Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Гемодинамические и нейротрофические механизмы патогенеза при различных вариантах клинического течения дисциркуляторной энцефалопатии

На правах рукописи

003466763

ШАЛАВИН Андрей Николаевич

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

I 6 АИР 2ССЗ

Санкт-Петербург 2009

003466763

Работа выполнена в ФГОУ ВГЮ «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научные руководители:

Заслуженный врач РФ доктор медицинских наук профессор Белевитин Александр Борисович; доктор медицинских наук Денищук Иван Степанович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ академик РАМН доктор медицинских наук профессор Скоромец Александр Анисимович; доктор медицинских наук Войцицкий Анатолий Николаевич

Ведущая организация - Государственное учреждение «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии РАМН», г. Москва.

Защита диссертации состоится 12 мая 2009 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.03 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Автореферат разослан « » апреля 2009 г. Ученый секретарь совета доктор медицинских наук, профессор

Дертунов Анатолий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения - один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии. По данным профилактических осмотров населения, эти заболевания выявляются у лиц трудоспособного возраста в 20-30% случаев [Одинак М.М. и соавт., 1997; Гусев Е.И. и соавт., 2001,2003,2007; Суслина З.В., 2002,2004,2005].

Сосудистые заболевания головного мозга являются важнейшей медико-социальной проблемой как клинической неврологии, так и общей медицинской практики в целом [Верещагин Н.В. с соавт., 1995, 1996, Гусев Е.И. с соавт., 2000, 2001, 2007; Одинак М.М. с соавт., 1995,2002, 2006]. Это объясняется значительной долей их в структуре заболеваемости и смертности населения с одной стороны и высокими показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности с другой [Акимов Г.А., 1974, 1983; Антонов И.П. с соавт., 1976, 1977; Шмидт Е.В., 1976; Верещагин Н.В. с соавт., 1995, 1996, 1997, 2002; Маджидов Н.М. и соавт., 1992; Лобзин C.B., 1993; Гусев Е.И. с соавт., 2000, 2001,2003,2007; Одинак М.М. и соавт., 1995,2002,2008].

Социальная значимость проблемы определяется сохранением тенденции к увеличению в популяции людей пожилого и старческого возраста, так по демографическим данным, к концу XX века в мире проживало более 400 млн. лиц пожилого возраста [Яхно H.H. и соавт., 2006]. Эта тенденция ведет к возрастанию и распространенности сопутствующих этому возрасту заболеваний, в том числе ишемической болезни головного мозга и её основным проявлениям -острой и хронической сосудисто-мозговой недостаточности [Виленский Б.С., 1995; Дамулин И.В. с соавт., 1995; Гусев Е.В. с соавт., 2001; Верещагин Н.В. и соавт., 2002; Оганов Р.Г., 2003; Brimner L.L. et al, 1995].

Сосудистые заболевания накладывают особые обязательства на членов семьи больного и являются тяжелым социально-экономическим бременем для общества. По данным ВОЗ, совокупная сумма прямых и непрямых расходов на одного больного инсультом составляет 55-73 тысячи американских долларов. Исходя из этого, потери нашего государства в связи с инсультом составляют от 16,5 до 22 млрд. долларов в год [Верещагин Н.В., Варакия Ю.Я., 2001].

Достижения в современной науке, усовершенствование и разработка новых методов нейровизуализации, внедрение их в медицинскую практику внесло огромный вклад в изучение клиники, патогенеза и разработку дифференциально-диагностических критериев хронических прогрессирующих сосудистых заболеваний мозга [Гулевская Т.С. и соавт., 1992; Людковская И.Г., 1996; Верещагин Н.В. и соавт., 1997; Гусев Е.И., Скворцова В.И. и соавт., 2001, 2006; Му-ращко Н.К., 2008; Старосельцева Н.Г., 2008]. Однако инструментальные исследования показывают лишь степень повреждения нервной ткани при достаточно выраженном атеросклеротическом процессе, либо на поздних стадиях - гипертонической болезни [Акимов Г.А., 1983; Михайленко A.A. и соавт., 1994; Одинак М.М. и соавт., 1998,2008]. Поэтому в медицинскую практику всё чаще внедряются новые биохимические методики, которые обеспечивают значительную часть диагностической информации и являются наиболее перспективными в

верификации биологических дефектов на ранних этапах течения заболевания [Гусев Е.И. и др., 2000, 2003, 2005; Шерстнёв В.В. и соавт., 2001, 2003; Захаров В.В. и соавт., 2007; Строева B.C., 2008]. В настоящее время повышенный исследовательский интерес обращен на факторы дифференцировки, являющиеся регуляторами процессов роста, выживаемости и гибели нервных клеток. Одним из таких факторов является белок S100(3, непосредственно вовлеченный в обеспечение сердечно-сосудистых, нервных и иммунных функций, в регуляцию ин-тегративных функций мозга [Гомазков О.А., 2000; Гусев Е.И. и соавт., 2001, 2003; Шерстнев В.В. с соавт., 2002, 2004; Скворцова В.И. и др., 2001, 2006, 2007; Киспаева Т.Т. и соавт., 2008; Mecocci P. et al., 1995; Mark K.S. et al., 2000; Volpe M. et al., 2000; Albertin G. et al., 2002; Zhu Y. et al., 2006].

В отечественной литературе, посвященной изучению дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ), часто основное внимание уделяется описанию стадийности развития сосудистого процесса в головном мозге и имеются немногочисленные сообщения о вариантах течения заболевания. Однако на практике именно установление варианта клинического течения ДЭ позволяет прогнозировать развитие заболевания и назначать адекватное лечение [Шпрах В.В., 1992; Чукана Е.И., 2005; Гусев Е.И. и соавт., 2007].

Таким образом, актуальность изучения цереброваскулярных заболеваний, в том числе и хронических форм, не вызывает сомнений и определяет цель и задачи исследования.

Цель исследования: Изучить клинические проявления при стабильном и нестабильном течении дисциркуляторной энцефалопатии, установить роль ге-модинамических, нейротрофических механизмов, определяющих характер про-грессирования и течения заболевания, оценить их диагностическое и прогностическое значение.

Задачи исследования.

1. Выявить клинические, нейропсихологические особенности у больных с различными вариантами течения ДЭ.

2. Исследовать среднесуточные значения и суточные профили артериального давления (СПАД) при стабильном и нестабильном течении ДЭ.

3. Провести ультразвуковое (допплерографическое и дуплексное) исследование брахиоцефальных сосудов, нейровизуализационное исследование головного мозга у пациентов с ДЭ для выявления характерных гемодинамических и морфологических изменений при различных вариантах течения заболевания.

4. Исследовать содержание нейротрофического белка S 100(3, титры первичных и вторичных антител (AT) к нему в сыворотке крови у пациентов при различных вариантах течения и стадиях ДЭ.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение определения содержания нейротрофических белков и роль нейропротективной терапии у пациентов с различным течением ДЭ.

Научная новизна исследования.

На основании анализа клинических проявлений хронических форм цереб-роваскулярных заболеваний впервые выделены стабильные и нестабильные варианты клинического течения ДЭ.

Изучены особенности цереброваскулярных проявлений у больных с различным течением ДЭ и исследована прогностическая информативность клини-ко-инструментальных, патобиохимических признаков.

Впервые проведено суточное мониторирование АД (СМАД) пациентам с различным течением ДЭ, позволившее рассматривать изменение среднесуточных величин АД и суточных профилей АД (СПАД) в качестве факторов риска нестабильного течения заболевания.

Методами ультразвукового исследования мозгового кровообращения и нейровизуализации объективизированы признаки ускоренного прогрессирова-ния органического повреждения мозгового вещества при нестабильном течении ДЭ.

Впервые исследовано содержание нейротрофического пептида БЮОр, титры антител к нему в сыворотке крови у пациентов с различным течением ДЭ и предпринята попытка их использования для оценки степени повреждения гема-тоэнцефалического барьера (ГЭБ), характера иммунных процессов при ДЭ и прогнозирования исходов лечения.

Изучено влияние нейропротективной терапии на клинические, нейропси-хологические и лабораторные признаки при различных вариантах течения ДЭ, а также оценено её влияние на антителообразование.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования дают основание для выбора диагностических комплексов клинико-инструментальных и лабораторных признаков, по которым с высокой вероятностью можно определить тип прогрессиро-вания ДЭ и выявить больных с нестабильным течением заболевания.

Различные исходы стабильного и нестабильного течения ДЭ предполагают необходимость ранней, донозологаческой диагностики особенностей развития ДЭ и своевременное проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий.

Высокая частота встречаемости изменений среднесуточных величин АД и патологических типов СПАД при неблагоприятном течении ДЭ, требует регулярного измерения АД и проведения контролируемой гипотензивной терапии с учетом результатов суточного мониторирования АД.

Обнаруженные у пациентов с ДЭ изменения содержания белка БЮОр и величины индекса соотношения титров первичных и вторичных АТ к нему могут служить объективными критериями «остроты» и «давности» аутоиммунных процессов, а также степени патологической проницаемости ГЭБ, и позволяют использовать определение содержания белка 8100(3, титры первичных и вторичных АТ к нему для объективизации состояния больного, прогнозирования течения заболевания, оценки эффективности лечения, а также индивидуализирования подходов к проводимой терапии.

