Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Генетические маркеры в клинике внутренних болезней

российская академия медицинских наук

сибирское отделение со научно-исследовательский институт терапии

На правах рукописи

о ^

Горбатовский Ян Алексеевич

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Внутренние болезни -14.00.05

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск -1998

Работа выполнена в Новокузнецком Государственном институте усовершенствования врачей МЗ РФ и в Институте комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН, г. Новокузнецк.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор доктор биологических наук, профессор

В.А. Спицын

Ю.П. Никитин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ю.ПГичев

Т.М.Сухаревская

В.В.Гафаров

Ведущее учреждение: Красноярская государственная медицинская академия, г.Красноярск

часов на заседании Специализированного Диссертационного совета Д 001.31.01 в Институте терапии Сибирского отделения РАМН по адресу: 630003, Новосибирск, Владимирский спуск, 2А ; телефон 8 (3832) 29-3253,

факс 8 (3832)222821.

Защита состоится « && » 1998 года, в

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института терапии СО РАМН Автореферат разослан « 1998 года.

года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

С.А.Курилович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Среди заболеваний внутренних органов преобладают хронические неинфекционные болезни, наследственная предрасположенность к которым реализуется под влиянием внешнесредовых факторов. Из них наибольшее медико-социальное значение имеют ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь (ГБ), хронический бронхит (ХБ) и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК). ИБС в индустриальных странах остается основной причиной преждевременной смерти, а в странах СНГ смертность от неё продолжает расти (B.C. Жданов и соавт., 1995, Г.С. Жуковский и соавт., 1996). Не менее распространена и ГБ (И.С. Глазунов, 1989, Р.Г. Оганов, 1997), являющаяся нередкой причиной ишемического и геморрагического инсультов (Д.Ф. Кистлер и соавт., 1997). ХБ в пульмонологии по социальной значимости сравним с ИБС (Т.И. Биличенко, 1994, Ю.В. Лешукович, 1994; К.П. Феннели, М.С. Стулбарг, 1994). Часто встречающимся заболеванием пищеварительного тракта остается в России и ЯБДПК (А.И. Хазанов и соавт., 1996).

Важная роль наследственных факторов в этиологии указанных, заболеваний доказана многочисленными исследованиями, в которых использовались преимущественно близнецовый и клинико-генеалогический методы (A.A. Дзи-зинский, В.П. Пузырев, 1977; Б.В. Ильинский, С.К. Клюева, 1985; Ю.М. Мостовой, 1988 и др.). Одним из методов изучения структуры наследственной предрасположенности к расстройству здоровья является обнаружение связи генетических маркеров с тем или иным заболеванием. В литературе имеются сообщения об ассоциации ряда генетических маркеров с ИБС, ГБ, ХБ, ЯБДПК у пациентов Украины и западных областей России (Ю.М. Мостовой, 1989; Г.Н. Дран-ник, Г.М. Дизик, 1990; А.Г. Хоменко, 1990; А.Н. Кокосов, 1996 и др.). Однако, эти исследования проведены с определением небольшого числа маркеров при отдельных заболеваниях на малом контингенте обследуемых. Существенными недостатками этих исследований являются отсутствие интегрального подхода и выхода в практику.

Таким образом, выбор объекта исследования определялся не только со-

циальной значимостью изучаемых заболеваний, но и необходимостью сравнить особенности распределения генетических маркеров у больных Западно-Сибирского региона с различными патологическими процессами. Изучение особенностей наследственного полиморфизма человека по генетическим маркерам, раннее выявление лиц с предрасположенностью к соматическим заболеваниям открывают новые возможности повышения эффективности профилактических мероприятий, с детства устраняя или сводя к минимуму влияние болезнетворных факторов.

Цель работы. Изучить и оценить наиболее информативные генетические маркеры для выявления лиц с высоким риском заболевания ИМ, ГБ, ХБ, ЯБДПК и прогнозирования его течения.

Задачи исследования.

1. Выявить генетические маркеры и их комбинации, ассоциированные с высоким риском развития ИМ или резистентностью к нему.

2. Изучить распределение генетических маркеров у больных ГБ и их связь с предрасположенностью или устойчивостью к повышению АД.

3. Изучить распределение генетических маркеров у больных хрони-чес-ким бронхитом и оценить особенности генетического статуса, указывающего на высокий риск возникновения этого заболевания.

4. Выявить генетические маркеры и их сочетания, ассоциированные с риском развития или устойчивостью к ЯБДПК.

5. Обнаружить генетические маркеры, по которым можно прогнозировать характер течения указанных выше заболеваний.

6. Разработать и апробировать прогностические показатели для выявления лиц с высоким риском развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБ ДПК.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Генетические (иммунологические, сывороточные, эритроцитарные) и фенетические (длина тела, конституция, наличие или отсутствие диагональной складки мочки уха) маркеры могут быть использованы для выявления лиц с риском развития основных соматических заболеваний.

2. Повышенный риск развития ИМ ассоциируется с определенным набо-

ром генетических маркеров, которые могут оказать влияние на характер его течения.

3. Риск развития ГБ, ХБ, ЯБДПК и особенности их течения связаны со своеобразными фенотипами и их сочетанием у обследуемых лиц.

4. Обладатели ряда фенотипов и их сочетаний имеют меньший риск развития основных соматических заболеваний.

5. Прогностические показатели, разработанные на основании изучения распределения генетических маркеров человека, можно использовать во врачебной практике для выделения групп риска развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБДПК.

Научная новизна. Впервые получены данные об одномоментном распределении 15 генетических (иммунологических, сывороточных, эритроцитар-ных) и 3 фенетических (тип конституции, рост, наличие ДСМУ) маркеров у больных ИМ, ГБ, ХБ, ЯБ ДПК. Из 15 маркеров 9 (Р, Лыоис, Gm I, Tf, Gc, АСР, PGM, а 1-антитрипсин, Esd) определены впервые при ИМ, ГБ и ЯБ ДПК.

Установлено, что среди больных ИМ достоверно чаще, чем у лиц контрольной группы, встречаются индивидуумы с фенотипами: Le a-b-, Cml (-), Gel - 1, M1M1, секретеры по системе АВН, с влажным типом ушной серы, низким ростом, нормостеническим типом конституции и наличием ДСМУ, но реже выявляются лица с фенотипами: Lea-b+, Gm 1 (+), М1М2, несекреторы по системе АВН, с сухим типом ушной серы, высоким ростом, гиперстеническим и астеническим типами конституции.

При анализе двух- и трех- компонентных комбинаций маркеров впервые выявлено, что наибольший риск развития ИМ существует у обладателей следующих сочетаний: ДСМУ + низкий рост + влажный тип ушной серы, ДСМУ + Льюис а-b- + низкий рост, ДСМУ + влажный тип ушной серы, ДСМУ + низкий рост + нормостенический тип конституции, ДСМУ -г низкий рост, ДСМУ + низкий рост + секретор антигенов АВН, ДСМУ + нормостенический тип конституции, ДСМУ + Gml (-) + низкий рост.

При изучении взаимосвязи генетических и фенетических маркеров с факторами риска развития ИМ, также впервые обнаружено, что среди больных с вариантом Gc 1-1 и влажным типом ушной серы больше курящих, среди не-

секретеров АВН увеличено число больных с предшествующей ИМ стенокардией, среди больных-гиперстеников-индивидуумов с предшествующей ИМ сердечной недостаточностью выше 1 ст., а среди больных с фенотипом PGM 2-2 -лиц с предшествующими ИМ нарушениями ритма.

Обнаружена группа новых маркеров, обладающих протекторным действием: Le a-b+, Gml (+), М1М2, несекретор по системе АВН, средний рост, гиперстенический и астенический типы конституции. У обладателей этих маркеров ИМ развивается реже.

При гиперстеническом типе конституции ГБ чаще сочетается с ИБС. Выделены маркеры, при наличии которых можно предполагать благоприятное или тяжелое течение ИМ.

Впервые выявлены генетические маркеры предрасположенности к ГБ и ХБ и резистентности к развитию этих распространенных видов патологии в популяции восточно-европейского населения Сибири. Установлено, что у больных ГБ, употребляющих много соли, чаще выявляется Льюис а-Ь+, у больных с кризовым течением артериальной гипертонии- фенотип 0с1-антитрипсинМ1М1, при отсутствии кризов - М1М2 и Gc 1-2.

Проведено исследование с определением широкого спектра фенотипов при ЯБ ДПК и выявлено, что имеются маркеры предрасположенности и устойчивости к появлению этой патологии гастродуоденальной зоны. Установлено, что риск осложненного течения ЯБ ДПК увеличивается у лиц с фенотипом Gc 2-2, а благоприятное её течение связано с вариантом Gc 1-2.

Практическая значимость работы. По результатам проведенного исследования разработана система прогнозирования риска развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБДПК по генетическому статусу. Используя частоту встречаемости маркеров среди больных и здоровых, по методу Байеса определен прогностический коэффициент в баллах для каждого маркера (Е.В. Гублер, 1978; В.Г. Левченко, А.И. Сидоров, 1987). По сумме баллов определяется склонность к изучаемым заболеваниям. Создана таблица для определения риска заболеть ИБС, ГБ, ХБ и ЯБ ДПК, что позволяет практическим врачам своевременно выявлять лиц, угрожаемых по развитию часто встречающихся заболеваний, и формировать груп-

пы риска для проведения лечебно-профилактических мероприятий.

Внедрение в практику. На способ прогнозирования вероятности развития ИМ получен патент на изобретение №2079134 от 10 мая 1997 г, на заявку "Способ прогнозирования вероятности возникновения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки" имеется положительное решение №98104933 от 16.03.1998 г, написаны и изданы 4 методических рекомендаций по использованию генетических маркеров для выявления лиц, подверженных развитию ИБС, ГБ, ХБ и ЯБ ДПК.

Определение генетических и фенетических маркеров проведено на про-фосмотрах в цехах агло-известкового производства Западно-Сибирского металлургического комбината г. Новокузнецка и шахте Капитальная г. Осинники. С помощью прогностических систем выделены группы риска развития ИБС, ГБ, ХБ и ЯБ. Для этих рабочих рекомендованы необходимые лечебно-профи-лак-тические мероприятия.

Определение ряда маркеров внедрено в работу базовых отделений кафедры терапии и профпатологии Новокузнецкого ГИДУВа. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры терапии при изложении вопросов патогенеза и профилактики ИМ, ГБ, ХБ и ЯБ.

Апробация работы. Материалы работы доложены на конференции "Профессиональная патология в восточных районах страны" (Новокузнецк, март, 1991), на 2-й региональной конференции "Вопросы медицинской профилактики и здоровье человека Сибири" (Омск, октябрь, 1993), на республиканской конференции "Ранняя диагностика профессиональных заболеваний" (Москва, декабрь, 1993), международной конференции "Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии" (Томск, апрель, 1996), на 6-7-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Новосибирск, июнь 1996, Москва, июнь 1997), на международной конференции "Охрана здоровья населения угледобывающих районов" (Ленинск-Кузнецкий, сентябрь 1997).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 43 научных труда, получен патент на изобретение и 1 приоритетная справка на авторское свидетельство.

Общие сведении о диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 254 машинописных страницах, включая 156 страниц текста, 123 таблицы, список литературы, который содержит 696 печатных работ, из них 186 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выполнения поставленных задач обследовано 1664 человека, из которых 1144 составляли больные четырех нозологических форм и 520-конт-рольную группу.

