эксцесса) и исключении других причин поражения печени, подтверждался наличием объективных физических (контрактура Дюпюитрена, гепато-мегалия, «гигантский паротит», тремор, «facies alcoholica») и лабораторных (увеличение среднего объема эритроцитов, увеличение активности гамма-глютамил-транспептидазы) признаков хронической алкогольной интоксикации.

ГРС диагностировался, согласно диагностическим критериям Международного Клуба Асцита [International Club of Ascites 2005]:

1. Цирроз печени с асцитом.

2. Уровень сывороточного креатинина более 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл).

3. Отсутствие нормализации содержания сывороточного креатинина (до уровня менее 133 мкмоль/л) спустя 2 дня, как минимум, после отмены диуретиков и восполнения объема циркулирующей крови альбумипом в дозе 1 г/кг массы тела, максимально 100 г/сутки.

4. Отсутствие шока.

5. Отсутствие текущего или недавнего использования нефротоксических лекарств.

6. Отсутствие каких-либо паренхиматозных заболеваний почек, проявляющихся протеинурией более 500 мг/сутки, микрогематурией до 50 эритроцитов в поле зрения и/или изменением почек при ультразвуковом исследовании (УЗИ).

В ходе исследован™ проводилась оценка клинического состояния больных с использованием общих методов (расспрос, осмотр, физическое обследование). Всем больным еженедельно исследовали параметры общего анализа крови, общего анализа утренней мочи, биохимического анализа крови, коагулограммы. С целью избежания интерференции с билирубином, имеющей место у пациентов с высокой билирубинемией, креатинин сыворотки определялся кинетическим методом с помощью диагностического ферментативного биреактива фирмы DiaSys «Креатинин PAP FS» с парааминоантипирином.

Оценка тяжести заболевания проводилась:

1. по шкале MELD: MELD = 9,6 * In (креатинин, мг/дл) + 3,8 * In (билирубин, мг/дл) + 11,2 * In (MHO) + 6,4;

2. по шкале Чайлда-Таркотта-Пыо с учетом наличия или отсутствия энцефалопатии и асцита, уровня альбумина, билирубина сыворотки и протромбиново-го индекса (класс А: 5-6 баллов; В: 7-9 баллов; С: 10-15 баллов).

Всем больным проводилась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), ультразвуковое исследование брюшной полости, почек, рентгенография грудной клетки, электрокардиография по стандартным протоколам.

Аутопсия больных, скончавшихся на фоне клинической картины ГРС, проводилась по стандартной методике со срединным разрезом, изучение гистологических изменений в почках проводилось 37 больным.

Молекулярно-генетический анализ РААС (ген ангиотензиногена Т174М и ген АПФ I/D) проводился 35 пациентам с ГРС на фоне АЦП. В группу контроля входили 35 пациентов с АЦП и портальной гипертензией без ГРС. Производилось выделение матриц дезоксирибонуклеиновой кислота из периферической крови. Идентификация генотипов ангиотензиногена Т174М к АПФ I/D проводилась по стандартным протоколам методом полимеразной цепной реакции с горячим стартом с использованием многоканального амплификатора PCR Express фирмы HYBAID (Великобритания), в случае определения генотипа гена ангиотензиногена Т174М - после обработки продукта амплификации рестриктазой NCOI. Детекцию генотипов производили при помощи электрофореза при 250В в 10% пояиакриламидном геле в трисацетатном буфере с последующей окраской бромистым этвдием при использовании транслюминаторной системы DESAGA

(ФРГ)-

Определение ренина и альдостерона в плазме утренней крови, взятой у пациентов натощак, проводилось 22 пациентам.

Сравнительный анализ терапии ГРС на фоне алкогольного цирроза печени проводился в параллельных группах:

- в открытом исследовании изучена эффективность терапии ГРС при АЦП допамином в сравнении с рутинной терапией цирроза печени;

- в открытом исследовании изучена эффективность терапии ГРС при АЦП высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией цирроза печени;

- в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучена эффективность лечения пациентов с ГРС на фоне АЦП комбинацией терлипрессин+высокие дозы альбумина в сравнении с плацебо+высокие дозы альбумина.

Критерием эффективности терапии пациентов с ГРС считалось увеличение продолжительности жизни. Дополнительно эффективность терапии оценивалась по снижению уровня креатинина сыворотки.

Статистический анализ проводили при помощи программ "Microsoft Excel" и Statistica 6,0 для Windows. Использована описательная статистика: количественные данные приведены в виде M±m (М - среднее значение, т - стандартная ошибка среднего значения), при ненормальном распределении представлены также медианы; качественные переменные описаны абсолютными (п) и относительными (%) величинами. Количественные параметры сравнивались в двух несвязанных выборках по критерию Манна-Уитни, в двух связанных - по критерию Вилкоксона, процентные доли - с помощью критерия Фишера. Анализ выживаемости проведен методом Каплана-Майера. Статистически значимыми считали отличия при уровне справедливости нулевой гипотезы р<0,05.

Результаты исследования и нх обсуяадение.

1. Частота развития ГРС при алкогольном циррозе печени.

За 6 лет в терапевтические отделения ГКБ№64 было госпитализировано 818 пациентов с АЦП, из них 117 человек имели признаки почечио-печеночной недостаточности с креатинином сыворотки более 133 мкмоль/л. Из этих 117 пациентов 62% имели гепаторенальный синдром. Среди других причин почечной недостаточности мы наблюдали гиповолемию, геморрагический шок, хирургическую патологию, инфекционно-токсический шок, обострение хронического пиелонефрита (рис. 1).