Результаты проведенной нейропротективной терапии больным с гипертонической и смешанной ДЭ обуславливают необходимость проведения не только мероприятия по стабилизацию среднесуточных показателей АД, но и адекватных мероприятий по нейропротекции для предупреждения морфологических повреждений нервной ткани уже на ранних стадиях ДЭ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пациенты с нестабильным течением ДЭ характеризуются большей тяжестью сосудистого поражения головного мозга. Клиническая картина у этой категории больных представлена необратимыми когнитивными и двигательными нарушениями, в формировании которых уже на начальных стадиях заболевания принимают участие нейродегенеративные механизмы.

2. Анализ информативности данных, полученных в результате комплексного обследования пациентов с ДЭ, с применением методов статистической обработки результатов, позволяет определить нарушения среднесуточных параметров АД, СПАД в качестве важнейших факторов риска нестабильного течения ДЭ, что даёт возможность выбора тех или других терапевтических тактик лечения для профилактики прогрессирования заболевания и возникновения обострений в течении ДЭ.

3. Нарушение системной гемодинамики при нестабильном течении ДЭ, обусловленное прогностически неблагоприятными СПАД, приводит к срыву ауторегуляции, повреждению ГЭБ, развитию генерализованной аутоагрессии к нейроспецифическим белкам нервной ткани и включению уже на ранних стадиях нейродегенеративных механизмов прогрессирования заболевания, клинически проявляющихся формированием неврологических синдромов необратимого характера.

4. Тяжелые и часто необратимые неврологические нарушения у пациентов с нестабильным течением ДЭ вызваны глубоким изменением ликворосодержа-щих пространств и паренхимы головного мозга, что с одной стороны предопределено срывом ауторегуляции церебральных сосудов, вызванным гемодинами-чески значимыми изменениями церебральных сосудов как экстракраниального, так и интракраниального уровня, а с другой - нарушением системной гемодинамики.

5. Установленный у пациентов в начальных стадиях ДЭ высокий индекс соотношения первичных и вторичных АТ к белку 8100$ в сыворотке крови указывает на доклинический, «фоновый» характер повреждения мозговой ткани, что уже на ранних этапах течения заболевания даёт возможность судить об «остроте», давности аутоиммунных процессов, выраженности патологической проницаемости ГЭБ при различных вариантах течения ДЭ.

6. Нейропротективная терапия с сочетании с лечением, направленным на устранение факторов риска ДЭ и дифференцированно назначенным в зависимости от стадии заболевания, носит отсроченное, тормозное влияние на аутоаг-рессию к нейроспецифическим белкам мозга, предупреждает повреждение нервной ткани и, тем самым, развитие глубоких когнитивных и двигательных нарушений у больных с ДЭ.

Реализация результатов исследования. Материалы диссертации используются в работе лечебно-диагностических отделений 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка (г. Москва), лечебно-диагностических отделений 6 Центрального военного клинического госпиталя (г. Москва).

Диссертация прошла апробацию на межкафедральном совещании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, нервных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова 4 марта 2009 года.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на XXII научно-практической конференции 2 ЦВКГ имени П.В. Мандрыка «Новые методы диагностики и лечения в военной и клинической медицине» в г. Москве (1998), научно-практической конференции ГВКГ им. H.H. Бурденко «Современные методы диагностики и лечения хронических прогрессирующих заболеваний нервной системы» в г. Москве (2000), четвертой российской конференции «Нейроиммунология» с международным участием в г. Москве (2006), научно-практической конференции ГВКГ им. H.H. Бурденко «Актуальные вопросы военной неврологии», посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко в г. Москве (2006), научно-практической конференции 2 ЦВКГ имени П.В. Мандрыка «Цереброваскулярная патология в практике военного невролога» в г. Москве (2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 2 - в рецензируемых журналах ВАК Министерства Образования РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, которые включают обзор литературы, характеристики групп наблюдавшихся больных и методов исследования, результаты собственных исследований, их обсуждение, а также выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, который включает 379 источников: 235 отечественных и 144 иностранных авторов. Диссертация содержит 23 таблицы и 14 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Обследовано 289 пациентов. Систематизация больных по степени выраженности и стадии развития цереброваскулярного заболевания проводилась в соответствии с классификацией сосудистых поражений головного мозга Е.В. Шмидта (1985) в модифицированном варианте М.М. Одинака и соавт. (1997). В группу обследованных были включены пациенты, у которых не менее трёх последних месяцев определялись субъективные и/или объективные симптомы хронической прогрессирующей цереброваскулярной недостаточности.

Критерии исключения: 1. Инсульт. 2. Органические заболевания головного и спинного мозга. 3. Эпилепсия. 4. Перенесенные в прошлом травмы головного мозга с нарушением когнитивных функций. 5. Хронические инфекционные и

соматические заболевания с признаками печеночной, почечной и легочной недостаточности. 7. Коагулопатии. 8. Пациенты, принимавшие гормональные препараты, антикоагулянты, антибиотики в течение последнего I месяца и в период обследования.

В результате отбора в исследовании было оставлено 176 пациентов (мужчин - 81, женщин - 95). Больные были разделены на две группы. Первая группа (п =92) - со стабильным течением ДЭ (средний возраст - 69,2±7,8), вторая группа (п =84) - с нестабильным течением ДЭ (средний возраст - 68,5±8,2). Межгрупповые различия по количеству мужчин (р >0,05) и женщин (р >0,05) были недостоверными. Все группы были сопоставимы по числу обследованных больных (р >0,05) и по возрасту (р >0,05). В группу контроля (п =25), названную нами «возрастная норма», вошло 11 мужчин и 14 женщин, сходных по возрасту с пациентами двух первых групп (р >0,05).

В первую группу включили: 1. Пациентов с медленно прогрессирующим нарушением мозгового кровообращения и редкими (не более 1 раз в год) це-фалгическими, вестибулярными, вегетативными пароксизмами. 2. Пациентов, не имевших в анамнезе эпизодов острой декомпенсации мозговой гемодинамики в виде транзиторных ишемических атак или инсультов. Вторую группу составили: 1. Пациенты с быстро прогрессирующим нарушением мозгового кровообращения и частыми (один и более раз в месяц) цефалгическими, вестибулярными, вегетативными пароксизмами. 2. Больные с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК). Группу «возрастная норма» составили лица, которые не имели заболеваний, включенных в критерии исключения из нашего исследования, а также у них отсутствовали клинические признаки, отвечавшие критериям отбора.

При оценке влияния нейромидина на течение ДЭ были сформированы три подгруппы наблюдения, сопоставимы по возрасту (р >0,05): первая (п =24) - со стабильным течением ДЭ, вторая (п =26) - с нестабильным, третью (п =22) составили пациенты (как со стабильным, так и нестабильным течением ДЭ), не получавшие нейромидин. Пациенты третьей подгруппы в течение шести недель получали базовую, унифицированную терапию, включавшую аспирин (100 мг/сутки), глицин (300 мг/сутки), а при артериальной гипертонии - эналаприл (10 мг/сутки). Пациентам первых двух подгрупп помимо базовой терапии в течение первых десяти суток внутримышечно, один раз в сутки, вводился нейромидин в дозе 15 мг/сутки, с одиннадцатого дня и последующие 4 недели они принимали нейромидин в суточной дозе 60 мг (три таблетки). Все больные завершили курс лечения.

Всем пациентам при отборе в группы исследования провели комплексное обследование: изучался анамнез заболевания, выяснялись жалобы, изучались общеклинический и неврологический статусы, проводились инструментальные и лабораторные исследования. Оценивали степень нарушения функций и выраженность нарушения жизнедеятельности [Rankin J., 1987], анализировали ста-толокомоторные нарушения [Tinnetti М., 1986], исследовали эмоционально-волевую сферу [Spielberger C.D. et al., 1970], определяли выраженность когнитивных нарушений [Folstein М., 1975], проводили дифференциальный диагноз

между истинными и функциональными нарушениями памяти [Grober Е., Bushke H., 1988]. При оценке эффективности применения нейромидина использовали методику повторения 10 слов [Лурия А.Р., 1969] и пробу Шульте [Блейхер В.М. и соавт., 2002]. Исследование магистральных артерий головы и внутримозговых сосудов провели методом ультразвуковой допплерографии по стандартной методике с использованием допплеровских датчиков частотой 2,4, 8 МГц на аппарате «Сономед-300/M» фирмы «Спектромед» (Россия). Количественную оценку церебральному кровотоку давали на основании измерения параметров допплерограммы (систолическая, диастолическая, средняя линейная скорости кровотока) и расчёта индексов церебрального кровотока [Михайленко A.A. и соавт., 1994]. При сравнении допплерографических показателей с возрастной нормой использовали таблицы Ю.М. Никитина (1998). Дуплексное сканирование проводили прибором «Acusón 128». Исследовали брахиоцефаль-ный ствол, позвоночные, сонные артерии. Оценивали характер выявленных ге-модинамически значимых изменений магистральных артерий головы, выраженность стеноза.

