Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Прогнозирование и профилактика послеродовых кровотечений

правах рукописи

Ы'

Сурина Мария Николаевна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕРОДОВЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Кемерово - 2014

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Артымук Наталья Владимировна

Официальные оппоненты:

Игитова Марина Борисовна доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры акушерства и гинекологии

Агаркова Любовь Аглямовна - доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологип» Сибирского отделения РАМН, директор

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии»

Защита диссертации состоится «___»__2014 г. в_______час. на

заседании диссертационного совета Д 208.035.01 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России (600029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО КемГМА Минздрава России, www.kemsma.ru

Автореферат разослан «____»_2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Коськина Елена Владимировна

РОССИЙСКАЯ ГОСУДЛРС! !?'. пиля

БИЬШОТиКА 3

2014

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема акушерских кровотечений остается актуальной, так как сопряжена с высокими показателями материнской смертности (Айламазян Э.К., 2008). Традиционно, оценка состояния службы родовспоможения проводилась путем анализа материнской смертности. В последние годы анализ случаев «near miss» («почти потерянных», или «едва не погибших» женщин) показал дополнительные преимущества по сравнению с изучением материнской летальности (Souza, J.P., 2010; Small, M.J., 2012). Изучение региональных особенностей частоты, структуры, проблем оказания медицинской помощи при акушерских кровотечениях «едва не погибшим» женщинам может позволить найти резервы для снижения материнской смертности. Основными проблемами оказания помощи при акушерских кровотечениях являются: запоздалый гемостаз, неверная инфузионно-трансфузионная тактика, запоздалая акушерская тактика, неверный выбор метода родоразргшгния, несвоевременность и неверный выбор методов остановки маточного кровотечения, ошибки профилактики и лечения коагулопатии (Радзинский В.Е., 2007; Репина М.А., 2011). По результатам анализа MC, проведенного во Франции (2013) за 10-летний период, ненадлежащее оказание помощи предопределяло смертельный исход у женщин с АК в 80-90 % случаев. В случаях материнской смертности от кровотечений основными ошибками оказания помощи были недостаточное восполнение ОЦК (79,9 %) и задержка хирургического гемостаза (60,8 %) (Saucedo М, 2013). В настоящее время существуют общепризнанные факторы риска АК: анемия (Wandabwa, J., 2008; Al-Zirqi, I., 2008; Ehrenthal D.B., 2012), прсэклампсия (Brian Т., 2010), многоводие (Wu L.F.,2007), пролонгирование третьего периода родов (Al-Kadri Н.М., 2009; Magann E.F.. 2008; Rueangchainikhom W.. 2009; Lu M C.. 2009; Wandabwa J., 2008), кесарево сечение в анамнезе (ОШ 7.5, 95 % ДИ: 3.5-14.3) (Wandabwa J., 2008) и ожирение (Blomberg М., 2011). Однако в настоящее время отсутствует компьютерная программа прогнозирования акушерских кровотечений, обладающая высокой информативностью, не определена роль применения различных фармакологических препаратов, особенности факторов риска АК у женщин, родоразрешенных в стационаре высокого риска.

Известно, что послеродовые кровотечения занимают ведущее место в структуре AK (Callaghan W.M., 2010). Основным направлением в профилактике

данного осложнения, по мнению большинства исследователей, является активное ведение третьего периода родов (АВТПР). Однако, существуют различные дефиниции этого термина. До конца не определена роль отдельных компонентов АВТПР в профилактике ПРК (Leduc D., 2009; Lalonde А., 2006; WHO, 2007). Прежде всего, остается дискуссионным значение контролируемых тракций за пуповину, что делает актуальным проведение рандомизированного контролируемого испытания для оценки эффективности и безопасности этого вмешательства (Prendiville W.J., 2000; Gulmezoglu A.M., 2012; Begley C.M., 2012).

Таким образом, анализ клинических и социально-гигиенических особенностей пациенток, погибших и «едва не погибших» от акушерских кровотечений, региональных проблем оказания медицинской помощи этим женщинам, комплексная оценка факторов риска с разработкой компьютерной программы прогнозирования этого осложнения будут способствовать более дифференцированному подходу к формированию группы риска для выбора учреждения соответствующего уровня для родоразрешения. Оценка необходимости проведения контролируемых тракций за пуповину при АВТПР позволит оптимизировать подход к профилактике ПРК.

Цель исследования: оптимизировать подходы к прогнозированию и профилактике акушерских кровотечений.

Задачи исследовании:

1. Оценить клинические и социально-гигиенические особенности погибших и «едва не погибших» от акушерских кровотечений женщин в Кемеровской области.

2. Выявить основные проблемы при оказании помощи погибшим и «едва не погибшим» от акушерских кровотечений пациенткам в Кемеровской области.

3. Установить факторы риска послеродовых кровотечений у пациенток стационара III уровня.

4. Разработать, внедрить и оценить информативность комплексной компьютерной программы прогнозирования послеродовых кровотечений.

5. Оценить эффективность контролируемых тракций за пуповину при активном ведении ÏTT периода родов для профилактики послеродовых кровотечений.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые проведён сравнительный анализ социально-гнгиенических и клинических особенностей женщин, погибших и «едва не погибших» от акушерских кровотечений. Показано, что погибшие женшины реже наблюдались в женской консультации, чаще не имели определенного места жительства, были одинокие, имели третью и четвертую группы крови, страдали сочетанными экстрагенитальными заболеваниями, анемией и алкогольной зависимостью, чаще имели самопроизвольные выкидыши в анамнезе, значимо чаще страдали воспалительными заболеваниями гениталий, а в структуре невоспалительных заболеваний преобладала миома матки. Основными причинами кровотечений у погибших женщин являлась отслойка плаиенты при беременности и ранние послеродовые кровотечения. Материнская летальность сопровождалась перинатальной смертностью в 57,2 % случаев.

