Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Мультифакториальные маркеры прогнозирования хронических заболеваний органов дыхания при действии промышленной пыли (клинико-экспериментальные исследования)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СШГГЛРНО-ГИГИЕНИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВ Николай Федорович

МУЛЬМАКТОРИАЛЫШЕ МАРКЕРЫ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ . ЗАБОЛЕВАНИЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ ПРИ ДЕЙСТВИИ ПРОМЫШЛЕННОЙ ШЛИ

(клинико-экспериментальные исследования)

14.00.07 - Гигиена 14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на Соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

1993

Работа выполнена ь Санкт-Петербургском государственном санитарно-гигиеническом медицинском институте.

Науччие консультанты:

заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.Г.Артамонове

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.П.Бочков .

Официальные оппоненты:.

член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор Г.В.Селтаицкий

член-корреспондемт РАЕН, доктор медицинских наук,, профессор . / В.М.Ретнев

доктор медицинских наук, профессор: В.И.Трофимов

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт гигиены труда н профессиональных заболеваний. ' "'..•■.' • ' \

Заиита диссертации состоится " 1993 г. •

в (% часов на заседании Специализированного совета Д-084.21.01. Санкт-Петербургского государственного санитарно-гигиенического медицинского института (195067, г.Санкт-Петербург, Лискаревский' пр., д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться е библиотеке Санкт-Петербургского государственного санитарно-гигиенического медицинского института.

Аегорсфера? разослан " ¡993 г.,.

УЧЁНЫЙ СЕКРЕТАРЬ ■ СПЩШ;13/!РОВАННОГО СОВЕТА доктор медицинских наук,:-

профессор . А.Н.Игнатюк

Актуальность исследования,

Успешное решение важнейших государственных задач при осуществлении. экономических преобразований в промышленности и сельском хозяйстве в значительной мере зависит от эффективного и рационального использования трудовых ресурсов» от сохранения здоровья трудящихся и обеспечения высокой степени их трудоспособности. В условиях интенсификации производства состояние здоровья рабочих все более отчетливо представляется, как конкретная экономическая категория, в значительной степени определяющая эффективность производства. Поэтому профилактика заболеваний человека является генеральной линией советского здравоохранения.

Анализ заболеваемости, с временной утратой трудоспособности работающих в различных отраслях промышленности свидетельствует о большой доле неспецифических заболеваний органов дыхания (45 - 52 %) в структуре обшей заболеваемости на предприятиях, что значительно превышает таковую'среди населения (А.Н.Кокосов, С.В.Коровина, 1978). Отмечается увеличение частоты хронических заболеваний легких (ХЗЛ) во многих Индустриальных странах. Результаты современных эпидемиологических исследований в профпатологии также указывают на значительную распространенность хронических профессиональных заболеваний легких: к 1988 году последние занимали третье место в структуре профессиональной заболеваемости (Н.Ф. Измеров, А.М.Мона-енкова, 1988), а.в 1990 году вышли на первое место, составив 37,6 % из 21420 зарегистрированных профессиональных заболеваний (данные Проблемной комиссии "Научные основы гигиены труда и профзаболеваний" РАМН). Если учесть * что.каждый случай заболевания, например, пневмокониозом,обходится гобударству в 1824 тыс.рублей, то проблема совершенствования.профилактики ХЗЛ приобретает социально-экономическую окраску и ее очевидность не вызывкет сомнений*

Представления о прямой зависимости в системе "доза-эффект" способствовали формировав!® приоритета этиологического•подхода к профилактике ХЗЛ при действии промышленных аэрозолей. Полная ликвидация или снижение уровня производственных факторов риска ХЗЛ остается актуальной проблемой и в настоящее время. Однако, достаточно хорошо известно, что среди работавших в одинаковых

условиях" ХЗЛ развиваятся далеко не у всех, а возникнув, принимают различные нозологические формы, имеют широкий клинический полиморфизм от стертых до выраженных проявлений с различными клиническими снндрэиами и разнообразным характером течения патологического процесса. Это подчеркивает важнейшее значение индивидуальных особенностей организма в возникновении и течении ХЗЛ и определяет необходимость их всестороннего изучения.

Несмотря на то, что еща в 1977 году научная группа ВОЗ указывала на необходимость изучения индивидуальных особенностей организма при определении восприимчивости рабочих к воздействию неблагоприятных факторов производственной среды, данному вопросу до настоящего времени уделяется недостаточно внимания. Посвяшекные этой проблеме исследования носят констатирующий, фрагментарный характер я во многом противоречивы. Методологические аспекты мультифакторноге индивидуализированного прогнозирования вероятности возникневения ХЗЛ при действии промышленных аэрозолей практически не разработаны. Остаются неьыявяенидаи экогенетические закономерности, определяющие раз-л?!чнуа чувствительность рабочих к неблагоприятным факторам производственной и окружающей среды. Это в значительной степени затрудняет формирование цельного представления об этиологии и патогенезе ХЗЛ при действии промышленных аэрозолей и ограничивает эффективность профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий.

Все вышеизложенное определяет теоретическую и практическую актуальность настоящего исследования и обосновывает значимость выбранного научного направления*

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования являлась разработка и научное обоснование, акогенеткческой системы 'первичной профилактики профессиональных и зкологическкобусловленных заболеваний органов д"лз?в1!кя.

Дяя достижения намеченной цели были поставлены следующие основные эедачк:

I. Дать гигиеническую характеристику производственных факторов риска хроническ.л заболеваний органов дыхания у работа-юшк в условиях зоздействкп органической и минеральной пыли.

2. Определить основные социально-бытовые факторы, влияющие на чувствительность организма.к действию промышленных аэрозолей.

3. Изучить особенности преморбидного фенотипа рабочих по анамнестическим показателям состояния респираторной и других систем организма.

4. Нровести изучение кликико-физиологического и т/.муногематологического фенотипа-работающих в условиях воздействия промышленных аэрозолей.

5. Экспериментально обосновать некоторые патогенетические механизмы ХЗЛ и роль генотипа в индивидуальной реакции организма на действие промышленной пыли.

6. Выявить значение генетических факторов в развитии хрони ческих заболеваний органов дыхания при действии промышленных аэрозолей.

7. Провести мультифакторный математический анализ материала и выявить информативные маркеры гиперсенситивности и резистентности к действии промышленных аэрозолей.

8. Обосновать экогенетическую концепцию первичной профилактики хронических заболеваний органов дыхания при действии органической и минеральной шли.

Научная новизна.

Разработано новое научное направление в первичной профилактике хронических заболеваний органов дыхания при действии органической и-минеральной пыли, учитывавшее комплекс производственных, социально-бытовых факторов и индивидуальных особенностей организма. Впервые в профпатологии научно обосновано медико-генетическое направление, доказан мультифакториаль-ный характер хронических профессиональных'заболеваний органов дыхания, в этилогии и патогенезе которых принимают участие как многие гены, так и многие средовые факторы. Новый методический подход впервые позволил определить мультифакторные маркеры повышенного риска и резистентности, определявшие вероятность возникновения хронических заболеваний легких при действии пыли кормовых биоконцентратов и силикатной пыли производства карамическчх изделий. Получены новые данные, характеризушже особенности клинико-физиологического фенотипа индиввдов, под- . вергаюшихся воздействию продуктов микробиологического синтеза лыли керамической плитки и керамзита. Впервые научно обсело- ■

Ьаны методические принципы индивцнуолхизированного прогнозиро-' вания хронических заболеваний органов дакания при действии белковой и силикатной шли с учетом ш*4 орм&тивно сти и прогностической ценности разнообразных социально-производственных, фенотипических и генетических признаков.

Практическая ценность результатов и внедрение в практику.

Разработана и внедрена система медико-профилактического обеспечения рабочих микробиологической промышленности, изложенная в серии методических документов союзного и республиканского уровней:

- методические рекомендации "Профессиональный отбор рабочих промышленных предприятий микробиологического синтеза белково-

вктамкнных концентратов" (утверадены МЗ СССР 14.01.87, № 10-11/ -,

- методические рекомендации "Профилактическое обеспечение табочих, занятых в. микробиологических,производствах кормовых дрожжей" (утверкеяы ЫЗ СССР I7-.09.90, »-10-11/133);

- методические рекомендации "Диагностика и медицинская про- -филактика- аллергических заболеваний органов дыхания при воздействии пыли белково-витамикного концентрата"(утверсвдены МЗ ■ РСССР 25.01.80);

- методические рекомендации "ОеиоЕнке принципы диагностики некоторад форм респираторных-аллергических заболеваний и дис-' паясеризации населения, проживающего в зоне действия микробиологических производств" (утверждены МЗ РСФСР 31.03.88).

Приоритетность некоторых разработок защищена прнорететной справкой на изобретение "Способ определения индивидуальной чувствительности'к патогенным факторам" (заявка № 5051892/14' от 14.07.92) и двумя удостоверениями на рационализаторские ' предложения, утвержденными в Ленинградском санитарно-гигиеническом медицинском институте:

- "Способтаявлення сенсибилизации к белково-витаминному концентрату" (.№ 441 от 12.06,80)"; ■

"Способ получения'экспериментальной модели бронхиальной астмы и аллергического альвеолита" ($ 442 от 12.06.80).

Разработан и внедрен комплекс методов первичной профилактики хронических заболеваний органов дыхания при действии силикатной пыли:

• - "Первичная профилактика пылевых заболеваний органов дыхания" (акт о внедрении, утверкденный главным инженером Арендное го предприятия "Ленинградский завод керамических изделий" 17.03.92);

- "Мультифакторное определение индивидуального риска хронических заболеваний органов дыхания при действии силикатной пыли" (акт о внедрении, 'утвержденный главным врачом Никольского территориально-медицинского объединения 17.02.92).

Внедрение вышеуказанных предложений способствовало снижению заболеваемости с временной утратой трудоспособности среди рабочих Арендного предприятия "Ленинградский завод керамических изделий" со среднегодовыми темпами 2,4 случаях и 4,4$-в дня£ нетрудоспособности.

