Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия

Семенова, Светлана Владимировна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Семенова, Светлана Владимировна Нижний Новгород 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия

На правах рукописи

СЕМЕНОВА Светлана Владимировна

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В РЕСПУБЛИКЕ МОРДОВИЯ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

I..

5 мдр

Нижний Новгород 2010

003494382

Работа выполнена в ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»

Научный кандидат медицинских наук, доцент

руководитель: Гончарова Людмила Никитична

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии института ФСБ России Елена Борисовна Королева

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой скорой и неотложной медицинской помощи ФПКВ Александр Вячеславович Суворов

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Москва)

Защита диссертации состоится Л м 2010 г. в Я часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.05 при Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603005, г. Н.Новгород, пл. Минина, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу 603104, г. Н.Новгород, ул. Медицинская, д. За.

Автореферат разослан ¿У 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Фомин И.В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Артериальная гипертония (АГ) относится к числу наиболее распространенных неинфекционных заболеваний, при которой значительно повышается риск развития коронарной и церебровзскулярной патологии [Ezzati М., 2002; Мае Mahon S.,1990; Kannel WB., 1991], так как АГ является одним из основных факторов риска развития ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и мозгового инсульта. При АГ происходит нарушение активности ряда ключевых факторов системы гемостаза, что обуславливает повышенный риск развития тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови с изменением регуляторных механизмов системы гемостаза или отдельных ее звеньев. В большинстве случаев эти нарушения носят генетический характер.

В качестве наиболее значимых факторов такого рода обсуждаются мутации G20210A в гене FII (протромбин), R506Q в гене /<У (Leiden), а также генах ингибитора активатора тканевого плазминогена и гена GPIIb/IIla [Бокарев КН., 1991; Патрушев Л.И., 1998; Козловская Н.Л., 2003; Джафаров Т.А., 2003; Иллариошкин С,Н., 2005; De Stefano V. et al, 1996; Nagaraja D., Christopher R., 2002; Slooter A.J. et al, 2005; Lalouschek W. et al, 2005; Markus H.S., Alberts M.J., 2006]. Также в формировании тромбофилических состояний самостоятельное значение имеют нарушения в системе метионин-гомоцистеинового обмена, приводящие к ги-пергомоцистеинемии, которая согласно данным литературы признана независимым фактором риска развития тромбозов и атеросклероза [Федин A.M. и др., 2002; Graham I.M. et al. 1997; Jacobsen D.W., 1998; Eikelboom J.W., 1999; Madonna P. et al., 2002].

Исследований по выявлению особенностей полиморфизма выше перечисленных генов у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия не проводилось.

В связи с этим представляет особый интерес изучение полиморфизма генов системы гемостаза при АГ, в частности у больных, относящихся к коренному населению Республики Мордовия. Полученные результаты позволят более дифференцированно проводить медикаментозную коррекцию профилактики венозных тромбозов у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности и пола, а также установление соответствующего генетического профиля может носить прогностический характер и позволит выделять группу больных с генетическими факторами риска возникновения осложнений АГ.

Целью работы явилось

Изучить встречаемость вариантов полиморфизма генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена РА1-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIla и гена MTHFR) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Задачи исследования

1. Изучить полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена у

больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

2. Изучить частоту встречаемости гена метилентетрагидрофолатредукгазы в позициях А1298С и С677Т у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3. Изучить особенности распределения генотипов генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена протромбина и гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина 11Ь/Ша) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

4. Провести анализ ген-генных взаимоотношений генотипов генов свертывающей системы крови и гена ангиотензип-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Научная новизна работы

Впервые у больных артериальной гипертонией, проживающих на территории Республики Мордовия, дана генетическая характеристика основных генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена РА1-1, гена протромбина, гена ОРПЬ/Ша и гена МТНРЯ) в зависимости от национальной принадлежности и пола.

Впервые у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия в системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена РА1-1 у мужчин мокшанской и эрзянской национальностей, а в системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у мужчин мокшанской национальности, в позиции С667Т генотипа СТ у больных мокшанской и эрзянской национальностей.

Впервые выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей по сравнению с русскими.

Впервые показано, что у обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия наличие мутаций гена АСЕ, гена РА1 и гена вР ПЬ/Ша являются фактором риска развития инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Практическая значимость работы

Показана взаимосвязь между распространенностью полиморфных маркеров исследуемых генов и развитием осложнений артериальной гипертонии у обследованных лиц основных этнических групп, проживающих на территории Республики Мордовия.

Полученные результаты имеют не только научное значение, но и могут быть использованы в клинической практике, внося свой вклад в создание «генетического паспорта», разработку профилактических мероприятий осложнений АГ, а также более дифференцированному подходу к медикаментозной терапии тромбо-филических состояний.

Положения, выносимые на защиту:

1. В системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена РЛ1-1 у мужчин с артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

2. В системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у больных мужчин мокшанской национальности, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

3. У больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей по сравнению с русскими выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена АСЕ.

4. У обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлено, что наличие мутаций гена АСЕ, гена PAI и гена GP Ilb/IIIa являются фактором риска развития инфаркта миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Внедрение результатов работы:

Определение полиморфизма изученных генов используются в практической деятельности ГУЗ «Мордовская республиканская клиническая больница» для прогнозирования тяжести течения АГ и эффективности проводимой анти-тромбоцитарной терапии. Также материалы диссертации используются в работе кафедр ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» для написания учебно-методических пособий, чтения лекций, проведения семинарских занятий, как со студентами, так и слушателями факультета повышения постдипломной квалификации.

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертации доложены на научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева: «Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте» г. Саранск 2007, 2009; XXXVI и XXXVII «Огаревские чтения» г. Саранск 2008, 2009; на студенческой конференции молодых ученых «IFUSCO» г. Хельсинки (Финляндия 2008г.).

Публикации по теме диссертации

По теме исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 100 страницах текста, содержит 10 рисунков и 24 таблицы, включает в себя: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы из 110 источни-

ков, 90 из которых зарубежных авторов.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

С целью решения поставленных задач было обследовано 139 пациентов АГ II-III стадией по классификации ВНОК (2008) и 92 добровольца с нормальным уровнем АД (< 140/90 мм рт. ст.) и не имеющих родственников первой линии, страдающих артериальной гипертонией. Для достижения поставленной цели нами были сформированы три группы пациентов, в зависимости от национальной принадлежности. Первая группа представлена пациентами с эссенциальной артериальной гипертонией - этнические русские 42 человека (из них 15 мужчин, 28 женщин), вторая - пациенты с эссенциальной артериальной гипертонией эрзянской национальности - 53 человека (из них 12 мужчин, 34 женщины), третья группа - пациенты с эссенциальной артериальной гипертонией мокшанской национальности - 46 человек (из них 13 мужчин, 40 женщин).

В каждой группе дополнительно было обследовано 30 волонтеров с нормальным уровнем АД и без клинических признаков других заболеваний соответствующих национальностей. Группы были репрезентативны по возрастно-половому критерию: средний возраст больных артериальной гипертонией эрзя составляет 47,9±1,6 лет, больных артериальной гипертонией мокша 52,6±1,3 лет, больных артериальной гипертонией русской национальности 52,8±1,9 лет.

Диагностика АГ, её стадии, расчет риска развития осложнений проводилось на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований согласно принятой классификации АГ. Наряду с традиционными клинико-инструментальными исследованиями, нами проводились молекулярно-генетические исследования в лаборатории молекулярной генетики РКНПК г. Москва. В работе были использованы базовые молекулярно-гснетические методы исследования:

• ДНК-экстракция.

• Полимеразная цепная реакция.

• Метод электрофореза в агарозном геле.

• Метод пиросиквенирования.

Для молекулярно-генетического исследования были выбраны 6 описанных в литературе мутаций системы гемостаза, которые, с теоретических позиций могут иметь отношение к формированию риска развития осложнений АГ: . • мутация R506Q (Лейденская) в гене FV;

• мутация G20210A в гене FII (протромбин);

• мутации С677Т и А1298С в гене MTHFR;

• мутация 4G(-675)5G в гене PAI-1;

• мутация в гене GPIIb/IIIa.

У всех пациентов на проводимые исследования было получено информированное согласие.

Статистический анализ результатов проведен с помощью пакетов про-

грамм "Statistica for Windows 6.0" (StatSoft), программного обеспечения MS Excel XP (Microsoft). При сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных лиц использовался х2- Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения при р<0,05. Для генов свертывающей системы крови и гена ан-гиотензин-превращающего фермента рассчитано отношение шансов (OR-odds ratio) развития таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения [Бабич А.Н. и др., 2005].

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Изучение полиморфизма гена V фактора свертывания крови у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия

Ген V фактора свертывания крови находится на первой хромосоме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что повышенная склонность к тромбозам, возникающая при замене R506Q, проявляется при наличии измененного гена только на одной хромосоме. Лейденская мутация достаточно широко распространена в популяции. Для выявления особенностей распределения генотипов гена V фактора свертывания крови у больных АГ, проживающих на территории Республики Мордовия, как уже указывалось во 2-ой главе, было обследовано 139 пациентов с АГ II и III стадией по классификации ВНОК (2008) год из 11 районов республики, которые составили основную группу изучения. Контрольную группу составили 92 добровольца с нормальным уровнем АД, являющиеся коренными жителями республики без клинических и лаборатор-но-инструментальных признаков сердечно-сосудистой патологии и не имеющие в родстве первой линии родственников с АГ. Результаты по данной мутации получились у 128 больных АГ и 92 здоровых.

При анализе распределения генотипов гена V фактора свертывания крови у больных АГ было выявлено, что встречаемость генотипа GG достоверно превышает встречаемость генотипов GA (р<0,001) и отсутствие лиц с гомозиготным генотипом гена мутации Лейдена по аллелю А. Случаи гомозиготного носитель-ства в популяции встречаются редко (1 на 1 ООО ООО) и для организма летальны [Zender J.L. et al. ,1999]. По данным нашего исследования частота гетерозиготного носительства мутации Лейдена составляет от 2,4 до 11,8%, что соответствует полученным данным Воробьевой Н.А. по Архангельску (13,5%), но превышает данные Бокерия Л.А. в московской популяции (2,6%). В группе здоровых лиц с нормальным уровнем АД также встречаемость генотипа GG достоверно превышает встречаемость генотипов GA (р<0,001). При сравнении между контрольной и основной группой по встречаемости генотипов не выявлено достоверных отличий (р=0,36).