Впервые проведен сравнительный анализ проблем оказания медицинской помощи в Кемеровской области погибшим и «едва не погибшим» в результате массивного кровотечения пациенткам. Установлено, что при оказании помощи женщинам, погибшим от кровотечения, достоверно чаще регистрируется несоблюдение региональных клинических протоколов (91,7 %), запоздалое оперативное вмешательство (57,3 %), неверная тактика инфузионно-трансфузионной терапии (76,4 %).

Установлены особенности факторов риска акушерских кровотечений у пациенток стационара П1 уровня, впервые доказана роль массивной фармакотерапии в развитии послеродового кровотечения: применения спазмолитических (ОШ=1,712), токолитических (ОШ=2,069), дезагрегантных средств (ОШ=1,845).

Установлено, что исключение контролируемых тракций за пуповину из пакета активного ведения третьего периода родов не оказывает неблагоприятного влияние на объем кровопотери и частоту послеродовых кровотечений у женщин стационара высокого риска.

Практическая значимость работы

С применением логистической регрессии разработана комплексная компьютерная программа «Прогнозирование послеродовых кровотечений», включающая оценку девяти факторов, которая обладает чувствительностью (65,0 %) и специфичностью (97,1 %) на независимой выборке.

Доказано, что контролируемые тракции за пуповину при активном ведении третьего периода родов не оказывают значимого положительного влияния на объем кровопотерн и частоту кровотечения, что позволяет профилактику послеродовых кровотечений ограничить введением утеротонических препаратов.

Разработаны клинические протоколы по лечению акушерских кровотечений («Лечебно-диагностические и организационные мероприятия при акушерских кровотечениях»).

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели проведено ретроспективное аналитическое исследование по определению социально-гигиенических и клинических особенностей женщин, погибших и «едва не погибших» от акушерских кровотечений в Кемеровской области. В ретроспективном исследовании «случай - контроль» оценены факторы риска послеродовых кровотечений. Полученные результаты послужили основой для разработки комплексной компьютерной программы «Прогнозирование ПРК» с применением метода логистической регрессии. Для оптимизации подхода к профилактике послеродовых кровотечений проведена оценка эффективности контролируемых тракций за пуповину в комплексе активного ведения третьего периода родов во внутрибольничном, открытом. проспективном, рандомизированном контролируемом исследовании.

Основные положения, выносимые на защигу:

1. Женщины, погибшие от акушерских кровотечений, в отличие от «едва не погибших», имели большую медико-социальную отягощенность и более значимые проблемы при оказании медицинской помощи: несоблюдение региональных клинических протоколов, запоздалое оперативное вмешательство, неверная тактика инфузионно-трансфузионной терапии.

2. Фармакотерапия при беременности с применением спазмолитических, токолитических и дезагрегантных препаратов является значимым фактором риска послеродовых кровотечений. Разработанная комплексная компьютерная программа «Прогнозирование послеродовых кровотечений» обладает чувствительностью - 65,0 % и специфичностью - 97,1 % на независимой выборке.

3. Исключение контролируемых тракций за пуповину из пакета активного ведения третьего периода родов не увеличивает объем кровопотери и частоту

послеродовых кровотечений, поэтому профилактика послеродовых кровотечений может быть ограничена применением утеротонических препаратов.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования и вытекающие из них рекомендации внедрены и используются в практике лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области (акт внедрения от 20.03.2014). Материалы исследования использованы в учебных программах кафедры акушерства и гинекологии № 2 КемГМА (акт внедрения от 23.03.2014).

Степень достоверности и апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены в виде доклада и обсуждены на Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2010, 2011); областной научно-практической конференции «Фармакотерапия при беременности и лактации» (Кемерово, 2011); IV Всероссийском образовательном конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии» (Москва, 2011); Национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Санкт-Петербург, 2011); XII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2011); I Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России. Сибирские чтения» (Новосибирск, 2011); на областной научно-практической конференции «Акушерские кровотечения. Проблемы и перспективы» (Кемерово, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Кемерово, 2012); Международной научно-практической конференции «Тромбофилические аномалии и акушерские кровотечения» (Томск, 2012); XVI Международной научно-практической конференции «От предположения - к установлению истины» (Кемерово, 2012); XV Межрегиональной научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлнническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2012); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2012); Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: Сибирские чтения. Здоровье женщин как национальное достояние» (Новосибирск, 2012); V Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2012); XX FIGO Congress of Gynecology

and Obstetrics (Рим, 2012); Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Проблемы медицины и биологии» (Кемерово, 2013); XVII Международной научно-практической конференции «Концептуальные подходы к решению репродуктивных проблем» (Кемерово. 2013); 18th World Congress on Controversies on Obstetrics Gynecology and Infertility "All about Women's Health" (Вена, 2013); XI World Congress of Perinatal Medicine "Global challenges in matemal and child health: a call to improve outcome through pragmatic implementation of evidence-based саге" (Москва, 2013); 20th annual meeting of Middle East Fertility Society (Иордания, 2013); II Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России. Сибирские чтения» (Новосибирск, 2014).

Публикации

Результаты данного исследования опубликованы в 26 печатных работах, в том числе 4 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 6 - в зарубежных изданиях и 1 - клинические протоколы (Утверждены ДОЗН КО от 24.09.2012).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, обсуждения, заключения, выводов, списка литературы. Библиографический указатель содержит 215 источников, из них 62 - отечественных и 153 — зарубежных. Работа содержит 34 таблицы и 24 рисунка.

Личный вклад: Разработка дизайна исследования, анализ литературных данных по теме, сбор, обработка, статистический анализ материала и написание диссертации выполнено лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и дизайн исследования. Исследование утверждено локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, проводилось в ГБУЗ КО «Областной клинический перинатальный центр имени профессора Л. А. Решетовой» в период с октября 2011 г. по март 2012 г. Исследование проводилось в 4 этапа (рисунок 1).