Из 117 пациентов с почечно-печеночной недостаточностью 44 пациента имели повышение креатинина, но не соответствовали всем критериям диагностики ГРС, 21 человек имел критерии ГРС при поступлении, 52 - развили ГРС в период госпитализации за 1-43 дня, в среднем за 8,94±1,12 (медиана 6,5) дней. Из этих 52 пациентов у 17 больных уровень креатинина при поступлении превышал нормальные значения, но не достигал 133 мкмоль/л. Таким образом, оценить тип ГРС не представлялось возможным у 38 (52,05%) из 73 больных.

Рис. 1. Структура причин поражения почек при АЦП, п-117.

_ хирургическая патология 6%

инфекцинно-

; г—токсический шок

I I 6%

За последние 6 лет процент больных с АЦП от общего количества больных, поступивших в терапевтические отделения ГКБ;Ч»64, возрос. Частота ГРС' у больных с АЦП была постоянной и составляла примерно 10%. Таким образом, возрос и процент больных с ГРС от 0,22% до 0,46% по отношению к общему количеству поступивших больных (рис. 2).

Рис. 2. Процент больных с АЦП и ГРС от общего количества пациентов, поступивших в терапевтические отделения в 2004-2009 гг.

—*—Алкогольный цирроз

печени .....ГРС

Больше всего пациентов с ГРС на фоне АЦП поступает в возрасте 40-64 года. В группу риска по развитию ГРС попадают пациенты с АЦП в возрасте 2024 (22%) и 75-79 (18%) лет (рис. 3).

Рис. 3. Процент пациентов с ГРС на фоне АЦП в зависимости от возрастной группы, п=73.

Процент

больных ГРС от всех алкогольных циррозов печени в данной возрастной группа

20- 25- 30- 35- 40- 45- 50- 55- 60- 65- 70- 7524 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 Возраст, годы

2. Клшшчсскис особенности ГРС при А ЦП.

У 37 (50,68%) пациентов с ГРС поражение печени было выявлено при настоящей госпитализации впервые, у остальных средняя длительность течения АЦП с момента установления диагноза составила 16,25±3,08 (медиана 12) месяцев. Продолжительность госпитализации, в среднем, составила 14,96±1,65 (медиана 12,5) дней.

В 66 (90,41%) случаях больными, их родственниками или третьими лицами не отрицалось систематическое употребление алкоголя пациентом, в дозе от 0,1 до 2л водки в день. Накануне госпитализации в стационар у 51 (69,86%) пациента имел место алкогольный эксцесс. При поступлении диагноз «острый алкогольный гепатит на фоне АЦП» выставлен 55 (75,34%) пациентам, средний индекс Маддрея у них составил 52,7±6,38 (медиана 52,17) баллов.

Среди обследованных было 45 мужчин (61,64%) и 28 женщин (38,36,9%). Средний возраст пациентов составил 50,88±1,46 лет.

Потеря мышечной массы и анорексия наблюдались у 35 (47,94%) пациентов, 15 (20,54%) пациентов страдали ожирением.

62 (84,93%) пациента имели желтуху, средний уровень общего билирубина составил 316,69±31,62 мкмоль/л, прямого -200,09±25,59 мкмоль/л.

У всех больных определялся асцит, периферические отеки имелись у 63 (86,3%) больных, печеночный гидроторакс - у 22 (30,14%) больных.

Пурпура и гематомы на теле, носовые кровотечения и кровотечения из десен имели место у 58 (79,45%) больных. Геморрагический синдром был обусловлен имевшейся у 42 (57,53%) пациентов тромбоцитопенией, средний уровень тромбоцитов у них составил 130,47±8,46*109/л. А также у 70 (95,89%) пациентов был снижен протромбиновый индекс, в среднем до 40,18± 1,94%.

72 (98,63) пациентов имели гепатомегалшо, 58 (79,45%) - спленомегалию.

Энцефалопатия 3-4 стадии, как правило, носившая смешанный характер (печеночная, алкогольная), наблюдалась у 73 (100%) больных, в 10 (13,69%) случаях мы наблюдали делирий.

У 42 (57,53%) больных на момент развития ГРС имелась гипотония. В среднем, систолическое артериальное давление составило 102,65±2,3мм.рт.ст., диастолическое - 65,33±1,55 (медиана 60) мм.рт.ст. У 58 (79,45%) больных имелась олигурия.

При лабораторном исследовании крови у 56 (76,71%) больных выявлена анемия, средний уровень эритроцитов составил 2,76±0,14*101г/л, гемоглобина-92,78±4,96 г/л. У 56 (76,71%) пациентов имелся лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, средний уровень лейкоцитов был 15,67±1*109/л, палоч-коядерных нейтрофилов- 16,11±1,51%.

При биохимическом исследовании гипоальбуминемия встречалась у 71 (98,63%) больного, средний уровень альбумина составил 20,85±0,75 г/л, общего белка - 62,44±1,32 г/л, холинэстеразы - 2020,12±103,75 ед/л. Средние значения печеночных ферментов находились в пределах: аланиновая аминотрансфераза — 70,64±8,89 (медиана 47,95) ед/л, аспарагиновая аминотрансфераза - 198,33±28,55 (медиана 129,85) ед/л, щелочная фосфатаза-628,44±108,53 ед/л.

Креатинин сыворотки был, в среднем, 258,64±!3,32 (медиана 23!) мкмоль/л, мочевина - 19,28±1,27 ммоль/л. Г'ипонатриемия наблюдалась у 43 (58,9%) больных со средним уровнем натрия 128.56± 1,65 (медиаиа 130) ммоль/л.

При инструментальном обследовании выявлены признаки портальной ги-пертензии: варикозно расширенные вены пищевода или желудка у 40 (54,79%) больных, расширение воротной вены у всех больных (средний размер воротной вены составил 13,66 ±0,31см).

Наиболее частые кяинико-лабораторпые проявления алкогольного цирроза печени, осложненного ГРС, представлены на рис. 4.