Материалы настоякего исследования используются в педагогическом процессе Санкт-Петербургского санитарно-гигиенического медицинского института. Они включены в лекционный курс и практические занятия на кафедре профессиональных болезней (акт о внедрении от 09.01.92) и факультете усовершенствования врачей (акт о внедрении от 1-5,03.92).

Для научных и практических учреждений здравоохранения предложена "концептуальная модель разработки экогенетической системы первичной профилактики профессиональных и экологичес-киобусловленных заболеваний", одобренная Всесоюзной научной конференцией "Методические и методологические проблемы оценки состояния здоровья населения" (1992г).

Апробация результатов исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на четвертой и пятой Ленинградских межвузовских научно-практических конференциях по проблемам пульмонологии (Ленинград, 1978, 1979 г.г.) пятом всесоюзном совещании по проблеме "гисто-гематические бартеры" (Москва, 1978 г.), всесоюзной конференции "Гигиена производственной и окружающей среды, профессиональная патология в связи с развитием производства бел'ково-витаминных концентратов" (Уфа, 1978 г.), заседании секции гигиены труда и профессиональных заболеваний Ленинградского отделения всероссийского научного общества гигиенистов и санитарных врачей (Ленин- ■ град, 1980 г.). расширенном заседании проблемной комиссии -"Научные основы гигиены трудА и профзаболеваний" ЛСГТ4И

ни?¡град, 1960 г.), на заседании секции "производственной гигиены, иммунологии и аллергологии" научно-технического совета Главмикробиопрома при ЯЛ СССР (Москва, 1985г.), на всесоюзных научных конференциях "Биологический фактор - производственная и 'окружающая среда - здоровье человека" (Кирши, 1982;Новополоцк, 1984), итоговой научно-практической конференции ЛСШИ "Достижения медицинк-прахтическому здравоохранению" (Ленинград, 1989 г.), заседании Ленинградского отделения всесоюзного научного общества терапевтов (Ленинград, 1989 г.), всесоюзной конференции "Актуальные вопросы профессиональной патологии" (Юрмала, 1990 г.), региональной конференции "Медико-биологические проблемы эколо гии северо-западного региона СССР" (Ленинград, 1990 г.), научной конференции Военно-медицинской ордена Ленина Краснознаменной академий км. С.М... Кирова "Профилактическая медицина. Состояние и перспективы" (Ленинград, 1991 г.), УП Всероссийском съезде гигиенистов и санитарных врачей (Москва, 1991 г,), заседании Ленинградского областного научного обшества терапевтов (Ленинград, 1991 г.), I съезд иммунологов России (Новосибирск, 1992 г), всесоюзной научной конференции "Методологические и методические • проблемы оценки состояния здоровья населения" (Санкт-Петербург, 1992 г.), отчетной научной конференции СПССГМИ (Санкт-Петербург, 1992 г.), 3 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 1992 г),. . '

Основные'положения, выносимые на защиту.

1. Изучение гигиенических особенностей условий труда на предприятиях по производству белково-вятаминных концентратов, керамической плитки и керамзита свидетельствует о высокой степени производственного риска развития хронических заболеваний . органов дыхания для значительного числа работающих в основных технологических цехах . Приоритетными производственными факторами риска яйлштся: на предприятиях микробиологической промышленности - биологичесхи активная пыль белково-витаминного : концентрата; на предприятиях промыиленности строительных материалов - силикатная пыль. . V ••

2. Клинико-физиологические,- идеологические и экспериментальное исследования позволили определить ведущие- патогенетические механизмы формирования хронических заболеваний органов дыхания при действии промышленной пыли. При этом неравнознач- -

■ность изменений различных показателей среди индивидов с одинаковой пылевой экспозицией свидетельствует о сенситивной гетерогенности работающих контингентов, которая определяется кал экзогенными социалыю-экотипическими факторами, так и эндогенными, в том числе и генетическими, особенностями организма.

3. Анализ результатов комплексных гигиенических, экспериментальных и клинико-генетических исследований позволяет с уверенность» рассматривать хронические пылевые заболевания легких, как болезни с наследственным предрасположением (муль-тифакториальные болезни). Предрасположенность к ним определяется совокупностью взаимодействующих полигенных систем, обладающих протективными и превентивными свойствами, и социально-производственных факторов.

4. Разработана и научно обоснована система комплексной первичной профилактики хронических заболеваний органов дыхания при действии промышленной пыли, положительно зарекомендовавши себя при внедрении на крупных предприятиях и в территориально-медицинских объединениях северо-западного региона России.

5. Мультифактордаыгьный анализ .результатов исследования позволил определить информативные ¿*аркера гияерсанситивности и резистентности к действия проявленной пили и доказать возможность их практического применения для прогнозирования хронических заболеваний органов дыхоккл у кайдого индивида.^Это открывает широкие перспективы для дальнейшего совершенствования первичной профилактики заболеваний человека.

6. Научно обоснована и предложена- к дальнейшей разработке новая зкогенетическая концепция первичной профилактики профессиональных и экологическйобусловлепкых заболеваний.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения и выводов. Работа изложена на 322 страницах машинописного.текста, включая список литературы, приложения, 31 таблицу и 15, рисунков. Библиография включает 329- отечественных и иностранных источников.

■ Личный вклад автора..

Автору принадлежит идея разработки п научного обоновгния ,

екогенетической концепции первичной профилактики профессиональ-^ ных и экологическкобусловленных заболеваний. Сбор, систематизация, статистическая обработка и научный анализ материала проводился автором,в осногком,самостоятельно, В некоторых случаях сбор? материала осуществлялся совместно с други?«'и специалистами, о чём в диссертации имеются соответствующие ссылки.

Методы и объем исследования.

Для достижения намеченной цели и решения поставленных задач проведено многолетнее комплексное исследование на двух крупных промышленных предприятиях Северо-Западного региона России - Киршском биохимическом заводе (КБХЗ) и Арендном предприятии "Ленинградский завод керамических изделий" (АП "ЛЗКИ"). Выбор этих объектов был обусловлен их типичностью для соответствующих отраслей народного хозяйства (микробиологическая промышленность и индустрия .строительных материалов) в отношении ведущих неблагоприятных факторов, определяющих высокий уровень хронических заболеваний органов дыхания трудящихся.

Исследование вводилось путем последовательной реализации трех скрининговых программ: ,

I. Производственно-социологический скрининг экотипических факторов риска ХЗЛ (Программа ПСС)-..

П. Клинико-зкспериментальный скрининг ключевых патогенетических механизмов формирования ХЗЛ и критериев их преморбидной и нозологической диагностики (Программа КЭС).

Ш. Генетический скрининг маркеров индивидуальной чувствительности к действию промышленных аэрозолей (Программа ГС).

Методическое содержание каждой программы формировалось с учетом современных представлений гигиены, профпатологии, пульмонологии, иммунологии, биохимии и генетики человека, а также экспертных оценок ведущих специалистов в соответствующих областях биологи;; и медицины. Кроме того принималась во внимание степень гигиенической и медико-биологической изученности модельных производственно-экологических факторов (пыль. ВВК и силикатная пыль керамической плитки и керамзита). Ряд методик модифицирован . автором с целью повышения их адекватности поставленным задачам.

Программа ПСС осуществлялась совместно с сотрудниками кафедры гигиены труда СПГСГМИ (на КБХЗ - Н.С.Шляхецккй, Н.П.Сет-'

"'ко; на АП "ЛЗКИ" - А.С.Нехорошев, Д.М.Хомуло) и включала в се-1-бя исследования воздуха рабочей зоны, микроклимата производственных помещений и уровней шума. Скрининг социально-бытовых факторов риска ХЗЛ проводился путем профильного анкетирования рабочих.

Исследование воздуха рабочей зоны проводилось с использованием методов, отвечающих требованиям ГОСТа12Л.005-88 "Воздух рабочей зоны. Обшие сгшитарно-гигиенические требования".

В воздухе производства БВК дополнительно определяли концентрацию специфического белка методом реакции непрямой гемаг-глютинации (РИГА) с эритроцитарным иммуноглобулиновым диагнос-тикумом по З.О.Караеву и соавт. (1984). Народу с этим определялась загрязненность воздуха микроорганизмами-продуцентами-с помощью общепринятой микробиологической методики.

Измерение метеорологических факторов (температура, влажность, скорость движения воздуха) производилось по общепринятым методам и стандартной аппаратурой: аспирационным микрометром Асмана, термоанемометром ТАМ-1. Результаты оценивались согласно "Санитарным нормам микроклимата производственных помещений" № 4088-86. Измерение параметров микроклимата осуществлялось преимущественно в холодный период года при температуре наружного воздуха -4° С.

Измерение основных параметров шума на рабочих местах проводилось согласно ГОСТу 12.01.050-86-"Методы измерения шума на рабочих местах", "Методическим указаниям по проведению измерений и гигиенической оценки шумов на рабочих местах № 1344-78". При этом использовалась шумоизмерительная аппаратура фирмы "Брюль-Кьер", соответствующая ГОСТу 17187-81 "Шумо-меры. Обшие технические требования". Анализ и-оценку полученных результатов проводили в соответствии с "Санитарными нормами допустимых уровней шума на рабочих местах № 3223-85".

Скрининг социально-бытовых факторов риска ХЗЛ осуществлялся путем профильного анкетирования рабочих по 36 признакам.

Программа КЭС осуществлялась путем комплексного клинического, функционально-физиологического, иммунологического, аллер-гологического и микологического обследования рабочих, а такие проведения экспериментальных исследований на лабораторных яи-

-вотных.

Клиническое обследование включало в себя:

1. Целенаправленный опрос с выявлением субъективных признаков нарувзнкя здоровья и. выяснением профессионального, соматического, инфекционного и адлергологичесжого анамнезов. Наличие и характер перенесенных или сопутствующих ХЗЛ, окстра-ресгшраторнкх заболеваний уточнялись по медицинской документации.