Учитывая, что в основную и контрольную группу входили пациенты, относящиеся к разным этническим группам коренного населения Республики Мордовия (мордва-эря, мордва-мокша и русские), то изучение распределения генотипов гена мутации Лейдена было проведено относительно национальной принадлежности как в группе больных АГ, так и в контрольной группе (см. табл. 1).

У пациентов как с АГ, так и нормотоников разных этнических групп достоверно преобладает генотип ОС (р<0,001). Рассматривая распределение генотипов гена V фактора свертывания крови между пациентами, относящихся к различным этническим группам, было выявлено отсутствие различий между распределением генотипов данного гена.

Таблица 1.

Распределение генотипов гена V фактора свертывания крови у пациентов с

Группы по националь- ее/о СА% АА%

ности 1 2 3

Русские АГ 97,6 2,4

(п=42) р 1/2<0,001

Русские без АГ 95,5 4,5

(п=30) р 1/2<0,001

Мокша АГ 91,7 8,3

(п=48) р 1/2<0,001

Мокша без АГ 90 10

(п=30) р 1/2<0,001

Эрзя АГ 92,1 7,9

(п=38) р 1/2<0,001

Эрзя без АГ 88,2 11,8

(п=30) р 1/2<0,001

При рассмотрении распределения генотипов гена мутации Лейдена в контрольной группе между пациентами, относящихся к различным этническим группам, не было выявлено достоверных отличий в преобладании встречаемости генотипов изучаемого гена.

При сравнении частоты встречаемости генотипов гена V фактора свертывания крови среди лиц с повышенным и нормальным уровнем АД с учетом национальной принадлежности выявлено отсутствие достоверных различий в распределение генотипов данного гена.

При рассмотрении встречаемости полиморфизма гена V фактора свертывания крови у больных разных этнических групп в зависимости от половой принадлежности было выявлено, что как среди мужчин, так и среди женщин, с повышенным уровнем АД выявлено достоверное преобладание генотипа вв (р<0,001). При анализе сравнения распределения генотипов гена мутации Лейдена у пациентов мужского и женского пола достоверных отличий выявлено не было: для русских р составило 0,97, для мокши 0,28, для эрзи 0,57 (см. рис.1 и 2).

Анализируя распределение генотипов гена V фактора свертывания крови в группе контроля, у лиц мужского и женского пола с нормальным уровнем АД, было выявлено достоверное преобладание генотипа 00 (р=0,0001).

Различий в распределении генотипов гена V фактора свертывания крови у здоровых лиц с нормальным уровнем АД по встречаемости между лицами мужского и женского пола выявлено не было: для русских р составило 0,22, для мок-

ши 0,22, для эрзи 0,22.

Рис. 1. Распределение генотипов мутации Лейдена у больных артериальной гипертонией с учетом национальной принадлежности и пола

Примечание: р для всех обследованных 1/2 =0,0001.

Рис. 2. Распределение генотипов мутации Лейдена в группе контроля с учетом национальной принадлежности и пола

Примечание: р для всех обследованных групп 1/2 =0,0001.

Таким образом, при изучении полиморфизма гена V фактора свертывания крови у больных АГ и в группе лиц-добровольцев с нормальным уровнем АД не зависимо от национальной и половой принадлежности было выявлено достоверное преобладание гомозиготного генотипа Ов. «Неблагоприятный» гомозиготный генотип АА не выявлен ни в одной из обследованных групп.

Анализ распределения частоты генотипов гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа 4С(-675)5в

К генам, структурный полиморфизм которых обсуждается, как предрасполагающий фактор развития тромбофилических состояний, относится ген ингибитор активатора плазминогена 1 типа 40(-675)50.

Для выявления особенностей полиморфима генаРА1-1 были сформированы 2 группы: основная группа, включающая 139 пациентов с АГ II и III стадией по классификации ВНОК (2008) и группа контроля, состоящая из 92 добровольца с нормальным уровнем АД (120-110/80-70 мм рт ст.), без признаков сердечнососудистых заболеваний и не имеющих родственников первой линии с повышенным уровнем АД, из 11 районов республики. Группы были сопоставимы по воз-растно-половому критерию. Результаты по данной мутации были получены у 138 пациентов с АГ и 90 здоровых лиц.

Проведенный анализ встречаемости генотипов гена РА1-1 у больных АГ и здоровых лиц показал достоверное преобладание в обеих группах гетерозиготно-

го генотипа 5G4G (р<0,001). Статистически значимого различия в распределении генотипов основной и контрольной групп выявлено не было (для генотипа 5G5G р составило 0,65, для 5G4G р=0,24, для 4G4G=0,21). Распространенность гомозиготной формы 4G4G в европейской популяции составляет 5-8% [Xie Y.G., 2003; Zheng Н, 2003," Rosendaa! F.R., 1 997], по данным проведенного исследования частота гомозиготной формы мутации составляет от 5 до 35%, что превышает данные вышеописанных иследований, а также данных Воробьевой Н.Д. по Архангельску - 19,2%.

Также был проведен анализ распределения генотипов гена PAI-1 у больных с артериальной гипертонией и в группе здоровых лиц с нормальным уровнем артериального давления в зависимости от национальной принадлежности, учитывая, что группы включали обследуемых трех этнических групп (мордва-мокша, морва-эрзя и русские) (см. табл.2).

Таблица 2.

Распределение генотипов гена PAI-1 свертыванш! крови у пациентов с АГ и

Группы по националь- 5G5G % 5G4G % 4G4G %

ности 1 2 3

Русские АГ (п=46) 26,8 41,5 31,7

Русские без АГ (п=30) 15 80 р 2/1/3<0,001 5

Мокша АГ 19,6 60,8 19,6

(п=51) р 2/1/3<0,001

Мокша без АГ 15 80 5

(п=30) р 2/1/3<0,001

Эрзя АГ 10,9 58,7 30,4

(п=41) р 2/1/3=0,006 р 3/1=0,02

Эрзя без АГ 35 30 35

(п=30)

Среди лиц русской национальности с повышенными цифрами АД статистически значимых различий в распределении генотипов гена РА1-1 не выявлено (для генотипа 5050 р составило 0,16, для 5040 р=0,63, для 4040=0,36). В группах мордовской национальности достоверно чаще встречается гетерозиготный генотип 5С40. В группе контроля среди русских и мокшан чаще выявлен генотип 5040 гена РА1-1, тогда как в группе эрзян достоверных различий в распределении генотипов гена РА1-1 не отмечалось (для генотипа 5050 р=0,74, для 5040 р=1,00, для 4040=0,74). При сравнительном анализе частоты встречаемости генотипов обследуемого гена у больных артериальной гипертонией в зависимости от национальной принадлежности выявлено, что у лиц мокшанской и эрзянской национальностей достоверно чаще встречаются сочетания неблагоприятных генотипов 40/4й и 50/40. В то же время в группе контроля у эрзян достоверно чаще встречается «неблагоприятный» гомозиготный по аллелю 40 генотип по сравне-

нию с русскими (р=0,018) и мокшанами (р=0,018), но реже выявлен генотип 5в40 (р=0,0015). При сравнении распределения генотипов в основной и контрольной группах было выявлено, что среди русских с повышенным уровнем АД достоверно чаще встречается генотип 4САО (р=0,02), а среди лиц нормотоников генотип 5040 гена РА1-1(р=0,005), среди мокшан статистически значимых различий выявлено не было, в группе эрзян среди нормотоников преобладают носители генотипа 5050 (р=0,02), а в группе гипертоников генотип 5в40 (р=0,03).

Вызывало интерес изучение распределения генотипов гена РА1-1 у больных АГ и в контрольной группе в зависимости от пола и национальной принадлежности.

Было выявлено, что у больных мужчин с АГ русской национальности статистически значимых различий выявлено не было, тогда как в группе мордва-мокша и мордва-эрзя достоверно чаще встречаются сочетания неблагоприятных генотипов. В контрольной группе среди мужчин русской и мокшанской национальностей преобладают носители генотипа 5С40: для лиц русской национальности р2/1/3=0,008/0,001, для лиц мокшанской национальности р2/1/3=0,01, а в группе эрзян статистически значимых различий выявлено не было.

Таблица 3.

Полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена у больных арте-

Распределение генотипов 5050 % 1 5С4С % 2 4С4С % 3

Русские Муж 35,7 21,4 42,9

Жен 22,2 51,9 р2/1/3=0,02/0,05 25,9

Мокша Муж 9 72,7 р2/1/3=0,024/0,01 18,3

Жен 22,5 57,5 р2/1/3=0,001 20

Эрзя Муж 8,3 41,7 50 рЗ/1=0,025

Жен 11,8 64,7 р2/1/3=0,001 23,5

При сравнении распределения генотипов среди мужчин, страдающих АГ, в зависимости от национальной принадлежности было выявлено преобладание гетерозиготных носителей гена РА1-1 среди мужчин-мокшан по сравнению с русскими мужчинами (р=0,01). Среди мужчин нормотоников эрзянской национальности достоверно чаще встречается «неблагоприятный» гомозиготный по аллелю 40 генотип по сравнению с русскими мужчинами (р=0,03) (см. табл.3).

При сравнительном анализе полиморфизма гена РА1-1 среди мужчин основной и контрольной групп было выявлено, что у мужчин контрольной группы русской национальности чаще встречается генотипов 5040 (р=0,008), но реже гено-

тип 4С4С: (р=0,03) по сравнению с мужчинами гипертониками русской национальности, в остальном различий выявлено не было.

Анализируя частоту встречаемости генотипов изучаемого гена среди женщин, страдающих АГ, было выявлено, что независимо от национальной принадлежности достоверно чаще встречается гетерозиготный генотип 5040. Среди женщин эрзян контрольной группы статистических значимых различий в полиморфизме гена РАН выявлено не было, тогда как среди женщин русской (р2/1/3=0,03) и мокшанской (р2/1/3=0,001) национальностей также отмечено преобладание носителей гетерозиготного генотипа гена РА1-1. При сравнении частоты встречаемости генотипов гена РА1-1 у женщин эрзянской национальности основной и контрольной групп, выявлено преобладание носителей генотипа 504в в основной группе (р=0,03), а в контрольной группе генотипа 5в50 (р=0,015).

Достоверно значимых различий в распределении генотипов гена РА1-1 среди мужчин и женщин в зависимости от национальной принадлежности не выявлено.

