Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Генетические факторы риска развития хронического холецистита

^ 5 ^ $$3

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ Москойская медицинская Академия им.¡1.М.Сеченова

На правах рукописи УДК: 616.366-002-056.7

ЕВСЕЕВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ХОЛЕЦИСТИТА

14.00,05 - анутрввкиз гогээич

АВТОРЕФЕРАТ

длосортацаи насойсшшо учёной отопони кандидата кодацшгоких наук

Москва - 1993

Я//У

Работа выполнена в ¿рхвнгзлюком государственном медицинском институте и в Московской медицинской Академии им.И.И.Сеченова

Научные руководители: заслуженный деятель науки России,

действительный член Академаи естественных наук России, доктор медицинских наук,профессор В.Л.Галквн

доктор медицинских наук,Ерофеесор Л.КДойродееш

Официальные оппоненты: ' д.и.н., профессор Цоднков Г.В; д.и.н.,профессор Максимов Б.А.

Ведущая организация - Российский Иё'^ЧПЫЫ !1бНТР

Реабмитими к Фитотерапии НЬ Рт.

Занята состоится 1993 г. на заседаний

Специализированного Совета Д.074.05.03 при Московской медицинской Академии ии.И.М.СечековаС Москва, Б.Пироговская, д.2/6).

С диссертацией кокно ознакомиться в библиотеке института ( Зубовская пдоцадь.дД).

Автореферат разослан

■( " ¿ЦСс/у^и 1993 г.

Учёный секретарь Специализированного Совета

к.м.н.

-Г.В.Рябова

- 3 -

ОЩЛЯ ХАРАКТЕРИСТИК РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хронический холецистит,кэк каменный,так и бескаиеннин, - широко рас п рос гранённое заболевание, составляющее около 1/3 d обзюЯ структуре заболевания иелудочко-кипечного тракта (Циммормзн Я.С., 19£0,Голхт З.А.,1992,1590). Заболеваемость болезням;; язлчзшводяцей системы имеет неуклонную тенденции к росту(Доцбнко A.n. я созвт«, 1990, фшшТ, facht /Ш- ), с кандым годом увеличивается число производимых в миро холецистэкто-н:я( fk&'dcu d.d., Ш; %Ш№ Т.Н. d.d., №0 ). рзстуг показатели временной и стоЯкоч нетрудоспособности при заболевзииях хелчевыводя-цих путей (Горчаков л,Г., Кзнзков Л.Г., 1983),что представляет собой сорьезнуа соцкгльио-нэдицшюкуп проблему, требу кзу в решения на уровне ргнкого выявления заболевания и его профилактики. Это!» »или слу-вен? диспансеризация шослония,¡эффективность которой во многой зависит от возможности ввдзлять группы лиц с одинаковыми факторами риски, причём одним тиз изк1олее пврспективних направления является отбор групп генетического рксха (Никитин Ю.П.,Лисиченко 0.В., 1985).

В отношении хронического холецистита наследственная предрасположенность является "<5'твкм"фактором ркскзСГзлкин В.А.,Мальцева Т.В., Ввдрова H.H., 1976, Зайцев В.Г.,1979). Дяя её выявления предлагается использовать гкспрзсс-энкзтировшшо по вопросом генеалогического анэмнегаСЛкскчекхо О.Б.,Лукьянова Г.3.. 1907),изучение дер.;атоглифи-ческихСКелеккика К.Г., 1931,Циммерман Я.С. и соавт.,1985) и антропометрических (Рокбнский A.A. и соэзт., 1977, Кзлик В.Н., 1979) показателе'?. Предложена комплексная система определения генетического риска развития хронического холецистита на основании изучения данных генеалогического анамнеза,дерматоглифики,питропоиетрических показателей и определения полового хроиатинз(Тзйсир Х.,1986).

