Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Популяционное исследование, оптимизация диагностики и лечения геморрагического васкулита в крупном промышленном регионе

На правах рукописи

Хайретдинов Раис Кэтдусович

Популяционное исследование, оптимизация диагностики и лечения геморрагического васкулита в крупном промышленном регионе.

14.00.29.-гематология и переливание крови

Автореферат диссертации на соискании ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Кондурцев Валерий Алексеевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Никуличева Валентина Ивановна доктор медицинских наук Фазлыев Марат Мадарисович

Ведущая организация' Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации»

Защита состоится «_»_2005 г. на заседании диссертационного

совета К208.006 01. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу: 4500000, г. Уфа, ул. Яшина, 3.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Автореферат разослан «_»_2005 г.

УчбныЙ секретарь диссертационного Совета И.Р. Рахматуллина

гоо&-ч //г /з г ^

_ 3

Введение Актуальность исследования

Прошло более 200 лет со дня первого описания геморрагического васкулита НеЬег<1еп \У, однако интерес к этому заболеванию не ослабевает и в настоящее время. Заболеваемости геморрагическим васкулитом не только растет, но клиницисты отмечают и более тяжелое его течение в последние годы (Мазурин А.В., 1996; Оо1ега1оуа Р., 1999).

Это заболевание поражает в основном людей молодого возраста, характеризуется прогрессирующим течением и нередко заканчивается инвалидностью (Шилкина Н.П., Рудометов Л.В., 1990). Этиология болезни недостаточно ясна, однако важным является определение «пускового механизма», каковыми являются острые и хронические инфекции, проводимая по их поводу лекарственная терапия, воздействие ксенобиотиков, физических факторов. Урбанизация с её бытовыми и профессиональными вредностями явно ведет к увеличению числа больных васкулитом, проявляющимся ведущим синдромом кровоточивости. Загрязнение окружающей среды снижает защитные силы организма, нарушает иммунитет, ведет к срыву компенсаторно-приспособительных реакций (Янбаева Х.И., 1988). Поэтому диагностика геморрагического васкулита как нозологической единицы представляет значительные сложности не только на ранних, но и на поздних стадиях болезни. Это связано с отсутствием четкой клинической симптоматики, наличием «перекрещивающихся» признаков на фоне лекарственного патоморфоза, атипизмом многих заболеваний внутренних органов (Насонова В.А., 1991).

Вариабельность течения заболевания от кратковременных, быстро купирующихся симптомов до развития системного иммунокомплексного микротромбоваскулита с яркими, а иногда угрожающими самой жизни клиническими проявлениями диктует необходимость дифференцированного подхода к терапии. До настоящего времени нет общепринятой точки зрения и ' на использование современных медикаментов, их дозировки и

продолжительности лечения геморрагического васкулита.

Преодоление указанных трудностей в диагностике, лечении и прогнозе течения заболевания невозможно без глубокого изучения особенностей современного геморрагического васкулита за большой промежуток времени (Черфес З.М., 1986, Ковдурцев В.А., 2000).

Настоящая работа является продолжением научно-практических исследований геморрагического васкулита, проводимых в клинике госпитальной терапии СамГМУ В.А. Германовым, С.Р. Вайсман, АТ. Постниковым, В.А Коидурцевым, С.А. Бобылевым, Т.Ю. Степановой, А.В. Германовым, В.М. Суховым, И.О. Прохоренко.

Целью исследования явилось выявление особенностей клинико-лабораторного патоморфоза геморрагического ввягудщ* зд годы у

бмьлнотем I

больных, проживающих в условиях крупного промышленного региона (город Самара и Самарская область) и на этой основе оптимизация его диагностики, лечения, профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить изменения в спектре этиологических факторов, вызывающих геморрагический васкулиг в 70-80-90-ые годы,

2. Определить изменения в клиническом течении геморрагического васкулита за последние тридцать лет.

3. Выявить и сравнить изменения лабораторных показателей у больных геморрагическим васку литом в зависимости от варианта течения и степени тяжести в 70-80-90-е годы.

4. Провести анализ исходов геморрагического васкулита в зависимости от особенностей его течения и комплексного лечения в изучаемые периоды

5 Изучить связь неблагоприятных экологических факторов с заболеваемостью геморрагическим васкулитом в Самарской области.

6. С использованием современных методов статистики и многофакторного анализа выявить основные патогенетические механизмы геморрагического васкулита и на этой основе создать математическую модель течения болезни.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ клинического течения геморрагического васкулита в крупном промышленном регионе (город Самара и Самарская область) за последние тридцать лет. Установлено, что по Самарской области геморрагический васкулит в последнее десятилетие стал протекать тяжелее, с более тяжелыми клиническими синдромами: язвенно-некротическим поражением кожи, присоединением патологии почек уже на первой неделе от начала первых проявлений, с более частыми осложнениями, и это связано с более выраженной гиперкоагуляцией. Впервые установлено, что на патоморфоз геморрагического васкулита влияют неблагоприятные экологические факторы, что доказано увеличением в 2,5 раза количества больных из промышленных районов г. Самары и Тольятти.

Значение инфекционного фактора в качестве «пускового механизма» к 90-м годам существенно уменьшилось, возросла роль физических и химических агентов, включая лекарственные препараты.

Проведен сравнительный анализ лабораторных показателей геморрагического васкулита. В 80-90-е годы выявлены более выраженные изменения в системе гемостаза - гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция с тромбинемией, депрессией фибринолиза, истощением физиологических антикоагулянтов.

Впервые проведен сравнительный анализ клинического течения и исходов различных форм геморрагического васкулита в 70-80-90-ые годы, ! и«'*?"*«- I

I „*« «к

Наиболее благоприятный исход наблюдался при кожной форме. В 90-е годы отмечено снижение в 1,4 раза полной ремиссии при тяжелой и среднетяжелой формах. Среди рецидивирующих форм, плохо поддающихся терапии, были почечная и язвенно-некротическая.

На основе выявленных особенностей течения геморрагического васкулита в последние десятилетия предложены конкретные методы по улучшению его диагностики, лечения, профилактики.

Практическая значимость

1. При сборе анамнеза обязательно выяснение контакта больного геморрагическим васкулитом с бытовыми, промышленными факторами и лекарственными средствами. Это позволяет целенаправленно осуществлять мероприятия по первичной и вторичной профилактике геморрагического васкулита и его рецидивов.

2. В патогенезе показана преимущественная роль нарушений процессов гемостаза: активации свертывающей и депрессии противосвертывающей систем, более выраженных в последние десятилетия, что клинически проявлялось хронизацией и более тяжелым течением геморрагического васкулита. Вот почему программа обследования таких больных должна включать комплексную гемостазиограмму.

3. Выработаны и обоснованы наиболее оптимальные показания, сроки назначения, длительность лечения основными патогенетическими препаратами (аншагрегантами, антикоагулянтами, глюкокортикоидами).

Апробация работы и реализация результатов работы

Материалы исследований доложены на I Российском съезде геронтологов и гериатров (Самара, 1999г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000 г.), на научно практической конференции «Кровь и старение» (Самара, 2001г.), на аспирантских чтениях (Самара, 2001г.), на VI Международном семинаре по проблемам пожилых «Самарские лекции» (Самара, 2002г.).

Результаты исследований применяются при диагностике и лечении больных геморрагическим васкулитом в клиниках госпитальной терапии и кожных, венерических болезней ГОУВПО СамГМУ. Материалы диссертации используются при проведении практических занятий со студентами на кафедрах факультетской и госпитальной терапий ГОУВПО СамГМУ,

Основные положения, выносимые на защиту:

1. За 1970-1999 г.г. произошел патоморфоз клинического течения, этиологии, патогенеза, лабораторных показателей, исходов геморрагического васкулита.

2. Экологически неблагоприятные условия оказывают существенное влияние на возникновение, формирование тяжелых, хронических, рецидивирующих форм геморрагического васкулита.