2. Терапевтическое физикальное обследование.

3. Оториноларингологическое обследование.

4. Неврологическое обследование.

5. Дерматологическое обследование.

6. Офтальмологическое обследование.

7. Анализы гемоцитог.раш периферической крови, мокроты, мочи и кала в соответствии с "методически ш лазаниями по применению унифицированных клишшзских лабораторных методов исследований" (1977). '

8. Рентгенологическое обследование путем крупнокадровой флюорографии !'ли (по показаниям) рентгенографии органов грудной полости б 3-х проекциях с применением томореспираторных проб.

9. Микологическое обследование мазков из зева и носа с идентификацией веда выделенных грибов рода Кандвда.

10. Электрокардиография по общепринятой методике.

Функционально-физиологическое обследование включало в себя:

1. Определение вентиляционной функции легких (ВФЛ) на полианализаторе "ПА5-01" с расчетом и анализом 13 показателей (ДО, РОВд, РОВад, ЖЕЛ, МОД,'-ЗД, .®ЕЛ, ОСЕзд, ИТ, ПОС, М0С-25, М0С-50, МОС-75). Количественная и качественная оценка ВФЛ проводилась

в соответствии .с руководством по клинической физиологии дыхания (1980).

2. Определение транспортной функции мерцательного эпителия (ТШЭ) по Г.С.Мазетову (1980) с нашими модификациями.

3. Определение вегетативного тонуса методом построения вегетативного" портрета.

Изучение иммунного статуса организма проводилось с использованием комплекса методов I и П уровня согласно методическим

-рекомендациям Р.В.Петрова и соавторов (1984). При этом исследовались параметры основных систем иммунитета и показатели сенсибилизации, организма к производственным антигенам (при действии продуктов микробиологического синтеза).

Оценка Т-систг^.'.ы иммунитета проводилась путем:

- определения относительного и абсолютного числа активных и тотальных Т-лимфоцитов-в реакции розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК и А-РОК);

- определения субпопуляцйй регулятор-гах Т-лимфоцитов тео-филлинчувствительных (с супрессорной и цитотоксической активностью) и теофиллинрезистентных (с хелперной активностью) в реакции Ет-РОК с последующим расчетом баланса субпопуляций Т-лим-фоцитов по отношению абсолютного количества Т-хелперов к Т-суп-рессорам (Тх/Тс);

- определения лимфокиносекреторной функции лимфоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов (РИД) с ф и то г еммаг глгс т и -нином (ФГА),

' Оценка В-системи иммунитета проводилась путем:

- определения количества В-лимфоцитов в реакции розеткообразования с эритроцитами барана в присутствии комплемента (ЕАС-РОК);

- определения концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов (А,М,0-) методом простой радиальной иммуно-диффузии (РОД) по Манчини;

- определения уровня циркулирующих иммунных комплексов б реакции селективной преципитации в полиэтиленгликоле (РСП ЦНК в ПЭГ).

Оценка фагоцитарной системы иммунитета проводилась путем определения активности фагоцитоза в тесте с нейтральным красным (ФТ с ПК) и выявления резервных возможностей фагоцитов при их стимуляции неспецифическим комплексом антиген-антитело по М.Р. Стойновской (1982). . ' '

Характер и степень сенсибилизации к продуктам микробиологического синтеза определяли лабораторными методами специфической аллергодиагностики;

- в реакции торможения миграции лейкоцитов (РИЛ) капиллярным методом;

- в реакции дегрануляции базофи-юв (РДБ; прямым методом.

Во всех специфических реакциях, ислольасяяли Антиген и» папри- .

-на, приготовленный во БНИИбиотехника. ■

Помимо перечисленных .выше иммунологических лабораторных методов, определялись клинические признаки ¡¿реморбидной иммунологи/ческой недостаточности (Ш) по анкете,' разработанной институтом иьмунологии МЗ СССР. Б" результате ьыявдасксь шфекци-онный'; аллергический и аутоиммунный синдромы Ш.

В связи с недостаточной изученностью патогенных свойств пыли БВК, для уточнения патогенетических механизмов ее действия на организм были проведены 4 серии экспериментальных исследований.

В первой серии белым беспородным крыса;.: интратрахеально вводилась суспензия пыли БВК, приготовленная на изотоническом растворе хлорида натрия из расчета 50 мг на I кг веса животного, Всего использо. ано 54 животных, которые были разделены на 3 группы. В I'группу вошли контрольные животные, которым зндо-трахеально сгодился 0,9'% стерильный, раствор хлорида натрия в объеме 0,5-0,7 мл. Яквотиым П и 111 групп тем же способом вводилась суспензия БВК б 0,5-0,7 мл контрольного раствора. Через 21 сутки животные I и П группы забивались, а животным 111 группы повторю вводилась суспензия БВК (иммитация поступления разрешающей дозы аллергена) и через 20-24 часа они также забивались.

Во второй серии эксперимента две группы морских свинок (по 12 животных в каждой) подвергались динамической ингаляционной затравке пылью БВК в концентрациях 1,0 и 10,0 мг/м^ в течение месяца (четырехчасовые экспозиции через день). На 3' к 4 неделях'опыта проводилось аллерготестирование крови путем постановки реакций .специфического лизиса лейкоцитов (РСЛЛ),. специфического бляшкообраэования (РСБ0) и специфической микро-лреципигации (ГОШ) по- 0.Г.Алексеевой и Л.А.Дуевой (1979). Во всех реакциях использовался полисахаридный антиген из БВК, приготовленный в лаборатории отдела-глубоких микозов СПбГОДУВа.

В третьей серии 36 морских свинок подвергались круглосуточной ингаляционной 'затравке пылью БВК в концентрации 1,0мг/м^ в течение 13 недель. На 4, 7, 10 неделях и по окончании эксперимента исследовались гемоцитограммы периферической крови и . проводилось аллепготестирование с помощью перечисленных выше реакций, На 7 неделе и по окончании опыта (13 неделя) часть''" Яииотнкх забивалась для гистоыорфологнческсго исследования

-внутренних органов, а жести ко реки« еншкам шутрмсердечно былг введен полисахаридннй антиген из ВВК (иммитация действия разрешающей дозы аллергена1*.

В качестве контроля второй и третьей серий эксперимента служили 12 интактных морских свинок, содержащихся в равноценных условиях вивария.

Для морфологического исследования брались трахея, бронхо-пульмональный аппарат с региональными лимфатическими узлами, селезенка и сердце. Все органы фиксировались в 10 % растворе формалина, >а лимфатические узлы и селезенка - фиксатором Кар-нуа. Срезы органов окрашивались гематоксилин-эозином, азур-П--эазином, метиловым зеленым с пиронйном и по ван Гизон. Препараты исследовались на Оптическом микроскопе "Виолам", При этом, помимо обычного гистологического исследования,определялись некоторые показатели иммуноморфологической''перестройки: в 30 полях зрения на 3 срезах подсчитывалось число эозинофнлов и тучных клеток с учетом степени дегрануляции последних. В лимфатических узлах подсчитывались реактивные центры, лимфобласты и митозы с определением миготического коэффициента (число митозов на 1000 лимфобластов). При исследовании селезенки определялся процент мальпигиевых телец с реактивными центрами и без них, среднее число митозов в одном поле зрения (просматривалось 100 полей зрения) и среднее число неделлшихся лимфобластов в одном поле зрения (просматривалось 30 полей зрения).

Четвертая серия экспериментов была предпринята для выяснения зависимости реакции организма на действие промышленных аэрозолей от индивидуальных генетических факторов. Наиболее удобной моделью для этих целей являются лабораторные животные^ относящиеся к разным генетическим линиям й, в .частности,-мыши линий СБА и СС57к. Известно, что мыши указанных линий различаются по гаплотипу генетической системы Н-2, являющейся аналогом главного комплекса гистосовместимости у человека, определяющего иммуногенетическйй полиморфизм популяции. В связи с этим в качестве объектов данной серии экспериментов были избраны мыши генетических линий' СБА и СС57Й-.

В опытах использовалось 48 самцов мшей инбредных лини;" СВА и СС57\л/ массой 18-20 г из питомника- РАМН "Рапполово". п каедар линии :»крот.нмс были выделены' опытная -и кон-'рольне

■группы, состоящие из 12 особей. Мыши опытной группы в спешалБ-ных камерах подвергались ингаляционное воздействию пыли папри-на. Затравка производилась по 4 часа ежедневно в течение 2 недель «Концентрация дали в камерах поддерживалась ка уровне I мг/м^. Животные контрольной группы содержались в аналогичных условиях вивария, но воздействию пыли паприка не подвергались. Двум группам внутрибрюшинно вводили физиологический раствор: в первую неделю ежедневно, во вторую - через день по 0,5 мл. Через день после окончания'затравки всех животных внутривенно иммунизировали эритроцитами барана (5 х клеток). На пятые сутки мышей забивали, извлекали брокхопульмональннй аппарат и селезенку. Для гистокорфологического исследования готовились серийные срезы'с последующей окраской гематоксвлин-зозином, по ван ТГизон и -толуидиноБвм синим. Препараты исследовались на оптическом микроскопе. В селезенке определялось количество ан-тителообразующих клеток-САОК) прямым, методом локального гемолиза. При этом подсчитывалось количество АОК на 10° клеток и на селезенку.

Программа ГС разрабатывалась и осуществлялась при консультативной помоши сотрудников института медицинской генетики РАМН (академик РАМН Н.П.Бочков, профессор В.А.Спицын и др.) Методическое содержание программы'формировалось с учетом современных представлений о функционировании генотипа и ключевых патогенетических механизмов ХЗЛ, . выявленных в результате реализаций программы .КЗС. При этом использоеэлся комплекс методов, включаюший в себя идентификацию генетических маркеров ■ полиморфных генных докусов и визуальное определение признаков морфофизиологического фенотипа.

Генетические маркеры крови определялись путем идентификации аллелей лейкоцитарных, эритроцитарннх и сывороточных полиморфных систем.