Клиническая характеристика материала. Роль генетических маркеров при ИБС изучена на примере наиболее тяжелой её формы - инфаркте миокарда (ИМ). На основании клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования ИМ диагностирован у 493 больных из которых 353 (71,6%) были мужчины и 140 (28,4%) - женщины, средний возраст которых составлял 54,7 года. Контрольная группа включала 422 человека, у которых отсутствовали указания на болезнь родственников атеросклерозом, гипертонической болезнью и при тщательном исследовании с использованием анкеты Роуза, ЭКГ была исключена ИБС. Среди них было 229 (54,3%) лиц мужского и 193 (45,7%) - женского пола, их средний возраст составил 48,6 лег.

Отягощенная наследственность по атеросклерозу выявлена у 50,1% больных ИМ. Часто ИМ возникал внезапно, среди полного здоровья - у 43,8% или на фоне впервые развившейся стенокардии - у 24,1% больных. Почти у трети (28,4%) больных он имел атипичное начало. Мелкоочаговый ИМ выявлену 130 (26,3%) больных, крупноочаговый - у 194 (39,3%) и трансмуральный - 169 (34,2%) пациентов.

Среди 170 обследованных больных гипертонической болезнью было 77 (45,0%) женщин и 93 (55,0%) мужчины. Контрольную группу составили 381 человек (170 женщин и 211 мужчин). У 15 (8,8%) человек диагностирована ГБ I ст., у 155 (91,1 %) - ГБ II ст. Соотношение по возрасту аналогичное таковому в

первой группе. Из контроля исключались лица с пограничной артериальной гипертонией и с указанием на повышение АД у родственников. У больных ГБ Ист. органная патология была представлена изменениями сосудов глазного дна и гипертрофией миокарда, выявленной ЭКГ исследованием. У 96 (56,4%) человек наблюдалось кризовое течение болезни: у 35 (36,4%) больных разыгрывались кризы I типа, у 61 (63,5%) -1 и II типа (Н.А.Ратнер, 1974).

Обследовано 270 больных ХБ, из которых было 169 (62,5%) мужчин и 101 (37,4%) женщина. Из 174 лиц контрольной группы мужчин было 149 (54,3%), женщин -125 (45,6%). Средний возраст больных ХБ-51,2, лиц контрольной группы -48,1 лет. Катаральный бронхит был у 39 (14,4%), гнойный-у 113 (41,8%) и обструктивный - у 118 (43,7%>) больных. У 65 больных при эндоскопическом исследовании выявлена трахеобронхиальная дискинезия 1 ст. и у 14 - достоверные признаки хронического легочного сердца по критериям Видимски.

Среди 211 больных ЯБДПК преобладали мужчины - 164 (77,7%). В контрольной группе из 381 человека было 204 мужчины (53,5%) и 177 (46,4%) женщин. Из контрольной группы также исключались лица с указанием на болезнь желудка у родственников и те, у которых был дискомфорт на прием пищи и при ФГС выявлен гастродуоденит. У большинства (86,2%) больных заболевание проявлялось болевым синдромом и у 19 (9,0%) ЯБДПК протекала с осложнениями (кровотечением, перфорацией).

Методы определения использованных в работе маркеров. Для определения групп крови ABO и резус использовались антисыворотки производства Новокузнецкой городской станции переливания крови, антигенов Р, MN, Льюис - антисыворотки производства Санкт-Петербургского НИИ вакцин и сывороток. Определение антигенов системы ABO проводилось стандартными сыворотками методом агглютинации на плоскости. Резус - принадлежность определялась с помощью стандартных сывороток анти - резус экспресс - методом (Башлай и соавт., 1960). Антигены системы MN определялись с помощью соответствующих иммунных антисывороток анти -Ми анти - N на плоских стеклах. Чтение реакции велось в течение пяти минут. Наличие антигена по данной системе устанавливалось в зависимости от наличия или отсутствия аг-

глютинации с соответствующими сыворотками. Для определения анти-Р использовался метод выявления антигена в пробирках, результат агглютинации оценивался под микроскопом по четырехкрестной системе после встряхивания и центрифугирования. Для определения группы крови Льюис использовали сыворотки анти-Le а и анти-Le Ь.

Исследование сывороточных белков проводилось с применением методов электрофореза в полиакриламидном и крахмальном гелях с последующим гистохимическим окрашиванием по методу Harris Н. et al. (1976).

Типы АВН-антигенов выявлялись по методике М.А.Бронниковой (1947).

Типы ушной серы определяли отоскопически путем билатерального осмотра наружного слухового прохода.

Типы конституции оценивались по методике М.В.Черноруцкого, длина тела определялась с помощью стандартного ростомера с точностью до 0,5см, диагональная складка мочки уха (ДСМУ) - по методике Э.Ш.Халфена (1984).

Методы статистической обработки. Цифровой материал обрабатывался статистически с выполнением расчетов на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ "АДАН", разработанного на кафедре медицинской кибернетики и информатики Новокузнецкого ГИДУВа (разработчик - доцент А.А.Ершов).

Статистическая обработка материалов клинико-генетического анализа у больных и здоровых лиц проводилась с помощью расчетных формул и методов математической статистики.

По значению критерия у} и числу степеней свободы находили показатели вероятности отличия.

О силе ассоциации между изучаемыми маркерами и болезнью судили по критерию относительного риска - Relativ risk (RR) (Wolf, 1955), аналогичным показателем являются коэффициент относительной заболеваемости (КОЗ), или коэффициент относительной частоты заболевания (Н.П. Бочков, 1997). Показатель относительного риска более единицы свидетельствует о положительной ассоциативной связи с заболеванием (В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова, 1988).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распределение маркеров между больными инфарктом миокарда и здоровыми лицами

Анализ распределения фенотипов системы Льюис выявил среди больных ИМ увеличение числа лиц с Льюис а-Ь- до 35,2% против 23,2% среди здоровых лиц (различия статистически достоверны: %2= 15,24; р< 0,01). Увеличение доли фенотипа Льюис а-Ь- среди больных ИМ произошло в основном за счет снижения числа лиц с фенотипом Льюис а-Ь+ до 56,3% против 65,9% среди здоровых лиц (различия статистически достоверны: 8,34; р< 0,05). Несколько реже встречается среди больных ИМ редкий фенотип Льюис а+Ь+: 0,20% против 1,0% среди здоровых лиц, однако эти различия статистически не достоверны (%2= 2,56; р> 0,05). Распространенность фенотипа Льюис а+Ь- примерно одинакова: 8,1% среди больных ИМ и 9,8% среди лиц контрольной группы. По критерию относительной заболеваемости предрасположены к развитию ИМ лица с фенотипом а-Ь- (ЯЛ. = 1,80), а остальные фенотипы обладают протекторным действием: наиболее сильным - редкий вариант Льюис а+Ь+ (ЯК = 0,20), затем фенотипы Льюис а-Ь+ (ЕШ = 0,67) и Льюис а+Ь- (ЯЯ = 0,81).

Среди больных ИМ обнаружено увеличение числа лиц с влажным типом ушной серы до 95,3% против 82,9% среди здоровых (различия статистически достоверны: уг= 37,56; р< 0,01). Соответственно, среди больных ИМ снижено число лиц с сухим типом ушной серы до 5% против 17% среди лиц контрольной группы. Показатель ЯЛ больше двух и указывает, что риск заболеть ИМ в 4,2 раза выше для лиц с влажным типом ушной серы.

При анализе системы Ст1 выявлено увеличение среди больных числа лиц с фенотипом Ст1 (-) до 56,3% против 47,4% среди здоровых (%2=7,20; р<0,01). Увеличение доли фенотипа От1 (-) среди больных ИМ произошло за счет снижения числа фенотипа Ош1 (+) до 43,6% против 52,5% среди лиц контрольной группы. При анализе ЛЛ отмечена тенденция к увеличению риска возникновения ИМ для обладателей фенотипа Ст1 (-) - ЯК = 1,43, а фенотип вш! (+) оказывает протекторное действие - ЯЯ = 0,70.

Среди больных ИМ увеличено количество секретеров системы АВН до 91,2% против 86,2% среди здоровых лиц (X2 =5,79; р < 0,05). Соответственно, среди больных ИМ снижено число несекреторов по системе АВН до 8,7% против 13,7% среди здоровых лиц. По критерию относительной заболеваемости у секретеров АВН-антигенов имеется наклонность к развитию ИМ (ЛН=1,66), а отсутствие секреции - протекторное действие - Ш1=0,60.

При анализе распределения фенотипов системы вс среди больных ИМ выявлено увеличение числа лиц с фенотипом Ос 1-2 до 47,8% против 38,5% среди лиц контрольной группы (%2 =6,65; р < 0,05). Увеличение доли фенотипа Ос 1-2 среди больных ИМ произошло в основном за счет снижения числа лиц с фенотипом вс 1-1 до 45% против 52,3% среди здоровых лиц (X2 =4,06; р<0,05). По критерию относительной заболеваемости предрасположенность к заболеваемости ИМ имеют обладатели варианта Ос 1-2 (Ы1 = 1,46), а фенотипы Ос 2-2 и особенно йс 1-1 обладают протекторным действием - НИ соответственно 0,77 и 0,75.

Обнаружено достоверное увеличение числа лиц с фенотипом М1М1 среди больных ИМ до 59,1% против 46,5% среди здоровых (х2 = 11,41; р <0,05). Увеличение доли этого фенотипа среди больных ИМ произошло за счет снижения числа лиц с фенотипом М1М2 до 19,40% против 32,39% среди здоровых (Х2= 15,63; р<0,01). Кроме того, среди больных ИМ увеличено число лиц с фенотипом М2МЗ до 4,7% против 1,0% среди лиц контрольной группы (X2 = 9,41; р<0,01), что позволяет считать эти различия значимыми. Недостоверны различия по фенотипам М2М2 и МЗМЗ (X2 соответственно равен 3,29 и 3,53, р>0,05), однако при низком коэффициенте относительной заболеваемости (0,59 и 0,31 соответственно) можно допустить их протекторное действие на развитие ИМ. Протекторным действием обладает и фенотип М1М2 (КК = 0,50). Для лиц с фенотипами М1М1, М2МЗ существует риск развития ИМ, наиболее высокий для лиц с фенотипом М2МЗ (Ш1= 4,82). Для лиц с фенотипом М1М1 равен 1,66, т.е. указывает только на предрасположенность к заболеванию.

Распределение типов конституции и ДСМУ среди мужчин и женщин достоверно не различается, поэтому анализ по этим показателям мы провели

без разделения по полу. Л вот расчеты по параметрам роста произведены нами для мужчин и женщин отдельно. Кроме того, чтобы исключить влияние акселерации населения, которая может исказить результаты исследования, мы провели максимальное выравнивание групп по возрасту за счет уменьшения численности здоровых лиц. Большое число лиц в контрольной группе (422 человека) позволяет сделать это без снижения достоверности полученных данных. Из группы здоровых мужчин (229 человек) были исключены 28 человек в возрасте до 29 лет, которые практически отсутствуют в группе больных ИМ (3 человека), после чего в группе остался 201 здоровый мужчина. Из группы здоровых женщин были исключены 84 человека в возрасте 20-29 лет и 30-39 лет, которые также почти не встречаются среди больных ИМ. В результате проведенного исключения, в группе здоровых из 193 осталось 109 женщин. После выравнивания групп по возрасту отпала необходимостью проводить отдельные расчеты для каждой возрастной группы, что значительно уменьшило объем работы.