ЭТАП 1. Сравнительный аналнз социально-гигиенических и клинических особенностей женщин, погибших (п=21) и «едва не погибшиг» (п=188) от акушерских кровотечений в Кемеровской области. Ретроспективное аналитическое исследование

I__I __

ЭТАП 2. Оценка факторов риска ранних послеродовых кровотечений.

п-186: пациентки с ПРК (п=93), пациентки с физиологической кровопотерей после родов (п=93)

Ретроспективное исследование «случай - контроль»

___ I___I ___ _

ЭТАП 3. Разработка, внедрение и оценка информативности комплексной программы прогнозирования послеродовых кровотечений.

Метод логистической регрессии. Независимая выборка (п=800)

_____=1_I ~__—

ЭТАП 4. Оценка эффективности контролируемых тракций за пуповину в комплексе активного ведения третьего периода родов.

Внутрибольничное, открытое, проспективное, рандомизированное

контролируемое исследование (п=800).

Группа I (тракции), (п=400), группа II (без тракций), (п=400)

Рисунок I - Этапы исследования

На первом этапе проведен сравнительный анализ состояния здоровья, социально-гигиенических особенностей женщин, структуры кровотечений в случаях материнской летальности и у женщин, «едва не погибших» вследствие акушерских кровотечений. Группу I (п=21) составили пациентки, погибшие в результате акушерского кровотечения на территории Кемеровской области за период с 1998 г. по 2010 г. и группу II (п=188) составили «едва не погибшие» женщины за период с 2010 г. по 2011 г.. родоразрешенные на территории КО.

На втором этапе проведено ретроспективное исследование «случай контроль» для оценки факторов риска развития раннего послеродового кровотечения путем анализа медицинской документации. В исследование включено 186 пациенток, родоразрешенных через естественные родовые пути в родильном доме ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» за период с 2007 г. по ?010 г. В III группу включены 93 пациентки, третий период родов у которых осложнился ранним послеродовым кровотечением

(кровопотеря >500 мл). Критериями включения явились послеродовое кровотечение и роды через естественные родовые пути. Критериями исключения роды путем операции кесарева сечения и вагинальные оперативные роды. В IV группу включены 93 пациентки с физиологической кровопотерей после естественных родов.

На третьем этапе, на основании полученных клинико-анамнестических данных, результатов исследования с применением логистической регрессии, разработана компьютерная программа «Прогнозирование послеродовых кровотечений».

На четвертом этапе проведено рандомизированное, контролируемое исследование эффективности контролируемой тракции за пуповину в комплексе активного ведения третьего периода родов в профилактике ПРК. В исследование включено 1095 женщин. Рандомизация проводилась календарным методом в санпропускнике. Критерии включения: планируемое родоразрешение через естественные родовые пути, информированное согласие пациентки. Критерии исключения: тяжелое состояние пациентки (органная дисфункция или органная недостаточность), наличие показаний к операции кесарева сечения. Кровопотеря определялась гравиметрическим методом. Из исследования выбыло 295 пациенток в связи с появлением критерия исключения: показаний к экстренной операции кесарева сечения. В V группу вошли 400 женщин, которым проводился полный пакет АВТПР. В VI группу были включены 400 женщин, которым проводился неполный пакет АВТПР. Оценивались первичные исходы объем кровопотери в III периоде родов, частота кровопотери 500 мл и более; вторичные исходы частота трансфузии крови, использования дополнительных утеротоников для лечения послеродового кровотечения, послеродовый уровень гемоглобина и гематокрита матери, частота ручного отделения плаценты, применения дополнительных хирургических процедур (баллонная тампонада, перевязка сосудов, гистерэктомия и др.). Полный пакет активного ведения третьего периода родов включал инъекцию утеротоника (окситоцин 10 ЕД в/м) после рождения ребенка, контролируемые тракции за пуповину и массаж матки после рождения последа. Неполный пакет исключал контролируемые тракции за пуповину. Контролируемые тракции за пуповину проводились хорошо подготовленными провайдерами в проекте «Мать и дитя» согласно руководству, разработанному ACOG (2006).

Методы исследования

Проведен сбор информации, используя метод выкопировкн сведений из первичной медицинской документации, такой как индивидуальная карта беременной л родильницы УФ-Ш/У, обменная карта родильного дома УФ/113, медицинская карта стационарного больного УФ 003/У, история родов УФ 096/У, данных клинических, лабораторных и инструментальных обследований. Карта оценки случаев МС и «едва не погибших» женщин состояла из нескольких разделов. Первый раздел содержал общие сведения (паспортная часть). Во втором разделе описывалась социально-гигиеническая характеристика пациентки (условия труда и быта, профессиональные вредности, уровень образования, семейное положение, вредные привычки). Третий раздел содержал соматический (перенесенные инфекции, экстрагенитальные заболевания) и акушерско-гинекологический анамнез, а также «иные факторы, влияющие на состояние здоровья» у пациенток и их партнеров. Анализ был проведен на основании приказа № 330 от 04.10.2005 «О внедрении Конфиденциального расследования случаев МС на национальном уровне и критических случаев, угрожающих жизни женщины, на уровне учреждений», выпущенного Министерством здравоохранения и социальной защиты Республики Молдова. В основе лежали пункты опросного листа Конфиденциального расследования случаев МС: социальные обстоятельства, другие факторы, влияющие на состояние здоровья, последние из которых анализировались как у пациенток, составивших случаи МС, так и у их партнеров. Такие факторы, как избыток веса или его недостаток, курение, наркотическая, алкогольная зависимость, туберкулез и ВИЧ-инфекция были отнесены к «иным факторам, влияющим на состояние здоровья». Четвертый раздел включал структуру кровотечений, объем оперативных вмешательств. Анализ количества и структуры случаев массивной кровопотери проведен на основании изучения историй беременности и родов пациенток, ежегодных опубликованных данных годовых статистических отчетов областных, муниципальных, федеральных и ведомственных лечебно-профилактических учреждений Кемеровской области.

Ультразвуковое сканирование проводилось на аппарате «АЬОКА-бЗО» (Япония), «Асс1тх У20» (Корея), работающем в реальном масштабе времени, с использованием секторного механического датчика 3 МГц. Оценка уровня гемоглобина и гематокрита проводилась в конце III триместра беременности до

начала родовой деятельности и после родов: гематокрит через 6-8 часов, гемоглобин через 2-3 суток после родов определялся методом проточной цитофлюориметрии на аппарате Siemens ADVIA 2120. Определение тромбинового времени проводилось с применением тромботеста in-vitro при диагностике нарушений конечного этапа свертывания. Оценка протромбинового времени свертывания проводилась с применением техпластин - теста на коагулометре для тестирования факторов протромбинового комплекса (II- протромбина, V. VII, X). При помощи Тех-Фибриноген-Теста определялась концентрация фибриногена методом определения времени свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина.

Статистический анализ данных проводился с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003 (лицензионное соглашение 74017-640 -0000106-57177) и Stat Soft Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006D092218FAN11). Характер распределения данных оценивали с помощью W критерия Шапиро - Уилка. Для представления качественных данных использовали как абсолютные, так и относительные показатели (доли, %). Количественные данные представлены центральными тенденциями и рассеянием: среднее значение (М), стандартное отклонение (s) признаков, имеющих приближенно нормальное распределение, медиана (Me) и интерквартильный размах (25-й и 75-й процентили) в случае распределения величин отличного от нормального. Для проверки статистической гипотезы о равенстве средних рангов двух независимых выборок использовался критерий Манна - Уитни (Mann - Whitney U-Test). Сопоставление двух связанных групп по количественным признакам (которые не являются нормально распределенными или вид распределений которых не анализировался) проводилось с помощью критерия Вилкоксона для парных сравнений (Wilcoxon matched pairs test). Для оценки различий относительных величин использовали анализ таблиц сопряженности (х2). При частотах меньше 5 применялся двусторонний точный критерий Фишера (Fisher exact р).

Сравнение относительных частот в двух группах проводилось путем сравнения 95 % ДИ относительных частот (с уровнем значимости 0,05). Также проводилась проверка нулевой статистической гипотезы о равенстве относительных частот в двух группах.

Эффект воздействия каждого конкретного фактора риска развития послеродового кровотечения оценивался по величине отношения шансов (ОШ), по формуле: ОШ= (A/D)/(B/C), где: А - число лиц из группы с кровотечением, имеющих из)чаемый признак; С - не имеющих; В - число лиц из группы без кровотечения, имеющих изучаемый признак; 1>- не имеющих.

Для демонстрации силы связи вычисляли 95 % доверительный интервал (95 % ДИ) для ОШ по методу Woolf. Для этого рассчитывали нижнюю и верхнюю границы ДИ по формуле:

где hi (ОШ) - натуральный логарифм для величины ОШ, t - значение t-критерия.

После преобразования нижней и верхней границы путем обратного логарифмирования получали ДИ. Если ДИ для ОШ включал 1,0, то анализируемый признак не имел рисковой значимости. Если все значения ДИ больше 1, то изучаемый признак являлся фактором риска. При ДИ ниже ! -признак являлся фактором устойчивости (Реброва О.Ю., 2002). Выбранный критический уровень значимости равнялся 5 % (0,05). что является общепринятым в медико-биологических исследованиях.

Для построения логистической модели был использован пакет прикладных программ SPSS 19, модуль Binary logistic regression. С помощью метода логистической регрессии рассчитана вероятность наступления события (послеродового кровотечения):

Значение вероятности изменяется в пределах от 0 до 1. Если р<0,5 -случай будет относиться к «низкому риску», если р>0,5 - случай будет относиться к «высокому риску».

Сравнительный анализ социально-гигиенических и клинических особенностей женщин, погибших и «едва не погибших» от акушерских кровотечений в Кемеровской области. Установлено, что погибшие женщины отличались от «едва не погибших» в результате акушерских кровотечений некоторыми социально-гигиеническими и клиническими особенностями. Погибшие пациентки, рожденные в зимние месяцы, составили 42,8 % [24,563,5], «едва не погибшие» - 17,5 % [12,8-23,6] (р=0,007). Погибшие женщины

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

чаще не имели определенного места жительства - 4,8 % [0,9-22,7], «едва не погибшие» - 0,0 % (р=0,007). Значимо больше «едва не погибших» женщин находились в браке - 68,3 % [61,2-74,7], среди погибших - 42,8 % [24,5-63,5] (р=0,021). Погибшие чаще были одинокие - 38,1 % [20,8-59,1], «едва не погибшие» - 6,1 % [6,5 -10,6] (р=0,0001). Наблюдался высокий процент представителей рабочих профессий в группе погибших женщин - 23,8 % [10,645,1], тогда как среди «едва не погибших» - 2.9 % [1,2-6,5] (р=0,0001). Погибшие чаще имели третью (33,3 % [17,2-54,6]) и четвертую (23,8 % [10,645,1]) группы крови, «едва не погибшие» - 14,9 % [10,5 -20,7] (р=0,033) и 9,6 % [6,1-14,6] (р=0,049) соответственно. У погибших пациенток значительно чаще регистрировалось сочетание экстрагенитальных заболеваний - 66,6 % [41,784,8], а у «едва не погибших» - всего в 16,8 % случаев [11,0-25,3] (р=0,0001). Хронической железодефицитной анемией страдапи 13,3% [3,7-37,9] погибших и 0,8 % [0.2-5,2] «едва не погибших» женщин (р=0,003), алкогольной зависимостью - 12,5 % [2,2^7,1] и 0 % [0,0-6,8] соответственно (р=0,011). Самопроизвольные выкидыши в анамнезе значительно чаще встречались у погибших пациенток - 33,3 % [17,2-54,6], чем у «едва не погибших» - 15,4 % [10,9-21,3] (р=0,041). Погибшие чаше страдали воспалительными заболеваниями женских половых органов - 64,3 % [38,8-83,7], тогда как «едва не погибшие» - в 33,2 % [24,3-43,4] случаев (р=0,024), а в структуре невоспалительных заболеваний преобладала миома матки - 75,0 % [30,1-95,4] и