Структурно-морфологическое состояние головного мозга изучали с помощью компьютерной томографии (KT), выполненной на спиральном компьютерном томографе «Somatom+4» фирмы Siemens, и магнитно-резонансной томографии (МРТ), произведенной на аппарате «Magnetom Impacto фирмы Siemens (напряженность поля 1,0 Т). На томограммах устанавливали выраженность и локализацию лейкоареоза, наличие и степень расширения боковых желудочков и кортикальных борозд, наличие постишемических очагов, их размеры, локализацию. Крупными считали очаги размерами более 15 мм, при числе очагов 5 и более их определяли как множественные. Рассчитывали [Васильев C.B. и соавт., 1980] величину индекса третьего желудочка (ИТЖ) и индекса тел боковых желудочков (ИТБЖ). Для объективизации неуклонного развития ат-рофического процесса части пациентам с ДЭ выполняли KT (МРТ) головного мозга в динамике с интервалом в 2 года. Прогредиентное течение атрофическо-го процесса головного мозга подтверждалось выявлением возрастания величины ИТЖ и уменьшением величины ИТБЖ.

Особенности колебаний АД оценивали при СМАД, которое проводили прибором МнСДП-2 (Россия). В соответствии с рекомендациями ДАГ-1 J (2000 г.) АД в дневное время фиксировалось каждые 15 минут, в ночной период интервалы измерений составляли 30 минут. При анализе СПАД использовали средние значения АД в дневной и ночной период времени; среднее АД (ср. АД), которое вычисляли по формуле: ср. АД = 1/3 систолического АД (САД) + 2/3 диастолического АД (ДАД); ИВ САД и ДАД, представляющий собой отношение времени, в течение которого величина АД превышает критический уровень, ко времени мониторирования; вариабельность (ВАР) САД и ДАД; скорость утреннего подъёма АД; суточной индекс (СИ), определяемый как степень ночной редукции АД к соответствующему дневному показателю и вычисляемый по формуле: АД (д) - АД (н) / АД (д). На основании вычисления СИ пациенты подразделялись на четыре группы: с нормальным СПАД («dipper»), у которых имеется ночное снижение АД в пределах 10-20% (СИ от

0,1 до 0,2); с недостаточным снижением АД в ночное время («non-dipper»), у которых АД снижается в пределах 0-10% (СИ от 0 до ОД); с чрезмерным ночным снижением АД («over-dipper»), у которых АД снижается более 20% (СИ более 0,2); со значительным ночным повышением АД («night-peaker») - лица с ночной гипертонией, у которых показатели АД в ночное время превышают дневные (СИ имеет отрицательные значения).

Определение белка S100ß и AT к нему проводилось с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) по оригинальной схеме в Институте нормальной физиологии им. П.К. Анохина РАМН [Шерстнёв В.В. и соавт., 2001]. Материалом служила сыворотка крови из кубитальной вены, которую забирали у пациентов из группы «возрастная норма» при поступлении, а у больных с ДЭ при поступлении, после внутримышечного и после энтерального приёма нейромидина. Всем больным проводили исследование крови, включавшее в себя показатели коагулограммы, спектра липидных нарушений, общий и биохимический анализ крови.

Результаты исследований накапливали в электронной базе данных с помощью табличного редактора «Microsoft Excel» персонального компьютера IBM Pentium-2,4 ГГц, Celeron. Для статистической обработки результатов исследования использовали методы описательной статистики с проверкой на подчиненность совокупности нормальному закону распределения (95% значений заключено в пределах двух стандартных отклонений от среднего). При оценке статистической значимости различий рассчитывали критерий Стьюдента (t). При большом числе сравнений вводили поправку Бонферрони, использовали критерий Ньюмена-Кейлса (q). Анализ полученных в ходе исследования качественных признаков проводили, используя критерий z. При асимметричной выборке расчеты производили с применением критерия %. Использовали пакет прикладных программ «Statistica 6 for Windows» и BIOSTAT. Корреляционный и факторный анализы проводили с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В результате исследования у больных с ДЭ нами установлена неодинаковая частота встречаемости основных этиологических факторов. В первой группе у 41 (45%) больного основным этиологическим фактором, вызвавшим недостаточность мозгового кровообращения, являлась артериальная гипертония (АГ), у 14 (15%) - церебральный атеросклероз (ЦА), у 37 (40%) больных имелось сочетание АГ и ЦА. Во второй группе у 13 (15,5%) больных основным фактором заболевания являлась АГ, у 8 (9,5%) - ЦА, сочетание АГ и ЦА выявлено у 63 (75%) пациентов. У 38 (45,2%) больных второй группы имелись заболевания сердечно-сосудистой системы, в том числе мерцание/трепетание предсердий. В первой группе указанная патология отмечена у 15 (13,8%) пациентов (р <0,01). У пациентов второй группы в два раза чаще выявлялось нарушение липидного обмена (р <0,01), а также определялось более высокое содержание холестерина (р <0,05), липопротеидов низкой плотности (р <0,05) и триглице-

ридов (р <0,05). В группе с нестабильным течением ДЭ было больше пациентов с ожирением (65,5 против 31,5%, р <0,05), куривших (61,9 против 33,7%, р <0,05) и злоупотреблявших алкоголем (45,2 против 26,1%, р <0,05).

Различия выявлены между группами и по степени выраженности АГ. У пациентов первой группы АГ I степени встречалась у 55 обследованных, что составило 70,5% больных, у которых основным этиологическим фактором, вызвавшим заболевание, являлась АГ и её сочетание с ЦА. У 19 (24,4%) пациентов выявлена АГ II степени. III степень АГ встречалась у 4 (5,1%) больных. Во второй группе у 44 (57,9%) больных АГ была II степени (р <0,01), у 26 (34,2%) - III степени (р <0,001). АГ I степени установлена у 6 (7,9%).

Признаки ДЭ были выявлены у пациентов как первой, так второй группы. Однако во второй группе статистически значимо преобладали больные с более тяжелыми формами заболевания (р <0,001). ДЭ первой стадии (ДЭ I) определена у 10 (11,9%) человек из второй группы и у 32 (34,8%) из первой (р <0,001). ДЭ второй стадии (ДЭ И) установлена у 50 (54,3%) пациентов первой группы и у 52 (61,9%) - второй (р >0,05). В два с лишним раза чаще ДЭ III определялась во второй группе (р <0,05).

Между первой и второй группой не установлены статистически значимые различия в частоте встречаемости жалоб на головную боль (р >0,05), головокружение (р >0,05), повышенную раздражительность (р >0,05), тревожность (р >0,05), нарушение сна (р >0,05) и снижение памяти (р >0,05). Однако головная боль у пациентов первой группы чаще имела локальный характер, возникала не более одного раз в неделю и длилась в течение нескольких минут, реже часов. У больных второй группы головная боль носила диффузный характер, повторялась несколько раз в неделю, продолжалась от нескольких часов до нескольких суток. Головокружение у больных первой группы возникало эпизодически, не чаще одного раза в неделю и в 90,2% случаев имело несистемный характер. Напротив, у 65,2% пациентов второй группы головокружение было системным, возникало несколько раз в течение недели, либо носило постоянный характер. Нарушение сна у больных первой группы проявлялось, главным образом, затруднением засыпания и ранним пробуждением. Для пациентов второй группы была характерна ночная бессонница с постоянной дневной сонливостью. У пациентов первой группы по шкале тревоги Спилбергера реактивная тревожность составила 45,2±6,5 балла, второй - 43,1±5,4 (р <0,05). Конституционная тревожность в первой группе достигала уровня 43,4±4,1 баллов, второй - 44,1±4,9 баллов (р >0,05). Однако у больных первой группы тревожность чаще носила преходящий характер и регрессировала после отдыха или приёма лёгких седативных препаратов. У пациентов второй группы указанные нарушения были практически постоянными, для уменьшения степени их выраженности, как правило, требовался регулярный, длительный приём анксиолитиков и антидепрессантов.

При нейропсихологическом исследовании были установлены признаки когнитивной дисфункции, отличные в количественном и качественном отношении, у пациентов первой и второй групп. По шкале MMSE в первой группе

показатели когнитивных функций составили 26,7±1,7, во второй - 25,1±1,6 балла (р <0,01). Статистически значимые различия между группами установлены по частоте встречаемости преддемсптных когнитивных нарушений (р <0,01), деменции умеренной (р <0,01) и тяжелой (р <0,001) степени. У 57 (61,9%) пациентов первой группы не определялось когнитивных нарушений (р <0,001), либо выявленные познавательные нарушения не достигали степени деменции. У 81% больных второй группы определялись признаки деменции различной степени тяжести (р <0,01).

При выполнении пробы Шульте установлено статистически значимое снижение показателей у пациентов второй группы ДЭ (р <0,05). Этой категории больных требовалось более продолжительное время на выполнение задания (65,2±8,3 против 62,1 ±8,7 секунды соответственно), они чаще совершали ошибки из-за рассеянности внимания и ухудшения способности запомнить полученную информацию.

При выполнении исследования по методу Гробера и Бушке у пациентов ДЭ установлены качественно различные по характеру нарушения памяти. Во второй группе определялось более выраженное снижение свободного повторения слов при непосредственном (р <0,001) и отсроченном воспроизведении (р <0,001). Введете семантической подсказки как при свободном (р <0,001), так и при отсроченном воспроизведении (р <0,001) позволяло пациентам первой группы достоверно в большем объёме вспомнить те слова, которые вызывали затруднение.