Сразу после формирования основной и контрольной групп были определены границы среднего роста для данной популяции по группе здоровых лиц. В качестве границ были взяты общепринятые в антропологических исследованиях 10% отрезшле точки, т.е. 10% лиц с наименьшими параметрами роста были обозначены низкими, а 10% лиц с наибольшими параметрами - высокими. Согласно нашим расчетам, границы среднего роста мужчин контрольной группы составили 165 - 179 см., женщин - 160 - 169 см. Таким образом, низкими считаются мужчины ниже 165 см., женщины - ниже 160 см.; высокими - мужчины выше 179 см., женщины - выше 169 см. Лица, рост которых находится между этими показателями, относятся к среднему росту. Распределение больных ИМ и здоровых по росту представлено в таблице 1.

Из приведенной таблицы видно, что среди больных ИМ мужчин значительно больше лиц низкого роста (ниже 165 см.) - различия статистически достоверны, X2 = 47,65; р<0,01. Относительный риск заболеть ИМ для мужчин низкого роста в 5 раз выше, чем для мужчин среднего и высокого роста (М1=5,34). Лица среднего роста среди больных ИМ мужчин встречаются достоверно реже (X2 = 43,45; р<0,01), поэтому средний рост (165 - 179см.) обладает протектор-

ным действием (ИЛ = 0,27). Распределение мужчин высокого роста (выше 179см.) среди больных и здоровых существенно не различается = 0,16; р>0,05).

Таблица 1

Распределение больных ИМ и здоровых по их росту

Рост Больные ИМ Здоровые х2 ПК

абс. % абс. % .

Мужчины

Низкий 131 37,11 20 9,95 47,65 5,34

Средний 183 51,84 161 80,10 43,45 0,27

Высокий 39 11,05 20 9,95 0,16 1,12

Женщнны

Низкий 56 40,00 11 10,09 27,87 5,94

Средний 67 47,86 87 79,82 26,53 0,23

Высокий 17 12,14 11 10,09 0,26 1,23

Аналогичное соотношение выявлено и у женщин: среди больных ИМ женщин отмечено значительное преобладание лиц низкого роста (ниже 160см.) - х2 -27,87; р<0,01. Относительный риск возникновения ИМ для женщин низкого роста почти в 6 раз выше, чем для женщин среднего и высокого роста (Ю1=5,94). Женщины среднего роста (160-169см) болеют ИМ значительно реже (%2 =26,53; р<0,01), поэтому средний рост обладает протекторным действием (Ы1=0,23). Распределение женщин высокого роста (выше 169см) среди больных ИМ и здоровых достоверно не различается (X2 =0,26; р>0,05). Таким образом, рост является очень значимым маркером для определения как предрасположенности, так и резистентности к развитию ИМ.

При анализе распределения типов конституции (для обоих полов вместе) обнаружено увеличение среди больных ИМ числа нормостеников: = 32,07; р<0,01. Повышение числа нормостеников произошло за счет снижения как количества гиперстеников, так и за счет снижения числа астеников (X2 составил соответственно 25,92 и 24,14; р<0,01). По критерию Вульфа риск развития ИМ повышен для нормостеников (ИЛ - 2,39), а шперстенический и астенический

типы конституции оказывают протекторное действие (RR соответственно 0,56 и 0,23).

Очень значимые различия обнаружены в распределении ДСМУ. Среди больных ИМ увеличено число лиц с наличием ДСМУ до 72,6% против 28,2% среди здоровых лиц контрольной группы =179,76; р<0,01). При оценке по показателю RR выявлено, что для лиц с наличием ДСМУ риск развития ИМ выше в 6,8 раз. Отсутствие складки на мочке уха обладает протекторным действием (RR = 0,15).

Распределение вариантов эстеразы Д обнаружило различие: EsDl-2 значительно чаще встретилась среди больных -17,4% против 6,5% у здоровых лиц (X2 =8,28; р < 0,01), что при RR 3,01 можно расценивать как показатель выраженной предрасположенности к ИМ. С другой стороны, среди здоровых чаще выявился вариант эстеразы Д 1-1 - 91,8% против 79,6% у больных при RR равным 0,35. По-видимому, указанный фенотип можно рассматривать как фактор устойчивости к развитию ИМ.

При анализе систем ABO, резус, MIM, Р, Hp, Tf, АСР, PGM различий в распределении между больными и здоровыми выявлено не было.

Распределение комбинаций генетических и феиетических маркеров среди больных ИМ и здоровых лиц

В анализ включались двухкомпонентные и трехкомпонентные комбинации с большим относительным риском заболеваемости. Наибольший RR (7,87) выявлен у обладателей комбинации из трех маркеров: ДСМУ + низкий рост + влажный тип ушной серы. Такая комбинация встретилась среди 205 (41,5%) больных ИМ и всего среди 35 (8,2%) здоровых лиц. На втором месте также трехкомпонентная комбинация: наличие ДСМУ + низкий рост + фенотип Льюис a-b- (RR = 7,86). Распространенность этой комбинации составила 14,6% среди больных ИМ и 2,1 % среди лиц контрольной группы. На третьем месте двух-компонентная комбинация: наличие ДСМУ + влажный тип ушной серы (RR=7,84). Среди больных ИМ эта комбинация встретилась у 344 (69,7%) человек, а среди здоровых лиц - у 96 (22,7%) человек. Трехкомпонентная комбинация: наличие ДСМУ + низкий рост + нормостенический тип конституции

(Ш1=7,77) выявлена у 162 (32,8%) больных ИМ и всего у 25 (5,9%) здоровых. Высокий ЯЯ (7,06) имеет двухкомпонентная комбинация : наличие ДСМУ + низкий рост , распространенность ее составила 43,8% среди больных ИМ и 9,9% среди здоровых лиц.

Следующие три комбинации также имеют высокий БЛ (выше шести): наличие ДСМУ + низкий рост + секретор по системе АВН (К 11= 6,81), наличие ДСМУ + нормостенический тип конституции (Ш1= 6,62) и наличие ДСМУ + низкий рост + От1 (-) (Ш1 = 6,53). Другие комбинации в порядке убывания ЯЯ представлены в таблицах 2 и 3. Обращает на себя внимание тот факт, что в состав комбинаций входят в основном легко определяемые фенетические маркеры (наличие ДСМУ, рост, тип конституции, тип ушной серы), что значительно расширяет возможности их использования с целью прогнозирования развития ИМ при массовых осмотрах.

Взаимосвязь генетических и фенетических маркеров с течением, исходом и отдаленным прогнозом ИМ Течение ИМ оценивали как благоприятное при отсутствии осложнений и рецидивов, при закономерной положительной динамике ЭКГ, как неблагоприятное - при наличии различных осложнений ИМ, при затяжном, рецидивирующем течении или смерти больного на госпитальном этапе. Исход ИМ оценивали по появлению в постинфарктном периоде отсутствующих ранее стенокардии, нарушений ритма (НР) и проводимости (НП), сердечной недостаточности (СН) выше 1 ст. При возникновении хотя бы одного из перечисленных признаков исход ИМ у больного считался неблагоприятным.

Отдаленный прогноз после перенесенного первичного ИМ считали благоприятным при отсутствии обострений ИБС, либо при редких обострениях (один раз в год и реже); неблагоприятным - при частых обострениях ИБС (несколько раз в год), при развитии повторного ИМ или смерти больного от ИБС. Оценку прогноза проводили в течение трехлетнего срока наблюдения за больными, включенными в исследование.

Анализ особенностей течения постинфарктного периода нередко производился по клиническим критериям, в которых выделялись частые и редкие

обострения. В связи с этим расчет каждого варианта генетического маркера делался отдельно в сопоставлении с указанными клиническими особенностями. Произведенные математические расчеты на ЭВМ заняли большой объем, поэтому мы приводим лишь те данные, в которых у* оказался статистически значимым, опуская подробности.

Таблица 2

Распределение двухкомпонентных комбинаций маркеров среди больных ИМ и здоровых лиц

Комбинации Больные ИМ Здоровые х2

абс. % абс. %

ДСМУ +влаж.сера 344 69,77 96 22,75 201,44 7,84

ДСМУ+низкий рост 216 43,81 42 9,95 128,76 7,06

ДСМУ+норм.тип кон. 278 56,39 69 16,35 154,83 6,62

ДСМУ+секретор 321 65,11 106 25,12 146,12 5,56

ДСМУ+Ст1(-> 200 40,57 54 12,80 87,45 4,65

ДСМУ+Лыоис а-Ь- 124 25,15 29 6,87 54,56 4,55

ДСМУ+Сс 1-2 172 3,89 45 10,66 73,75 4,50

Низ. Рост+Льюис а-Ь- 100 20,28 32 7,58 29,71 3,10

Низ.рост+нор.тип кон 220 44,62 87 20,62 72,79 3,10

Низ.рост+влаж.сера 270 54,77 123 29,15 60,91 2,94

Вл.сера+нор.тип кон. 362 73,43 207 49,05 57,45 2,87

Низ.рост+секретор 259 52,54 123 29,15 51,14 2,69

Низк-рост+в ш 1 (-) 159 32,25 67 15,88 32,78 2,52

Лыоис а-Ь-+нор.тип конституции 132 26,77 55 13,03 26,40 2,44

ДСМУ+М1М1 129 26,17 57 13,51 22,95 2,27

Льюис а-Ь-+вл.сера 159 32,25 76 18,01 24,16 2,17

Таблица 3

Распределение трехкомпонентных комбинаций маркеров среди больных ИМ и здоровых лиц

Комбинация Больные ИМ Здоровые х2 1Ш

абс. % абс. %

ДСМУ+ннз.рост+влаж. сера 205 41,58 35 8,29 130,21 7,87

ДСМУ+низ.ростЧ- Льюис а-Ь- 72 14,60 9 2,13 43,83 7,86

ДСМУ+низ.рост+норм. Тип конституции 162 32,86 25 5,92 101,45 7,77

ДСМУ+низ.рост+ секрстор 195 39,55 37 8,77 113,86 6,81

ДСМУ+низ.рост+Сш1(-) 121 24,54 20 4,74 68,41 6,53

ДСМУ+низ.рост+Сс 1-2 102 20,67 17 4,03 55,79 6,21

ДСМ У+ вл аж.се р а+С ш 1 {-) 196 39,76 45 10,66 99,19 5,33

ДСМУ+влаж.сера+Сс1-2 162 32,86 36 8,53 79,37 5,25

ДСМУ+ииз.рост+-М1М1 76 15,42 19 4.50 29,10 3,86

Низ.рост+влаж.сера+ Льюис а-Ь- 86 17,44 26 6.16 26,95 3,22

При оценке течения ИМ выявлено, что среди больных с фенотипом Льюис а-Ь- увеличено число лиц с осложнениями ИМ на госпитальном этапе до 52,3% против 38,4% среди лиц с фенотипом Льюис а-Ь+ и 37,5% среди больных с фенотипом Льюис а+Ь- ('/_2 =9,06; р<0,05). Следует отметить, что все 6 больных, умерших на госпитальном этапе от осложнений ИМ, имели фенотип Льюис а-Ь-.

Среди больных с фенотипом Ст1 (+) увеличено число лиц с осложнениями ИМ на догоспитальном этапе до 29,7% против 20,8% среди больных с фенотипом впИ (-) (X2 =5,16; р<0,05).