Таким образом, у лиц мордовской национальности достоверно чаще выявлены неблагоприятные в отношении развития тромбофилических состояний генотипы, в основном за счет лиц мужского пола. Достоверных различий частоты встречаемости генотипов среди женщин разной национальной принадлежности выявлено не было, преобладали носители гетерозиготного генотипа.

Изучение полиморфного варианта гена мстилентстрагидрофолатрсдуктазы в позиции С677Т

Изучение МТНРЯ. началось в 1970-ые годы, когда Кутцбах и Стокстад выделили тот фермент. Исследования выявили связь наследственного дефицита этого фермента с нарушениями обмена гомоцистеина. Примерно в те же годы показано, что повышение уровня гомоцистеина является независимым фактором риска развития сосудистых осложнений.

Изучение распределения генотипов гена МТНРЯ С677Т было проведено у 139 больных АГ II и III стадией из 11 районов республики. В данную группу вошли больные АГ трех крупных этнических групп. Повышение АД оценивалось по классификации ВНОК (2008). Группу контроля составили 92 добровольца, представители данных этнических групп (морва-мокша, морва-эрзя, русские). Результаты получены у 133 больных АГ и 88 здоровых лиц. В группу контроля входили лица, имеющие цифры АД не выше 120/80 мм рт. ст., при условии отсутствия клинико-лабораторных признаков сердечно-сосудистой патологии и родственников первой линии с повышенным уровнем АД.

При анализе встречаемости генотипов гена МТНРЯ 677 у пациентов с АГ было выявлено, что «неблагоприятный» генотип ТТ встречается достоверно реже. В контрольной группе у лиц с нормальным уровнем АД чаще выявляется промежуточный генотип гена МТНРЯ. Распространенность мутантного аллеля 677Т гена МТНРЯ в популяциях мира характеризуется географической и этнической вариабельностью. Данные, опубликованные Е^ЬегеепеГ А. е[ а1. (1995), Ка1^ 5.Б.ее а1. (1991), Воробьева Н.А. говорят о том, что частота гетерозиготного носительст-ва этого аллеля в популяции достигает 40%, гомозиготного носительства - от 5 до

14% у лиц европейской расы, при сосудистых заболеваниях цифра намного выше - от 17 до 28% [Carod-Artal F.J. et al, 2005; Ho G.Y., et al, 2006]. Частота встречаемости гомозиготного носительства данной мутации среди больных АГ колеблется от 4,3 до 6,5% в зависимости от национальной принадлежности, а среди здоровых лиц русской и мокшанской этнических групп генотип ТТ не встречается, в эрзянской популяции среди здоровых лиц выявлены 3 носителя гомозиготного генотипа. Гетерозиготное носительство данной мутации встречается в пределах от 37,5 до 89,5%, что несколько превышает данные Воробьевой Н.А., Бокерия Л. А. по московской популяции (34,6 и 39% соответственно).

Также был проведен анализ распределения генотипов гена MTHFR в позиции 677 у больных с АГ и в группе здоровых лиц с нормальным уровнем АД в зависимости от национальной принадлежности, учитывая, что группы включали обследуемых трех этнических групп (мордва-мокша, морва-эрзя и русские).

Как видно из представленных таблиц среди лиц страдающих АГ независимо от национальной принадлежности выявлено достоверно меньшую частоту встречаемости генотипа ТТ, в группе мокшан отмечено достоверное преобладание генотипа СТ.

В группе контроля среди лиц русской и мокшанской национальностей выявлено отсутствие носителей генотипа ТТ, тогда как среди лиц эрзянской национальности статистически значимых различий в распределении генотипов гена MTHFR выявлено не было (для генотипа СС р=0,36, для СТ р=0,08, для ТТ=0,009).

Таблица 4.

Распределение генотипов гена MTIIFR С677Т у пациентов с АГ и в кон-тролыюй группе____

Группы по националь- СС% СТ% ТТ%

ности

Русские АГ 57,5 37,5 5

(п=42) pl/3<0,001 р2/3<0,001

Русские без АГ 47,1 52,9

(п=30) pl/3=0,001 р2/3=0,001

Мокша АГ 31,9 63,8 4,3

(п=48) р 1/3=0,001 р2/1/3=0,002

Мокша без АГ 10,5 89,5

(п=30) р2/1/3<0,001

Эрзя АГ 39,2 54,3 6,5

(п=38) pl/3<0,001 р2/3<0,001

Эрзя без АГ 36,4 50 13,6

(п=30) р2/3=0,001

При сравнительном анализе частот встречаемости генотипов обследуемого гена у больных артериальной гипертонией в зависимости от национальной принадлежности выявлено, что среди русских чаще встречается генотип СС (р=0,016), но реже генотип СТ (р=0,014) по сравнению с мокшанами. В осталь-

ном распределение генотипов гена МТИБЯ статистически не различалось. В то же время в группе контроля у русских достоверно чаще встречается гомозиготный по аллелю С генотип по сравнению с эрзянами (р=0,05) и мокшанами (р=0,015), а в группе мокшан генотип СТ (р по сравнению с русскими = 0,015, по сравнению с мокшанами =0,007) (см. табл.4).

При сравнении распределения генотипов в основной и контрольной группах было выявлено, что среди мокшан с повышенным уровнем АД достоверно чаще встречается генотип СТ (р=0,037) по сравнению с мокшанами нормотониками. В остальном частота встречаемости генотипов гена МТНРЯ статистически не различалась.

Также изучалось распределения генотипов гена МТНРЯ 677 у больных АГ и в контрольной группе в зависимости от пола и национальной принадлежности.

Было выявлено, что у больных мужчин с АГ русской и мокшанской национальности выявлено отсутствие генотипа ТТ, а в группе эрзян отмечено достоверное преобладание генотипа СТ. В контрольной группе среди мужчин русской и мокшанской национальностей также как и в основной группе отсутствуют носители генотипа СТ, в то же время в группе мокшан преобладают носители генотипа СТ, в группе эрзян статистически значимых различий выявлено не было (см. табл.5).

Таблица 5.

Распределение генотипов гена мстилентстрагидрофолатредуктазы в позиции С677Т у больных артериальной гипертонией с учетом национальной принадлежности и пола ___

Распределение генотипов СС% 1 СТ% 2 ТТ % 3

Русские Муж 42,9 р1/3=0,006 57,1 р2/3=0,001 —

Жен 65,4 р1/2/3=0,005 26,9 7,7

Мокша Муж 33,3 66,7 р2/3=0,003 —

Жен 31,6 р 1/3=0,003 63,2 р2/1/3=0,006 5,2

Эрзя Муж 25 66,7 р2/1/3=0,04/0,003 8,3

Жен 44,1 р1/3<0,001 50 р2/3<0,001 5,9

При сравнении распределения генотипов среди мужчин, страдающих АГ, в зависимости от национальной принадлежности достоверных различий выявлено не было. Среди мужчин нормотоников русской национальности достоверно чаще встречается «благоприятный» гомозиготный по аллелю С генотип по сравнению с мокшанами (р=0,01), а в группе мокшан преобладают носители генотипа СТ по сравнению с русскими (р=0,01) и эрзянами (р=0,03).

При сравнительном анализе полиморфизма гена МТНР11 среди мужчин основной и контрольной групп статистически значимых различий выявлено не было.

Анализируя частоту встречаемости генотипов изучаемого гена среди женщин, страдающих ЛГ, было выявлено, что среди русских женщин достоверно чаще встречаются носители генотипа СС, тогда как в мокшанской популяции чаще выявлены носители генотипа СТ. Также достоверно отмечено меньшая частота встречаемости генотипа 'ГТ среди женщин, страдающих АГ, мордовской национальности.

Среди женщин мокшан контрольной группы выявлено достоверное преобладание носителей генотипа СТ (р2/1/3=0,03/0,0001). В группах русских и мокшан выявлено отсутствие носителей генотипа ТТ, и достоверно меньшая встречаемость данного генотипа среди женщин эрзян.

При анализе полиморфизма гена МТНИ1 у женщин с АГ в зависимости от национальной принадлежности выявлено, что генотип СС достоверно чаще встречается у женщин русской национальности по сравнению с мокшанами (р=0,08), а генотип СТ - у женщин мокшанской национальности (р=0,004) по сравнению с русскими женщинами. В контрольной группе распределение генотипов не отличалось в зависимости от национальной принадлежности.

При сравнении частоты встречаемости генотипов гена МТНРЯ 677 у женщин основной и контрольной групп статистически значимых различий выявлено не было.

Достоверно значимых различий в распределении генотипов гена МТНРЯ 677 среди мужчин и женщин в зависимости от национальной принадлежности не выявлено.

Таким образом, статистически значимых различий в отношении «неблагоприятного» гомозиготного по аллелю 677Т генотипу выявлено не было, относительно гетерозиготных носителей, отмечено более неблагоприятная ситуация у лиц мордовской национальности, но сравнению с русскими.

Анализ распределения частоты гена метилентетрагидрофолатредуетазы А1298С

Полиморфный вариант А1298С гена МТЫ-И ассоциирован с увеличением уровня гомоцистеина, который является фактором риска тромбофилических состояний. Для выявления особенностей распределения генотипов гена МТНРЯ в позиции 1298 было обследовано 139 пациентов с АГ II и III стадией по классификации ВНОК (2008) и 92 добровольца с нормальным уровнем АД (120-110/8070 мм рт. ст.), без признаков сердечно-сосудистых заболеваний и не имеющих родственников первой линии с повышенным уровнем АД из 11 районов республики. Результаты по данному гену получены у 138 пациентов с АГ и 90 здоровых лиц. Группы были сопоставимы по возрастно-половому критерию.

Анализ встречаемости генотипов гена МТНРЯ А1298С у больных АГ и здоровых лиц показал достоверное преобладание в обеих группах гетерозиготного генотипа АС (р<0,001). Статистически значимое различие в распределении ге-

нотипов основной и контрольной групп выявлено для генотипа СС, больше носителей данного генотипа в группе больных ЛГ (р=0,04). По данным литературных источников частота встречаемости гомозиготного носитсльства в японской популяции составила 2% ,в китайской - 5%, среди европейцев достигает 13%, среди жителе Якутии - 6% [Daly M.J., 2001; Friedman G., 1999; Frosst P., 1995; Gabriel S.B., 2002; Трифонова E.A., 2009], в нашем исследовании частота гомозиготного носительства в русской и эрзянской этнических группах составила 4,9-9,5%, а мокшанской популяции выявлена неблагоприятная ситуация по отношению к данной мутации - частота встречаемости генотипа СС достигла 23,1%.

