Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ, НЕКОТОРЫХ ФОРМАХ ВАСКУЛИТОВ И НЕРЕВМАТИЧЕСКИХ ВАСКУЛОПАТИЯХ

На правах рукописи

ЕМАНУЙЛОВА Наталья Владимировна

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ, НЕКОТОРЫХ ФОРМАХ ВАСКУЛИТОВ И НЕРЕВМАТИЧЕСКИХ ВАСКУЛОПАТИЯХ

14.01.22 - ревматология

485511

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Ярославль - 2011

4855118

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель

доктор медицинских наук,

профессор Шилкина Наталия Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Решетняк Татьяна Магомедалиевна

профессор

доктор медицинских наук,

профессор Бокарев Игорь Николаевич

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования».

Защита диссертации состоится « » _2011 года в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГБОУ ВПО "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д.5.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чижов П.А.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Многообразные иммунные и неиммунные повреждения сосудистой стенки, тмечаемые при системной красной волчанке, системных васкулитах приводят к азвитию воспаления, а впоследствии к нарушениям в системе гемостаза, бразованию микротромбов и возникновению тканевой гипоксии. Характер емостазиологических нарушений и их клинические проявления имеют ущественные особенности' при различных ревматических и неревматических аболеваниях, а механизмы взаимодействия процессов воспаления и емокоагуляции являются предметом детального изучения (Е.Л.Насонов, 2010, Г.Н.Бокарев, 2006).

Известно, что одной из причин приобретения интимой сосудов :ротромботических свойств является взаимодействие активированных ромбоцитов с эндотелием, что создаёт порочный круг, приводящий к [рогрессирующим сосудистым нарушениям (Г.Н.Петрухина, 2003; G.Stephens, 005). Фосфолипиды активированных тромбоцитов стимулируют свертывающую истему и ускоряют образование тромбина (Т.М.Решетняк, 2003).

Роль изменения реологических свойств крови (РСК), как фундаментального [атологического процесса, осуществляющего взаимосвязь между различными идами обмена, активно изучается при многих заболеваниях (Н.Н.Фирсов, 2011, LB .Муравьев, 2011, Т.В.Коротаева, 2010, S.Booth, 2007). Нарушения гикроциркуляции и изменения реологических свойств крови рассматривают как дао из возможных звеньев патогенеза ревматических заболеваний (РЗ) М.М.Фазлыев, 2004, Р.Т.Алекперов, Э.С.Мач, 2006, R.S.Rosenson, 2001). На 1акроциркуляторном уровне ухудшение РСК приводит к синдрому гипервязкости, ювышению агрегационных свойств форменных элементов крови и увеличению ромбогенного потенциала (А.В.Муравьев, 2009).

Следует отметить, что особенно важны изменения реологических параметров [а уровне микроциркуляции, где капиллярная сеть лишена сократительных лементов и вазомоторной иннервации. Именно в зоне микроциркуляции гроявляется тесная взаимозависимость гемореологии и процессов свертывания :рови (Т.И.Соловьева и соавт., 2006, Е.Н.Андрианова и соавт., 2008). В условиях снижения периферического кровоснабжения только улучшение текучести крови южет служить механизмом, существенно влияющим на интенсивность лпсроциркуляции (Н.Н.Фирсов, 2011, T.W.Secomb, A.R.Pries, 2007).

Нарушение РСК является важным патогенетическим фактором в развитии ¿ногах заболеваний. Выраженность этих изменений часто определяет тяжесть юстояния больного, а иногда и прогноз исхода заболевания (О.А.Пахрова и ;оавт., 2008). Гемореологическая картина у каждой категории больных >азнообразна и зависит от исходной патологии, что подтверждает даагностическую, лечебную и прогностическую значимость гемореологического мониторинга.

При РЗ гемореологические изменения могут быть самостоятельными факторами риска и иметь прогностическое значение (С.Ю.Рыкова и соавт., 2009; M.Fomal et al., 2009). Данные литературы об изменениях РСК при ревматических заболеваниях немногочисленны (Р.Т.Алекперов и соавт., 2002; Е.Е.Мясоедова и соавт., 2007; Т.Н.Краснова и соавт., 2009; R.S.Rosenson et al., 2004).

Особенности реологических расстройств у больных системной красной волчанкой мало изучены, хотя опубликованные результаты свидетельствуют об их несомненной значимости (И.А.Соколова, 2008). Повышение вязкости цельной крови при системной красной волчанке описано, как дополнительный фактор риска тромботических осложнений (S.Booth, 2007), однако в других исследованиях подобные взаимосвязи не обнаруживаются (A.Vayá, J. Murado, 2008).

Во всех фазах острого и хронического воспаления участвуют и эндотелиальные клетки. Эндотелий играет важную роль в системе гемостаза за счет своих антитромбогенных свойств, а также является важным модулятором многих биологических и физиологических свойств сосудистой стенки (Е.Л.Насонов и соавт., 2004; А.П.Ребров, О.В.Инамова, 2004). В последние годы обсуждается вклад дисфункции эндотелия вследствие хронического воспаления в прогрессирование ревматических заболеваний (Н.В.Зеленева, 2010). Системная вазомоторная эндотелиальная дисфункция является показателем степени риска развития сердечно-сосудистых катастроф при различных заболеваниях, включая системные ревматические процессы (P.A.Bacon, 2005). При этом имеет место устойчивая взаимосвязь показателей повреждения эндотелия с нарушением свертывания крови и процессами атерогенеза (Р.Т.Алекперов; Е.Л.Насонов, 2004, S.Booth, A.D. Wallace, 2004)."

Учитывая вышесказанное, исследование гемореологических параметров, состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции, их взаимосвязи и вклад данных звеньев в патогенез системной красной волчанки, системных васкулитов и неревматических васкулопатий является актуальным. Знание этих параметров позволит подобрать патогенетически обусловленную терапию выявленных нарушений.

Цель исследования

Оценить взаимосвязь между гемореолошческими нарушениями, изменениями в тромбоцитарно-сосудистом звене гемостаза и внутрисосудистой гемокоагуляции у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом и неревматическими

васкулопатиями.

. Задачи исследования

1. Выявить гемореологические, гемостазиологические нарушения и маркеры повреждения эндотелия у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом.

2. Определить нарушения реологии крови, изменения внутрисосудистой коагуляции и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с неревматическими васкулопатиями при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни.

3. Изучить взаимосвязь и оценить вклад нарушений микро- и макрогемореологии, первичного и вторичного звеньев гемостаза, повреждения эндотелия в патогенез СКВ, геморрагического васкулита и облитерирующего тромбангаита.

4. Исследовать взаимосвязь нарушений текучести крови, параметров первичного гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и эндотелиальной дисфункции и оценить их вклад в патогенез неревматических васкулопатий при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни.

5. Оценить взаимосвязь изменений реологии крови, нарушений гемостаза и повреждения эндотелия с клиническими проявлениями СКВ, геморрагического васкулита и облитерирующего тромбангиита.

6. Проанализировать взаимосвязь гемореологических, гемостазиологических нарушений и повреждения эндотелия с клиническими проявлениями облитерирующего атеросклероза нижних конечностей и вибрационной болезни.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование макрореолошческих и микрореологических свойств крови, состояния внутрисосудистой гемокоагуляции, активации тромбоцитов и маркеров повреждения эндотелия у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом и при неревматических васкулопатиях у больных периферическим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью, исследована эффективность транспорта кислорода кровью при данных формах патологии.

У больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом доказана взаимосвязь активации плазменного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в результате воспалительного повреждения эндотелия и приобретения им прокоа1уляционных свойств, что является причиной развития сосудистых нарушений. Доказано, что основными факторами сосудистых нарушений у больных вибрационной болезнью является длительность физического воздействия на эндотелий и микрореологические нарушения.

Практическая значимость В клинической практике у больных СКВ, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом целесообразно использовать комплексное исследование гемореологических параметров, тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и маркёров повреждения эндотелия для оценки потенциального риска развития тромботических осложнений.

Выявлены особенности нарушений текучести крови, процессов внутрисосудистой гемокоагуляции и состояния эндотелия у больных СКВ, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом, а также у

больных неревматическими васкулопатиями при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни, что позволяет рационально подходить к диагностике. и дифференцированно воздействовать на звенья патогенеза вышеуказанных нозологий.

Положения, выносимые на защиту

1. Ревматические заболевания, такие как системная красная волчанка, геморрагаческий васкулит, облитерирующий тромбангиит, а также неревматические васкулопатии при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и вибрационной болезни протекают на фоне изменений реологических свойств крови, показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и эндотелиальной дисфункции.

2. Гемореологические и гемостазиологические изменения при системной красной волчанке, геморрагическом васкулите, облитерирующем тромбангиите, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и вибрационной болезни однонаправленны и заключаются в повышении активности агрегации эритроцитов и тромбоцитов, снижении деформационной способности эритроцитарных мембран, увеличении вязкости крови, повышении протромботаческой активности крови, повреждении эндотелия.

3. При системной красной волчанке в патологический процесс был вовлечён весь спектр исследуемых показателей гемореологии и гемостаза; для геморрагического васкулита характерна преимущественная активация тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, в меньшей степени внутрисосудистой гемокоагуляции и снижение потоковых свойств крови на микроциркуляторном уровне; при облитерирующем тромбангиите на первый план выступают гемореологические нарушения, наряду с активацией гемостаза; при неревматических васкулопатиях отмечалась активация преимущественно первичного звена гемостаза с умеренными проявлениями внутрисосудистой гиперкоагуляции и изменением параметров макрореологии.

4. Повреждение эндотелия в результате воспалительного компонента при системной красной волчанке, геморрагическом васкулите и облитерирующем тромбангиите, а также у неревматических больных с поражением сосудов при атеросклерозе и в результате механического воздействия при вибрационной болезни приводит к активации эндотелия, и, как следствие, приобретении им прокоагулянтных свойств. Несмотря на этиологические отличия рассматриваемых патологических состояний и существенные отличия клинических проявлений, можно выявить общие механизмы активации гемостаза, ухудшения реологических показателей и формирования сосудистых нарушений у исследуемых больных.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения

заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), VII Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2009), на V Съезде ревматологов России (Москва, 2009), на 8 Международной конференции по гемореологии и микроциркуляции (от ангиогенеза до центрального кровообращения) / 8th International conference on hemorheology and microcirculation (from angiogenesis to central circulation) (Ярославль, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику Методы комплексного исследования гемореологического профиля, первичного и вторичного гемостаза, а также состояния эндотелия внедрены в работу терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения "Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода" г. Ярославля. Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций интернам, ординаторам, аспирантам, слушателям факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ Ярославской государственной медицинской академии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 7 в центральной печати, 3 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобразования России для опубликования основных результатов исследований на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами, 26 рисунками. Библиографический указатель включает 178 источников, в том числе 117 отечественных и 61 иностранных авторов.

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней (заведующая кафедрой - профессор, доктор медицинских наук Н.П. Шилкина) Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Ярославская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор -профессор, доктор медицинских наук А.В.Павлов).

Исследования реологических свойств крови проведены на кафедре медико-биологических основ спорта Ярославского государственного педагогического университета (зав. кафедрой - профессор, доктор медицинских наук В.Н.Левин) в лаборатории медико-биологических основ спорта (зав. лабораторией - профессор, доктор биологических наук А.В.Муравьёв).

Определение антигена фактора фон Виллебранда осуществлялось в лаборатории клинической иммунологии МКУЗ «Медико-санитарная часть Ново-

Ярославского нефтеперерабатывающего завода» (зав. лабораторией - доктор медицинских наук, профессор А.А. Баранов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных

Обследовано 110 человек, из них 70 пациентов с ревматической патологией и 40 пациентов с неревматическими васкулопатиями. Контрольную группу составили 30 здоровых доноров, сопоставимых по полу и возрасту с основными группами больных, без хронических заболеваний или с хроническими заболеваниями в стадии ремиссии.

Исходная характеристика пациентов по группам представлена в таблице 1.

Таблица 1

Распределение пациентов по полу, возрасту, давности заболевания, нозологической форме

Нозологическая форма Число больных Возраст, годы Пол

Мужчины Абс. (%) Женщины Абс. (%)

Системная красная волчанка 32 41,0 (34,0-49,0) 0(0) 32 (100)

Геморрагический васкулите 18 43,0 (29,0-45,0) 6(33,3) 12 (66,7)

Облитерирующий тромбангиит 20 38,0 (36,0-42,0) 20 (100) 0(0)

Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей 20 57,0 (52,0-60,0) 20 (100) 0(0)

Вибрационная болезнь 20 51,5(48,0-55,5) 16 (80) 4(20)

Итого 110 62 (56,3) 48 (43,7)

Контроль 30 45,0 (39,0-58,0) 15 (50) 15(50)

Критерии включения:

Пациенты в возрасте >18 лет, подписавшие информированное согласие, с клиническими диагнозами системная красная волчанка (СКВ) (АРА, 1982) - 32 человека, геморрагический васкулит (ТВ) (АКРД997) - 18 человек, облитерирующий тромбангиит (OTA) (А.К. Horsch,1985) - 20 человек, облитерирующий атеросклероз нижних конечностей (ОАНК) (B.C. Савельев, В.М. Кошкин, 1997) - 20 человек, вибрационная болезнь (ВБ) (JI.E. Милкова,1984) - 20 человек.

Критерии исключения:

Пациенты, применяющие антикоагулянты, дезагреганты, не менее 14 дней до исследования, реокоррекгоры (пентоксифиллин и его аналоги) - не менее 120 дней до исследования, тяжелые интеркуррентные заболевания с нарушениями функции печени и почек, острые инфекционные и онкологические заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная ИБС.

Основные клинические проявления сосудистой патологии при СКВ

SELENA SLEDAI- 7(6 -10) баллов Цереброваскулит -18,8 %

ОНМК в анамнезе-12,5% ' 1.

Капилляриты-28,1 % 2.

Синдром Рейно-31,8% 3.

Сетчатое ливедо-50% 4.

Т^омбофлебиты-З,1 % 5. Трофические язвы -6,1%

Тромбозы в 6. анамнезе -18,7%

Основные клинические проявления при геморрагическом васкулите

ИКАВ-9,8(4-12) баллов Пальпируемая пурпура -100% Артралпш-61,1% Поражение почек -38,9% Поражение желудочно-кишечного тракта - 5,6% Трофические язвы-16,7%

Клинические проявления при вибрационной болезни

Клинические проявления при OTA

Стадии ишемии по ФонгеЙну -Покровскому: ПА-10% ПБ-20% Ш-30% IV -40%

Синдром «перемежающейся хромоты» %

Ночные боли в нижних конечностях- 70% Синдром Рейно -30 % Тромбофлебит на момент осмотра -15 % Тромбофлебит в анамнезе - 40 % Трофические язвы- 70% Некрозы пальцев стопы-40%

Клинические проявления приОАНК

1. Стадии ишемии по Фонтейну - Покровскому: ПА-30% ПБ-45% Ш -15% IV-10% 40 2. Синдром

«перемежающейся хромоты» -

1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

Степени тяжести: I -45% П — 55% Боли в кистях -100 % Онемение пальцев рук -75%

Парестезии-75% Синдром Рейно - 70 % Артралгии-30% Симптом «белого пятна» -95%

Снижение болевой и

чувствительности -100%

3. Ночные боли конечностях- 45%

4. Парестезии - 60%

5. Атрофия мышц голени - 50 %

6. Трофические язвы- 20 %

95% нижних

Методы исследования

Наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами, использовались специальные методы исследования.

Исследование гемореологического профиля

Группа методов включала измерение вязкости цельной крови, плазмы и суспензии эритроцитов при высоких и низких скоростях сдвига. В качестве антикоагулянта использовали гепарин. Регистрацию вязкости проводили при помощи полуавтоматического капиллярного вискозиметра при постоянной температуре 37,0 + 0,1°С (18шкг, М.Боппег, 1991).

Уровень фибриногена определялся гравиметрически по Р.А.Рутберг (1961).

Для оценки деформируемости эритроцитов рассчитывали индекс ригидности (Тк) по формуле: Тк - (г\°А-1) / т]о0,4<, Ш, где т]0 - относительная вязкость суспензии, № - гематокрит, взятый в относительных величинах.

Агрегация эритроцитов определялась прямым оптическим методом (ICSH (1988), определялось число агрегатов и рассчитывался показатель агрегации: ПА=агрегаты / RBC, где ПА - показатель агрегации в относительных единицах, RBC - число неагрегированных клеток.

Индекс эффективности транспорта кислорода в ткани рассчитывался как отношение величины гематокрита к вязкости крови при высоких напряжениях сдвига - Hct/r) (J.Brun и соавт., 1995).

Коагулометрические исследования Определялись стандартные клоттинговые тесты: АЧТВ, тромбиновое время, протромбиновое время, содержание маркеров тромбинемии: Д-димеров (использовался полуколичественный D-Dimer test (Diagnostica Stago, Mannheim)), РФМК (фенатролиновый тест), активность антитромбина III. Исследования проводились на коагулометре фирмы Solar с использованием реактивов «Технология-Стандарт» (Москва).

Исследование агрегационной функции тромбоцитов Исследование агрегационной функции тромбоцитов проводилось in vitro с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов BIOLA-230LA, с помощью прилагаемой коммерческой программы AGGR версии 2.20. По кривой светопропускания и кривой среднего радиуса проводилось исследование спонтанной агрегации тромбоцитов и агрегации тромбоцитов с индукторами: аденозин-5'-дифосфатом (АДФ) в концентрации 0,1 мкМ и 5 мкМ, производства Sigma (USA), коллагеном, в концентрации 20 мкг/мл, производства «Технология-стандарт» (Москва).

Исследование маркеров повреждения эндотелия Определение концентрации VWF - антиген фактора фон Виллебранда в сыворотке крови проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.

Содержание циркулирующих эндотелиальных клеток в периферической крови оценивалось по методу J.Hladovec (1978) с использованием камеры Горяева для подсчёта десквамированных эндотелиоцитов.

Методы статистического анализа Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программы Statistica 8.0 (StatSoft. Inc., USA). В связи с тем, что распределение количественных признаков в большинстве выборок отличалось от нормального, применялись непараметрические методы.для сравнения двух (U тест Манна-Уитни, Мапп-Whitney U test) и более (метод Краскела-Уоллиса, Kruskal-Wallis ANOVA) групп. При изучении взаимосвязей признаков использовался непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (R) (значения R=0,1-0,3 соответствовали слабой связи; 0,4-0,7 - умеренной; 0,7-1,0 - сильной). Различия считались статистически значимыми при значении р<0,05. При множественных сравнениях использовалась поправка Бонферрони. Для характеристики

исследуемых групп использовались показатели медианы (Ме), нижнего и верхнего квартиля (25-й процентиль ((З25) и 75-й процентиль (Q75)).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Макро- и микрореологические показатели у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитериругощим тромбангиитом

Сравнительная оценка основных гемореологических параметров представлена в таблице 2.

Таблица 2

Гемореологические параметры у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитериругощим тромбангиитом (п=70)

Показатель Контроль (п=20) Больные СКВ (п=32) Больные ГВ (п=18) Больные ОТА (п=20)

ВЦК1 (мПа*с) 4,66(4,55-4,96) 5,97(5,76-6,44)** 5,19(4,32-6,55) 5,91(4,69-6,92)**

ВЦК2 (мПа+с) 5,80(5,76-6,13) 8,82(6,84-10,25)** 7,66(4,08-15,81)* 6,66(5,61-8,68)**

ВСЭ (мПа*с) 3,07(2,93-3,34) . 3,51(3,10-3,80)* 3,53(2,88-4,26)* 3,18(3,08-3,85)

ВП (мПа*с) 1,77(1,74-1,89) 2,58(2,10-2,84)** 2,43 (2,06-2,70)** 2,02(1,70-2,35)**

ЧА (отн.ед.) 4,6(4,3-5,2) 5,4(5,0-5,8)** 4,6(4,0-5,2) 6,3(6,1-6,5)**

ПА (отн.ед.) 0,058(0,043-0,098) 0,115(0,086-0,171)** 0,053(0,031-0,095) 0,113(0,058-0,176)**

Тк (отн. ед.) 0,73(0,69-0,74) 0,80(0,64-0,85)** 0,60(0,52-0,75) 0,85(0,78-0,91)*

Т02(отн.ед.) 9,3(8,6-9,7) 8,2(6,8-8,7)** 8,0(6,4-9,7) 5,9(5,2-6,6)**

Щ%) 42,5(41,0-44,0) .- 43,0 (40,0-45,0) 42,0 (40,0-42,0) 45,0 (42,0-48,0)*

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01.

У больных СКВ имеют место как макро-, так и микрореологические нарушения. В проведенном исследовании вязкость цельной крови при высоких и низких скоростях сдвига у больных СКВ была значительно выше контрольных значений на 28% и 52% соответственно (р<0,001).

Вязкость плазмы больных СКВ составила 2,58 мПа*с, что на 61% (р<0,001) превышало контрольные значения. Содержание фибриногена у пациентов СКВ в исследовании было выше контроля на 48% (р<0,001). Микрореологические изменения у больных СКВ отражались в усилении агрегационных свойств эритроцитов, что выражалось в увеличении ЧА и ПА (р<0,01). Снижение деформируемости эритроцитов находило подтверждение в росте вязкости суспензии эритроцитов в буфере (№=40%) на 14% (р<0,05) от контрольных значений и возрастании индекса деформируемости эритроцитов (Тк) на 9,6% (Р<0,01).

Уровень гематокрита у больных СКВ не имел достоверных отличий от контроля, что делает более весомым вклад микрореологических изменений,

наряду с плазменным компонентом, в общее нарушение текучести крови. При посиндромном анализе было отмечено, что у больных с инсультом в анамнезе Ht составил 49,5(44,0-55,0)% (р<0,01), с цереброваскулитом Ht был равен 47,5 (44,0-55,0)% (р<0,01), сосудистой «бабочкой» - 45,1 (44,0-45,8)% (р<0,05), при контрольных значениях 42,0 (41,0-44,0)%. Таким образом, у 68,2% больных СКВ был диагностирован синдром гипервязкости.

Сочетание макро- и микрореологических показателей крови у лиц с СКВ привело к снижению эффективности доставки кислорода в ткани (Т02) на 12% (р<0,01) по сравнению с контролем. В соответствии с результатами корреляционного анализа обнаружено наличие взаимосвязи между активностью процессов воспаления и гемореологическими нарушениями у больных СКВ, что подтверждалось наличием корреляционных связей между индексом SLEDAI и ВЦК1 (R=0,55, р=0,0310), индексом SLEDAI и ВЦК2 (R=0,54, р=0,0344), индексом SLEDAI и ПА (R=0,55, р=0,0401), активностью воспаления и ПА (R=0,51, р=0,0424).

При определении потоковых свойств крови у больных геморрагическим васкулитом в сравнении с контролем достоверно возрастали вязкость плазмы на 37% (р<0,001), вязкость цельной крови при низких скоростях сдвига на 32% (р<0,05) и вязкость суспензии эритроцитов на 14% (р<0,05). Микрореологические характеристики в общей группе больных ГВ не отличались от контрольных значений (р>0,05). При посиндромном анализе было выявлено, что при наличии почечного синдрома у 7 (38,8%) больных ГВ отмечалось достоверное повышение показателей агрегации эритроцитов. ПА был равен 0,095 (0,078-0,100) отн.ед. (р=0,0476) в сравнении с контролем 0,058 (0,043-0,098) отн.ед., ЧА было равно 5,7 (4,9-6,0) отн.ед. (р=0,0126) в сравнении с контролем 4,6 (4,3-5,2) отн.ед.

При исследовании больных облитерирующим тромбангиитом в реологической картине отмечалось увеличение вязкости цельной крови как при высоких - на 26,8% (р<0,01), так и при низких напряжениях сдвига - 14,8% (р<0,01), рост вязкости плазмы на 14,1% (р<0,01), нарушение микрореологических характеристик: рост числа эритроцитарных агрегатов на 36,9% (р<0,01) и показателя агрегации эритроцитов на 94,8% (р<0,01), сниженная деформируемость мембраны эритроцитов, что отражалось в повышении индекса деформируемости (Тк) на 16,4% (р<0,01), рост Ht в сравнении с контролем на 5,8% (р<0,01) и, как следствие выше перечисленного, снижение транспортного потенциала крови, что подтверждалось достоверным снижением индекса доставки кислорода в ткани (Т02) на 36,6% (р<0,01). Таким образом, можно отметить, что у всех больных OTA регистрировался синдром гипервязкости.

В группе больных OTA для детального изучения реологических нарушений был выполнен сравнительный анализ всех изучаемых параметров в зависимости от степени ишемии нижних конечностей (согласно классификации Фонтейна-Покровского). Среди параметров, тест Краскела-Уоллиса при множественном сравнении составил р<0,05 и при дальнейшем парном сравнении были получены

достоверные различия между показателями в группах (Тест Манна-Уитни составил р<0,05): ВЦК1, ВЦК2, ВСЭ, ВП, ПА, Т02. Сравнения данных параметров с контролем представлены в таблице 3.

Таблица 3

Гемореологаческие показатели у больных облитерирующим тромбангиитом в зависимости от степени хронической артериальной ишемии (п=20)

Показатель Контроль (п=30) II (п=6) III (п=6) IV (п=8)

ВЦК1(мПа*с) 4,66(4,55-4,96) 5,91(4,69-6,92) 5,67(5,47-5,87) 5,25(4,87-5,35)

ВЦК2(мПа*с) 5,80(5,76-6,13) 6,66(5,61-8,68) 7,16(6,98-7,44) 9,33(6,34-9,53)

ВСЭ (мПа*с) 3,07(2,93-3,34)- 3,04(3,03-3,06) 3,58(3,43-3,85) 3,69(3,31-3,93)

ВП (мПа*с) 1,77(1,74-1,89) 2,90 (2,35-3,41) 2,35 (2,30-2,45) 2,02(1,76-2,44)

ПА (отн.ед.) 0,058(0,043-0,098) 0,091(0,023-0,016) 0,158(0,040-0,276) 0,163(0,097-0,276)

Т02 (отн.ед.) 9,3(8,6-9,7) 6,1(5,8-6,3) 5,9(5,2-6,6) 5,8(5,4-5,9)

Из таблицы 3 видно, что вязкость цельной крови при низких скоростях сдвига, вязкость суспензии эритроцитов, показатель агрегации эритроцитов, то есть параметры, характеризующие микрореологические нарушения, а также показатель транспортного потенциала крови (Т02) ухудшаются в зависимости от усугубления степени артериальной ишемии.

Вязкость цельной крови при высоких скоростях сдвига снижалась, что было связано с ее плазменным компонентом и подтверждалось снижением вязкости плазмы (р<0,01). Такая особенность, вероятно, объясняется тем, что при усугублении степени артериальной ишемии, а соответственно и росте выраженности тромботических процессов отмечалось некоторое снижение (потребление) в плазме крови крупномолекулярного белка фибриногена. В соответствии с результатами корреляционного анализа у больных OTA определялось наличие взаимосвязи между активностью процессов воспаления и микрореологическими нарушениями, и как следствие - снижение транспорта кислорода в ткани, что отражалось обратной корреляционной зависимостью ИКАВ и Т02 (R= - 0,50, р=0,0223).

Гемостазиологические показатели у пациентов системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом Гемостазиологические параметры больных СКВ, ГВ и OTA представлены в таблице 4.

Таблица 4

Гемостазиологические показатели у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом (п=70)

Показатель Контроль (п=30) Больные СКВ (п=32) Больные ГВ (п=18) Больные OTA (п=20)

Количество тромбоцитов (х 109л) 282,0(232,0-315,0) 236,0(190,0-303,0) 265(219,5-300,5) 254,0(213,0-298,5)

Тромбиновое время (секунды) 16,0(15,0-19,2) 17,8(11,7-20,6) 11,6(9,4-12,9)** 12,1(10,6-13,5)**

Протромбиновое время (секунды) 15,1(14,9-15,4) 16,2(12,0-19,0) 13,4(12,8-14,4)* 15,7(14,7-17,1)

АЧТВ (секунды) 31,4(25,6-38,7) 33,5(26,3-38,0) 28,7(27,2-32,4) 29,4(28,1-32,4)

РФМК (мг%) 3,0(2,5-3,5) 3,5(3,0-6,0)** 3,5 (3,2-5,0)** 3,75(3,5-4,0)**

Концентрация фибриногена (г/л) 2,7(2,3-3,3) 4,0(2,8-5,2)* 3,3(3,2-4,8)* 3,57(3,25-4,35)**

Д-димер (>500 нг/мл) 0 37,5% 16,7% 20%

Спонтанная агрегация тромбоцитов (отн.ед.) 0,95(0,84-1,11) 1,17(1,01-1.21)** 1,59(0,86-1,99)** 0,98(0,89-1,24)**

Агрегация тромбоцитов с АДФ 0,1 мкМ (отн.ед.) 0,96(0,92-1,27) 1,59(1,26-1,91)** 3,02(2,04-3,52)** 1,15(0,47-1,47)**

Агрегация тромбоцитов с АДФ 5 мкМ (%) 49,1(44,9-52,2) 62,7(57,4-63,0)** 74,3(70,8-82,7)* 56,3(49,9-66,0)**

Агрегация тромбоцитов с коллагеном 20мг/мл(%) 40,8(39,7-44,1) 58,0(52,5-62,8)** 55,7(39,6-68,3)** 60,2(45,1-75,6)**

Антитромбин П1 (%) 100,5(95,0-105,0) 101,0(90,0-105,0) 110,0(81,0-120,0) 98,5(94,0-112,0)

Примечание: * р<0,05;.** р<0,01.

Прежде всего, следует обратить внимание на повышение содержания в плазме больных СКВ, ГВ и OTA маркеров тромбинемии. У больных СКВ, ГВ и OTA наблюдались достоверные возрастания концентраций этих маркеров (р<0,05). Концентрация Д-димера была выше нормы у 37,5% больных СКВ, 16,7% больных ГВ и 20% больных OTA. У больных СКВ были обнаружены прямые корреляционные связи между концентрации РФМК и наличием ОНМК в анамнезе (R=0,53; р=0,0419), а также с синдромом Рейно (R=0,80; р=0,0014) и АФС (R=0,72; р=0,0077). Уровень Д-димера прямо коррелировал" с такими признаками микротромбообразования, как ливедо (R=0,54; р=0,0365) и капиллярит (R=0,43; р=0,0312), а содержание фибриногена имело положительную зависимость с таким симптомом, как сосудистая «бабочка» (R=0,53; р=0,0419).

У больных ГВ уровень РФМК достоверно коррелировал с наличием у пациентов нефрита (R=0,56, р=0,0426).

У больных OTA выявлена статистическая взаимосвязь роста РФМК и наличия у пациентов трофических язв (R=0,73, р=0,0067) и тромбофлебита на момент осмотра (R=0,46, р=0,0411), Д-димера с трофическими язвами (R=0,56, р=0,0101), мраморностью кожи (R=0,59, р=0,0052) и синдромом Рейно (R=0,47, р=0,0361), ФГ с мраморностью кожи (R=0,82, р=0,0008) и синдромом Рейно (R=0,80,.p=0,0000).

При исследовании гемокоагуляции определялись стандартные коагулологические тесты: АЧТВ, ТВ, ПВ. В группе исследуемых больных СКВ,

ГВ и OTA показатель АЧТВ не имел отличий от контроля (р>0,05). Следует отметить, что у больных СКВ имелась группа пациентов с АФС (12,5%), в которой показатель АЧТВ был выше контрольных значений (р<0,01).

В группе больных ГВ отмечалось ускорение ПВ (р<0,01) и ТВ (р<0,01).

У больных OTA отмечалось ускорение ТВ (р<0,01).

Активность антитромбина Ш у пациентов СКВ, ГВ и OTA достоверно не отличались от контрольных значений (Р>0,05), что может свидетельствовать об отсутствии истощения системы физиологических антикоагулянтов в группе исследуемых больных.

У больных СКВ, ГВ и OTA отмечена активация тромбоцитарного звена гемостаза, что выражалось в усилении как спонтанной, так и индуцированной агрегации тромбоцитов.

У больных СКВ размер радиуса агрегатов при регистрации спонтанной и индуцированной малой дозой АДФ (0,1 мкМ) агрегации тромбоцитов был на 23% (р<0,01) и 67% (р<0,01) больше, чем в группе контроля. Степень агрегации при воздействии индуктора АДФ в концентрации 5 мкМ и коллагена в концентрации 20 мг/мл превышала контрольные значения на 27,7% (р<0,01) и 42,1% (р<0,01) соответственно. Обнаружены однонаправленные изменения характеристик тромбоцитов и эритроцитов в сторону гиперагрегации, что подтверждалось наличием положительных корреляционных взаимосвязей между спонтанной АТ и индуцированной АТ с АДФ 5мкМ с показателем агрегации эритроцитов (ПА) (R=0,53; р=0,0314) и (R=0,52; р=0,0434) соответственно. Связь реологических и тромбоцитарных нарушений подтверждает наличие положительной корреляции между ВП и спонтанной AT(R=0,71; р=0,0645). Снижение транспортной функции крови (индекс Т02) имело статистическую взаимосвязь с ростом индуцированной АДФ 5мкМ агрегации тромбоцитов (R= -0,66; р=0,0485).

У больных ГВ размеры агрегатов при регистрации спонтанной агрегации тромбоцитов были на 67,3% (р<0,01) больше, чем в группе контроля. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрации 0,1 мкМ, возрастала в 3,1 раза (р<0,01). Степень агрегации при воздействии индуктора АДФ в концентрации 5 мкМ и коллагена в концентрации 20 мг/мл превышала контрольные значения на 51,3% (р<0,05) и 36,5% (р<0,01) соответственно. Индуцированная АТ с АДФ 5мкМ имела достаточно высокую прямую корреляцию с показателем агрегации эритроцитов (R=0,90; р=0,0373).

У больных OTA размер радиуса агрегатов при регистрации спонтанной агрегации превышал контрольные значения незначительно - на 7,3% (р<0,01). Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрации 0,1 мкМ, возрастала на 19,8% (р<0,01) в сравнении с группой контроля. Степень агрегации тромбоцитов при воздействии индуктора АДФ 5 мкМ и коллагена в концентрации 20 мг/мл превышала контрольные значения на 52,7% (р<0,01) и 47,5% (р<0,01) соответственно. Выявлено наличие положительных корреляционных связей индекса клинической активности ИКАВ с индуцированной АДФ 5мкМ и

коллагеном агрегации тромбоцитов (R=0,63, р=0,0026 и R=0,69, р=0,0006, соответственно). При исследовании взаимосвязей гемореологических нарушений и активации тромбоцитарного звена гемостаза у больных OTA обнаружены прямые корреляционные связи спонтанной АТ с ВЦК1 (R=0,74, р=0,0001) и ВЦК2 (R=0,61, р=0,0004), а также с индексом деформируемости эритроцитов (Тк) (R=0,57, р=0,0009). Микрореологические параметры, характеризующие эритроцитарную агрегацию" и деформационную способность эритроцитарной мембраны, прямо коррелировали с индуцированной АДФ 5мкМ агрегацией тромбоцитов ((R=0,47, р=0,341) (R=0,69, р=0,0006)соответственно). Маркеры повреждения эндотелия у пациентов системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом В последние годы обсуждается вклад дисфункции эндотелия в прогрессирование ревматических заболеваний. В проведенном исследовании достоверно возрастало количество десквамированных эндотелиоцитов (рисунок 1) и повышение VWF у больных СКВ, ГВ и OTA (р<0,01) (рисунок 2). ю 8

& 4 % 2

=Г о -2

Рисунок 1. Содержание ЦЭК в исследованных группах.

«

f 1.8 •I 1.8

| 1.4 в 1Д 1,0 0,8 0,8 0,4 0,2

Рисунок 2. Содержание УШ7 в исследованных группах. У больных СКВ выявлена взаимосвязь активности воспаления и количества ЦЭК, а также прямая корреляция между значением шкалы 8ЬЕОА1 и ЦЭК (11=0,95, р=0,0008), отмечалась взаимосвязь микрореолошческих нарушений, а именно снижение деформационной способности эритроцитарной мембраны с концентрацией антигена фактора фон Виллебранда (Тк с УЛ\Т) (11=0,63; р=0,0349). Данная взаимосвязь может означать, что изменения реологических

"I I'

С>ТА(п=20) СКВ(п=32)

ГВ(п=18) Контроль(п=30)

OTA (11=20) СКВ (п=32)

ГВ (п=18) Контроль (п=30)

свойств эритроцитов играют дополнительную роль в модификации функционального состояния сосудистого эндотелия.

У больных ГВ взаимосвязь активности воспалительного процесса и повреждения эндотелия подтверждалась наличием прямой корреляции ИКАВ и ЦЭК (R=0,68, р=0,0188). Уровень ЦЭК прямо коррелировал с наличием трофических язв (R=0,64, р=0,0314). Несмотря на отсутствие достоверного отличия показателя агрегации эритроцитов (ПА) в общей группе у больных ГВ, этот микрореологический параметр имел прямую корреляцию с VWF, что может свидетельствовать о взаимном влиянии микрореологических нарушений и повреждения эндотелия в патогенезе ГВ.

У больных OTA имелась высокая прямая корреляционная зависимость индекса активности ИКАВ и ЦЭК (R=0,70, р=0,0002). Взаимосвязь изменений потоковых свойств крови с маркерами повреждения эндотелия у больных OTA находила свое подтверждение в наличии корреляций ЦЭК и VWF с гемореологическими параметрами (Таблица 5).

Таблица 5

Корреляционная зависимость между реологическими и параметрами и показателями эндотелиальной дисфункции у больных облитереирующим

тромбангиитом

Признак R Р

ВЦК1-ЦЭК 0,42 0,0129

ВЦК2-ЦЭК 0,54 0,0020

Ht-ЦЭК 0,32 0,0332

ЧА - ЦЭК 0,39 0,0105

4A-VWF 0,47 0,0017

Tk-VWF 0,37 0,0332

Т02-ЦЭК -0,57 0,0005

T02-VWF -0,72 0,0003

Анализ исследуемых параметров в зависимости от клинических симптомов у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом

С целью более детального изучения гемореологических и гемостазиолошческих нарушений у больных СКВ был проведён сравнительный анализ вышеуказанных параметров в зависимости от различных клинических симптомов и синдромов, отражающих, прежде всего, микротромбообразование.

У больных СКВ с синдромом Рейно отмечалось увеличение спонтанной агрегации тромбоцитов - 1,20 (1,18-1,33) отн.ед. (р=0,0141) и индуцированной АДФ в концентрации ОД мкМ агрегации тромбоцитов - 1,89 (1,59-2,39) отн.ед. (р=0,0356) в отличие от больных СКВ без синдрома Рейно - 1,04 (0,99-1,17) отн.ед. и 1,42 (1,11-1,44) отн.ед. соответственно. У больных с наличием такого

классического симптома микротромбообразования как ливедо, отмечалось увеличение концентрации У\УР - 1,24 (1,03-1,48) Ме/мл при концентрации \T\VF у

■ наличие признака

в отсутствие признака

спонтанная АТ при АТ с АДФ 0,1 мкМ УЮТ при ливедо синдроме Рейно при синдроме Рейно (п=16) (Ме/мл) ■ контроль

(п=10) (отн.ед.) (п=10) (отн.ед.)

больных без ливедо - 1,07 (0,93-1,13) Ме/мл (р=0,0452) (Рисунок 3).

Рисунок 3. Параметры тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных СКВ в зависимости от некоторых клинических симптомов.

Более выраженные микрореологические нарушения наблюдались у больных со следующими симптомами: сосудистая «бабочка», цереброваскулит, артериальная гипертензия, а также у больных с инсультом в анамнезе. Число агрегатов у больных с сосудистой «бабочкой» и цереброваскулитом составило 5,90 (5,40-6,90) отн.ед. и 6,55 (5,70-6,90) отн.ед. в отличие от больных без сосудистой «бабочки» и без цереброваскулита, у которых число агрегатов равнялось 5,14 (4,85-5,70) отн.ед. (р=0,0318) и 5,21 (4,93-5,52) отн.ед. соответственно (р=0,0124).

Такой важный и объединяющий гемореологический показатель, как индекс доставки кислорода в ткани был достоверно снижен у больных СКВ с АФС 4,97(4,66-5,28) отн.ед., а у больных СКВ без АФС составил 7,68(7,50-7,90) отн.ед. (р=0,0182) (Рисунок 4).

ю

| ■ наличие 4 признака 0

» отсутствие признака

' контроль

ЧА у больных СКВ ЧА у больных СКВ Т02 у боьных СКВ с с сосудистой с цереброваскулитом АФС (п = 7) (отн.ед.) "бабочкой" (п = 17) (п = 6) (ед.)

(ад.)

Рисунок 4. Число агрегатов у больных СКВ в зависимости от некоторых клинических симптомов.

У больных с артериальной гипертензией, инсультом в анамнезе, сосудистой «бабочкой» способность мембраны эритроцитов к деформации была хуже, чем в

группе больных без выше перечисленных симптомов. Так, индекс Тк у больных с сосудистой «бабочкой» составил 0,85 (0,81-0,89) отн.ед., а без неё - 0,79 (0,63-0,77) отн.ед. (р=0,0061). У больных с артериальной гипертензией индекс Тк был равен 0,87 (0,83-0,93) отн.ед. и 0,73 (0,63-0,80) отн.ед. - без артериальной пшертензии (р=0,0233). Больные СКВ с инсультом в анамнезе имели индекс Тк 0,93 (0,89-0,98) отн.ед., а у больных СКВ без инсульта в анамнезе индекс Тк составил 0,77 (0,640,80) отн.ед. (р=0,0338) (Рисунок 5).

Тк у больных СКВ с инсультом в анамнезе (п = 4) (отн.ед.)

Тк у больных СКВ с артериальной гипертензией (п= 17) (отн.ед.)

Тку больных СКВ с сосудистой "бабочкой" (п= 17) (отн.ед.)

0,8ш наличие 0,6

0,4 признака о'

к отсутствие признака

1 контроль

Рисунок 5. Индекс деформируемости эритроцитов у больных СКВ в зависимости от некоторых клинических симптомов.

Макрореологические изменения были более выражены у больных СКВ с ливедо, аллопецией и АФС. Так, вязкость цельной крови при высоких скоростях сдвига у больных с ливедо и АФС составила 4,94 (4,55-5,97) мПа*с и 8,18 (6,869,49) мПа*с соответственно, что превышало данный параметр у больных СКВ без ливедо 4,79 (4,63-6,02) мПа*с (р=0,0423), и без АФС - 4,73 (4,55-4,89) мПа*с (р=0,0482). Вязкость плазмы у больных с артериальной гипертензией была равна 2,80 (2,58-2,84) мПа*с, а без артериальной гипертензии - 2,03 (1,95-2,27) мПа*с (р=0,0140) (Рисунок 6).

7,5

5 5 ■ наличие з,5 признака 1,5

я отсутствие признака

■ контроль

ВЦК1 при ливедо (п — 16) (мПа*с)

ВЦЮприАФС Вязкость плазмы (п = 7) (мПа*с) при артериальной гипертензии (п = 17) (мПа*с)

Рисунок 6. Макрореологические изменения у больных СКВ в зависимости от некоторых клинических симптомов.

Уровень АЧТВ в группе больных с ливедо составил 24,00 (22,00-24,00) сек. и был достоверно более укорочен, чем у больных без ливедо - 39,30 (25,00-41,00) сек. (р=0,0284).

При исследовании больных ГВ более выраженные нарушения в первичном звене гемостаза наблюдались у пациентов с экхимозами. Показатель

индуцированной АДФ в концентрации 5 мкМ агрегации тромбоцитов был равен 82,7 (76,7-85,2) % в отличие от больных без экхимозов 60,5 (41,5-73,8) % (р=0,0370).

У больных ГВ с наиболее выраженными микроциркуляторными нарушениями, проявляющимися клинически в виде наличия язвенного поражения, выявлено более выраженное увеличение количества десквамированных эндотелиоцитов - 8,5 (8,0-9,0) х 104 л (р=0,0422) и ускорение СОЭ - 28 (19-55) мм/ч (р=0,0329) в отличие от больных с отсутствием язв - 6,0 (3,0-6,0) х 104 л и 12 (6,519,0) мм/ч соответственно. Так, у больных ГВ с нефритом выявлено наибольшее увеличение уровня фибриногена - 5,5 (4,0-6,2) г/л (р=0,0453) и РФМК - 6,0 (5,07,5) мг% (р=0,0489) в отличие от больных ГВ без нефрита- 3,3 (2,85-4,1) г/л и 3,5 (3,25-3,5) мг% соответственно. Подобная зависимость наблюдалась у больных ГВ с протеинурией. В группе больных с наличием этого признака также отмечалось наибольшее увеличение уровня фибриногена - 5,8 (5,2-6,2) г/л (р=0,0075) и РФМК - 6,0 (5,0-7,5) мг% (р=0,0489) в отличие от больных ГВ без нефрита- 3,2 (3,1-3,5) г/л и 3,5 (3,25-3,5) мг% соответственно (Рисунок 7).

-5,-5------------—<г--^--^¿¿г

1 наличие признака

а отсутствие признака

• контроль

Фибриноген при нефрите (п = 7)(г/л)

РФМК при нефрите (п = 7) (мг%)

Фибриноген

при протеинурии (п = 7)(г/л)

РФМК при протеинурии (п = 7) (мг%)

Рисунок 7. Параметры коагуляционного гемостаза у больных ГВ в зависимости от ряда клинических симптомов,

У больных OTA на первый план выступают как нарушения агрегации эритроцитов, так и явления внутрисосудистой гиперкоагуляции, а также усиление агрегации тромбоцитов.

-еот^--07Г77-Г °<2

■ наличие признака

в отсутствие признака

■ контроль

Показатель агрегации при язвах (п = 14) (отн.ед.)

Показатель агрегации при ночных болях в

Показатель агрегации при некрозах пальцев стоп (п = 8) (отн.ед.)

нижних конечностях (п = 14) (отн.ед.)

Рисунок 9. Показатель агрегации эритроцитов при некоторых симптомах у больных облитерирующим тромбангиитом.

Было обнаружено, что у пациентов с наличием ночных болей в нижних конечностях показатель агрегации составил 0,169 (0,161-0,177) отн.ед. с данным симптомом и 0,082 (0,051-0,122) отн.ед. (р=0,0014) без него. При язвах и некрозах ПА равнялся 0,169 (0,163-0,176) отн.ед. и 0,177 (0,176-0,178) отн.ед. соответственно, при отсутствии данных симптомов - 0,095 (0,055-0,162) отн.ед., (р=0,0234) отн.ед. и 0,108 (0,057-0,163) отн.ед., (р=0,0139) соответственно (Рисунок 9).

Вязкость цельной крови при низких и высоких скоростях сдвига достоверно изменялась в зависимости от наличия синдрома перемежающей хромоты, синдрома Рейно и при наличии некрозов. Так при синдроме перемежающейся хромоты ВЦК1 и ВЦК2 составили 7,61 (7,47-7,87) мПа*с и 10,94 (10,35-11,53) мПа*с, а при отсутствии данного симптома - 6,47 (4,57-7,97) мПа*с ,(р=0,0038) и 8,53 (6,34-11,33) мПа*с (р=0,0179) соответственно.

Вязкость цельной крови при низких скоростях сдвига, характеризующая состояние микроциркуляции, была достоверна выше при наличии синдрома Рейно и некрозов и равнялась при данных симптомах 10,53 (9,44-11,34) мПа*с и 9,68 (7,67-10,65) мПа*с, а при отсутствии данных симптомов - 7,67 (6,98-9,68) мПа*с, (р=0,0086) и 6,34 (5,98-6,63) мПа*с (р=0,0231) соответственно (Рисунок 10).

"Этбв-

mtw

"11X53"

отсутствие

ВЦК1 при ВЦК2 при ВЦК2 при ВЦК2 при признака

синдроме синдроме некрозах пальцев синдроме Рейно

перемежающейся перемежающейся стопы (п = 8) (п = 6) (мПа*с) хромоты (п = 8) хромоты (п= 8) (мПа*с) контроль

(мПа*с) (мПа*с)

Рисунок 10. Показатели вязкости цельной крови при некоторых синдромах у больных облитерирующим тромбангиитом.

При изучении индуцированной агрегации тромбоцитов получены различия в группах больных с синдромом перемежающейся хромоты, синдромом Рейно и при наличии тромбофлебита на момент осмотра.

---СО-У1—~ . .------г- ЯП

|наличие признака

з отсутствие признака

'контроль

АТ с коллагеном при АТ с коллагеном АТ с АДФ 5мкМ синдроме при синдроме Рейно при синдроме перемежающейся (п = 6) (%) перемежающейся хромоты (п = 8) (%) хромоты (п = 8) (%)

Рисунок 11. Индуцированная агрегация тромбоцитов при некоторых синдромах у больных облитерирующим тромбангиитом.

Так, индуцированная АДФ в концентрации 5мкМ агрегация тромбоцитов при синдроме перемежающейся хромоты составила 69,4 (45,8-82,0) %, а у больных с отсутствием данного симптома - 61,4 (59,1-61,7) %, (р=0,0038). Индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов у больных OTA при синдроме Рейно была равна 71,0 (67,7-75,6) %, а без него - 62,0 (45,1-69,2) %, (р=0,0182). При наличии у больных OTA синдрома перемежающейся хромоты коллаген индуцированная агрегация тромбоцитов составила 75,3 (74,0-76,0) %, в отсутствии этого синдрома - 60,4 (37,9-75,9) %, (р=0,0119) (Рисунок 11).

Макро- и микрореологические показатели гемореологического профиля у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и

вибрационной болезнью Обследовано 40 пациентов неревматическими васкулопатиями: 20 больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей (ОАНК) и 20 больных вибрационной болезнью (ВБ).

Сравнительная оценка основных гемореологических параметров представлена в таблице 6.

Таблица 6

Гемореологические параметры у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью (п=40)

Показатель Контроль (п=20) Больные ОАНК (п=20) Больные ВБ ( п=20)

ВЦК1 (мПа*с) 4,66(4,55-4,96) 6,04(5,41-8,12)*« 6,02(5,19-6,90)**

ВЦК2 (мПа+с) 5,80(5,76-6,13) 10,23(5,80-18,11)** 9,99(9,41-12,3)**

ВСЭ (мПа*с) 3,07(2,93-3,34) 3,25(2,88-3,45) 3,33(3,11-3,69)

ВП (мПа*с) 1,77(1,74-1,89) 2,02(1,87-2,32)** 2,15(1,98-2,26)**

ЧА (отн.ед.) 4,6(4,3-5,2) 5,0(4,7-5,1) 4,6(4,4-6,0)

ПА (отн.ед.) 0,058(0,043-0,098) 0,055(0,037-0,084) 0,050(0,027-0,086)

Тк (отн. Ед.) 0,73(0,69-0,74) 0,95(0,82-1,01)** 0,76(0,65-0,80)*

Т02 (отн.ед.) 9,3(8,6-9,7) 8,0(7,2-8,3)** 7,9(7,2-8,2)**

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01.

В реологической картине больных ОАНК отмечалось увеличение вязкости цельной крови, как при высоких на 29,6% (р<0,01), так и при низких на 76,3% (р<0,01) напряжениях сдвига. Вклад в снижение текучести цельной крови вносили рост вязкости плазмы, который составил 14,1% (р<0,01) и нарушение микрореологических параметров в виде сниженной деформируемости мембраны эритроцитов, что отражалось в повышении индекса деформируемости (Тк) на 30,1% (р<0,01). Рост вязкости плазмы определялся повышением концентрации крупномолекулярного плазменного белка фибриногена на 55,6% (р<0,01) от контрольных значений. Следует отметить, что снижение текучести крови было особенно выражено при исследовании низких скоростей сдвига, что характеризует потоковые свойства крови в микроциркуляторном русле. Следствием этого

является снижение транспортной функции крови, что подтверждалось снижением индекса доставки кислорода в ткани (Т02) на 14% (р<0,01).

При проведении множественного сравнительного анализа показателей в группах в зависимости от степени ишемии достоверные различия (тест Краскела -Уоллиса р<0,05) получены только для некоторых гемореологических показателей. Вязкость цельной крови при высоких скоростях сдвига возрастала на 15%, 22%, 49,6% соответственно для ПА, ПБ и Ш-ГУ степеней ишемии от контрольных значений. Вязкость цельной крови при низких скоростях сдвига также достоверно возрастала в зависимости от степени ишемии на 11,6%, 20,3% и 89% соответственно. Основной вклад в снижение текучести цельной крови внесли рост вязкости плазмы, которая при ПА степени ишемии увеличилась на 8,5%, при ПБ -на 16,4%,а при Ш-ГУ степени - на 31%, а также достоверно возрастающий уровень гематокрита, который составил 45,0 (44,2-45,5)% при ПА степени, 47,7 (45,0-50,0)% при ПБ степени, 51,2 (48,5-55,3)% при Ш-1У степени хронической артериальной ишемии, в сравнении с контрольными значениями 43,0 (42,0-44,0)%. В итоге отмечалось достоверное (р<0,05) снижение транспортной функции крови, что отражалось в снижении индекса Т02 при ПА, ПБ и Ш-ГУ степени ишемии на 9,7%, 13,9% и 23,7% соответственно. Достоверные корреляции со степенью ишемии имели следующие реологические параметры, представленные в таблице 7.

Таблица 7

Корреляционная зависимость меязду степенью ишемии и реологическими

параметрами у больных облитерирующим атеросклерозом нижних _конечностей (п=20) __

Признак Я Р

ВЦК1 - степень ишемии 0,52 0,0032

ВЦК2 - степень ишемии 0,42 0,0252

ВСЭ - степень ишемии 0,40 0,0351

ПА - степень ишемии 0,37 0,0457

Т02 - степень ишемии -0,58 0,0016

В реологической картине больных ВБ в проведенном исследовании отмечалось увеличение вязкости цельной крови, как при высоких - на 29,2% (р<0,01), так и при низких - на 72,2% напряжениях сдвига (р<0,01). Вклад в снижение текучести цельной крови в основном вносил рост вязкости плазмы, который составил 21,5% (р<0,01).

Снижение деформируемости мембраны эритроцитов было незначительным, индекс деформируемости (Тк) превышал контрольные значения на 4,1% (р<0,01).

Рост вязкости плазмы определялся повышением концентрации крупномолекулярного плазменного белка фибриногена на 26,6% (р<0,01) от контрольных значений.

Нужно отметить, что снижение текучести крови было особенно выражено при исследовании низких скоростей сдвига, что характеризует потоковые свойства крови в микроциркуляторном русле. Следствием этого является снижение транспортной функции крови, что подтверждалось снижением индекса доставки кислорода в ткани (Т02) на 15,1% (р<0,01).

Гемостазиологические показатели у пациентов облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью Гемостазиологические параметры больных ОАНК и вибрационной болезнью представлены в таблице 8.

Таблица 8

Гемостазиологические показатели у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью (п=40)

Показатель Контроль (п=30) Больные ОАНК (п=20) Больные ВБ (п=20)

Количество тромбоцитов, (х 10'л) 282,0(232,0-315,0) 263,0 (186,0-397,5) 226,9 (213,0244,5)

Тромбиновое время (секунды) 16,0(15,0-19,2) 11,2(10,7-12,3)** 11,3(9,5-15,0)**

Протромбиновое время (секунды) 15,1(14,9-15,4) 14,8(13,1-16,0) 14,25(13,5-15,5)

АГГГВ (секунды) 31,4(25,6-38,7) 36,15(29,4-41,6) 36,8(27,8-38,7)

РФМК (мг%) 3,0(2,5-3,5) 3,5(3,5-4,5)* 3,5(3,0-4,0)**

Концентрация фибриногена (г/л) 2,7(2,3-3,3) 4,2(2,9-5,2)** 3,8 (2,7-4,7)**

Д-димер (>500 нг/мл) 0 26,6% 10%

Спонтанная агрегация тромбоцитов (отн.ед.) 0,95(0,84-1,11) 1,22(0,96-1,45)* 1,31(0,96-1,47)**

Агрегация тромбоцитов с АДФ 0,1 (отн.ед) 0,96(0,92-1,27) 1,84(1,13-2,51)** 1,55(1,45-1,94)**

Агрегация тромбоцитов с АДФ 5 мкМ (%) 49,1(44,9-52,2) 73,8(66,0-77,8)* 51,2(44,6-68,7)

Агрегация тромбоцитов с коллагеном 20мкг/мл (%) 40,8(39,7-44,1) 77,3(75,4-79,6)** 48,7(47,8-57,2)**

Антитромбин III (%) 100,5(95,0-105,0) 97,5(92,0-102,0) 102,5(97,0-106,0)

Примечание: * р<0,05;.** р<0,01.

Гиперкоагуляционные сдвиги у больных ОАНК отражались в росте маркеров тромбинемии, а также укорочении ТВ (р<0,01). Рост РФМК равнялся 16,6% (р<0,05), у 26,6% пациентов обнаружены Д-димеры (р<0,01). При исследовании показателей гемокоагуляции при разных степенях артериальной ишемии нижних конечностей достоверных отличий обнаружено не было (тест Краскела - Уоллеса составил р>0,05), однако была выявлена средней силы корреляционная взаимосвязь ТВ и степени ишемии (Я= -0,52; р=0,0315).

Активация тромбоцитарного звена гемостаза у больных ОАНК находила свое подтверждение в повышении тромбоцитарной агрегации, как спонтанной (р<0,01), так и индуцированной АДФ малыми (р<0,01) и высокими (р<0,05)

дозами и коллагеном (р<0,01). При исследовании тромбоцитарного гемостаза в зависимости от степени ишемии достоверные отличия имела только индуцированная АТ.

Так, АТ с АДФ в концентрации ОДмкМ при ПА и ПБ степени ишемии возрастала на 96,1% (р<0,05) и 223% (р<0,05), а при Ш-1У степени снижалась и превышала контроль на 77% (р<0,05). Та же закономерность отмечалась и при АТ с АДФ в концентрации 5мкМ. При ПА и ПБ степени ишемии АТ с АДФ в концентрации 5мкМ возрастала на 47,2% (р<0,05) и 64,1% (р<0,05), а при Ш-1У степени снижалась и превышала контроль на 32,1% (р<0,05). Такая особенность, вероятно, связана с расходованием пула тромбоцитов на тромбообразование. АТ с коллагеном при ПА, ПБ и П1-Г/ степени ишемии оставалась стабильно повышена, на 90,1% 89% и 89,6% (р<0,05). Имелась достоверная корреляционная взаимосвязь АТ с коллагеном и двусторонним поражением артерий нижних конечностей (11=0,59; р=0,0150). Выявлена зависимость АТ с АДФ в концентрации 0,1мкМ от длительности заболевания (11=0,63; р=0,068). Взаимосвязь процессов гемокоагуляции, гемореологии и активации тромбоцитов отражалась в наличии корреляционных связей между фибриногеном и ВСЭ (11=0,48, р=0,0430), АТ с АДФ 5мкМ и индексом деформируемости эритроцитов Тк (11=-,68, р=0,0288), укорочением тромбинового времени и показателем агрегации эритроцитов (Я— 0,50, р=0,0326), снижением кислородотранспортной функции крови (Т02) и фибриногеном (к—О,52, р=0,0433).

Гиперкоагуляционные сдвиги у больных ВБ в проведенном исследовании отражались в росте маркеров тромбинемии, а также достоверном укорочении ТВ (р<0,01). Рост РФМК составил 16,6% (р<0,01), у 10% пациентов обнаружены Д-димеры (р<0,01).

При исследовании тромбоцитарного звена гемостаза у больных ВБ отмечалось повышение размера агрегатов при исследовании спонтанной и индуцированной АДФ в концентрации 0,1мкМ агрегации на 37,9% (р<0,01) и 61,5% (р<0,01). Агрегация тромбоцитов на АДФ в концентрации 5 мкМ имела лишь тенденцию к повышению. Агрегация тромбоцитов, индуцированная коллагеном, была увеличена на 19,4% (р<0,01). При исследовании множественного сравнительного анализа показателей в группах в зависимости от степени тяжести ВБ и при дальнейшем парном сравнении получено достоверное отличие только для АТ с коллагеном (тест Краскела - Уоллиса р<0,05, тест Манн-Уитни р<0,05). АТ. с коллагеном при I степени тяжести больных ВБ превышала контрольные значения на 19,4%, при П степени тяжести - на 59%. Взаимосвязь гемореологических параметров и показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза находила отражение в наличии статистических закономерностей между ВЦК1 и АТ с АДФ 5мкМ (11=0,61, р=0,0255), индекса деформируемости эритроцитов Тк с У\УТ и АТ с АДФ 0,1мкМ((К=0,97, р=0,0048) (11=0,90, р=0,0373) соответственно).

Маркеры повреждения эндотелия у пациентов облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью

Статистически значимо возрастало количество десквамированных эндотелиоцитов (рисунок 12) и У\УР у больных ОАНК и вибрационной болезнью (р<0,01) (рисунок 13).

Ъ \

г 4

Л з

Ьй 2

а:

ОАНК (п=20) ВБ (п=20) Контроль (п=30) Рисунок 12. Содержание ЦЭК в исследованных группах.

ОАНК (п=20) ВБ (п=20> Контроль (п=30) Рисунок 13. Содержание УЛУТ1 в исследованных группах. У больных ОАНК отмечалось повышение маркеров повреждения эндотелия. Пациенты с ОАНК имели достоверное повышение уровня УТО на 62,5% (р<0,01) и рост количества ЦЭК в 2,5-раза (р<0,01). Выявлена взаимосвязь количества ЦЭК со степенью ишемии нижних конечностей (11=0,47; р=0,0234) и двухсторонним поражением артерий нижних конечностей (Д=0,54; р=0,0242). Рост У\\Т сопровождался повышением числа окклюзионных поражений артерий нижних конечностей (11=0,48; р=0,0481).

У больных вибрационной болезнью концентрация \ГМ7 возрастала на 56,3% (р<0,01), а содержание ЦЭК превышало контрольные значения в 2,5 раза (р<0,01). При исследовании множественного сравнительного анализа показателей в группах в зависимости от степени тяжести ВБ и при дальнейшем парном сравнении получено достоверное отличие только для ЦЭК (тест Краскела - Уоллиса р<0,05, тест Манн-Уитни р<0,05). ЦЭК при I степени тяжести превышали контроль на 50%, а при II степени тяжести - в 3,75 раза.

Анализ исследуемых параметров в зависимости от клинических симптомов у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью

Макрореологические изменения были более выражены у больных ОАНК с синдромом перемежающейся хромоты. Так, вязкость цельной крови при высоких скоростях сдвига составила 7,21 (6,02-8,53) мПа*с, что превышало данный

параметр у больных ОАНК-без синдрома перемежающейся хромоты 5,44 (5,105,93) мПа*с (р=0,0268). Вязкость цельной крови при низких скоростях сдвига была равна 11,95 (9,50-18,17) мПа*с, что превышало данный параметр у больных ОАНК без синдрома перемежающейся хромоты 5,90 (5,63-6,32) мПа*с (р=0,0269). У больных ОАНК с синдромом перемежающейся хромоты отмечалось значительное снижение индекса доставки кислорода в ткани, в сравнении с пациентами без данного симптома, показатель Т02 составил 6,78 (6,14-8,23) отн.ед. и 8,85 (8,11-9,41) отн.ед (р=0,0476) соответственно (Рисунок 14).

■ наличие признака

в отсутствие признака

■ контроль

ВЦК1 при синдроме ВЦК2 при синдроме Т02 при синдроме

перемежающейся перемежающейся перемежающейся

хромоты (п = 16) хромоты (п = 16) хромоты (п = 16) (мПа*с) (мПа*с) (отн.ед.)

Рисунок 14. Макро- и микрореологические параметры у больных ОАНК с симптомом перемежающейся хромоты.

У пациентов ОАНК с наличием трофических нарушений кожи более выраженные изменения отмечались в микрореологическом звене. ВСЭ составила 3,31 (2,99-3,54) мПа*с с наличием трофических нарушений кожи и 2,93 (2,47-3,02) мПа*с (р=0,0268) без таковых, показатель Т02 был равен 6,78 (6,14-8,04) отн.ед и 8,85 (8,5-9,41) отн.ед (р=0,0253) соответственно. При наличии симптома перемежающейся хромоты пациенты имели более значительное количество десквамированных эндотелиоцитов 4,0 (2,5-5,0) х104/л, чем без данного симптома 3,0 (2,0-4,0) х104/л (р=0,0453) (Рисунок 15).

=6^8

8,85 9,:

ВСЭ при ЦЭК при

трофических перемежающей

изменениях кожи хромоте (п = 16)

(п = 9) (мПа*с) (х104/л)

Т02 при трофических изменениях кожи (п = 9) (отн.ед)

■ наличие признака

и отсутствие признака

■ контроль

Рисунок 15. Микрореологические параметры и показатели эндотелиальной дисфункции у больных ОАНК при некоторых симптомах.

При исследовании гемостазиологических и гемореологических параметров в зависимости от наличия каких-либо клинических симптомов у больных вибрационной болезнью было выявлено, что число агрегатов составило при синдроме Рейно 5,5 (4,6-6,7)х104/л, а без него - 4,4 (4,1-5,0) х104/л (р=0,0445).

При наличии трофических нарушений регистрировалось значительное возрастание вязкости цельной крови при низких скоростях сдвига, что

характеризует снижение текучести на уровне микроциркуляции. ВЦК2 с больных с трофическими нарушениями составила 10,79 (9,99-15,26)мПа*с, без таковых -9,59 (8,94-10,96)мГ1а*с (р=0,0498). При наличии парестезий вязкость плазмы была равна 2,24 (2,15-2,28) мПа*с, а у больных с отсутствием парестезий - 1,97 (1,852,09) мПа*с (р=0,0097) (Рисунок 16).

10<79 „с

_9.59

ВЦК2 при трофических нарушениях (п = 6) (мПа*с)

ЧА при синдроме Рейно (п = 14) (отн.ед)

ВП при парестезиях (п =15) (мПа*с)

■ наличие признака

ш отсутствие признака

в контроль

Рисунок 16. Гемореологические параметры у больных вибрационной болезнью при некоторых клинических симптомах.

Таким образом, у больных СКВ отмечены нарушения, как в макро, так и в микрореологическом звеньях, что подтверждалось значительным снижением текучести цельной крови, как при высоких, так и при низких скоростях сдвига, повышением агрегации эритроцитов и снижением их способности к деформации, что сопровождалось ухудшением транспортного потенциала крови и снижением индекса доставки кислорода в ткани.

Наряду с реологическими нарушениями была отмечена активация эндотелия, системы тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза, что находило своё отражение в значительном увеличении концентрации У\¥Р, повышении агрегации тромбоцитов, как спонтанной, так и индуцированной АДФ и коллагеном, повышением маркеров тромбинемии: уровня Д-димера, РФМК и особенно фибриногена

ТВ

**ТО'

**ВЦК2

**ВЦК1\. **АТ с коллагеном"

ПВ

--АЧТВ

\\ФГ* А \рфмк* )атш

\у /Д-Димер** спонтанная АТ**

'АТ с АДФ 0,1** Тс АДФ э**

(Рисунок! 9).

=СКВ

(п=32) "Контроль

(п=30)

** р < 0,01 * р < 0,05

\r\VF**

Рисунок 19. Изменения гемореологических, гемостазиологических параметров и маркеров повреждения эндотелия у больных СКВ.

У больных ГВ отмечались преимущественно гемостазиологические нарушения и проявлялись в активации тромбоцитарно-сосудистого гемостаза -повышении показателей АТ с АДФ и спонтанной АТ. Наиболее выраженные гемореологические изменения касались роста вязкости плазмы (Рисунок 20).

Т02-.™----лв* =ТВ(п=18)

" " АЧТВ

— у / /-* -Контроль

ЧЛ/ . ,-'16д. \РФМК** (п=30)

1! I У

**вп{ i згг^ггЮ Г атш **p<o,oi

*

р < 0,05

\ \ п

*ВСЭ\ \ \ /7¿ IД-димер*

\ \ N ~-SMVít ' / **ВЦК2\\^4-4___'--^¡^д/спонтанная АТ**

ВЦКГ-С""/'-.........-'"V-AT с АДФ 0,1**

**АТ с коллагеном""--------------"АТ с АДФ 5

VWF**

Рисунок 20. Изменения гемореологических, гемостазиологических параметров и маркеров повреждения эндотелия у больных геморрагическим васку литом.

У пациентов с OTA были выявлены преимущественно микрореологические нарушения - значительное повышение показателя агрегации эритроцитов и числа агрегатов. Следует отметить значительное снижение транспортного потенциала крови и ухудшение доставки кислорода в ткани. Изменения свойств эритроцитов сопровождались активацией тромбоцитарно-сосудистого гемостаза за счёт значительного усиления агрегации тромбоцитов с коллагеном и повышения концентрации VWF. Изменения в системе внутрисосудистой гемокоагуляции носили менее выраженный характер (Рисунок 21).

ТВ** =ОТА (п=20)

**ТО£-----------J[IB

**ПА ФГ** ~Кон,тль

(п=30)

\РФМК** \ **р<0,01 ATIII * р < 0,05

/Д-димер**

* *ВЦК2\ ¿fbJLAíT^ у>6 ^/спонтанная АТ* *

**ВЦКР\ 54,6 ^АТ с АДФ 0,1**

**АТ с коллагеном ----------АТ с АДФ 5**

VWF**

Рисунок 21. Изменения гемореологических, гемостазиологических параметров и маркеров повреждения эндотелия у больных облитерирующим тромбангиитом.

У больных с ОАНК наблюдались преимущественно макрореологические нарушения. Снижение потоковых свойств крови находило отражение в повышении показателей вязкости цельной крови при низких скоростях сдвига.

ТВ**

--ИВ =ОАНК

;ЧЧТВ (п=20)

. \(/

**вп

\ \

**всэ\ •

**ВЦК2\\^ *В1

**АТ с коллагеном

\ФГ* \РФМК**

АТ1Н

■димер**

'1& спонтанная АТ*

-^АТ с АДФ 0,1** 'АТсЛДФ 5*

-Контроль (п=30)

** р <0,01 * р < 0,05

Рисунок 22. Изменения гемореологических, гемостазиологических параметров и маркеров повреждения эндотелия у больных ОАНК.

Наряду с этим была отмечена активация системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, что проявлялось значительным увеличением концентрации и повышением агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном. Изменения в системе внутрисосудистой гемокоагуляции определялись, прежде всего, значительным повышением уровня фибриногена (Рисунок 22).

Больные вибрационной болезнью имели подобную ОАНК картину -наблюдались преимущественно макрореологические нарушения, что выражалось повышением показателей вязкости цельной крови при низких скоростях сдвига.

ТВ** **Т02~----—ЛВ

=ВБ (п=20)

**вп

всэ\

**ВЦК2

**ВЦК1" **АТ с коллагеном

VWF**

Контроль (п=30)

** р <0,01 * р <0,05

о/ '

'II 17. (

.Л' /спонтанная АТ**

:>АТ с АДФ 0,1** АТ с АДФ 5**

Рисунок 23. Изменения гемореологических, гемостазиологических параметров и маркеров повреждения эндотелия у больных вибрационной болезнью.

Наряду с этим была отмечена активация системы тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, что проявлялось значительным увеличением концентрации VWF и повышением агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ. Изменения в системе внутрисосудистой гемокоагуляции определялись, прежде всего, повышением уровня фибриногена (Рисунок 23).

Резюмируя можно отметить, что, несмотря на этиологические отличия рассматриваемых патологических состояний, можно выявить общие механизмы активации гемостаза и ухудшения реологических показателей у исследуемых больных. Повреждение эндотелия в результате воспалительного компонента при СКВ, ГВ и OTA, а также у неревматических больных с поражением сосудов при атеросклерозе и в результате механического воздействия при вибрационной болезни приводит к активации эндотелия, и, как следствие, приобретении им прокоагулянтных свойств.

Выводы

1. Для больных СКВ характерна активация плазменного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в результате воспалительного повреждения эндотелия и приобретения им прокоагуляционных свойств. Макро- и микрореологические изменения приводили к формированию у 68,2% пациентов СКВ «синдрома гипервязкости».

2. Активация гемостаза и повышенный синтез фибриногена у больных СКВ способствует развитию гемореологических нарушений, что подтверждается наличием достоверных корреляционных зависимостей между микрореологическими показателями, вязкостью плазмы, маркёрами тромбинемии и показателями тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а именно: ПА - Д-димер (R=0,56), ПА - спонтанная АТ (R=0,53), Tk - VWF (R=0,63), ВП - спонтанная АТ (R=0,63), Т02 - АТ с АДФ 5 мкМ (R= -0,66), ТО2 - ЦЭК (R= -0,62).

3. Комплексные гемостазиологические и гемореологические нарушения у больных СКВ являются причиной развития сосудистых нарушений, что подтверждается наличием корреляций между РФМК и синдромом Рейно (R=0,70), РФМК и ОНМК в анамнезе (R=0,53), Д-димером и ливедо (R=0,54), VWF и ливедо (R=0,43), ЦЭК и тромбофлебитом (R=0,79), ПА и синдромом Рейно (R=0,65), Тк и ливедо (R=0,56), Тк и ОНМК в анамнезе (R=0,80). Участие исследуемых параметров в системном поражении при СКВ подтверждалось статистическими взаимосвязями между ОНМК в анамнезе и РФМК, люпус-нефритом и фибриногеном, спонтанной АТ.

4. Для геморрагического васкулита характерна преимущественная активация тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, в метшей степени внутрисосудистой гемокоагуляции и снижение потоковых свойств крови на микроциркуляторном уровне. Наиболее выраженные микрореологические изменения наблюдались у 38,9% больных с почечной формой заболевания. Взаимосвязь воспалительного повреждения эндотелия, активации процессов гемостаза и нарушения текучести крови подтверждалась наличием корреляционных связей между ИКАВ и ЦЭК

(R=0,68), ВСЭ и РФМК (R=0,88), ВСЭ и Д-димерами (R=0,87), ПА и АТ с АДФ 5 мкМ (R=0,90), ПА и VWF (R=0,90). Участие исследуемых параметров в системном поражении при ГВ подтверждалось статистическими взаимосвязями между поражением почек и повышенным уровнем фибриногена (R=0,58), РФМК (R=0,56).

5. У 100% больных OTA отмечался «синдром гипервязкости» наряду с активацией гемокоагуляции. Взаимосвязь клинической активности, нарушений текучести крови, процессов гемостаза и повреждением сосудистой стенки подтверждалась наличием корреляционных связей между ИКАВ и ЦЭК (R=0,70), ИКАВ и VWF (R=0,68), ИКАВ и РФМК (R=0,49), ИКАВ и АТ с коллагеном (R=0,69), ВСЭ и РФМК (R=0,88), ПА и VWF (R=0,90), ВП и ТВ (R=0,97).

6. У больных ОАНК отмечалась активация преимущественно первичного звена гемостаза с умеренными проявлениями внутрисосудистой гиперкоагуляции и изменением параметров макрореологии. Взаимосвязь нарушений текучести крови, процессов гемостаза и эндотелиальной дисфункцией подтверждалась наличием корреляционных связей между ВСЭ и фибриногеном (R=0,48), Т02 и фибриногеном (R= -0,52), Tk и агрегацией тромбоцитов с АДФ 5мкМ (R=0,68), ПА и IB (R= -0,50), ВЦК2 и ТВ (R= -0,58).

7. Ведущим фактором сосудистых нарушений у больных вибрационной болезнью является длительность физического воздействия на эндотелий и микрореологические нарушения, что подтверждалось наличием корреляционных взаимосвязей между АТ с АДФ 0,1 мкМ АТ и стажем работы (R=0,62), АТ с АДФ 5 мкМ и стажем работы (R=0,69), а также числом эритроцитарных агрегатов (ЧА) и синдромом Рейно (R=0,53).

Практические рекомендации

В клинической практике у больных СКВ, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом, а также у больных с васкулопатиями при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни целесообразно использовать комплексное исследование гемореологических параметров, тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и маркёров повреждения эндотелия для оценки потенциального риска развития тромботических осложнений.

У больных СКВ с синдромом Рейно особое внимание следует уделить определению спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов. У больных OTA с синдромом перемежающейся хромоты следует определять индуцированную АДФ и коллагеном агрегацию тромбоцитов. У больных OTA с синдромом Рейно необходимо исследовать агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. У больных OTA при наличии тромбофлебита целесообразно определять индуцированную АДФ агрегацию тромбоцитов. Данные исследования позволяют выявить необходимость дополнительной коррекции дезагрегантами, учитывая особенности механизма действия разных препаратов этой группы.

У больных СКВ с лнведо, у больных OTA с синдромом перемежающейся хромоты и синдромом Рейно, у больных ОАНК с синдромом перемежающейся хромоты, у больных вибрационной болезнью с трофическими нарушениями особое внимание следует уделить определению вязкости цельной крови. Выявленное снижение текучести цельной крови позволит дополнительно воздействовать на данное патогенетическое звено реокоррегирующими препаратами.

У больных СКВ с «сосудистой бабочкой», у больных OTA при наличии тромбофлебита, у больных ОАНК с трофическими нарушениями, у больных вибрационной болезнью с синдромом Рейно целесообразно исследовать микрореологические характеристики: способность эритроцитов к агрегации и деформации. При наличии показаний, основное лечение рекомендуется скоррегировать препаратами с дезагрегантным в отношении эритроцитов действием.

У больных ГВ с почечным синдромом (наличие нефрита с протеинурией) необходимо исследовать уровень РФМК. Рост данного маркера тромбинемии обуславливает необходимость назначения антикоагулянтов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Реологические нарушения у больных геморрагическим васкулитом / М.В. Чадаева, Н.В. Зубова// Сборник научных трудов "Актуальные вопросы современной ревматологии". - Ярославль, 2005. - С. 28.

2. Влияние адгезии лейкоцитов и агрегации эритроцитов на текучесть крови у больных системной красной волчанкой / М.В. Чадаева, C.B. Майнугин, Н.В. Зубова // Мат. международной конференции «Гемореология в микро- и макроциркуляции». -Ярославль, 2005. - С. 36.

3. Реологические параметры у больных, перенесших ревматизм / O.A. Молодкина, A.A. Виноградов, Н.В. Зубова // Мат. Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Современные достижения».-Ярославль, 2005. - С. 49.

4. Микрореологический эффект ингибитрования фосфодиэстераз и блокирования Са2+ каналов эритроцитов у больных сахарным диабетом II типа и атеросклерозом /A.A. Маймистова, C.B. Булаева, Н.В. Зубова // Мат. IV международной конференции «Гемореология и микроциркуляция».-Ярославль, 2007. -С. 31.

5. Реологические параметры и показатели свертываемости крови у субкомпенсированных больных сахарным диабетом II типа / Н.В.Зубова, И.В.Масина, A.A. Маймистова // Мат. IV международной конференции «Гемореология и микроциркуляция».-Ярославль, 2008.- С. 58.

6. Реологические нарушения и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных геморрагическим васкулитом / Н.В. Зубова // Мат. Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологические методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов».- Санкт-Петербург, 2008. - С. 257.

7. Влияние диклофенака на гемореологические параметры у больных системной красной волчанкой. / Н.А.Костырева, Н.В.Зубова // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Приложение. - Т.14. - №3. - С. 83.

8. Гемореологические' параметры и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных гемморагическим васкулитом. / Н.В.Зубова, Н.А.Костырева // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Приложение. -Т.14. - №3. - С. 71.

9. Реологические нарушения и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных системной красной волчанкой. / Н.В.Зубова, Н.А.Костырева // Мат. III Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 2008. - С. 95-96.

Ю.Тромбоцитарно-сосудисгай гемостаз и гемореологические показатели 1фови у больных гемморагическим васкулитом. / Н.В.Зубова, Н.А.Костырева, И.В.Масина // Мат. Международной конференция «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии». - Москва, 2009. - С. 179-179.

11. Коррекция реологических нарушений с использованием пентоксифиллина у больных ревматоидным артритом. / Н.А.Костырева, Н.В.Зубова // Мат. V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 20.

12.Показатели тромбоцитарного гемостаза и реологические нарушения у больных облитерирующим тромбангиитом и геморрагическим васкулитом. / Н.ВЗубова, В.И.Емануйлов, А.Н.Лужинский, Н.А.Костырева // Мат. V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 47.

13. Реологические нарушения и показатели тромбоцитарного гемостаза у больных облитерирующим тромбангиитом и геморрагическим васкулитом. Н.В.Зубова, В.ЙЕмануйлов, Н.А.Костырева // Мат. VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2009. - С. 115.

14. Коррекция микроциркуляторных нарушений с использованием пентоксифиллина у больных системной красной волчанкой. / НА.Костырева, Н.ВЗубова, В.И.Емануйлов // Мат. VII Международной конференции «Гемореология и микроциркуляция». - Ярославль, 2009. - С. 122.

15. Влияние диклофенака на гемореологические параметры и тромбоцитарно -сосудистый гемостаз у больных системной красной волчанкой. / Н.А.Костырева, Н.В.Зубова // Мат. Девятой Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии». - Санкт-Петербург, 2009. - С. 64-65.

16. Гемореологические параметры и показатели тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией. / Н.В.Емануйлова, Н.А.Костырева, В.И.Емануйлов // Клиническая медицина. - 2010. - Приложение. -№1. - С. 30.

17. Гемореологические параметры и показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных системной красной волчанкой (СКВ) с синдромом артериальной гипертензии (АГ)- / Н.В.Емануйлова, Н.А.Костырева В.И.Емануйлов, И.В.Масина // Клиническая медицина. - 2010. - Приложение. - №1. - С. 31.

18. Влияние пентоксифиллина на реологические показатели крови при

ревматоидном артрите с системными проявлениями. // Н.А. Виноградова,

A.А Виноградов, Н.В. Емануйлова // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2010.-№4,-С. 182-185.

19. Нарушения гемореологии и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных системной красной волчанкой. // Н.В. Емануйлова, В.И. Емануйлов //Врач-аспирант. -2011.-№3.3,- С.489-494.

20. Гемореологические нарушения и маркеры повреждения эндотелия у больных геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом. // Н.В. Емануйлова,

B.И. Емануйлов // Врач-аспирант. - 2011. - №4.5. - С. -809 - 815.

Список условных обозначений и сокращений

АРА - Американская ревматологическая ассоциация AT - агрегация тромбоцитов

AT с АДФ 0,1 мкМ - индуцированная АДФ в концентрации 0,1 мкМ агрегация тромбоцитов

AT с АДФ 5 мкМ - индуцированная АДФ в концентрации 5 мкМ агрегация тромбоцитов

АФС - антифосфолипидный синдром

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ВБ - вибрационная болезнь ВП - вязкость плазмы

ВСЭ - вязкость суспензии эритроцитов в буфере ВЦК1 - вязкость крови при высоких напряжениях сдвига ВЦК2 - вязкость крови при низких напряжениях сдвига ГВ - геморрагический васкулит ГКС - глюкокортикостероиды

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИКАВ - индекс клинической активности васкулита в баллах

ОАНК - облитерирующий атеросклероз нижних конечностей

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообрашения

OTA - облитерирующий тромбангиит

ПА - показатель агрегации эритроцитов

РФМК - растворимые фибрин - мономерные комплексы

СКВ - системная красная волчанка

ТВ - тромбиновое время

ТМ - тромбомодулин

Т02 (Ht/r|) - индекс доставки кислорода кровью в ткани ТФ - тканевой фактор ФВ - фактор фон Виллебранда ФГ - фибриноген

ЦЭК - циркулирующие эндотелиальные клетки НЬ - гемоглобин Ht - гематокрит

VWF - антиген фактора фон Виллебранда

/<?

о

ЕМАНУЙЛОВА Наталья Владимировна

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ, НЕКОТОРЫХ ФОРМАХ ВАСКУЛИТОВ И НЕРЕВМАТИЧЕСКИХ ВАСКУЛОПАТИЯХ

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в Издательском сервисном центре НП ИЦ г. Ярославль, ул. Володарского, д. 101, тел.: (4852) 71-50-36. Подписано в печать 05.09.2011 г.

Формат А5. Уч.-изд. л. - 2,09. Тираж 100 экз. Заказ № 382.

Многообразные иммунные и неиммунные повреждения сосудистой стенки, отмечаемые при- системной красной волчанке, геморрагическом васкулите и облитерирующем тромбангиите приводят к развитию воспаления, а впоследствии к нарушениям в системе гемостаза, образованию микротромбов и возникновению тканевой гипоксии [22].

В то же время характер гемостазиологических нарушений и их клинические проявления имеют существенные особенности при. различных ревматических и неревматических заболеваниях, а механизмы взаимодействия процессов воспаления и гемостаза являются предметом детального изучения Общепризнанной является роль реологических свойств крови в механизмах атеро- и тромбогенеза, а также регуляции уровня артериального давления: Отмечена связь нарушений микроциркуляции с эндотелиальной дисфункцией [66].

В последнее десятилетие также возник интерес и достигнуты существенные успехи в решении вопросов, касающихся проблем диагностики и коррекции гемореологических нарушений в клинической практике с целью предотвращения ишемии жизненно важных органов и возникновения сосудистых катастроф [88, 77]. Нарушение реологических свойств? крови является важным патогенетическим фактором в развитии^ многих заболеваний.

В условиях патологии снижение текучести крови может стать первоосновой нарушений в микроциркуляторном русле. Выраженность этих изменений часто определяет тяжесть состояния больного, а иногда и прогноз исхода заболевания [77]. Гемореологическая картина у каждой категории больных разнообразна и зависит от исходной патологии, что подтверждает диагностическую, лечебную и прогностическую значимость гемореологического мониторинга.

Ключевая роль в поддержании гомеостаза принадлежит системе гемомикроциркуляции. Изменения микрореологических свойств мембран эритроцитов (деформируемости и агрегационной активности) наиболее существенны при прохождении крови по системе микроциркуляции/где имеются функциональные и анатомические предпосылки к стазу. Именно в зоне микроциркуляции проявляется ее тесная связь с реологическими свойствами крови, а также реализуется взаимозависимость гемореологии и процессов свертывания крови [2, 98]. Гемостазиологические нарушения и их клинические проявления весьма разнообразны и имеют свои особенности при различных ревматических заболеваниях.

Развитие тромботических осложнений многих заболеваний, обусловлено также дисфункцией эндотелия кровеносных сосудов и активацией тромбоцитов [3,41]. В последние годы обсуждается вклад дисфункции эндотелия вследствие хронического воспаления в прогрессирование ревматических заболеваний [38].

Изменения функциональных свойств, а также структуры мембран эндотелиоцитов приводит к повышенной секреции эндотелинов. Эндотелины относятся к числу наиболее мощных вазоконстрикторов. Увеличение синтеза эндотелинов отмечено при ревматических заболеваниях, таких как системная склеродермия (ССД), системная красная волчанка- (СКВ), синдроме Рейно, а также при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания и атеросклерозе [58].

По данным литературы, усиление тромбогенных свойств крови при нарушениях микроциркуляции сопровождается ростом концентрации фактора фон Виллебранда, что говорит о дисфункции эндотелия, ведущей к нарушениям в равновесии простациклин-тромбоксановой системы и развитию «гемореологической окклюзии» микрососудов [75, 91].

Учитывая вышесказанное, исследование макро-, микрореологических параметров, состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции, а также взаимосвязи и вклад данных звеньев в патогенез при вышеуказанной патологии является актуальным.

Знание этих параметров позволит подобрать патогенетически обусловленную терапию выявленных нарушений.

Цель исследования

Оценить- взаимосвязь между гемореологическими нарушениями, изменениями в тромбоцитарно-сосудистом звене гемостаза и внутрисосудистой гемокоагуляции у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом и неревматическими васкулопатиями.

Задачи исследования

1. Выявить гемореологические, гемостазиологические нарушения и маркеры повреждения эндотелия у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом.

2. Определить нарушения реологии крови, изменения внутрисосудистой коагуляции и показатели эндотелиальной дисфункции у больных с неревматическими васкулопатиями при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни.

3. Изучить взаимосвязь и оценить вклад нарушений микро- и макрогемореологии, первичного и вторичного звеньев гемостаза, повреждения эндотелия в патогенез СКВ, геморрагического васкулита и облитерирующего тромбангиита.

4. Исследовать взаимосвязь нарушений текучести крови, параметров первичного гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и эндотелиальной дисфункции и оценить их вклад в патогенез неревматических васкулопатий при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни.

5. Оценить взаимосвязь изменений реологии крови, нарушений гемостаза и повреждения эндотелия с клиническими проявлениями СКВ, геморрагического васкулита и облитерирующего тромбангиита.

6. Проанализировать взаимосвязь гемореологических, гемостазиологических нарушений и повреждения эндотелия с клиническими проявлениями облитерирующего атеросклероза нижних конечностей и вибрационной болезни.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование макрореологических и микрореологических свойств крови, состояния внутрисосудистой гемокоагуляции, активации тромбоцитов и маркеров повреждения эндотелия у больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом и при неревматических васкулопатиях у больных периферическим атеросклерозом нижних конечностей и вибрационной болезнью, исследована эффективность транспорта кислорода кровью при данных формах патологии.

У больных системной красной волчанкой, геморрагическим васкулитом и облитерирующим тромбангиитом доказана взаимосвязь активации плазменного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в результате воспалительного повреждения эндотелия и приобретения им прокоагуляционных свойств, что является причиной развития сосудистых нарушений. Доказано, что основными факторами сосудистых нарушений у больных вибрационной болезнью является длительность физического воздействия на эндотелий и микрореологические нарушения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ревматические заболевания, такие как системная красная волчанка, геморрагический васкулит, облитерирующий тромбангиит, а также ю неревматические васкулопатии при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и вибрационной болезни протекают на фоне изменений реологических свойств крови, показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и эндотелиальной дисфункции.

2. Гемореологические и гемостазиологические изменения при системной красной волчанке, геморрагическом васкулите, облитерирующем тромбангиите, облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и вибрационной болезни однонаправленны- и заключаются в повышении 4 активности агрегации эритроцитов и тромбоцитов, снижении деформационной способности эритроцитарных мембран, увеличении вязкости крови, повышении протромботической активности крови, повреждении эндотелия.

3. При системной ^ красной- волчанке в патологический процесс был вовлечён весь спектр исследуемых, показателей гемореологии и гемостаза; для геморрагического васкулита характерная преимущественная активация тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, в меньшей степени внутрисосудистой гемокоагуляции и* снижение потоковых свойств крови на микроциркуляторном уровне; при облитерирующем тромбангиите на первый, план выступают гемореологические нарушения, наряду с активацией гемостаза; при неревматических васкулопатиях отмечалась активация преимущественно первичного звена гемостаза с умеренными проявлениями внутрисосудистой^ гиперкоагуляции и изменением параметров макрореологии.

4. Повреждение эндотелия в результате воспалительного компонента при системной красной волчанке, геморрагическом васкулите и облитерирующем тромбангиите, а также у неревматических больных с поражением сосудов при атеросклерозе и в результате механического воздействия при вибрационной болезни приводит к активации эндотелия, и, как следствие, приобретении им прокоагулянтных свойств. Несмотря на этиологические отличия рассматриваемых патологических состояний и существенные отличия клинических проявлений, можно выявить общие механизмы активации гемостаза, ухудшения реологических показателей и формирования сосудистых нарушений у исследуемых больных.

Апробация работы

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них - 7 в центральной печати, из списка журналов, рекомендованных ВАК - 3 работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Международной научной конференции «Гемореология и микроциркуляция» (Ярославль, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца,' крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2008), на V Съезде ревматологов России (Москва, 2009), на 8 Международной конференции по гемореологии и микроциркуляции (от ангиогенеза до центрального кровообращения) / 8th International conference on hemorheology and microcirculation (from angiogenesis to central circulation) (Ярославль, 2011).

Внедрение результатов исследования в практику

Методы, комплексного исследования гемореологического профиля, первичного и вторичного гемостаза, а также состояния эндотелия внедрены в работу терапевтического отделения Муниципального клинического учреждения здравоохранения "Медико-санитарная часть Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода" г. Ярославля.

Результаты исследования включены в материалы для чтения лекций интернам, ординаторам, аспирантам, слушателям факультета повышения квалификации преподавателей медицинских училищ Ярославской государственной медицинской академии.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Клиническая характеристика больных и методы исследования», четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 178 источников, из них 117 отечественных и 61 зарубежных источника. Диссертация! иллюстрирована 35 таблицами и 26 рисунками.

Выводы

1. Для больных СКВ характерна активация плазменного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в результате воспалительного повреждения эндотелия и приобретения им прокоагуляционных свойств. Макро- и микрореологические изменения приводили к формированию у 68,2% пациентов СКВ «синдрома гипервязкости».

2. Активация гемостаза и повышенный синтез фибриногена у больных СКВ способствует развитию гемореологических нарушений, что подтверждается наличием достоверных корреляционных зависимостей между микрореологическими показателями, вязкостью плазмы, маркёрами тромбинемии и показателями тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, а именно: ПА - Д-димер (11=0,56), ПА - спонтанная АТ (11=0,53), Тк - УТО (БЫ),63), ВП - спонтанная АТ (Я=0,63), Т02 - АТ с АДФ 5 мкМ (Ы= -0,66), Т02 - ЦЭК (Д= -0,62):

3. Комплексные гемостазиологические и гемореологические нарушения у больных СКВ являются причиной развития сосудистых нарушений, что подтверждается наличием корреляций между РФМК и синдромом Рейно (11=0,70), РФМК и ОНМК в анамнезе (Я=0,53), Д-димером и ливедо (11=0,54), УШ7 и ливедо (Я=0,43), ЦЭК и тромбофлебитом (11=0,79), ПА и синдромом Рейно (К=0,65), Тк и* ливедо (К=0,56), Тк и ОНМК в анамнезе (11=0,80). Участие исследуемых параметров в системном поражении при СКВ подтверждалось статистическими'взаимосвязями между ОНМК в анамнезе и РФМК, люпус-нефритом и фибриногеном, спонтанной АТ.

4. Для геморрагического васкулита характерна преимущественная активация тромбоцитарно - сосудистого гемостаза; в меньшей степени внутрисосудистой гемокоагуляции и снижение потоковых свойств крови на микроциркуляторном уровне. Наиболее выраженные микрореологические изменения наблюдались у 38,9% больных с почечной формой заболевания. I

Взаимосвязь воспалительного повреждения эндотелия, активации процессов

141 гемостаза и нарушения текучести крови подтверждалась наличием корреляционных связей между ИКАВ и ЦЭК (R=0,68), ВСЭ и РФМК (R=0,88), ВСЭ и Д-димерами (R=0,87), ПА и АТ с АДФ 5 мкМ (R=0,90), ПА и VWF (R=0,90). Участие исследуемых параметров в системном поражении при ГВ подтверждалось статистическими взаимосвязями между поражением почек и повышенным уровнем фибриногена (R=0-58), РФМК (R=0,56).

5. У 100% больных GTA отмечался «синдром гипервязкости» наряду с активацией гемокоагуляции. Взаимосвязь клинической активности; нарушений текучести крови, процессов гемостаза и повреждением сосудистой • стенки подтверждалась наличием корреляционных связей между ИКАВ и ЦЭК (R-0,70), ИКАВ и AgvWF (R=0,68), ИКАВ и РФМК (R=0,49), ИКАВ и АТ с коллагеном (R=0,69), ВСЭ и РФМК (R=0,88), ПА и VWF (R-0,90), BII и ТВ (R=0,97).

6. У больных ОАНК отмечалась активацияшреимущественно первичного звена, гемостаза с умеренными проявлениями внугрисосудистой гиперкоагуляции и изменением параметров макрореологии. Взаимосвязь нарушений текучести крови, процессов гемостаза, и эндотелиальной дисфункции подтверждалась наличием; корреляционных связей« между ВСЭ и фибриногеном (R=0,48), Т02 и фибриногеном (R= -0,52), Tk и агрегацией тромбоцитов с АДФ 5mkM (R=0,68), ПА и ТВ (R= -0¿50), ВЦК2 и ТВ (R= -0,58), ВП и АЧТВ (R= -0,62).

7. Ведущим фактором сосудистых нарушений у больных вибрационной болезнью является длительность физического воздействия на эндотелий« и микрореологические нарушения; что подтверждалось наличием корреляционных взаимосвязей между АТ с АДФ 0,1 мкМ АТ и стажем работы (R=0,62), АТ с АДФ 5 мкМ и стажем работы (R=0,69), а также числом эритроцитарных агрегатов (ЧА) и синдромом PeñHo (R=0,53).

Практические рекомендации

В клинической практике у больных СКВ, геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом, а также у больных с васкулопатиями при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей и вибрационной болезни целесообразно использовать комплексное исследование гемореологических параметров; тромбоцитарно - сосудистого гемостаза, внутрисосудистой гемокоагуляции и маркёров повреждения эндотелия для оценки потенциального риска развития тромботических осложнений.

У больных СКВ с синдромом Рейно особое внимание следует уделить определению спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов. У больных OTA с синдромом перемежающейся хромоты следует уделить внимание определению индуцированной АДФ и коллагеном агрегации , тромбоцитов. У больных OTA с синдромом Рейно необходимо исследовать агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. У больных OTA при наличии тромбофлебита целесообразно определять индуцированную АДФ' агрегацию тромбоцитов. Данные исследования позволяют выявить необходимость дополнительной коррекции дезагрегантами, учитывая особенности механизма действия разных препаратов этой группы.

У больных GKBí с ливедо, у больных OTA с синдромом перемежающейся хромоты и- синдромом Рейно, у больных ОАНК с синдромом,перемежающейся, хромоты, у больных вибрационной болезнью с трофическими нарушениями особое внимание следует уделить определению вязкости цельной крови. Выявленное снижение текучести цельной крови позволит дополнительно воздействовать на данное патогенетическое звено реокоррегирующими препаратами.

У больных СКВ с «сосудистой бабочкой», у больных OTA при наличии тромбофлебита, у больных ОАНК с трофическими нарушениями, у больных вибрационной болезнью с синдромом Рейно целесообразно исследовать микрореологические характеристики: способность эритроцитов к агрегации и деформации. При наличие показаний, основное лечение рекомендуется скоррегировать препаратами с дезагрегантным в отношении эритроцитов действием.

У больных ГВ с почечным синдромом (наличие нефрита с протеинурией) необходимо исследовать уровень РФМК. Рост данного маркера тромбинемии обуславливает необходимость назначения антикоагулянтов.