Пирамидной неврологической симптоматики у пациентов первой группы нами не выявлено. Напротив, во второй группе у 10 (11,9%) человек выявлялась гемиплегия, у 19 (22,6%) - гемипарез. Степень нарушения жизнедеятельности (шкала Рэнкина) во второй группе составляла 3,1±0,6, в первой - 2,4±0,5 балла (р <0,001).

У больных первой группы нарушения ходьбы и равновесия (шкала Тин-нетга) определялись на уровне 27,5+4,1, а у лиц второй - 25,7±3,6 баллов (р <0,01). Тяжелые формы нарушения ходьбы и равновесия встречались у 24 (26,1%) больных первой группы и у 62 (73,8%) - второй (р <0,001).

Повторное клиническое и нейропсихологическое обследование провели в сроки 1,8+0,3 года 77 больным со стабильным течением ДЭ и 72 - с нестабильным. За этот период 12 (16,7%) пациентов с нестабильным течением заболевания перенесли ишемический инсульт. У 7 (9,7%) человек этой группы развился повторный ишемический инсульт. В первой группе ОНМК за период наблюдения отмечено не было. По шкале Рэнкина степень нарушения жизнедеятельности в первой группе составила 2,5±0,4 балла (р >0,05), во второй - 3,3±0,6 балла (р <0,05). По шкале Тиннетти у больных первой группы выраженность нарушения ходьбы и равновесия определялась на уровне 26,3±3,9 (р >0,05) баллов, у пациентов второй - на уровне 26,313,9 (р <0,05) баллов. По шкале ММБЕ у пациентов первой группы показатели когнитивных функций составили 26,3+1,6 (р >0,05) балла, а второй - 24,3±1,7 (р <0,01) балла. При обследовании на воспроизведение 12 слов (метод Гробера и Бушке) у больных второй группы отме-

и

чено снижение суммарного балла с 9,63±0,5 до 9,33±0,6 (р <0,01) при непосредственном воспроизведении слов и с 7,2+0,5 до 6,91±0,7 (р <0,01) при отсроченном.

При СМАД у пациентов с ДЭ выявлено повышение среднесуточных значений величин САД и ДАД по сравнению с общепринятой нормой, более выраженное при нестабильном течении заболевания. САД у пациентов первой группы составляло 150,7±4,2 мм рт.ст. (р <0,001), у больных второй группы САД - 154,7±4,4 мм рт.ст. (р <0,001). ДАД в первой группе достигало 89,7±3,5 мм рт.ст. (р <0,001), во второй - 94,3±3,6 мм рт.ст. (р <0,001). Среднее АД у пациентов первой группы определялось на уровне 110,1±3,7 мм рт.ст. (р <0,001), второй группы - 114,4±3,8 мм рт.ст. (р <0,001). ВАР САД у пациентов первой группы составляло 16±1,6 мм рт.ст. (р <0,001), второй - 16,9±1,8 мм рт.ст. (р <0,001). ВАР ДАД у пациентов первой группы достигало 14,0+1,5 мм рт.ст. (р <0,001), второй - 15,2+1,7 мм рт.ст. (р <0,001). В первой группе скорость утреннего подъёма АД составила 13,0±1,6 мм рт.ст. (р <0,001), во второй -14,9±1,8 мм рт.ст. (р <0,001). ИВ САД в первой группе составил 0,27+0,04 (р <0,001), во второй - 0,35±0,06 (р <0,001). ИВ ДАД больных первой группы -0,29±0,07 (р <0,001), второй - 0,36±0,06 (р <0,001). Нарастание отклонений среднесуточных показателей АД от нормы происходило по мере прогрессиро-вания ДЭ.

У 82,3% обследованных пациентов с ДЭ выявлено нарушение СПАД. В первой группе нарушение СПАД в 68,5% случаев, во второй - у 95,2%. Патологические типы СПАД («поп-dipper», «over-dipper» и «night-peaker») достоверно чаще встречались у пациентов второй группы (р <0,001). Частота встречаемости патологических типов СПАД в обеих группах возрастала по мере нарастания выраженности ДЭ. Патологические типы СПАД в первой группе при ДЭ I выявлены у 50%, при ДЭ II - у 76%, при ДЭ III - у 90% больных. Во второй -при ДЭ I - у 90%, при ДЭ II - у 98,1% и при ДЭ III - в 100% случаев.

Результаты проведенного ультразвукового исследования экстра- и интра-краниальных артерий указывают на то, что для мозговой гемодинамики при прогрессировании ДЭ характерны депрессия линейной скорости кровотока (ЛСК), нарастание частоты стенозов, деформаций и асимметрий кровотока, повышение циркуляторного сосудистого сопротивления, изменение эластичности сосудов и вазоконстрикторная направленность смешения ауторегуляторного диапазона.

При сопоставлении данных допплерографического исследования больных с различным вариантом течения ДЭ нами установлено, что более глубокие и наиболее ранние изменения в экстра- и интракраниальных артериях развиваются у пациентов второй группы. Стабильное течение ДЭ характеризовалось постепенным, по мере прогрессирования заболевания, снижением ЛСК, которое у пациентов с ДЭ II достигло статистической значимости по сравнению с возрастной нормой в артериях вертебрально-базилярного бассейна и, по всей видимости, было обусловлено вертеброгенным влиянием. При ДЭ III снижение ЛСК обнаружено в экстра- и интракраниальных артериях. Однако это снижение не

выходило за границы нормативного диапазона. Коэффициент асимметрии в магистральных артериях головы (МАГ) не превышал 30%, межполушарной асимметрии не отмечалось. Всё это указывало на достаточный уровень коллатеральной компенсации при стабильном течении заболевания.

Во второй группе уже на ранних стадиях заболевания отмечалось снижение JICK в экстракраниальных артериях. С прогрессированием заболевания снижение JICK определялось в экстракраниальных и в интракраниальных артериях, выходя за границы нормативного диапазона при ДЭ 1П. Коэффициент асимметрии у пациентов и с ДЭ II, и с ДЭ III превышал 30%. Межполушарная асимметрия выявлялась у 40,5% больных. Полученные данные свидетельствуют о низком уровне коллатеральной компенсации у пациентов с нестабильным течением ДЭ.

В 89,1% случаях у пациентов первой группы определялась положительная реакция на противоположные по направленности миогенные и метаболические стимулы, что свидетельствовало о минимальной активности ауторегуляторных механизмов и соответствовало уровню мозгового кровотока внутри гомеоста-тического диапазона. При этом снижение индекса цереброваскулярной реактивности в целом по группе не выходило за пределы «возрастной нормы». В противовес этому, у 70,2% больных второй группы определялась отрицательная, либо парадоксальная реакция при проведении функциональных нагрузочных тестов, что свидетельствовало о неудовлетворительной величине церебро-васкулярного резерва. Отрицательные реакции на противоположные по направленности стимулы выявлялись достаточно часто (46,2%) у пациентов с ДЭ I и ДЭ II, что указывало на напряжение функции регуляции церебрального го-меостаза уже на ранних стадия ДЭ при нестабильном течении заболевания.

У пациентов второй группы уже в начальной стадии заболевания отмечалось повышение толщины, изменение эхогенности комплекса интима-медиа с нарушением её дифференцировки, а при ДЭ III сосудистая стенка артерий полностью утрачивала дифференцировку, повышение её толщины превышало границы нормативного диапазона. Непрямолинейность хода МАГ установлена у 62 (73,8%) больных второй группы, которая в 26 (35,7%) случаях была гемоди-намически значимой. У 66,7% пациентов второй группы выявлены признаки стеноокклюзирующего процесса, а у 29,8% отмечалось множественное поражение МАГ. В 33,3% случаев стенозирование достигало тяжелой степени, а у 9 (10,7%) пациентов выявлены признаки окклюзии МАГ. Во всех случаях обнаруженные атеросклеротические бляшки были гетерогенной структуры с преобладанием гипо- и гиперэхогенного компонента при ДЭ И, либо гиперэхогенно-го компонента и акустической тени - при ДЭ III.

Результаты исследования показали, что пирамидная симптоматика у пациентов второй группы достоверно чаще (р <0,05) выявлялась при сочетании патологической извитости общей сонной артерии (ОСА) со снижением средней JICK по задней мозговой артерии, а также с отсутствием кровотока по гомола-теральной задней соединительной артерии. Установлена определенная зависимость между выраженностью статолокомоторных нарушений и улырасоногра-фическими характеристиками. Более низкий балл по шкале Тиннетти, соответ-

ствовавший значительной степени нарушения ходьбы и равновесия, у пациентов с нестабильным течением ДЭ чаще ассоциировался с гемодинамически значимыми изменениями ОСА (р <0,05), вызванными как стеноокклюзирующим процессом, так и деформацией.

Нейровизуализационное (КТ/МРТ) исследование проведено 112 больным с ДЭ (60 пациентам со стабильным течением заболевания и 55 - с нестабильным), в результате которого установлено изменение ликворосодержащих пространств и паренхимы головного мозга (таблица 1).

Таблица № 1

Структурно-морфологические изменения головного мозга при ДЭ

Группа Выявленные изменения Со стабильным течением, п =60 С нестабильным течением, п=55

ДЭ1 п=20 дэп 11=30 ДЭШ п =10 ДЭ1 п =8 ДЭП п =30 ДЭШ п=17

Сочетание расширения субарахноидальных пространств и желудочковой системы 0/0 5/16,7Л 4/40* 3/37,8 21/62,5 15/88,9

Лейкоареоз 0/0 8/26,7* 5/50* 3/37,8 20/66,7 17/100

Постишемические очаги 0/0 0/0 0/0 2/25 19/63,3 16/94,1

* - р <0,01 - при сравнении с пациентами второй группы;

л - р <0,001 - при сравнении с пациентами второй группы.