Рис. 4, Частота клинико-лабораториых симптомов АЦП, осложненного ГРС, п=73.

Потеря мышечной массы*, анорексия

Ж

Варикозно расширенные вены пищевода ; -А

■ ' Л : $ ' }\

Гипотония**

> ' ! V. ■

Гипонатриемия*** " ,

" V, _ , ?Ч j

Лейкоцитоз**"' «аша : .. и ' ... л 1 f 7 -

.......... ........ . \

Анемия***** i ' ' , 'Щ

Геморрагический синдром

...... ■ ; 4

Ц f ;

Олигурия4""* „'','"- -1

Желтуха .....- '•-. ■ ' 1 , L" ; 4 " '■> 'х

1- г 1 I ■ шРМЗ

Периферические отеки

..... . -1 _ . ; _ _L ! . • |

Гипоапьбу минемия""л" * » ' / 'г тук -!

-'■Ч ! !

Гепатомегапия »■»■•Ä-i И. - .....ЙШ i 1

1 1 ;

Энцефалопатия >■ :

, - ----- -

Асцит

0% 20% 40% 6( )% S( % 10 0% 120%

"Индекс массы тела<20 кг/мг, "Артериальное давление<90/50 мм.рт.ст.. "'Натрий сыворотки<135 ммоль/л, ****Лейкоциты>9*10®/л, 4»***Гемоглобии<110 г/л, ******Диурез<500мл, **«****Альбумин<34 г/л.

По степени тяжести цирроза печени по классификации Чайдда-Таркотта-Пыо 72 пациента имели класс С, один пациент - класс В. 26 (35,62%) пациентов имели максимальный балл по шкале Чайлда-Таркотга-Пью. Средний балл по шкале Чайлда-Таркотта-Пью составил 13,65±0,15 (медиана 14). Большинство пациентов (34%) с ГРС находились в диапазоне 25-34 балла по шкале MELD. Средний балл но шкале MELD составил 27,46±1,04.

При общем анализе утренней мочи средняя относительная плотность составила 1016±0,96. Минимальная протеинурия выявлена у 45 пациентов, средний уровень белка составил 0,15±0,02 (медиана 0,099) г/л.

Неизмененные эритроциты в моче обнаружены у 4 пациентов - до 2-х, у 5 пациентов - 3-5, у 5 пациентов - 8-10, у 3 пациентов - 30-50 в поле зрения при незначительной протеинурии и содержании лейкоцитов не более 5 в поле зре-

s

ния. У одной пациентки эритроцигурия 30-50 в поле зрения была обусловлена гинекологической патологией, у двоих других при повторном анализе мочи эритроцитурии не было.

Лейкоциты в моче выявлены у 21 человека до 5 в поле зрения. Четыре человека имели изолированную лейкоцитуриго 8-10, 5 человек - 15-25 в поле зрения. Троим пациентам с лейкоцитурией 15-25 в поле зрения повторный анализ мочи взять не удалось, на вскрытии у них патологии почек обнаружено не было, у 2-х больных при бактериологическом посеве мочи бактериурии в диагностическом титре не выявлено, в повторном анализе содержание лейкоцитов не превышало 5 в поле зрения.

Таким образом, изменения в моче у всех пациентов не противоречили критериям диагностики ГРС.

При УЗИ почек у одного пациента выявлена аномалия развития в виде одностороннего удвоения почечной лоханки, у одного пациента - синусовые кис ты почек. При патологоанатомическом вскрытии у 8 пациентов обнаружены признаки хронического пиелонефрита вне обострения в виде расширения почечных лоханок, у одного пациента признаки мочекаменной болезни, не выявленные при обследовании больного. Все пациенты с вышеуказанной патологией почек, в целом, соответствовали критериям диагностики ГРС.

Из 73 пациентов с ГРС на фоне АЦП 20 (27,4%) пациентов были выписаны. Шестеро из них умерли при повторной госпитализации, 10 человек умерли дома, трое - живы более трех лет, прекратили принимать алкоголь, в поддерживающей терапии не нуждаются, об одном асоциальном пациенте сведений нет. Длительность жизни у 53 умерших в стационаре больных составила в среднем !6,61±6,32 (медиана 5) дней. У 18 (24,66%) пациентов причиной смерти было желудочно-кишечное кровотечение, у 35 (47,95%) - печеночно-почечная недостаточность. Годичная выживаемость пациентов составила 4%. Летальность пациентов с ГРС составила 44% от всех умерших за 6 лет больных с АЦП.

3. Гистологическая характеристика почек при ГРС при АЦП.

Мы проанализировали гистологические изменения в почках у 37 пациентов с ГРС. Интактных почек не было, изменения в клубочках, канальцах и стро-ме представлены на рис. 5.

Рис. 5. Частота гистологических изменений почек при ГРС на фоне АЦП, п=3 7.

У большинства пациентов выявлена белковая дистрофия части извитых канальцев (62%), атрофия стромы (59%); примерно в половине случаев выявлялся стромальный склероз (51%) и отек (43%), а также гиалиноз части клубочков почек (49%). У трети пациентов наблюдалась зернистая дистрофия (30%), частичный некроз извитых канальцев (30%), лимфоидная инфильтрация стромы (30%), склероз части клубочков почек (35%). Реже встречалась атрофия клубочков (19%) и изменения сосудов почек (11-16%).

4. Влияние генов и параметров РААС на течение и исходы ГРС.

Нами был проведен анализ влияния полиморфизмов генов РААС (генов ангиотензиногена Т174М и АПФ 1/0) на развитие ГРС у 70 пациентов с АЦП и портальной гипертензией, осложнившегося ГРС у 35 из них.