Среди больных несекреторов по системе АВН снижено число лиц с рецидивирующим течением ИМ до 9,3% против 22,7% среди секреторов (р< 0,05).

Таким образом, неблагоприятное течение ИМ связано с наличием фенотипов Льюис а-Ь- и От 1 (+); а относительно благоприятное - с отсутствием секреции по системе АВН.

При анализе исхода ИМ обнаружено, что среди больных с наличием

ДСМУ увеличено число лиц с появлением в постинфарктном периоде отсутствующей ранее стенокардии до 40,2% против 30,6% среди больных без ДСМУ (Х2-3,84; р<0,05).

Среди больных с низким ростом увеличено число лиц с появившейся после ИМ сердечной недостаточностью (СН) выше 1 ст. до 30,6% против 20,3% среди больных с высоким ростом (X2 =3,84; р<0,05).

При оценке отдаленного прогноза выявлено, что среди больных с фенотипом Р (-) увеличено число лиц с частыми обострениями ИБС после ИМ до 35,4% против 25,2% среди больных с фенотипом Р (+) - (X2 =5,46; р<0,05).

Среди больных - несекреторов по системе АВН - секреции также увеличено число лиц с частыми обострениями ИБС после ИМ до 41,8% против 27,3% среди секретеров (X2 =4,06; р<0,05).

При анализе системы трансферрина выявлено, что среди больных с редким фенотипом be увеличено число лиц без обострений ИБС после ИМ до 83,3% против 42,7% среди больных с фенотипом сс и 33,3% среди больных с фенотипом cd (X2 =7,75; р<0,05).

Среди больных с астеническим типом конституции увеличено число лиц без обострений ИБС до 83,3% против 46,1% среди нормостеников и 33,6% среди гиперстеников (х2 =7,75; р<0,05).

Среди больных без ДСМУ увеличено число лиц без обострений ИБС до 55,2% против 40,5% среди лиц с наличием ДСМУ (X2 =8,92; р<0,05).

При анализе системы фосфоглюкомутазы обнаружено увеличение числа лиц с частыми обострениями ИБС после ИМ среди больных с редкими фенотипом PGM 2-2 (55,0% против 22,6% среди больных с фенотипом PGM 1 -1 и 29,9% среди больных с фенотипом PGM 1-2 ) - X2 =8,01; р<0,05.

При анализе взаимосвязи генетических и фенетических маркеров с факторами риска ИМ выявлено, что среди больных ИМ с влажным типом ушной серы увеличено число курящих лиц до 65,9% против 34,7% среди больных с сухим типом серы (различия статистически достоверны: X2 "" 9,30; р<0,01). Видимо это связано с тем, что среди больных с сухим типом серы преобладают женщины (56,5% женщин среди больных с сухим типом серы против 27,0%

среди больных с влажным типом серы), у которых распространенность курения значительно меньше.

Таблица 4

Ассоциация генетических маркеров с клиническими особенностями ИМ

Течение ИМ Благоприятный Неблагоприятный

Несекретор по системе АВН Льюис а-Ь-Gml (+)

Исход: Частое развитие после ИМ стенокардии, СН выше 1 ст. ДСМУ (-) Высокий рост ДСМУ (+) Низкий рост

Отдаленный прогноз ИМ Т1" Ьс, астенический тип конституции, ДСМУ (-) Несекретор по системе АВН, Р (-), PGM 2-2

Распространенность курения значительно увеличена и среди больных -обладателей фенотипа вс 1-1 до 72,0%, тогда как среди больных с фенотипами бс 2-2 и Ос 1-2 распространенность курения составила соответственно 57,1 % и 58,0% (различия статистически достоверны: = 8,29; р<0,05). В данном случае объяснить сцепление фенотипа йс 1-1 с курением половыми различиями нельзя, так как доля женщин среди больных с различными фенотипами Ос статистически не различается.

Подтверждена описанная в литературе тесная связь типа конституции с АГ: среди больных - гиперстеников распространенность АГ составила 74,7%, в то время как среди нормостеников - 57,5% (различия статистически достоверны: X2 = 11,19; р<0,01). Среди больных - астеников, наоборот, снижено число лиц с АГ до 20,0% (различия статистически достоверны: %2 = 9,64; р<0,01).

Распределение генетических маркеров между больными гипертонической болезнью и здоровыми лицами При анализе распределения изучаемых маркеров между лицами с АГ и без таковой отмечено достоверное различие в распределении фенотипов группы крови Льюис: среди больных достоверно чаще встречаются лица с вариантом Льюис а-Ь+ (76,4%), а среди лиц контрольной группы на его долю выпадает 64,4% - х2 = 7,72; р<0,01, при ИЛ = 1,80.

Среди больных выявлена также более частая встречаемость фенотипа кислой фосфатазы эритроцитов аа: его доля составила среди больных 21,4% против 13,6% у здоровых (X2 = 4,05; р<0,05), = 1,73.

Выявлены различия в распределении фенотипов гаптоглобина: оказалось, что фенотип Ир 2-1 достоверно чаше встречается среди здоровых лиц - у больных он составляет43,03% против 52,5% у здоровых (X2 = 3,95; р<0,05,1111=0,68), что можно расценивать как фактор резистентности к развитию АГ .

Распределение фенотипов а 1-антитрипсина показало большую встречаемость среди больных варианта М1М1: 60,4% против 47,3% у лиц контрольной группы (х2 = 7,18; р<0,05, Ш1=1,70), среди же здоровых выявилась более частая встречаемость фенотипа М1М2: 31,4% против 18,7% у больных (X2 = 8,45; р < 0,05, кК = 0,50). Выявился достаточно высокий риск по К11 (2,45) развития гипертонической болезни у обладателей фенотипа М2МЗ, однако %2 оказался равен лишь 1,67.

При анализе других систем различий между больными и здоровыми не было выявлено.

Распределение больных ГБ и здоровых по типам конституции обнаружило большую встречаемость среди первых лиц с гиперстеническим телосложением (42,2% против 29,1% среди здоровых) при достаточно высоком относительном коэффициенте заболеваемости - 1,78, что дает основание говорить о предрасположенности лиц с указанным типом конституции к артериальной гипертонии.

Двухкомпонентнмй анализ распределения генетических маркеров между больными ГБ и здоровыми лицами

Более убедительные данные были получены при анализе двухкомпонен-тных комбинаций, в которых присутствует группа крови Льюис а-Ь+. Сочетание Нр 1-1 и Ье а-Ь+ встретилось у 13,9% больных гипертонической болезнью и лишь у 6,4% здоровых лиц при индексе Вульфа = 2,35. Комбинация Ьеа-Ь+ и Т1" сс встретилась у 76,2% больных и 62,6% здоровых при 1111, близким в двум -1,92, а сочетание Ье а-Ь+ и Ш1 (-) отмечено у 68,2% больных ГБ и 56,3% здоровых, но при относительном риске 1,66 (табл. 5).

Таблица 5

Распределение двухкомпонентных комбинаций генетических маркеров среди больных ГБ и здоровых

Сочетания Больные Здоровые X2 КЫ

абс. % абс. %

Нр 1-1 + Ьеа-Ь+ 22 13,92 22 6,43 7,56 2,35

ТГсс + Ье а-Ь+ 119 7 6,28 218 62,64 9,04 1,92

1111 (+) + Ье а-Ь+ 116 68,23 201 56,30 6,84 1,66

В то же время среди здоровых лиц достоверно чаще встретились другие сочетания генетических маркеров: вс 1-1 и ММ; сочетание вш 1(+) и АВН -несекреторы; Сгп1 (+) и Р (+); группа крови ММ и АСР аЬ; ММ и Ье а+Ь-(табл.6).

Отмеченные комбинации генетических маркеров при столь низком индексе относительной заболеваемости можно расценивать как показатель устойчивости их обладателей к развитию ГБ.

Таблица 6

Распределение двухкомпонентных комбинаций генетических маркеров среди здоровых и больных ГБ

Сочетания Больиыс Здоровые 72 Ш!

абс. % абс. %

вш! (+) + АВН-несекреторы 4 2,42 29 7,92 5,90 0,29

Р (+) +Ст1 (+) 46 27,88 128 37,98 4,99 0,63

вс 1-1 + ММ 20 12,99 76 21,29 4,86 0,55

ММ + АСР аЬ 8 6,61 45 13,97 4,53 0,43

ММ + Ье а+Ь- 2 1,18 17 4,76 4,26 0,24

Мы попытались связать ряд этиологических факторов ГБ и её клинических проявлений с генетическими маркерами. При анализе такого наследственно обусловленного фактора как пристрастие к поваренной соли выявилась его связь с группой крови Льюис а-Ь+ (%2 = 5,90; р < 0,02) при КЯ = 2,97. В то же время у больных не злоупотребляющих солью, отмечено тенденция к более ча-

стой встречаемости Le a-b- (X2 = 3,80) при RR ~ 0,38.

При сравнении генетических маркеров у больных с кризовым и безвизовым течением ГБ отмечена более частая встречаемость у первых al-антитрипсина М1М1 - 59 (72,8%) против 31 (46,9%) у больных ГБ с безкризовым течением (X2 = 10,25; р < 0,01) при RR ~ 3,03. В то же время у больных с безкризовым течением достоверно чаще встречается al-антитрипсин М1М2 - 30,3% против 9,8% у больных с кризовым течением (X2 = 9,84; р < 0,01) при RR = 0,25. Выявлена также у больных с ГБ с благоприятным течением (отсутствием кризов) более частая встречаемость фенотипа Ge 1-2 - 53,7% против 37,2% у больных с кризовым течением (X2 = 4,16; р < 0,05) при RR =0,51.

Распределение генетических маркеров между больными хроническим бронхитом и здоровыми лицами

Распределение антигенов группы крови ABO показало, что среди больных ХБ достоверно чаще встречаются лица с О (I) группой крови (X2 = 4,90; р<0,05), относительный риск заболевания равен 1,50. Среди здоровых выявилась достоверно более частая встречаемость обладателей А (II) группы крови (X2 = 5,77; р< 0,02) при относительном риске заболеть ХБ 0,65, что можно расценивать как показатель их резистентности к развитию ХБ.

При анализе антигенов системы MN выявлено достоверное различие в их распределении. Среди больных чаще встречаются лица с антигеном MN (Х2=4,71; р< 0,05), но при относительном риске 1,46. Среди здоровых чаще встречается антиген ММ (X2 = 6,29; р< 0,02), RR = 0,63, что позволяет говорить об устойчивости лиц с указанной группой крови к развитию изучаемой патологии бронхов.

При анализе распределения фенотипов al-антитрипсина выявлена большая встречаемость среди больных фенотипа М1М1 - 63,8% против 46,9% у здоровых (х2= 13,84; р< 0,01), RR = 2,00. В то же время фенотип М1М2 значительно чаще встретился среди лиц контрольной группы - 30,6% против 17,8% среди больных (X2 = 10,56; р< 0,01), RR = 0,49. Если первый вариант антитрипсина можно расценивать как показатель предрасположенности их обладателей к ХБ, то второй фенотип при низком RR - как фактор устойчивости к патологии брон-

хов. Отмечена более частая встречаемость среди больных фенотипа М2МЗ -2,1% против 0,8% среди здоровых, при этом относительный риск оказался достаточно высоким-2,64.

Не обнаружено различий в распределении фенотипических вариантов по КЬ, Льюис, Р, секреции АВН - антигенов, трансферрина, группоспецифичес-кого компонента, гаптоглобина, иммуноглобулина и фосфоглюкомутазы.