В опубликованных рзботзх,однако,не была обоснована схема отбора

квдиввдов и групп на основе генетического риска при массовых обследованиях населения. Такой подход требует большой унифицированности и информативности в отношении клинических форм болезни и позволяет определять ход диспансерного обследования и план профилактических мероприятий.

Неясным остаётся вопрос о месте'генетических факторов в патогенеза холецистита,хотя очевидно, что генетическая предрасположенность реализуется через патогенетические механизмы. Известно,что существенную роль в развитии заболеваний желчевыводящей системы играет снижение иммуйологической реактивности организма,некоторые эндокринные сдвиги, о также существенные физико-химические изменения в пузырной келчи при воспалении желчного пузыря. Подтверждением тому служит открытие В.А. Галкина и А.С.Чечулина(1957,1991),расшифровывающее пузырно-воопали-тельный механизм литогенеза. Обменно-печёночный механизм камнеобразо-вания требует дальнейшего изучения.

Встаёт вопрос о причинной взаимосвязи названных патогенетических механизмов в развитии конкрементов о генетическими факторами. Нам не встретилось работ.где бы исследовалась корреляция изменений иммунной и эндокринной систем при хронической холецистите с генетическими признаками организма. В то же время вопрос этот представляет значительный интерес с точки зрения выяснения роли генетических факторов в развитии холецистита и желчнокаменной болезни.

Цель и задачи исследования. Цель» настоящего исследования явилась оценка прогностической значимости генетических факторов в развитии и клиническом течении хронического холецистита, выяснение их связи о патогенетическими механизмами болезни, разработка системы отбора лиц с генетическим риском развития холецистита при обследовании здорового населения в рамках диспансеризации.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

I. Установить значимость отягощённого оемейного анамнеза в разви-

тии хроничесхого холецистита,в том числа каменной и бескаменной формы.

2. Изучить связь ряда гекотических маркёров крови с рззвитиом обеих форм хронического холецистите.

3. Выяснить влияние генетических факторов на клиническое течение заболевания.

Ь. Установить зависимость поааэателей иммунологической реактивности от отягощённости генеалогического анамнеза и генетических маркёров крови.

5. Выявить связь особенностей гормонального статуса больных с характером семейного анамнеза и фенотипом по системам изучаемых генетических мархёров.

6. Обосновать свйТс;-7 отбора лиц о генетическим риском развития хроничэсхого холецистита на основании определения комплекса генетических маркёров крови.

Научная новизна. Благодаря комплексному изучению генетических мзркбров кроаи получена новые данные.о связи хронического холецистите а антигенами групповой АВО-принаддехности крови и типом Нр. а также оригинальные сведения о положительных и отрицательных ассоциациях холецистита с антигенами тканевой совместимости крови.

Впервые проведён сравнительный анализ.генетических характеристик больных бесквменной и каменной'-формами.'хрдецис.тита-,-позволивший повз-зать наибольвуп значимость. г£нетич<зскюс. фактЬрав-. в развитии Каменного холецистита.

Впервые проведано научение показателей иммунного, и Гормонального статуса больных хроническим холециститом в зависимости от генетических факторов,установлена связь характерных сдвигов в функционировании иммунной и эндокринной система о хонхрвтными генетическими маркёрами. организма.

Исходя из полученних данных, предложен способ прогнозирования хронического холецистита на основании определения комплекса гонзтк-ческих маркёров крови, позволяющий прогнозировать риск развития болезни и её клинической формы в лсбоы возрасте пациента.Получено положительное решение о признании изобретения приоритетным от 23.02.92.

Практическая ценность.

1. Для улучшения качества ранней диагностики в работу лечебно-профилактических учреждений г.Архангельска внедрён способ отбора лиц с генетической предрасположенность» к хроническому холециститу.

2. Обнаружение в фенотипе больных генетических паркеров,связанных с характерными для хронического холецистита изменениями иммунного и эндокринного статуса,определяет необходимость исследования названных систем для выявления характерных сдвигов,участвующих в патогенезе заболевания,и их медикаментозной коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Генетические фактора играют существенную роль в развитии и клиническом течении обеих клинических форм хронического холецистита, однако значимость их в большей степени актуальна для каменной формы.