В группе ГРС генотип ММ гена ангиотензиногена Т174М составил 9%, в то время как в группе без ГРС генотип ММ не встречался (рис. 6). Генотип ТМ в группе ГРС наблюдался у 40% пациентов, что статистически значимо чаще, чем в группе контроля 17%, р=0,03. Генотип ТТ в группе ГРС составил 51%, в группе без ГРС статистически значимо чаще - 83%, р=0,01.

Рис. 6. Распределение генотипов гена ангиотензиногена Т174М у больных с АЦП в зависимости от наличия ГРС.

ТМ;

шашш

чщ;

ТТ; 83%

А. ГРС (п=35) Б. Без ГРС (п=35)

Нами было проанализировано влияние полиморфизма гена ангиотензино-гена Т174М на демографические, клинические и лабораторные показатели больных с ГРС, для этого пациенты делились на 2 группы: с М-аллелем и без М-аллеля. При статистической обработке получилось, что при наличии М-аллеля гена ангиотензиногена Т174М возраст составил 43,76±3,1 (медиана 43) года, без М-аллеля - 54,83±2,61 (медиана 57) лет (р=0,01). В группе без ГРС разницы в возрасте в зависимости от полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М не было выявлено (р=0,98). Данных о влиянии полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М на другие клинико-лабораторные показатели течения основного заболевания, а также на двухнедельную выживаемость не получено (р>0,05). Таким образом, наличие М-аллеля является неблагоприятным предиктором формирования ГРС, в том числе, в более раннем возрасте.

Что касается полиморфизма гена АПФ 1Л) (рис. 7), то статистически значимых различий в генотипах у пациентов с АЦП ни в группе с ГРС, ни у пациентов без ГРС зафиксировано не было (р=1 для всех генотипов).

.Данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ 1/Г> (анализировались группы с 1-алле.пем и без него) с основными клинико-лабораторными показате-

лями течения ГРС при АЦП, а также с двухнедельной выживаемостью не получено (р>0,05).

Рис. 7. Распределение генотипов гена АПФ1/П у больных с АЦП в зависимости от наличия ГРС

А. ГРС (п=35) Б. Без ГРС (п=35)

Мы также оценили влияние ренина и альдостерона на двухнедельную выживаемость и течение заболевания у 22 пациентов с ГРС. Количественные показатели делились на 2 группы - нормальные значения (для ренина 0,8-5 нг/мл/час, для альдостерона - 35-350 пг/мл) и показатели выше нормы. Средний уровень альдостерона составил у 11 пациентов 83,69±24,37 (медиана 64) пг/мл и у 11 пациентов 935,64±172,35 (медиана 694) пг/мл, а средний уровень ренина составил у !0 пациентов 1,3±0,39 (медиана 0,8) нг/мл/час и у 12 пациентов 14,4±2,63 (медиана 11,75) нг/мл/час соответственно. Данных о влиянии уровня ренина и альдостерона на двухнедельную выживаемость при ГРС на фоне АЦП, а также на демографические и клинико-лабораторные показатели, измеренные в динамике, не получено (р более 0,05).

5. Тактика ведения пациентов с гепаторенальным синдромом.

Всем пациентам с ГРС проводилась рутинная терапия цирроза печени. Все пациенты придерживались строгой абстиненции, получали диету №5. Диуретики отменялись. При выявлении гипокоагулопатии пациенты получали вика-сол в дозе 15-30 мг в сутки. Для профилактики присоединения вторичной инфекции и для подавления кишечной микрофлоры пациенты получали ципроф-локсацин. Лактулоза и гепа-мерц (Ь-орнитин аспартат), применявшиеся с целью уменьшения энцефалопатии, были отменены. При наличии гипотонии обычно назначаемый с целью уменьшения портальной гипертензии анаприлин отменялся. Для профилактики и с целью лечения полинейропатки пациенты получали витамины группы В. Также большинство пациентов получало 1-3 инфузии свежезамороженной плазмы. Михроцитарную гипохромную анемию лечили препаратами железа. Макроцитарную гиперхромную - витамином В-12 и фолиевой кислотой, при выраженной анемии производились инфузии эритроцитарной массы. При выявлении признаков портальной гастропатии назначался омепра-зол. Пациентам с острым алкогольным гепатитом назначался пентоксифиллин. С целью профилактики диспепсии пациентам с хроническим панкреатитом назначалась ферментная терапия. Индивидуально решался вопрос о трансплантации печени, однако ни одному больному трансплантация печени произведена не была.

С целью сравнения эффективности терапии допамином и рутинной терапии АЦП были выделены 2 группы пациентов. Пациенты 1 группы (14 человек) получали допамин в почечной дозе (3-5 мкг/кг/мин), в среднем 4,09±0,43 (медиана 3,3) мкг/кг/мин в течение 4,36±0,91 (медиана 3,5) дней дополнительно к рутинной терапии АЦП. При купировании почечкой недостаточности или отсутствии диуреза в течение 12 часов препарат отменялся. Пациенты 2 группы (24 человека) получали рутинную терапию АЦП. В группах различий в демографических и клинико-лабораторных показателях не было (р>0,05).

Двухнедельная выживаемость (рис. 8) при терапии допамином в почечной дозе составила 14%, при рутинной терапии цирроза печени 17% (р=0,45). Из графика видно, что выживаемость в группах различается на небольшом временном промежутке. Мы оценили 5-дневную выживаемость пациентов в сравниваемых группах, которая значимо различалась 71% против 33% (р = 0,028).

Рис. 8. Двухнедельная выживаемость больных с ГРС в группах терапии допамином (п-14) и рутинной терапии АЦП (п=24). Метод Каплана-Майера.

о Умерши» Живыо

Дни жизни

После лечения креатинин в группах не различался. В динамике уровень креатинина в группах не различался (таблица 1).

Таблица 1. Креатинин сыворотки при ГРС в группах терапии

Креатинин, мкмоль/л Допамин (п=14) Рутинная терапия (п=24) Р

До лечения 307±29,5 (медиана 287,5) 277,13± 17,21 (медиана 246) 0,34

После лечения 321,29±41,66 (медиана 285) 290,88±26,56 (медиана 293) 0,5

Р 0,68 0,76

С целью сравнения эффективности терапии высокими дозами альбумина и рутинной терапии АЦП были выделены 2 группы пациентов. Пациенты 1 группы (10 человек) получали альбумин 1г/кг массы тела в первый день, затем по потребности, в среднем 20 г/сутки, дополнительно к рутинной терапии цирроза печени. Средняя длительность альбуминотерапии составила 10,2±2,31 (медиана 10) дней, максимальная - 14 дней. Пациенты 2 группы (24 человека)

получали рутинную терапию АЦП. В группах различий в демографических и в клинико-лабораторных показателях не было (р>0,05).

Двухнедельная выживаемость (рис. 9) при лечении высокими дозами альбумина составила 70%, при рутинной терапии цирроза печени 17% (р=0,02). Рис. 9. Двухнедельная выживаемость при ГРС в группах терапии высокими дозами альбумина (п=10) и рутинной терапии АЦП (п=24). Метод Каплана-Майера.

о Умершие . Живые

После окончания лечения уровень креатинина сыворотки в группах различался статистически значимо. В динамике в группе терапии высокими дозами альбумина наблюдалось значимое понижение уровня креатинина, а в группе рутинной терапии АЦП изменений уровня креатинина не наблюдалось (таблица 2).

Таблица 2. Креатинин сыворотки при ГРС в группах терапии

высокими дозами альбумина и рутинной терапии АЦП.

Креатинин, мкмоль/л Альбумин (п=10) Рутинная терапия (п=24) Р

До лечения 280,1±68,24 (медиана 215) 277,13±17,21 (медиана 246) 0,17

После лечения 191,6±79,45 (медиана 107,5) 290,88±26,56 (медиана 293) 0,003

Р 0,01 0,76

В сравнительное исследование эффективности терапии терлипресси-ном в сочетании с альбумином и плацебо в сочетании с альбумином вошли пациенты, имевшие быстрое (в среднем, 7±0,96 (медиана 7) дней) повышение уровня креатинина, в среднем до 285,9±86,19 (медиана 195) мкмоль/л. Было выделено две группы. Пациенты 1 группы (4 человека) дополнительно к рутинной терапии АЦП в течение 14 дней получали терлипрессин в дозе 1 мг каждые б часов внутривенно болюсно в сочетании с внутривенным введением альбумина в дозе 1г/кг массы тела в 1-ый день, затем по потребности, в среднем 20 г/сутки. Пациенты контрольной группы (4 человека) в течение 14 дней получали плацебо в сочетании с альбумином в аналогичной дозировке. Группы были сопоставимы по основным демографическим и клтшко-лабораторным показателям (р>0,05).

Двухнедельная выживаемость в группе терлипрессин плюс альбумин составила 75%, в группе плацебо плюс альбумин 50% (р=0,67). 7 из 8 входящих в

исследование пациентов умерли, один человек в контрольной группе жив более 3 лет, алкоголь не употребляет, в поддерживающей терапии не нуждается.

До начала лечения креатинин в группах не различался (р=0,69), составляя в группе терлипрессина 363,25±173,39 (медиана 195), в группе плацебо -208,5±24,71 (медиана 199,5), после окончания лечения - не различался (р=0,49) 279,75±201,75 (медиана 101) и 168,75±28,76 (медиана 189,5) соответственно. В обеих группах не было статистически значимых различий в динамике уровня креатинина до (р=0,11) и после лечения (р-0,14). Динамика уровней креатишша в группах представлена на рис. 10. В группе плацебо, в среднем, креатинин снизился на 39,75±23,8 (медиана 57) мкмоль/л, в группе терлипрессина - на 115±15,5 (медиана 100). Различие выраженности снижения креатинина в группах было статистически значимым, р=0,045 (в группе терлипрессина 1 пациент исключен из данного анализа, в связи с летальным исходом в 1-ый день терапии).

Рис. 10. Динамика креатинина в группах альбумип+терлипрессип и апьбумгт+плацебоу больных с ГРС при АЦП.

зет.— эю 2« -КС

I

I яс

I 1-w

1 120

ICO »

40

Джтедон! ^ Днмтоапмя

А. Плацебо+альбумин (п=4) Б. Терлипрессин+альбумин (а=4)

Выводы.

1. У больных с алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% случаев, ГРС встречается у 10% больных с АЦП, пациенты 20-24 лет и 75-79 лет входят в группу риска по развитию ГРС (22% и 18% соответственно).

2. ГРС развивается на фоне выраженной печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемия у 98,63%, энцефалопатия у 100% больных), на фоне выраженной портальной гипертензии (асцит у 100% больных).

3. При ГРС на фоне АЦП в почках отмечаются изменения извитых канальцев в виде некроза (30%), белковой (62%) и зернистой (30%) дистрофия; стромы в виде атрофии (59%), отека (43%) и склероза (51%) и клубочков в виде их склероза (35%) или гиалипоза (49%).

4. М-аллель гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с развитием ГРС, в том числе в более раннем возрасте. При развитии ГРС полиморфизм ангиотензиногена Т174М не определяет длительность выживания. Полиморфизм гена АПФI/D не ассоциирован с течением и исходом ГРС па фоне АЦП.

5. Не выявлено взаимосвязи между уровнем ренина, альдостерона и течением и исходом ГРС при АЦП.

6. Добавление доиамина в почечной дозе 3-5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне АЦП улучшает выживаемость только в краткосрочном периоде (5 дней).

7. Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость больных с АЦП по сравнению с рутинной терапией цирроза печени (70% против 17%). Совместное применение высоких доз альбумина и терлипресеина приводит к более выраженному снижению креатинина.

Практические рекомендации.

1. При наличии асцита, энцефалопатии, выраженной гипоальбуминемии у больных с АЦП целесоообразно ежедневно мониторировать функцию почек с целью коррекции терапии при подозрении на формирование ГРС.

2. У пациентов с АЦП целесообразно исследовать полиморфизм гена ангиотен-зиногена Т174М для ранней профилактики ГРС.

3. Добавление допамина в почечной дозе 3-5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне АЦП позволяет улучшить ближайший прогноз.

4. Пациентам с ГРС дополнительно к рутинной терапии цирроза печени рекомендуется применение альбумина в высоких дозах и терлипресеина.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гармаш И.В., Рябова A.B., Ежова Л.Г., Буравлев М.Б., Щукин И.О., Лысенко Л.Н., Маслова А.П., Николаева Т.С. Тяжелая пневмония у больного с алкогольным циррозом печени, цитопенией и ДВС-синдромом (возможности современной терапии)//Новости науки и техн. Сер. Мед. Вып. Алкогольная болезнь/ВИНИТИ. - 2003. - №6. - С.1-3.

2. Маврина Е.В., Поликарпова Т.С., Гармаш И.В. Успешное лечение допамином гепаторенального сивдрома у больной с алкогольным циррозом пече-ни//Внутренняя медицина в клинических наблюдениях. Выпуск 6. - Под ред.

B.C. Моисеева, Ж.Д. Кобалава, A.A. Шелепина. - М.: Изд-во РУДН, 2007. -

C. 8-12.

3. Лозовский A.B., Русакова О.С., Поликарпова Т.С., Гармаш И.В. Поражение печени сложного генеза с гепаторенальным синдромом у больного с синдромом слабости синусового узла. Внутренняя медицина в клинических наблюдениях. Выпуск 6. - Под ред. B.C. Моисеева, Ж.Д. Кобалава, A.A. Шелепина. - М.: Изд-во РУДН, 2007. - С. 75-79.

4. Поликарпова Т.С., Гармаш И.В., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Шкала MELD в прогнозировании выживаемости пациентов с гепаторенальным синдромом 1 типа//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №1 - Том 19. - Приложение №33. - С. 17.

5. Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Огурцов П.П., Гармаш И.В., Кобалава Ж.Д, Моисеев B.C. Гепаторенальный синдром: критерии диагностики, подходы к терапии и возможности терлипрессина/ЛОшническая фармакология и терапия.-2009.-№4-Том 18.-С. 80-86.

6. Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Гармаш И.В., Тарасова О.И., Поликарпова Т.С. Гепаторенальный синдром при циррозах печени: факторы риска, предупреждение и лечение. Методические рекомендации под «грифом» МЗСР РФ. - М.: Изд-во РУДН, 2010.-15 с.

7. Поликарпова Т.С., Мазурчик Н.В., Гармаш И.В., Тарасенко Е.В., Котов А.В., Толпыго С.М., Огурцов П.П., Моисеев B.C. Роль генов ренин-ангиотензин-альдостероковой системы в патогенезе гепаторенального синдрома на фоне алкогольного цирроза печени//Вопросы наркологии.-2010.-№3 -С.55-64. Список сокращений

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЦП — алкогольный цирроз печени

ГРС - гепаторенальный синдром

РААС - репин-ангиотензин-альдостероновая система

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

MELD - model of end-stage liver disease

Поликарпова Татьяна Сергеевна (Россия). «Гепаторенальный синдром при алкогольном циррозе печени: влияние полиморфизма генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновон системы на течение н исход, эффекты вазопрессоров и альбумина». Изучена частота развития ГРС (п=73), описана клинико-лабораторная картина заболевания (п=73) и гистологическая картина изменений в почках (п=37) при ГРС у 818 пациентов с АЦП. В рамках молекулярно-генетического анализа пациентов с АЦП (с ГРС п=35, без ГРС п=35) установлено, что М-аллель гена ан-гиотензиногена Т174М ассоциирован с риском формирования ГРС, в том числе, в более раннем возрасте. Не выявлено ассоциации полиморфизма гена АПФ I/D, уровня ренина и альдостерона с течением и исходом ГРС при АЦП. При сравнительном анализе терапии в параллельных группах выявлено, что добавление до-памина в почечной дозе к рутинной терапии АЦП улучшает 5-дневную выживаемость пациентов с ГРС, добавление альбумина в высоких дозах к рутинной терапии АЦП способствует регрессу ГРС и улучшает 2-недельную выживаемость, совместное применение альбумина в высоких дозах в сочетании с терли-прессином приводит к более выраженному снижению креатинина сыворотки.

Tatyana S. Polikarpova (Russia). «Hepatorenal syndrome at an alcoholic liver cirrhosis: influence of polymorphisms in the genes and paramétrés of the renin-angiotensin-aldosteron-system on a current and an outcomc, effects of vasoconstrictors and albumin». Frequency of development HRS (n=73) is analyzed, kliniko-laboratory characteristic (n=73) and a histologic of kidneys (n=37) with HRS for 818 patients with ALC is described. It is established that M-allele of the gene angiotensinogen T174M is associated with risk of development HRS, including at earlier age, by the molekular genetic analysis patients with ALC (with HRS n=35, without HRS n=35). Dependence of polymorphism in the ACE genes I/D, level of renin and aldosteron and a current and outcome HRS at ALC is not revealed. It is revealed by comparative analysis of therapy in parallel groups that administration of dopamine "renal doses" improves at only 5-days survival probability, administration of albumin high-doses for patients with HRS at ALC promotes to regress of HRS and improves at 2-week survival probability, administration of combination of albumin high-doses and terlipressin leads to decrease the serum creatinin.

Подписано в печать:

21.05.2010

Заказ № 3804 Тираж - 150 экз. Печать трафаретная. Типография « 11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавсхое ш., 36 (499) 788-78-56 www. auto référât, ru

Актуальность проблемы.

Наблюдающийся в последние годы рост заболеваемости циррозами печени (ЦП) [26], приводящий к стойкой утрате трудоспособности активной части населения, изменению социального статуса больных и ухудшению качества их жизни определяет медико-социальную значимость проблемы.

По данным А.И.Хазанова, в Главном военном госпитале им. Н.Н.Бурденко, на протяжении 1946-2005 гг. наблюдались 2674 больных с циррозом печени. Время наблюдения было поделено на 5 периодов. Количество больных в пятом периоде (1996-2005 гг.) по сравнению с первым периодом (1946-1957гг.) увеличилось в 4,1 раза. Необходимо добавить, что количество больных с алкогольными ЦП увеличилось в 8,5 раза [47].

Развитие цирроза печени приводит к сравнительно ранней потере трудоспособности. Согласно данным скандинавского исследования, менее 20% женщин и менее 40% мужчин с циррозом печени сохраняют ту работоспособность, какая была у них до начала заболевания [21].

Цирроз печени входит в число шести основных причин смерти в экономически развитых странах у лиц в возрасте 35-64 лет. От циррозов печени в мире ежегодно умирает 300000 человек [26]. В английском исследовании показано увеличение смертности от цирроза печени от 6 на 100 000 населения в 1993 до 12,7 на 100 000 населения в 2000 году [105].

Одной из основных причин смерти больных с циррозом печени является гепаторенальный синдром (ГРС), осложнение, являющееся одним из главных неблагоприятных прогностических признаков у больных с циррозом печени [8, 37, 65]. Особенно тяжело протекает ГРС на фоне цирроза печени, вызванного алкоголем [10, 32]. Этанол опасен и как прямой гепатотоксичный агент [18, 28, 30, 31], и как инициатор оксидативного стресса, цитокиновой атаки и иммунного воспаления в печени [4, 33, 52]. На фоне такой яркой картины основного заболевания гепаторенальный синдром имеет быстропрогрессирующее течение и очень высокую летальность.

За последние два десятилетия знания о патогенезе, клинике, лечении ГРС существенно пополнились благодаря многочисленным исследованиям в данной области. Появились новые сведения о роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в изменении почечного кровообращения, формировании вазоконстрикции сосудов почек и развитии почечной недостаточности (ПН) [38, 60]. Установлено, что уровень компонентов РААС повышен у больных с ГРС [3,21,114].

Актуальной проблемой является исследование генетических механизмов формирования алкогольной болезни печени и ее осложнений. В России поиск генетических предикторов, отвечающих за формирование и развитие алкогольного цирроза печени (АЦП), в том числе и генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, активно проводится Моисееевым B.C. и Огурцовым П.П. в Российском Университете дружбы народов [2, 6, 36, 40].

Доказано влияние аллельного полиморфизма гена ангиотензиногена на скорость прогрессирования фиброза печени [179]. Работ по изучению влияния генетического полиморфизма гена ангиотензиногена на развитие портальной гипертензии в рамках алкогольной болезни печени очень мало [14, 40]. Участие полиморфизма гена ангиотензиногена в патогенезе гепаторенального синдрома не изучалось.

Доказана роль полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в формировании тонуса сосудов [180] и в клиническом течении гепаторенального синдрома [239]. Выдвинута гипотеза о роли гена АПФ в регуляции фиброгенеза [231].

Так как полиморфизм генов РААС оказывает влияние на моделирование тонуса сосудов, тот или иной генотип может определять формирование вазоконстрикции сосудов почек, результатом которой будет возникновение гепаторенального синдрома, а также влиять на степень выраженности портальной гипертензии и, таким образом, на течение заболевания. Анализ полигенного влияния генов РААС на формирование гепаторенального синдрома у пациентов с портальной гипертензией не проводился.

Таким образом, изучение роли генов и параметров ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании гепаторенального синдрома, его клиническом течении и прогнозе представляет научно-практический интерес.

В доступной отечественной и зарубежной литературе имеются отдельные публикации, имеющие неоднозначный характер, в которых описывается морфологическое строение почек при гепаторенальном синдроме [50, 93, 106, 127]. Весьма скудны данные о зависимости между клиническими проявлениями заболевания и морфологической картиной почек [42].

Остро стоит вопрос лечения больных с декомпенсированным циррозом печени алкогольного генеза. Согласно данным некоторых авторов, при циррозе печени класса С по Чайлду-Пью все лечебные манипуляции расцениваются как симптоматические [5]. Внедрение трансплантации печени в повседневную практику дает шансы на излечение многих пациентов с заболеваниями печени, ранее считавшихся бесперспективными в плане их исхода. Так, единственным эффективным методом лечения ГРС является трансплантация печени, проведение которой способствует полному восстановлению функции почек [22]. С целью продления жизни больного для трансплантации печени необходимо выработать тактику лечения пациента с ГРС [64, 237]. Благодаря научным достижениям, успехам фармакологии в настоящее время мы имеем большое число новых вазопрессоров, одним из которых является терлипрессин [125, 162, 176], однако доступ к нему в России ограничен. В тоже время, не доказана эффективность используемого в условиях скоропомощной больницы допамина [37]. Имеются лишь отдельные сообщения о том, что применение допамина сопровождается положительной динамикой ряда клинических параметров [152,-235].

Недостаточное внимание в литературе уделяется альбуминотерапии, практически отсутствуют убедительные сведения о положительных эффектах альбумина у больных с ГРС, а опубликованные по этой проблеме работы ограничиваются лишь описанием комбинированного применения альбумина и ва-зоконстрикторов [162, 176].

Интерпретировать исследования, посвященные терапии ГРС, сложно, так как многие из них имеют существенные ограничения с методологической точки зрения, т.к. включают разнородные исследуемые популяции, имеют малую выборку пациентов, характеризуются отсутствием оценки функции почек и т.д. Отсутствие необходимой информации в большинстве исследований не дает возможности определить лекарственный агент, который влияет на выживаемость больных. В недавно опубликованном систематическом обзоре отмечено, что из 36 анализируемых статей лишь 19% работ были выполнены на основе рандомизированных контролированных исследований. Только 42% исследователей охарактеризовали почечную функцию в качестве первичной конечной точки, большинство исследователей оценивали летальность [218].

Этим обусловлена необходимость дальнейших исследований по разработке научно-обоснованных программ оптимальной комбинации лекарственных средств, способных не только улучшить прогноз больных, но и оказать позитивное влияние на клиническое течение ГРС. Все выше изложенное свидетельствует об актуальности рассматриваемой проблемы и целесообразности углубленного изучения клиники, диагностики и дифференциальной диагностики ГРС. Своеобразный механизм развития ГРС и высокая летальность, связанная с ним, послужили основанием для проведения данной работы.

Целью настоящего исследования является изучение изучение клинико-морфологических и генетических особенностей ГРС на фоне алкогольного цирроза печени и оценка эффективности его терапии альбумином и вазопрес-сорами.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту развития ГРС у больных с АЦП.

2. Описать клиническую картину ГРС на фоне АЦП.

3. Изучить гистологическое строение почек при ГРС на фоне АЦП.

4. Установить ассоциацию полиморфизма генов РААС (гена ангиотензино-гена Т174М и гена АПФ I/D) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

5. Установить ассоциацию параметров РААС (ренина и альдостерона) с течением и исходом ГРС на фоне АЦП.

6. Оценить эффективность терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

7. Оценить эффективность терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП и комбинацией высокие дозы аль-бумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбу-мина+плацебо.

Научная новизна.

Установлена частота развития ГРС на фоне АЦП. Описана клинико-лабораторная картина при ГРС на фоне АЦП. Описана гистологическая картина изменений в почках при ГРС на фоне АЦП.

Впервые определена роль полиморфизма гена ангиотензиногена Т174М в развитии ГРС при АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС допамином в сравнении с рутинной терапией АЦП.

Впервые проведен анализ терапии ГРС высокими дозами альбумина в сравнении с рутинной терапией АЦП; проведен анализ комбинированной терапии ГРС при АЦП высокие дозы альбумина+терлипрессин в сравнении с комбинацией высокие дозы альбумина+плацебо.

Практическая значимость.

Определены методологические аспекты диагностики и дифференциальной диагностики ГРС на фоне АЦП.

Установлена значимость определения полиморфизма гена ангиотензино-гена Т174М больным с АЦП.

Показано потенциально благоприятное влияние допамина у пациентов с ГРС.

Продемонстрирована целесообразность использования альбумина, терли-прессина у пациентов с ГРС.

12

Выводы.

1. У больных с алкогольным циррозом печени ГРС является причиной почечной недостаточности в 62% случаев, ГРС встречается у 10%) больных с алкогольном ЦП, пациенты 20—24 лет и 75-79 лет входят в группу риска по развитию ГРС (22% и 18% соответственно).

2. ГРС развивается на фоне выраженной печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемия у 98,63%, энцефалопатия у 100% больных), на фоне выраженной портальной гипертензии (асцит у 100% больных).

3. При ГРС на фоне алкогольного ЦП в почках отмечаются изменения извитых канальцев в виде некроза (30%), белковой (62%) и зернистой (30%) дистрофия; стромы в виде атрофии (59%), отека (43%) и склероза (51%) и клубочков в виде их склероза (35%) или гиалиноза (49%).

4. М-аллель гена ангиотензиногена Т174М ассоциирован с развитием ГРС, в том числе в более раннем возрасте. При развитии ГРС полиморфизм ангиотензиногена Т174М не определяет длительность выживания. Полиморфизм гена АПФ I/D не ассоциирован с течением и исходом ГРС на фоне алкогольного ЦП.

5. Не выявлено взаимосвязи между уровнем ренина, альдостерона и течением и исходом ГРС при алкогольном ЦП.

6. Добавление допамина в почечной дозе 3-5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне алкогольном ЦП улучшает выживаемость только в краткосрочном периоде (5 дней).

7. Терапия высокими дозами альбумина способствует регрессу ГРС и улучшает двухнедельную выживаемость больных с алкогольным ЦП по сравнению с рутинной терапией цирроза печени (70% против 17%). Совместное применение высоких доз альбумина и терлипрессина приводит к более выраженному снижению креатинина.

Практические рекомендации.

1. При наличии асцита, энцефалопатии, выраженной гипоальбуминемии у больных с алкогольным ЦП целесоообразно ежедневно мониторировать функцию почек с целью коррекции терапии при подозрении на формирование ГРС.

2. У пациентов с алкогольным ЦП целесообразно исследовать полиморфизм гена ангиотензиногена Т174М для ранней профилактики ГРС.

3. Добавление допамина в почечной дозе 3-5 мкг/кг/мин к рутинной терапии пациентов с ГРС на фоне алкогольного ЦП позволяет улучшить ближайший прогноз.

4. Пациентам с ГРС дополнительно к рутинной терапии цирроза печени рекомендуется применение альбумина в высоких дозах и терлипрессина.