25.0 % [15,5-37,7] соответственно (р=0,036). В женской консультации наблюдались только 61,9 % [40,9-79,3] погибших, что значимо меньше, чем среди «едва не погибших» женщин - 92,0 % [87,3-95,1] (р=0,0001).

Кровотечение у погибших пациенток, в основном, произошло во время беременности и после родов - в 47,6 % [28,3-67,6] случаев (р=1,0), у «едва не погибших» - в родах (46,3 %). Доля послеродовых кровотечений у погибших женщин была значимо больше - 7,6% [28,3-67,6], чем у «едва не погибших» -

18.1 % [13,2 -24,2] (р=0,001). Кровотечение в родах, наоборот, чаще наблюдалось в группе «едва не погибших» женщин - 46,3 % [39,3 53,4], в то время как у погибших пациенток - всего в 4,8 % [0,9-22,7] случаев (р=0,0004). У погибших пациенток роды завершались рождением живого ребенка менее, чем в половине случаев; значительно чаще, чем у «едва не погибших» женщин регистрировалась антенатальная (38,1%) и интранатальная (19,0 %) гибель плода (р=0,0001). Оперативные вмешательства выполнялись у 90,5 % [71,1-

97,4] погибших пациенток и у 100,0 % [98,0-100,0] «едва не погибших» женщин. В 2 случаях (9,5 %) [2,7 28,9] у погибших пациенток оперативное вмешательство не выполнялось, так как пациентки погибли дома. Количество оперативных вмешательств в группе погибших пациенток составило в среднем 2,37±1,38, а в группе «едва не погибших» - 1,35±0,53 (р=0,000).

Основные проблемы оказании иомощи пациенткам, погибшим и «едва не погибшим» от акушерских кровотечений. Распределение пациенток в зависимости от уровня учреждения, где возникло массивное кровотечение, представлено на рисунке 2.

Структура распределения оказания помощи по уровню лечебного учреждения имела значимые различия между группами (^2=21,026, р=0,0001). Погибшие пациентки статистически значимо чаще получали помощь на I уровне или находились дома 61,8 % и 37,2 % соответственно (р=0,027). а б

■ I Уровень ■ Ш Уровень

■ II Уровень ■ Дома

Рисунок 2 Уровень оказания помощи при материнской смертности (а) и «едва не погибшим» пациенткам (б) (%)

Основной проблемой оказания помощи являлось несоблюдение региональных клинических протоколов: в группе погибших в 91,7 %[78,1 97,1] случаев, в группе «едва не погибших» 63,3% [56,2-69,8] (р=0,011) (таблица 1).

Таблица 1 - Основные проблемы оказания помощи погибшим и «едва не погибшим» пациенткам с массивными кровотечениями в Кемеровской области

Проблема Погибшие, п=21 «Едва не погибшие», п=188 Р

95 % ДИ 95 % ДИ

Неверная оценка объема кровопотери 33,4 [17,1-54,6] 29,2 [23,2-36,1] 0,703

Запоздалое оперативное вмешательство 57,3 [36,5-75,5] 22,8 Г17,4-29,3] 0,001

Неверная тактика ИТТ 76,4 [54,9-89,31 48,4 [41,3-55,51 0,015

Нарушение этапности оказания помощи 38,2 [20,7-59,1] 20,7 [15,5-27,1] 0,596

У погибших от АК женщин почти во всех случаях имело место несоблюдение региональных протоколов (91,7 %), кроме того, в отличии от «едва не погибших», значительно чаще выявлялась неверная тактика ИТТ -76,4 %, запоздалый хирургический гемостаз (отсроченное оперативное вмешательство вследствие многократного использования различных консервативных методов остановки кровотечения, неготовность операционной бригады и т. д.) - 57,3 %.

Факторы риска ранних послеродовых кровотечений и компьютерная программа прогнозирования послеродовых кровотечений.

В таблице 2 представлен риск развития ПРК и особенности течения беременности.

Таблица 2 - Риск ПРК и особенности беременности

Особенности течения беременности и фармакотерапии Группа III (п=93) Группа IV (п=93) Отношение шансов (ОШ), доверительный интервал 95 % ДИ

% %

Анемия 63,4 45,2 2,107 [1,171-3,791]

Преэклампсия 37,6 9,7 5,632 [2,517-12,602]

Низкая плацентация 23,7 10,8 2,572 [1,142-5,792]

Много водие 23,7 12,9 2,092 [0,966-4,5271

Применение токолитиков 38,0 20,0 2,069 [1,089-3,9321

Применение спазмолитиков 66.0 53,0 1,712 [0,948-3,090]

Применение дезагрегантов 71,0 57,0 1,845 П,005-3,387]

Основными факторами риска развития ПРК являются, наличие в анамнезе аборта, повторные роды, преэклампсия, анемия, низкая плацентация, многоводие, а также спазмолитическая, токолитическая и дезагрегантная терапия во В1 емя беременности.