На лейкоцитах идентифицировались аллоантигены I класса лскусов А, В и С системы главного комплекса гистосовместимос-ти {Ш ).

- типирование проводили в стандартном двухступенчатом микролимфоцитотоксическом тесте по йТерачак/ (1270) с использованием панелей гистотипируюших Н1~А - сывороток Республиканского центра иммунологического тилиропяяия тканей Российской

-Федерации (панель комплектуется из 120 сывороток всесоюзного банка гистотипирующих стандартов).

Эритроцитарные генетические маркеры определялись путем идентификации аллелей 6 полиморфных систем: групп крови (ABO), резуефактора (Rh ), кислой фосфатазы (АсР), эстеразыо(В SD), фосфоглюкомутазы I локуса (PGMl) и аденилаткиназы (АК).

Группы крови по системе.ABO определялись по общепринятой методике путем идентификации эритроцитарннх антигенов в реакции гемагглютинации с применением стандартных гемагглютиниру-юших сывороток. Выявлялись 4 фенотипа: 0(1), А(П), В(Ш) и АВ(1У).

Резус-принадлежность определялась в той же реакции с использованием стандартного универсального рейгента для выявления' фактора. Определялись 2 фенотипа: J?/í+ и Rh- .

Определение фенотипических вариантов АсР проводилось методом электрофоратического разделения белков в 11% крахмальной геле и цитратфасфаигом буфере рН5,9 с последующим окрашиванием и учетом результатов в УФ-свете. Выявлялись 6 фенотипов: АА, ВВ, СС, AB, АС и ВС.

Фенотипы ES D определялись в Ц % крахмальном геле методом электрофореза в ТЕММ-буферном растворе при pH-7,2-7,4 с последующим специфическим окрашиванием и учетом результатов в УФ-свете. Выявлялись 3 фенотипа: I-I, 2-2-и 1-2.

Определение фенотипов PGMZ проводилось методом изоэлект-рофокусирования в полиакриламидном геле толщиной I мм в градиенте рН-5-7 на пластинах, приготовленных в лабораторных условиях и электродных растворах амфолинов рН2-б (раствор "+") и рН6-8 (раствор "-") на установке "Мультифор" с последующим специфическим окрашиванием методом нанесения агаровой аппликации с фиксацией 7 % раствором СНдСООН. Выявлялись 10 фенотипов: IA, IB, 2А, 2В, IA-IB, IA-2A, IA-2B, IB-2A, IB-2B, 2А-2В.-

^ентификация фенотипов АК проводилась в II % крахмальном геле после учета результатов типирования ESO путем специфического окрашивания методом нанесения агаровой аппликации на крахмальный гель. Выявлялись'3.фенотипа: I-I, 2-2. и 1-2.

Гемолизаты эритроцитов для анализа Аср, CSD,PG-MI и АК были получены методом холодовой обработки с по следующим при-

иенением С С 1-й центрифугированием при 4-5 тыс. об/мин..

Сывороточные генетические маркеры определялись путем идентификации аллелей 5 полиморфных систем: трансферркна (Тi ), гаптоглобмна (Нр), альфа-один-ингибитора протеас ( J- -1-ИП), группоспецкфического компонента сыворотки крови (Gc ) и третьего компонента комплемента (Сд).

Полиморфизм системыТУ исследовался методом изоэлектро-фокусирования в градиентз рН5-7. Выявлялись 6 фенотипов: I-I, 2-2, 3-3, 1-2, 1-3:и 2-3.

Идентификация типов Нр проводилась после электрофорети-чесного анализа в 13 % крахмальном геле. Выявлялись 3 фенотипа: I-I, 2-2.и1-2.

Определение фенотипов ci.'-I-Щ проводилось в 1.1 агарозном геле рН4,2-4,9 в tзниме 7 методом кзоэлектрофокусирования. При этом выявлялось б субтипов нормального фенотипа М, т.е. идентифицировались фенотипы: MI-I, MI-2, М2-2, МЗ-З, MI-3 и М2-3.

Суйгипирование Сс проводили методом изоэяектрофокусирова-нйк в пластинах агарозного геля толшиной 250 мкм на установке "Мультифор". В состав агарозного геля (0,9 %) входили такке сорбит (11,6$), амфолины. 4-6 (1,6%), фармалиты 4,5-5,4 . (2,6 %), сервалиты 4-5 (0,5 %). В качестве анолита использовали 0,21»! раствор глицина, в качестве католита - смесь аспа-рагиновой (0,02Ш) и глутаминовой кислот (0,025М). Образцы сы-воротхи крови без.предварительной обработки наносили на кусочки специальной бумаги или в л$нки апликатора на расстоянии 1,5 см от анода. Префокусировку проводили в течение 15-30 мин, при стабилизации по мощности 4 Вт. Фокусировка занимала 5090 мин при конечной мощности 14 Вт и напряжении 2300 В. Полосы преципитации выявляли'обработкой 2,5 % раствором сульфосалициловой кислоты в течение 3-5 мин. Выявлялись 3 фенотипа: I-I, 2-2 и 1-2.'

Фенотчяы сьстемы СЗ определялись после электрофорэтичес-кого анализа в полиакриламвдном геле. Выявлялись 3 фенотипа: g , F v FS .

Таким образом, в крови каждого индивида одновременно могли быть идентифицированы 26 генетических маркеров 12 полиморфных иммуногенетических и генетико-биохимических систем.

Признаки морфофизиологического фенотипа определялись ви-

зуально. При этом оценивались 14 признаков: . . - интенсивность окраски ра»ужкой оболочки глаз (ИР);

- цвет радужной оболочки гпаз (ЦР);

- наличие пигментных пятен в бронхолегочной проекционной зоне радужки (ППР);

- феномен "ведущего глаза" (ВГ);

- интенсивность естественной окраски волос (ИВ);

- тест "лингвальной тубуляризации" (ЛТ);

- степень приращения мочки правого уха (МУ);

- форма межкозелковой вырезки правого уха (МБ); •

- форма козелка правого уха (КУ);

- диморфизм уиной серы (УС);

- тип дыхания (ТД);

- трихоз средних фаланг пальцев кистей (ТФ);

- наличие контрактуры Дюпюитрена (ИД);

- пятнистая пигментация кожи (ПК).

После завершения сбора фактических данных, полученных в ходе реализации описанных выше скрининговых программ производилась их систематизация и. статистический анализ с применением параметрических и непараметрических методов оценки достоверности результатов исследования. Статистический анализ полученных данных проводился на базе пакета прикладных программ, разработанных по техническому заданию автора в лаборатории математического моделирования'СЛГСШИ (рук.лаборатории В.М.Зайцев, программист А.Ф.Мальцегс). Обработка результатов производилась на персональном компьютере типа IBM/PC/AT-286. Экспериментальные данные обрабатывались непараметрическими методами с использованием микрокалькулятора "Электроника МК-42".

В рамках программы ПСС было проведено 4248 исследований из которых 986 осуществлялись на производстве БВК ii 3262 - на производстве керамической плитки и керамзита. Для выявления и характеристики производственных факторов риска хронических заболеваний органов дыхания обследовано 82 наиболее типичных рабочих места (14 - на КБХЗ и 68 - на ЛЗКИ). Профильное социологическое анкетирование прошли 552 человека: 146 подвергавшихся воздействию биологического фактора и 406 - силикатной пыли. Анкета содержала 38 вопросов, позволяющих, в основном,характеризовать социально-бытовые условия обследованных рабочих.

В рамках программы КЭС было обследовано 552 человека, из ' которых 146 подвергались воздействию органической пыли БВК и 406 - силикатной пшги.' Средний возраст обследованных составил 41,7 - 0,75 лет, время экспозиции пылевого фактора - 7,3 ^ 0,46 лет. Обследованные примерно в одинаковой степени были представлены лицами мужского (54,3 %) и женского (45,6 %) пола, преимущественно русской национальности (88,6 %).

В процессе реализации программы КЭС было проведено 9211 различных исследований/

В зависимости от наличия признаков ХЗЛ были, вцделены 2 группы индивидов: контрольные, т.е. без признаков ХЗЛ (419 челО и больные ХЗЛ (133 челО. Последние сгруппированы по нозологическим формам: больные хроническим бронхитом (91 челО, бронхиальной астмой (32 чел.) и лневмофиброзом (10 чел).

Для реализации программы ГС группы здоровых и больных ХЗЛ индиввдов формировались методом направленного подбора с соблюдением максимальной идентичности производственных, социально -бытовых , клш^то-географических условий и национально- половых признаков. В рамках этой программы проведена идентификация 12 полиморфных генетических систем в крови 320 индивидов (всего 3846 исследований) и определен морфофизиологический фенотип по 14 признакам у 335 индиведов). При этом в производстве БВК обследовано 74 больных ХЗЛ (42-хроническим бронхитом и 32 -бронхиальной астмой) и 72 контрольных лиц. В производстве керамической плитки и керамзита обследовано 59 больных ХЗЛ (42-хронии-эсккм бронхитом и 10 - пневмофиброзом) и 130 контрольных лкц.

. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Для достижения намеченной цели и решения поставленных задач было проведено многолетнее комплексное клинико-гигиеничес-кое,экспериментальное и медико-генетическое исследование на двух крупных предприятиях Северо-Западного региона России, являющихся типичными в отношении ведуших неблагоприятных факторов (органическая и минеральная пыль), определяющих,в основном,уровень хронических заболеваний органов дыхания трудящихся. Анализ результатов гигиенического скрининга на предприятиях по производству белково-витаминных концентратов, керамической плитки и -керамзита показал высокую степень производственного риска ряз-

""вития хронических заболеваний органов дыхания для значительного гнела работающих в основных технологических цехах. По уровню запыленности во здуха,уело в ия труда на большинстве рабочих мест были квалифицированы как "вредные и опасные" (органическая пыль - 85,6 %, силикатная - 78,0 % рабочих мест). При этом потенциально ожидаемое число заболевших может составить до 5 % численного' состава рабочих на 71,2 % рабочих мест в производстве БВК и на 68,0 % рабочих мест в производстве керамической плитки и керамзита. На 10,0 % - 14,4 % рабочих мест вероятность развития хронических заболеваний легких может достигать 50,0 % от общего числа рабочих.