Также был проведен анализ распределения генотипов гена MTHFR 1298 у больных с АГ и в группе здоровых лиц с нормальным уровнем АД в зависимости от национальной принадлежности. Среди лиц русской национальности с повышенными цифрами АД достоверно реже встречается генотип АА, статистически значимого преобладания какого-либо генотипа отметить нельзя. В группах мордовской национальности достоверно чаще встречается гетерозиготный генотип АС. В группе контроля среди русских и мокшан чаще выявлен генотип АС изучаемого гена, тогда как в группе эрзян достоверно реже выявлен генотип СС (см. табл.6).

Таблица 6.

Распределение генотипов гена мстилентетрагндрофолатредуктазы в позиции 1298 у лиц с повышенными и с нормальными цифрами АД в зависимости от национальности _

Группы по националь- АА% АС% СС%

ности 1 2 3

Русские АГ 56,1 39 4,9

(п=42) pl/3<0,001 р2/3<0,001

Русские без АГ 26,3 73,7

(п=30) pl/3<0,001 р2/1/3=0,004

Мокша АГ 19,2 57,7 23,1

(п=48) р2/1/3<0,001

Мокша без АГ 5 95

(п=30) р2/1/3<0,001

Эрзя АГ 21,7 69,6 8,7

(п=38) р2/1/3<0,001

Эрзя без АГ 52,4 38,1 9,5

(п=30) pl/3=0,003 р2/3=0,03

При сравнении распределения генотипов гена МТШЯ 1298 у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности было выявлено преобладание генотипа АА в группе русских по сравнению с мокшанами (р<0,001) и эрзянами (р=0,001), в тоже время в группе эрзян чаще встречается генотип АС по сравнению с русскими (р=0,004), а в группе мокшан генотип СС по сравнению с группами русских (р=0,015) и эрзян (р=0,05). В группе контроля у эрзян достоверно чаще встречается «благоприятный» гомозиготный по аплелю А генотип по срав-

нению с мокшанами (р=0,001), но реже выявлен генотип АС (р=0,001).

При сравнении распределения генотипов в основной и контрольной группах было выявлено, что среди русских с повышенным уровнем АД достоверно чаще встречается генотип АА (р=0,03), а среди лиц нормотоников генотип АС гена МТНРИ (р=0,01), среди мокшан гипертоников чаще встречаются «неблагоприятные» генотипы АС (р=0,002) и СС (р~0,02), чем в группе мокшан нормотоников, в группе эрзян среди нормотоников преобладают носители генотипа АА (р=0,01), а в группе гипертоников генотип АС (р=0,015).

Анализируя распределения генотипов гена МТНРЯ 1298 у больных АГ и в контрольной группе в зависимости от пола и национальной принадлежности было выявлено у больных мужчин с АГ русской и мокшанской национальностей статистически значимых различий выявлено не было, тогда как в группе мордва-эрзя достоверно чаще встречается генотип АС (см. табл. 7). В контрольной группе среди мужчин русской (р2/1/3=0,003) и мокшанской (р2/1/3<0,001) национальностей преобладают носители генотипа АС, а в группе эрзян статистически значимых различий выявлено не было.

Таблица 7.

Распределение генотипов гена МШИЛ А1298С у лиц, страдающих АГ, с учетом национальной принадлежности и пола __

Распределение генотипов АА % 1 АС % 2 СС% 3

Русские муж 42,9 42,9 14,2

жен 63 р1/3<0,001 37 р2/3=0,001 —

Мокша муж 18,2 27,3 54,5

жен 19,5 65,8 р2/1/3<0,001 14,7

Эрзя муж 16,7 75 р2/1/3<0,001 8,3

жен 23,5 67,6 р2/1/3<0,001 8,9

При сравнении распределения генотипов среди мужчин, страдающих АГ, в зависимости от национальной принадлежности было выявлено преобладание «неблагоприятного» генотипа СС гена МТНИ1 1298 среди мужчин-мокшан по сравнению с русскими мужчинами (р=0,03) и мужчинами эрзянами (р=0,02). Среди мужчин нормотоников эрзянской национальности достоверно чаще встречается гомозиготный по аллелю А генотип по сравнению с мокшанами (р=0,01), но достоверно реже встречается генотип АС по сравнению с русскими (р=0,03) и мокшанами (р=0,004).

При сравнительном анализе полиморфизма гена МТНП1 1298 среди мужчин основной и контрольной групп было выявлено, что у мужчин контрольной груп-

пы русской (р=0,05) и мокшанской (р=0,002) национальностей чаще встречается генотип АС, а в группе мокшан гипертоников достоверно чаще встречается генотип СС(р=0,01).

При изучении частоты встречаемости генотипов изучаемого гена среди женщин, страдающих АГ, было выявлено, что среди лиц мордовской национальности достоверно чаще встречается гетерозиготный генотип АС, в то время среди русских женщин отсутствуют носители генотипа СС. Среди женщин эрзян контрольной группы статистических значимых различий в полиморфизме гена MTHFR 1298 выявлено не было, тогда как среди женщин мокшанской национальности отмечено преобладание носителей гетерозиготного генотипа (р<0,001).

Анализируя распределение генотипов гена MTHFR 1298 у женщин в зависимости от национальности выявлено, что в группе русских чаще выявлен генотип АА по сравнению с мокшанами (р=0,0003) и эрзянами (р=0,002), а в группах мордовской национальности генотип АС (р=0,02), в то же время среди женщин эрзян достоверно чаще встречается генотип СС по сравнению с русскими (р=0,04).

При сравнении частоты встречаемости генотипов гена MTHFR у женщин основной и контрольной групп статистически значимых различий выявлено не было.

Распределение генотипов гена MTHFR среди мужчин и женщин выявило, что в группе мокшанской национальности среди женщин чаще встречаются носители генотипа АС.

Таким образом, было выявлено достоверное преобладание «неблагоприятного» генотипа СС у лиц с повышенными цифрами АД мокшанской этнической группы, преимущественно за счет лиц мужского пола.

Изучение полиморфизма гена протромбина у больных артериальной гипертонией в РМ

Фактор II (протромбин) является предшественником тромбина. Для выявления особенностей распределения генотипов гена протромбина у больных АГ Республики Мордовия было отобрано 139 пациентов с АГ II и III стадией по классификации ВНОК (2008) год из 11 районов республики, которые составили основную группу изучения. Контрольную группу составили 92 добровольца с нормальным уровнем АД, являющиеся коренными жителями республики без клинических и лабораторно-инструментальных признаков сердечно-сосудистой патологии и не имеющие в родстве первой линии родственников с АГ, из которых у 87 были получены результаты по анализируемому гену.

При анализе распределения генотипов гена протромбина у больных АГ было выявлено преобладание носителей генотипа GG относительно генотипов GA (р<0,001) и отсутствие лиц с гомозиготным генотипом по аллелю А. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена. Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редкой находкой. Среди африканцев и представителей монголоидной расы данная мутация встречается очень редко [Root S.R.,

1996; Bertina, 1996]. Мутация в гене протромбина у выходцев из кавказского региона встречается примерно в 2-6% [Бокерия JI.A.]. Следует отметить, что в южной Европе частота встречаемости мутации протромбина приблизительно в 2 раза выше, чем в северной. Среди жителей северо-западного региона России частота встречаемости гетерозиготного носительства гена протробина составляет 0,5-1,5% [Пчелина С.Н., Сироткина О.В., 2007], по данным нашего исследования частота гетерозиготного носительства мутации гена протромбина составила от 1.8 до 4,3%, что соответствует данным Бокерия JI.A.

В группе здоровых лиц с нормальным уровнем АД также встречаемость генотипа GG достоверно превышает встречаемость генотипов GA (р<0,001) и отсутствие генотипа АА. При сравнении между контрольной и основной группой по встречаемости генотипов не выявлено достоверных отличий.

Учитывая, что в основную и контрольную группу входили пациенты, относящиеся к разным этническим группам коренного населения республики Мордовия (мордва-эря, мордва-мокша и русские), то изучение распределения генотипов гена протромбина было проведено относительно национальной принадлежности как в группе больных АГ, так и в контрольной группе. Встречаемость генотипа GG как у лиц с повышенным уровнем АД, так и нормальными цифрами, независимо от национальности достоверно преобладает (р<0,001). Анализируя распределение генотипов гена протромбина относительно национальной принадлежности, было выявлено отсутствие различий между распределением генотипов данного гена.

Таблица 8.

Распределение генотипов гена протромбина у лиц с АГ и с нормальными

Группы по националь- GG% GA% АА%

ности 1 2 3

Русские АГ 95,1 4,9

(п=41) pl/2/3<0,001

Русские без 100

АГ (п=27) pl/2/3<0,001

Мокша АГ 94,3 5,7

(п=53) pl/2/3<0,001

Мокша без АГ 95 5

(п=30) р 1/2/3<0,001

Эрзя АГ 97,8 2,2

(п=45) pl/2/3<0,001

Эрзя без АГ 100

(п=32) р 1/2/3 <0,001

При сравнении частоты встречаемости генотипов гена протромбина среди лиц с повышенным и нормальным уровнем АД с учетом национальной принадлежности выявлено отсутствие достоверных различий в распределение генотипов данного гена.

При анализе встречаемости полиморфизма гена протромбина у больных разных этнических групп в зависимости от половой принадлежности было выявлено, что как среди мужчин, так и среди женщин, с повышенным уровнем АД выявлено достоверное преобладание генотипа йй (см. рис.3 и 4). При анализе сравнения распределения генотипов гена протромбина у пациентов мужского и женского пола достоверных отличий выявлено не было.

Сравнивая распределение генотипов гена протромбина в группе контроля, у лиц мужского и женского пола с нормальным уровнем АД, было выявлено досто верное преобладание генотипа вй (р<0,001). Различий в распределении генотипов изучаемого гена у здоровых лиц с нормальным уровнем АД по встречаемости между лицами мужского и женского пола выявлено не было.

Рис. 3. Распределение генотипов Рис. 4. Распределение генотипов ге-гена протромбина у больных арте- на протромбина в группе контроля риалыюй гипертонией с учетом на- с учетом национальной принадлеж-циональной принадлежности и пола ности и пола

Примечание: р для всех обследован- Примечание: р для всех обследованных ных 1 /2 =0,0001. групп 1 /2 =0,0001.