2. Установлены положительные ассоциации хронического холецистита о генетическими маркёрами крови - BCUD.Bp I-I.HIA АЗ,АЗО,В5 и отрицательные связи с HIA В8 и BI4.

3. Значимость генетических маркёров B(III),HIA АЗ,HIA АЗО и HIA В5 в формировании предрасподояенности человека к хроническому холециотнту может определяться их связь® с относительно низким уровнем иммунного ответа (сниженное содержание Т-лимфоцитов в периферической крови), способствующим развитии и хронизации воспалительного процесса в желчном пузыре.

Роль B(III),Hp I-I и HIA В5 в качества генетических наркёров холецистита может объясняться их ассоциацией с относительно низким уровнем трийодтиронина,участвующего в регуляции процессов холереза и холакинеза.

5. Предложенный нами способ прогнозирования хроничеокого холецистите, на основании определения комплекса генетических маркёров крс позволяет выделить лиц с высоким генетическим риском хроничеокого холецистита для дальнейшего диспансерного наблюдениям также служит базой для целенаправленного обследования иммунной и эндокринной сио-темы и ооответотвувдеЯ коррекции лечебной тактики.

Апробация работа. Положения диссертации доложены: 5 Зональная конференция молодых учёных-медиков(АрхвнгельскЛ90б); научная конференция, посвячённая 7О-летип-0ктября(Архакгельок, 1987); б Зональная конференция молодых учёных-мздиков(Архангельск, 1968); заседание областного Географического Общества (Архангельск, 1989); 7 Зональная конференция молодых учёних-иодиковСАрхангельск.1990).

Содержание диссертации отражено в $ печатных работах.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на /в/ страницах машинописи,состоит из введения, 3 глав,заключения,выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстрирована ЗК таблицами ti 3 рисунками. Указатель литературы содержит {£? отечественных и 7i иностранных источников.

Материалы и методы исследования. В настоящей работе лредотаэлв-ны результаты клинического и лабораторного обследования 220 больных хроническим холециститом,из них 130 больных хроническим йескаменннм холециститомСЮЭ женщин и 21 мужчина в возрасте от 15 до 72 лет) и 90 женшин с хроническим каменным холециститом в возрасте от 23 до 76 лет. Контрольную группу составили 150 доноров - постоянных кителей г.Архангельска(138 женщин и 12 мужчин в возрасте от 18 до 53 лег).

Диагноз хронического холецистита ставился на основании характерно!! клинической картины,данных $ХДЗ,ультразвукового и рентгенологического исследования желчэвыводячей системы,при каменной форме подтввр«-,

двлоя результатами оперативного лечения(90Í больных этой группы прооперированы во время наблюдения).

О генетических характеристиках обследованных лиц оудили по особенностям семейного анамнеза(клинико-гекеалогическое исследование), а также» по наличие в фенотипе ряда генетических маркёров - антигенов групповой ABO и резус-принздлажнооти крови(по общепринятым ' экспресс-методикам),типа гаптогдобина НрСметод диокэлектрофореза в полиакриламидном гаде.Н.Н.Старкоá, 19 7^) и антигенов тканевой совмес-тимоотиСреакция комплементзввисимой цито тока ичи ос т к, П. Те рас а ки, 1964).

Состояние иммунологической реактивности оценивали по абсохотному и относительному с ода риса нив лимфоцитов и их 'Г- и В-фракциП в периферической крови(реакция спонтанного розеткообрэзования в эритроцитами барана и киви, м.-УсшМ ,1972), а также по концентрации сывороточных иммуноглобулинов А, М и (¡(метод радиальной иммунодиЭДузии, М.ЩШШГ .1563).