При исследовании распределения фенотипов эстеразы среди больных ХБ и лицами контрольной группы выявлено достоверное различие - среди больных явно преобладают обладатели фенотипа ЕзЭ 1-2 = 4,23; р < 0,05) при относительном риске 3,08, что свидетельствует о предрасположенности лиц с указанным фенотипом к ХБ. В то же время среди здоровых достоверно чаще встречаются лица с фенотипом Е.чО 1-1 (X2 = 4,51; р< 0,05) при Ю1= 0,35, что можно расценивать как показатель резистентности обладателей этого фенотипа к развитию ХБ.

Выявилась неравномерность в распределении фенотипов кислой фосфа-тазы между больными и здоровыми. Вариант АСР Ьс встречается достоверно чаще у больных (X2 = 5,82; р < 0,02) при = 2,04. Среди здоровых выявилась более частая встречаемость варианта АСР ЬЬ (X2 = 6,93; р < 0,01) при ЯЯ= 0,55. Если первый фенотип кислой фосфатазы, встречающийся чаще среди больных ХБ, можно рассматривать как признак предрасположенности к этому заболеванию, то второй фенотип кислой фосфатазы ЬЬ является при низком индексе Вульфа признаком устойчивости его обладателей к заболеванию ХБ.

Обнаружены различия и в распределении фенотипов ушной серы - влажный тип её чаще встречается среди больных ХБ (х2 - 12,36; р < 0,01) при относительном риске = 15,18. Сухой же тип ушной серы чаще выявляется среди здоровых: 15,5% против 1,1% у больных при относительном риске заболевания равным 0,07. Таким образом, влажный тип ушной серы предрасполагает к бронхиту, в то время как её сухой фенотип является показателем резистентности к его развитию.

При анализе показателей роста среди больных ХБ и здоровых у мужчин выявилась предрасположенность к заболеванию лиц с низким ростом - 39,0%

против 11,4% среди лиц контрольной группы (X2 = 31,37; р < 0,01), при относительном риске - 4,97. Лица среднего роста оказались резистентны к развитию ХБ - среди здоровых они составляли 78,5%, а среди больных лишь 52,0% (Х2=24,19; р < 0,01), при RR 0,30.

Выявилась предрасположенность и женщин низкого роста к ХБ - среди больных низкорослых оказалось 42,5%, а среди лиц контрольной группы лишь 12,8% (х2 = 25,67; р < 0,01), RR = 5,05. Как и мужчины, женщины среднего роста оказались более устойчивыми к ХБ - среди здоровых явно преобладали лица среднего роста (77,6% против 47,5% среди больных), различия достоверны : X2 = 21,97; р < 0,01, при RR = 0,26.

Как и у больных ИМ, выявилась предрасположенность нормостеников к развитию ХБ: среди больных они составляли 73,7%, а среди лиц контрольной группы 63,8% (х2 = 6,12; р < 0,02), при RR= 1,58. В то время, как астеники чаще встретились среди лиц контрольной группы : 7,6% и 2,6% соответственно (Х2=7,16; р < 0,02), RR = 0,32.

Двухкомпонентныи анализ распределения генетических маркеров между больными ХБ и здоровыми лицами

При анализе двухкомпонентных комбинаций маркеров выявилась более частая встречаемость среди больных сочетаний : Tf сс и влажного типа ушной серы; комбинация Tf сс и АСРЬс; влажный тип ушной серы и Rh (+); сочетание Rh (+) и АСР be; Tf сс и EsD 1-2; О (I) и EsD 1-2. Выявленные двухкомпонент-ные сочетания маркеров при высоком индексе Вульфа являются показателем предрасположенности их обладателей к развитию ХБ (табл. 7).

Среди больных ХБ также чаще встречаются следующие сочетания: 0(1) и Rh (+); О (I) и MN. Риск развития изучаемой патологии также достаточно большой, однако индекс Вульфа приближается к двум.

В то же время, при анализе двухкомпонентных комбинаций обнаружена значительно большая встречаемость некоторых из них у лиц контрольной группы при низком риске заболеваемости, что дало основание расценивать такие сочетания как показатель резистентности к развитию ХБ: сочетание группы крови ММ и Gml (+); Tf сс и сухой тип ушной серы; Rh(+) и сухой тип ушной

серы; ТГ сс и АСР ЬЬ; ММ и Льюис а-Ь+; Ос 1 -1 и ММ; группа крови ММ и АСР ЬЬ; группы крови ММ и Р (+); О (1) и КЬ (-); бсЫ и АСР ЬЬ; группа крови Р(+) и АСР ЬЬ; и ММ; Ш1(+) и АСР ЬЬ; Сс1-1 и Ье а-Ь+; 1Тсс и А (II) (табл. 8).

Таблица 7

Распределение двухкомпонентных сочетаний маркеров

среди больных ХБ и здоровых

Сочетание Больные Здоровые

абс. % абс. % х2 К К

ТГ сс + влажная сера 75 94,94 131 79,88 9,37 4,69

ТГ сс + АСР Ьс зо 18,52 19 8,72 7,95 2,38

Ш1 (+) +влажная сера 75 87,21 120 71,86 7,57 2.67

ИИ (+) +АСРЬс 28 16,57 20 9,01 5,09 2,01

ТГ сс + ЕяБ 1-2 19 14,73 4 5,00 4,77 3.27

О (Г) + ЕбО 1-2 10 7,25 1 1,23 3,87 6,21

О (I) + Щ1(+) 104 38,52 68 25,56 10,32 1,72

О (I) + MN 65 24,07 36 14,29 8,00 1,91

Таблица 8

Распределение двухкомпонентных комбинаций среди больных ХБ и здоровых при 1Ш меньше единицы

Сочетание Больные Здоровые

абс. % абс. % х2 Ш1

ММ + Сш1 (+) 33 12,45 60 23,90 11,44 0,46

ТГ сс + сухая сера 1 1,27 25 15,24 10,90 0,07

Ш1 (+) + сухая сера 1 1,16 23 13,77 10,51 0,08

ТГ сс + АСР ЬЬ 38 23,46 80 36,70 7,61 0.53

ММ + Ье а-Ь+ 42 15,56 62 25,20 7,45 0,55

Сс 1-1 + ММ 31 13,36 55 22,45 6,66 0,54

ММ + АСР ЬЬ 14 8,28 38 17,12 6,49 0,44

ММ + Р (+) 49 18,28 62 27,07 5,50 0,60

О0) + Ш1(-) 5 1,85 15 5,64 5,35 0,32

вс 1-1 + АСР ЬЬ 20 12,66 46 21,30 4,68 0,54

Р (+) + АСР ЬЬ 24 14,37 47 23,27 4,66 0,56

Ш1 (+) + ММ 67 24,81 84 33,33 4,60 0,66

ЛЪ (+) + АСР ЬЬ 35 20,71 67 30,18 4,46 0,60

вс 1-1 + Ье а-Ь+ 59 25,43 82 34,17 4,30 0,66

ТГ сс + А (II) 70 29,41 95 38,00 4,02 0,68

Сравнительный анализ распределения генетических маркеров у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и здоровых лиц

При анализе распределения групп крови системы ЛВО между больными ЯБДПК и здоровыми выявлена достоверно более частая встречаемость О (I) группы крови среди больных - 43,6%, чем среди здоровых - 32,0% р<0,01), при этом относительная частота заболеваемости ЯБДПК составляет среди обладателей групп крови О (I) - 1,64. Среди здоровых обнаружена более частая встречаемость лиц с группой крови В (III) - 24,1% против 13,7% среди больных ЯБДПК (х2=9,04, р<0,01) при RR=0,49, что можно расценивать как показатель устойчивости лиц с группой крови В (III) к ЯБДПК.

Анализ распределения антигенов системы Р показал существенные различия. Отмечена более частая встречаемость среди больных лиц с фенотипом Р(-) - 41,5% против 31,9% среди здоровых (%2= 5,29, р<0,05) при тенденции по критерию RR (1,51) к предрасположенности к ЯБДПК лиц с указанным антигеном, а фенотип Р(+) при RR=0,60 оказывает, по-видимому, протекторное действие.

Обнаружены выраженные различия и в распределении фенотипов системы Льюис - увеличение встречаемости среди больных лиц фенотипа а-Ь+ до 76,3% против 64,7% среди здоровых (х2=8,34, р<0,01). В свою очередь, среди больных значительно снижена доля лиц с фенотипом а-b- до 11,3% против 24,1 % среди здоровых (х2 = 14,06, р<0,01). По критерию относительной заболеваемости имеется склонность к развитию язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у лиц с фенотипом a-b+ (RR=1,75), выраженное протекторное действие фенотипа a-b- (RR=0,40). Фенотип а+b- несколько чаще встречается у болышх в сравнении со здоровыми лицами: 11,3% против 9,9%, но различия статистически недостоверны (X2 = 0,29). Распределение остальных фенотипов системы Льюис так же не выявило достоверных различий.

Оценка системы Gml позволяет говорить о значительном превалировании среди больных лиц с фенотипом Gml (-) - 64,2% против 48,0% среди здоровых (X2 =13,54, р<0,01), что при индексе Вульфа равным 1,94 дает основание считать указанный вариант системы иммуноглобулина патогенетически значи-

мым.

В тоже время среди здоровых лиц отмечено преобладание лиц с вариантом Ош1 (+) при низком индексе Ш1 (0,51), позволяющим рассматривать его как протекторный фактор развития патологии гастродуоденальной зоны язвенного типа.

Обнаружено достоверное увеличение числа лиц с фенотипом а1 -антитрипсина М1МЗ среди больных ЯБДПК до 12,4% против 5,1% среди здоровых (Х2=9,03; р < 0,01), КК = 2,63, что говорит о предрасположенности к данной патологии лиц с фенотипом М1МЗ. Увеличение доли фенотипа М1МЗ среди больных произошло за счет снижения числа лиц с фенотипом М1М2 до 16,5% против 31,0% среди здоровых (Х2 = 12,42; р <0,01), Ш1 меньше единицы (0,44), что можно расценить как показатель устойчивости лиц с данным фенотипом к ЯБДПК.

Различия по другим фенотипам а 1-антитрипсина статистически недостоверны.

Анализ распределения фенотипов трансферрина показал, что этот сывороточный белок не является маркером резистентности или предрасположенности к развитию ЯБДПК, так как различия в распределении фенотипов в основной и контрольной группах статистически не достоверны.

При определении фенотипов эстеразы О у больных наблюдается преобладание фенотипа Е^Ш -2, который составил 13,1 против 6,5% у здоровых, однако хи - квадрат не достиг достоверных величин (X2 = 2,96; р>0,05). Среди здоровых преобладают лица с фенотипом ЕбО 1-1 - 91,8% против 84,4% у больных ЯБДПК, но различия также статистически недостоверны - X2 = 3,17; р>0,05.

При анализе распределения фенотипов системы фосфоглюкомутазы не выявлено достоверных различий между группой больных ЯБДПК и здоровыми лицами. По критерию 11Я различия также очень не существенны.

Распределение фенотипов системы кислой фосфатазы показало, что среди больных ЯБДПК несколько преобладают лица с фенотипом АСР аа - 20,0% против 13,1% среди здоровых, но различия статистически недостоверны (Х2=3,23; р >0,05). По другим фенотипам АСР различия минимальны, что гово-

рит о том, что система кислой фосфатазы не может служить фактором, указывающим на предрасположенность или резистентность к развитию ЯБДПК.