Таким образом, независимо от национальной и половой принадлежности достоверно чаще выявлен генотип вв гена протромбина, «благоприятный» в отношении развития тромбофилических состояний.

Анализ распределения частоты генотипов гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина НЪ/Ша

Известно, что изменение функциональных свойств тромбоцитов, является важным фактором, приводящим к нарушению реологических свойств и суспензионной стабильности крови. Активация такого рецептора тромбоцитарной мембраны как гликопротеин (СР) НЬ/Ша является ключевым процессом, запускающим агрегацию тромбоцитов. С целью выявления особенностей распределения генотипов гена ОР ПЬ/Ша было обследовано 139 пациентов с АГ II и III стадией АГ по классификации ВНОК (2008) и 92 добровольцев с

нормальным уровнем ЛД (120-110/80-70 мм рт. ст.) без признаков сердечнососудистых заболеваний и не имеющих родственников первой линии с повышенным уровнем ЛД из 11 районов республики. Группы были сопоставимы по воз-растно-половому критерию.

При изучении встречаемости генотипов гена GP ИЬ/Ша у больных АГ и здоровых лиц выявлено достоверное преобладание в обеих группах генотипа ТТ. При сравнении частот встречаемости генотипов гена GP Ilb/IIIa между основной и контрольной группами статистически значимого различия выявлено не было. Частота гомозиготного по аллслю С генотипа колеблется в разных этнических группах от 0,7- до 1,6%, что соответствует результатам проведенных ранее исследований [Mamotte C.D.S., 1998; Aleksic N. et al., 2000; Терещенко C.H., 1999]. Различий в частоте встречаемости неблагоприятного генотипа СС между больными АГ и здоровыми лицами группы контроля выявлено не было, что также соответствует проведенным исследованиям [Herrmann S.M. et al., 1997; Ridker P.M. et al., 1997; Sverdlova A. et. al., 1997; Zhu M.M. et al., 2000].

Также был проведен анализ распределения генотипов гена GP Ilb/IIIa у больных с АГ и в группе здоровых лиц с нормальным уровнем АД в зависимости от национальной принадлежности (см. табл. 9).

Таблица 9.

Распределение генотипов гена GP Ilb/IIIa у лиц с АГ и с нормальными

Группы по националь- ТТ% ТС% СС%

ности 1 2 3

Русские АГ 77,5 22,5

(п=40) pl/2/3<0,001

Русские без АГ 95 5

(п=30) pl/2/3<0,001

Мокша АГ 62.2 35,8 2

(п=53) р 1/2/3=0,006

Мокша без АГ 60 40

(п=30) р 1/3=0,000 р2/3=0,002

Эрзя АГ 71,7 28,3

(п=46) р 1/2/3<0,001

Эрзя без АГ 72,7 22,7 4,6

(п=32) pl/2/3<0,001

Как видно из представленной таблицы у лиц с повышенными цифрами АД независимо от национальности достоверно чаще встречается генотип ТТ. В группе контроля среди русских и эрзян чаще выявлен генотип ТТ изучаемого гена, тогда как в группе мокшан частота носителей генотипов ТТ и ТС достоверно не отличались (р=0,21).

При сравнении распределения генотипов гена йР ИЬ/Ша у больных АГ в зависимости от национальной принадлежности статистически значимых различий выявлено не было. В группе контроля у русских достоверно чаще встречается ге-

нотип ТТ по сравнению с мокшанами (р=0,008), но реже выявлен генотип ТС (р=0,008).

При сравнении распределения генотипов в основной и контрольной группах статистически значимых различий выявлено не было.

Анализируя распределения генотипов гена вР НЬ/Ша у больных АГ и в контрольной группе в зависимости от пола и национальной принадлежности было выявлено у больных мужчин с АГ независимо от национальности отсутствуют носители генотипа СС, в русской и эрзянской национальностей достоверно чаще встречается генотип ТТ, а среди мокшан выявлено равное количество носителей генотипов ТТ и ТС (р=1,00). В контрольной группе среди мужчин русской национальности преобладают носители генотипа ТТ (р<0,001), к группе мокшан (р=1,00) и эрзян (р=0,06) статистически значимых различий в частоте встречаемости генотипа ТТ и ТС выявлено не было.

Рис. 5. Распределение генотипов гена СР НЬ/Ша у больных артериальной гипертонией с учетом национальной принадлежности и пола

Примечание: р для всех обследованных 1/2 =0,01, кроме р 1/2 для мужчин мокшан = 1,00

Рис. 6. Распределение генотипов гена СР НЬ/Ша в группе контроля с учетом национальной принадлежности и пола

Примечание: р для всех обследованных групп 1/2 <0,001, кроме р 1/2 для мокшан мужчин =1,00 и женщин=0,10, эрзян мужчин =0,06

При сравнении распределения генотипов среди мужчин, как с повышенным, так и нормальным уровнем АД, в зависимости от национальной принадлежности было выявлено преобладание генотипа ТТ гена ОР НЬ/Ша среди мужчин-русских по сравнению с мокшанами (р=0,014), но реже генотип ТС по сравнению с мокшанами (р=0,014). При сравнительном анализе полиморфизма гена вР НЬ/Ша среди мужчин основной и контрольной групп было выявлено отсутствие статистически значимых различий.

При изучении частоты встречаемости генотипов изучаемого гена среди женщин, страдающих АГ, было выявлено, что независимо от национальной принадлежности достоверно чаще встречается генотип ТТ: для женщин русской нацио-

налыюсти р1/2/3=0,006/0,002, для женщин мокшан р1/2/3=0,002, для женщин эрзян р1/2/3=0,004. В контрольной группе среди женщин русской (р1/2/3=0,03) и эрзянской (р1/2/3=0,006) национальностей отмечено преобладание носителей генотипа ТТ, в группе мокшан частота носительства генотипов ТТ и ТС статистически не различались (р=0,10).

Анализируя распределение генотипов гена СР ПЬ/Ша у женщин в зависимости от национальности статистически значимых различий не выявлено. При сравнении частоты встречаемости генотипов гена вР ПЬ/Ша у женщин основной и контрольной групп статистически значимых различий выявлено не было.

Изучение распределения генотипов гена ОР ПЬ/Ша среди мужчин и женщин не выявило статистически значимых различий.

Таким образом, независимо от национальной и половой принадлежности достоверно чаще выявлены носители генотипа ТТ как среди лиц с повышенными, так и нормальными цифрами АД.

Анализ «неблагоприятных» комбинаций генов системы тромбогенеза и гена АСЕ у больных АГ

Одной из современных стратегий поиска генетических факторов риска развития осложнений артериальной гипертонии является не только анализ аллельных вариантов генов, которые могли бы вносить вклад в развитие заболевания, но и из взаимное влияние на увеличение риска развития фатальных осложнений.

Было проанализировано сочетание «неблагоприятных» в отношении развития тромбозов генотипов всех исследуемых генов с учетом национальной принадлежности. Анализ сочетания неблагоприятных генотипов гена РА1-1 и МТНРЛ в позиции 677 и 1298 показал больший процент сочетаний среди лиц мордовской национальности, как эрзи (54,3%, р=0,0035 и 71,7%р=0,0003 соответственно), так и мокши (47,2%, р=0,02 и 62,3%, р=0,005 соответственно) по сравнению с русскими. Кроме того, у лиц мордовской национальности выявлен больший процент комбинации неблагоприятных генотипов гена МТНРЯ в позиции 1298 и 677 (мордва-мокша - 43,4%, р=0,0008, мордва-эрзя - 43,5%, р=0,001) по сравнению с русскими. Что свидетельствует о более неблагоприятной ситуации в отношении развития тромбофилических состояний среди лиц мордовской национальности.

Артериальная гипертония является фактором риска развития ИБС, включая инфаркт миокарда, застойной сердечной недостаточности, и главной причиной цереброваскулярных болезней (в том числе мозгового инсульта). За время динамического наблюдения в течении Зх лет у ряда обследуемых пациентов с АГ развились такие осложнения, как инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращение. Инфаркт миокарда развился у 12 мужчин, больных АГ, средний возраст составил 48,8±1,9 лет (от 44 до 53 лет). Женщин с АГ из числа обследованных, перенесших инфаркт миокарда, выявлено не было. Количество больных АГ, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, составило 12 человек, из них 3 мужчин и 9 женщин, средний возраст - 49,8±2,4 лет (от 43 до 54 лет).

Проведен анализ встречаемости сочетаний «угрожающих» в плане развития

тромбофилических состояний генотипов генов системы гемостаза и гена АСЕ. Сочетание агрессивных генотипов гена PAI-1 и гена АСЕ встречается в 75% случаев как среди лиц, перенесших ИМ, так и среди лиц с развившимся ОНМК. Сочетание мутаций гена PAI-1 и гена MTHFR в позициях 1298 и 677 выявлено в 75% случаев у лиц с ИМ и в 25% случаев у лиц с ОНМК. Сочетание неблагоприятных генотипов генов системы гемостаза (гена PAI-1, гена MTHFR в позициях 1298 и 677, гена GP Ilb/IIIa) и гена АСЕ выявлено в 50% случаев у лиц с ИМ, среди лиц, перенесших ОНМК, данного сочетания агрессивных генотипов вышеперечисленных генов выявлено не было. Несмотря на различия в частоте встречаемости «угрожающих» в плане развития тромбозов сочетаний мутаций вышепред-ставленных генов, в нашем исследовании это не достигает критерия достоверности.

Учитывая, вышеописанное был рассчитан относительный риск развития таких осложнений АГ, как инфаркт миокарда и инсульт, в зависимости от наличия мутации генов системы гемостаза и гена АСЕ как отношение шансов (OR-odds ratio). Было выявлено, что при наличии «неблагоприятного» генотипа генов PAI-1, гена GP Ilb/IIIa, а также гена АСЕ имеется повышенный риск развития данных осложнений АГ (OR = 1,1; 1,3 и 1,9 соотв.). При наличии мутации гена MTHFR выявлен более низкий риск развития ИМ и ОНМК (OR =0,9). Мутации генов V фактора свертывания крови и гена протромбина среди лиц, перенесших ИМ или ОНМК, выявлены не были.

Выводы

1. Выявлено преобладание сочетания неблагоприятных генотипов гена PAI у больных с артериальной гипертонией в Республике Мордовия мокшанской и эрзянской национальностей мужского пола.

2. Выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредуктазы в позиции А1298С у больных мужчин мокшанской национальности, а в позиции С667Т генотипа СТ у больных артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

3. При сравнительном анализе полиморфизма гена V фактора свертывающей системы крови, гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина Ilb/IIIa и гена протромбина относительно пола, национальной принадлежности и уровня артериального давления достоверных различий выявлено не было.

4. Выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензинпревращающего фермента у больных артериальной гипертонией эрзянской и мокшанской национальностей по сравнению с русскими. Наличие мутаций генаРАЫ, гена GP Ilb/IIIa у больных артериальной гипертонией являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Семенова C.B. Взаимосвязь инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента и артериальной гипертонии у лиц с

семейной артериальной гипертонией коренного населения / Гончарова J1.H. [и др.]// XXXVI Огаревские чтения: материалы науч. конф.: в 3 ч.Ч.2. Естественные науки, - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та,2008.-С.109-112.

2. Семенова C.B. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотен-зин-превращающего фермента у пациентов с артериальной гипертонией и повышенной массой тела в различных этнических группах республики Мордовия / Гончарова Л.Н. [и др.]// XXXVI Огаревские чтения: материалы науч. конф.: в 3 Ч.Ч.2. Естественные науки, - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2008.-С.112-115.

3. Семенова C.B. Инсерционно-делеционный полиморфизм гена ангиотен-зин-превращающего фермента в развитии семейной и эссенциалыюй артериальной гипертонии у коренных жителей Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н. [и др.]// Всероссийская конференция с международным участием Кардиоваскуляр-ная профилактика и реабилитация 2008. Материалы конференции. Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» 2008,7 (4) Москва 2008. - С. 3.

4. Семенова C.B. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертензией среди коренного населения Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н. [и др.]// Всероссийская конференция с международным участием Кардиоваскулярная профилактика и реаби-литация 2008. Материалы конференции. Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» 2008,7 (4) Москва 2008.-С.4

5. Семенова C.B. Сосудисто -тромбоцитарное звено гемостаза у больных артериальной гипертонией / Антипова В.Н. [и др.]// Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XIII науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов мед. фак. Мордов. гос. унта. Вып.8/-Саранск ООО «Референт», 2008.-С.58-61.

6. Семенова C.B. Изучение инсерционно-делеционного полиморфизма гена ангиотензин -превращающего фермента у пациентов с семейной артериальной гипертонией / Гончарова Л.Н. [и др.]// Материалы 10-го Юбилейного научно-образовательного форума Кардиология 2008. С. 27.

7. Семенова C.B. Роль генов ренин-ангиотензицовой системы в формировании хронической сердечной недостаточности у лиц с семейной артериальной гипертензией коренных жителей Республики Мордовия / Гончарова Л.Н. [и др.]// Журнал «Сердечная недостаточность» том.9,№6,2008. С.-274-275.

8. Семенова C.B. Инсерционный -делеционный полиморфизм гена ангио-тензинпревращающего фермента у лиц с семейной артениальной гипертензией коренного населения Республики Мордовия / Гончарова Л.Н. [и др.]// Вестник Санк-Петербурского университета. Серия 11. Медицина. Выпуск 1. Март2009.-С. 26-29.

9. Семенова C.B. Изучение генов тромбогенеза у лиц с артериальной гипертонией титульного населения Республики Мордовия / Гончарова Л.Н. [и др.]// Приложение 2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика», 2009; 8(4)-С.4.

10. Семенова C.B. Анализ полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с артериальной гипертензией и избыточной массой тела

среди коренного населения Республики Мордовия / Гончарова J1.H. [и др.]// Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы I региональной науч.- практ.конф. «Научный потенциал молодежи-будущему Мордовии» /отв. за вып. Доц.В.И. Давыдкин.- Саранск: Прогресс,2009.-С.4-6.

11. Семенова C.B. Распределение полиморфных маркеров генов тромбоге-неза у больных артериальной гипертонией коренного населения Республики Мордовия / Гончарова Л.Н. [и др.]// Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы I региональной науч,-практ. конф. Научный потенциал молодежи - будущему Мордовии»/отв. за вып. Доц.В.И. Давыдкин.- Саранск: Прогресс, 2009,- С.8-11.

12. Семенова C.B. Изучение взаимосвязи инссрциошга-делсционного полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента с повышенной массой тела у больных артериальной гипертензией в различных этнических группах Республики Мордовия/ Гончарова Л.Н. [и др.]// «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». №6,2009,- С.5-9.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД- артериальное давление

АФД - аденозиндифосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ГЦ - гомоцистеин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ЗСН - застойная сердечная недостаточность ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфакрт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового крообращения

ПЦР - полимеразноцепная реакция

ЦВЗ - цереброваскулярные заболевания

АСЕ - ангиотензинпревращающий синдром

АРС - активированный протеин С

GP - гликопротеин

FV - фактор V свертывающей системы крови MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена

Подписано в печать 04.03.10. Объем 1,5 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 350. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24

Оглавление диссертации Семенова, Светлана Владимировна :: 2010 :: Нижний Новгород

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления о генетической предрасположенности развития осложнений артериальной гипертонии.

1.2. Мутация Лейдена

1.3. Ген ингибитор активатора плазминогена

1.4. Молекулярно-генетические основы гипергомоцистеинемии.

1.5. Мутация гена протромбина G20210A.

1.6. Полиморфизм гена рецептора мембраны тромбоцитов — гликопротеина Ilb/IIIa.

1.7. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований:

3.1. Изучение полиморфизма гена V фактора свертывания крови у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.2. Анализ распределения частоты генотипов гена ингибитора активатора плазминогена у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.3. Изучение полиморфного варианта гена метилентетрагидро-фолатредуктазы в позиции С677Т у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия

3.4. Анализ распределения частоты генотипов гена метилентетра-гидрофолатредуктазы А1298С у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.5. Изучение полиморфизма гена протромбина у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.6. Анализ распределения частоты генотипов гена рецептора тромбоцитов - гликопротеина ПЬ/Ша у больных артериальной гипертонией в Республтке Мордовия.

3.7. Изучение полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.8. Анализ комбинаций неблагоприятных генотипов генов системы гемостаза у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3.9. Анализ неблагоприятных комбинаций генов системы тромбогене-за и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Глава 4. Обсуждение.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Семенова, Светлана Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы

При артериальной гипертонии происходит нарушение активности ряда ключевых факторов системы гемостаза, что обуславливает повышенный риск развития тромбозов или внутрисосудистого свертывания крови с изменением регуляторных механизмов системы гемостаза или отдельных ее звеньев. В большинстве случаев эти нарушения носят генетический характер.

В качестве наиболее значимых факторов такого рода обсуждаются мутации G20210A в гене FII (протромбин), R506Q в гене FV (Leiden), а также генах ингибитора активатора тканевого плазминогена 1 типа (PAI-1) и гена рецептора мембраны тромбоцитов - гликопротеина GP Ilb/IIIa [Бокарев КН., 1991; Патрушев Л.И., 1998; Козловская Н.Л., 2003; Джафаров Т.А., 2003; Иллариошкин С,Н., 2005; De Stefano V. et al, 1996; Nagaraja D., Christopher R., 2002; Slooter A.J. et al, 2005; Lalouschek W. et al, 2005; Markus H.S., Alberts M.J., 2006].

Также в формировании тромбофилических состояний самостоятельное значение имеют нарушения в системе метионин-гомоцистеинового обмена, приводящие к гипергомоцистеинемии, которая согласно данным литературы признана независимым фактором риска развития тромбозов и атеросклероза [Федин A.M. и др., 2002; Graham I.M. et al. 1997; Jacobsen D.W., 1998; Eikelboom J.W., 1999; Madonna P. et al., 2002].

Исследований по выявлению особенностей полиморфизма выше перечисленных генов у больных артериальной гипертонией в Республике

Мордовия не проводилось.

Полученные результаты позволят более дифференцированно проводить медикаментозную коррекцию профилактики венозных тромбозов у больных артериальной гипертонией в зависимости от национальной принадлежности и пола, а также установление соответствующего генетического профиля может носить прогностический характер и позволит выделять группу больных с генетическими факторами риска возникновения осложнений АГ.

Целью работы явилось

Изучить встречаемость вариантов полиморфизма генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена PAI-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIIa и гена метилентетрагидрофолатредуктаза) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Задачи исследования

1. Изучить полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

2. Изучить частоту встречаемости гена метилентетрагидрофолатредук-тазы (MTHFR) в позициях А1298С и С677Т у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

3. Изучить особенности распределения генотипов генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена протромбина и гена рецептора мембраны тромбоцитов — гликопротеина Ilb/IIIa) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

4. Провести анализ ген-генных взаимоотношений генотипов генов свертывающей системы крови и гена ангиотензин-превращающего фермента

АСЕ) у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

Научная новизна работы

Впервые у больных артериальной гипертонией, проживающих на территории Республики Мордовия, дана генетическая характеристика основных генов системы гемостаза (гена, кодирующего фактор V свертывания крови, гена PAI-1, гена протромбина, гена GPIIb/IIIa и гена MTHFR) в зависимости от национальной принадлежности и пола.

Впервые у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия в системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин мокшанской и эрзянской национальностей, а в системе тромбообразования выявлено преобладание неблагоприятного носительства генотипа СС гена метилентетрагидрофолатредук-тазы в позиции А1298С у мужчин мокшанской национальности, в позиции С667Т генотипа СТ у больных мокшанской и эрзянской национальностей.

Впервые показано, что у обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия наличие мутаций гена ангиотензин-превращающего фермента, гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и гена рецептора тромбоцитов гликопротеин Ilb/IIIa являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту:

1. В системе фибринолиза выявлено преобладание сочетаний неблагоприятных генотипов гена PAI-1 у мужчин с артериальной гипертонией мокшанской и эрзянской национальностей.

4. У обследованных больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия выявлено, что наличие мутаций гена АСЕ, гена PAI и гена GP Ilb/IIIa являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

Внедрение результатов работы:

Определение полиморфизма изученных генов используются в практической деятельности ГУЗ «Мордовская республиканская клиническая больница» для прогнозирования тяжести течения АГ и эффективности проводимой антитромбоцитарной терапии. Также материалы диссертации используются в работе кафедр ГОУВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» для написания учебно-методических пособий, чтения лекций, проведения семинарских занятий, как со студентами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия"

ВЫВОДЫ

3. При сравнительном анализе полиморфизма гена V фактора свертывающей системы крови, гена рецептора мембраны тромбоцитов — глико-протеина Ilb/IIIa и гена протромбина относительно пола, национальной принадлежности и уровня артериального давления достоверных различий выявлено не было.