Для оценки гормонального стэтуса обследованных лиц методом радиоиммунного анализа определяли в сыворотке крови уровень следующих гормонов: трийодтиронвд(ТЗ), тироксин(Т^).тиротропний гормон гипофи-заСТТГ), эстрадиэл, прогестерон, фол лику л ос тиму л и ру ющ ий (ЗСГ ) « люте-инизирующий(ЛГ) гормоны гипофиза, корггиэол, альдоотерон, ад реи око р-тикотропный гормон гипофиза(АКТГ).

Полученные данные обработаны статистическими методами с определением достоверности по Стьвденту. ¿анные о носительстве генетических маркёров обработаны на ЭВМ по методу пошаговой логистической регрессии о применением метода последовательной диагностической процедуры (А.Л.Генкин.Е.В.Гублер, IS73). Для определения степени связи антиге-

Sss-.'. ;. ■ *'"

нов гиотисовместимооти с изучаемым заболевзни§м для каждого антигена,: расчитывался показатель относительного радн^^ по методу Вульфз IS75). ;,:

Результаты и их обсуждение. Изучение семейного анамнеза больных хроническим холециститом показало,что лица.имепдие отягощенную нз-оледстванность,в 2 раза чепе заболевают холециститом и имеет в 3,5 раза больше больных холецистиом родственников, чем люди со "спокойным" генеалогическим анамнезом. Такие же результаты описаны В.А.Галкиным и соавт. (1976), обнаруживании в семьях больных холециститом в 2-2,5 раза больше родственников,страдающих заболеваниями желчевыводя-щей системы,чем в семьях здоровых людей. Нами установлено,что значимость отягощенного анамнеза более существенна для больных.с каменной формой холецистита,чем бескаменной,что проявляется в достоверно большем количестве больных с отягощенным семейным анамнезом и боль-иен числе больных родственников всех степеней родства.

Известное положение о значимости огягсаённой наследственности для клинического течения холецистита,в частности возраста его начала и тяжести течения(Кивкович В.П.,Борец З.М.,1978, Осиповз Э.К., 1989), на шло подтверждение в нашем исследовании. Установлено, что больные о отягощенным генеалогическим анамнезом имеют большую степень выраженности воспалительного процесса в жолчном пузыреСпо данным УЗИ и холецистографии),а также большую литогенность желчи( х/х индекс равен З.^О.Эб против 7,59*0,51).

Среди генетических маркёров организма наи5олее изучено распределение антигенов АВО-принадлежности крови, однако для больных хроническим холециститом литературные.данные оказались исключительно разноллановы и противоречивы. По результатам нашего исследования группой, "мзрхирующей" хронический холецистит,является 3(111), частота которой среди больных превышает таковую среди здоровых в 2 раза. А группа крови 0(1),напротив,более характерна для лиц здоровых.

Сравнительный анализ встречаемости типов Нр среди здоровых и больных хроническим холециститом показал, что у последних существенно

чаще встречается Нр I-I(p<¿0,0l) и значительно реже г Нр 2-I(p< 0,05). В доступной нам литературе встретилась лишь одна рэбота,посвященная распределению типов Нр при хроническом холецистите С éiuU .IS66),b которой наиболее частым назван Нр 2-2,8 наиболее редким - Нр 2-1.

Многообразие и противоречивость сведений о связи хронического холецистита о АВО-ангигенаки и скудность информации в' отом плане о типах Нр,а также тот факт, что распределение любого генетического маркёра имеет чётко выракеннай попудяционнвй харзктвр.наве исследование антигенов ABO к типов Нр среди больных и здоровых людей русской национальности,проживающих на Севере Европейской территории. России, вноокт определённый вклад в дело накопления материала по это-* му вопросу.

Особое ttecTo при этом ззнимаег проведённое в нашей работе исследование антигенов тканевой совместимости. Во-первых,в литература нам не встретились работы по изучению ассоциаций хронического холецистита с HIA-антигэнами. Зо-вгорых, эта система маркёров, является самой полиморфной,ей отводится большая роль в реализации предрасположенности к заболеваниям(Танаков А.А. .1982, ftl¿.mi, tíaw^Ad.aíi9so).

