Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Генетический полиморфизм артериальной гипертонии

КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РОССИЙСКОЙ АВДЕЬЖ ГЩИЦИНСКЮС НАУК

На правах рукописи

БУБНОВ Юрий Иванович

генетический полиморфизм артериальной гипертоний

14.00.06 - Кардиология 03.00.15 - Генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени-доктора медицинских наук

Москва - 1992

Работа выполнена в Института кардиологии им.А.Л.Мяоникова

КЩ РАМН.

, ' Научные консультанты: -

доктор медицинских наук, профессор . Гурам Григорьевич АРАЕВДЗЕ доктор медщцшских наук - . Владшир Анатольевич КОПЕЧКИН

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Николай Алексеевич МАЗУР доктор медицинских наук, профессор Алексей Валерьевич МАЗАйВ : доктор медицинских наук, профессор Евгений Теодорович ЖНЬШ -

Ведущая организация- - Белорусский НИИ кардиологии

Защита состоится." _ " ^¡^ЬС'иЦ 1992 г.

__ часов на заседании специализированного совета

(Д 00.16.01) кардиологического научного центра РАМН по адресу: Москва, 121552 , 3-я ЧерепкоЕСкаяул., д. 15-а . 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КНЦ РАЫН

Автореферат разослан " _" _ 1992 г.

ученый секретарь специализированного совета кандидат медипднских наук

Т. Ю.ТЮЛЕВАЯ

- 3 -

ьиэбш,оаткмстика работы

Актуальность теми. Артериальная гипертония (АГ) вместе с атеросклерозом к ишемической болезнью сердца (ИБС) является наиболее распространенным заболеванием в большинстве развитых стран.

■ Популяционные исследования, проведенные ео многих странах мира, показали, что распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 8 до 20^ случаев.

Несмотря на то, что'имеется множество теорий происхождения АГ, до настоящего времени меньше всего, известна роль наследственных факторов. Очень часто генетическим факторам отводят место как дополнительным или второстепенным, гыставляя на перЕый план роль Еысшей нервной деятельности» атеросклероза, заболеваний почек ели гормональные нарушения. Такое разделение гряд ли является верным, так как и гормональные нарушения и атеросклероз и нарушения высшей нерЕной деятельности, а- также другие факторы, е .свою очередь зависят от генетической предрасположенности к ним.

С генетической точки зрения» АГ относится к заболеваниям мультифакториалъной природы. Имеются предположения существования "главного гена" или "глазного комплекса генов". В то же время существенную роль в происхождении АГ играют не только отдельные гены .или крупные их комплексы, а множество их, которые при неблагоприятных факторах Енешней среда (например, повышенное потребление натрия или алкоголя) приводят к стойкому повышению артериального давления (АД) и развитию, заболевания. Таким образом, можно предположить существенную -роль всего генотипа в целом, ибо из классической генетики хорошо известна роль геноткпкчвской среды (всей совокупности генов человека), которая может не только играть решающую роль в этиологии заболевания, но к оказнЕэть существенное значение на проявления "главного гена" или "главного комплекса геноЕ".

К сожалению, этот теоретический постулат имеет мало доказательств е медицинской генетике и, в частности, в генетике АГ.

Изучение генетических факторов АГ ватао и с клинической точки зрения. Прежде-всего,-вполне вероятным является допущение, что наследственные или семейные АГ требуют особого подхода как в лечения, так и профилактике заболевают. Это касается не только самого больного'С наследственной АГ, но и всей его семьи, чьи члены (дети), унаследовав гены предрасположенности,со Бременем могут стать гипертоникаш. Предупреждение возникновения АГ еще у здоровых членов сежи - есть-необходимый и главный элемент профилактики с помощью медико-генетического" консультирования. Все эти вопросы в настоящее время являются или плохо разработанными, или не разработанными'вообще.-Особенно это касается отечественной медицины, в которой е последнее время стали много внимания уделять семейьдау Ерачу,. благодаря работе которого планируется повысить эффективность лечебной, и профилактической помощи населению.

К сожалению, полной ясности в семейном подходе к,Лечению-и профилактике АГ в настоящее вреди не имеется-. \ .

, Исходя.из вышеизложенного целып настоящего исследования .является:, изучить генетические .ракторы, -принимающие участие в формировании АГ, и на этой основе разработать наиболее эффективные подходы в диагностике, лечении и профилактике как больных, так и .лиц. с повышенным риском заболевания. • ■ . ;

■ :. Задачи исследования: ■-' ' .

I. Установить распространенность семейных случаев АГ как в . орпулязва,- 'так и среди больных, госпитализированных в кяапику.

■ 2. Изучить роль генетических, факторов, участеуетзпс'Г 'форма-роааюи АГ.как г поприща, так .и среди больных- •-*•

3. Провести изучение взаимосвязи медду генетическими марке-¿•«и вожшор$шых и мономорфшх систем с уровнем' артериального

давления (АД) как В' популяции, так и среди больных, госпитализированных е клинику с различным формами АГ.

4. Изучить роль промежуточных фенотипов натрий-литиевого протиЕотранспорта и выхода Са2+, опосредованного СаАТФазоЗ у больных семейной и несемейной АГ.

5. Провести клишко-генетическое изучение семейных и несемейных форм АГ и оценить эффективность некоторых методов лечения.

6. Разработать подходы к профилактическому вмешательству с цельи устранения факторов риска, а также пршщвпи мэдико-генети-ческого консультирования лиц, предрасположенных к АГ.

Научная новизна исследования.

Научная новизна работы заключается в следугацем. Впервые установлена распространенность семзйных случаев АГ в московско.1 попуДЯЕйн. Изучено соотношение генетических и аредсяях факторов, участвующих в. контроле за уровнен АД. Впервые установлена агрегация семейных форм не только для гипертонической болезни (ГЕ), но и для сшштоиатяческшс гипертоний. Ка большом представитель-кол материале установлена достоверная взаимосвязь генетических . маркеров ряда полиморфных систем с уровнем АД в популяции, а такке у большое с различными формами АГ. Установлены генотипы предрасположенности к АГ, Впервые выдвинута гипотеза о взаимосвязи мевду'коэффициентом наследуемости и предполагавши количеством ассоциаций с генетическими маркера*®, Эта гшотеза делает поиск генотипов риска к заболеваниям более направленным и эффективным. Установлена взаимосвязь медду натрий-литиевш противо-транспортом л выходом Са~+, опосредованкш СаАГ5аао2, у больных с сексйшми и несеке&кки формата АГ,

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования позволяет' наиболее эффективно проводить профилактику АГ. Основное отличие такой профшштште - секейшЗ подход.

Впервые с целью формирования наиболее эффективной стратегии профилактического вмешательства предлагается использовать коэффици-. ент наследуемости факторов риска ишемической болезни сердца и превде всего АГ. Изучена и описана клинико-генетическая характеристика семейных и несемейных форм как гипертонической болезни, так и вторичных гипертоний. Это позволяет прогнозировать лечебный эффект и проводить подбор наиболее оптимальной терапии, гледико-генетическое консультирование позволило установить эмпи-.рический риск появления заболевания'как для АГ, так и гипертонической болезни, причем наиболее точно риск оцэнивается при более правильном установлении диагноза. ■

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в декадах на:

I. 1У Всесоюзном съезде ВОГИС им. Н.И.Вавилова (Кишинев, 1982). 2.. I Всесоюзном съезда медицинских генетиков (Киев1984).

3. Всесоюзной конференции по медицинской антропологии '(Новосибирск, 1984). <

4.'Всесоюзном симпозиуме антропологог (Тарту, 1985).

5. Всесоюзной конференция "Иммунология атеросклероза" (Томен, 1985).

6. Всесоюзном съезде терапевтов' (Ташкент, 1986).

7. У Всесоюзном съезде ВОГЛС им. Н.И.Вавялова (Москва, 1987)

8. Всесоюзном симпозиуме "Генетические маркеры в антропогенетике и медицине" (Хмельницкий, 1988). ■

9. П Международной конференции по профилактической кардиологии (Вашингтон, США, 1989).

10. П Всесоюзном съезде медицинских генетиков (Алма-Ата, 1990). П. Сашоэиуиэ по артериальной пшертоияи (КНЦ РАИН, Москва, 1992).