В связи с высоким производственным риском развития ХЗЛ был разработан и внедрен комплекс организационно-технических, технико-реконструктивных и санитарно-гигиенических мероприятий, 'позволивших снизить уровни воздействия органической и силикатной пыли, улучшить производственный микроклимат, т.е. уменьшить производственный•риск развития'ХЗЛ. Однако, потенциальная опасность возникновения болезней органов дыхания сохранилась, т.е. полного прекращения пылевого воздействия добиться не удалось. На работающих в условиях модернизированных производств действует комплекс факторов малой интенсивности. В связи с этим в формировании ХЗЛ при действии промышленной пыли повысилась роль непроизводственных факторов (предце всего социально-бытовых) и индивидуальных особенностей организма. Потребовалось создание принципиально новой системы первичной профилактики, учитывающей вышеуказанные особенности современных производств и.основывавшейся на ранней диагностике и индивидуализированном прогнозировании вероятности формирования ХЗЛ у здоровых рабочих, подвергающихся воздействию промышленной пыли. Для разработки и научного обоснования такой системы был проведен скрининг мультифакториальных маркеров ХЗЛ, включающих признаки социально-бытового экотипа, респираторного и экстрареспираторного преморбидного. фенотипов, клинико-физиологического и иммунологического фенотипов, а также генетические факторы гиперчувствительности и резистентности к действию промышленной пыли. ■'"'..

Скрининг признаков социально-бытового экотипа показал, что в формировании ХЗЛ при действии промышленной пыли могут прини-

мать участие разнообразные социально-бытовые факторы. Наиболеё" значимыми в прогностическом отношении (р <0,01) являются тип строительного материала дома, в котором проживает индивид, характер набивки используемых во время сна подушек, пассивное курение в детстве, образование, регулярность половой жизни, местность проживания, физическая активность в быту, употребление алкоголя, семейное положение и питание. При этом было установлено, что характер и степень самостоятельного'вклада отдельных факторов различны: одни из них оказывают протективное влияние и, следовательно, повышают риск развития ХЗЛ; другие играют превентивную роль, снижая вероятность формирования ХЗЛ при действии промышленной пыли. .Кроме того выявлен феномен "нозологической специализации" маркеров социально-бытового экотипа; значение последних "для разных нозологических форм ХЗЛ может быть различным. Поэтому все достоверные социально-бытовые маркеры ранжированы по информативности в дифференциальные информационные ряды для ХЗЛ в целом и для ХБ, БА и ПФ в частности. Эти ряды приводятся в конце соответствующего раздела.

Анализ признаков респираторного преморбадного фенотипа свидетельствует о важном значении последнего для формирования ХЗЛ при действии промышленной пыли. Из 8 изученных признаков прогностической ценностью обладают 4(р4 0,001): острые респираторные инфекции (ОРИ), острый бронхит (ОБ), хронические заболевания верхних дыхательных путей (ХЗВДП) и острая пневмония (0П) Информативность этих прогностических маркеров достаточно высока, однако степень влияния отдельных их диапазонов (градаций) на вероятность развития различных нозологических форм ХЗЛ неравнозначна. Так, например, редкие и нерегулярные ОРИ прогностического значения не имеют (р>0,05), ежегодные (регулярные по 1-2 раза в год) ОРИ достоверно повышают риск развития ХБ у работающих в условиях воздействия пыли (р4 0,01), а повышенный риск формирования БА при действии органической пыли определяется только частыми (3 и более раз в год) ОРИ в преморбидном периоде (р£0^01). Наличие ХЗВДП у индивида, работавшего в условиях воздействия пыли, является маркером повышенного риска любой формы ХЗЛ (р¿0,001).

При изучении экстрареспираторного преморбвдного фенотипа установлено, что на формирование ХЗЛ при действии промышленной.

пыли могут оказывать протективное влияние разнообразные заболевания нереспираторных органов и систем организма. Прогностической ценностью обладают 8 из 13 изученных признаков. Ведущими экстрареспираторными маркерами повышенного риска развития ХЗЛ при действии промышленной пыли могут считаться болезни органов пищеварения, системные, аллергические и кожные болезни (р < 0,001)'. Значительно меньшей, хотя и достоверной, информативностью для прогнозирования ХЗЛ обладают болезни эндокринной, мочеполовой, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем (Р< 0,01). Для различных нозологических форм ХЗЛ прогностическое значение признаков экстрареспираторного преморбидного фенотипа неравноценно. Так, ведущими экстрареспираторными маркерами повышенного риска ХБ являются болезни органов пищеварения, системные, аллергические и кожные болезни; для БА - аллергические и кожные болезни, а для ПФ - системные болезни.

Спектр клинико-физиологических маркеров ХЗЛ достаточно ау.рок и весьма разнообразен. Большинство из них очень енсоко-информативны. Это, по-видимому, связано с тем, что клинико-фи-зиологические признаки имеют определяющее значение при диагностике ХЗЛ.

Частота отдельных субъективных расстройств значительно варьирует. Наиболее частыми жалобами больных ХЗЛ были кашель (91,75 %), слабость (60,15 %), першение в горле (55,65 $), одышка (54,89 %), головная боль и потливость (52,64 %) и дисп-ное (51,88 %) при р< 0,001. Последнее в виде приступов удушья отмечено у всех больных БД...В группе здоровых преобладали жалобы общего характера: головная боль (15,52 $), раздражительность (9,36 Я), нарушение сна и слабость (9,12 %). Практически все изученные субъективные маркеры ХЗЛ обладают высокой прогностической ценностью (р¿0,001). Однако последняя для ХЗЛ в целом и их различных нозологических форм не^-равнозначна. Так для ХЗЛ без нозологической дифференцировки и для ХБ наибольшей информативностью обладают кашель, першение в горле и торакальные боли; для БА - диспное (приступы удушья), першение .в горле и торкаль-ные боли; для ПФ - кашель, слезотечение и торакальные боли. При этом следует подчеркнуть, что,наибольшую информационную значимость весь комплекс изученных субъективных маркеров имеет для диагностики и прогнозирования БА. Для он имеет наименьшее

..значение.

При физикальном обследовании больных ХЗЛ наиболее частые отклонения от нормы определялись в отношении таких признаков, как характер дыхания (83,46 %), сухие хрипы (46,62 %), перкуторный звук (42,86 %) и экскурсии легочных краев (23,31 %). Вероятность их выявления у здоровых практически отсутствовала. Наиболее ценными физикальными маркерами для прогнозирования основных форм ХЗЛ при действии промышленной пыли являются характер дыхания (преимущественно жесткое дыхание) и сухие хрипы (р<0,001). Дяя БА достаточно высокой информативностью,кроме вышеприведенных;обладают такие признаки, как перкуторный звук (коробочный), экскурсии легочных краев (ограничение) и тоны-сердца (приглушенность), р^ 0,001.

Сравнительный анализ гематологического- фенотипа здоровых и больных ХЗЛ, подвергающихся воздействию промышленной пыли выявил разнонаправленные изменения его различных усредненныхпог казателей, неравнозначные для отдельных нозологических форм и, как правило, не выходящие за пределы нормы. Это позволяет рас-.ценивать данные изменения как проявление адаптационно-приспособительных процессов и затрудняет использование показателей гематологического фенотипа для индивидуального прогнозирования вероятности формирования ХЗЛ при действии органической и сили-'катной пыли.

Показатели вентиляционной функции легких (ШЛ) в определенной степени могут свидетельствовать о вероятности развития ХЗЛ при действии промышленной пыли. Однако их прогностическая ценность неравнозначна. Наибольшее прогностическое значение имеет степень вентиляционных нарушений, причем ниже умеренной (умеренные, значительные, резкие и крайне резкие, р-г.0,001). Более легкие нарушения ВФЛ (очень легкие и легкие) прогностического значения не имеют. Характер нарушений ВФЛ также не обладает достаточной информативностью для прогнозирования вероятности развития ХЗЛ при действии промышленной пыли.

Определенную роль в формировании ХЗЛ играет состояние му-коцилиартго аппарата, обеспечивающего процессы самоочищения легких. Скорость мукоцилиарного клиренса (МЦК) у больных ХЗЛ оказалась более низкой, чем у здоровых индивидов, работающих в пылевых условиях (р-с 0,01). Полученные результаты позволяют

'полагать, что замедление скорости МЦК может способствовать формированию любых форм ХЗЛ при действии промышленной пыли и, следовательно, является одним из эндогенных факторов риска ХЗЛ.

Функциональные исследования состояния вегетативной нервной системы путем определения "вегетативного портрета? также указывают на ее участие в формировании ХЗЛ. Одним из эндогенных факторов риска развития этих заболеваний (и прежде всего БА) является парасимпатикотония (р <0,001), Симпатикотония и амфо-тония, повидимому, способствуют формированию резистентности к действию промышленной пыли. Полученные резулдеаты позволяют использовать "вегетативный портрет"как один из функциональных маркеров для прогнозирования БА.

При рентгенологическом исследовании у подавляющего большинства здоровых лиц какие-либо изменения в легких отсутствовали^ то время как среди, большх ХЗЛ такие индивиды встречались достоверно реже (р.г.0,001). Наиболее характерными для последите были разнообразные изменения легочного бронхососудист-того рисунка, повышение прозрачности легких,'деформация корней и др. По-видимому, любые рентгено-морфологические отклонения от нормы являются достаточно информативными маркерами для прогнозирования и диагностики ХЗЛ при действии промышленной пыли.

Таким образом результаты исследования клинико-функцио-нальнкх показателей состояния здоровья рабочих,.подвергающихся воздействию промышленной пыли, свидетельствуют о важнейшем, значении большинства из них для диагностики и прогнозирования ХЗЛ. Особенно ценными в этом отношении являются субъективно-физикальные, вентиляционные и рентгенологические маркеры ХЗЛ, обладающие наибольшей информативностью. Повышенный риск ХЗЛ может определяться замедлением мукоцилиарного клиренса и па-расимпатикотонией." Прогностическое значение клинико-физиоло-гических маркеров неравнозначно как для каждого из них в от-, дельности, так и в отношении, различных нозологических форм ■ ХЗЛ. Это обусловливает необходимость дифференцированного подхода к использованию данной группы маркеров для прогнозирования ХЗЛ при действии промышленной пыли.

Выявление клинических признаков иммунодефицита у здоровых и р преморбидном периоде больных ХЗЛ показало их более

частое обнаружение у последних (р <0,001), Это позволяет пола-~ гать, что наличие иммунодефицита у работающих в условиях воздействия промышленной "пыли повышает риск развития ХЗЛ и, прежде всего, .ХБ и, БА. Для ХЗЛ в целом и для ХБ наибольшей прогностической ценностью обладает инфекционный синдром иммунодефицита, а для БА - аллергический (р-с 0,00^- Клинические признаки иммунодефицита, выявляете еше до начала заболевания ХЗЛ, обладают достоверной информативностью (р4 0;001) и, следовательно, могут быть использованы для прогнозирования вероятности формирования ХЗЛ при действии промышленной пыли. Однако, следует учитывать, что для различных нозологических форм ХЗЛ прогностическая ценность клинических маркеров иммунодефицита неоднозначна. ' •

Изучение лабораторных показателей состояния основных систем иммунитета показало, что при действии промышленной пыли могут; развиваться разнообразные нарушения иммунологической реактивности как у.здоровых рабочих, так и у больных ХЗЛ.

Анализ нарушений в Т-системе иммунитета позволил установить их неравнозначность .как в отношении различных показателей, так и применительно, к отдельным, формам ХЗЛ. Наибольшей прогностической ценностью обладают те нарушения в Т-системе иммунитета которые выражаются в изменении относительного содержания активных и тотальных Т-лимфоцитов, а также в дисбалансе субпопуляций (Тх/Тс) при р< 0,0011

Нарушения в В-системе иммунитета были выражены в меньшей степени, чем в Т-системе. Наибольшей прогностической ценностью для ХЗЛ обладают абсолютное и относительное количество В-лимфо-цитов периферической крови, а для ХБ и уровень ЦИК (р<0,001). При этом информативность показателей В-системы неравнозначна для разных форм ХЗЛ, что ;требует дифференцированного их использования при прогнозировании.

Анализ нарушений в фагоцитарной системе иммунитета позволил установить, что у здоровых и больных ХЗЛ ее показатели изменяются неоднозначно относительно отдельных признаков. Их прогностическая ценность определяется прежде всего абсолютным количеством нейтрофилов и резервом фагоцитоза (р<с0,001),

Учитывая аллергенные особенности органической пыли ГВК, у лиц , подвергающихся'ее гоздейсгтч'ю с псошь» лабораторных

Методов определялась гиперчувствительность замедленного, немедленного и смешанного типов (соответственно ГЗТ, ГНТ и ГСТ). Полученные данные достаточно убедительно показывают, что ГЗТ и ГСТ достоверно чаще определяются у больных ХБ и БА по сравнению со здоровыми (р^ 0,001). Это, помимо доказательства участия аллергических реакций замедленного и смешанного типов в патогенезе указа!шых заболеваний, может свидетельствовать о прогностическом значении данных-признаков при определении риска развития ХЗЛ. Наиболее информативной и, следовательно, прогностически ценной является ГЗТ (р< 0,001).

Таким образом, комплексное изучение иммунологической реактивности организма работающих в условиях воздействия промышленной пыли показало, что иммунономпетентная система принимает активное участие в формировании ХЗЛ и некоторые показатели, характеризующие состояние основных сис.тем иммунитета, могут служить маркерами для прогнозирования ХЗЛ. Их прогностическая ценность неравнозначна :сая применительно к отдельным показателям, так и в отношении различных нозологических форм ХЗЛ. Это с учетом значительной лабильности иммунологической реактивности вызывает необходимость в дифференцированном использовании иммунологических маркеров при прогнозировании вероятности формирования ХЗЛ при действии промышленной пыли. •

Результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют заключить, что в условиях ингаляционного воздействия органической пыли БВК возможно' формирование различной- патологии органов дыхания и, в частности, хронического бронхита, бронхиальной астмы, аллергического, альвёолита и бронхопневмонии, имеющими ярковыраженные.морфологические проявления и сопровождающиеся атрофическим трахеитом и аллергической кардиопатией. Патогенетической основой указанных заболеваний следует считать аллергическую перестройку иммунологической реактивности организма, выражающуюся в сочеганном протекании реакций гиперчувствительности, т.е. в преимущественном развитии аллергических , реакций смешанного типа. Подтверждением этому являются характерные изменения лабораторных показателей•клеточных и гуморальных реакций, повышение митотическрй активности региональных лимфатических узлов, увеличение в'них числа лимфобластбв и ' плазматических клеток, значительное скопление в тканях брон-

-■холегочного аппарата эозинофилов и тучных, клеток, а также усп- -леннал дегрануляция последних (р < 0,05).

При сравнительном гистоморфологическом исследовании брои-хопульмонального. аппарата инбредных мышей разных генетических линий наряду со сходными чертами тканевой реакции на ингаляцию пыли выявлены характерные отличительные особенности: более выраженная реакция в тканях мышей линии СБА, преобладание васку-лярных изменений и отсутствие реакций мелких бронхов у мьгщей линии CC57W. , Иммуномореологическая реакция селезенки на воздействие пыли у животных разных генетических линий оказалась различной:.у мышей линии СБА отмечена стимуляция образования антителопродуцирующих-клеток, а у мышей линии CC57v/~ - угнетение (р<0,05).

Таким образом, результаты экспериментально-генетического исследования позволяют заключить, что чувствительность организма к действию промышленной пыли, а также интенсивность и характер реакции на воздействие последней зависит от индивидуальных генетических особенностей,т.е:в значительной степени определяется генотипом. Одним из механизмов участия генетических факторов в формировании индиведуальных особенностей чувствительности к органической пыли является р.,,' ^уляция пролифера-тивной активности антителообразуюших клеток селезенки. Это указывало на целесообразность проведения генетического скрининга факторов риска ХЗЛ при действии промышленной пыли и выявлении генетических маркеров гиперчувствительности и резистентности к последней.

В основу генетического скрининга было положено явление генетического полиморфизма многих генных локусов и морфофизко-логических признаков. Продукты полиморфных генных локусов условно были разделены на иммуногенетические и генетикобиохими-ческие маркеры.

Результаты иммуногенетических исследований свидетельствуют о том, что иммуногенетические системы, определяющие антигенную специфику тканей индиввда, могут принимать участие в формировании ХЗЛ при действии промышленной пыли. Это указывает на определенную роль генетической компоненты в формировании данных заболеваний. Характер и степень самостоятельного вклада отдельных генов и их аллелей различны: одни из них ока-

зывают протективное действие и, следовательно, повышают , риск развития ХЗЛ, другие играют превентивную роль,снижая вероятность развития болезни, При этом имеет место определенная ""нозологическая специфика" имчуногенетических маркеров, т.е. значение последних для разных форм ХЗЛ может быть различным. Специальная статистическая обработка и систематизация полученных данных позволили выявить информативные мммуногенетичес-кие маркеры, пригодные для прогнозирования ХЗЛ при действии промышленной пыли (табл. I). Так для ХЗЛ в целом протективны-ми маркерами являются HLA-BI6, М^-В12, и ЛВО-А(И) (р< 0,05V, превентивными - АВО-ЛВ(ГУ) (pz.0,01) и //¿Л-В18.(р< 0,С5). Для ХБ протективнычи маркерами являются HLA -BI2 и HL!\-BI6 (р ¿ 0,05); превентивными - АВ0-АВ(1У) (р<0,05) и HLA-BI8 Ср< 0,01). Для БА протективными маркерами являются ЛЕ0-А(П)(р< 0,001), HLA--BI6 и HLA-BZ1 (p¿0,05); превентивными - АВ0-0(1), HLA -В27 и АВ0-АВ( 1У) (р<0,05). Для.ПФ про-тективным маркером является В22 (p¿0,05), а превентивными - Ш-В5, АВ0-А( II), Rh (-) (pcO.OOI), АВ0-АВ(1У), Ш-В27. HLA -ВТЗ и fílA B-I8 (р4 0,05)

В целом из 36 идентифицированных иммуногенетических маркеров в патогенез ХЗЛ при действии промышленной пыли включаются от 11,1 t до 22,2 % в зависимости от "нозологической специфики". Остальные 88,9 f - 77,6 % аллелей непосредственного участия в ifopf/ировании болезни, по-видимому, не принимают. Однако ото не исключает их косвенного влияния на степень чувствительности к промкшленной пыли.

В качестве генетико-биохимических маркеров использовались продукты 9 полиморфных генетических систем (всего 43 маркера). Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что в формировании ХЗЛ при действии промышленной пыли наряду с иммуноге-нетическими могут принимать участие и генеткко-биохимические системы. Это является еще одним доказательством взжной роли генетической компоненты в развитии данных заболеваний. Характер я степень самостоятельного вклада отдельных маркеров гене-тико-биохимиче<..;их систем различны: одни из них обладают про'^. тектквными свойствами и, следовательно, повышают риск развития ХЗЛ, другие сказывают превентивное влияние, снижая вероятность формирования болезни. При этом также имеет место "нозологичес-

кая спецификация" генетико-биохимических маркеров: роль последних для различных форм X3JI неоднозначна. Специальная статистическая обработка и систематизация полученных данных позволили выявить информативные генетико-биохимические маркеры, пригодные для прогнозирования ХЗЛ при действии промышленной пыли (табл.1) Так для ХЗЛ в целом протективными маркерами являются РСМ-2А-2Б, ¿-1-Ш-МЗ-З и ESD-I-I; превентивными - СЗ- f , ES2-I-2 и <¿ --1-ИП-М1-1. Для ХБ протективными маркерами являются P6/Í-2A-2S, Д.-1-ИП-М1-3 и <¿ -1-Ш-МЗ-З; превентивными - J, -1-ИП-М1-1 и <4-1-ИП-М2-2. Для БА протективными маркерами являются PGñ-2A-2В, Нр-2-2 и ESD-I-I; превентивными -ESD-I-2, PW-Ih, СЗ-Р и Ge -2-2. Для ПФ протективными маркерами являются Tí -2-3, PGM-2A-2B и АСР-АА; превентивными - Hp-I-I, АСР-ВВ, ЕSD -1-2, AK-I-2, А -1-Ж1-М1-2, <А-1-ИП-М1-3, СЗ- F - и PGñ -IA-2E.

Таблица I

•Частота встречаемости достоверно• информативных генетических маркеров у здоровых и больных: ХЗЛ.

„ „ Частота ( % )

Генетическим _______________________ _________________

маркер эдоро- X3JI ХБ БА

вые

_ __ - _

HLA-65 16,66 13,08 11,11 19,35 0,00***

HLA-BII 3,43 9,34х 12,50х 3,22 0,00

HLA-BI3 5,88. 1,86 1,38 3,22 0,00*

НLA'В14 II.76 ■ 8,41 8,33 6,45 25,00х

HLA'0í¿ 1,96 7,47х 6,94^ 9,67х 0,00

HLA-BI8 5,88 0,93* 0,00** 3,22 0,00х

HLA-BZI 3,92 7,47 5,55 12,90х 0,00

HLA-B22 3,92 ' 3,73 4,16 0,00 25,00х

HLA-8Z7 6,86 2,80 4,16 0,00х 0,00х

АВ0-0(1) ■ 50,00 43,69 47,62 29,04х 75;00

АВО-А(П)' 26,63 36,14х 29,76 58,06хх* 0,00ххх

АВО-Л; ЛУ) 7,95 1,69х* 2,39х 0,00х 0,00х

Rh(-) 12,74 8,41 9,53 6,45 0,С0**Х

T-f -2-3 1,41 1,80 1,34 0,00 25,00х

Нр-1-I 11,33 9,92 12,01 6,26 0,00***

Продолжение таблицы I

' I 2 3 4 5 6

Нр-2-2 41,50 48,64 45,33 59,37* 25,00

(«-2-2 7,54 5,40 6,66 0,00* 25,00

63,68 45,94* 40,00х 56,26 75,00

¿-1-ИП-М2-2 7,54 3,60 1,33* 6,26 25,00

¿-1-ИП-МЗ-З а, 95 '4; 50* 5,33х 3,12 0,00

А-1-ИП-М1-2 18,39 27,83 29,33 28,12 0,00*

о1_ 1-Ш-М1-3 8,49 14-13 20,00х 3,12 о,со*

СУР 8,02 1,80х 2,66 0,00* 0,00*

Р5М1-1А 36,32 27,92 32,00 18,75* 25,00

Р0М1-1А-2В 7,08 5,44 5,33 3,13 0,00*

РШ-2А-2В 1,88 10,81* 9,33х 12,50* 25,00*

АСР-АА 9,47 ■ 9,00 8,00 ■ 6,25 50,00*

АСР-ВВ 43,13 36,04 .38,66 34,38 0,00***

Е5Р-1-1 76,88 89,18х 85,33 96,87* 100,00

1-2 ■ 20,29 9,92х 13,32 ' 3,13* 0,00***

Ж-1-2 7,58 ■ 6,36 5,33 9,37 0,00**

Примечание: х - рг:0,05 «к - р<с0,01 ххх - р<0,001

В целом из 43 идентифицированных генетако-биохимических маркеров непосредственное участие в формировании ХЗЛ при действии промышленной пыли принимают от 11,6 % до 25,6 % в зависимости от "нозологической спецификации". Остальные 88,4 % -74,4 -X фенотипов,видимо, непосредственного участия в формировании ХЗЛ не принимают. Однако не исключается возможность их косвенного влияния на индивидуальную чувствительность к про-мьчпленно й пыли.

Таким образом, продукты полиморфных генных локусов, определял ш/муно-биохимическую специфику индивида, могут принимать активное участие в формировании ХЗЛ при действии промышленных аэрозолей. Это свидетельствует о важной роли генетической компоненты в развитии пылевых ХЗЛ и позволяет отнести их к группе болезней с наследственным предрасположением (мультифакторваль-,ныэ болезни). Генетические маркеры крови могут использоваться <

Для индивидуального прогнозирования вероятности развития ХЗЛ у работающих в условиях воздействия промышленной пыли наряду с другими экзо- и эндогенными факторами риска и резистентности.

Выявление генетических факторов, определяющих индивидуальный риск развития ХЗЛ при действии промышленной пыли может осуществляться не только на биохимическом, а и на более высоком фенотиличееком уровне путем вдентификации морфофизиологических признаков. Сравнительное изучение 14 таких признаков у здоровыхи больных ХЗЛ подтвердило это положение. Прогностическая ценность морфофизиологических маркеров неоднозначна для разных форм ХЗЛ Для прогнозирования ХЗЛ в.целом и ХБ наиболее информативными являются диморфизм ушной серы и тип дыхания; для БА - тип дыхания и степень"приращения мочки уха; для ПФ - цвет радужки, диморфизм ушной серы и тип дыхания (р<0,001). При этом маркерами повышенного риска ХЗЛ могут служить сухой тип ушной серы, оральный тип дыхания, "свободная мочка" уха и карий цвет радужки..

Обобщая результаты генетического скрининга,важно подчеркнуть,что его дальнейшее осуществление для выявления маркеров индивидуальной чувствительности позволит определить истинные "генетические профили" гвперсенситивности и резистентности к разнообразным потогешым факторам производственной и окружающей среды. Не исключено, что при тщательной углубленной разработке этих "генетических профилей" будут выявлены главные гены, ответственные за формирование профессиональных и экологически обусловленных заболеваний различных органов и систем организма. На современном этапе можно говорить лишь об аддитивно взаимодействующих полигенньгх системах, в конечном итоге и определяющих неследственную предрасположенность к ХЗЛ или резистентность к действию промышленной пыли.

Таким образом, результаты комплексных гигиенических, экспериментальных, клинико-физиологичееких и.генетических исследований позволяют с уверенностью рассматривать хронические пылевые заболевания легких, как мультифакториальные, в формировании которых принимают участие-не. только промышленная пыль, но и разнообразные социально-экологические и эндогенные, в том числе .и генетические факторы. Системный анализ получении, о-

. мых является научным обоснованием новой экогенетической концегт-ции первичной йрофилактики профессиональных и экологически обусловленных заболеваний, открывающей широкие перспективы для дальнейшего совершенствования последней.

ВЫВОДЫ

1. Комплексный анализ результатов гигиенического скрининга производственных факторов риска хронических заболеваний органов дыхания на предприятиях микробиологической промышленности и индустрии строительных материалов свидетельствует о высокой вероятности возникновения ХЗЛ для значительного ч..сла работающих в основных технологических цехах: 78,0-85,6% рабочих мест квалифицированы как "вредные и опасные" с потенциально ожидаемым числом заболевзих до 50 % от обше-о численного состава рабочих со стажем 10.и более лет. При этом основными факторами риска ХЗЛ на предприятиях микробиологической промышленности является органическая пыль белково-витаминного концентрата, а в индустрии строительных-материалов - силикатная пыль.

2. Скрининг признаков социально-бытового экотипа рабочих показал, что в формировании ХЗЛ при действии промышленной пыли могут принимать участие разнообразные социально-бытовые факторы. Наиболее значивши из них для прогнозирования ХЗЛ являются тип строительного материала жилого дома, характер' подушечной набивки, пассивное курение в детстве, образование, регулярность половой жизни, местность проживания, физическая активность в быту, употребление алкоголя, семейное положение и питание., .•-.••

3. Анализ признаков респираторного ггреморбидного фенотипа свидетельствует о важном значении последнего для формирования ХЗЛ пр;| действии промышленной пыли,. Интегральными маркерами ослабленного респиратг-тного фенотипа, указывающими на повышенный риск развития ХЗЛ и обладающими прогностической ценностью, являются ежегодные острые респираторные инфекции,.острый бронхит, острая пневмония и хронические, заболевания верхних дыхательных путей. '

• 4. Результаты изучения экстрареспираторного преморбидно-го фенотипа позволяют констатировать, что ка.формирование ХЗЛ при действии, промышленной пыли могут оказывать протективное

влияние разнообразные заболевания нереслираторных органов и систем организма. Ведущими экстрареепираторными маркерами повышенного риска развития ХЗЛ являются, болезни органов пищеварения, системные, аллергические и кожные болезни и в меньшей степени болезни эндокринной, мочеполовой, костно-мышечной и сердечно-сосудистой систем.

5. Проведение комплексных клинико-физиологических исследований показало, что большинство клинико-функциональных и рентгенологических показателей состояния респираторной системы организма имеют решающее значение для диагностики и прогнозирования ХЗЛ при действии промысленной пыли. Особенно ценными

в этом отношений являются еубъектияно-физикальные, вентиляционные и рентгенологические маркеры ХЗЛ, обладающие наибольшей информативностью.

6. Формирование ХЗЛ при действии промышленной пыли в определенной степени зависит от функционального состояния мукоци-лиарной и вегетативной нервной систем. Замедление мукоцилиар-ного клиренса и парасимпатикотония повышают риск развития ХЗЛ и, следовательно, могут служить протективными маркерами при прогнозировании последних.

7. Комплексное клкнико-лабораторное и экспериментальное изучение иммунологической реактивности организма работающих

в условиях воздействия промышленной'пыли показало, что иммуно-компетентная.система принимает активное участие в формировании ХЗЛ и некоторые показатели иммунитета могут служить маркерами для прогнозирования вероятности их возникновения. Наиболее информативными иммунологическими маркерами для прогнозирования ХЗЛ являются клинические синдромы иммунодефицита, изменения относительного содержания.активных и тотальных Т-лимфоцитов, дисбаланс субпопуляций (Тх/Тс), абсолютное и относительное количество В-лимфоцито.в, уровень циркулирующих иммунных комплексов, абсолютное количество нейтрофилов и резерв фагоцитоза, а при действий органической пыли - лабораторные показатели ГЗТ и ТОТ к производственным антигенам.

8. Результаты-экспериментально-генетических, генетико-биохимических и морфофизиологичееких исследований позволяют заключить, что чувствительность организма к действию промышленной пыли, а также характер и интенсивность реакции на воз-

- У4 -

действие последней зависит от индивидуад.г.инх генетических особенностей, т.е. в значительной степени сп.ределяется генотипом. Это позволяет квалифицировать ХЗЛ, вызываете промыгаленнсл пылью, как болезни с наследственным предрасположением или чул;.-тифакторные болезни.

9. Характер и степень самостоятельного вклада отдельных генов и их аллелей в формирование ХЗЛ при действии промышленной пыли различны: одни из них оказывают лротективное действие и, следовательно, повышают риск развития ХЗЛ, другие играют превентивную роль, снижая вероятность развития болезни. Участие генетических факторов осуществляется путем аддитивного взаимодействия различи;« полигенных систем. При этом имеет место определенная "нозологическая спецификация" генетически-* маркеров, т.е. значение последних для разных форм ХЗЛ может быть различным.

10. На основании результатов проведенных исследований вы^ явлены маркерные профили для индивидуального прогнозирования ХЗЛ у лиц, подвергающихся воздействию промышленной пыли, а • также разработана и научно обоснована акогенетическая концепция первичной профилактики профессиональных и экологически обусловленных заболеваний.'

Основные работу,опубликованные по теме диссертации.

1. Экспериментальное изучение некоторых аспектов воздействия шли белково-витаминного концентрата на респираторную систему организма животных'// Гигиена производственной и окружавшей среды, профессиональная* патология в связи с развитием производства белково-витаминных конценттэатов. -Уфа, 1978."" - С. 109-110. .: . " ■ .

2. Клинико-гигиенические аспекты профилактики заболеваний бронхолегочного аппарата у работающих на производстве кормовых-дрожжей. -// Вопросы -санитарной охраны окружающей' средн.

и профилактики заболеваний Населения. - Л.', 1979. - С. 9-11 (соярт.: В.Г.Артамонова). ' .

3. 1{линико-иммунологические аспекты в. производстве микробиологического синтеза кормового белка // Гигиена и профессиональные заболевания..- Рига, 1980. - С. 112-116 (соавт.: ,?..Г. Артамонова, .А.Н.Чередник).)

4. К клинико-иммунологической характеристике бронхиальной астмы, обусловленной воздействием продуктов микробиологического синтеза // Медико-биологические и гигиенические проблемы производства белково-витаминных концентратов. - Л., 1980Г

- С. 59-63 (соавт., В.Г.Артамонова и др).

5. Состояние естественной резистентности у лиц, страдающих астматическим синдромом в связи с воздействием пыли кормового биоконцентрата //.Там же, - С. 71-75 (соавт.: В.А.Пус-товалова и др.).

6. Влияние пыли' кормовых биоконцентратов на органы дыхания и иммунологическую реактивность // Там же, - С. I25-I3I (соавт.: А.С.Белкин, М.Г.Мати^швили).

7.. Об особенностях диагностики профессиональной бронхиальной астмы у работников различных отраслей промышленности // Материалы к эпидемиологии неспецифических заболеваний легких.1 - Л., 1980. - С. 57-58 (соавт.: В.Г.Артамонова, Ю.И.Вер-ткин).

8. Диагностика и медицинская профилактика аллергических заболеваний органов дыхания при воздействии пыли белково-вита-минного концентрата. -Методические рекомендации. - Л., 1980Г -20с. (соавт.: В.Г.Артамовава и др.).

. 9. Клинико-гигиенические аспекты состояния здоровья рабочих производств БВК // Вопросы, охраны окружающей среда при производстве БВК. -М., 1980..- С. 103-108 (соавт.: В.Г.Артамонова и Др.).

10. Клинико-иммунологические сопоставления при бронхиальной астме у работающих в микробиологической промышленности // Проблемы этиологии, патогенеза, клиники и лечения бронхиальной астмы. - Л. , 1981. - С. 16-17 (соавт.: В.Г.Артамонова).

II...Характер иммунного ответа организма на специфический производственный фактор // Биологический фактор - производственная и окружающая среда - здоровье человека. - M., 1982.

- С. 83-86 ('соавт.: Л.П.Шувалов и др.).

12. Иммунобиологические показатели при ингаляционной затравке лабораторных животных пылью БВК // Там же. - С. 175т.

13. Состояние иммунологической реактивности у работающих в условиях модернизированного производства БВК // Биологячес-

кий фактор - производственная и окружающая среда - эдорсьъе геловека. - И., 1984. - С. 27-29 (соавт.: В.Г.Артамонова и др.).

14. Окислительно-восстановительные системы и активность клеток крови при ингаляционном воздействии продуктов микробиологического синтеза в эксперименте и клинике // Антиоксиданты и адаптация. - Л., 1984. - С. 26-34 (соавт.: Н,Э.Джангулова и др).

15. Некоторые клинико-иммунологические особенности поражения бронхолегочного аппарата у рабочих производства кормового биоконцентрата // Проблемы пульмонологии. - Вып. 9 - Л.: Медицина, 1985. - С. 107-109.

16. Профессиональный отбор рабочих промышленных предприятий микробиологического синтеза белково-витаминных концентратов

- Методические рекомендации. - М., 1987. - 25 с. (соавт.: В.Г. Артамонова и др.).

17. Критерии диагностики бронхо-легочной патологии, обусловленной воздействием продуктов микробиологического синтеза // Ранняя диагностика и профилактика неспецифических заболеваний легких, - Л.,1987. - С. 38-49 (соавт.: В.Г.Артамонова и др).

18. Особенности аллергических заболеваний органов дыхания у рабочих микробиологической промышленности // Профессиональные аллергоэы. - И., 1987. - С. 45-53 (соавт.: В.Г.Артамонова,

A.Н.Череднгас).

19. Генетическая детерминация реакции организма на воздействие продуктов микробиологическоговсинтеэа и ее значение для диспансеризации работающих // Диспансеризация рабочих микробиологической промышленности. - Л., 1988. - С. 26-30 (соавт.: Л.В. Дерновая).

20. Основные принципы диагностики некоторых форм респираторных аллергических заболеваний и диспансеризация населения, проживающего й зоне действия микробиологических производств

Методические рекомендации. - М., 1989. - 30 с. (соавт.:

B.Г.Артамонова и др.).

21. Состояние иммунологической реактивности и перспективы реализации профессионального отбора работников микробиологического производства // Гигиена труда. - 1989. - Р I. - С. 5-10 (соавт.: В.Г.Артамонова, Н-Н-Свитина.).

22. Значение иммуно-генетических маркеров в формировании

сенсибилизации к биологически активным веществам.// Актуальные вопросы профессиональной паталогии. - М., 1990. - Вып. 42." - Т. I. - С. 109-110 (соавт.: И.Г.Осина).

23. Профилактическое обеспечение рабочих, занятых в микробиологических производствах кормовых дрожжей. /?-Методические рекомендации. -М., 1990. - 26 с. (соавт.: В.Г.Артамонова и др.).

Изучение имму но -гене т иче ск их основ профилактики брон-холегочных 'заболеваний.// Профилактическая медицина. Состояние и перспективы. - Л., 1991. - С. 5 (соавт. В.Г.Артамонова и др.).

25. Актуальные проблемы донозологической диагностики и реабилитации при воздействии профессиональных факторов. // СВ. научных.трудов СПГСШИ. - СПб., 1991. - С. 37-43 (соавт.: Е.Г.Артамонова'и др.).

26. Медико-генетические аспекты профилиактики профессиональных заболеваний // Матер. ГП Всеросеийск. съезда гигиенистов и сан. врачей /' Сб. научн. трудов. - М., 1991. - С. 199200 (соавт.: И.Г.Осина). " • .

27. Современные аспекты прогнозирования.профессиональных и экологически обусловленных заболеваний // Матер. Всесоюзн. конф. "Методологические и методические проблемы оценки состояния здоровья населения". - СПб., 1922. - С. 76-77 (соавт.: В.Г.Артамонова, И.Г.Осина),

28. Значение респираторно-иммунологического фенотипа в формировании хронического бронхита при действии силикатной пыли // 3 Национ. конгресс по болезням органов дыхания (СПб., I-5.II. 1992 г.), - Пульмонология. - Прилож. 4/92. - СПб., 1992. -С.- 27 (соавт.: В.Г.Артамонова, А.М.Кадыскина).

29. Иммуно-генетические аспекты прогнозирования экологически обусловленных респираторных аллергозов // Тезисы докл. I съезда иммунологов России. - Новосибирск, 1992. - С. 18 (соавт., В.Г.Артамонова, И.Г.Осина).

30. Донозологическая диагностика и ее роль в профилактике аллергических заболеваний при воздействии продуктов микробиологического синтеза // Окружавшая среда и здоровье человека

СПб., 1993. - С. 10-16 (соавт.: В.Т.Артамонова и др.).

31. V. o. Aftamonova, (V. R Kuiznetso^A.G. Shfeikin. Experimenta.£^t/stification of the appzoaLch of medica.? genetics toiHGdvictua.^ piophytetig of occupational diseases Of i€i3f>na.toiy oz<3a.nS//Centta.€ ' Evi.O. Publ.Hnith.-i&^r -V.2J-NI.-P.16-I8.