Нам удалось установить,что генетическими маркёрами хронического холецистита являются HIA А3{£3=2,05), А30(53=5,0<О и B5(ER=3,50). А генетическими протекторами - HIA ВЗ(РМ),25) и 3W(RR=0,30).

Обращает на себя внимание,что сила ассоциации всех выявленных генетических маркёров хронического холецистита С B(III),HpI-I, HIA АЗ, А30,В5) достоверно выше'при каменной форме, чем при бескаменной. Этог факт в сочетании с большей значимости 'при каменной форме отягочён-ности генеалогического анамнеза демонстрирует в целом наибольшую роль генетических: факторов в развитии каменного холецистита в срзв-

ИОНИИ О бвСКЗМеННЫМ.

Кэкоа же механизм связи хронического холецистита с генетическими маркёрами? 3 отношении антигенов ABO я типа гаптогло<5ина существуют предположения о ллейотропшэм действии генз и сцепленном наследовании признаков. Что хзсзетсп HIA-эитигеизв,то на первый плзн выходит' известная гипотеза о гене иммунного ответа ifß, регулирующего силу иммунного ответа на чукеродныП згент( Jtfc/Ш

¡10., foúm0., 1974. %ow№ til d.at .1575, dttf.ms).

Изменения иммунологической реактивности при хроническом холецистите описаны многими звторани.большинство-которых приходит к Еиводу.что хронический холецистит протекает на фоне снижения иммунологической рэзкгивносги. Нами показано, что течение хронического я ело цистита э тлом сопровождается дисбаланс он иммунитета, проявлявшимся снижением содеряэния Т-лимфоцитов'в периферической

крови и (извинением уровня сывороточных иммуноглобулинов, в боль-а

сой степени А. Тахт изменения объяснимы,исходя из обаего ине-jsvjx о дефиците Т-лккфоцитов,сопровскдзояам <5ояьиинство воспалитель-иих ззболевэний с затягеным хроническим течением(Николаевекий 3.3. и ооавт.,1906. Караулов А.В.,158б),з гзкже сведений о частом по-выивиик уровня с uno рот очного ^ А при воспалительных заболеваниях на фоне снижения уровня его секреторной фракции,что свидетельствует о нарушениях в системе местных защитных реакция (Гаидкз Ü.M. и созвт., 1985).

Иммунологический статус болышх каменным холециститом отличается ог такового при бескаменном более высоким уровнен всех трех классов иммуноглобулинов в cufio ротке .крови, что связано, по-найену мн9ни»,с больиеН продолжителбн'остью-'антигенного воздействия- •воспалительного процесса,который п.редсеству'ет кзмноо.обрззовзнио.

Проведённое нами исследование показывает,что характерное для

хронического холецистита снижение абсолютного содержания Т-лимфо-цигов в периферичаскоя крови в большей степени проявляется у больных с отягощенной наследственностью,а также у лиц с В(Ш) и Н1А A3.A9.A30,В5 и В7. Подобные результаты позволяют предположить,что выявленный при хроническом холецистите дефицит Т-лимфоцитов может быть генетически обусловленным и связанным с определёнными генетическими маркёрами крови,"программируя" организм на снижение иммунологическое реактивности и запуск взтяжного воспалительного процесса в желчном пузыре о дальнейшей реализацией пузырно-воспалительного механизма литогенеза.

Другой системой,принимающей активное участие в патогенезе заболеваний гепато-билиарного тракте,является эндокринная система. Нами установлено,что гормональный статус больных каменным холециститом отличается'от такового у больных с бескаменной формой и здоровых более низким(в пределах физиологических колебаний) уровнем ТЭ (1,37*0,08 нмоль/л против 1,53*0,07 и 1,80*0,06 нмоль/л),что согласуется с известными данными о роли тироидных гормонов в процессе камнеобразования(Лукашева И.В. и соавт., 1587Д. ,1981,

и.а(., 1985 и др.). При отом уровень Т4 в сыворотке больных с каменной формой не только значительно выше,чем в среднем у здоровых лиц(р-<:0,01),но и выходит за рамки общепризнанной физиологической нормы,что демонстрирует нарушение процессов конверсии тироидных гормонов.