Не обнаружено достоверных различий в распределении фенотипов ушной серы (х2 = 0,71;р>0,05).

Распределение комбинаций генетических маркеров среди больных ЯБДПК и здоровых лиц При анализе комбинаций маркеров выявлена большая значимость двух-ксмпонентных сочетаний: 0(1) группы крови и антигена группы крови Р (-). Не менее значимой оказалось сочетание: 0(1) группа крови и Gml(-); группа крови О (1) hNN. Высокий RR имеет сочетание: АВ (IV) и Hp 1-1. Также значимыми оказались комбинации: Tfcc nEsD 1-2; Tf сс и а 1 -AT М1МЗ. Индекс Вульфа больше двух при всех перечисленных комбинациях позволяет говорить об их выраженной значимости в предрасположенности к ЯБДПК (таблица 9).

Таблица 9

Двухкомпонентных комбинации, ассоциированные с повышенным риском развития ЯБДПК

Комбинации Больные ЯБДПК Здоровые лица х2 RR

абс. % абс. %

О (1) и Р (-) 41 19,81 29 8,19 16,14 2,77

O(l) и Gml(-) 55 28,50 57 14,96 14,95 2,27

О (1) и NN 19 9,01 16 4,20 5,64 2,26

АВ (I V) и Нр1-1 4 2,12 1 0,27 4,78 7,87

Tfcc и EsDl-2 15 13,64 7 5,78 4,12 2,56

Tfcc и al-AT М1МЗ 18 11,39 18 4,90 7,28 2,49

В тоже время среди здоровых чаще встречаются следующие двухкомпо-нентные сочетания при очень низком индексе Вульфа (таблица 10): Р(+) и Ст1(+); Ст1(+) и влажный тип ушной серы; КЬ(+) и Ье а-Ь-; Ье а-Ь- и влажный тип ушной серы; Тйх и Сгп 1 (+); Т(сс и Ье а-Ь-; Ье а-Ь- и АВН-секреторы; Т1сс и группа крови В (III); Щ+) и Ст1(+); Ье а-Ь- и ЕбОМ; ЯЬ(+) и Р(+); ТСсс и ЕвОМ; всЫ и Ье а-Ь-; Р(+) и АСР аЬ; Ье а-Ь- и Ст1(+); От1(+) и АВН-

секреторы; группа крови ММ и От1(+); Р(+) и Ье а-Ь-; Ье а-Ь- и фуппа крови ММ; а1- АТ М1М2 и Ье а-Ь-; а] - АТ М1М2 и вш] (+).

Таблица 10

Двухкотюнентные комбинации, ассоциированные с резистентностью

к ЯБДПК

Комбинации Больные ЯБДПК Здоровые лица х2 кк

абс. % абс %

Р (+) и Сш1 (+) 38 20,11 137 38,70 19,51 0,39

Сш1(+) и вл.сера 36 27,07 129 46,74 14,43 0,42

Ш> (+) и Ье а-Ь- 22 10,43 81 21,77 11,92 0,42

Ье а-Ь-и влаж.сера 16 10,60 66 24,44 11,84 0,37

ТКс и Ст1 (+) 60 35,09 189 50,67 11,47 0,53

Т1се и Ье а-Ь- 21 11,17 82 22,53 10,54 0,43

АВН-ве и Ьеа-Ь- 17 9,71 78 20,97 10,50 0,41

ТГсс и В (III) 23 12,23 88 23,59 10,16 0,45

Ш1(+)и вш! (+) 59 30,57 166 43,57 9,08 0,57

ЕвБЫ и Ьеа-Ъ- 12 9,84 28 23,93 8,52 0,35

ЯЬ (+) н Р (+) 104 50,24 217 61,30 6,53 0,64

Нее и ЕвБЫ 86 78,18 109 90,08 6,20 0,39

Сс1-1 и Ье а-Ь- 10 5,29 43 11,85 6,15 0,42

Р (+) и АСР аЬ 17 14,65 80 25,81 5,97 0,49

Ст1 (+) и Ье а-Ь- 9 4,66 40 10,75 5,95 0,41

Ст1(+) и АБН-ве 53 33,54 171 44,88 5,91 0,62

ММ и Сш1 (+) 25 12,95 81 21,26 5,87 0,55

Р (+) и Ье а-Ь- 15 7,25 48 13,91 5,69 0,48

а1-АТМ1М2 и Ьеа-Ь- 5 2,96 31 8,49 5,63 0,33

ММ и Ье а-Ь- 10 4,74 36 9,68 4,52 0,46

«1-АТМ1М2 и Ст1(+) 15 9,49 62 16,58 4,50 0,53

Из 211 больных ЯБДПК у 19 человек язвенная болезнь протекала с осложнениями : у 13 - перфорация, у 5 - кровотечение, у 1 развился дуоденальный стеноз.

Обнаружено увеличение среди больных ЯБДПК с неблагоприятным течением фенотипа вс 2-2 до 31,2% против 8,0% среди лиц с неосложненным течением ЯБДПК, (Х2=В,69, р<0,01), при этом Ш1 оказался равным 5,16. Увеличе-

ние доли фенотипа Gc 2-2 произошло за счет снижения доли фенотипа Gc 1-2 до 12,5% среди больных с осложненным течением. У больных с благоприятным течением обнаружена более частая встречаемость фенотипа Gel -2 -(х2^5,03, р<0,05), RR=0,20.

Таким образом, среди больных с осложненным течением Я БД И К достоверно чаще встречаются лица с фенотипом Gc 2-2, а среди больных с неослож-ненным течением ЯБДПК преобладают лица с фенотипом Gc 1-2. Поэтому определение фенотипов группоспецифического компонента представляется клинически значимым и может использоваться во врачебной практике.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВЕРОЯТНОСТИ РАЗВИТИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПО ГЕНЕТИЧЕСКИМ МАРКЕРАМ

По методу Байеса, подробно описанному в монографии Е.В. Гублера, нами создана прогностическая система для оценки степени риска развития заболеваний по маркерам. На основании частоты встречаемости каждого маркера у больных (Pj) и у здоровых (Р2), рассчитаны так называемые прогностические коэффициенты (ПК) по формуле: Pj

ПК= 101g---

Маркеры с положительным ПК увеличивают вероятность развития болезни, а с отрицательным Г1К - уменьшают. Ниже приведена полная таблица с ПК всех маркеров для прогнозирования развития инфаркта миокарда (табл. 11).

Из таблицы видно, что хотя распределение групп крови АВО между больными ИМ и здоровыми по критерию достоверно не различается, выявленный с помощью показателя RR риск развития ИМ для лиц с группой крови В оказался значимым: ПК = +1 балл. Соответственно, подтвердилось протекторное влияние группы крови AB: ПК = -2 балла.

Система резус прогностическим значением не обладает. Для системы MN подтверждено протекторное действие ММ (ПК = -1), для остальных фенотипов ПК = 0. Система Р прогностическим значением также не обладает.

При анализе системы Льюис подтвержден риск развития ИМ для лиц с

фенотипом Лыоис а-Ь- (ПК = +2), остальные фенотипы этой системы обладают протекторным действием: более выраженным - фенотип Льюис а+Ь+ (ПК = -7) и менее выраженным - фенотип Льюис а-Ь+ и а+Ь- (ПК = по -1).

Таблица 11

Прогнозирование вероятности развития ИМ

по генетическим маркерам

Система Маркер ПК Система Маркер ПК

ABO 0(1) 0 Ge 1-1 -1

A (II) 0 2-2 -1

В (III) +1 1-2 + 1

АВ (IV) -2 al-AT М1М1 +1

Резус Д(-) 0 М1М2 -2

Д(+) 0 М1МЗ 0

MN ММ -1 М2М2 -2

NN 0 М2МЗ +7

MN 0 МЗМЗ -5

Р Р(-) 0 MIS 0

Р(+) 0 M2S +2

Льюис а-Ь+ -1 M1F 0

а-Ь- +2 MIZ -2

а+Ь- -1 M3Z 0

а+Ь+ -7 ss 0

Ушная сера влажная +1 Рост высокий 0

сухая -6 средний -2

Gm 1 Gml (-) +1 низкий +6

Gml (+) -1 Тип констит. Нормостен +1

АВН-секрец. Se 0 астения. -6

sese -2 гиперстен. -2

Hp 1-1 +1 ДСМУ нет -4

2-2 +1 есть +4

2-1 -1 АСР аа 0

Tf cc 0 bb 0

be +3 сс +3

cd -2 аЬ 0

PGM 1-1 + 1 Ьс -1

2-2 +1 ас -2

1-2 -1

Значительным протекторным действием обладает сухой тип ушной серы (ПК = -6), влажный тип ушной серы способствует развитию ИМ (ПК = +1). При анализе системы Gml подтверждено, что риск развития ИМ существует для обладателей фенотипа Gml (-), а фенотип Gml (+) обладает устойчивостью к его развитию: ПК соответственно +1 и -1. Протекторным действием обладает отсутствие секреции по системе АВН (ПК = -2), однако наличие секреции прогностического значения не имеет. Подтвержден риск развития ИМ для лиц с фенотипами Hp 1-1 и Hp 2-2 (ПК по +1), а также протекторное действие фенотипа Hp 2-1 (I1K = -1). Для обладателя фенотипа Tf be существует риск развития ИМ (ПК = +3), а фенотип Tf cd обладает протекторным действием: (ПК = -2), фенотип Tf сс прогностического значения не имеет. При анализе системы Gc подтвержден риск развития ИМ для лиц с фенотипом Gc 1-2 (ПК = +1), а фенотипы Gc 1-1 и Gc 2-2 обладают протекторным действием: ПК по -1.

Лица низкого роста имеют повышенный риск развития ИМ (ПК = +6), средний рост обладает протекторным действием (ПК=-2), а высокий рост прогностического значения не имеет. Также повышен риск развития ИМ для лиц с нормостеническим типом конституции: ПК = +1. Гиперстенический и астенический типы конституции обладают протекторным действием: ПК соответственно -2 и -6.

Для лиц с наличием ДСМУ повышен риск развития ИМ (ПК = +4), отсутствие ДСМУ обладает протекторным действием ПК = -4. Протекторным действием обладает фенотип PGM 1-2 (ПК = -1), а способствуют развитию ИМ фенотипы PGM 1-1 и PGM 2-2: ПК по +1. Таким образом, лишь две системы не имеют прогностического значения (резус и Р) и после их исключения остается 15 маркеров.

Работа с таблицей состоит в простом арифметическом сложении всех ПК. При 95% точности утвердительных или отрицательных ответов пороговые значения ПК равны +12 и -13, т. е. при сумме баллов +12 и больше для данного человека существует высокий риск развития ИМ, а при сумме -13 баллов и меньше обследуемый является устойчивым к возникновению ИМ. При промежуточных значениях Г1К прогноз неопределенный. Однако, при такой высокой степе-

ни точности снижается эффективность работы прогностической системы (много неопределенных ответов). Для массовых скрининговых осмотров населения вполне достаточной является 85% точность ответов "да" и "нет", для которой пороговые значения суммарного ПК равны +5 и -6, т.е. лица, сумма баллов у которых +5 и выше предрасположены к ИМ, а резистентность определяется при сумме Г1К = -6 и меньше. При промежуточных значениях суммы ПК прогноз неопределенный. Лица с неопределенным прогнозом делятся на две группы: с отрицательным значением суммарного ПК, но не доходящим до порогового, - "вероятно устойчивые" к развитию ИМ и с положительным значением суммы ПК (также не доходящими до пороговых величин) - "вероятно предрасположенные" к развитию ИМ. Для лиц первой группы рекомендуется ведение здорового образа жизни, для второй - мероприятия, направленные на раннюю диагностику прогнозируемого заболевания, первичная его профилактика и диспансерное наблюдение.