4. Выявлено более частое сочетание «неблагоприятных» генотипов генов системы гемостаза и гена ангиотензин-превращающего фермента у больных артериальной гипертонией эрзянской и мокшанской национальностей по сравнению с русскими. Наличие мутаций гена PAI-1, гена GP ПЬЯПа у больных артериальной гипертонией являются фактором риска развития инфарктов миокарда и нарушения мозгового кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при наличии необходимой лабораторной базы метод типирования полиморфизма генов системы гемостаза может быть использован как дополнительный маркер предрасположенности и развития осложнений артериальной гипертонии.

2. Использовать полиморфные маркеры генов системы гемостаза для подбора индивидуализированной дезагрегационной терапии у больных с артериальной гипертонией.

3. Учитывая, выявленное достоверно частое носительство «неблагоприятных» генотипов гена метилентетрагидрофолатредуктазы у лиц мордовской национальности, как мужчин, так и женщин, рекомендовать проведениие ранней профилактической антитромботической терапии в кардиологической, неврологической и акушерской практике.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Семенова, Светлана Владимировна

1. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков. -М.: Медицина, 1995. -244с.

2. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. Изд. 2-е. - М.: Ньюдиамед, 2001.-296 с.

3. Бокарев, И.Н. Тромбофилические состояния и их клинические аспекты / И.Н. Бокарев // Клиническая медицина. 1991. - №8. - С. 11-17.

4. Гавриш, А.С. Структурно-функциональное состояние тромбоцитов при хронической ишемической болезни сердца / А.С. Гавриш, О.В. Сер-гиенко, Т.И. Иващенко, Е.Н. Порадун // Клиническая медицина. 1993. -Т.71, №5. - С. 38-41.

5. Гавриш, А.С. Ультраструктурная и метаболическая характеристика тромбоцитов крови у больных с острыми формами ишемической болезни сердца / А.С. Гавриш, О.В. Сергиенко, В.А. Шумаков // Укр. Кардиол. Журнал. 1994. - №4. - С.39.

6. Джафаров, Т.А. Распространение и молекулярная диагностика наследственных факторов гиперкоагуляции в Азербайджанской популяции: автореф. дис. . канд. мед. наук: 03.00.15 / Т.А. Джафаров—Москва, 2003. -28 с.

7. Иллариошкин, С.Н. Генетика сосудистых заболеваний головного мозга/ Очерки ангионеврологии/ С.Н. Иллариошкин; под ред. З.А. Суслимой-М.: Атмосфера. 200. С.327-345.

8. Козловская, Н.Л. Тромбофилические состояния / Н.Л. Козловская // Клиническая фармакология и терапия. 2003. - Т. 12. - №1. - С.74-80.

9. Комаров, А.В. Д-димер и функция тромбоцитов как предикторы тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (результаты 5-летнего наблюдения) / А.В. Комаров // Кардиология. 2000. - Т.40. - №9. - С. 16-22.

10. Малая, Л.Т. Инфаркт миокарда у лиц молодого возраста / Л.Т. Малая, В.И. Волков, А.Л. Аляви // Клиническая медицина. — 1976. №4. — С. 26-33.

11. Малая, Л.Т. Содержание фибронектина, фибриногена, продуктов его деградации и миоглобина у больных ишемической болезнью сердца / Л.Т. Малая и др. // Терапевтический архив. 1990. - Т.62, №11.- С.87-90.

12. Патрушев, Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики / Л.И. Патрушев // Русский медицинский журнал. — 1998. — Т.6. №3. -С.181-185.

13. Соколов, Е.И. Противотромбогенные свойства стенки сосудов и внутрисосудистая активация тромбоцитов при ишемической болезни сердца / Е.И. Соколов и др.. // Кардиология. 1986. - T.XXVI, №12.- С. 44-48.

14. Соколов, Е.И. Синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции у больных ишемической болезнью сердца / Е.И. Соколов // Кардиология.- 2000.- №6.- С. 9-13.

15. Суслина, 3.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ио-нова — М.: Медицинская книга. 2005. - 248 с.

16. Терещенко, С.Н. Полиморфизм генов Р1А1/А2 GP Ша в сопоставлении с плазменным звеном гемостаза у больных инфарктом миокарда / С.Н. Терещенко и др.. // Терапевтический архив. 1999. - №9. - С. 66-70.

17. Федин, А.И. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта / А.И. Федин и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение «Инсульт». 2002.

18. Хубутия, М.Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата : монография / М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко -М.: Реафарм, 2004.- 271 с.

19. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. -СПб.: Изд-во СПбГУ, 2000. 227 с.

20. Alberts, M.J. Genetic aspects of cerebrovascular disease / M.J. Alberts // Stroce. -1991.- Vol. 22, №2. P. 276-280.

21. Aleksic, N. Platelet P1(A2) allele and incidence of coronaiy heart disease: results from the Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) Study / N. Aleksic et al.. // Circulation. 2000.-V.102.- № 16.- P.1901-1905.

22. Anderson, J.L. Association between a polymorphism in the gene encoding glycoprotein Ilia and myocardial infarction or coronary artery disease / J.L. Anderson et al.. // J. Am. Coll. Cardiolog. 1999. - V. 33. - № 3. - P. 727-733.

23. Arbustini, E. Coronaiy atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical, and biochemical study / E. Arbustini et al.. // Am. J. Cardiol. -1991. V.68. - №7. -P. 36B-50B.

24. Bailey, L.B. Vitamin В12 status is inversely associated with plasma homocysteine in young women with C677T and/or A1298C methylenetetrahydro-folate reductase polymorphisms / L.B. Bailey et al.. // J. Nutr. 2002. - 132(7). -P. 1872-1878.

25. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С / R.M. Bertina et al.. // Nature. 1994. -Vol. 369, №5.-P. 64-67.

26. Bilion, S. Hyperhomocysteinemia, folate and vitamin В12 in unsupplemented haemodialysis patients: effect of oral therapy with folic acid and vitamin B12 / S. Bilion et al.. // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - 17(3). - P. 455-461.

27. Bottinger, С. Polymorphism of platelet glycoprtein lib and risk of thrombosis and restenosis after coronary stent placement / C. Bottinger et al.. // Amer. J. Cardiol. -1999. Vol. 84.- P. 987-991.

28. В otto, L.D. 5,10 Methylentetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: a HuGE review / L.D. Botto, Q. Yang // Am J. Epidemiol. - 2000. - V. 151. - P. 862-77.

29. Carod-Artal, F.J. Ischemic Stroke subtypes and thrombophilia in young and elderly brazilian stroke patients admitted to a rehabilitation hospital / F.J. Carod-Artal etal../Stroke.-2005.-3 6.-P. 2012-2014.

30. Carson, N.A.J. Homocystinuria: studies of 20 families with 38 affected members / N.A.J. Carson, C.E. Dent, C.M.B. Field, G.E. Gaull // J.A.M.A.- 1965-Vol. 193.- P. 711-719.

31. Carson, N.A.J. Metabolic abnormalities detected in a survey of mentally backward individuals in Northern Ireland / N.A.J. Carson, D.W. Neil // Arch. Dis. Child,-1962.-Vol.193.- P. 854-858.

32. Chan, W.P. A novel mutation of Arg306 of factor V gene in Hong Kong Chinese / W.P. Chan et al.. // Blood. 1998, Vol. 91, №4.- P. 11351139.

33. Chen, C. Intraperitoneal infusion of homocysteine increases intimal hyperplasia in ballon-injured rat carotid arteries / C. Chen, S. Surowiec, A. Morsy, M. Ma //Atherosclerosis. -2002.-Vol. 160.-№1.- P.103-114.

34. Chronos, N. Binding specificity and associated effects of platelet GP Ilb/IIIa inhibitors / N.Chronos, S.J. Marciniak, T. Nakada // European Heart Journal. 1999. - Vol. 1. Suppl. E. -P. E11-E17.

35. Davies, J.W. Lack of effect of aspirin on cigarette smoke-induced increase in circulating endothelial cells / J.W. Davies, L. Shelton, D.A. Eigenberg, C.E. Hignite // Haemostasis. 1987. - Vol. 17. - № 1-2, - P. 66-69.

36. De Jong, S.C. Determinants of fasting and post- methionine homocysteine levels in families predisposed to hyperhomocysteinemia and premature vascular disease / S.C. de Jong et al.. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - 19(5). - P. 1316 - 1324.

37. De Stefano, V. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients / V. De Stefano et al.. //Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3562-3565.

38. Duran, R. Factor V Leiden mutation and other thrombophilia markers in childhood ischemic stroke / R. Duran et al.. // Clin. Appl. Thromb. Haemost. -2005. 1.- P. 83 - 88.

39. Eikelboom, J.W. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence / J.W. Eikelboom et al.. //Ann. Intern. Med.- 1999.-Vol. 131.- P.363-375.

40. Engbersen, A. Thermolabile 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia / A. Engbersen et al.. // Am. J. Hum. Genet.- 1995.-Vol. 56.-P. 142-150.

41. Fabr, A. Coronary plaque erosion without rupture inti a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death / A. Fabr et al.. // Circulation. 1996. - Vol.93. - P. 1354-1363.

42. Falk, E. Coronary thrombosis: pathogenesis and clinical manifestations / E. Falk // Am. J. Cardiol. 1991. - V.68. - №7. -B28-B35.

43. Falk, E. Dynamics in thrombus formation / E. Falk // Ann. NY Acad. Sci. 1992. -V.667.- P. 204-223.

44. Feng, D. Increased pletelet aggregability associated with platelet GP Ilia P1A2 polymorphism. The Framingham Offspring Study / D. Feng et al.. // Ar-terioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. -Vol.19. - P. 1142-1147.

45. Feng, D. Platelet glycoprotein Ilia P1A polymorphisms, fibrinogen, and platelet aggregability. The Framingham Heart Study / D. Feng et al.. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - №10 - P. 140-144.

46. Finkelstein, J.D. Methionine metabolism in mammals / J.D. Finkels-tein // Nutr. Biochem. I990.-Vol. 1, №5.-P. 228-237.

47. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / P. Frosst et al..// Nat. Genet. 1995.-Vol. 10.-P. 111-113.

48. Fullhaas J.U., Rickenbacher P., Pfisterer M., Ritz R. Long-term prognosis of young patients after myocardial infarction in the thrombolytic era // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.20. - № 12. - p. 993-998.