Интересен тот факт,что более низкий уровень ТЭ оказался ассоциированным с генетическими признаками, являющимися генетическими маркёрами болезни. Так наиболее низкое содержание ТЭ регистрируется у больных с В(Ш), Нр 1-1 и Н1А 85, причём особенность эта прослеживается в обеих группах больных,а тэкже в контрольной группе доноров, что позволяет сделать предположение о генетической обусловлен-

ности указанной закономерности.

Ещё одной отличительной чертой каменной формы хронического холецистита является более высокое(в 1,5 - 2 рзза в зависимости от возраста и фазы менструального цикла) содержание эстрогенов и гонэдотропинов и более низкое(также в 1,5— 2 раза) содержание прогестерона. Факт повышенного содеркания эстрогенов у женщин с каменным холециститом является общеизвестным и объяснимым с точки зрения их участия в синтезе и обмене желчных кислог(Туревский A.A. и соавт.Л9В7,/Н&/!./Жя*'$С ,1976, ЛМ. СЯ. С&о&М

fc.Jt£ftCl978, NiCutifМ £ vl.&l., 1506, kwtiMwi Р. tl.d. , 1989, gÄWOU J.T. 1991).

Прэдстзвляет больвой интерео связь уровня гормонов оси гонады -гипофиз с генетическими характеристиками организма,однако вопрос этот может быть реяён в ходе отдельного исследования с учётом воэрэота и физнологичоохой цикличности функции половой сферы больных.

Более высокий уровень кортизолз,выявленный нами у больных с каменным холециститом(453,5*73,0 против 242,8*19,6 нмоль/л),объясним с точки зрения болевого синдрома,сопровождавшегося выбросом в кровь катехоламинов. Кроме того,известно, что кортизоя имеет тесную обратную связь с тироидными гормонами на клеточно-тканевом уровне регуляции. Подобные особенности иажгормокальных связей могут также бить причиной более высокого уровня кортиэола у этой группы больных.

Итак,наше исследование позволило подтвердить известный в литературе фзкт.что больные хроническим холециститом,в большей степени его каменной формой,имеют особенности в иммунном и гормональном статусе,непосредственно влияющие на патогенез заболевания. Нами •установлено,что степень выраженности этих изменений чётко зависит от отягощённости генеалогического анамнеза и нооительствэ опреде-

-Хулённых генетических маркёров. Причём среди марке ров, ассоциированных с иммунологическими и гормональными сдвигами,основное место занимают те,что наиболее часто встречается среди больных хроническим холециститом - Bflil), Нр I-I, HIA АЗ, АЗО и В5, что подтвери-дает их значимость как генетических маркёров болезни,в определённой степени связанных с патогенетическими механизмами её развития.

При этом различные механизмы патогенеза ассоциируются'с разными маркёрами. Лица,имеющие в фенотипе KIA АЗ и АЗО,исходно обладают несколько сниженными рвэервами иммунологической реактивности, что может способствовать'хронизации возникшего воспалительного процесса в желчном-пузыре и запуску пузырно-воспэлительного механизма кэмнеобрззования, Лица,обладавшие типом Нр I-I,имеют более низкий (в пределах физиологической нормы) уровень гормона цитовйднрй железы ТЗ,принимающего участие в регуляции биохимического состава желчи что может быть фактором печёночно-обменного механизма литогенеза.

Генетические маркеры B(III) и HIA В5 несут в себе оба фактора влияния на патогенез хронического холецистита,что делает их наиболее значимыми его маркёрами.