На способ прогнозирования вероятности развития ИМ по маркерам получен патент на изобретение № 2079134 от 10 мая 1997 года.

Главным достоинством данного метода является возможность определить высокий риск развития ИМ уже в детском возрасте, когда формируются основные привычки и еще возможно активное вмешательство.

На таком же принципе построены прогнозы вероятности развития ГБ, ХБ и ЯБДПК (табл. 12, 13, 14). Разработанные нами прогностические таблицы могут служить неплохим дополнением аналогичных прогностических систем других авторов, что может в целом повысить их эффективность.

Изученные нами заболевания относятся к многофакторным генетическим заболеваниям, в которых присутствует полигенный компонент, состоящий из последовательности генов, кумулятивно взаимодействующих друг с другом. Человек, унаследовавший комбинацию таких генов, переходит "порог риска" и компоненты окружающей среды определяют, разовьется ли болезнь и в какой степени. Клинический фенотип вследствие взаимодействия нескольких генов может характеризоваться дискретными (острый ИМ) или количественными (изменения уровней липидов в плазме и АД) проявлениями (В.А. Степанов, В.П.Пу-

зырев, 1997), в которых может быть отмечен пороговый эффект или отсутствие такового (Н.П. Бочков,1997).

Таблица 12

Прогнозирование вероятности развития гипертонической болезни по генетическим маркерам

Система Маркёр ПК Система Маркёр ПК

ABO О 0 Gml Gml (-) +1

А -1 Gml (+) -1

В 0 Tf Tf cc 0

АВ +2 Tf be -5

Резус Д(-) -1 Tf cd 0

Д(+) 0 Hp 1-1 +1

MN ММ -1 2-2 + 1

NN 0 2-1 -1

MN 0 Ge 1-1 0

Р Р(-) 0 1-2 +1

Р(+) 0 2-2 -1

Льюис а-Ь+ +1 ai -AT M1M1 +1

а-Ь- -1 M1M2 -2

а+Ь- -2 M1M3 +2

а+Ь+ 0 M2M2 -1

Сера ушная влажная 0 M2M3 +4

сухая -2 M3M3 0

АВН - секр. Se 0 MIS 0

sese -1 M2S 0

EsD 1-1 MIZ 0

2-2 M3Z 0

1-2 ACP bb +1

PGM 1-1 -1 аа +2

2-2 +1 ab -1

1-2 +1 ac 0

тип конституции нормост. -1 - be -2

гиперст. +2 cc 0

астен. -2 рост высокий -1

низкий + 1

Таблица 13

Прогнозирование вероятности развития хронического бронхита по генетическим маркерам

Система Маркёр ПК Система Маркёр ПК

ABO ' О +1 Gml Gml (-) 0

А -1 Gml (+) 0

В 0 Tf Tf cc 0

АВ -1 Tfbc -1

Резус Д(-) -1 Tf cd -2

Д(+) 0 Hp 1-1 + 1

MN ММ -1 2-2 -1

NN 0 2-1 0

MN +1 Ge 2-1 -1

Р PC") 0 1-2 +1

Р(+) 0 2-2 -1

Льюис а-Ь+ 0 o;, -AT M1M1 +1

а-Ь- 0 M1M2 -2

а+Ь- +1 M1M3 +1

а+Ь+ -3 M2M2 -1

Сера ушная влажная +1 M2M3 +4

сухая -11 M3M3 -2

АВН - секр. Se 0 MIS -8

sese 0 M2S 0

EsD 1-1 0 MIZ 0

2-2 +2 ACP bb -2

1-2 +4 aa -1

PGM 1-1 0 ab + 1

2-2 0 ac +1

1-2 0 be +3

конституция нормост. +1 cc -2

гиперстен. -1 рост низкий +5

астен. -5 средний -2

высокий 0

Таблица 14

Прогнозирование вероятности развития ЯВДПК по генетическим маркёрам

Система Маркёр ПК Система Маркёр ПК

ABO О + 1 Gml Gml (-) + 1

А 0 Gml (+) -2

В -2 Tf Tfcc 0

АВ + 1 Tf be + 1

Резус Д(-) 0 Tf cd 0

Д(+) 0 Hp 1-1 +1

MN ММ 0 2-2 0

NN +1 2-1 0

MN 0 Ge 2-1 0

Р Р(-) +1 1-2 0

Р(+) -1 2-2 0

Льюис а-Ь+ +1 a, -AT M1M1 +1

а-Ь- -3 M1M2 -3

а+Ь- 0 M1M3 +4

а+Ь+ -1 M2M2 -1

Сера ушная влажная 0 M2M3 +4

сухая -1 M3M3 0

АВН -секр. Se 0 MIS -5

sese 0 M2S +3

EsD 1-1 0 MIZ -2

2-2 +2 M3Z 0

1-2 +3 ACP bb 0

PGM 1-1 0 аа +2

2-2 +1 ab -1

1-2 0 ac -2

be -2

cc 0

Представляет интерес обнаруженное нами (А.А. Шишигин, Я.А. Горба-товский, 1998) сходство в распределении фенотипов системы Льюис у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и ИМ - при том и другом заболевании достоверно чаще (=7,96 и 15,24 соответственно) выявляется фенотип Le a-b-, что подтверждает патогенетическую близость двух заболеваний.

Генетические маркеры у больных ГБ отличаются от таковых при ИМ - у больных с повышением АД выявляется фенотип Льюис а-Ь+ как фактор риска сам по себе и особенно достоверно в ряде комбинаций (Le a-b+ + Hpl -1; Le а-b+ + Tfcc; Lea-b+ + Rh (+)), в то время как у больных ИМ этот вариант системы Льюис является фактором резистентности к развитию коронарной патологии, а фактором предрасположенности выступает фенотип Le a-b-.

Приведенное нами исследование позволяет говорить о том, что гипер-стенический тип конституции ассоциируется не просто с АГ, а с ГБ, сочетающейся с развитием коронарного атеросклероза.

Выявленная нами большая встречаемость у больных ЯБ ДПК фенотипа Le a-b+ как фактора предрасположенности к заболеванию желудка и двенадцатиперстной кишки, объясняет повышенную их склонность к инфицированию Helicobacter pylori, так как у лиц с этим фенотипом на слизистой эпителия двенадцатиперстной кишки имеется больше рецепторов для адгезии этих бактерий (R.P.H. Logan, 1996; В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, 1996, 1997).

выводы

1. Повышенный риск развития инфаркта миокарда (ИМ) ассоциируется с фенотипами Льюис а-Ь-, Ош1(-), Сс1-2, а-1-антитрипсин М1М1, секретор АВН-антигенов, влажный тип ушной серы, низкий рост, нормостенический тип конституции, наличие диагональной складки мочки уха (ДСМУ) и комбинаций: ДСМУ + низкий рост + влажный тип ушной серы; ДСМУ + низкий рост + Льюис а-Ь-; ДСМУ + низкий рост + нормостенический тип конституции; ДСМУ + От 1 (-) + низкий рост.

2. Неблагоприятное клиническое течение ИБС наблюдается у больных с фенотипами Лыоис а-Ь- и От I (+). В постинфарктном периоде стенокардия чаще отмечается у больных с наличием ДСМУ, а сердечная недостаточность выше 1 ст. - у больных низкого роста.

Благоприятный отдаленный прогноз после перенесенного первичного ИМ (отсутствие обострения ИБС в течение 3 лет или редкие обострения) наблюдаются у больных с фенотипом ТГ Ьс, астеническим типом конституции и отсутствием ДСМУ, неблагоприятный прогноз (обострение ИБС несколько раз в год) - у несекреторов АВН, носителей фенотипов Р (-) и РОМ 2-2.

3. Развитие гипертонической болезни (ГБ) ассоциируется с фенотипами: Льюис а-Ь+, АСР аа, а 1-антитрипсин М1М1, гиперстенический тип конституции, сочетание 1Т сс + Ье а-Ь+; КЬ (+) + Ье а-Ь+ и Ье а-Ь+ +Нр 1 -1.

ГБ реже развивается у лиц с фенотипами Нр 2-1, а 1-антитрипсин М1М2 и сочетаний: Сс 1 -1 + несекретор АВН; вс 1-1 + ММ; ММ + АСР аЬ; ММ + Ье а-Ь+.

У больных ГБ, употребляющих много соли, достоверно чаще встречается фенотип Ье а-Ь+.

4. Риск развития хронического бронхита (ХБ) больше у лиц с группами крови 0(1), МЫ; Ебс! 1- 2, АСР Ьс; низкого роста, нормостеников и обладателей двухкомпонентных сочетаний: ТТ сс + влажный тип ушной серы; Tf сс + АСР Ьс; Юг (+) + влажный тип ушной серы; КИ (+) + АСР Ьс; 1Т сс + ЕбсЗ 1 - 2; О (1) + Ебс1 1 - 2 и меньше у обладателей фенотипов: А (II) и ММ, Ебс! 1 - 1;АСР ЬЬ; сухого типа ушной серы, людей среднего роста, астеников и носителей следующих двухкомпонентных сочетаний маркеров: ММ + Ст1 (+); ТТ сс -сухой

39

тип ушной серы, Rh (+) + сухой тип ушной серы; Tf сс + АСР bb; ММ + Lea-b+; Gc 1-1 + АСР bb; Р (+) + АСР bb; Rh(+) + MM; Rh(+) + АСР bb; Gc 1-1 + Lea-b+; Tf сс + A (11).

5. При фенотипах: 0(1), Le a-b+, P (-), Gml (-), а1-антитрипсинМ1МЗ и при сочетаниях маркеров с присутствием в них АВ (IV), NN, Tf сс, Esd 1-2 имеется предрасположенность к язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), а при фенотипах В (III), Le a-b-, Р (+), Gm 1 (-), а 1 -антитрипсин М1М2 и при сочетании генетических маркеров, в которых имеются Rh (+), ABH Se, Tfcc,Esd 1-1,Gc 1-1, АСР ab, ММ, влажный тип ушной серы-резистентность к её появлению.

Риск осложненного течения ЯБДПК увеличивается при наличии у больного фенотипа Gc 2-2, у носителей фенотипа Gc 1-2 наблюдается более благоприятное клиническое течение.

6. Прогностические показатели, разработанные на основании изучения распределения генетических маркеров человека, можно использовать во врачебной практике для выделения групп риска развития ИМ, ГБ, ХБ и ЯБДПК.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Различные контингента населения могут быть подвергнуты типирова-нию по генетическим маркерам (работающие во время периодических медицинских осмотров, школьники и студенты - по месту учебы, неработающие и пенсионеры - в поликлинике по месту жительства). Обследование достаточно проводить однократно. На их основании предлагается оценивать риск развития наиболее распространенных неинфекционных заболеваний. Лицам с высоким риском ИМ, ГБ, ХБ и ЯБДПК показан комплекс профилактических мероприятий с учетом наличия конкретных хронических неинфекционных заболеваний.

2. При наличии затруднений с тестированием генетических систем крови можно рекомендовать ограничиваться выявлением легко доступных маркеров (тип ушной серы, конституция, рост, наличие ДСМУ), обладающих достаточно высокой информативностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка системы альфа-1-ингибиторов протеиназ у рабочих металлургического производства // Актуальные вопросы профессиональной патологии. - Москва, 1990. - Вып. 42. - С. 80-81 (соавт. С.А. Кропотова, O.A. Морозова, Е.А. Лотош).

2.Средовые и генетические факторы в патологии хронического бронхита// Медицинская наука практике.-Новокузнецк, 1990.-С. 53-54 (соавт. О.А.Морозова, Е.В. Брагышев).

3.Генетические маркеры при хроническом бронхите и состоянии пред-болезни // Проблемы экологии человека в Сибири: Сб. трудов ИКПГ и ПЗ СО РАМН.-Новокузнецк, 1991. - Т.4. - С.34 (O.A. Морозова, Ф.А. Лузина, Н.И. Га-фаров и др.)

4.К оценке средовых и генетических факторов в этиологии хронического бронхита // Проблемы экологии человека в Сибири: Сб. трудов ИКПГ и ПЗ СО РАМН. - Новокузнецк, 1991. - Т.4. - С.62 (O.A. Морозова, Л.В. Титова, Е.В. Братышев и др.)

5. К вопросу о влиянии производственных факторов на развитие и течение ИБС // Профессиональная патология в восточных регионах страны: Сб. Трудов ИКПГ и ПЗ СО РАМН. - Новокузнецк, 1991. - Т.З. - С. 68-71 (соавт. С.Н.Филимонов).

6. Связь систем наследственного полиморфизма с типом конституции у больных ИБС // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии. - Красноярск, 1992. - С. 53.

7. Взаимосвязь некоторых генетических и фенетических маркеров у больных инфарктом миокарда // Здоровье населения Сибири: Сб. трудов ИКПГ и ПЗ СО РАМН. - Новокузнецк, 1993. - Т.2. - С.48-50 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

8. Связь факторов риска развития инфаркта миокарда с некоторыми генетическими маркерами // Здоровье населения Сибири: Сб. трудов ИКПГ и

113 СО РАМН. - Новокузнецк, 1993. - Т.2. - С.50 -52 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

9. Прогнозирование возможности развития инфаркта миокарда по генетическим и фенетическим маркерам // Реабилитация больных ИБС, церебральной ишемией и артериальной гипертензией. - Томск, 1993. - С. 68 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош, С.Н. Скворцова).

10. Клиническое значение определения генетических маркеров у больных инфарктом миокарда // Первый (третий) российский съезд медицинских генетиков: Тез. докл. - Москва, 1994 .- 4.2. - С. 153 (соавт. С.Н. Филимонов, Ф.А. Лузина).

11. Прогнозирование вероятности развития инфаркта миокарда по генетическим и фенетическим маркерам // Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний: Тез. докл. научно-практ. конференции. - Москва, 1995. - С. (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош).

12. Значение роста человека для оценки предрасположенности или устойчивости к развитию инфаркта миокарда // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: Материалы международной конференции. - Томск, 1996. - С. 96-97 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

13. Типы конституции у больных инфарктом миокарда // Актуальные вопросы биомедицинской и клинической антропологии: Материалы международной конференции. - Томск, 1996. - С. 62-63 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А.Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

14. Проблемы экогенетики в профпатологической клинике// Проблемы профессиональной патологии в регионе Дальнего Востока и Сибири: Материалы научно-практ. конференции. - Владивосток, 1996. - 4.1. - С. 18-19.

15. Особенности наследственного полиморфизма больных силикозом, сочетающегося с хроническим бронхитом // 6-й национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1996. - С. 397 (соавт. O.A. Морозова, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина, Н.И. Гафаров).

16. Генетические маркеры при хроническом бронхите // 6-й нацио-

нальный конгресс по болезням органов дыхания. - Новосибирск, 1996. - С.510 (соавт. Г.С. Кушелевский, O.A. Морозова, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина, Н.И. Гафа-ров).

17. Особенности распределения иммуногенетических маркеров у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Проблемы общей и промышленной экологии. - г. Новокузнецк. -1996. - с.7 (соавторы: Филимонов С.Н., Лотош Е.А., Ещёва Л.А. и др.).

18. Новый способ прогнозирования вероятности развития инфаркта миокарда по генетическим и фенетическим маркерам // Проблемы общей и промышленной экологии. - г. Новокузнецк. - 1996. - с.24 (соавторы: Филимонов С.Н., Лотош Е.А. и др.).

19. Роль генетических факторов в развитии силикоза // Комплексные гигиенические исследования. Итоги. Перспективы. - Новокузнецк, 1996. - С.24 (соавт. O.A. Морозова, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина, Н.И. Гафаров).

20. Роль некоторых генетических маркеров в оценке предрасположенности или устойчивости к развитию инфаркта миокарда // Комплексные гигиенические исследования. Итоги. Перспективы. - Новокузнецк, 1996. - С.(соавт. С.Н. Филимонов, Е.А .Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

21. Клиническое значение генетических и фенетических маркеров у больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 1996. - №.10- С.4-9 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

22. Прогнозирование вероятности развития инфаркта миокарда по генетическим и фенетическим маркерам // Терапевт. Архив. - 1996. - №.9 - С.42-47 (соавт. С.Н. Филимонов, Е.А. Лотош, Ф.А. Лузина и др.).

23. Роль генетических факторов в развитии силикоза //Медицина труда и экология человека. - 1996. - №7. - С. 13-16 (соавт. O.A. Морозова, Ф.А. Лузина и др.).

24. Частота генов разных генетических систем при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Охрана здоровья населения угледобывающих районов: Тез. докл. международной конференции 18-19 сентября 1997 г. - г. Ленинск - Кузнецк, 1997. - с. 88-89 (соавт: Ещёва Л.А., Лузина Ф.А., Гафаров Н.И.

И др.).

25. Особенности распределения генетических маркеров у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки /Генетика человека и патология/ Под ред. В.П. Пузырева. - Томск, 1997. - С.229-231 (соавт. С.Н. Филимонов, J1.A. Ещёва, Е.А. Лотош и др.).

26. Особенности течения сахарного диабета первого типа в зависимости от генетического статуса больного И Охрана здоровья населения угледобывающих районов: Тез. докл. международной конференции 18-19 сентября 1997 г. - г. Ленинск - Кузнецк, 1997. - с. 112-113 (соавт: Шишигин A.A.).

27. Генетические маркеры предрасположенности и резистентности к различным типам сахарного диабета // Охрана здоровья населения угледобывающих районов: Тез. докл. международной конференции 18-19 сентября 1997 г.

- г. Ленинск - Кузнецк, 1997. - с. 316-317 (соавт: Шишигин A.A., Лузина Ф.А., Гафаров Н.И. и др.).

28. О генетической предрасположенности к гипертонической болезни и к её кризовому течению // Охрана здоровья населения угледобывающих районов: Тез. докл. международной конференции 18-19 сентября 1997 г. - г. Ленинск

- Кузнецк, 1997. - с. 88-89 (соавт: Ещёва Л. А., Лузина Ф.А., Гафаров Н.И. и др.).

29. Генетические маркеры при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / Методические рекомендации. - Новокузнецк: Редакционно-изда-тельс-кий отдел ИКПГПЗ СО РАМН, 1997. - 23 с. (соавторы: Ещёва Л.А., Лотош Е.А.).

30. Способ прогнозирования вероятности развития инфаркта миокарда по генетическим и фенетическим маркерам / Методические рекомендации. -Новокузнецк: Редакционно-издательский отдел ИКПГПЗ СО РАМН, 1997. - 23 с. (соавторы: Филимонов С.Н., Суржиков В.Д. и др.).

31. Риск сахарного диабета по генетическим маркерам / Методические рекомендации. - Новокузнецк: Редакционно-издательский отдел ИКПГПЗ СО РАМН, 1998. - 29 с. (соавторы: Шишигин A.A., Лузина Ф.А., Гафаров Н.И.)

32. К оценке роли генетических маркеров в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / В сборнике: Актуальные вопросы терапии, проф-патологии и организации здравоохранения. - Новокузнецк, 1998. - с.30-35 (со-

авторы: Ещёва J1.A., Филимонов С.Н., Лотош Е.А. и др.).

33. К вопросу о связи генетических и средовых факторов риска развития инфаркта миокарда / В сборнике: Актуальные вопросы терапии, профпато-логии и организации здравоохранения. - Новокузнецк, 1998. - с.35-37 (соавторы: Филимонов С.Н., Лотош Е.А. и др.)

34. Генетические и фенетические маркеры у больных хроническим бронхитом / В сборнике: Актуальные вопросы терапии, профпатологии и организации здравоохранения. - Новокузнецк, 1998. - с.37-42 (соавторы: Игонина Л.П., Ещёва Л.А. и др.)

35. К оценке генетических факторов риска в клинике легочных кровотечений / В сборнике: Актуальные вопросы терапии, профпатологии и организации здравоохранения. - Новокузнецк, 1998. - с.42-44 (соавторы: БарановаМ.Н.).

36. Особенности наследственного полиморфизма у больных силикозом, сочетающимся с хроническим бронхитом и туберкулезом / В сборнике: Актуальные вопросы терапии, профпатологии и организации здравоохранения. -Новокузнецк, 1998. - с.44-46 (соавторы: Морозова O.A., Лузина Ф.А. и др.).

37. Факторы риска развития заболеваний органов дыхания у рабочих металлургического производства/В сборнике: Актуальные вопросы терапии, профпатологии и организации здравоохранения. - Новокузнецк, 1998.-с.93-99 (соавторы: Панев Н.И. и др.).

38. О роли эндогенных факторов в развитии двух типов сахарного диабета / В сборнике: Актуальные вопросы терапии, профпатологии и организации здравоохранения.-Новокузнецк, 1998. - с. 163-165 (соавторы: Шишигин A.A., Лузина Ф.А. и др.).

39. Распределение генетических маркеров у больных с осложненным и неосложненным течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Проблемы биологии и медицины. Тез. докл. международ, конференции- Кемерово, 1998. - С. 213 (соавторы: Ещёва Л.А., Лотош Е.А., Морозова O.A.).

40. Роль генетических маркеров в развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и ко-лопроктологии. - 1998. - №4. - С. 24-27 (соавторы: Ещёва Л .А., Филимонов С.Н.,

Лотош Е.А., Братышев Е.В. и др.).

41. Генетические маркеры при хроническом бронхите/ Методические рекомендации. - Новокузнецк: Редакционно-издательский отдел ИКПГПЗ СО РАМН, 1998. - 24с.

42. Генетические маркеры при гипертонической болезни/Методические рекомендации. - Новокузнецк: Редакционно - издательский отдел ИКПГПЗ СО РАМН, 1998. -24с.

43. Генетические маркеры при патологии внутренних органов / Препринт №16. - Новокузнецк: Редакционно-издательский отдел ИКПГПЗ СО РАМН, 1998. -112 с.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ СОКРАЩЕНИЙ

АСР а1-АТ

вс ДСМУ КОЗ Нр

рем

ЕбЭ Т{

- кислая фосфатаза

- а 1-антитрипсин, ингибитор протеиназ

- группоспецифический компонент

- диагональная складка мочки уха

- коэффициент относительной заболеваемости - гаптоглобин

- фосфоглюкомутаза

-эстераза Д -трансферрин

Я.А. Горбатовский