Прогрессирование заболевания сопровождалось нарастанием тяжести ней-ровизуализационных изменений в виде углубления атрофического процесса, увеличения распространенности лейкоареоза.

У больных из второй группы значительно чаще, чем из первой (70,9 против 15,1%) обнаруживалось расширение субарахноидальных пространств. Причем * степень кортикальной атрофии мозгового вещества, расширения субарахноидальных пространств и углубления борозд была значительно большей. Только у пациентов второй группы нами выявлена наибольшая выраженность внутренней гидроцефалии, проявлявшейся расширением боковых желудочков и III желудочка.

У пациентов первой группы при различных стадиях ДЭ постишемических очагов нами не выявлено. Напротив, у пациентов второй группы по мере про-грессирования болезни возрастала выраженность и частота встречаемости постишемических очагов. Указанные изменения были отмечены у 2 (25%) пациентов с ДЭ I, у 19 (63,3%) с ДЭ II и у 16 (94,1%) с ДЭ III у (р <0,05).

Постишемические очаги крупных размеров были найдены у 6 (31,6%) пациентов с ДЭ II и у 11 (68,8%) с ДЭ III (р <0,05). Множественные постишеми-

ческие очаги у больных с нестабильным течением при ДЭ II выявлены у 12 (63,2%) больных и у 14 (87,5%) при ДЭ III - (р <0,05).

В результате первого нейровкзуализационного исследования определена неодинаковая в количественном и качественном отношении выраженность лей-коареоза, что определялось стадией и характером течения ДЭ. В первой группе у пациентов с ДЭ I признаки лейкоареоза нами не обнаружены. У 8 (26,7%) больных с ДЭ II были отмечены мелкие участки пониженной плотности (по денситометрическим показателям КТ) с очагами гиперинтенсивности (на Тг взвешенных МРТ), локализовавшимися в паравентрикулярных областях. У 5 (50%) пациентов с ДЭ III определялись (на Ti и Тг взвешенных МРТ) мелкие солитарные очаги гиперинтенсивности в белом веществе паравентрикулярных областей, в подкорковом слое лобной, затылочной и обеих теменных долях больших полушарий.

Во второй группе признаки лейкоареоза были определены у 3 (37,8%) пациентов с ДЭ I, при этом лейкоареоз не носил выраженный характер и локализовался перивентрикулярно. При ДЭ II лейкоареоз был выявлен у 20 (66,7%) больных (р <0,01) и у 17 (100%) случаях с ДЭ III (р <0,01). Выраженный характер лейкоареоза при нестабильном течении ДЭ обнаруживался у 3 (15%) лиц с ДЭ II и у 10 (58,8%) с ДЭ III (р <0,05). У 2 больных с ДЭ II, а при ДЭ III - у 9 обнаруживались сливные участки пониженной плотности с фокусами гиперинтенсивности в паравентрикулярных областях белого вещества, в области ба-зальных ядер и четверохолмия, подкорковой зоне лобных, теменных и затылочных долей больших полушарий.

При нейровизуализации нами выявлено изменение размеров желудочковой системы и субарахноидальных пространств в зависимости от стадии и характера течения ДЭ. ИТЖ у больных первой группы составил 0,102±0,01, второй -0,115+0,013 (р <0,001). ИТБЖ у больных первой группы установлен в пределах 0,35±0,021, второй - 0,33±0,02 (р <0,01). Следует отметить, что у больных второй группы с ДЭ II и ДЭ III изменения ликворосодержащих образований носили наиболее выраженный характер и сопровождались расширением и деформацией как субарахноидальных, так и цистернальных пространств.

При корреляционном анализе выявленных при первом обследовании двигательных и когнитивных нарушений положительная корреляция установлена между степенью расширения боковых желудочков и выраженностью нарушения жизнедеятельности по шкале Тиннетти у пациентов со стабильным (г =0,45; р <0,05) и нестабильным течением ДЭ (г =0,65; р <0,01). Положительная корреляционная связь установлена между распространенностью лейкоареоза и глубиной когнитивных нарушений (шкала MMSE) у пациентов с нестабильным течением ДЭ (г = 0,77; р <0,01).

При сопоставлении нейровизуализационных и ультрасонографических характеристик у 33 (86,8%) пациентов второй группы, имевших постишемические очаги в каротидном бассейне, обнаруживался стеноз ВСА или её патологическая извитость. А при очагах в вертебрально-базилярном бассейне выявлено сочетание гемодинамически значимых изменений ВСА и позвоночных артерий (р <0,05). При двусторонней локализации очагов в каротидном бассейне у 19

(79,1%) пациентов с нестабильным течением ДЭ установлено сочетание гетерогенных бляшек ВСА с отсутствием кровотока по задней соединительной артерии. Для пациентов второй группы с множественными очагами были типичны патологическая извитость ВСА (р <0,05) и гетерогенные бляшки этой артерии (р <0,05). Как правило, крупным очагам сопутствовали гемодинамически значимые изменения ВСА (р <0,05), в том числе двусторонние, а также снижение средней JICK по средней мозговой артерии (р <0,05).

При повторном нейровизуализационном исследовании, проведенном через два года 21 больному со стабильным течением ДЭ и 23 с нестабильным, установлено изменение размеров желудочковой системы, субарахноидальных пространств, а также уменьшение вещества головного мозга за счет утончения извилин и расширения борозд, что в целом нашло своё отражение в изменении величины индексов ИТЖ и ИТБЖ. У больных со стабильным течением ДЭ отмечено увеличение индекса ИТЖ с 0,102+0,01 до 0,119±0,012 (р >0,01), при нестабильном - с 0,115±0,013 до 0,14210,014 (р >0,001). У пациентов со стабильным течением заболевания индекс ИТБЖ снизился с 0,3510,021 до 0,329±0,02 (р >0,01), а с нестабильным - с 0,3310,02 до 0,309+0,018 (р >0,001). Ни у одного из пациентов со стабильным течением ДЭ при различных стадиях заболевания постишемических очагов нами не было выявлено.

При исследовании сыворотки крови у больных с ДЭ установлено повышение содержания белка S100ß и титров первичных и вторичных AT к нему. У пациентов первой группы содержание белка S100ß в сыворотке крови составляло 0,8610,09 нмоль/л, второй - 0,97+0,12 нмоль/л, в группе «возрастная норма» - 0,7310,06 нмоль/л (р <0,05). Титр первичных AT к белку S100ß у пациентов первой группы определялся на уровне 1:427+84, второй - 1:6911106, в группе «возрастная норма» - 1:210+23 (р <0,05). Титр вторичных AT в первой группе составил 1:398178, второй - 1:474+91, в группе «возрастная норма» -1:110117 (р <0,05). Более высокое содержание белка S100ß, а также наибольшая величина титров первичных и вторичных AT к нему определялись в сыворотке крови больных второй группы. У пациентов данной группы чаще встречался высокой титр (более чем 1:400) первичных (р <0,05) и вторичных (р <0,05) AT к белку S100ß.

При клинико-иммунологическом анализе было выявлено достоверное различие в содержании белка S100ß в сыворотке крови при различных стадиях ДЭ как в первой, так и второй группе. Наибольшее содержание белка S100ß определялось у пациентов с ДЭ I: в первой группе - 0,9310,1 нмоль/мл, во второй -1,0810,13 нмоль/мл (р <0,001). По мере прогрессирования заболевания нами отмечено снижение содержания белка в сыворотке крови у пациентов с ДЭ II и ДЭ III. В первой группе у больных с ДЭ II содержание белка S100ß снизилось до 0,8810,1 нмоль/мл (р <0,05), во второй - до 0,9310,11 нмоль/мл (р <0,05). Различия в уровне SlOOß между пациентами первой и второй группой при ДЭ II были достоверными (р <0,05). При ДЭ III в первой группе содержание белка SlOOß составляло 0,8310,09 нмоль/мл (р <0,05), во второй при этой же стадии

ДЭ - 0,85±0,1 нмоль/мл (р <0,05). Различия в уровне белка SlOOß между пациентами первой и второй группой при ДЭ III был недостоверными (р >0,05).

При исследовании титров первичных AT к белку SlOOß в сыворотке крови у пациентов с различными стадиями ДЭ установлено их повышение при ДЭ I: в первой группе до 1:581±97 (р <0,05), во второй до 1:765±112 (р <0,05). Различия по величине титра первичных AT между группами были достоверными (р <0,001). С прогрессированием заболевания выявлено значимое снижение титра первичных AT в сыворотке крови. Титр первичных AT в первой группе у больных при ДЭ II равнялся 1:438+82, а при ДЭ III - 1:278+61 (р <0,05). У пациентов второй группы при ДЭ II титр первичных AT составил 1:548±99, при ДЭ III - 1:301±93 (р <0,05). Различия по величине титра первичных AT между пациентами первой и второй группой при ДЭ II был достоверными (р <0,001), при ДЭ III - недостоверными (р >0,05).