-'Структура и объем диссертации.• Материал'-диссертации излонен на - -у-- стр;- машинописного текста;- содержит- 73 ■ таблицы н 16 • рисункоЕ. Список литературы включ'ает' названий, 2 том числе ■. -отечественннх и •• зарубеяных- авторов.* '••'•-•>•••• Диссертация состоит из- ев еде кия, литературного-обзора, ха--рактеристики материала и методов исследования, собственных ре- ■ зультатоЕ проведенного исследования, обсуждения",-заключения й- :

выводов. • ■'..'.. ■- -."={■- '.î , ■ ■' :

содержание работы,'..,.. ■

- - Материал-и методы 'Исследования"-' " ■-■'-/ ,',-

Исследование-' проЕодшюсъ как на пспуляцяокном, так и на клиническом материала. -•

В' первом случае' материал представлен из популяции г.Москвы, который был собран- в ходе проведения популяционно-генетического исследования,'à таКке эпидемиологического, направленного на вн-явяение фактороё риска ИБС. -

■ Клинический материал представлен группами больных, госпита» .лизкроЕанных в Институт кардиологии им. а.Л.КясшшоЕа кнц раш; а также - о<5 следов аншми тан же их семья®' по специальной программе, '

Часть материала в работе представлена больным;' и'членами их семей, находящимися.на- амбулаторном лечении р поликлшшке й 195 Кунцевского района, на базе которой проводилась работа по медико-генетическому консультированию и профилактике гипертонической болезни.

Популяционно-генетичвскил материал s исследовании представлен двумя качественно различающимися ввбсркаия.

Популядионно-тенеалогичеокая выборка представлена 235 семьями и обследованными родственниками (всего S03 человека). Дробанды в этой выборке были отобраны в ходе эпидемиологического обследования с целью выявления факторов риска ИБС, У части семей проведено исследование общего холестерина, трцглв-т церидоЕ ж липопротеадоЕ высокой плотности, Все обследованные -кроЕные родственники к пробанду - имели отношение как родственники I степени родства, т,е, имели 50? общей с ним доли ге^ ное. Зоршгрование этой групцы пробдндов проходило по следующему принципу. Пробандащ являлись мукчины 40-59-летнего возраста, проживающие в одном из районов г.Москеы, Необходимым условием отбора пробанда на обследование было наличие у него семьи, минимально состоящей вместе с ним из трех чвловек - квны и как минимум одного' ребенка, Формирование цробандор производили случайно - по специальной таблице случайных чисел и по спискам избирательных бюллетеней, находящихся е ЖЭКе района. '

Ногттляпионно-генетичес'кзя выборка представлена 88Р мужчинами в возрасте от 20 до 69 лет, а такке детьми II-I7 лет (IQ08 человек). Всем обследуемым определяли генетические маркёры следующих зритроцитарных систем - Кен ' а а , а у некоторой части из них (случайной) определяли генотипы двух кодо-микантных систем белко^ сыворотки крови - гаптоглобинов (Нр) и группоспецв|шческого компонента (ГЦ).

Клиникд-генэалогичеркая выборка представлена 323 больны;®!, госпитализированными е Институт кардиологии им. А.Л.Мяснинова. Лдя всех больных были составлены родословные, которые включала сведения о родственниках I степени родства. Больным проЕодалось клиническое обследование по схеме, применяемой в Институте для больных с АГ. Б обследование быля включены как мукчины, так к

женщины»

Поскольку ряд гипотензивных препаратов могли■поелиять на . результаты измерения натрий-литие'Еого противотранспорта, а также выхода Са2+ опосредозтнного Са-АТФазой, исследование проводилось в период, когда больные, на получая гипотензивных препаратов, проходили клиническое обследование в стационаре.

Из всех больных у 104 человек был поставлен диагноз гипертонической болезни П А и Б, а также Ш стадий; 219 больных имели симптоматическую гипертонии, связанную н основном с хроническим гломерулонефритом или хроническим пиелонефритом. У G3 больных, находящихся на лечении е лаборатории геи>диакиза. л плазмафереза, произведена оценка эффективности снижения АД после процедур плазмафмьтрацки и гекосорбции. У 31 больного с симптоматической АГ оценивали эфхпект снижения АД после оперативного вшиа-тельстЕа.

За семейную АГ принималась такая АГ, когда в семье среди родственников I степени родства было 2 и более человек с АГ, возникшей до 50 лет. "

Оценка эмпирического риска при медико-генетическом консультировании проводилась как на случайной популяционно-генетической выборке (272 семьи), так и на группе семей больных гипертонической болезнью пробандов, находящихся на амбулаторном лечении е поликлинике }>■ 195 Кущевского'района г.Москвы (46 семей).

Обследованным лицам как в вопуляции, так и болышм, определяли ряд генетических маркеров. Так, определение групп крови системы ABO проводилось стандартными гемагглютшщруюзимя скво- . ротками; Kell и резус-фактора - методом коЕглвтинации с применением келаткна, S '-фактора - методом агглютинации в солевой среде,

Для установления взаимосвязи между АР и генетическими маркерами также были изучены следующие белковые системы: ферментные полиморфные - фосфоглюкомутаза (ФГМ), 6-фосфоглвконат-дегидрогеваза (6ФТД), кислая фосфатаза эритроцитов (КФ), адено-зиндезаминаза (АДА); ферментные мономорфнда - эстераза эритроцитов (Зет), лактатдегидрогеназа (ДЦГ), малатдегидрогеназа (ЙДГ); неферментные в общебелковом спектре - гаптоглобины Шр), трансферрины (Тф), группоспецифический компонент (ГЦ); неферментные в общебелковом спектре (мономорфные) - альбумин.

'Электрофорез перечисленных генетических маркеров проводили в полиакршгамидном и крахмальном гелях. Содержание общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов высоко? плотности-определяли на автоанаяизаторе-П ("Техникон"), СМ.

Генетический анализ популядионнр-генеалогического материала, в основу которого положено вычисление коэффициента наследуемости, проводился по схеме, предложенной Райтом. 3 последующем проводилось разложение феноткпической дисперсии как для систолического, так и для диастолического артериального давления на ряд кошгонентов: генетической (доминантной и аддитивной) и сре-довоп (систематической, и случайной). Оценка всех показателей проводилась после статистической стандартизации ад (устранение влияния возраста и пола).

Полученные результаты статистически обработаны на 2ВМ-1033 по программе " ", язык р1 . .

Результаты проведенных исследований

и юс обсуждение *

Рэспростпанзтюстъ семо "тога случаев АР в московской популяции была изучена на случайной выборке семей. В таблице I приведены исходные характеристики изученной нами популяцконно-генеалогической выборки.

Таблица I

•Харак терне т ика по пуляционно-ге н е алогиче ск о й ЕЫборкИ г."оскеы •

Отобрано,"Обслодо-í Подлежа-¡Обмело-; responsqЧисло (Число ка осилен вако *,що об- $вано i "ate {родсашчдстей в дованпе ¡семей ¡слсдова-i j {ликов в ¡семье

семей . ¡ ¡ю:ю(чол)| j jcc-льо ¡

• 250 235 ■ IÜ70 SOS 74 4,5 1,3

Изучение распространенности секеГ-ш-гх случаев АГ в популяции 1'.Москвы показало, что распространенность:.'.

- семейной АГ с повдазннш только смсто.таческкм АД (САД) равна 2,Jfí ;

- семе&к>3 АГ с яовдаэнлнм только диаотолаческш АД (ДАД) равна 7,3? ; I

- семейной АГ (при одновраадзвном повшзггаа как'скста'ятского, так диастолкческого АД) равна 1,7р..

В то же время з семьях лробандов с АГ распространенность

семзйккх случаев достоверно увеличена на порядок:

- семейная АГ с довншзшмй систолическим АД - 29,4%;

- семейная АГ с поЕшенаки дие.столическим АД - 44,4/?;

- секеЯная АГ с певшие иным систолически:.! и днасголическкм АД -23,5$.

Такое накопление больных среди родственников пробандов с АГ говорит не только о мощном значении генетических факторов, но и позволяет выделить семейные формы, глалоучитываеше' в настоящее время как в клинической практике, так и для профилактики АГ,

Для последней, как известно, имвются рекомендации ВОЗ по массовому снижению АД в популяции с целью предупреждения АГ как фактора риска ИБС. Поэтому нами была изучена генетическая детерминация АД, вырахаемая коэффициентом наследуемости, который для систолического АД оказался равным - 0,12, а для даастоличе-ского АД - 0,16. Соответственным образом, средовая компонента для систолического АД - 0,88, для диастолического АД - 0,84.