49. Fuster, V. Conner Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology / V. Fuster, A. Lewis// Circulation. -1994. V.90. - №4. - P.2126-2146.

50. Chen, C. Intraperitoneal infusion ofhomocysteine increases intimal hyperplasia in ballon-injured rat carotid arteries / C. Chen //Atherosclerosis. -2002.-Vol. 160.-№1.-P.103-114.

51. Gerritsen, T. The identification of homocystine in the urine / T. Ger-ritsen, J.G. Vaughan, H.A. Watsman // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1962. -Vol. 9. - P. 493-496.

52. Ginsberg, J.S. Thromboembolism and pregnancy / J.S. Ginsberg //Thrombosis and Haemostasis. 1999. - V. 182. - P. 899-902.

53. Goyette, P. Seven novel mutations in the methylentetrahydrofolat reductase gene and genotype-phenotype correlations in severe methylentetrahydrofolat reductase defitiency / P. Goyette et al.. //Am. J. Hum. Genet.- 1995. Vol. 56.-P. 1052-1059.

54. Graham, M. Plasma homocysteine as risk factor for vascular disease: the European concerted action project / M. Graham et al.. //J.A.M.A. -1997. Vol. 277, №22. - P. 1775-1781.

55. Guasch, J.F. Severe coagulation factor V deficiency caused by a 4 bp deletion in a the factor V gene / J.F. Guasch et al.. // Br. J. Haematol. 1998. -Vol. 101, №1-P. 32-39.

56. Hassan, A. Genetics and ischaemic stroke / A. Hassan, H.S. Markus //Brain. 2000.-123.-№>9.-P.1784-1812.

57. Herrmann, S. The leu33/Pro polymorphism (Р1Л,/Р1Л2) of the glycoprotein Ilia (GPIIIa) receptor is the related myocardial infarction in the ECTIM Study/ S. Herrmann et al.. // Thromb. Haemost. 1997. V. 77, P. 1179-1181.

58. Ho, G.Y. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and homocysteine-lowering effect of vitamin therapy in Singaporean stroke patients / Ho G.Y. et al.. // Stroke. 2006. - 37. - P. 456 - 460.

59. Inman, S. Polymorphism of human platelet membrane glycoprotein lib associated with the Baka/Bakb alloantigen system / S. Inman, R.H. Aster, G.P. Visentin, P.J. Newman // Blood. -1990. V.75. -P. 2343-2348.

60. Jacobsen, D.W. Determinants of hyperhomocysteinemia: a matter of nature and nurture / D.W. Jacobsen //Am. J. Clin. Nutr. 1996.- Vol. 64.- P. 641-642.

61. Jacques, P.F. Relation between folat status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentration / P.F. Jacques et al.. // Circulation. 1996. - V. -93. - P. 7-9.

62. Kadziela, J. The C677T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene, plasma homocysteine concentration and the risk of coronary disease / J. Kadziela et al.. // Kardiol. Pol. 2003. -'59.-7.- P. 17-26.

63. Kamat, S.G. Platelets and platelet inhibitors in acute myocardial infarction / S.G. Kamat, N.S. Kleiman // Cardiol. Clin. 1995. -Vol.13. - №3. - P. 435-447.

64. Kang, S.S. Thermolabile methylentetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease / Kang S.S. et al.. // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 48. - P. 536-545.

65. Kannel, W. M. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study / W. M. Kannel, P.A. Wolf, W.P. Castelli, R.B. D'Agostino // JAMA. 1987. - Vol. 258.-№9.-P. 1183-1186.

66. Kelly, P.J. Stroke in young patients with hyperhomocysteinemia due to cystationine beta-syntase defitiency / P.J. Kelly et al.. // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 275-279.

67. Loscalzo, J. The oxidant stress of hyperhomocyst(e)inemia / J. Los-calzo // Clin. Invest. -1996. -Vol. 98, №1. P. 5-7.

68. Mac Mahon, S. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. I. Prolonged differences in blood pressure: prospective observentional studies corrected for the regression dilution bias / S. Mac Mahon et al.. // Lancet. — 1990. — V. 335.-P. 765-774.

69. Madonna, P. Hyperhomocysteinemia and other inherited proth-rombotic conditions in young adults with a history of ischemic stroke / P. Madonna et al.. //Stroke. 2002. - Vol. 33.-P. 51-56.

70. Mamotte, C.D.S. P1A2 polymorhpism of glycoprotein Ilia and risk of coronary artery disease and restenosis following coronary angioplasty / C.D.S. Mamotte, , F.M. van Bockxmeer, R.R. Taylor // Am. J. Cardiol. 1998. - V. 82, № 1.- P. 13-16.

71. Markus, H.S. Update on genetics of stroke and cerebrovascular disease 20057 H.S. Markus, M.J. Alberts // Srtoke.-2006.- 37(2). P. 288 - 290.

72. McCully, K. Homocysteine, folate, vitamin B6 and cardiovascular disease / K. McCully //JAMA. 1998. -Vol. 279. -P. 392-393.

73. Morgan, L. The genetics of stroke / L. Morgan, S.E. Humphries // Curr. Opin. Lipidol. 2005.-16(2).-P. 193-199.

74. Nagaraja, D. Pro-thrombotic states in stroke / D. Nagaraja, R. Christopher //Neurol. India. 2002. - 50. - P. 21 - 29.

75. Neumann, P.J. Effect of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blocade on platelet-Leukocyte interaction and surface expression of the leukocyte integrin

76. Mac-1 in fcute myocardial infarction / P.J. Neumann et al.. // J. Amer. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. -№> 5.

77. Nurden, A.T. Polymorphisms of platelet receptors as risk factors in coronary artery thrombosis / A.T. Nurden // Eur. Heart J. 1996. - Vol. 17. - № 9.-P. 1293-1294.

78. Peters, R.J. Platelet function and coronary artery disease / R.J. Peters, A.H. Moons // Eur. J. Clin. Invest. 2001. - Vol.31. - Nel. - P. 3-5.

79. Phornton, M.A. The human plateled lib gene is not closely linked to its integrin partner 3 / M.A. Phornton et al.. // Blood. -1999. V.94. - P. 20392047.

80. Ridker, P.M. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism / P.M. Ridker et al.. // Circulation. -1997. -V. 95. P. 1777-1782.

81. Ridker, P.M. PI A1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / P.M. Ridker et al.. //Lancet. -1997. Vol.349. - P. 385-388.

82. Rolling, K. Methylenetetrahydrofolate reductase gene C677T and A1298C polymorphisms, plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 levels and the extent of coronary artery disease / K. Rolling et al.. // Am. J. Cardiol. -2004.-93(10). P. 1201 - 1206.

83. Rosendaal, F. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance) / F. Rosendaal, T. Koster, J.P.

84. Vandenbrouske, P.H. Reitsma // Blood.- 1995. Vol. 85. - P. 1504-1508.

85. Rosendaal, F. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women / F. Rosendaal et al.. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 1747-1750.

86. Roubey, R. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis / R. Roubey // Lupus. -1998.-Vol.7.-P. 114-119.

87. Schmike, R.N. Homocystinuria: clinical and pathological review often cases / R.N. Schmike, V.A. McKusic, T. Huang, A.D. Pollack // J. Pediatr- 1965.' -Vol. 193.-P. 711-719.

88. Slooter, A.J. Prothrombotic conditions, oral contraceptives and the risk of ischemic stroke / Slooter A.J. et al.. // J. Thromb. Haemost. 2005.- 6.-P.1213-1217.

89. Tanguay, J.F. Do differences in pharmacology of platelet GP Ilb/IIIa inhibitors affect clinical outcomes? / J.F. Tanguay // Eur. Heart J. Supplements. -1999. V. 1. -Suppl. E.- P. E27- E35.

90. Tiret, L. Genetic variation at the angiotensinogen locus in relation to high blood pressure and myocardial infarction: the ECTIM Study / L. Tiret et al.. // J. Hypertens. 1995. - V. 13.-P. 311-317.

91. Tiret, L. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plasma ACE levels / L. Tiret, B. Rigat, S. Visvikis // Am. J. Hum. Genet. 1992. - V. 51. -P. 197-205.

92. Van Cott, E.M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states / E.M. Van Cott, M. Laposata // Hemat. Oncol. Clin. N. Am. 1998.-Vol. 12.-P. 1141-1166.

93. Van der Put, N.M. Is the common 677 C-to-T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis / N.M. Van der Put, T.K.A.B. Eskes, H.J. Blom // Q.J. Med. 1997/ -V.90. —P.l 11-115.

94. Van der Put, N.M. A second mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural tube defects? / N.M. Van der Put et al.. // Am. J. Hum. Genet. 1998. - V.62. - P. 10441051.

95. Varga, E.A. Homocysteine and MTHFR mutations / E.A. Var-ga, A. Sturm, C. Misita, S. Moll //Circulation. 2005. - 111. - P. 289 - 293.

96. Weinberg, I. Circulating aggregated platelets, number of platelets per aggregate, and platelet size during acute myocardial infarction / I. Weinberg, J. Fuchs, E. Davidson, Z. Rotenberg // Am. J. Cardiol. 1992. - Vol. 70. - №11. - P. 981-983.

97. Weiss, E.J. A polymorphism of platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss et al.. // New Engl. J. Med. -1996. -V.334.- P. 1090-1094.

98. Zamanm, A.G. The role of plaque rupture and thrombosis in coronary artery disease / A.G. Zaman, G. Helft, S.G. Worthley, J.J. Badimon // Atherosclerosis. 2000. - V. 149. -JV22. - P. 251-266.

99. Zee, R.Y. Frequencies of candidate genes in different age groups of hypertensives / R.Y. Zee, C.L. Bennet, A.P. Schrader, B. J. Morris // Clin. Exptl Pharmacol. Physiol. 1994. - V.219. - P. 925-930.

100. Zhu M.M. Meta-analysis of the association of platelet glycoprotein Ilia P1A1/A2 polymorphism with myocardial infarction / M.M. Zhu, J. Weedon, L.T. Clark // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. - № 9. - P. 1000-1005. - A8.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия

Автореферат диссертации по медицине на тему Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия

Оглавление диссертации Семенова, Светлана Владимировна :: 2010 :: Нижний Новгород

Введение диссертации по теме "Кардиология", Семенова, Светлана Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Генетические особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией Республики Мордовия"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Семенова, Светлана Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций