Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Гемостазиологические факторы риска акушерских кровотечений

ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА АКУШЕРСКИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ

14.00.29 - Гематология и переливание крови 14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Санкт-Петербург 1996

Ж-

Г)

Работа выполнена в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфуэкологии

Научные руководители : доктор медицинских наук,старший научный сотрудник

Ю.Л. КАЦАДЗЕ доктор медицинских наук,профессор М.А, РЕПИНА

Официальные оппоненты : доктор биологических наук,старший научный сотрудник

К.В. ЖНЕЕВА

доктор медицинских наук,профессор Л.А. СУСЛОПАРОВ Ведущая организация : Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится 1996 г.

в часов на заседании диссертационного совета Д 084.19.01 в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии (193024, г. Санкт-Петербург, ул. 2-я Новетская, 16 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИИ гематологии и трансфузиологии.

Автореферат разослан " 1996 г.

Ученьгй секретарь диссертационного совета

В.С.БЫКОВ

Актуальность темы. Изучение причин нарушений гемостаза у беременных и родильниц, совершенствование методов профилактики и лечения акушерских кровотечений остаются одной из важнейших проблем акушерства. По данным Всемирной организации здравоохранения каадый год не менее полумиллиона женщин умирает от заболеваний, связанных с беременностью и родами (Савельева Г.M.,1987). Частой причиной смертности беременных, рожениц и родильнщ являются акушерские кровотечения и около б0-70£ всех случаев смерти яеодин после родов так или иначе связаны с кровопотерей (Серов В.Н., Малацаряя АД.,1987; Репина М.А.,1988).

Массивные кровотечения во время родов являются причиной последующей стойкой инвалвдизации женщин, так как способствуют развитию различных патологических синдромов и "предтромботичесхих признаков", частота которых в 8-13 раз больше по сравнению с родильницами, имевшими физиологическую кровопотерю и эти изменения сохраняются на протяжении 8-IO лет (Кривенко В Л., 1991);

Важнейшее значение для понимания механизмов возникновения массивных кровотечений имеет изучение патогенеза сивдрома диосемшшро-ванного внут рис о суд ист ого свертывания крови (ДВС) как фактора, присутствующего при многих заболеваниях и патологических состояниях в акушерстве (предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, гипо- и атонические кровотечения в раннем послеродовом периоде, родовой травматизм, включая разрыв матки) (Скипетров В.П.,1982; Репина М.А., Федорова З.Д.,1985; Алеев СЛ., 'Лакацария А Д., 1988; Стрижова Н.В., Дюгеев А.Н. и др.,1988; Айла-ааЗЯН Э.К., Рябцева Й.Т.,1992; Uul:er-Berghfius G, et fil, ,1983;

Huïoh. 3. es ,1995).

Тем не менее, многие вопросы, касающиеся состояния гемостаза зри кровотечениях в последовом и раннем послеродовом периодах, ос-

тахися недостаточно изученными. Фактически отсутствуют в практике( кой медицине четкие критерии прогнозирования акушерских кровотечений, хотя в настоящее время известно, что предрасполояенность к ДВС синдрому существует при врожденном и приобретенном дефиците Э1 догенных ингибиторов тромбшогенеза (АТ-Ш, протеина С, S), регулирующих систему гемостаза в стрессовых для организма ситуациях (Ба-лабина Н.К., 1987; Макацарш А.Д., Просвирякова И.Г.,1987;?еВД bom L. ,1986.

Учитывая тяжелые последствия акушерских кровотечений, значительное внимание в последние годы уделяют их профилактике. С этой целью предложено выделение групп риска акушерских кровотечений» К группам риска относят беременных с геотозом, анемиями, варикозной болезнью, отягощенным акушерским анамнезом, то есть мертв оровдени-ем, кровотечением при предшествующих родах, абортах (Репина М.А,, Федорова З.Д. и др.,1991). Организация в 1981 году в Ленинграде п родского акушерского гематологического центра, расположенного на базе род .дома & 6 им.проф.В.Ф.Снегирева, обеспечила гемостазиоло-гическое обследование с амбулаторным и стационарным наблвдением з! беременными группы риска, направляемыми из женских консультаций п Рода.

Тромбофилия - одно из наиболее опасных состояний организма. Частота тромбозов глубоких вен во время беременности составляет 0,42%, в послеродовом периоде -3,5$ (ВД^** a.et Й..Д994). По да] нам j.Bonna* ,1984), после операции кесарева сечения риск тр боэмболических осложнений в 10-15 раз выше, чем пооле родоразрешения через естественные родовые пути. В то же время вопросы своевр менной диагностики тромбофилии в клинических условиях не до конца решены. Не изучены механизмы тромбиногенеза, участие в этом проце> се эндогенных антикоагулянтов и тканевых факторов. Практически, в

акушерстве не использованы вновь открытые маркёры тромбофилии (протеин С, тромбин-антитромбиновый комплекс, фрагменты протромбина 1+2). Использование этих маркёров необходимо для: количественной оценки тромбинемии и степени нейтрализующего действия антитромби-нов. Выяснение механизмов тромбофилии и определение её интенсивности в процессе беременности и послеродового периода мокет иметь прогностическое значение для оценки стадии ДВС синдрома и индивидуальных компенсаторных возможностей организма.

Всё вышеизложенное определило цель настоящей работы - изучение гемостазиологических факторов риска развития акушерских кровотечений. ■

Для выполнения работы были поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности изменений в системе гемостаза, а также интенсивность тромбиногенеза в контрольных группах здоровых беременных и родильниц.

2. Оценить глубину и длительность нарушений гемостаза у родильниц, перенесших массивную кровопотерю в родах.

3. Изучить характер изменений в системе гемостаза у беременных с риском акушерских кровотечений: анемический синдром, анемия с наслоением гестоза.

4. Определить диагностическую значимость новых маркёров тромбинемии и активности эндогенных антикоагулянтов в динамике патологической беременности и осложненного массивной кровопотерей послеродового периода.

Научная новизна исследования. Получены новые характеристики системы гемостаза у здоровых женщин в динамике гестационного процесса, а таквсе у беременных и родильниц с анемическим синдромом и родильниц, перенесших массивную кровопотерю в родах. Эти характеристики включают активность физиологических эндогенных антикоагу-

лянтов, количество тромбин-антитромбиновых комплексов и фрагментов протромбина, что позволяет оценить интенсивность тромбиноге-неза и компенсаторные возможности организма. Получены новые данные о механизмах нарушений регуляции гемостаза при ДВС синдроме на фоне акушерских кровотечений за счёт сопоставления данных об интенсивности процессов активации свёртывания и возможностей аутосана-ции. Впервые показано наличие скрытой тромбофилии на фоне коагуло-патии потребления и гемодилщии, то есть - гипокоагуляции, диагнос тированной по общепринятым тестам коагулограымы в I сутки после массивной кровопотери. Это открывает новые подходы к лечебной коррекции имеющихся нарушении.

Практическая ценность получениях результатов. Апробированы не вые современные методы диагностики нарушений гемостаза, позволяющие оценить интенсивность образования и нейтрализации тромбина, тг ким образом диагностировать и контролировать течение ДВС синдрома в различные периоды беременности и после родов. Доказана информативность методов количественного определения комплексов ТАТ, фрагментов протромбина, активности протеина С и АТ-Ш. На основе отборг наиболее показательных тестов, отражающих нарушения в системе гем( стаза в различные периоды гестации, разработана оригинальная схемг обследования женщин с целью выявления риска тромбогеморрагическизс осложнений.

На защиту выносятся следующие положения:

1. При нормально протекающей беременности активируются процессы образования и нейтрализации тромбина, что доказано с помощы определения концентрации фрагментов протромбина и ТАТ комплексов. Выявляемая физиологическая гиперкоагуляция компенсируется активацией эндогенных антикоагулянтов.

2. У беременных с анемическим синдромом наклонность к гипоко; гуляции сочетается со снижением агрегации тромбоцитов и повышение!

активности эндогенных антикоагулянтов. Сочетание анемии с тестовом характеризуется признаками активации тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза на фоне угнетения фибринолитической активности цельной крови.

3, У родильниц, перенесших массивную кровопотерю в родах, выявляется скрытая тромбофилия на фоне гипокоагуляции, определяемой по общим тестам коагулограшы в I сутки послеродового периода.

Внедрение в практику. Предложена схема обследования системы гемостаза с оценкой уровня эндогенных регуляторов тромбиногенеза у женщин в различные периоды беременности и послеродового периода, которая внедрена в практику работы родильного дома № б. Сведения о новых методах диагностики тромбофилических состояний включены в программу обучения врачей-лаборантов и акушеров-гинекологов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции "Состояние и пути совершенствования специализированной акушерско-гинекологической помощи" (Ленинград,1987), на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике" (Москва,1987), на Российской конференции "Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии" (Санкт-Петербург, 1995), на ХУ Международном конгрессе по тромбозам и гемостазу (Иерусалим,1995).

Публикации. По результатам исследования опубликовано 6 работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов и списка литературы (110 отечественных и 73 зарубежных источника). Основной текст диссертации изложен на/27 страницах машинописи. Работа иллюстрирована I схемой, 12 рисунками и 16 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 293 женщины детородного возраста, в том числе здоровые небеременные женщины - 40; здоровые беременные в разные сроки гестации - 67, беременные женщины с анемическим синдромом - 27, беременные с анемией, сочетан-ной гестозом - 22. Кроме того, проведено исследование гемостаза у 137 родильниц в динамике послеродового периода. Из них: здоровые родильницыг- 45, родильницы с анемическим синдромом - 27, родильницы, беременность которых была осложнена анемией, сочетанной с гестозом - 22, родильницы после массивной кровопотери - 43.

Комплексное изучение состояния гемостаза включало оценку со-судисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза по общепринятым тестам. Кроме того, нами фактически впервые были исследованы современные тесты-маркёры тромбофилии, такие как содержание тромбин-антитромбинового комплекса, концентрация продуктов протеолиза протромбина Е-^» повышающиеся в кровотоке при активном тромбинообразовании. Определялся также уровень протеина С - эндогенного ингибитора, ограничивающего нарастающую активность У и УШ факторов. При этом использовались новейшие твердофазные им-муноферментные тест-системы. Считывание результатов проводили на приборе аеайе* 210, Ш.о*о*в11 £у«1ви > 0*вадшп Tekni.ce. (Бельгия)

Результаты полученных данных обработаны методом вариационной статистики (Урбах В.Ю. ,1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЖС.ЩОВАНШ

При обследовании женщин с физиологическим течением беременное ти нами выявлена нарастающая гигоркоагуляция за счет активации ко а гуляционного звена гемостаза, что согласуется с данными литературы

Однако параллельно отмечена защитная от тромбозов реакция, проявляющаяся в активации антикоагулянтного звена гемостаза. Так, установлено повышение активности антитромбина-Ш и протеина 0 перед родами, что, очевидно, свидетельствует об участии механизмов компенсации состояния гиперкоагуляции при физиологической беременности. Нами обнаружено повышение содержания фрагментов протромбина 1+2 ж концентрации тромбин-антитромблновых комплексов до 0,86+0,14 нмоль/л и 10,24+1,3 мкг/л соответственно у здоровых беременных женщин, что свидетельствует об усиленной генерации тромбина, то есть об активации системы гемостаза,с одной стороны,и хорошей компенсаторной реакции, осуществляемой за счет АТ-Ш, связывающего тромбин в комплекс TAT, о другой (табл.1).

Функциональная активность сосудисто-тромбоцитарного гемостаза сохраняется в пределах, характерных для здоровых небеременных женщин. Отсутствие гиперагрегации тромбоцитов, очевидно, является фактором, защищающим кровоток от развития тромбозов, риск которых в процессе беременности возрастает. Таким образом, установленные изменения указывают на сбалансированность взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем крови при нормальном течении неос-ложнеяной беременности.

Сразу после физиологических родов количество тромбоцитов у здоровых родильниц повышается в среднем на 18$ и это повышение сохраняется по крайней мере до У суток послеродового периода. Одновременно сохраняется активация коагуляционного гемостаза, что, очевидно, является защитным механизмом на физиологическую кровопотерю в

родах. На этом фоне выявлено снижение на 11-12$ эндогенных антикоагулянтов - протеина С и АТ-Ш, вероятно, за счет их потребления на компенсацию активации гемостаза. Восстановление исходного уровня эндогенных антикоагулянтов наблюдается к концу I недели послеродо-

Прямые методы диагностики ЛВС-синдрома у обследованных груш

Таблица I

Показатели Небеременные Беременные Ш триместра ' 1 Здоровые родильницы Родильницы с массивной кроводотерей

п=20 здоровые п=20 с анемией п=15 с анемией и гесто-зом п=15 I сутки п=15 У сутки п=15 I сутки п=15 У сутки п=15

Тромбин-антитром-биновый комплекс, мкг/л 2,55+0,9 10,24+1,3 Рз-^О.ООХ 10,5+2,1 Р-^ 0,001 24,0443,24 0,001 Р2 ¿.0,001 12,37+0,9 Р^ 0,001 8,3+1,16 Р^ 0,001 23,3+2,88 Рд^.0,001 15,2+3", 14 Р^ ¿.0,05

Фрагменты протромбина Е}+2 нмоль/л 0,5+0,11 0,86+0,14 Р-^0,05 0,75+0,25 1,3+0,08 Р1-=.0,001 Р2^0,01 0,65+0,09 0,54+0,05 Р2 ¿.0,01 1,3+0,1 Р3 <1.0,001 1,24+0,06 Р4 ^.0,001

Антитромбйр-Ш4 100,Очб ,3 110,4+2,9 Рх^0,05 114,9^05 Р1^-0,05 87,0+1,7 Р1^-0,05 Р2 ^0,001 99,6+1,26 Р2^0,01 106,5+1,71 Р2 ^0,05 86,5+1,64 Р3^Х),001 91,2+0,63 Р4п_0,001

Протеин С, % 97,5+1,1 103,0+2,3 В^О.Об 1С6,5+5,2 Р1^.0,05 75,6+7,8 р^о.ог Р2^0,01 93,4+5,36 Р2^.0,05 98,6+6,8 74,6+4,9 Р3 ^0,001 82,5+4,5 Р4^.0,05

Рт - достоверность различий с группой небеременных женщин;

Ро - достоверность различий с группой здоровых беременных Ш триместра;

Щ - достоверность различий с группой здоровых родильниц на I сутки после родов;

Рд - достоверность различий с группой здоровых родильниц на У сутки после родов. 1

С!

I

вого периода. У здоровых родильниц сохраняется также состояния тромбиногенеза и внутрисосудиетой активации свёртывания крови, о чем свидетельствует увеличение уровня TAT комплексов и частоты положительного этанолового теста непосредственно после родов (табл.1), Кроме того, отмечается еще большее снижение фибринолитической активности плазмы, что ввдно по удлинению времени Хагеман-зависимого лизиса эуглобулинов. Указанные изменения в системе гемостаза свидетельствуют о высоком • риске тромбоэ.мболических осложнений у родильниц, особенно при появлении гнойно-воспалительных заболеваний после акушерских кровотечений. Таким образом, доказано, что даже физиологический послеродовый период характеризуется наклонностью к тромбо-филии, которая сохраняется по крайней мере до У дня, то есть значительно дольше, чем описано в литературе.

Помимо здоровых беременных и родильниц нами обследованы 43 родильницы, перенесшие массивную кровопотерю в родах. Фон, на котором развилось кровотечение, включал гестоз в 10 случаях (23,2$), анемию в 16 случаях (37,2t), варикозную болезнь в шести олучаях (14/0. Причиной кровотечения были преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, предлежание плаценты, нарушение отделения и ваделения плаценты, гипотоническое состояние матки в раннем послеродовом периоде, включая разрыв матки. В процессе лечения были использованы следующие вмешательства: ручное обследование полости матки, выскабливание полости матки, надвлагалшцная ампутация матки, экстирпация матки.

В послеродовом периоде у 21 родильницы (48,8$) развились различные послеродовые осложнения, причем значительно чаще после оперативного родоразрешения (30,2$).

Гемостазиологическое обследование родильниц выложено на I, У. УШ сутки послеродового периода. В I сутки фактически у всех ро-

дильниц отмечается постгеморрагическая анемия, которая сохранялась до УШ суток послеродового периода включительно: гематокритное число составило 0,31+0,007 л/л в I сутки и 0,36+0,006 л/л на УШ сутки содержание гемоглобина колебалось от 92,2+1,9 г/л в I сутки до 107,6+1,83 г/л на УШ сутки, число эритроцитов колебалось от 2,86+ +0,1*Ю*2/л в I сутки до 3,25+0,08-Ю^/л к УШ суткам послеродового периода. На фоне снижения гематологических показателей на 80$ снижается количество тромбоцитов, а также .их АДФ и ристомицин-ин-дуцированная агрегация (табл.2).

Помимо изменения функции тромбоцитов у больных этой группы наблкдагагся выраженные нарушения в I фазе. Индекс АПТВ составил 1,23+0,04, фактор УШ и фактор Виллебранда 57,4+6,8$ и 80,0+7,5$ соответственно, что 3,2 и 2,4 раза ниже, чем у здоровых родильниц. Уровень фибриногена был снижен на 28$ и составил 3,39+0,11 г/л. Положительный этаноловый тест отмечен в 81,4$ случаев. Эти данные могут быть объяснены двумя факторами: коагулопатией потребления и ге-модилщионной коагулопатией на фоне замещения дефицита ОЦК растворами и плазмой. Снижение гематокритного числа на 26$ и общего белка сыворотки крови на 15$ в I сутки после родов свидетельствует, что гемодилюционная коагулопатия у родильниц, перенесших массивную кровопотерю, имеет место. На этом фоне установлены признаки скрытой тромбофилии: отмечено повышение концентрации ТАТ комплексов и фрагментов протромбина соответственно до 23,3+2,88 мкг/л и 1,3+0,1 нмоль/л. Это свидетельствует о состоянии активации тромбинообразо-вания и является важным критерием для оценки степени риска тромбо-тических осложнений. Выявленное снижение на 25$ протеина С и на 15$ АТ-Ш объясняется слишком быстрым потреблением эндогенных антикоагулянтов в процессе ДВС синдрома и гемодилюции.

В динамике наблюдения к У-УШ суткам послеродового периода про-

Динамика показателей гемостаза у родильниц с массивной кровопотерей в родах

! I

I

1-,

Показатели Небеременные Здоровые родильницы Родильницы с массивной кровопотерей

П=40 I сутки №=21 У сутки п=24 I сутки п=43 У^с^тки УШ^с^тки

I 2 3 4 5 6 7

Число тромбоцитов, .ю9/л 300,1+15,38 331 + 21 340+14,3 184,3+7,09 Р1<о7оо1 246+8,4 Р2 ^0,001 ! 350,4+13,9 1 Р3 ^0,02

АД,Ф индуцированная агрегация, % 92,8+3,8 107,6+3,1 104,9+1,9 95,5+1,8 <.0,001 129+4,14 Р2Г0,001 131,1+3,3 Р3 <.0,001

Ристомицин индуцированная агрегация, % 95,0+2,8 100,9+3,4 99,8+2,0 90,8+2,1 Р1^0,01 136+3,03 р2Го,оо1 140+3,5 Рд <.0,001

^йцекс коагуляции 1,09 1,18+0,02 1,15+0,03 0,7+0,03 Рх Го,001 1,26+0,03 Р2 <-0,001 1,36+0,07 Р3<.0,01

Индекс тромбодина-мического потенциала ТЭГ 8,94+1,77 13,1+0,57 10,1+0,18 5,29+0,02 0,001 16,1+0,95 Р2^0,001 19,9+1,83 Р3<. 0,001

Время свертывания крови, мин 8,25+0,44 7,3+0,38 6,6+0,3 8,07+0,15 Р}-<с0,01 6,1+0,24 " 6,01+0,21 %<-0,001

Индекс АПТВ 1,0+0,01 0,8+0,01 5 г 0,9+0,011 ! 1,23+0,04 Р1< 0,001 | 1,03+0,02 I Р2^0,001 0,94+0,02 Рд^-0,01

Продолжение табл.2

I 2 ! 3 4 "1 6 7

Фактор УШ, % 1 135,5+8,9 | 182,2+10,4 250,8+15,6 57,4+6,8 ?1< 0,001 186,4+15,6 Р2^0701 236,1+18,2

Фактор Виллебранда, % 100+1,3 1 | 192,0+13,1 170,6+13,5 80,0+7,5 0,001 243,3+17,0 Р2<0,01 332,8^15,4 Р3 ¿-0,001

Фибриноген, г/л 3,09+0,09 | ! ! 5,1+0,24 4,9+0,15 3,39+0,11 Р^ 0,001 5,42+0,14 Р2 -4.0,02 5,92+0,22 Рд ¿-0,001

Гепарин по Сирмаи, сек 8,9+0,16 | 8,2+0,6 8,7+0,5 12,5+0,49 Рх ^0,001 10,2+0,2 Р2 ¿.0,01 8,2+0,15 РдГ0,001

Антитромби^-Ш, 100,0+6,3 | 98,6+1,79 106,5+2,4 86,5+1,64 Р^ 0,001 ;_______ 91,2+0,63 ?2<- 0,001 93,1+1,32 Р3 ¿.0,001

Рт - достоверность различий с группой здоровых родильниц на I сутки А после родов;

Р2 - достоверность различий с группой здоровых родильниц на У сутки после родов;

Рд - достоверность различий с группой небеременных женщин.

слеживается постепенное увеличение коагуляционного потенциала, более выраженное на УШ сутки после родов. В то же время сохраняется дефицит АТ-Ш и протеина С, что свидетельствует о сохраняющейся угрозе тромбозов у родильниц этой группы. Величины концентраций TAT комплексов и фрагментов протромбина также не возвращаются к норме, оставаясь высокими и составляя к У суткам послеродового периода соответственно 15,22+3,14 мкг/л и 1,24+0,06 нмоль/л. Полученные результаты свидетельствуют о высокой информативности тестов, диагностирующих активацию тромбинообразования, и позволяют говорить о риске тромбозов у родильниц, перенесших массивную кровопотерю во время родов. Кроме того, наши данные подтверждают необходимость обязательного контроля и, возможно, коррекции системы гемостаза у родильниц с осложненными беременностью, родами и послеродовым периодом.

Учитывая, что анемия беременных является фактором риска развития акушерских кровотечений и, по нашим данным, в 37$ случаев явилась фоном, на котором развилось массивное кровотечение во время родов, нами обследованы две группы беременных и родильниц с анемическим синдромом. I группу составили беременные и родильницы с анемическим синдромом, у которых не было признаков гестоза, а также сопутствующих хронических инфекционно-зоспалительных заболеваний. Во втогую группу включены беременные и родильницы с анемическим синдромом, сочетанным с гестозом.

Установлено, что в первой группе беременных на фоне снижения гематологических показателей снижается и общий коагуляционный потенциал Стабл.З). Установлено достоверное удлинение времени свёртывания крови и времени рекальцификации плазмы, снижение концентрации фибриногена, а также индекса тромбодинамического потенциала и индекса коагуляции тромбоэластограммы. Снижение коагуляционного по-

тенциала, вероятно, связано с увеличением активности эндогенных: антикоагулянтов - АТ-Ш и протеина С, что является одним из неблагоприятных факторов, свидетельствующих о риске угрозы кровотечения в родах. Нами показано, что гипокоагуляция усугубляется снижением на 22,5% АДФ и ристомщш-индуцированной агрегации тромбоцитов, снижением числа тромбоцитов в среднем на 185! и ретракции кровяного сгустка на 10%.

Как известно ( т,Г1р r« et ,1983) изменения свёртываю-

щего потенциала' крови связаны с развитием функциональной недостаточности эритроцитов - снижением их агрегационных и троыбопласти-ческих свойств, снижением синтеза АТФ. При нарушении обмена железа поражается мембрана эритроцитов за счет воздействия на неё пе-рикксных соединений, нарушается взаимодействие эритроцитов и тромбоцитов, ускоряется их разрушение. Можно предположить, что у беременных с анемическим синдромом нарушения в системе гемостаза обусловлены неполноценностью тромбоцитов, о чем свидетельствуют изменения их агрегационных свойств.

Полученные данные свидетельствуют, что у беременных с анемическим синдромом концентрация TAT комплексов и фрагментов протромбина 1+2 остаётся на уровне, отмеченном у здоровых беременных женщин, то есть признаки коагулопатии потребления отсутствуют.

Проведен анализ 27 историй родов женщин с железодефицитной анемией, у которых не было признаков гестоза во время беременности, У 25 пациенток (92,5$) роды произошли в срок через естественные родовые пути. Две беременные (7,5$) - родоразрэшены операцией кесарева сечения по акушерским показаниям. Несмотря на выраженные нарушения в системе гемостаза у этой группы беременных, кровотечения в родах и в послеродовом периоде у них не наблвдалось. Кровопотеря составила 243,7+7,2 мл. Возможно, отсутствие кровотечения в родах

объясняется тем, что 14 роженицам из 27 (51,8$) была проведена заместительная терапия эритроцитарной массой (в среднем 500 мл). У них также было неосложненным течение послеродового периода, что, возможно, зависело от проведения комплексной терапии.

У всех родильниц имелись достоверные изменения гематологических показателей, которые улучшались в динамике послеродового периода,но к У дню после родов всё же не достигали уровня, характерного для здоровых родильниц. Исследование коагуляционного звена гемостаза выявило незначительное снижение коагуляционного потенциала по сравнению с группой здоровых родильниц (табл.3). О гипокоагуля-ции свидетельствовала тенденция к снижению протромбинового индекса, а также достоверно низкий уровень фибриногена, который достигает нормальных значений к У суткам после родов. Отмечено в I сутки послеродового периода достоверное повышение уровня гепарина по Сирма'и, что мы связываем с увеличением в плазме эндогенного гепарина. Тенденция к нормализации этого показателя отмечена к У дню после родов. Ретракция кровяного сгустка оставалась достоверно снижена по сравнению с таковой у здоровых родильниц. Положительный этаноловый тест отмечен у 14,8$ женщин, то есть так же часто, как и у здоровых родильниц в I сутки. К У дню положительный этаноловый тест был всего у 5$ женщин.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза показало снижение числа тромбоцитов, но адгезивно-агрегационная активность не менялась по сравнению с таковой у здоровых родильниц. К концу наблюдения выявлена нормализация показателей системы гемостаза, что объяснялось, по всей вероятности, адекватной антианемической терапией.

Согласно данным литературы, беременность, протекающая на фоне анемии, в 46$ случаев осложняется гестозом и в 28$ случаев - крово-

Показатели системы гемостаза у женщин

Показатели | ^Еые I Ш триместра ! п=22 Беременные с анемией п=27

I 2 3

Число тромбоцитов •ю9/л 237,5+11,8 225,5+4,75 Р-^ 0,001

.АДФ индуцированная агрегация, % 99,5+2,6 77,3+1,0 Р < 0,001

Ристомицин индуцированная агрегация, % 107,2+3,1 82,3+4,0 Р 0,001

Индекс АПТВ 0,94+0,02 1,18+0,02 Р <0,001

Протромбиновый индекс, % 116,03+1,57 106,3+1,52 р ^о7оо1

Фактор УШ, % 310,0+14,3 • 237,8+15,0 Р < 0,02

.......

Таблица 3

о анемическим сиццромом

Здоровые родильницы ¡Родильницы с анемией

I сутки и=21 У сутки п=24 I сутки и=27 У сутки п=19

4 5 б 7

331 ± 21 340+14,3 239,1+6,69 Р-Г <0,001 283+14,8 Р2 4.0,01

107,6+3,1 104,9+1,9 96,8+1,9 Р-^О.О! 107,0+2,05

100,9+3,4 99,8+2,0 101,8+3,0 98,3+3,03

0,8+0,01 0,9+0,011 0,94+0,02 0,001 0,92+0,05

105,2+1,9 109+2,3 1 101,5+1,44 1 100,2+1,7 Р2<0,01

| 182,2+10,4! 250,8+15,6 1 1 230,2+16,8 [ Рт<.0,02 | х 202,6+14^9 Р2<0,05

Продолжение табл.3

I 2 3 4 5 б 7

Фибриноген, г/л 4,77+0,22 3,9+0,1 Р с 0,001 5,1±0,24 4,9+0,15 4,5+0,27 Р^О, 05 4,8+0,33

Этаноловый тест (+) 14^ (+) 14,8$ (+) 16$ (+) 18$ (+) 14,8$ (+) 5$

1

Р - достоверность различий с группой здоровых беременных в Ш триместре; ь

Р-г - достоверность различий с группой здоровых родильниц на I сутки 1

после родов;

Ро - достоверность различий с группой здоровых родильниц на У сутки после родов.

течением во время родов (Джаббарова Ю.К.,1985). Для уточнения причин указанных осложнений наш была обследована груша беременных и родильниц, страдающих анемией в сочетании с гестозом. В результате установлено, что у беременных этой группы происходит выраженная активация плазменного звена гемостаза: снижается индекс АПТВ

(0,89^0,03), но повышается уровень фактора УЩ (490,0±15,4$). О высокой прокоагулянтной активности свидетельствует увеличение концентрации фибриногена (5,26+0,09 г/л). Наклонность к повышению коагу-ляционного потенциала подтверждается данными тромбоэяастографии: повышается индекс коагуляции (на 7$) и индекс тромбодинамического потенциала (на 24$).При анализе тромбоэластограммы крови, взятой у беременных,страдающих анемией.В.Э.Лийвранд,(1988) выявил высокую активность системы гемостаза, что совпадает с нашими данными.У бере менных этой группы повышается на 29$ и 22$ АДФ и ристомицин индуцированная агрегация тромбоцитов в сочетании со снижением на 10$ числа тромбоцитов и ухудшением ретракции кровяного сгустка. Это связано, по нашему мнению, с тромбинемией (положительный этаноло-вый тест был в 27$ случаев) и латентно протекающей диссеминавдей внутрисосудистого свёртывания крови (табл.4).

Отмеченные изменения в системе гемостаза подтверждены данными исследования современных маркёров тромбофклии и ДВС синдрома: значительно повышены концентрации TAT комплексов и фрагментов протромбина соответственно (24,0^3,2 мкг/л и 1,3±0,08 нмоль/п), что свидетельствует об активном процессе тромбиногенеза у беременных этой группы. Наблюдается достоверное снижение активности АТ-Ш до 87±1,7$, которая на 26$ ниже уровня у здоровых беременных, что можно объяснить нарушением его синтеза в печени при повреждении печёночной паренхимы,истощением,потреблением в процессе хронического внутрисосудистого свертывания крови.Это факт свидетель-

Показатели системы гемостаза у кенщин с анемическим сочетанным с гестозом

синдромом,

Показатели Здоровые беременные Ш триместра п=22 Беременные с анемией Здоровые родильницы Родильницы с анемией и гестозом

и гестозом п=22 I сутки п=21 У сутки п=24 I сутки п=22 У с|тки

I 2 3 4 5 6 7

Число тромбоцитов •ЮЭ/л .АДФ индуцированная агрегация, % 273,5+11,8 99,5+2,6 245,7+9,03 141 + 3,6 Р < 0,001 331 + 21 107,6+3,1 340 + 14,3 104,9+1,9 283,6+18,9 140,8+2,6. ?1< 0,001 312 + 14,1 130,1+2,3 0,001

Ристомицин индуцированная агрегация, % 107,2+3,1 137,6+1,2 Р ^ 0,001 100,9^,4 99,8+2,0 143,5+2,9 Р^ о7оо1 125,5+2,05 Р2^О7ОО1

Индекс ЖГВ 0,94+0,02 0,89+0,03 Р < 0,001 0,8+0,01 0,9+0,011 0,8+0,03 0,87+0,007 Р2^0,01

Фактор УШ, % 310,0+14,3 490+15,4 Р 0,001 182,2+10,4 250,8+16,6 350 + 16,6 Р]-^ 0,001 324,6+16 Р2^.0,01

Фибриноген, г/л 4,77+0,22 5,26+0,09 Р < 0,02 5,1+0,24 ____ ______ 4,9+0,15 6,12+0,41 Р-^0,05 5,5+0,22 Р2^. 0,05

Продолжение табл.4

I 2 3 4 ! 5 *"' б 7

Антитромбин-Ш, % Этаноловый тест 110,4+2,9 (+) и% 87 ± 1,7 Р < 0,001 (+) 27$ 98,6+1,79 (+) В$ 106,5+2,4 | 94,4±1,28 | Р-^0,05 (+) 18$ [ (+) 52,6$ ! г ... -4-- 95,5+1,7 Р2< 0,001 (+) 25$

I

го

Р - достоверность различий с группой здоровых беременных Ш триместра; ^

Рт - достоверность различий с группой здоровых родильниц на I сутки х после родов;

Рг, - достоверность различий с группой здоровых родильниц на У сутки 4 после родов.

ствует о выраженном снижении противосвёртывающего потенциала у беременных с сопутствующими анемией и гестозом и, следовательно, о более глубоких нарушениях гемостаза, риске тромбогеморрагичес-ких осложнений. Важно отметить, что наблюдается корреляция между уровнями AT—iil и протеина С, причем снижение последнего более выражено и достигает fö,6+7,8$.

Данных об изменениях концентрации TAT комплексов, фрагментов протромбина 1+2, протеина С у беременных и родильниц с анемией в доступной литературе нам найти не удалось. По нашему мнению, сочетание активации тромбиногенеза с дефицитом АТ-Ш и протеина С у беременных с анемией в сочетании с гестозом свидетельствует о нарушении регуляции системы гемостаза и, следовательно, о риске тромбо-геморрагических осложнений. Возникает вопрос о пределе физиологической напряженности противосвёргывающей системы крови и необходимости разработки современных подходов и способах коррекции этих нарушений.

Анализ 22 историй родов беременных с анемией и гестозом показал, что у 19 пациенток (86%) роды произошли в срок через естественные родовые пути. У 3 женщин беременность завершилась преждевременными родами. В этой группе родильниц кровопотеря была патологической и составила 657,6+41,8 мл. Отмечена высокая частота аномалий прикрепления плаценты (45%), в связи с чем были выполнены различные внутриматочные вмешательства. Пяти роженицам (23%) этой группы выполнена трансфузия эритроцитной массы, еще II родильницам (50$) с целью замещения кровопотери проведено трансфузионное лечение кровезаменителями и гемокомпонентами. Осложненное течение послеродового периода отмечено у 36% родильниц.

У родильниц этой группы в I сутки после родов выявлено достоверное снижение гематокритного числа, однако к У суткам послеродового периода гематокритное число имеет тенденцию к повышению

(0,37+0,01 л/л). Та же динамика отмечена в отношении концентрации гемоглобина, числа эритроцитов и цветового показателя. Заслуживают внимания причины указанных изменений в показателях красной крови: очевидно, что основной причиной выраженной анемии после родов была патологическая кроволотеря, связанная с осложненным последовым и ранним послеродовым периодом. Также не исключено, что достаточно быстрая положительная динамика уровня гемоглобина и показателя ге-матокрита зависела от постепенного обратного развития гестоза и связанных с ним патофизиологических процессов, в первую очередь -восстановление микроциркуляции. В то же время отмечено сохранение вплоть до У суток послеродового периода признаков гиперкоагуляции. Число тромбоцитов не меняется весь период наблюдения, а АДФ и рис-тоыицин-индуцированная агрегация тромбоцитов остаётся повышенной в среднем на 20$.

Имеются признаки активации в I фазе свертывания: индекс АПТВ достоверно укорочен, активность фактора УШ остается высокой вплоть до У суток послеродового периода. Концентрация фибриногена на 20$ превышает его уровень у здоровых родильниц. При этом наблюдается достоверное снижение уровня АГ-Ш, сохраняющееся до конца обследова ния (табл.4). Таким образом, нами отмечено, что сочетание анемии с гестозом в послеродовом периоде приводит к активации тромбоцитарно го гемостаза и плазменных прокоагулянтов на фоне дефицита АТ-Ш и снижения фибринолигической активности. Указанные изменения сохраня ются весь период наблюдения, несмотря на проводимую терапию, усугу ляют течение послеродового периода и свидетельствуют о наличии у этих больных признаков тромбофилии.

Знание особенностей функционального состояния системы гемоста за и динамический контроль за возможными отклонениями в процессе беременности и родов является необходимым условием профилактики ге

моррагических и тромботических осложнений в акушерстве.

Вместе с тем не все тесты гемостаздологического контроля одинаково информативны для оценки развивающихся нарушений. На основании полученных данных в алгоритм лабораторного обследования беременных и родильниц целесообразно включить число и агрегационную активность тромбоцитов, АПТВ, активность факторов ГШ и Виллебранда, концентрацию фибриногена, активность эндогенных антикоагулянтов АТ-Ш и протеина С, концентрацию TAT комплексов и фрагментов протромбина £j+2, Хагеман-зависимый лизис эуглобулинов плазмы, ретракцию кровяного сгустка, этаноловый тест и тромбоэластограмму.

ВЫВОДЫ

1. У здоровых беременных женщин изменения в системе гемостаза характеризуются повышением гемокоагуляционных свойств крови и усилением образования тромбина с антитромбинами, что регистрируется по четырехкратному нарастанию тромбин-антитромбиновых комплексов и увеличению в 1,8 раза фрагментов протромбина при одновременном повышении активности эндогенных антикоагулянтов.

2. У здоровых родильниц изменения в системе гемостаза сохраняются по крайней мере до У дня наблюдения и выражаются в повышении активности фактора УШ (250,8+46,6$), повышении концентрации фибриногена (4,9+0,15 г/л) и тромбин-антитромбиновых комплексов (8,3+ +1,16 мкг/л), угнетении Хагеман-зависимого фибринолиза (39,0+2,9 мин),

3. У родильниц, перенесших массивную кровопотерю в I сутки послеродового периода, наблвдается наличие скрытой тромбофилии, выраженной в снижении активности протеина С и антитромбина-Ш, увеличении концентрации тромбин-антитромбиновых комплексов и фрагментов протромбина на фоне снижения прокоагулянтов и гипопротеинемии, что

связано с коагулопатией потребления и гемодилщионной коагулопа-тией.