Незначительная детерминация генетическими факторами АД позволяет объяснить успех массовой профилактики АГ с целью снижения распространенности ИБС. .

Для сравнения изученный нами коэффициент наследуемости общего холестерина оказался раЕШм 0,82. Такая высокая ссепекь генетической детерминации соответствует хорошо известному пз литературы факту незначительной эффективности медикаментозной и немедикаментозной профилактики е популяции в борьбе с этим тагоке важнейшим фактором риска 1GC. Зависимость величины генетической детерминации факторов риска с эффективностью воздеГгот-вия на них позволяет предложить нагл использование коэффициента наследуемости как показателя прогноза при той или иной стратегия профилактического вмешательства.

Компонентное разложение фенотипическоп дисперсии систолического и диастолического АД показало, что средовая компонента в основном представлена случайными факторами - 0,7G для САД и С,60 для ДАД. Средовая.общесемейная компонента сказалась незца-

Генетическая компонента является только аддитивной. При этом генетическая корреляция между систолическим и дяастоличе-скш АД доеольно существенна (0,6?).

Взаимосвязь между генетическими маркерами, уровнем АД и липадов была изучена у 887 мужчин 20-69-летнего возраста, а также у 1008 детей 11-17 лет. Статистический анализ'сводился к сравненио средних величин АД (как для систолического, так и даастолического АД) для кавдого из изученных маркеров.

Установлено, что у девочек П-Г5 лет, тлеющих группу крови А, средний урогень систолического АД достоверно превышает среднее значение систолического АД у девочек с группой крови 0 -112,43 -и 108,09 мм рт.ст. (Р-<0,05). Средний уровень систолического. АД среди мужчин с A-группой крови, по сравнению с мужчинами 0-группы крови, оказался выше лишь в возрастной группе -40-49 лет - 138,05 и 133,96 мм. рт.ст. {'Р<"0,05 ).

Из всех других, изученных генетических маркеров удалось установить взаимосвязь только мезду системой группоспецкфнче-ского компонента (генотип 1-2) и более высоким уровнем диаото-' лического АД у мужчин 40-59-летнего возраста.

■ Общность генов, плейотропно влияющих как на уровень АД, так л лищдов, установлен!лишь е отношении лиц с группой крови А. В отдельных половозрастных труппах уровень как общего холестерина, так и триглкцервдов, .оказался достоверно выше, чем у лиц с другими генетическими маркерами.

Число обнаруженных ассоциаций изученных признаков с генетическими маркерами находится в некоторой зависимости от коэф-фициёнта наследуемости данного признака. Так, при низких коэффициентах наследуемости для САД'и ДАД - 0,12 ж 0,16, соответственно, обнаружена взаимосвязь.в первом случае лишь с группой

крови-А у девочек.11-15 лет, во втором случае, в отнокении ДАД, связь .достоверно.цодтвдридена с генотипом 1-2 группоспецифиче-■ ского компонента у мужчин 40-59 лет. При коэффициенте наследуемости холестерина липопротеидов высокой плотности практически равном нулю достоверная связь (увеличение этой фракции лшгопро- . твидов) достоверная связь обнаружена лишь у мальчиков 13-17 лет. с типом таптоглобша 1-2. С увеличением коэффициента наследуемости увеличивается и число обнаруженных ассоциаций. Так, для три-глицеридов, при коэффициента наследуемости "равном 0,20, установлены ассоциации как с группой крови А (у мужчин 30-39 лет), так и с гаптоглобином 1-2 (мужчины 40-59 лет).

Наконец, самый еысокий коэффициент наследуемости установлен для общего холестерина. Он раген 0,82. Для общего холестерина установлена взаимосвязь уже с тремя генетическими .системами -система abo (группа крови А у ыухсчин 40-49 лет и повышенный уровень холестерина), система CDS (генотип CcDee и повышенный уровень холестерина у мужчин 40-49 лет) и система» гаптогло-бинов (генотип 1-2 и 2-2 у мукчия 40-59 лет).

Эти результаты позволили предположить, что взаимосвязь между величиной коэффициента наследуемости и количеством возможных ассоциаций с генетическими маркерами мокет быть универсальна для Есех признаков организма. Объяснять это можно тем обстоятельством, что коэффициент наследуемости отражает аддитивный вклад 'генотипа в■фенотипическую дисперсию соответствующего признака, а генетические маркеры, будучи признаками с жесткой генетической детерминацией, скорее войдет в. составляющую данного коэффициента при большей его .величине,, чем при меньшей. Ксли предполагаемая зависимость окажется универсальна, то это поможет исследователю сэкономить время к средства в процессе поиска генетических до-

терминал! для широкого спектра разных заболеваний, не только сердечно-сосудистых.

Клкнико-гэкетическое изучение АГ позволило разделить её на семейные и несемейные формы. Причем семейные и несемейные формы оказались характерными не только для больных ГБ, но и для больных симптоматической гипертонией. Семейные формы для больных ГБ составляют 33,6/?, а для болышх симптоматической гипертонией -24,22.

Больные с семейной и несемейной формой ГБ имеют ряд различий. Прежде всего, они отличаются друг от друга возрастом начала заболевания. Больные с семейной формой ГБ заболевают на 8 лет раньше, чем больные с несемейной формой ГБ - 30 я 38-лет, соответственно, для мужчин и 29 к 41 год для кенщин (Р«<.0,05).

Средний возраст больных с семейной и несемейной формой ГБ в момент'обследования был 41 и 50 лет у I,«ужчин и 47 и 49 лет у ленкин.

Зсли мужчины с несемейной формой ГБ были старше почти на 10 лет'мукчин с семейкой формой ГБ, то у женщин эта разница отсутствовала. Правда, средний возраст женцин с семейной формой ГБ был существенно больше, чем возраст мужчин с семейной формой - 47 и 41 год, соответственно (Р^0,05).

Длительность заболевания,-оцегсшаемая также в годах (с момента впервые зафиксированного подъема АД), не'отличалась у мужчин с семейной и несемейной ГБ - II и 12 лет, соответственно (Р> 0,05). У кенщии не, напротив, обнаружены существенные различия в продолжительности заболевания - семейной ГБ - 18 лет и несемейной ГБ - 8 лет (Р<0,05).

Уровень АД у больных с различными формами ГБ при постудле-шш е клинику практически не отличался.

Идя больных с семейной и несемейной симптоматической гипертонией различия сдвинуты в сторону более раннёго начала заболевания. Так, мужчины с семейной формой заболевают в Еозрасте 24 года, з женщины - 29 лет. Тогда как мужчины с несемейной формой симптоматической гипертонии заболевают в 33 года, а женщины - в 35 лет.

Семейные и несемейные формы АГ различаются между собой по так называемым промежуточным фенотипам - скорости натрий-литиевого дротивотранспорта и выхода Са2+, опосредованного СаАТФазой.

Изучение скорости натрий-литиевого противотранспорта у 65 больных ГБ показало, что у больных с семейной формой ГЕ скорость противотранспорта достоверно увеличена по сравнению с больными несемейной формой ГБ - 294,7 и 218,7 мкмоль/л клеток х час (Р<0,05). У 74 больных с семейной и несемейной симптоматической гипертонией не удалось обнаружить достоверных различий в скорости натрий-литиевого противотранспорта.

Скорость выхода Са2^, опосредованного СаАТФазой, изученная у 82 больных, оказалась, напротив, достоверно меньше у больных с семейной формой ГБ, по сравнению с несемейной - 135,90 и 159,02 ккмоль/л клеток х мин (Р<0,05).

Семейные и несемейные формы АГ различаются между собой и по эффективности проведенного-лечения. Зто показано на примере 54 больных с "различными формами АГ, находящихся на лечении в лаборатории плазмафильтрации и гекосорбции Института кардиологии та. А.Я.Мясникова. С целью снижения АД больным с различными .'¿ормамл АГ и злокачественным течением были проведены экстракор-посалкше процедуры по очистке крови.

Артериальное давление било оценено у Зольных перед проведе-

экстракорпоральных процедур,, посла проведения I процедуры,-

после П процедуры, а такке через сутки после всех проведении процедур. Оценка АД проводилась такие во время поступления больного в стационар, а тага» при его-выписке. В таблице 2 показаны результаты плазмафильтрацки к гемосорбции у больных ГБ.

■ . ' Таблица 2

Сникение АД8 после плазмафнльтрации и гемосорбции у больных гипертонической болезнью (сзмейше и несемейные формы) .

¡Возраст,1 Сколь-АД | АД ДЦ АД АД | АН Форма ¡боль- ¡ко лет¡перед ¡после ¡после ¡через ¡прл помири ГБ ¡них в более т;проце-,"1 про-;П про-,сутки ¡ступ- ¡внпис-

годах' | ¡дурой це дуры ¡це дуры; ¡лешг: ,'кэ

Несемей- со г тт о ная ' 11

182 165 178 ' 175 157 . 153

11ъ 103 110 '111 не 104

169 146 154 145 198 148

104 У/ Ш ' 91 126 ич

к - АД в мм рт.ст.; верхняя цифра - САД, под чертой - ДАД.

Возраст больных-семейной ГБ моньиэ возраста больных несемейной ГБ - 47,1 и 52,1 лет; учитывая, что среди больных били как мужчины, так к кэвдины, средшдй возраст соответствует той г:е возрастной тенденции, что я у обследованных больннх Гр, находящихся на консервативном лечении в- отделе артериальной гипертоник.

8 то же время больные с семейной ГБ болеют несколько дольше, чем несемейной ГБ - Г4,о и 11,2 лет, соответственно.

Исходные значения АД перед поступлением больных в стационар как дан сешйной, так и для несемейной форм ГБ примерно одинаковы - 197/118 мм рт.ст. и 198/120 ш рт.ст., соответственно. Однако в последующем, после проведе.'пгя процедур, АД снпяается более значительно у больных с несемейной формой по сравнению с се-

ыейаой. Особенно достоверный эффект снижения АД отмечается спустя сутки посла проведения процедур (Р<"0,05). Сохраняется эта тенденция и при выписке больных из стационара.

Таким обсазом, полученные данные убедительно говорят о большей эффективности плазмафлльтсацаи и гемосорбцяа у больных с несемейной фоплой ЕБ по сравнении с больныиа семейной фодаой ГБ.

У больных с симптоматической АГ плазьафзльтгация и гемосорб-ция не дала достоверного эффекта в сниаении АД у больных с несемейной формой по сравнению с больными семейной фошой. Зозмокнэ, это "связано.с более тяжелым контингентом больных по сравнению с больными ЕБ, за что говорят более высоклй уровень АД у больных с симптоматической гипертонией при поступления их в ялпюису — 227/140 мл иг.ст, а 218/157 ш др.ст. (семейная и несемейная фосиы) и 197/118 мм,рт.ст. д 198/125 ш от.ст. для больных 1Б, соответственно.

Не исключено, чтэ резервные вэзмоаноста организма., зависящие от генетической конституции у 'гаках больных оказалась исчерпанными, и экстракорпоральные процедуры одинаково влияла на больных как .с семейной, так и несемейной '[-оаксли. Напротив, оперативное лечение привело к достоверному снижению АД в болызей степени у больных с несемейной фодаой по сравнению с семейной фодаой (табл. 3).

Таблица 3

Снижение АД у больных с симптоматическими семейными л несемейными АГ после оперативного вмештельства (операция 2-х а более лет.давности)'

йда-огстишость сл:гсонпя АД т— \ Свмойние АГ 1 —г—— ! % 1 Г--".....—..... ! НесемеМчне АГ I Г------ •

с эффектом без »¿ч-екта 3 12 20,0 ■ 30,0 12 4 75 25 0 ,0

Как вцдао кз табл. 3, из 15 больных с семеааоЗ .4Г снляаяио АД было у 3 человек, тогда как отсутствовал какой-либо эффект у 12 больных с симптоматической гккортонизй - 20,0 и 80,0!?;, соответственно. У больных сяштоаатнчоской несемейной АГ ноблздаласъ ситуация даашгральяо гшотлвоподонпвя. После оперативного вмешательства АД снизилось у 12 человек, что составило 75,0^. Не било Э'Хякта сяда.ошш АД у 4 человек, что сэстазлло 25,0'/,. Пжшвто непарамзгрического критерия знаков с. целью статистически обработки результатов показало наличие достопэрлих различай (Р<0,05) ва всех сравниваемых группах.

Генетические гласно да л предрасположенность к АГ были изучены у 104 больных с ГБ ¡1 219 болышх с сзмптошгяческсга г.швотэ-наяш. 3 качества генетических марка сов бнля использованы как пэлишр;®ие, таг: л шяошрТдао, генетические с:!стег.м крова человека с лзвбстшк типом яаслеловаяяя.

Распределение тотяпов а группах больных сопоставляли с распределением генотипов в московское популяцаи (Алтухоп «¡.Я. с сэавг.-, 1931). В тех-случаях, когда 'для некоторых гзаотлаов на мл . было изучено тспредзлэнке их в покуляцяя. проводилось тага сравнение с собственника деяяалд.

Глпоргон^ескзя бзлпзнугенетические маекгра. Несмотря. на гипотезу о существования "гласного гона", прздрзсаояагаэдш) к развитию заболевания-, в насгояяез вроак очень трудно установить дефект на уровне первичного дойствля генов. Однако хорош известно, что роль "главного гена" существаяпо '»»от изменяться в зава-сямости от той гекотапаческои среда, в которой он функщюяягует. Поэтому геяотшшчаская среда является той предрасполагающей почвой, от которой зависит наследственная предрасположенность-к 1Б. В табл.4 приведено распределение среди больных ГБ и в популяции

Распределение генотипов ло^сов АДА, 6ФГД, ЭСТ Д, ИМ, Г4 и Нр Среди больных РБ а в популяции

Локус 1 1 ¡Геяотш';-( 1 Больше Популяция 1- Г /

Число < , Число . а ! р

1-1 87 85,29 503 86,25

Ш 1-2 15 14,71 139 . 13,28 >0,05,-

2-2 0 0 5 0,48 0,65

с-с 97 96,04 1516 97,18

те с-а 2 1,98 30 1,28

С-в 2 1,98 24 1,54 0,53 ->0,05

о-а 98 97,03 1437 92,53

6 огд а-с 3 2,27 114 7,34

с-с 0 0 2 0,13 2,98 2^0,05

1-1 79 77,45 812 84,15

эст д 1-2 15 14,71 146 15,13

2-2 8 7,84 7 0,73 71,79, <0,01

1-1 43 42,16 782 50,16

■яи 1-2 51 50,00 648 41,57

2-2 8 7,84 129 8,27 3,07 ^>0,05

1-1 47 45,08 642 41,34

ГЦ 1-2 47 46, С8 739 47,59

2-2 8 7,84 172 11,08 1.56 >0.05

1-1 31 24,60 155 10,05

Нр 1-2 . 64 50,79 734 47,65

2-2 31 24,50 651 42.27 33,02 <0.01

следующих полиморфных систем: аденозиндезашназы (АДА), трансфертна (ТЗ), 6-фос5оглтона?дегалоогояазк (6 ФГД), зстерззы Д (сЛТ Д). фосшоглвкокутазы (ЙМ). то^тиоспецийнеского хо-.яонэнт:: ГЦ и гаптоглобинов (Hp),

Как видно из табл. 4 распределение генотипов ряда локусов недостоверно отличается от распределения генотлпоз в популяции, К таким лонусам относятся аденозяддеза?.зшаза, граксфоррзны.б ЗГД, ЖГ и группоспецафэтескиа компонент. Однако для полимерного ло-куса ЭСТ Д обнаружены достоверные различия в распределении генотипов стзеда больных ГБ по орзвнвн:и> с яопулядаонявм распределенл-

на з основном в результате преобладания в группе больных генотша 2-2 по оравнению с контролем - 7,84 л 0,73*%, соответственно. Существенные изменения з р •здолэя'ля генотипов обнаружена тахсг.е

различия с популшсюкзкм оаспрэделенном генотипэв касается а оо-аошой генотипа I-I, котор'й преобладает среди больных ГБ, по сравнение с популярней - 24,60 10,OS**, а та;пе с мензпел т'зсто-toS генотипа 2-2 среди больных 1Б - 24,60 л 42,273, соответственно.

Расп09деление генотипов локуса кислоЗ уос^атазн эрэтрэттятов среда больных ГБ существенно отличается от распределения о пс лу-л-'щтл, ?азл;нпя r распределен:® связано а основном за счет увеличения генотипа В3 среди больякх по сравнению с поиудяцяг.* -29,70 -л одой?, соответственно (p<c0,0i). iaпротив,частота генотипа СВ значительно меньше среда больных 1Б по сравнения с контролем - 11,88 а 42,72&> (PC0.0I). Обяаруноаз таю.-з увеличение частоты группы крови А среди больных с ГБ по сравнению с контролен - 44,7 л 3S.3M. соответственно (РС0.05), а та км преобладание готоюзяют тщшт крови кгГ - 73,1^ средя больных

?<Г0,01. Достоверность различий устэновле-

в локусе гаптоглобинов -

(2) = 35,02; ?<0,01. Достовергше

до сравнению с популяцией - 48,7$ №<"0,05).

При изучении мономорфнкх генетических маркеров - лактатдэ-гидрогеназы, малатдегидрогеназн, зстеразы эритроцитов и альбумина - не удалось установить ни одного из редких вариантов генотипа. Симптоматическая гипертония и генетические маркеры. Роль генетических факторов в предрасположенности к симптоматической гипёртонии была изучена с помощью генетических марке-роЕ. Как и е случае с ГЕ, отдельно были изучены полиморфные и мокоморфные системы. В табл. 5 приведено распределение полиморфных систем АДА, Т5, б-фосфоглюконатдегидрогевазы, зстеразы Д, •ЗГИ, ГЦ и Нр среда больных симптоматическими гипертониями и среди здоровых в популяции.

В локусах АДА, Т5,6 5ГД и Нр распределение.генотипов не отличается от распределения генотипов в популяции. В то яе время распределение генотипов зстеразы- Д существенно отличается в группе б о ль ¿нее от популяции -V = (Р<^0,05>. Различие, заключается в основном в большей частоте (по сравнению, с контролем) генотипа 1-1 - 91,13 и 84,1Ъ%%, соответственно (Р<^0,05), а также е уменьшении частоты гетерозиготного генотипа 1-2 в группе больных - 8,87 и 15,135$ (Р<"0,05). Кроме того, обнаружено

*

снсокодостоверное различие в распределении генотипов фосфоглюко-

кутазы ореди больных симптоматическими гипертониями и в популяр/2

туш - V = 10.3,17 (Р^-0,01). Зти различия обусловлены избытком гомозиготных генотипов 2-2 - 27,35;ь и только 8,27°; в контроле (Р <^"0,01), а такке меньшей частотой среда больных генотипа 1-1 - 34,эе и 50,16$?, соответственно (Р*^0,01). '

Распределение- генотипов системы группоспецпфического компонента среди больных также заметно отличается от популяциояного распределения. Это касается всех трех генотипов этой системы.

Распределение генотипов локусов АДА, ТФ. 6 5ГД, ЭСТ Д,

щ л Нр среда больных с сиштоматачоскада вшаргонаяш

и в популяции

Локус ! 1 "" г ;Генотип;-I т Больные ; Популяция Т~~Г "1............. !л/2 ! Р

Число | 4 Р Г_ 1 1 число ; ! а-. 1 . (2) . 1

АДА 1-1 1-2 2-2 190. 19 0 90,91 9,09 0 903 .139 5 ■ 86,25 13,28 0,48 4,23 >0,05

ТФ с-с с-а. с-в 194 0 6 97,00 0 3,00 1516 20 24" 97,18 1,28. 1,54 5,34 >0,05

5 ФГД а-а а-с с-с ' 196 ■ 13 О 93,78 . 6,22 0 1437 117 2 92,53 7,34 0,13 0,66 >0,05

ЭСТ Л 1-1 1-2 2-2 185 18 0 91,13 8,87 0 812 146 7 84,15 15,13 0.73 7/31 ^0,05

ФПГ Г-1 1-2 2-2 78 84 61 34,98 37,67 27,35' 782 648 129 50,16 41,57 8,27 109,17 <С0,01

ГЦ 1-2 1-2 2-2 72 142 6 32,73 64,55 2,73 642 739 172 41,34 47,59 11,08 31.09 «<"0,01

но 1-1 1-2 2-2 29 29 »2 13,18 45,00 41,82 155 734 651 10,06 47,66 42,27 2,46 >0,05

Так, среди больных симптоматическими гипертониями частота генотипа 1-1 - 32,13%, что меньше частоты.соответствующего генотипа е популяции - 41,34$. Напротив, имеется существенный избыток гетерозигот 1-2 среди больных - 64,555? против 47,59$ в популяции. И, наконец, несколько меньше частота генотипов 2-2 среди больных - 2,73£ против II,08^ в популяции.

Среди больных с симптоматическими формами АГ достоверно увеличена также частота группы крови 0 - 52,9$ и 33,7?! е контроле (Р^-0,05). Так ае, как среди больных ГБ, увеличена .частота группы крови шт до 61,8Й против 48,7% в контроле (Р«^0,05). Б то же Еремя, частота группы крови М меньше, чем'среди здоро^ еых - 20,6 и 35,9%%, соответственно. Кроме того, обнаружены существенные различия е распределении генотипов кислой фосфата-зы среди больных симптоматическими гипертониями и в популяции. Эти различия касаются прежде всего генотипа ВВ. Среди больных • частота его - 35,1 %, а г популяции - лишь 0,10% (Р<ГТ>,01). В то же время, наблюдается существенный недостаток генотипов СВ -среди больных - 5,94 и 42,72%%, соответственно.

Не трудно заметить, что,как при ГБ, полохптелъную взаимосвязь с генотипом БВ и отрицательную с генотипом СВ в сеою очередь могло рассматривать как генотипы предрасположенности к заболеванию еле генотипы риска и генотипы, более устойчивые к ним, ели генотипы антириска.

Таким образом, сопоставляя гипертоническую болезнь и симптоматические гипертонии по распределению изученных полиморфных генотипов, можно сделать следующий еыеод. Имеются как общие генетические маркеры для ГБ и симптоматических гипертоний, так и различные, которые характерны либо только для ГБ, либо только для симптоматических гипертоний. К общим'Генетическим признакам

бесспорно, относится кислая фосфатаза эрятроцигоЕ и, презще всего, наиболее часто встречающийся аллель ВВ. Группа крови достоверно чане как среди больных ГБ, так и среди больных симптоматическими гипертониями. Локусы Ж?, а также система ABO, хотя и связаны как с ГБ, так и с симптоматическими гипертониями, однако в пределах' каждого локуса ассоциации-, с заболеванием характерны для разных генотипов.

Мономорфнне системы - лактат дегидрогеназа, малатдэгидро-геназа, эстераза и альбумин - как и при ГБ, по-видимому, встречаются среда больных с симптоматическими гипертониями не чадо, чем в обычной популяции. Зто говорит об отсутствии какой-либо взаимосвязи с мояомор^ными генетическими системами, что, вероятно, есть'следствие протекающего отбора в этих системах в до-репродунтивный период зизки человека. Такие за заболевания,как ГБ или вторичные гипертонии, поражая, как правило, людей, достигших репродуктивного возраста и оставивших потомство, вряд • ли существенным образом могут влиять на отбор в этих более эво-лациошо молодых системах. В то же время, основное число ассоциаций (как ГБ, так и симптоматических гипертоний) приходятся на полиморфные системы, более древниз и связннеш с приспособительно-адаптивныет функциями человека.

■ '.'адико-генэтичдскоэ консультирование больных с АГ является одним из ваяных элементов профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и, правде Есего, шдедаческсй болезни сердца. Однако, в силу ряда причин, медико-генетическое консультирование ДГ по-настояцему в кардиологии не используется. Трудность зз-шзчаотся в том, что АГ есть группа этиологически неоднородных заболеваний с различной генетической природой. Политенность в её ааслодсна-ш, а такте ¡йультифакторлальнос^ь, заставили-нао прядагсггъ оса-

бые принципы расчета яри медико-генетическом консультировании. Суть сводится к оценке, эмпирического риска, который был рассчитан. на основе данных о частоте заболевания как в популяции, так и среди родственников больных АГ пробацдоЕ. Этот способ медико-генетического консультирования был реиен нами двумя путями,-результаты которых е дальнейшем были сопоставлены. Первый Путь был избран при неизвестной этиологии заболевания. Оценка риска, полученная при этом, оказалась менее точной и заниженной, гак как, по-видимому, этиологическая разнородность АГ частично исказила результаты статистического исследования и генетического анализа. И еторой, более точный путь, это когда медико-генетическое консультирование было проведено при учете этиологической гетерогенности изученного нами заболевания. К ео;калешиэ, этот путь медико-генетического консультирования но всегда возможен, поскольку трудности-упираются в правильную постаноЕку диагноза. ■ В нашем исследовании была проведена оценка риска возникновения АГ на основе лопуляцконко-генеалогического изучения семей, а такке больных гипертонической болезнь», 'находящихся на амбулаторном лечении в поликлинике $ 195 Кунцевского района. Эмпирический риск появления -ребенка с АГ сопоставлялся с теоретически ожидаемой величиной, которая была рассчитана на осноео встречаемости лиц е популяции, имеющих повышенный уровень АН (согласно -критериям ВОЗ, принятым для выявления в популяции лиц с ЛГ); При этом вероятность появления в семьях детей была рассчитана для семей, где оба родителя здоровы, один из родителей имел АГ или оба родителя имели АГ.