С целью комплексного подхода к прогнозированию ПРК на основе имеющейся информационной базы с использованием логистической регрессии разработана компьютерная программа прогнозирования ПРК «Прогнозирование послеродовых кровотечений», которая включает компьютерную программу, основанную на оценке клинико-анамнестических факторов риска. Основные результаты регрессионного анализа, прогнозирующего развитие ПРК, представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Основные результаты регрессионного анализа, прогнозирующего риск развития ПРК

№ п/п Переменные в уравнении

Факторы риска В Стд. Вальд ст. Знч. Ехр

Ошибка св. (В)

1 Повторные роды 1,435 0,420 1,072 1 0,300 1,544

2 Аборты в анамнезе 1,391 0,410 0,910 1 0,340 1,478

3 Преэклампсия 3,294 0,470 23,839 1 0,000 9,915

4 Анемия 2,602 0,370 18,772 1 0,000 4,960

5 Низкая плацентация 1,621 0,516 1,448 1 0,229 1,861

6 Многоводие 1,687 0,483 2,022 1 0,155 1,988

7 Токолитики во время беременности 1,180 0,450 0,160 1 0,690 1,197

8 Спазмолитики во время беременности 1,184 0,460 0,160 1 0,690 1,202

9 Дезагреганты во время беременности -0,114 0,439 0,068 1 0,795 0,892

10 Константа -10,499 5,558 29,629 1 0 0

Из 60 факторов с применением пошагового метода включения на основании максимального правдоподобия отобраны наиболее значимые факторы (паритет родов, наличие аборта в анамнезе, преэклампсия, анемия, низкая плацентация, многоводие, прием токолитиков, спазмолитиков, дезагрегантов во время беременности), совокупность которых определяет риск развития ПРК.

Вероятность наступления события (ПРК) в результате сочетания всех вышеуказанных факторов составляет 97,7 %.

При апробации на независимой выборке из 800 человек в возрасте от 19 до 32 лет (средний возраст 27,4±3,1 лет) чувствительность компьютерной программы составила 65,0 %, специфичность - 97,1 %.

Эффективность контролируемых тракций за пуповину в комплексе активного ведения третьего периода родов для профилактики послеродовых кровотечений. Установлено, что пациентки, которым проводились КТП, имели статистически значимо меньшую длительность третьего периода родов относительно пациенток, которым не проводились КТП 5.15±2,13 и 5,66±3,43 минут (р=0,014). Средняя кровопотеря у пациенток исследуемых групп значимо не различалась. Me общей кровопотери составила по 200 мл в группе с КТП (25-й квартиль - 150 мл, 75-й квартиль - 280 мл) и в группе без КТП (25-й и 75-й - 150-250 мл соответственно), р=0,356.

Первичные и вторичные исходы у женщин исследуемых групп представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Первичные и вторичные исходы у пациенток с КТП и без КТП в комплексе АВТПР

Показатель С КТП, (п=400) Без КТП, (п=400) Р

Уд. вес, % 95 % ДИ Уд. вес. % 95 % ДИ

Частота раннего гипотонического кровотечения 2,5 1,7-4,5 2,5 1,7-4,5 1

Частота ручного отделения плаценты 1,7 0,9-3.6 2,8 1,5-4,9 0,340

Частота ручной ревизии полости матки 3,8 2,3-6,1 6,8 4,9-9.6 0,057

Частота инструментальной ревизии полости матки 2,0 1,0 3,9 3,3 1,9 5,5 0,269

Частота управляемой баллонной тампонады 0,3 0,04-1,4 0,5 0,1-1,8 0,563

Частота использования дополнительных утеротоников: Окснтоцин в/в Метилэргометрин Энзапрост 17,0 14,5 10,3 0,8 13,6-21,0 11,4-18,3 7,7-13,6 0,3-2,2 18,3 17,0 11,0 1,3 14,8-22,3 13,4-21,0 8,314,5 0,5-2,9 0,643 0,332 0,731 0,477

Частота инфузии эритр. массы 0,3 0,04 1,4 0,0 0,0-1,0 0,317

Частота инфузии СЗП 0,3 "I 0,04-1,4 0,5 0,1-1,8 0,563

Не обнаружено статистически значимых различий в частоте возникновения послеродового кровотечения между пациентками обеих групп (Р=1,0).

Частота дополнительного введения угеротоников для профилактики и лечения гипотонического кровотечения между группами статистически значимо не различалась и составила в группе с КТП - 17,0 %, в группе без КТП - 18,3 % (р=0,643). Дополнительные хирургические вмешательства (УБТ) использовались у одной женщины (0,3 %) в группе с КТП и у 2 женщин (0,5 %) в группе без КТП (р=0,563). После родов отмечалось статистически значимое снижение уровня Ht в обеих группах. В группе с КТП исходная Me уровня Ht составила 36,5 (25-й и 75-й квартиль 34,1-38,8), после родов - 34,9 (32,05-37,4) (р=0,0001), в группе без КТП Me Ht до родов составила 36,7 (25-й и 75-й квартиль - 35 и 39), после родов 35,4 (32,6-38) (р=0,0001). Не установлено статистически значимых различий в уровне НЬ.

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что женщины, погибшие от акушерских кровотечений в Кемеровской области, отличались от «едва не погибших» определенной медико-социальной отягощенностью, высокой частотой плотного прикрепления и вращения плаценты, более значимыми проблемами при оказании медицинской помощи. В структуре причин кровотечений у погибших значимо чаще регистрировались послеродовые кровотечения. Установлены факторы риска ПРК в стационаре III уровне, доказана роль массивной фармакотерапии в возникновении ПРК. Разработана комплексная программа «Прогнозирование послеродовых кровотечений», которая обладает высокой информативностью и позволяет более дифференцированно подходить к определению уровня родовспомогательного учреждения для родоразрешения. Определены подходы к профилактике ПРК, установлено, что исключение КТП из пакета АВТПР не влияет на частоту и объем кровопотери.

ВЫВОДЫ

1. Женщины, погибшие от акушерских кровотечений в Кемеровской области в отличие от «едва не погибших» имели определенные социально-гигиенические и клинические особенности: реже наблюдались в женской консультации - 61.9 %, чаще рождались зимой - 42,8 %, не имели определенного места жительства - 4,8 %, были одинокие - 38,1 %, имели В (III)

- 33,3 % и AB (IV) - 23,8 % группы крови, страдали хронической анемией (13,3 %), имели в анамнезе самопроизвольные выкидыши - 33,3 %, воспалительные заболевания женских половых органов - 64,3 %, в структуре невоспалительных заболеваний - миому матки, а также плотное прикрепление (28,5 %) и вращение плаценты (42,8 %). В структуре кровотечений у погибших ведущее место занимают послеродовые кровотечения (47,6 %).

2. При оказании помощи женщинам, погибшим от акушерских кровотечений в Кемеровской области, в отличие от «едва не погибших», достоверно чаще регистрируется несоблюдение региональных клинических протоколов (91,7 %), запоздалое оперативное вмешательство (57.3 %), неверная тактика инфуэионно-трансфузионной терапии (76,4 %). Погибшие пациентки значимо чаще получали помощь на I уровне или находились дома (61,8 %).

3. Основными факторами риска акушерских кровотечений у пациенток стационара III уровня являются: наличие в анамнезе аборта (0111=1,000, [0,562 1,778]), повторные роды (0111=1,245 [0,697-2,224]), преэклампсия (ОШ=5,632 [2,517-12,602]), анемия (0111=2,107 [1,171-3,791]), низкая плацентация (ОШ=2,572 [1,142 5,792]), многоводие (011J=2,092 [0,966-4,527]), а также спазмолитическая (ОШ=1,712 [0,948-3,090]), токолитическая (0111=2,069 [1,089-3,932]) и дезагрегантная терапия (ОШ= 1,845 [1,005 3,387]) во время беременности.

4. Разработанная с применением логистической регрессии компьютерная программа «Прогнозирование послеродовых кровотечений», включающая оценку девяти факторов (наличие родов и абортов в анамнезе, анемии, преэклампсии, низкой плацентации, многоводия, применение спазмолитических, токолитических и дезагрегантных препаратов во время беременности), обладает чувствительностью 65,0 %, специфичностью - 97,1 % на независимой выборке.

5. Исключение контролируемых тракций за пуповину из пакета активного ведения III периода родов не приводит к увеличению объема кровопотери и частоты послеродовых кровотечений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования акушерских кровотечений у всех беременных целесообразно использование компьютерной программы «Прогнозирование послеродовых кровотечений».

2. Пациентки с высоким риском акушерских кровотечений должны быть родоразрешены в стационарах III уровня.

3. Профилактика послеродовых кровотечений может быть ограничена введением угеротоников в течение первой минуты после рождения плода.

4. Для предупреждения материнской смертности при акушерских кровотечениях необходимо использование региональных клинических протоколов «Лечебно-диагностические и организационные мероприятия при акушерских кровотечениях».

СПИСОК ОСНОВНЫХ ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в журналах, рекомендованных ВАК

1. Артымук, Н. В. Фармакотерапия при беременности и в родах как фактор риска развития послеродовых кровотечений / Н. В. Артымук, М. Н. Сурина // Доктор. Ру. - 2014. - № 1. - С. 50-54.

2. Погибшие и «едва не погибшие» женщины от акушерских кровотечений: социально-гигисничсские и клиннко-анамнестические особенности / М. Н. Сурина, Н. В. Артымук, Т. Ю. Марочко, Е. М. Зеленина // Мать и Дитя в Кузбассе. -2014.-№ 2. - С. 137-141.

3. Сурина, М. Н. Основные проблемы оказания помощи при акушерских кровотечениях в Кемеровской области / М. Н. Сурина, Н. В. Артымук, Е. М. Зеленина // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2014. - № 1. - С. 51-57.

4. Сурина, М. Н. Near miss и материнская смертность в Кемеровской области / М. Н. Сурина, Е. М. Зеленина, Н. В. Артымук // Мать и Дитя в Кузбассе. -2013. - № 1.-С. 3-7.

Публикации в рецензируемых журналах

5. Активное ведение третьего периода родов с проведением и без проведения контролируемых тракций за пуповину: рандомизированное контролируемое исследование / М. Н.Сурина, Н. В. Артымук, Т. Ю. Марочко и др. // Вестник Кузбасского научного центра. Вып. № 15: Достижения медицинской науки Кузбасса - практическому здравоохранению. - Кемерово, 2012. - С. 148-150.

6. Роль контролируемых тракций за пуповину в III периоде родов / Н. В. Артымук, М. Н. Сурина, Т. Ю. Марочко, Н. Б. Колесникова // Мать и Дитя : ХТПВсерос. науч. форум. - М., 2012.-С. 11-12.

7. Сурина, М. Н. Контролируемые тракций за пуповину в III периоде родов: рандомизированное контролируемое исследование / М. Н. Сурина, Н. В. Артымук // Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии : тез. V Общерос. науч.-практ. семинара. - Сочи, 2012. - С. 136-138.

8. Сурина, М. Н. Материнская смертность и почти потерянные пациентки / М. Н. Сурина, Н. В. Артымук // Справ, фельдшера и акушерки. - 2012. - № 11. - С. 78-82.

9. Тянуть или не тянуть. Контролируемые тракции в активном ведении III периода родов: за и против / Н. В. Артымук, Т. Ю. Марочко, Н. Б. Колеспикова, М. Н. Сурина // StatusPraesens. -2013. - № 1.-С. 32-34.

10. Active management of the third stage of labor with and without controlled cord traction: a randomized controlled study / N. V. Artymuk, M. N. Surina., N. В. Koles-nikova, T. Y. Marochko // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 119. - P. 284- 285.

11. Artymuk, N. Active management of the third stage of labor with and without controlled cord traction / N. Artymuk, M. Surina, T. Marochko // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 124, X» 1. - P. 84-85.