3. Исходы геморрагического васкулита зависят не только от степени тяжести, формы заболевания, но и своевременно начатой комплексной терапии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы из 278 источников, из них 161 работ отечественных авторов и 117 - зарубежных. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 12 рисунками.

Содержание работы

Материалы и методы исследований

С целью оценки изменений в клинико-лабораторном течении геморрагического васкулита за последние 30 лет проведен сравнительный анализ клинических, лабораторных показателей, характера течения и исходов заболевания в зависимости от методов терапии, принятых в 70-80-90-ые годы, у 859 больных в возрасте 16-74 лет. Все они находились на стационарном лечении и под диспансерным наблюдением с 1970 по 1999 годы в Самарском областном гемостазиологическом центре, развернутом на базе клиники госпитальной терапии СамГМУ.

Таблица 1

Распределение больных по годам и возрасту

Годы Колич ество больн ых Пол Возраст

м ж 16-30 31-60 61-74 старше 74

м ж м ж м ж м ж

1970-79 119 38 81 12 25 11 48 13 7 2 1

1980-89 295 122 173 25 52 71 97 24 21 2 3

1990-99 445 183 262 44 96 101 124 33 35 5 7

Диагноз геморрагического васкулита во всех случаях устанавливался на основании характерной клинической картины, включавшей геморрагические высыпания на коже в сочетании с поражением суставов, желудочно-кишечного тракта, почек. Классификацию заболевания проводили по общепринятому принципу, предлагаемому разными авторами в различные годы (Насонова В.А., 1959; Калинченко A.C., 1968; Германов В.А., 1979; Ильин A.A., 1984; Баргкаган З.С., 1986; Мазурин A.B., 1996) с учётом проявления клинических синдромов - кожного, суставного, абдоминального, почечного, с поражением других органов, с криоглобулинемией, смешанного; вариантов течения - острого, затяжного, хронического, рецидивирующего; тяжести течения болезни - легкой, средней тяжести, тяжелой.

С учётом предыдущих работ сотрудников клиники и кафедры госпитальной терапии СамГМУ (Германов В.А., 1979; Сухов В.М., 1990) определение степеней тяжести и характер течения ГВ производили по следующим критериям:

1) легкая форма или с минимальной клинической активностью -характеризуется необильными геморрагическими высыпаниями на коже, кратковременными артралгиями.

2) среднетяжелая или с умеренной клинической активностью -проявляется множественными кожными высыпаниями, стойким суставным синдромом, эпизодическими болями в животе, микрогематурией, следовой протеинурией.

3) тяжелая степень или с максимальной клинической активностью -характеризуется множественными сливными упорно рецидивирующими высыпаниями на коже с очагами некроза, повторными ангионевротическими отёками, выраженными, часто возникающими болями в животе, желудочно-кишечными кровотечениями, длительной или рецидивирующей макрогематурией, нефротическим синдромом.

По характеру течения ГВ выделены:

1) Острое - болезнь протекает остро, клинические проявления, включая почечный синдром, купировались на фоне терапии в течение 2-х месяцев и при дальнейшем наблюдении никогда не повторялись.

2) Затяжное - болезнь протекает с волнообразными рецидивами основных клинических синдромов в течение 6 месяцев, после чего наступало выздоровление.

3) хроническое - болезнь протекает свыше 6 месяцев с сохраняющимися рецидивами кожного, суставного, абдоминального, почечного синдромов.

С целью верификации клинического диагноза и определения комплекса патогенетической и симптоматической терапии, последующей оценки её эффективности всем больным проводили комплексное клиническое, лабораторное и инструментальное обследование в динамике.

Лабораторное обследование включало проведение каждому больному клинического и биохимического анализов крови. В число исследуемых показателей входили количество эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов,

лейкоцитов с лейкоформулой, скорость оседания эритроцитов. В сыворотке крови определяли количество общего белка, билирубин, АЛАТ, АСАТ, тимоловую и сулемовую пробы, С-реактивный белок, серомукоид, фибриноген, холестерин, электролиты, мочевину, креатинин, натрий, хлориды, калий.

Для оценки гемостаза исследовали следующие показатели: количество тромбоцитов (подсчёт в камере Горяева Н.К.), адгезию тромбоцитов к стекловолокну (Одесская Т.А. с соавт, 1971); агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ (Born G.V., 1962) - регистрировали начало агрегации, время максимальной агрегации, падение оптической плотности на 5, 10 мин и с момента введения агрегирующего агента (в %), максимальную интенсивность агрегации (в %); ристомицин и УИА агрегацию; ретракцию кровяного сгустка (Балуда В.П. с соавт., 1980) - регистрировали время начала ретракции (мин), время окончания ретракции (мин), индекс ретракции; реакцию освобождения факторов 3 и 4 тромбоцитов (ТФ 3 и ТФ 4) стимулированной АДФ (принцип Сирмаи Э. 1957 в модификации Юрлова В.М. и Промахиной Е.К. 1978). Исследование коагуляционного гемостаза проводили с помощью следующих показателей: времени свертывания крови по Ли Уайту; времени рекальцификации плазмы со стандартизацией контактной активации свертывания суспензией коалина (Bergerho F., LRoka L., 1954 в модификации Caen J., 1968); потребления протромбина в плазме (Мессинева H.A., Карасева Е.Б., 1962); тромбопластиновсй активности крови (Graham J., 1955 в модификации Балуда В.П., 1980); активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) (Caen J., 1968), прспромбинового индекса(Ошск А., 1943, в модификации Туголукова 1974); тромбинового времени (Сирмаи Э., 1957); антигепариновой активности плазмы (Сирмаи Э., 1957); антитромбина Ш (Bick R., 1974).

Для исследования фибринолитической системы определяли следующие показатели: время спонтанного фибринолиза (Иванов Е.П, 1974), содержание растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК) в плазме ортофенантролиновым тестом (Елмыкова В.А, Момот А.П., 1987); этаноловый тест (Godai H., 1971 в модификации Лычёв В.Г., 1993); фибриноген В (Lyons R., 1948)

Микроциркуляцию оценивали методом бульбарной микроскопии. Биомикроскопию сосудов конъюнктивы глазного яблока и лимба проводили с помощью щелевой лампы ЩЛ-56 в затемненном помещении в бескрасном свете при 18-35-60-кратном увеличении. Сосуды конъюнктивы изучали во всех отделах глазного яблока обоих глаз. Оценку состояния гемомикроциркуляции проводили по методике В.М.Сухова (1987).

Для диагностики поражения почек в динамике проводили анализы мочи (общий и по Нечгагоренко). О функциональном состоянии почек судили по уровню азотистых шлаков в крови (мочевина, креатинин). Данные о нарушении канальцевых функций получали при исследовании концентрационной способности в пробе по Зимницкому, по результатам радиоизотопного исследования с I132 гиппураном. С 1985 года проводили УЗИ

мочевыделительной системы. Стадии ХПН устанавливали в соответствии с классификацией Е.М. Тареева (1972).

Для дифференциальной диагностики при абдоминальном варианте исследовали анализ кала на скрытую кровь, проводили ФГДС и УЗИ органов брюшной полости.

Каждому пациенту пытались определить этиологический фактор, спровоцировавший начало и последующие рецидивы заболевания, или наличие хронических очагов инфекции, поддерживающих патологический процесс. В качестве лабораторных тестов использовали серологические методы выявления специфических антител к стрептококку (АСЛ-О). При наличии соответствующих клинических показаний проводили бактериологическое исследование мазков из носоглотки.

В комплекс обследования входили рентгенологическое исследование грудной клетки, осмотр стоматолога, JIOP-врача, у женщин - гинеколога.

Изучали также влияние вредных экологических факторов на возникновение и течение ГВ. Учитывали место жительства, вредные условия труда, контакт с бытовыми и промышленными химическими веществами, физические факторы.

Эффективность используемой терапии оценивали по результатам непосредственного наблюдения, а также ретроспективно по записям в историях болезни в катамнезе (сроки купирования основных клинических синдромов, присоединение новых синдромов во время пребывания в клинике, число рецидивов заболевания и особенности их клинического течения, сроки клинического выздоровления, отдаленные исходы). Проведен анализ эффективности различных «протоколов» лечения, применённых в тот или иной период времени, а также в зависимости от клинических вариантов, характера и тяжести течения ГВ.

Статистическую обработку результатов проводили по стандартной схеме для статистической совокупности (вычисление M и m). Для определения достоверности выявленных различий применяли параметрические и непараметрические методы (критерии Стьюдента. Манна-Уитни, Хи-квадрат). Результаты считали достоверными при значении р<0,05.

С целью комплексной оценки морфофункционального состояния системы гемостаза применен системный многофакторный анализ (Углов Б.А., Углова В.М., Котельников Г.П., 1987; 1994). В его основе лежит вычисление обобщенных (интегральных) показателей по полученным единичным параметрам с оценкой весового коэффициента, определением взвешенного среднего и построением графической зависимости при разных степенях тяжести ГВ в изучаемые периоды.

Анализ результатов исследования, построение таблиц и диаграмм проводили на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Excel 97, Microsoft Word 97, Statistica w.5.0.

Полученные результаты и их обсуждение

Нами предпринята попытка определить, как изменилось клинико-лабораторное течение ГВ за тридцатилетний период (с 1970 по 1999 годы) в таком крупном промышленном регионе > как город Самара и Самарская область.

До сих пор остается недостаточно ясным в каждом конкретном случае болезни определение «пускового механизма». Изучив период, предшествовавший ГВ, мы обнаружили, что в 70-е годы причиной возникновения болезни или е€ обострения в 91,6% случаев была острая или обострение хронической инфекции. Многие авторы указывают, что ГВ чаще возникает после ангины или обострения хронического тонзиллита (Насонова В.А., 1959; Германов В.А., 1979; Сухов В.М., 1990; Шилкина Н.П., 1990;. Nakatuska К., 1993; Storm К, 1991). По нашим наблюдениям, эта причина чаще встречалась в 80-е годы (32,9%), реже в 90-е (20%) и 70-е (12,61%). Косвенным подтверждением этого является и более частое обнаружение гемолитического стрептококка в ротоносоглотке больных в 80-е годы (60,15%).

Снижение значимости инфекционных агентов в последние десятилетия, по нашему мнению, связано с ростом промышленного производства в нашем регионе, с усилением влияния химических и физических факторов. Это совпадает с результатами исследований Д.Д. Зербино (1990). Основной причиной системных васкулитов он считает воздействие на организм человека чужеродных химических субстанций (ксенобиотиков). Более частая связь между возникновением ГВ и неинфекционными агентами наблюдалась именно в 90-е годы (р<0,О1) -прием лекарственных препаратов-10,6%, воздействие химических и физических факторов-12,8%, пищевая аллергия-8,3% случаев.

По результатам наших исследований, на снижение влияния инфекционных факторов указывает и увеличение количества госпитализаций в летний период в 90-е годы (25,73%) по сравнению с 70-ми (17,65%) и 80-ми (22,03%) (рс0,05).

Наряду с экзогенным влиянием немаловажную роль в формировании болезни играет и состояние макроорганизма, предшествующая его сенсибилизация. К началу заболевания ГВ у многих наблюдаемых нами больных имелась различная сопутствующая патология.

В частности, в Самарской области в последнее десятилетие увеличилось количество пациентов ГВ, у которых уже имелись аллергические заболевания (в 70-е-3,6%, 80-е-12,21%, 90-е-14,62%) (р<0,05),

Обращает на себе внимание и учащение сочетания ГВ и ИБС (70-е-5,4%, 80-е-6,9%, 9О-е-10,7%); ГВ и артериальной гипертензии (70-е-3,6%, 80-е-2,3%, 90-е-12,4%). Во многих случаях при данном сочетании наблюдался «синдром взаимного отягощения», связанный, по нашему мнению, с более выраженными поражениями сосудистой стенки, гиперкоагуляцией и развитием гипоксии тканей и органов.

Рост сенсибилизации организма а, следовательно, и аллергических заболеваний, связанный с увеличением неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов за последние три десятилетия, как мы считаем, является фоном, когда любой из агентов может стать разрешающим в возникновении ГВ.

У наблюдаемых нами больных ГВ начинался чаще всего с появления геморрагической сыпи на коже, болей в суставах, сопровождающихся общей слабостью и головной болью. Обращает на себя внимание тот факт, что если в 70-е годы - у 56%, в 80-е годы - у 64,5% годы начало болезни было острым, то в 90-ые годы - в 67,5% оно было подострым, а в 13,4% - вялым (р<0,05). К этому следует добавить, в 90-ые годы при этих вариантах течения ГВ в основном развивался под влиянием неинфекционных факторов.

Поражение кожи - один из основных диагностических критериев. По данным разных авторов (Насонова В.А., 1954; Германов В.А., 1979; Зиновьева Г.А., 1998), наиболее частая локализация сыпи - это нижние конечности, реже туловище, верхние конечности. Сыпь в исследуемый нами период проявлялась в основном на 4-7-е сутки и чаще всего на голенях. В 90-е годы увеличилось количество больных с сыпью на лице и слизистых оболочках (7,6%). В это же десятилетие наблюдалось большее число случаев с язвенно-некротической формой поражения кожи (21,2%) по сравнению с 70-ми (15,1%) и 80-ми (8,1%) годами (р<0,01). Если в 70-е годы за период пребывания в клинике количество рецидивов кожной сыпи от двух до шести раз отмечалась у 81,5% пациентов, то в 90-е годы их было уже более семи у 77,3% (р<0,01).

В 90-е - у 62,3%, в 80-е - у 45,4%, 70-е - у 51% больных имелись изменения в суставах. С годами уменьшался процент одновременного появления геморрагической сыпи и изменений в суставах - с 88,5% в 70-е годи, 70,1% - в 80-е до 46,2% - в 90-е годы (р<0,05).

Абдоминальный синдром наблюдается по данным А.Я. Ярошевского (1959), СЛ. Анимут (1985), Б. Сайгап (1996), от 10 до 51% больных ГВ. По нашим наблюдениям, поражение желудочно-кишечного тракта встречалось в 90-е годы в два раза чаще по сравнению с 70-ми годами. У больных возникали спастические боли в животе, тошнота, рвота, желудочно-кишечные кровотечения. Приступы болей сопровождались повышением температуры тела в 78-74% - в 70-80-е годы, а в 90-е - в 56,5%. В 90-е годы в два раза по сравнению с 70-ми выросло число желудочно-кишечных кровотечений (р<0,01). Наиболее частым осложнением абдоминального синдрома, потребовавшим оперативного вмешательства, была кишечная непроходимость. Отрадно то, что указанное осложнение, случившееся всего у 0,8% больных, с годами не имело тенденции к увеличению.

Абдоминальный сидром при ГВ сложно дифференцировать с другой острой патологией желудочно-кишечного тракта в тех случаях, когда боли предшествуют появлению геморрагической сыпи. По материалам Самарского областного гемостазиологического центра, из 71-го случая абдоминального варианта ГВ 7 больным в связи с этим был неправильно

поставлен клинический диагноз. Все они оперированы. Один больной умер в раннем послеоперационном периоде.

Частота поражения почек, по данным разных авторов, колеблется от 10% (Дыканбаева С.Я., 1997) до 60% (Balmelli К., 1996). По нашим наблюдениям, почечный синдром возникал у 9,7%-11,8% больных. Наиболее часто, по данным И.И. Лапчинской (1995), С. Silva (1999) - на 2-4-ой неделе заболевания. По нашим наблюдениям, это отмечалось у 65,51% пациентов в 80-е года, 57,14% - в 70-е, и 46,51% - в 90-е (р <0,05)

В 90-е годы по сравнению с 70-ми годами увеличилось количество больных, у которых поражение почек наблюдалось уже на первой неделе (34,48 и 14,28% соответственно) и сопровождалась более выраженной патологией других органов и систем (р<0,01). Клинические проявления были разнообразны. В 80-е (68,8%) и в 70-е годы С64,75%) чаше выявлялась изолированная микро- или макрогематурия в сочетании с умеренной протеинурией. В 90-е годы поражение протекало уже по типу нефрита (у 39,52%), чаще гематурической формы (25,58%). В 70-е и 80-е годы нефрит чаще протекал по смешанному или нефротическому варианту.

Изменения со стороны ЦНС у больных ГВ наблюдались В.А. Германовым (1979), В.М. Суховым (1990), Е.Л. Насоновым (1999) в единичных случаях. По нашим наблюдениям, они в основном были функциональными и чаще в 83,73% встречались в 80-е годы. Только у 10-х больных за все три исследуемые десятилетия ГВ осложнился органической патологией головного мозга.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались по данным С.Р. Вайсман (1966) у 15%, AB. Германова (1987) - у 50% больных ГВ. Мы чаще наблюдали эти изменения в 80-е и 90-е годы в виде нарушений проводимости и возбудимости миокарда (в 67,9 и 59,7% соответственно) и повышения АД (в 54,3% и 53,4% соответственно).

Анализируя распределение больных по степеням тяжести, мы обнаружили, что в изучаемый период наиболее часто наблюдался ГВ средней степени тяжести (57,1%-56,3«%-58,7%). В 70-е и 80-е годы чаще наблюдалось легкое течение болезни, а 90-е - в 1,3 раза возросло количество больных тяжелой степенью ГВ.

Если в 70-е годы в Самаре преобладало острое течение ГВ (63,0%), то в 90-е годы - утке затяжное (63,2%) и хроническое (29,1%).

Что касается результатов дополнительных методов исследования, то нами выявлено следующее. У больных ГВ 90-х годов было достоверно снижено количество эритроцитов и гемоглобина при затяжном и рецидивирующем течении по сравнению с больными 70-х и 80-х годов (р<0,05). Анемия у первых в основном носила нормохромный характер и встречалась у 98% пациентов при средней и тяжелой степени тяжести. По патогенезу она была смешанной и являлась, по нашему мнению, следствием токсико-аллергических воздействий, поражения почек, перераспределения железа, рецидивирующих кровотечений.

По данным Н.В. Потаниной (1967), АЛ. Ильина (1984), при ГВ в большинстве случаев наблюдается нейхрофильный лейкоцитоз. По нашим наблюдениям, увеличение количества лейкоцитов с нейтрофилёзом более выражено при остром течении в 90-е и 70-е годы (р<0,05). Тенденция к снижению количества лейкоцитов имелась при рецидивирующем варианте ГВ в 90-е годы, что может свидетельствовать о нарушении регуляции кроветворения вследствие аутоиммунных реакций или токсического воздействия лекарственных препаратов.

E.JI. Насонова, А.А Баранов, Н.П. Шилкина в 1999 году выявили сильную корреляционную связь между активностью воспалительного процесса при ГВ и концентрацией С-реакгавного белка, а так же ускорением СОЭ. Эти показатели, по нашим данным, были значительно выше в 90-е годы при всех вариантах течения (р<0,05). Это свидетельствует о более выраженном воспалительном процессе, более тяжелом течении болезни в последние десятилетия.

N. Kondo (1992) указывает на повышение концентраций Ig А и Ig G в сыворотке крови при ГВ. Эти показатели исследовались в последние два десятилетия и были у наших больных более высокими при остром и затяжном вариантах (особенно при остром) в 90-е годы (р<0,05).

Исследованию различных звеньев системы гемостаза при ГВ посвящено огромное количество работ (Германов В.А., 1979; Баркаган З.С., 1980; 1981; 1985; 1988; Кондурцев В.А, 1987; Сухов В.М., 1990; Лившиц A.M., 1992; Борисова У.В., 1997; Прохоренко И.О., 1997; Petersen S., 1991; Nishimura М., 1997). Результаты нашего исследования в общем подтверждают вывод о том, что в патогенезе ГВ существенное значение имеет рагчичной степени выраженное™ ДВС-синдром. Однако нам хотелось бы привести и некоторые особенности в гемостазе, выявленные в изучаемый период.

Отмечено снижение количества тромбоцитов при остром течении болезни в 80-е и при рецидивирующем - в 90-е годы (р<0,05). При остром варианте обнаружено также повышение адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов и концентрации ТФ 4, причем более выраженные именно в 90-е годы (р<0,05). При затяжном течении количество тромбоцитов было в норме, но наблюдалось уменьшение их адгезивных способностей, более выраженное в 80-е годы (р<0,05). При рецидивирующем течении в 90-е годы количество тромбоцитов в среднем было ниже нормы, отмечалось снижение их адгезивных и агрегационных способностей, содержания в них ТФ 3 и ТФ 4 (р<0,05). По нашему мнению, это можно объяснить как компенсаторными реакциями в системе гемостаза, так и следствием более агрессивной фармакотерапии.

Фактор Виллебранда является важнейшим плазменным кофактором адгезии и агрегации тромбоцитов, «маркером» повреждения эндотелия микрососудов - основного места его синтеза (Баркаган Л.С., 1987; Дюбанова Г. А, (1990), Насонов Е.Л., 1999). Косвенно о его концентрации мы судили по времени возникновения агрегации тромбоцитов под воздействием

ристомицина. Быстрее агрегация наступала при остром и затяжном вариантах в 80-е и 90-е годы (р<0,05), при рецидивирующем - только в 90-е (рс0,05), что свидетельствует о более выраженных поражениях сосудистой стенки у больных в эти периоды.

При анализе состояния плазменного гемостаза при остром течении выявлено более выраженное укорочение времени каолиновой рекальцификации плазмы и укорочение тромбинового времени в 90-е годы по сравнению с 80-ми и 70-ми (р<0,05), что говорит о более выраженных сдвигах в сторону гиперкоагуляции у больных в последнее десятилетие.

По данным большинства авторов, при ГВ происходит активация всех звеньев гемостаза, следствием которой является тромбинемия (Баркаган З.С., 1990; Лившица А.М., 1985; 1991; Прохоренко И.О., 1997). Тромбин приводит к расщеплению молекулы фибриногена и образованию растворимых фибриноген- и фибрин - мономерных комплексов (РФМК). Повышение уровня РФМК является доказательством внутрисосудистого тромбообразования. Концентрация РФМК в проведенных нами исследованиях была достоверно выше в 90-е и 80-е годы по сравнению с 70-ми при всех вариантах течения ГВ (р<0,05).

Поддержание жидкого состояния крови и предупреждение тромбообразования в значительной степени зависит от содержания и активности физиологических антикоагулянтов (Бишевский K.M., 1984; Баркаган Л.З., 1987; Лившиц А.М., 1991). Мы изучали концентрацию аетшромбина-Ш. Низкий его уровень отмечался по всем десятилетиям при остром, а в 80-и 90-е годы также и при затяжном и рецидивирующем вариантах по сравнению с 70-ми (р<0,05). Это же подтверждается тестом повышения толерантности плазмы к гепарину.

Механизмом, направленным на предупреждение и устранение тромбоза, является фибринолитическая система. При остром варианте статистически достоверной различий по десятилетиями не получено (р>0,05). При затяжном течении в 70-е годы в большинстве случаев отмечено ускорение фибринолиза при нормальных показателях в 80-е и 90-е годы (р<0,05). Истощение системы фибринолиза наблюдалось особенно при затяжном течении болезни в 90-е годы (р<0,05). Это свидетельствует о срыве компенсаторно-адаптационных механизмов гемостаза и является одним из факторов более тяжелого течения ГВ в эти годы.

Подводя итоги, можно сказать, что в результате более выраженного повреждения сосудистой стенки в последние десятилетия наблюдаются более выраженные изменения и других звеньев системы гемостаза -гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция с тромбинемией, депрессия фибринолиза, истощение физиологических антикоагулянтов с последующей блокадой кровообращения в микроциркуляторном русле. Сказанное подтверждали и результаты конъюнктивальной микроскопии. Достоверные результаты более выраженных изменений в эндо- и периваскулярном отделе наблюдались именно в 90-е годы, особенно при остром варианте течения ГВ (Р<0,05).

Нами проведено математическое моделирование изменений в системе гемостаза у больных ГВ по методике Б.А. Углова, Г.П. Котельникова (1994) с вычислением интегральных показателей по степеням тяжести. У больных в 90-е годы выявлено более выраженное повышение адгезии, коллаген - и ристомицин - агрегации тромбоцитов по сравнению с 80-ми и 70-ми годами, свидетельствующее о максимальном напряжении системы гемостаза.

-♦-Легкая

степень

••«••Средней степени тяжести Тяжелой степени

Рис.1. Математическая модель изменений тромбоцитарного звена гемостаза в зависимости от степени тяжести геморрагического васкулита

о -0,1 -0.2 -0,3 -0,4 -0,5 -0,8 ■0,7 •0,6 -0,8

-♦-Легкая

степень

-е- Средней степени тяжести Тяжелой степени

Рис. 2. Математическая модель изменений коагуляционного гемостаза в зависимости от степени тяжести геморрагического васкулита

При исследовании плазменного гемостаза (с учетом тромбинового времени, концентрации РФМК и антитромбина-Ш , толерантности плазмы к

гепарину, фибринодиза) существенных отклонений интегральных показателей при легком течении ГВ выявлено не было.

При средней степени тяжести наблюдались более выраженные изменения (гиперкоагуляции) в 80-е годы, а при тяжелом варианте - в 90-е годы.

Примененный метод математического моделирования позволил не только оценить состояние системы гемостаза у больных ГВ в 1970-1999 г.г., но и подтвердить более выраженные нарушения в сторону гиперкоагуляции при среднетяжелой и тяжелой формах болезни в 80-е 90-е годы, а также предвидеть и получить научную основу неблагоприятного характера течения болезни и оптимизировать патогенетические методы лечения.

Город Самара и Самарская область - это регион с развитой промышленностью с неблагополучной экологической обстановкой. В течение многих лет влияние неблагоприятных экологических, профессиональных и бытовых факторов в возникновении и развитии гематологических и геморрагических заболеваний изучали сотрудники кафедры и клиники госпитальной терапии СамГМУ (Германов А.И., Германов В.А., Ковдурцев В.А и другие).

В настоящей работе мы попытались выявить влияние неблагоприятных факторов внешней среды на заболеваемость ГВ в нашем регионе. В результате оказалось, что в более благоприятных в экологическом плане сельских и городских районах отмечается снижение заболеваемости ГВ. Так, в сельских районах Самарской области удельный вес таких пациентов уменьшился с 1970 по 1999 годы с 10% до 7,8% (р<0,05). В то же время число больных ГВ в Кировском, Промышленном, Советском, Куйбышевском районах города Самары, где располагаются большинство промышленных предприятий (машиностроительные, металлургические, нефтеперерабатывающие, химические), увеличилось. В этих районах, и также в городе Тольятти увеличилось количество тяжелых и хронических рецидивирующих форм ГВ.

Лечение больных ГВ в изученные периоды времени проводили всегда с учётом клинической формы, течения заболевания, тяжести и характера ведущих клинических синдромов, степени активности воспалительного процесса, интенсивности сдвигов лабораторных показателей и эффективности предшествующей терапии. Однако набор лекарственных и нелекарственных методов претерпел определенную динамику.

В зависимости от эффекта лечения и течения болезни сформированы 4 группы пациентов: 1-ая - выздоровление после 2-х рецидивов; 2-ая -временная ремиссия после 2-го рецидива; 3-ая - отсутствие ремиссии более 2-х месяцев от дебюта, 4-ая - с развитием нефрита.

Как видно из представленного ниже рис. 3, основное число пациентов в 70-е годы было отнесено к первой группе, а в 80-е и в особенности, в 90-е годы - ко второй и третьей группам (р<0,05). Количество больных, отнесенных к 4-ой группе, примерно одинаково (р>0,05) во все годы.

70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

1 группа 2группа 3 группа 4 группа

1- Рис. 3. Исходы геморрагического васкулита в зависимости от

проводимой терапии за 1970-1999 годы

При лечении острого варианта ГВ в 70-е годы с использованием у 87,9% пациентов только антиагрегантов, антигистаминых препаратов и НПВП была достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия в течение 2-х месяцев у 63%. В 80-е и 90-е годы, несмотря на то, что терапевтические возможности расширились (стали шире применяться антикоагулянты, глюкокортикоиды, цитостатики), наступление ремиссии у больных за этот же период наблюдалось реже: в 80-е годы - 39%, в 90-е годы - 7,6% (р<0,01). Это свидетельствует о более тяжелом течении ГВ в последние десятилетия.

Для выявления вопроса о том, зависит ли течение ГВ от терапии в его дебюте, рассмотрено ее содержание, а также эволюция клинических симптомов у 683 больных, вошедших в исследование за три десятилетия. С учетом объема патогенетической терапии, проводимой в течение первой атаки болезни и момента наступления ремиссии или за 2-х месячный период в случаях отсутствия ремиссии, были выделены три схемы лечения: 1) терапия антиагрегангами и НПВП; 2) терапия антикоагулянтами, антиагрегантами и НПВП; 3) терапия ангикоагулянтами, антиагрегангами и глюкокортнкоидами

I При применении только НПВП и антиагрегантов у 261 больного с

кожной и кожно-суставной формой ГВ в 53% наблюдалось присоединение абдоминального и почечного синдромов, геморрагическая сыпь на коже у 25,5% пациентов становилась язвенно-некротической.

При лечении 320 больных НПВП, антиагрегантами и антикоагулянтами у 27% из них появились симптомы поражения почек, но не увеличилось количество рецидивов абдоминального и язвенно-некротического синдромов (р<0,05).

Назначение антикоагулянтов, антиагрегантов, глюкокортикостероидов (82 человека) проводилось всегда больным с тяжелым течением заболевания. В дальнейшем в данной группе рецидивировали главным образом кожный (32,5%) и почечный (86,7%) синдромы.

Таким образом, своевременное назначение патогенетической терапии, включаюшей антикоагулянты и глюкокортикоиды, при появлении первых

симптомов ГВ. способствует достижению клинико-лабораторной ремиссии, уменьшению степени тяжести последующих рецидивов, снижению числа пораженных органов и систем при повторных обострениях. Однако использование антикоагулянтов и глюкокортикостероидов у больных ГВ не предупреждает поражение почек.

Наряду с поиском наиболее эффективного объема патогенетической терапии в зависимости от степени тяжести клинических симптомов нами рассмотрены оптимальные терапевтические дозы используемых препаратов, длительность применения, сроки назначения.

При использовании в лечении ГВ НПВП выявлено достоверное (р<0,05) уменьшение сроков купирования суставного, абдоминального синдромов и нормализации лабораторных показателей воспаления (СОЭ, «острофазовые» белки).

Анализ результатов терапии с применением гепарина показал, что наиболее эффективным надо считать раннее назначение препарата, в первые 2-7 суток с момента появления первых клинических симптомов (р<0,01). При повышении концентрации «острофазовых» показателей и уменьшении концентрации антитромбина-Ш ниже 40% введение более высоких доз гепарина следует проводить на фоне переливания свежезамороженной плазмы.

При оценке действия глюкокортиковдов на основные клинические синдромы ГВ выявлена дозозависимая разница в отношении уменьшения сроков купирования макрогематурии и снижения СОЭ (р<0,05). Следует заметить, что применение глюкокортиковдов, особенно высоких доз, вызывает более длительный период гиперкоагуляции (р<0,05), и поэтому в этих случаях необходимо проводить более длительную терапию антикоагулянтами в увеличенных дозах.

Суммируя полученные данные, мы полагаем, что лечение любой клинической формы ГВ в активной фазе должно проводиться в стационаре, так как оно требует строгого динамического клинико-лабораторного контроля.

По данным E.JT. Насоновой (1999), пятилетняя выживаемость больных ГВ составляет почти 100%. R. Blanko (1997) утверждает, что в течение двух лет болезни полностью выздоравливают 89,2% взрослых.

Нами проведено катамнестическое наблюдение за 778 больными ГВ. Стойкая ремиссия в 70-е годы наблюдалась у 96,4%, в 80-е - у 89,9%, в 90-е -у 86,5% пациентов (р<0,05) . Наиболее благоприятный прогноз отмечен при кожной форме заболевания. При тяжелой форме ГВ полная клинико-лабораторная ремиссия наблюдалась в 70-е годы - у 91,3%, в 80-е - у 87,5%, в 90-е только - у 78,1% (рс0,05).

Среди рецидивирующих форм, плохо поддающихся терапии, были почечная с развитием нефрита и язвенно-некротическая. В 90-е годы увеличилось количество больных с рецидивирующей кожной формой (24%).

В 80-е годы отмечено увеличение рецидивирующих форм с поражением почек (34,5%)

Больные ГВ, как правило, сохраняют трудоспособность. Однако в последние два десятилетия возросло количество больных, которым была установлена группа инвалидности (в 80-е - 7,1%, 90-е - 9,21%, по сравнению с 70-ми годами - 3,36%).

Итак, за тридцатилетний период произошли существенные изменения течения ГВ.

Выявляется многообразие факторов, способствующих развитию заболевания. Уменьшилась значимость инфекции, а возросла на 10% - 30% роль физических и химических агентов, в том числе лекарственных препаратов.

Течение болезни стало более тяжелым. Удельный вес тяжелых форм ГВ увеличился в 1,3 раза. Стали преобладать затяжные (63,2%) и хронические рецидивирующие формы (29,1%). Возросло количество рецидивов геморрагической сыпи, которая в 21,2% переходила в язвенно-некротический синдром.

В два раза чаще наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. В два раза увеличилось число больных, у которых патология почек присоединялась уже на первой неделе заболевания и сопровождалась более выраженными нарушениями со стороны других органов и систем.

Выявленные изменения в системе гемостаза - гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция с тромбинемией, депрессией фибринолиза, истощением физиологических антикоагулянтов с последующей блокадой микроциркуляции - коррелировали со степенью тяжести ГВ, что подтвердили проведенные многофакторный анализ и математическое моделирование.

В последние десятилетие заболевание чаще сопровождается анемией, иногда лейкоцитопенией при затяжных и рецидивирующих формах, а при острых - более выраженными острофазовыми показателями (количественными изменениями А и ^ О, С-реакгивного белка, \ ускорением СОЭ).

Характер клиники и дебют ГВ определяли дальнейшее течение и исход. Отсутствие комплексной терапии в дебюте приводило к рецидивирующему течению, присоединению новых синдромов и нарастанию степени тяжести.

Комплексное назначение антиагрегантов, антикоагулянтов и глюкокортикоидов не предотвращало пораженее почек. Среди рецидивирующих форм, плохо подающихся терапии, были почечная и кожная язвенно-некротическая.

В последние десятилетие, несмотря на применение более современных препаратов и схем лечения, в 1,4 раза уменьшилась частота достижения стойкой клинико-лабораторной ремисси, до 9,2% увеличилось количество больных, которым установлена группа инвалидности.

Призошедшие за тридцатилетний период изменения ГВ, видимо, связаны с воздействием экологически неблагоприятных факторов крупного

промышленного региона Среднего Поволжья. Количество больных из промышленных районов г. Самары и г. Тольятти возросло в 2-2,5 раза.

Полученные эпидемиологические, клинические и лабораторные результаты необходимо учитывать в процессе установления диагноза, лечения, профилактики ГВ.

Выявленный патоморфоз ГВ за последние три десятилетия позволяет более рационально планировать организационные мероприятия учерреждениями здравоохранения Самарской области по оказанию медико-социальной помощи больным.

Выводы

1. За 1970-1999 г.г. произошло существенное изменение (патоморфоз) геморрагического васкулита в крупном промышленном регионе (город Самара и Самарская область). Это касается не только причин, патогенеза, клинического течения геморрагического васкулита, но и выраженности лабораторных сдвигов, исходов заболевания и чувствительности к проводимому комплексному лечению.

2. Из многообразия факторов, способствующих возникновению гемморагического васкулита, в последнее десятилетие возросла роль физических и химических агентов, в том числе лекарственных препаратов, и снизилась роль инфекции.

3. В последнее десятилетие при геморрагическом васкулите увеличилось количество больных с тяжелыми формами в 1,3 раза, затяжным и хроническим рецидивирующим течением - в 2,5 раза, с осложнениями в виде язвенно-некротического кожного синдрома, желудочно-кишечных кровотечений, присоединения патологии почек уже в ранние сроки от начала заболевания - в 2 раза.

4. Тяжесть клинических симптомов соответствует сдвигам лабораторных показателей крови, системы гемостаза и микроциркуляции. Более тяжелое, часто рецидивирующее течение геморрагического васкулита в последние годы связано с более выраженными их изменениями. В частности, при остром варианте геморрагического васкулита наблюдались более выраженные изменения микроциркуляции, увеличение СОЭ, концентрации С-реактивного белка и 1|>А в сыворотке крови, при затяжном и рецидивирущих формах - лейкопения, анемия. При всех формах в 80-90-ые годы отмечены более выраженные изменения гемостаза -гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция с тромбинемией, депрессия фибринолиза, истощение физиологических антикоагулянтов.

5. Исходы геморрагического васкулита находятся в прямой зависимости от тяжести заболевания и своевременно начатой комплексной терапии.

Геморрагический васкулит с синдромом нефрита и с язвенно-некротическим поражением кожи остается наиболее резистентным к

современному комплексному лечению. Именно при этих вариантах болезни редко достигается полная и стойкая клинико-лабораторная ремиссия.

6. Экологически неблагоприятные условия оказывают веб более существенное влияние на возникновение геморрагического васкулита, что подтверждается ростом количества больных из промышленных районов г. Самары и г. Тольятти в 2-2,5 раза.

7. Многофакторный анализ и математическое моделирование подтверждают не только ведущую роль нарушений в системе гемостаза в патогенезе геморрагического васкулита, но и ведущую роль степени гиперкоагуляции в патоморфозе заболевания в последние годы.

Практические рекомендации

1. Лечение острых форм геморрагического васкулита и его обострений необходимо начинать в максимально ранние сроки в стационаре под строгим динамическим клинико-лабораторным контролем.

2. При тяжелом и среднетяжелом течении геморрагического васкулита показано раннее, в первые 2-7 дней с момента появления первых клинических симптомов, назначение прямых антикоагулянтов в средней дозе 7500-20000 ед. в сутки. Большие дозы гепарина необходимо назначать при высоких значениях «острофазовых» показателей. А при снижении уровня антитромбина-ГП ниже 40% - добавлять трансфузию свежезамороженной плазмы.

Ориентировочные курсы назначения гепарина следует определять по степени тяжести:

- при средней тяжести без поражения почек -13-15 дней;

- при тяжелой степени без поражения почек - 21-27дней;

- при тяжелой степени с поражением почек - 28-35 дней.

3. При применении глюкокортикоидов для лечения больных тяжелой формой геморрагического васкулита, вызывающих более длительную «дозозависимую» гиперкоагуляцию, необходимо параллельное назначение

\ антикоагулянтов.

4. Показанием к назначению НПВП являются кожно-суставной, абдоминальный синдромы с выраженными «острофазовыми» показателями

5. В качестве профилактических мероприятий больным геморрагическим васкулитом необходимо избегать контактов с химическими веществами, в том числе бесконтрольного применения лекарств. Санация хронических очагов инфекции остается важным методом первичной и вторичной профилактики ГВ.

6. Для улучшения прогноза ГВ необходима разработка организационных мероприятий, направленных на повышение знаний о данной патологии у врачей первичного звена медицинской службы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кондурцев, В.А. Особенности геморрагического васкулита у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью./В.А Кондурцев, Р,К.Хайретдинов, С.П. Кривова //Первый Российский съезд геронтологов и гериатров: Сборник тезисов и статей - Самара, 1999. - С.157.

2. Кондурцев, В.А. Патоморфоз геморрагических болезней./В.А Кондурцев, Р.К. Хайретдинов, С.П. Кривова //Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», - Санкт-Петербург, 2000. - С.196.

3. Хайретдинов, Р.К. Хроническая сердечная недостаточность у больных геморрагическим васкулитом. /Р.К. Хайретдинов, С.П. Кривова //Кардиология - XXI век. Всероссийская научная конференция: Сборник тезисов докладов. - Санкт-Петербург, 2001. -С.175 -176.

4. Хайретдинов, Р.К. Особенности течения геморрагического васкулита в пожилом и старческом возрасте. /Р.К. Хайретдинов, С.П. Кривова, О.И. Фёдорова// Научно-практическая конференция «Кровь и старение». Тезисы конференции. - Самара, 2001. - С.45-46.

5. Хайретдинов, Р.К. Экологические факторы в развитии геморрагического васкулита. /Р.К. Хайретдинов, С.П. Кривова, Т.А. Гриценко// Экология и здоровье: Сборник тезисов и статьей. - Ульяновск, 2001.-С.124 -125

6. Хайретдинов, Р.К. Медико-социальная реабилитация больных геморрагическим васкулитом. /Р.К. Хайретдинов// Аспирантские чтения 2001 г. Сборник тезисов докладов конференции молодых исследователей. -Самара, 2001. - С. 120-121.

7. Кондурцев, В.А Медико-сопиальная характеристика пациентов пожилого и старческого возраста Самарского гемостазиологического центра (по материалам 1998-2001 г.) /В.А Кондурцев, С.П. Кривова, Р.К. Хайретдинов// Труды Всероссийской конференции (геронтологические аспекты офтальмологии) и VI Международного семинара по проблемам пожилых «Самарские лекции» 2002 г. - Самара, 2002. - С.673 - 674.

8. Хайретдинов, Р.К. Геморрагический васкулит - катамнестическое наблюдение рецидивирующих форм. /Р.К. Хайретдинов// Сборник материалов научно-практической конференции (к 35-летию ГИУВ МО РФ). -Москва, 2003.-С. 87.

9. Хайретдинов, Р.К. Геморрагический васкулит: патоморфоз кожного синдрома за последние 30 лет. /Хайретдинов Р.К.// Актуальные вопросы современной ревматологии и кардиологии: Сборник научных работ. Выпуск двадцать первый. - Волгоград, 2004. - С.129 -130.

Список сокращений

ч иммуноглобулины;

АГ антиагрегаты;

АДФ аденозинфосфат;

АК антикоагулянт;

АГТТВ активированное парциальное тромбопластиновое время;

АСК ацетилсалициловая кислота;

АСЛО аншетрептолизин О;

АТ-Ш антитромбин Ш;

ГВ гемморрагический васкулит;

ГКС глюкокортикостероиды;

ДВС диссеминированное внутрисосудистое свертывание;

НПВП нестероидные противовоспалительные препараты;

РФМК растворимые фибрин-мономерные комплексы;

соэ скорость оседания эритроцитов;

ТФЗ фактор 3 тромбоцитов;

ТФ4 фактор 4 тромбоцитов;

ЦТ цитостатики:

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы.

«4

1

Издательство «Новая техника» г. Самара, ул. Фрунзе, 145, тел- 640484, 640485 Лицензия на издательскую деятельность 00467 от 25.11 99 Подписано в печать 14 04.2005 Формат 60x84/16 Тираж 100 экз. Заказ №750

р - 8 4 17

РНБ Русский фонд

2006-4 5691

Актуальность темы. Прошло более 200 лет со дня первого описания геморрагического васкулита W Heberden, однако интерес к этому заболеванию не ослабевает и в настоящее время. Наблюдается не только рост заболеваемости геморрагическим васкулитом, клиницисты отмечают и более тяжелое его течение в последние годы (Мазурин А.В., 1996; Dolezalova Р., 1999).

Это заболевание поражает в основном людей молодого возраста, характеризуется прогрессирующим течением и нередко заканчивается инвалидностью (Шилкина Н.П., Рудометов JI.B., 1990). Этиология болезни недостаточно ясна, однако важным является определение «пускового механизма», каковыми являются острые и хронические инфекции, проводимая по их поводу лекарственная терапия, воздействие ксенобиотиков, физических факторов. Урбанизация с её бытовыми и профессиональными вредностями явно ведет к увеличению числа больных васкулитом, проявляющимся ведущим синдромом кровоточивости. Загрязнение окружающей среды снижает защитные силы организма, нарушает иммунитет, ведет к срыву компенсаторно-приспособительных реакций (Янбаева Х.И., 1988). В связи с этим диагностика геморрагического васкулита как нозологической единицы представляет значительные сложности не только на ранних, но и на поздних стадиях болезни. Это связано с отсутствием четкой клинической симптоматики, наличием «перекрещивающихся» признаков на фоне лекарственного патоморфоза, атипизмом естественного течения многих заболеваний внутренних органов (Насонова В.А., 1991).

Вариабельность течения заболевания от кратковременных, быстро купирующихся симптомов до развития системного иммунокомплексного микротромбоваскулита с яркими, а иногда угрожающими самой жизни клиническими проявлениями диктует необходимость дифференцированного подхода к терапии. До настоящего времени нет общепринятой точки зрения и на использование современных медикаментов, их дозировки и продолжительности лечения геморрагического васкулита.

Преодоление указанных трудностей в диагностике, лечении и прогнозе течения заболевания невозможно без глубокого изучения особенностей современного геморрагического васкулита за большой промежуток времени (Черфес З.М., 1986, Кондурцев В.А., 2000).

Настоящая работа является продолжением научно-практических исследований геморрагического васкулита, проводимых в клинике госпитальной терапии СамГМУ В.А. Германовым, С.Р. Вайсман, А.Т. Постниковым, В.А. Кондурцевым, С.А. Бобылевым, Т.Ю. Степановой, А.В. Германовым, В.М. Суховым, И.О. Прохоренко.

Целью исследования явилось выявление особенностей клинико-лабораторного патоморфоза геморрагического васкулита за 1970-1999 годы у больных, проживающих в условиях крупного промышленного региона (город Самара и Самарская область) и на этой основе оптимизация его диагностики, лечения, профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить изменения в спектре этиологических факторов, вызывающих геморрагический васкулит в 70-80-90-ые годы.

2. Определить изменения в клиническом течении геморрагического васкулита за последние тридцать лет.

3. Выявить и сравнить изменения лабораторных показателей у больных геморрагическим васкулитом в зависимости от варианта течения и степени тяжести в 70-80-90-е годы.

4. Провести анализ исходов геморрагического васкулита в зависимости от особенностей его течения и комплексного лечения в изучаемые периоды.

5. Изучить связь неблагоприятных экологических факторов с заболеваемостью геморрагическим васкулитом в Самарской области.

6. С использованием современных методов статистики и многофакторного анализа выявить основные патогенетические механизмы геморрагического васкулита и на этой основе создать математическую модель течения болезни.

Научная новизна

Впервые проведен сравнительный анализ клинического течения геморрагического васкулитом в крупном промышленном регионе (город Самара и Самарская область) за последние тридцать лет. Установлено, что в Самарской области геморрагический васкулит в последнее десятилетие стал протекать тяжелее, с более выраженными клиническими синдромами: язвенно-некротическим поражением кожи, присоединением патологии почек уже на первой неделе от начала первых проявлений, с более частыми осложнениями, что прямо связано с более выраженной гиперкоагуляцией.

Установлено, что на патоморфоз геморрагического васкулита влияют и неблагоприятные экологические факторы, что доказано увеличением в 2,5 раза количества больных из промышленных районов г. Самары и Тольятти.

Значение инфекционного фактора в качестве «пускового механизма» к 90-м годам существенно уменьшилось, возросла роль физических и химических агентов, включая лекарственные препараты.

Проведен сравнительный анализ лабораторных показателей геморрагического васкулита. В 80-90-е годы выявлены более выраженные изменения в системе гемостаза - гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция с тромбинемией, депрессией фибринолиза, истощением физиологических антикоагулянтов.

Впервые проведен сравнительный анализ клинического течения и исходов различных форм геморрагического васкулита в 70-80-90-ые годы. Наиболее благоприятный исход наблюдался при кожной форме. В 90-е годы отмечено снижение в 1,4 раза полной ремиссии при тяжелой и среднетяжелой формах. Среди рецидивирующих форм, плохо поддающихся терапии, были почечная и язвенно-некротическая.

На основе выявленных особенностей течения геморрагического васкулита в последние десятилетия предложены конкретные методы по улучшению его диагностики, лечения, профилактики.

Практическая значимость

1. При сборе анамнеза больных геморрагическим васкулитом необходимо более подробно выяснять контакт больного с бытовыми, промышленными и лекарственными средствами. Это позволит целенаправленно осуществлять мероприятия по первичной и вторичной профилактике геморрагического васкулита и его рецидивов.

2. В патогенезе показана преимущественная роль нарушений процессов гемостаза: активации свертывающей и депрессии противосвертывающей систем, более выраженных в последние десятилетия, что клинически проявлялось хронизацией и утяжелением течения геморрагического васкулита. Вот почему программа обследования таких больных должна включать комплексную гемостазиограмму.

3. Выработаны и обоснованы показания, сроки назначения, длительность лечения основными патогенетическими препаратами (антиагрегантами, антикоагулянтами, глюкокортикоидами).

Апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 6 - в центральной печати.

Материалы исследований доложены на I Российском съезде геронтологов и гериатров (Самара 1999г.), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург 2000 г.), на научно практической конференции «Кровь и старение» (Самара 2001г.), на аспирантских чтениях (Самара 2001г.), на

VI Международном семинаре по проблемам пожилых «Самарские лекции» (Самара 2002г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. За 1970-1999 г.г. произошел патоморфоз клинического течения, этиологии, патогенеза, лабораторных показателей, исходов геморрагического васкулита.

2. Экологически неблагоприятные условия оказывают существенное влияние на возникновение, формирование тяжелых, хронических, рецидивирующих форм геморрагического васкулита.

3. Исходы геморрагического васкулита зависят не только от степени тяжести, формы заболевания, но и своевременно начатой комплексной терапии. 9

Выводы

1. За 1970-1999 г.г. произошло существенное изменение (патоморфоз) геморрагического васкулита в крупном промышленном регионе (город Самара и Самарская область). Это касается не только причин, патогенеза, клинического течения геморрагического васкулита, но и выраженности лабораторных сдвигов, исходов заболевания и чувствительности к проводимому комплексному лечению.

2. Из многообразия факторов, способствующих возникновению геморрагического васкулита, в последнее десятилетие возросла роль физических и химических агентов, в том числе лекарственных препаратов, и снизилась роль инфекции.

3. В последнее десятилетие при геморрагическом васкулите увеличилось количество больных с тяжелыми формами в 1,3 раза, затяжным и хроническим рецидивирующим течением - в 2,5 раза, с осложнениями в виде язвенно-некротического кожного синдрома, желудочно-кишечных кровотечений, присоединения патологии почек уже в ранние сроки от начала заболевания - в 2 раза.

4. Тяжесть клинических симптомов соответствовала сдвигам лабораторных показателей крови, системы гемостаза и микроциркуляции. Более тяжелое, часто рецидивирующее течение геморрагического васкулита в последние годы связано с более выраженными их изменениями. В частности, при остром варианте геморрагического васкулита наблюдались более выраженные изменения микроциркуляции, увеличение СОЭ, концентрации С-реактивного белка и IgG, IgA в сыворотке крови. При затяжной и рецидивирующих формах -лейкопения, анемия. При всех формах в 80-90-е годы отмечены более выраженные изменения гемостаза - гиперагрегация тромбоцитов, гиперкоагуляция с тромбинемией, депрессия фибринолиза, истощение физиологических антикоагулянтов.

5. Исходы геморрагического васкулита находятся в прямой зависимости от тяжести заболевания и своевременно начатой комплексной терапии.

Геморрагический васкулит с синдромом нефрита и с язвенно-некротическим поражением кожи остается наиболее резистентным к своевременному комплексному лечению. Именно при этих вариантах болезни редко достигается полная и стойкая клинико-лабораторная ремиссия.

6. Экологически неблагоприятные условия оказывают всё более существенное влияние на возникновение геморрагического васкулита, что подтверждается ростом количества больных из промышленных районов г. Самары и г. Тольятти в 2-2,5 раза.

7. Многофакторный анализ и математическое моделирование подтверждают не только ведущую роль нарушений в системе гемостаза в патогенезе геморрагического васкулита, но и ведущую роль степени гиперкоагуляции в патоморфозе заболевания в последние годы.

Практические рекомендации

1. Лечение острых форм геморрагического васкулита и его обострений необходимо начинать в максимально ранние сроки в стационаре под строгим динамическим юшнико-лабораторным контролем.

2. При тяжелом и среднетяжелом течении геморрагического васкулита показано раннее, в первые 2-7 дней с момента появления первых клинических симптомов, назначение прямых антикоагулянтов в средней дозе 7500 — 20000 ед. в сутки. Большие дозы гепарина необходимо назначать при высоких значениях «острофазовых» показателей. А при снижении уровня антитромбина-Ш ниже 40% -добавлять свежезамороженную плазму.

Ориентировочные курсы назначения гепарина следует определять по степени тяжести:

- при средней тяжести без поражения почек - 13-15 дней;

- при тяжелой степени без поражения почек - 21-27дней;

- при тяжелой степени с поражением почек - 28-35 дней.

3. При применении глюкокортикоидов для лечения больных тяжелой формой геморрагического васкулита, вызывающих более длительную «дозозависимую» гиперкоагуляцию, необходимо параллельное назначение антикоагулянтов.

4. Показанием к назначению НПВП являются кожно-суставной, абдоминальный синдромы с выраженными «острофазовыми» показателями.

5. В качестве профилактических мероприятий больным геморрагическим васкулитом необходимо избегать контактов с химическими веществами, в том числе бесконтрольного применения лекарств. Санация хронических очагов инфекции остается важным методом первичной и вторичной профилактики геморрагического васкулита.

6. Для улучшения прогноза геморрагического васкулита необходима разработка организационных мероприятий, направленных на повышение знаний о данной патологии у врачей первичного звена медицинской службы.