Результаты приведены отдельно для систолической и диасто-лической АГ.

Эмпирическая и теоретическая нежадны риска иметь больного систолической АГ (САГ) ребенка .в семьях здоровых и больных САГ родителей .

Родители

Ребенок с САГ 7Г.

Эмпирический риск Теоретический риск %\

1,47

0,37 -<0,01

0,37 С 0,01

Оба родителя здоровы

Один родитель имеет САГ

Оба родителя имеют САГ

Г, 72 2,78 25,00

0,05

Как видно из табл. 6, эмпирический' риск тлеть больного АГ ребенка постепенно возрастает от 1,72$ при здоровых родителях и до 25?! в тех, семьях, когда у обоих родителей имеется АГ. Причем, теоретическая величина риска достоверно отличается от эмпирической, что говорит о прямом влиянии в передаче АГ от родителей к детям. Если бы этой зависимости не существовало, эмпирический и' теоретический риск был бы примерно одинаков. 3 следующей таблице 7 приведены результаты, полученные для больных с-диастолической АГ (ДАТ).

Таблица 7 .

Эмпирическая и теоретическая величины риска иметь больного ребенка диастолзгческой АГ в семьях здоровых и больных диастолической АГ.родителей

Родители ;' Ребопок с ДАТ • • Р

I ^лирически;; рлск ¿Пиоретлчоски:'? риск ,¿1

Ооа родителя здороЕЫ

Один родитель имеет ДАТ

Оса родителя к.мтзт ДАТ

3,45 12,94

25, СО

2,21 >С,05

4,04

'0,01

Как ввдно из табл. 7, эмпирический риск иметь ребенка с поЕшеннам ДАД существенно возрастает уже в семьях, где хотя бы один родитель имеет повышенное ДАД - до 12,94$. При обоих родителях, имеющих ДАТ, риск такой же, как и в случае с САГ -25$. Однако в сравнении с САГ прогностическая значимость для ДАТ все ке Еше. ' " *

Приведенные результаты отражают ситуацию в.популяции, поэтому наш было прогедено исследование семей, больных гипертонической болезньв, находящихся на лечении в районной поликлинике. Было обследовано 46 семей с общим количеством родственников I степени родства 'И супругов пробанда - 132 человека. ..

Б таблице 8 приведен эмпирический риск иметь больного ГБ ребенка в семьях: здоровый — больной родители и больной — больной родители.

. ' Таблица 8

Эмпирический риск иметь больного гипертонической болезнью ребенка в семьях с' одним и двумя больными гипертонической болезнью родителями

Родители ' | | Количество | [ семей' ■ | I Эмпирический-риск ГБ ! %

Здоровый - больной ГБ Больной ГБ - больной ГБ 38 8 27 50

Как представлено в табл. 8, риск в семье здоровый - больной родители составляет 27/°; в тех ке семьях, где оба родителя имеют ГБ, риск увеличен почти вдвое 50%. Эти данные отличаются от данных/ полученных в популяции, что еще раз подтверждает мнение, что медико-генетическое консультирование желательно

проводить при точном знании диагноза, осноЕанного на знании.. ' этиологии заболевания. Тем йе менее, полученные как эмпирические, так и теоретические, оценки риска возникновения АГ и ГБ можно использовать как базисные при проведении медико-генетического консультирования. Однако, на наш взгляд, не менее важным явлдется выявление семейных случаев заболевания, ибо перЕИчная

профилактика АГ должна прежде. всего проводиться в семьях с уна*

следованной предрасположенностью к заболеванию, которая ж определяет величину риска.

Профилактика АГ может дать только тогда максимальный эффект, когда будет нацёлена прежде всего на эти семьи. А это, безусловно, должно сказаться да уменьшении общей частоты сердечно-сосудистых заболеваний и в первую очередь ишемической болезни сердца.

В то же время, проведенное нами исследование показало генетическую неоднородность АГ. Она заключается е том, что одна и ■ та же (с клинической точки зрения) АГ может быть обусловлена либо разными генетическими факторами, либо в пределах одной нозологической формы разные гены при определенном пороге их "патологического . накопления" могут приводить к развитию разных заболеваний, обуславливая при этом п определенную степень клини-. ческого полиморфизма, й в этом и в другом случае факторы внешней среды выступают как тот шш иной фон, на котором заболевание себя проявляет. Если при этом факторы среды (например, вну- . трисемейные факторы) неблагоприятны, АГ возникнет п раныпе и возможно будет протекать с более тяжелыми последствиями. И наоборот, устранение неблагоприятных факторов для лиц с предрасположенными генотипа.тш замедлит врет развития заболевания, отодвинет его на более поздние сроки. Это и б^дет там резервом,

который необходимо учитывать при профилактике или медико-генетическом консультировании лиц с данной патологией..

. .Генетическую неоднородность шш генетический полиморфизм .АГ подтЕбрвдают и данные, получанные по скорости натрий-литие-еого протинотранспорта и выхода Са2+: опосредованного СаАТФавой у больных .'семейными'и несемейными, формами АГ. Тем не. менее, нарушение мембранного транспорта, в осноге которого легат генетические дефекты,-'не.'является единственной причиной формирования наследственно обусловленных АГ. ,'Дислшшдедаческне АГ, протекающее с нарушением лйпидного обмена, а также АГ, обусловлещше наследстЕенныш формами -диабета шш ожирения - вот неполная совокупность разных по своей генетической природе АГ. Общие генотипы риска и антириска, внявленные нами на примера генетических маркароЕ как с гипертонической болезнью, так и с симптоматическими гипертониями, дополняют картину генетической неоднородно- • сти АГ. Не исключено при этом, что .клинически-.различающиеся формы не будут соответствовать определенным генетическим нарушениям.

Долуляционно-генеалогиявское исследование, проведенное наш, позволило установить распространенность семейных случаев АГ в московской популяции. Эти данные можно -рассматривать'как базисные при проведении семейной профилактики. Распространенность семейных случаев АГ косвенно отражает процессы, протекающие в популяции в настоящее гремя. Любая популяция - это динамическая система, которая.может быть охарактеризована конкретными генетическими параметрами. Однако, с медицинской'точки зрения, генетические характеристики популяции ныракаются в наследственно-обусловленных факторах, которые определяют развитие и распространенность-заболевания. '"'/'

С эволюционной ж точки зрения, на.АГ могло смотреть как

на заболевание, обусловленное приспособляемостью популяции я новым дм неё средовым факторам (даже, если не принимать во внимание изменение во времени её генетической структуры). Тем более "взрыв" сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и АГ, я течение последних десятилетий говорит за то, что глазники причинами, по-видимому, являются социально-экономические факторы (прежде всего урбанизация и вытекающие последствия из неё). С эволюционной точки зрения, АГ есть также плата популяции за свою адаптацию. Осваивая новую экологическую ншцу, которую определяет масса показателей социально-экономического характера, популяция расплачивается лишь частью сеоих индивидов, которые оказываются наименее приспособленными. Однако АГ, будучи мультифакториалышм заболеванием, не может существенным образом повлиять на геноти-пичзскута структуру популяции, поскольку больше АГ, как правило, доживают до репродуктивного возраста ж оставляют потомство, осуществив при этом передачу генов следующему поколению. В число этих генов, естественно, будут попадать я гены предрасположенности к АГ, которые выявлены -наш на примере полиморфных генетических систем. Проявится ли при этом заболевание та не проявится -все будет зависеть от факторов среды. Установленные тага генотипы риска для ГБ по таким системам, как.кислая фосфатаза эритроцитов, гаптоглобннн, а такие грутйы крови А и Ш , могут нацеливать врача на более адресную профилактику и раннее лечение.

Несмотря на то, что эффективность первичной профилактики АГ доказана, остается много спорных вопросов в стратегия а таге-тике её осуществления.

Как известно, Всемирная организация здравоохранения рекомендует осуществлять профилактику АГ двумя путяги. Прездз всего - это воздействие на всю популяцию с целью екконпя уровня ,15..

Свда относится формирование здорового образа жизни, который в конечном итоге .направлен-на борьбу с факторами риска сердечно- , сосудистых заболеваний, в том числа и с АГ.

Второй путь профилактики - это воздействие лишь на тех лиц, у кого уже есть повышенное АД. Естественно, что этот путь более экономичный, поскольку предполагает воздействие не на всю популяцию, а лишь на определенную её часть. И здесь неоценимую помощь могут сыграть генотипы риска, установленные нами как в отношении повышенного АД, так и у лиц с различными формами АГ.

Однако наиболее эффективный путь в профилактике АГ - это путь семейной профилактики. Преимущество семейной профилактики, в том,что, зная и наблюдая семью, можно предвидеть не только АГ, но и другие факторы риска задолго до их появления. Кроме того, семейная профилактика, по-видимому, единственный путь воздействия на такой фактор.риска как .гшерхолестеринемия. СоЕер- • шенно очевидно, что массовая профилактика гицерхолестеринемш (медикаментозная ж немедикаментозная) не дает должного эффекта. И это ш.объясняем за счет существенной генетической дётермина-ции общего холестерина, полученной в нашем исследовании. Поэтому, с нашей точки зрания, профилактическое воздействию с Целью снижения уровня холестерина должны подвергаться семьи, где .у родителей уже выявлена гкперхолестеринемия или имеется ИБС, возникшая в раннем Еозрасте. В этих семьях вероятность получения генов гиперхолестеринемии значительно выше, чем"в семьях, где родители имеют нормальный уровень холестерина, и профилактика будет не только оправдана, но и наиболее, эффективна.

- 33 -

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное ваш популяционное и клинико-генетическое изучение АГ показывает, что эйюктивность профилактических и лечебных мероприятий невозможно достичь без учета генетических закономерностей,лежащих в осноге формирования заболевания. .

Доказательством существенной роли генотипа в происхождении различных форм АГ служит не только не случайная агрегация в семьях заболевания, но и ассоциации с генетическими маркерами, благодаря которым можно выделять из популяции лиц с повышенным риском к заболеванию, тем самым способствовать осуществлению наиболее ранней профилактики.

Нет сомнений,в том, что факторы внешней среды играют определенную роль в возникновении и распространении АГ, однако заболевание прежде всего разовьется у лиц с йлетадейся генетической предрасположенностью.

Незначительный вклад генетических факторов в контроль за уровнем АД в популяции позволяет понять, почему популяционная . первичная профилактика АГ (борьба с гиподинамией, избыточной массой тела, злоупотреблением соли, алкоголя и т.дО более успешна, чем тотальная профилактика (медикаментозная и немедикаментозная) в популяции другого фактора риска - гиперхолестери-немии. ...

В последнем случае эффект профилактики может быть.достигнут лишь в селективно отобранных семьях, где у родителей установлен высокий уровень холестерина. Профилактические мероприятия по борьбе с гиперхолестэридамяей в таких семьях должны начинаться с детского возраста.

СекеШшй подход в профилактике. АГ вероятно должен бить

также более эффективным ."поскольку сужает число лиц, подлежащих профилактическому воздействию.

Генотипы риска как ГБ, так и симптоматических гипертоний. можно рассматривать как дополнительный элемент более прицельного отбора.лиц из популяции, требующих особого наблюдения, • а возможно такие профилактического и лечебного воздействия.

Деление АГ на семейные и несемейные формы является не сложным и доступно для врачей любой квалификации. Эта дифференциация гипертонии оправдана не только диагностической, но и лечебной целью.

Проводенное исследование показало, что дае формы" АГ - семейная и несемейная существенным образом отличаются между собой. Раачкчш касаются не только возраста начала заболевагаш, его продолкптельиостк и тязести течения, но тлеются различия по таким промежуточным фенотипам, как натрий-литиеЕыЗ лротивотранс-пор.т и скорость' Са^+, опосредованная. СаАТЗазой. Безусловно, что,, промежуточные фенотипы являются г значительной мере генетически дотррккяировашшки, хотя вряд да когут рассматриваться как просто мзрксрм, пин генетический- маркеры заболевания. Роль их бесспорно велика,, но только дляопрздедокной части больных АГ", которая ограшчена лгааь, шайрандаш .наигшзнюви. В других на -случаях АГ связана, по-видимому,--с другими прлчшшп.

Целесообразность подразделеш-ш'- АГ на семенные п несомо:îhkg Форш подтверждаются ц разной эффективностью." как оперативного лечения (в случае с сщагашатичвскЕШ .-птсртоняяш), тек к при проведешш гекосорбции и плазиафереза.'Проведенное нами исследование по лечению семейных и,кесемэйих форм ДГ открывает ет-' рокнй путь для кзучошш тфапавтаческого действия гипотензивных препаратов, что, вероятно, позволит использовать-их.в будуцом

с большей эффективностью. Семейная агрегация АГ е семьях больных не только ГБ, но и симптоматическими гипертониями, позволяют отвергнуть утверждение о том, что симптоматические гипертония есть следствие процессов, не связанных с генетической'конституцией человека. С этой точки зрения, можно поставить под сомнение их "вторичность", поскольку, вероятнее всего, они такхе имеют генетическую предрасположенность. Вопрос только в том, общая ли она в случаях эссенциальной гипертонии ж насколько. Частично ответ на этот вопрос дают ассоциации с генетическими маркерами, обнаруженные наш как у больных ЕБ, так и.у больных с симптоматическими гипертониями, однако для полного ответа требуются дополнительные, факты. Тем не менее, имеются сведения,что оперативное вмешательство при вторичных гипертониях приводит к успеху лишь у тех'больных, у которых уровень натрий-литиевого 'противотранспорта не выходит за рамки нормы. Другими словами, у части больных с вторичными формате АГ как бы скрыта эссенцкашь-• ная гипертония. Возможно, что а позиции этой гипоте-

зц можно объяснить различную эффективность оперативного вмешательства у больных с семейной и несемейной формой АГ. Предлагаемое подразделение АГ на семейную я несемейную формы удобно прежде всего с клинической точки зрения. С генетической же точки зрения деление является чисто условным я не охватывает всех сторон генетического полиморфизма гипертонии. Однако в любом случае обнаруженный генетический дефект, приводящий к развитию заболевания, доляен быть изучен в семье с целью установления его агрегации среди родственников. Это является задачей будущего, так как лечение гипертонии будет только тогда успешным, когда будут известны все звенья в этиологии заболевания.

выводы

1. Популяционно-генеалогическое и клинико-генетичзскоё изучение 'артериальной гипертонии позволило установить не случайное накопление больных в Отдельных семьях и с помощью генетических методов исследования доказать генетический полиморфизм артериальной гипертонии.

2. Распространенность семейных случаев артериальной гипертонии в московской популяции составляет: 2,1% - для систолической семейной артериальной гипертонии, .7,3$ - для диастоличе-ской седайной артериальной гипертонии'и 1,7% - для смешанной семейной артериальной гипертонии. Среда пробандов с артериаль-' ной гипертонией, выявленных;» популяции, она достоверно увеличивается: 29,3$ - для. систолической семайной артериальной гипертонии, 44,4$5 - для-дааотоличеокой .семейной артериальной гипертонии и 23,5$ - для смешанной семейной артериальной гипертоний. 'В семьях больных с различными формами артериальной гипертонии обнаружеца достоверно большая частота заболеваний среди • родственников I степени родства, чем в семьях здоровых пробандов. - ,

3. Вклад генетических факторов н детерминацию систолического артериального давления равен - 0,12; даастолического-артериального давления - 0,16. Генетическая.корреляция систолического е диастолического давления составляет 0,67. .

4. Уровень артериального давления достоверно коррелирует

в отдельных поло-в'озрастннх-группах с группой крови А и с генотипом. 1-2 грушгоспецифичзского компонента. .

5. УстаШЕЛ0на достоверная взаимосвязь между генетичэски-т маркера»®' и- яр&драеяшйявщоатыз к различным форша артериальной гипертонии/ Выявленные' генотипы риска представлены для

гипертонической болезни локусами кислой фосфатазы эритроцитов (генотип ВВ),эстеразой Д(генотип 2-2), гадтоглобинаад (генотип 1-1), а также группами кроЕИ А л М Я.

6. Для симптоматической артериальной гипертонии достоверно установленн как общие с гипертонической болезнью генотипы риска (кислая фосфатаза эритроцитов - генотип ВВ),так и разные, связанные с локусами фосфоглшомутазы (генотип 2-2),груотоспе-цифического компонента! генотип 1-2) и группы крови 0, Кроме того, локус эстеразы Д, как и при гипертонической болезни, оказался связанным с симптоматической гипертонией, однако в связь вовлечены другие геяотипы(гшэтип риска 1-1 и антириска 1-2). Полученные данные свидетельствует, что гипертоническая болезнь и симптоматическая гипертония имеют как. общие гены, предрасполагающие к заболевании, так и специфические, характерные доя каждой формы отдельно. •

7. Нэ установлена взаимосвязь между мономорфннми генетическими маркерами и предрасположенностью к различным формам артериальной гипертонии. Выявленные генотипы предрасположенности относятся только к полиморфным генетическим системам, являющимся эеолшционно более древними я поэтому связанными с адаптивными свойствами генома человека.

8. Клинико-генетическое изучение артериальной гипертонии позволило выявить и описать семейные и несемейные формы,' отличающиеся между собой как средни;.! возрастом начала заболевания

и его продолжительностью, так и разной эффективности проведенного лечения. .

Сема Иные и пзсемейные фор»,и установлены не только для гипертонической болезни, но и для симптоматической пшертоши, что говорит, наряду с достоЕершд! коррзлгдаглх с гонотпчесшгли

маркерами о.существовании генетической предрасположенности и к симптоматической гипертонии.

■ 9., Среди больных с семейной формой гипертонической болезни установлена большая величина скорости натрий-литиевого щюгево-транспорта, чем среда больных, гипертонической болезнью' с несэ-шёной формой. Б то. же., время выход Са , опосредованной СаА®-. азой'среди больных с семейной формой достоверно меньше; чем среди больных с несемейной формой гшертонической болезни. .

Среди больных с семэйной и несемейной формами симптоматических гипертоний различия: до, зтш показателям незначительна.

10. Применение..методов экстракорпоральной очистки"крови . дает достоверный эффект сншенш АД у больных с несемейной формой гипертонической болезни по сравнению с-больными,с. семейной формой. Оперативное лечение больных'с.симптоматической гипертонией приводит к достоверно более стойкому снижению АД у лиц с несемейной формой по сравнению с больными с.семейной формой.

11. Кедико^генетическ'ое' 'консультирование: является первым ■ агатом в системе .профилактики больных артериальной гипертонией и должно..начинаться р. установления, семейных.; форм заболевагшя, которое доступно в рамках обычной районной поликлиники.-. - ... •

,■ '' п?дк1жаскиЕ ршмшшщш -

-При проведении профилактического. вмешательства.- в популя-: ции.рекомендовано-учитывать степень генетической детерминации соответствующего фактора .риска (коэффициент наследуемости).

В семьях, где родители страдают артериальной гипертонией, возникшей до 50-летнего.возраста, профилактика заболевания ложна осуществляться с раннего возраста.

Медико-генетическое констатирование необходимо проводить при точном знании диагноза заболевания.

Внедрение результатов в практику

РезульФаты работы внедрены в лечебные учреждения с помощью следующих публикаций:

1.-0 наследственной предрасположенности к гипертонической болезни. ЦНИИ санпросвещения ЫЗ СССР (пресс-бюллетень), 1984.

2. Гипертония и наследственность. Газета "Сельская жизнь", 1*7.10.1984.

3. Наследственная предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям (памятка для населения). ЦНИИ санпросвещения

ЫЗ СССР, 1985.

4. Передается ли гипертоническая болезнь по наследству? Брошюра для б о льничныЗс. радиоузлов ЦНИИ санпросвещения ЫЗ СССР, IS85. • ' .

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ , ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЭЛЗ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.И.Бубнов, Д.А.ПеЕницкиЗ - 0 применении генетических маркеров в целях изучения предрасположенности человека к заболеваниям. - Клиническая медицина, т.У, .'5 7, 1977.

2. T.Bubnov - Genetics of Hyperlipidemias - СТО Epidemiology Newsletter, 26, 1979, 29.

•3. Т.ВиЪшлг - Genetics of Hyperlipidenic and Arterial Hyperbsnsion----CVD Epidemiology newsletter, 37, 1979, 25.

'4. Ю.И.Бубнов, Ы.А.Ахмвтели, З.Д.Хаятаева - Антропологические и автропогенетическиэ методы исследования в кардиологии -материалы 2-го Всесоюзного симпозиума (антропогенетика, антропология и спорт). Винница, 1980, Т.П.'с. 329-330. •

5. Ю.!'.Бубнов, В.й.Заморнн - Популшщонно-генеалогсческов исследование лкпздоэ у населения г..'.'осявн.' - Терайегтачаскай архив, 11, IS3I-, с. 6-10.

6. T.Bubnov - Genetic Study of Dislipoproteidemias in Moscow population - CVB Epideaiology Newsletter, JO, 1981, 123-134.

7. Ю.И.Бубнов, М.А.Ахметели, В.Й.Заморин - Популяционно-генетические исследования сердечно-сосудистых заболевании. -¡кардиология, 1982, J6 8, с. 14-17.

8. Ю.И.Бубнов - Пспуляционно-генетические исследования факторов риска ишемической болезни сердца., - 1У Всесоюзный съезд ВОГЙС им. Н.И.Вавидова, Кишинев, 1982, с. 18-19.

9. Ю.И.Бубнов, В.М.Заморин - Популяционно-генетические .исследования е профилактической кардиологии. - Всесоюзная конференция, Новосибирск, 1984, с. 172. - .

10. ЮЛ.Бубнов - Популяционно-генетическое изучение артериальной гипертонии в г.Москве* - I Всесоюзный съезд медицинских генетиков, КивЕ, 1984, с. 57-58.

11. Ю.И.Бубнов, И.И.Сусков, Н.А.Грацианский, В.Г.Ковалэв, Т.И.Ушакова - Генетические маркеры и предрасположенность к ИБС. - Всесоюзная конференция "Иммунология, атеросклероза", Томск, . 1985, с. 41-42.

12. Ю.И.Бубнов - Популяционно-генетическое изучение артериальной гипертонии. - Терапевтический архив, 1987, I, с.45-47.

13. Ю.И.Бубнов - Исследование основных факторов риска ИБС е семьях с использованием иммунологических маркеров. - Бюллетень ВКНЦ, 1987, I, с. 37-40.

14. Ю.И.Бубнов, И.И.Сусков, В.Г.КоЕалев, М.А.Соколова -Изучение взаимосвязи меаку генетическими маркерами крови и лк-шщамк е популяции. - Кардиология, 1987, 9, с. 16-19.

15. Ю.И.Бубнов( A.A.Александров - Сешйная профилактика оэрдачкэ- сосудистых; заболеваний. - XII Всесоюзный съезд терапевтов,- Таш:енг, 1987, с. 81-82.

IS. Ю.И.Бубнов - Роль популяционно-генетических исследований в профилактике сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний. - У Всесоюзный съезд ВОГИС та. Н.И.Вавилова, 1987.

17. а.I!.Бубнов - Генетические маркеры и предрасположенность человека к заболеваниям сердечно-сосудистой системы. -П Всесоюзный симпозиум "Генетические маркеры в антропологии и медицине", Хмельницкий, IS88, с. 170-173.

IS. Я.Х.ЕЬсвацабая, З.А.Кошечкин, В.И.Бубнов - Генетические маркеры л предрасположенность к гипертонической болезни. -Бюллетень ЗКЩ, IS89, 1, с. 51-54.

19. ЮЛ.Бубнов - Семейная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. - Всесоюзная конференция по профилактической кардиологии, Томск, IS89.

20. Y.Bubaov - Pamily study la .arterial Hypertension

2цЛ International Conference on Preventive Cardiology, USA, 19,"?.

21. D .»I .Бубнов, Г.Г.АраСидзо, З.А.Кошечкин - Гзнвтачоскке исследования при гипертонической болэзши - Бюллетень ВХЩ, ises, г, с. 32-37;

22. а.Я.Бубнов, З.А.Кошечкин - Генетическая конституция как основа предрасположенности к сердечно-сосудистым забслева--киям. - Симпозиум по антропологии, Гродно, Is90, с. 63-54.

23. D.il.Бубнов, З.А.Кошечкин - Генетические маркеры крови и предрасположенность к гипертонической болезни. - Ц Всесоюзны:! съезд медицинских генетиков, Алма-Ата,- 1990, с. 57.