4. К УШ дню послеродового периода у родильниц, перенесших мае сивную кровопотерю во время родов, признаки тромбофилии нарастают. Отмечена низкая активность эндогенных антикоагулянтов, повышение активности прокоагулянтов, усиление тромбинообразования.

5. При анемическом синдроме у беременных женщин развивается гипокоагуляция, сопровождающаяся снижением числа тромбоцитов, а та] же их агрегации, индуцированной АДФ и ристомицином. Одновременно увеличивается активность эндогенных антикоагулянтов, что предрасполагает к кровотечению в родах.

6. Сочетание анемического синдрома с гестозом характеризуется признаками активации тромбоцитарного и плазменного звена гемоотаза (увеличение концентрации TAT комплексов в 2,4 раза, фрагментов протромбина 1+2 в 1,5 раза) на фоне ослабления антикоагулянтной актив* ности крови в 1,3 раза. В послеродовом периоде сохраняются признаю ДВС синдрома и тромбофилии, несмотря на проводимую терапию.

7. Доказана достоверная динамика и диагностическая значимость маркёров тромбинемии (фрагментов протромбина, тромбин-антитромбино-вых комплексов) и активности эндогенных ачтикоагулянтов (протеина С и антитромбина-Ш) у беременных и родильниц с физиологическим и осложненным течением гестационного периода, в связи с чем указанные параметры могут быть рекомендованы для внедрения в практику обследс вания женщин с риском тромбогеморрагических состояний.

ПРАКТШЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. При взятии женщины на учет по беременности необходимо проводить исследование состояния системы гемостаза по следующим параметрам: число тромбоцитов, время свертывания цельной венозной крови концентрация фибриногена и/или тромбоэластографии цельной крови

(плазмы). При наличии отклонений по указанным тестам или клинических симптомов нарушений гемостаза целесообразно углубленное обследование по разработанной нами схеме.

2. Схема-алгоритм обследования системы гемостаза включает: I) оценку состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза по функциональному состоянию тромбоцитов; 2) оценку коагуляционного гемостаза по индексу АПТВ, активности факторов УШ и Виллебранда, по концентрации ТАТ комплексов и фрагментов протромбина 1+2; 3) оценку состояния противосвертывающей системы крови по уровню АТ-Ш и протеина С.

3. Лечение железодефицитной анемии у беременных женщин необходимо проводить под контролем коагулограммы в связи с высоким риском развития у них акушерских кровотечений. Сочетание железодефи-цитной анемии с гестозом повышает риск кровотечения при беременности (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты) и во время родов (раннее послеродовое кровотечение), так как нарушение гемостаза в этих случаях наблвдается у всех беременных женщин. Поэтому исследование системы гемостаза в динамике течения беременности и перед родами должно быть обязательным у женщин с железоде-фицитной анемией и наслоением гестоза.

4. В целях профилактики гемодилюционной коагулопатии и постгеморрагической тромбофилии у родильниц, перенесших массивное кровотечение во время родов, показан динамический контроль системы гемостаза по следующим тестам: гематокрит, число тромбоцитов, индекс АПТВ, концентрации фибриногена, тромбин-антитромбиновых комплексов, фрагментов протромбина активности эндогенных антикоагулянтов.

СПЖСК ОПУБЛЖОВАННЫХ РАБОТ

I. М.А.Репина, 3 .Д.ФеДорова, Г.А.Красовская, Е.А.Хмелевская, Н.И.Мазепова. Профилактика акушерских кровотечений в условиях го-

родского гематологического центра //В сб.: Состояние и пути со-ведаэнствоваяия специализированной акушерско-гинекологической помощи. -Л., 1987.

2. З.Д.Федорова, М.А.Репина, ЮД.Кацадзе, Г.АДрасовская, Е.А.Конычева, Г.Ф.Сумская, Н.И.Мазепова, Н.К.Николаева, Т.Т.Руденк( Тромбофилия в патогенезе позднего токсикоза беременных: диагностик* принципы коррекции // Всесоюзная конференция "Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике". Тезисы докладов. - M., 1987. -С.194.

3. ЗД.Федорова, М.А.Репина, Ю.Л.Кацадзе, Г.А.Красовская, Е.А.Конычева, Г.Ф.Сумская, Н.И.Мазепова, Н.К .Николаева, Т.Т.Руденкс Профилактика нарушений гемостаза при гестозах // Казанский медицинский журнал. - 1988. -II,- С.53-56.

4. М.А.Репина, Е.А.Конычева, Г.Ф. Сумская, Н.К .Николаева, Н.И.Мазепова. Состояние гемостаза у беременных о варикозной болезнью // Акуш.и гинекол. - 1988. - й 8. - С.67-68.

5. Ю.Л.Кацадзе, М.А.Репина, Г.А.Красовская, Н.И.Мазепова, Н.К.Николаева, Г.Ф.Сумская. Диагностика врожденной и приобретенной тромбофилии в период беременности в условиях наблюдения женщин в акушерском гематологическом центре Санкт-Петербурга // В сб.: Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии. - С.-Петербург. -1995. - С.156-157.

6. Yunona L.Katsadze, Margarita A.Repina, Galina A.Krasovskays Nina K.Wicolaeva, Nadezhda I.Mazepova, Zoya D.Pedorova. Prevention of obstetrical thrombotik and hémorragie complications // Thromb. and Haemost, - 1995. - Vol.73. - N 6. - p.1299.