При исследовании титров вторичных AT к белку SlOOß в сыворотке крови у пациентов с различными стадиями ДЭ наименьший титр вторичных AT выявлялся при ДЭ I у пациентов первой и второй группы. Содержание вторичных AT в группе лиц со стабильным течением ДЭ составляло 1:239±57 (р <0,05), у пациентов с нестабильным - 1:308±69 (р <0,05). Различия по величине титра вторичных AT между группами с ДЭ I были достоверными (р <0,05). По мере развития заболевания нами отмечалось повышение титра вторичных AT в сыворотке крови. Титр вторичных AT у больных первой группы с ДЭ II равнялся 1:374+89, а при ДЭ III - 1:415+97 (р >0,05). У пациентов второй группы при ДЭ II титр первичных AT составил 1:451±95, при ДЭ III - 1:543±104 (р <0,05). Различия по величине титра вторичных AT между пациентами первой и второй группой были достоверными при ДЭ II (р <0,001) и при ДЭ Ш (р <0,05).

В результате клинико-иммунологического анализа выявлена положительная корреляция титра первичных антител с глубиной когнитивных нарушений (г =0,59; р <0,05 - у больных первой группы, г =0,23; р <0,05 - второй) и отрицательная корреляция титра вторичных антител со степенью когнитивного дефицита (г =-0,43; р <0,05 - у пациентов первой группы и г =-0,14; р <0,05 - второй).

Как у мужчин, так и у женщин обеих групп установлены положительные корреляции между уровнем содержания белка SlOOß и величиной САД/ДАД (г = 0,4; р <0,05 - у пациентов первой группы и г = 0,21; р <0,05 - второй), а также ВАР САД/ДАД (г = 0,56; р <0,05 - в первой группе и г = 0,42; р <0,05 - во второй) в течение суток, т.е. наибольшему содержанию белка SlOOß в сыворотке крови соответствовали наибольшие подъёмы и колебания АД в течение суток у больных с ДЭ.

В результате проведенной нейропротекторной терапии нейромидином 73,2% пациентов со стабильным течением ДЭ и 42,5% с нестабильным отметили улучшение самочувствия, уменьшение выраженности несистемного головокружения, повышение работоспособности. При объективном обследовании установлено улучшение когнитивных и двигательных функций у пациентов, получавших нейромидин. Показатели нейропсихологического тестирования

(шкала ММ8Е) у больных со стабильным течением ДЭ повысились на 4,9%, при нестабильном - на 3,5%, устойчивость внимания (проба Шульте) у больных при стабильном течении ДЭ повысилась на 11,8%, при нестабильном - на 2,1%, интеллектуальная работоспособность (методика повторения 10 слов) при стабильном течении заболевания увеличилась на 9,8%, при нестабильном - на 7,0%. У лиц со стабильным течением ДЭ выявлено повышение устойчивости и улучшение походки (проба Тиннетти) на 8,4%, с нестабильным - на 5,2%. По окончании курса лечения нами установлено снижение тревожности и, вместе с тем, повышение степени эмоциональной устойчивости (проба Спилбергера) у больных со стабильным течением ДЭ на 10,6%, с нестабильным - на 3,3%. Показатель нарушения жизнедеятельности (шкала Рэнкина) снизился на 0,75 балла у пациентов со стабильным и на 0,28 балла - с нестабильным течением заболевания, что подтверждает в целом улучшение жизнедеятельности данной категории больных на фоне нейропротективной терапии нейромидином.

В конце курса лечения нейромидином у пациентов первой подгруппы содержание белка снизилось с 0,84+0,06 до 0,76±0,04 нмоль/мл (р <0,05), во второй - с 0,92±0,1 до 0,82±0,08 нмоль/мл (р <0,05). Динамика изменений содержания белка 8100|3 в сыворотке крови у больных с ДЭ при проведении лечения нейромидином представлена на рисунке 1.

до лечения через 10 суток через 4 недели

ЕЗ первая подгруппа Ш вторая подгруппа В третья подгруппа

Рис. 1. Динамика изменений содержания белка 8100(3 в сыворотке крови у больных с ДЭ при проведении лечения нейромидином

Титр первичных АТ к белку 8100(3 у пациентов первой подгруппы снизился с 1:395±88 до 1:226+39 (р <0,05), а у больных второй - с 1:581+91 до 1:318+67 (р <0,05). Титр вторичных АТ к белку 8100(3 в первой подгруппе снизился с 1:376+78 до 1:142+29 (р <0,05), во второй - с 1:458±88 до 1:245±44

(р <0,05). Динамика титров АТ к белку 8100(3 при проведении терапии нейро-мидином у больных с ДЭ представлена на рисунке 2.

Ь- 500 <

400 ь 300

до лечения через 10 суток через 4 недели

□ первичные АТ подгр. 1 Ш вторичных АТ подгр. 1 11 первичные АТ подгр. 3

□ первичные АТ подгр. 2

□ вторичных АТ подгр. 2 В вторичные АТ подгр. 3

Рис. 2. Динамика титров АТ к белку 8100(3 при проведении терапии ней-ромидином у больных с ДЭ

У пациентов, не получавших нейромидин, при окончательном обследовании, выполненном на сороковые сутки наблюдения, нами не отмечено динамики когнитивных функций по шкале ММ БЕ (р >0,05), по шкале Спилбергера (р >0,05), отсутствовала динамика устойчивости внимания при проведении пробы Шульте (р >0,05), не изменилась степень работоспособности, оцененная пробой на повторение 10 слов (р >0,05), не изменилась двигательная активность по шкале Тиннетти (р >0,05). При повторных исследованиях нейротрофических и иммунологических факторов не установлено изменения содержания белка Б 100(3 (р >0,05), титров первичных (р >0,05) и вторичных (р >0,05) АТ.

Проведенное исследование значительно расширяет представление о патогенезе ДЭ и о значимых факторах риска, оказывающих влияние на характер течения заболевания, а также позволяет использовать определение содержания белка 8100р, титра первичных и вторичных антител в сыворотке крови для объективизации состояния больного, прогнозирования течения заболевания, оценки эффективность лечения, а также индивидуализирования подходов к проводимой терапии.

ВЫВОДЫ

1. Нестабильное течение ДЭ характеризуется ранними и более выраженными признаками повреждения головного мозга. У этой категории пациентов чаще встречаются тяжелые формы ДЭ (88,1 против 55,2%), выраженные когнитивные нарушения (44 против 16,3%), тяжелые формы нарушения ходьбы и

равновесия (73,8 против 26,1%), в короткие сроки, приводящие больных к постоянной нуждаемости во вспомогательных средствах ухода и в посторонней помощи (71,4 против 23,4%).

2. У пациентов с нестабильным течением ДЭ чаще встречаются нарушения среднесуточных параметров (87,4 против 52,3%) и суточных профилей АД (95,2 против 70,7%), приводящие к срыву ауторегуляции мозгового кровотока и развитию патологической проницаемости ГЭБ, что позволяет рассматривать повышенный индекс времени АД, высокую вариабельность АД в течение суток, значительную величину утреннего подъёма АД, состояние «поп-dipper» и «night-peaker» в качестве важнейших факторов риска неблагоприятного течения ДЭ и обуславливает необходимость регулярного суточного контроля АД и, по его результатам, проведение обязательной гипотензивной терапии.

3. Сопоставление клинических, ультразвуковых (допплерографических, дуплексных) и нейровизуализационных характеристик показало, что у пациентов с нестабильным течением ДЭ чаще встречаются гемодинамически значимые стенозы (36,9 против 10,8%) и деформации (73,8 против 22,8%) экстра- и интракраниальных артерий мозга, которые способствуют срыву ауторегуляции и тем самым предопределяют более раннее и наиболее выраженное изменение ликворосодержащих пространств и паренхимы мозга, что клинически выражается в развитии более глубоких и необратимых неврологических нарушений.

4. Повышение белка S100P и высокий титр первичных антител к нему в сыворотке крови у пациентов с ДЭ свидетельствует о предшествующей сенсибилизации ткани мозга к своему структурному компоненту, и доказывает доклинический, «фоновый» характер повреждения мозговой ткани. Более высокое содержание белка S100P и наибольший титр первичных антител у пациентов с нестабильным течением заболевания указывает на наиболее раннюю и более выраженную степень патологической проницаемости ГЭБ, что позволяет рекомендовать исследовать содержание белка S 100(3 и титры первичных AT для прогнозирования характера течения ДЭ.

5. Выявленное при прогрессировании ДЭ снижение титра первичных антител к белку S ЮОР в сыворотке крови и повышение титра вторичных, обусловленное включением отсроченных по времени механизмов вторичного ан-тителообразования, позволяет по величине индекса соотношения титров анти' тел судить об «остроте», давности аутоиммунных процессов и степени патологической проницаемости ГЭБ при хронической ишемии головного мозга.

6. Снижение содержания белка S100P, уменьшение титров первичных и вторичных антител к нему в результате введения нейромидина больным с ДЭ носит отсроченный характер и свидетельствует о тормозном влиянии нейро-протекции на аутоагрессию к нейроспецифическим белкам нервной ткани, что имеет большое значение в профилактике развития грубых морфологических повреждений ткани мозга на ранних стадиях хронической недостаточности мозгового кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Своевременное комплексное обследование пациентов пожилого и старческого возраста, включающее клинические, нейрофункциональные, инструментальные и лабораторные методы исследования позволяют уже на ранних стадиях ДЭ прогнозировать характер течения заболевания и вырабатывать меры по предупреждению развития у больных тяжелых когнитивных и двигательных нарушений.