На основе определения генетических маркёров крови нами разработан способ прогнозирования хронического холецистита,который позволяет установить риск развития каменной и бескамвнной формы холецистита у человека в любом,даже младенческом,возрасте.

Математическими методами поваговой логистической регрессии и последовательной диагностической процедура (Губ лвр Е.З.,Ге«кин А.А.,

9

1973) проведена обработка данных о распределении групп крови ABO, резус-фактор, Нр и HIA-антигенов у больных и здоровых лиц,выявле-

характерные для болезни признаки,проведена их формализация в «¡де общих и дифференциальных прогностических коэффициентов (ПК). ■„.ja достижении суммы обцнх Ш порогового значения, определённого

по специальной таблице,делается вывод о генетическом риске развития хронического холецистита. При достижении суммы дифференциальных ПК определённых порогов® значений делается вывод о наследственной . предрасположенности к той или иной клинической форме холецистита.

ВЫВОДЫ

1. В своевременном выявлении бклиарной патологии значительную роль играют генетические аспекты. Существенны« фактором риска в развитии хронического холецистита язляется отягощенная по заболеваниям гепато-билиарной системы наследственность,которая регистрируется

у больных хроническим холециститом в 2 раза чаце,чем У здоровых лиц и отличается в 3,5 раза большим количеством больных холециститом родственников.

2. Развитие хронического холецистита ассоциируется с рядом генетических маркёров крови: с В(1П) .встречаемой среди больных в 2 раза чаце.чем среди здоровых; с Нр 1-1,частота которого в группе больных превышает таковую в контроле более,чем в 2 раза, а такие с антигенами тканевой совместимости Ш ЛЗ(ВК=2,05), А30(ИК=5,04) и В^Шг» 3,50). Генетическими протекторами хронического холецистита является группа крови 0(1) с р ¿0,01 и ША В8(Кк=0,25), ВМ(кк=0,30).

3. В развитии каменной формы хронического холецистита в отличие от бескаменной более существенную роль играют наследственные факторы,что выражается в большей количестве больных с отягощенным сеней-1ШИ анацнезои(р .¿0,0>),болыаюз числом больных родственников всог степеней родства(р<0,05-0,01),а также большей силой ассоциации с генетическими маркёрами крови.

4. клиническое течение заболевания во многом определяется генетическими характеристиками организма, вольные о отягощенный геизало-

гичвскЕЫ анаинеэом,а гакне носители генетических маркёров болезни в сравнении с больными,имеющими "спокойный" сеыейный анамнез и генетические протекторы,отличаются больней частотой рецидивов заболевайия(р^гО,0>-0,01),более раннш его началои(р«^0,01), а такке более литогенной вепчыо( х/х ивдеко равен 4,77*0,5? -6,643:0,64 нротив 6,9410,58 - 7,83±0,38).

5. Течение хронического холецистита сопровождается дисбалансом иммунитета,что проявляется снижением содержания Т-лиыфоцитов(0,77 *0,03х109кл/л против 0,91*0,04 >105кл/л) и повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов; каменная форма в сравнении о бескаменной отличается более высокш содержанием всех классов изучаемых иммуноглобулинов(р«¿0,0>-0,01). Больные,имеющие в фенотипе установленные маркёры заболевания В(Ш),Н1А АЗ.АЗО и В5, в целом имеют более низкое содержание Т-лимфоцитов(0,72*0,03 - 0,8Ь*0,04 10^кл/л; в сравнении с больными-носителями генетических протекторов болеэни(0,84*0,0:> - 1,04*0,04л 109кл/л)-

6. Течение хронического холецистита сопровождается изменениями в гормональном статусе. Больные с рманным холециститом в отличие от здоровых лиц и больных беокаменным холециститом имеют болев низкое содержание Т3(1,37^0,08 ниоль/л,р ¿0,01) при повышенном уровне Т4(144,3*9,5 ныоль/л,р-¿0,05-0,01), а также более высокий уровень кортизода(453,9*78,0 Ш10ль/л,р.<:0,05), эстрадиола

я гонадотропинов(в 1,5-2 раза в зависимости от возраста и фазы менотруального цикла). Установлена связь более низкого содержания 13 о косительствоц некоторых генетичеоких маркёров холецистита, в частности,о В(Ш), Нр 1-1 и Н1А В5(р-£0,05-0,01)..'