Материалы конференций

12. «NEAR MISS» и материнская смертность: региональные особенности основных проблем оказания помощи / Н. В. Артымук, Г. А. Ушакова, M. Н. Сурина и др. // Мать и Дигя : материалы XII Всерос. науч. форума. М„ 2011. С. 489-490.

13. Роль контролируемых тракций за пуповину в III периоде родов / Н. В. Артымук, M. Н. Сурина, Т. Ю. Марочко // Мать и Дитя : XIII Всерос. науч. форум (г. Москва, 25-28 сент., 2012 г.). - М., 2012. - С. 1 1-12.

14. Сурина, М. В. Факторы риска послеродовых кровотечений / M. Н. Сурина, Н. В. Артымук // Эпидемиология в XXI веке: новые горизонты профилактики : материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием (г. Кемерово, 25-27 сент., 2013 г.). - Кемерово, 2013. - С. 96 97.

15. Сурина, M. H. Active management of the third stage of labor: a randomized controlled study / M. H. Сурина, H. В. Артымук // Проблемы медицины и биологии : материалы Межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием (г. Кемерово, 18-19 апр., 2013 г.). - Кемерово, 2013. - С. 207-208.

16. Сурина, M. Н. NEAR-MISS obstetric events: a retrospective study / M. H. Сурина // Проблемы медицины и биологии : материалы Межрегнон. науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием (г. Кемерово, 14—15 апр.! 2011 г.). - Кемерово, 2011. - С. 211.

17. Сурина, M. Н. Risk factors of obstetric hemorrhage I M. H. Сурина // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. №1 : Проблемы медицины и биологии : материалы Межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов, посвящ. 55-летию КемГМА (г. Кемерово, 15-16 апр. 2010 г.). - С. 240.

18. Сурина, M. Н. The effectiveness of controlled cord traction in management of the third stage of labor: a randomized controlled study / M. H. Сурина // Проблемы медицины и биологии : материалы Межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар, участием (г. Кемерово, 12-13 аир., 2012 г.). -Кемерово, 2012. - С. 226-227.

19. Сурина, M. Н. Факторы риска акушерских кровотечений / M. Н. Сурина // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып., № 1 : Проблемы медицины и биологии : материалы Межрегион, науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов, посвящ. 55-летию КемГМА (г. Кемерово, 15-16 апр. 2010 г.). - С. 203.

20. Факторы риска послеродовых кровотечений в акушерском стационаре высокого риска / Н. В. Артымук, Т. Ю. Марочко, M. Н. Сурина, В. Н. Паличев // Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии : IV Всерос. образоват. конгр. — М., 2011. — С. 12-14.

21. Частота, структура и факторы риска послеродовых кровотечений в акушерском стационаре крупной многопрофильной больницы / Н. В. Артымук, Т. Ю. Марочко, В. Н. Паличев, М. Н. Сурина 7 Мать и Дитя в Кузбассе. - 2010. - Спсцвып., N° 1: Решенные вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии : материалы XIV Рос. науч.-практ. конф. - С. 7-9.

22. Active management of the third stage oflabor with and without controlled cord traction: a randomized controlled study / N. V. Artymuk, M. N. Surina, N. B. Kolesnikova, T. Yu. Marochko H Abstracts XX FIGO Congress of Gynecology and Obstetrics. - Rome, 2012. - P. 284-285.

23. Artymuk, N. «Near-miss» obstetric events and maternal deaths in Kemerovo region (0126) / N. Artymuk, M. Surina // All about Women's Health : The 18th World Congress on Controversies on Obstetrics, Gynecology and Infertility (COGI) (Vienna, Austria, October 24 27. 2013). - Vienna, 2013. - P. 69.

24. Artymuk, N. Risk factors for postpartum haemorrhage in high-risk obstetric hospital / N. Artymuk, M. Surina /7 Global challenges in maternal and child health: a call to improve outcome through pragmatic implementation of evidence-based care : XI World Congress of Perinatal Medicine (Moscow, June 19-22, 2013). Moscow, 2013. -P.565.

25. Surina, M. Drug therapy in pregnancy as bleeding risk factor / M. Surina, N. Artymuk // Middle East Fertility Society : 20th annual meeting. - Dead Sea, 2013. -P. 78.

Клинические протоколы

26. «Лечебно-диагностические и организационные мероприятия при акушерских кровотечениях» / Н. В. Артымук, Н. П. Григорук, М. Н. Сурина и др. /7 Мать и Дитя в Кузбассе. - 2013. - Спецвып., № Г. Концептуальные подходы к решению репродуктивных проблем : материалы 17-й Междунар. науч.-практ. конф. - С. 68-78.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АК - акушерское кровотечение АВТПР - активное ведение третьего периода родов ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ГУЗ - Государственное учреждение здравоохранения ДИ - доверительный интервал

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

НТТ - инфузионно-трансфузионная терапия

КТП - контролируемая тракция за пуповину

МС - материнская смертность

ОЦК - объем циркулирующей крови

ОШ - отношения шансов

ПРК - послеродовое кровотечение

РАО - реанимационное отделение

РКИ - рандомизированные клинические исследования

SAMM тяжелая материнская заболеваемость (severe acute maternal morbidity)

H - - 7 2 5 9

IUmümimii» 'i ;к'чап. I 5 1)4.:» 14. Фирма ¡ 6!>\8-l I !6 Ьумл л ифссшпя Л»! í L-ча м> офсс1 п..i¡ Уса ьсч. л. I.:.Тираж 100 .ic, 'IuKli

Ллресс 1пдаu'Jii.c:на и тми>iрафии: Салон от-рливпоИ nciain «Ярким мир» h.ïOODO. г. Ксмсрино, ул. Красноармейская. I2S. ic i : S laK-t?) 75-4 I-NO

2014154215