2. Больньм с дисциркуляторной энцефалопатией целесообразно проводить суточное мониторирование артериального давления в целью выявления нарушений среднесуточных показателей и суточных профилей артериального давления, служащих предикторами прогрессирования заболевания, и по результатам исследования проводить коррекцию гипотензивной терапии.

3. Определение белка SlOOß, титра первичных и вторичных антител к нему в сыворотке крови у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией служит прогностическим критерием оценки характера течения и глубины повреждений нервной системы.

4. Своевременное проведение нейропротекции пациентам с дисциркуляторной энцефалопатией предупреждает дальнейшее повреждение нервной ткани и тем самым способствует более длительному сохранению трудоспособности, социальной и бытовой адаптации.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шалавин А.Н. Суточное мониторирование артериального давления при дисциркуляторной энцефалопатии у больных пожилого и старческого возраста / А.Н. Шалавин, Н.В. Борисов, В.Б. Ушаков // Новые методы диагностики и лечения в военной и клинической медицине: материалы XXII научной конференции. -М., 1998. - С. 281-282.

2. Шалавин А.Н. Анализ центральной гемодинамики у больных с дисциркуляторной энцефалопатией пожилого и старческого возраста / А.Н. Шалавин, Т.Г. Шалавина // Современные методы диагностики и лечения хронических прогрессирующих заболеваний нервной системы: материалы научно-практической конференции невропатологов московского региона, посвященной 25-летию 29-го неврологического отделения ГВКГ им. H.H. Бурденко. - М., 2000.-С. 96-98.

3. Ся.моненко В.Б. Суточный профиль АД у больных с лакупарными инфарктами головного мозга / В.Б. Симоненко, И.С. Денищук, Е.А Широков., В.М. Фролов, Ю.В. Овчинников, В.В. Ядов, А.Н. Шалавин, В.И. Бугров, A.A. Михайлов // Воен.-мед. журн. - 2004. - Т. 325, № 4. - С. 53-57.

4. Шалавин А.Н. Суточный профиль артериального давления у больных старших возрастных групп, перенесших ишемический инсульт / А.Н. Шалавин, Т.В. Павлова, Н.В. Лошкарёва // Актуальные вопросы военной неврологии: материалы научно-практической конференции неврологов Московского региона, посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко. -М., 2006. - С. 159-161.

5. Шалавин А.Н. Патогенетическое значение факторов дифференцировки и гибели нервных клеток при дисциркуляторной энцефалопатии 1 А.Н. Шалавин, В.В. Шерстнев, М.А. Грудень, Е.А. Широков, И.С. Денищук, С.А. Хлебцо-ва, Е.И. Елистратова, В.В. Юрасов, Н.Е. Яковлева, И.А. Костанян, В.М. Липкин // Актуальные вопросы военной неврологии: материалы научно-практической конференции неврологов Московского региона, посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко. -М., 2006. - С. 162166.

6. Шалавин А.Н. Лечение изолированной систолической артериальной ги-пертензии у пациентов, перенесших инсульт / А.Н. Шалавин, С.А. Марченко, И.И. Каверина // Актуальные вопросы военной неврологии: материалы научно-практической конференции неврологов Московского региона, посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко. -М., 2006.-С. 191-193.

7. Шалавин А.Н. Мозговая гемодинамика у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией при терапии Небивололом / А.Н. Шалавин, И.С. Денищук, Т.С. Воронин, Е.Т. Хорева // Актуальные вопросы военной неврологии: материалы научно-практической конференции неврологов Московского региона, посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко. - М.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2006. - С. 196-198.

8. Шалавин А.Н. Предупреждение повторных острых нарушений мозгового кровообращения у больных старших возрастных групп / А.Н. Шалавин, Т.В. Павлова, Н.В. Лошкарёва, С.А. Хлебцова, Н.В. Еленкина // Актуальные вопросы военной неврологии: материалы научно-практической конференции неврологов Московского региона, посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко. - М. - 2006. - С. 198-200.

9. Грудень М.А. Белок S100ß и аутоантитела как биомаркеры когнитивных расстройств при дисциркуляторной энцефалопатии / М.А. Грудень, А.Н. Шалавин, Е.И. Елистратова, Е.А. Широков, С.А. Хлебцова, В.В. Юрасов, Н.Е. Яковлева, И.С. Денищук, В.В. Шерстнёв // Научно-практический журнал «Патогенез». - Т. 4, №1. - 2006, - С. 45.

10. Широков Е. А. Особенности содержания белка S100ß и антител к нему в сыворотке крови пациентов при крнзовом и стабильном течении

. гипертонической болезни / Е.А. Широков, М.А. Грудень, И.С. Денищук, Е.И. Елистратова, В.В. Юрасов, Н.К. Яковлева, А.Н. Шалавин, В.В. Шерстнев // Клин, медицина. - № 11. - 2006. - С. 45-48.

11. Денищук И.С. Варианты гемодинамики у больных старших возрастных групп с цереброваскулярной патологией / И.С. Денищук, А.Н. Шалавин, Т.С. Воронин, В.В. Ядов, Т.В. Павлова // Актуальные вопросы военной неврологии: материалы научно-практической конференции неврологов Московского региона, посвященной 300-летаю Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко. - М„ 2006. - С. 196-198.

12. Денищук И.С. Предупреждение лакунарного состояния у пациентов старших возрастных групп / И.С. Денищук, В.В. Ядов, А.Н. Шалавин, Т.В Павлова // Цереброваскулярная патология в практике военного невролога: тези-

сы научно-практической конференции. - М.: 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка, 2007. -С. 61-64.

13. Широков Е.А. Биомаркеры нарушения когнитивных функций при дисциркуляторной энцефалопатии / Е.А. Широков, И.С. Денищук, А.Н. Шала-вин, В.В. Шерстнев, М.А. Грудень, Е.И. Елистратова, В.В. Юрасов, Н.Е. Яковлева, И.А. Костанян, В.М. Липкин // Цереброваскулярная патология в практике военного невролога: тезисы научно-практической конференции. - М.: 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка, 2007. - С. 128-131.

14. Широков Е.А. Динамика содержания белка 8100Р и антител к нему при лечении пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией / Е.А. Широков, И.С. Денищук, А.Н. Шалавин, В.В. Шерстнев, М.А. Грудень, Е.И. Елистратова, В.В. Юрасов, Н.Е. Яковлева, И.А. Костанян, В.М.Липкин //Цереброваскулярная патология в практике военного невролога: тезисы научно-практической конференции. -М.: 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка, 2007. - С. 128-131.

15. Широков Е.А. Опыт применения нейромидина для лечения мягкого когнитивного снижения при дисциркуляторной энцефалопатии / Е.А. Широков, И.С. Денищук, А.Н. Шалавин, В.В. Ядов, Т.В. Павлова // Цереброваскулярная патология в практике военного невролога: тезисы научно-практической конференции. - М.: 2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка, 2007. - С. 132-137.

Отпечатано в типографии ЗАО фирма «ЛИКА» 105203, г. Москва, ул. Нижняя Первомайская, д.47 Тел.: (495) 465-1154; Факс: (495) 465-4769 e-mail: likal28@yandex.ru www.quickpress.ru Заказ № 000051 от 06.04.2009г. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения — один из наиболее частых клинических синдромов в неврологии. По данным профилактических осмотров населения, эти заболевания выявляются у лиц трудоспособного возраста в 20-30% случаев [59, 60, 62, 164, 166, 197, 198, 200]. По материалам Московской области больные с хроническими цереб-роваскулярными заболеваниями составляют 30-60% больных, обслуживаемых поликлиническими неврологами, а в неврологических стационарах они занимают почти 30% коечного фонда [120]. Так, только в Москве на учете в городских поликлиниках в 2003 году состояло более 450000 больных с цереброва-скулярными заболеваниями, что явилось причиной более 330 000 дней временной нетрудоспособности, а почти у 13 000 человек - основной причиной выхода на инвалидность [60, 62]. Подобная тенденция прослеживается и в Санкт-Петербурге [39, 164].

Заболеваемость сосудистыми заболеваниями головного мозга является важнейшей медико-социальной проблемой как клинической неврологии, так и общей медицинской практики в целом [30, 31, 35, 59, 61, 162, Г65, 167]. Это объясняется значительной долей их в структуре заболеваемости и смертности населения с одной стороны и высокими показателями временных трудовых потерь и первичной инвалидности с другой [2, 3, 4, 31, 32, 35, 59, 60, 133, 140, 165, 166, 202, 218]. В западных странах смертность от таких заболеваний в общей структуре занимает 2-3-е место [35, 62]. В Российской Федерации заболеваемость «цереброваскулярными болезнями» оценивается в 350-400 человек на 100 тысяч населения. По данным ряда регистров показатели смертности за последние 15 лет повысились на 18% и достигли сегодня 280 человек на 100 тысяч населения [23, 32, 33].