7. Предлагаемый способ прогнозирования развития хронического холецистита не основании определения в крови комплекса генеги-чвокгас маркёров может быть использован в работе врака поликлини-

ки в целях, раннего выявления генетической предрасположенности к заболеванию и своевременного начала его первичной профилактики.

практические рекомендации:

1. Изучение генеалогического анамнеза и исследование основных генетических ыаркёров крови должно входить в план обследования пациента участковым врачоц в условиях поликлиника для выявления, хронического холецистита на наиболее раннеи этапе.

2. Лиц с отягощенной по гепато-билиарной патологии наследственностью,а также имеющих в фенотипе В(III),Нр I-I.HIA АЗ,АЗО и В5, необходимо относить к группе риска развития хронического холецистита .

3. В отноиении здоровых лиц,киещих генетические маркёры хронического холецистита,следует проявлять настороженность в плане снижения иммунологической реактивности и онгаения уровня З-йод-тиронина для раннего выявления патогенетических факторов риска развития болезни.

. Установление в фенотипе больных хроничеоккм холециститом генетических наркёров,связанных с характерными особенностями цунного( В(Ш),Н1А АЗ,АЗО,В5) и горыонэльного( B(III),HpI-I, HIA ВЗ) статуса,требует исследования названных систем и проведения при необходимости соответствующей медикаментозной коррекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШБ ДИССЕРТАЦИИ

I. Количественное содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови больных хроническими заболеваниями печени// 'Гез.докл.У Зо^ нальн.конф.цододых учекых-иедиков. - Архангельск,1986. - С. 4952.

2. Особенности иммунологической реактквнооти у кителей Егро-иенекого Севера СССР в зависимости от некоторых генетические параметров/ Т.М.Азарова, Т.Н.Горенькова// Актуальные вопросы араке— ;i.;/D)io;iorjin на Севере. - Ленинград, 1906. - С. 19-22.

3. Эпидемиология заболеваний аолчеваводящих путей в Архангельской области/ К.Р.Добродеев// Эпидемиология и профилактика терапевтических заболеваний, - Новосибирск,1937. - С, 170-172.

4. Генетические факторы риска хронического холецистита// 'i'ea. докл. Л Зональн.конф.молодых учельк-иедиков. - Архангельск, 1988.-G, 37-33.

5. Содержание гормонов у аизгелей Севера в зависимости от анти-?а;юв гистосовиеотииости/ Г.А.Суслонова, И.Р.Дерцеао, Т.П.Горень-коза// Вопроси экологической эндокринологии на Севере, - Ленинград,1989. - С. 9-М.

5. Состояние колликреии-кининовой скстеин в зависгаааги от анаигеиов гистосовкзстииости/ й.Р.Перцева// Тез.докл.УН Зоналт.н. йоиф.иолодкх учёных-медиков, - Архангельск,1990. - С.70-71.

7. кшунологкческая реактивность при хроническое холецистите/ Г.В.Добродеев.К.Г.Доброддзв// Иммунологическая реактивность человека ¡ш Севере. - Ленинград,1991. - С. 8-12.

8. Иммунологическая реактивность здоровых жителей г.Архангельска в зависимости от генетических паркеров крови/ Н.Б.Московская// 1«;я5вологическай реактивность человека на Севере. - Ленинград, 1991. - С. 20-25.

9. Нормативы содержания гормонов в сыворотке крови кителей Севера Европейской территории СССР(Информационные материала) / l'.A. Суслонова,л.К.Добродеева,и.Б.Московская. - Архангельск,1991. -

С. I—12.'