Социальная значимость проблемы определяется сохранением тенденции к увеличению в популяции людей пожилого и старческого возраста, так по демографическим данным, к концу XX века в мире проживало более 400 млн. лиц пожилого возраста [233, 234]. Эта тенденция ведет к возрастанию и распространенности сопутствующих этому возрасту заболеваний, в том числе ишеми-ческой болезни головного мозга и её основных проявлений - острой и хронической сосудисто-мозговой недостаточности [35, 39, 59, 63, 64, 66, 72, 161, 252].

Сосудистая патология головного мозга в своём развитии сопровождается, помимо формирования очаговых симптомокомплексов, развитием когнитивных нарушений, нередко с исходом в тяжелую деменцию [17, 68, 72, 81, 84 86], которая занимает второе место после деменции альцгеймеровского типа, составляя, по данным различных авторов, 20-29% всех случаев деменции [66, 81, 86, 275, 316]. Частота сосудистой деменции особенно возрастает в популяции людей с высокой распространенностью гипертонической болезни. В этом случае среди лиц старше 65 лет сосудистая деменция достигает тех же значений, что и частота сенильной деменции [34, 68].

Сосудистые заболевания накладывают особые обязательства на членов семьи больного и являются тяжелым социально-экономическим бременем для общества. По данным ВОЗ, совокупная сумма прямых и непрямых расходов на одного больного инсультом составляет 55-73 тысячи американских долларов. Исходя из этого, потери нашего государства в связи с инсультом составляют от 16,5 до 22 млрд. долларов в год [33].

Проблема профилактики и лечения сосудистых заболеваний головного мозга крайне актуальна и для военнослужащих. Несмотря на проводимую диспансеризацию и организованное динамическое наблюдение за военнослужащими, ежегодная заболеваемость сосудистыми заболеваниями среди военнослужащих Российской Федерации превышает 5%о. Кроме этого, за годы реформирования Вооруженных Сил наметилась тенденция «омоложения» этой патологии у военнослужащих [179, 180, 181, 186]. В последние годы стойко прослеживается тенденция ежегодного увеличения смертности среди военнослужащих от заболеваний, напрямую связанных с АГ [181].

Таким образом, актуальность современных исследований цереброваску-лярных заболеваний, в том числе и хронических форм, в силу их распространенности не вызывает сомнений.

В последние годы уделяется большое внимание выяснению патогенетических механизмов сосудистых заболеваний головного мозга. На основании морфологических работ по изучению диффузной патологии белого вещества головного мозга при хронических прогрессирующих заболеваниях мозга, выполненных в НИИ неврологии РАМН, были разработаны концепции патогенеза и морфогенеза гипертонической и атеросклеротической ангиоэнцефалопатии [138, 154].

Достижения в современной науке, усовершенствование и разработка новых методов нейровизуализации, внедрение их в медицинскую практику внесло огромный вклад в изучение клиники, патогенеза и разработку дифференциально-диагностических критериев хронических прогрессирующих сосудистых заболеваний мозга, позволило установить гетерогенный характер этой патологии нервной системы [32, 57, 58, 138, 158, 188, 195]. Однако инструментальные исследования показывают лишь степень повреждения нервной ткани при достаточно выраженном атеросклеротическом процессе, либо на поздних стадиях -гипертонической болезни. В связи с этим в последнее время для оценки выраженности патологических процессов в головном мозге в медицинскую практику всё чаще внедряются новые биохимические методики, которые обеспечивают значительную часть диагностической информации и являются наиболее перспективными в верификации биологических дефектов на ранних этапах течения заболевания, что имеет огромное значение в предупреждении их развития [59, 60, 62, 87, 196, 210, 212].

Современные представления о патогенезе цереброваскулярных заболеваний подчеркивают ключевую роль нарушений микроциркуляции и клеточных процессов в нервной ткани, сопряженных с недостаточностью трофического обеспечения и развитием аутоиммунных реакций при ишемии мозга [17, 59, 187, 189, 190]. В связи с этим, повышенный исследовательский интерес обращен на факторы дифференцировки, являющиеся регуляторами процессов роста, выживаемости и гибели эндотелиальных, нервных, глиальных клеток и др. Особое внимание уделяется изучению таких факторов, как эндотелины, адре-номедуллин, ангиотензин II и белок S100P, непосредственно вовлеченных в обеспечение сердечно-сосудистых, нервных и иммунных функций, в регуляцию интегративных функций мозга. [52, 107, 188, 210, 213, 237, 319, 321, 367, 379].

Таким образом, вопрос предупреждения прогрессирования хронической недостаточности мозгового кровообращения, а также возникновения инсульта, с сопутствующими ему двигательными и когнитивными нарушениями, приводящими к социальной и бытовой дезадаптации, остаётся актуальным. Без своевременного выявления начальных признаков расстройств церебральной гемодинамики с последующим проведением адекватной терапии на ранних стадиях цереброваскулярного заболевания трудно рассчитывать на успех. Всё это обуславливает необходимость проведения клинических исследований, основной целью которых является выработка оптимальных схем терапии, позволяющих эффективно влиять на факторы риска возникновения сосудисто-мозговой недостаточности, её прогрессирование и исходы.

Цель исследования

Изучить клинические проявления при стабильном и нестабильном течении дисциркуляторной энцефалопатии, установить роль гемодинамических, нейро-трофических механизмов, определяющих характер прогрессирования и течения заболевания, оценить их диагностическое и прогностическое значение.

Задачи исследования

1. Выявить клинические, нейропсихологические особенности у больных с различными вариантами течения ДЭ.

2. Исследовать среднесуточные значения и суточные профили АД при стастабильном и нестабильном течении ДЭ.

3. Провести ультразвуковое (допплерографическое и дуплексное) исследование брахиоцефальных сосудов, нейровизуализационное исследование головного мозга у пациентов с ДЭ для выявления характерных гемодинамических и морфологических изменений при различных вариантах течения заболевания.

4. Исследовать содержание нейротрофического белка SlOOp, титры первичных и вторичных антител к нему в сыворотке крови у пациентов при различных вариантах течения и стадиях ДЭ.

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение определения содержания нейротрофических белков и роль нейропротективной терапии у пациентов с различным течением ДЭ.

Научная новизна

На основании анализа клинических проявлений хронических форм цереб-роваскулярных заболеваний впервые выделены стабильные и нестабильные варианты клинического течения ДЭ.

Изучены особенности цереброваскулярных проявлений у больных с различным течением ДЭ и исследована прогностическая информативность клини-ко-инструментальных, патобиохимических признаков.

Впервые проведено СМАД пациентам с различным течением ДЭ, позволившее рассматривать изменение среднесуточных величин АД и профилей АД (повышенный ИВ, высокую ВАР АД, значительную величину утреннего подъёма АД, состояния «поп-dipper» и «night-peaker») в качестве факторов риска нестабильного течения заболевания.

Методами ультразвукового исследования мозгового кровообращения и нейровизуализации объективизированы признаки ускоренного прогрессирова-ния органического повреждения мозгового вещества при нестабильном течении

ДЭ.

Впервые исследовано содержание нейротрофического пептида 8100(3, титры антител к нему в сыворотке крови у пациентов с различным течением ДЭ и предпринята попытка их использования для оценки степени повреждения ГЭБ, характера иммунных процессов при ДЭ и прогнозирования исходов лечения.

Изучено влияние нейропротективной терапии на клинические, нейропси-хологические и лабораторные признаки при различных вариантах течения ДЭ, а также оценено её влияние на антителообразование.

Результаты проведенных исследований расширяют представления о патогенезе ДЭ и позволяют использовать определение содержания белка 8100(3, титра первичных и вторичных АТ к нему в сыворотке крови для объективизации состояния больного, прогнозирования течения заболевания, оценки эффективности лечения, а также индивидуализирования подходов к проводимой терапии.

Практическая значимость

1. Результаты проведенного исследования дают основание для выбора диагностических комплексов клинико-инструментальных и лабораторных признаков, по которым с высокой вероятностью можно определить тип прогресси-рования ДЭ и выявить больных с нестабильным течением заболевания. I

2. Различные исходы стабильного и нестабильного течения ДЭ предполагают необходимость ранней, донозологической диагностики особенностей развития ДЭ и своевременное проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий.

3. Высокая частота встречаемости изменений среднесуточных величин АД и патологических типов СПАД при неблагоприятном течении ДЭ, обуславливающих глубину, характер нарушений со стороны нервной системы, требует регулярного измерения АД и проведения контролируемой гипотензивной терапии с учетом результатов суточного мониторирования АД.

4. Обнаруженные у пациентов с ДЭ изменения содержания белка SlOOß и величины индекса соотношения титров первичных и вторичных AT к нему могут служить объективными критериями «остроты» и «давности» аутоиммунных процессов, а также степени патологической проницаемости ГЭБ, и позволяют использовать определение содержания белка SlOOß, титры первичных и вторичных AT к нему для объективизации состояния больного, прогнозирования течения заболевания, оценки эффективности лечения, а также индивидуализирования подходов к проводимой терапии.

5. Результаты проведенной нейропротективной терапии больным с гипертонической и смешанной ДЭ обуславливают необходимость проведения не только мероприятий по стабилизации среднесуточных показателей АД, но и адекватных мероприятий по нейропротекции для предупреждению морфологических повреждений нервной ткани уже на ранних стадиях ДЭ.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на XXII научно-практической конференции 2 ЦВКГ имени П.В. Мандрыка «Новые методы диагностики и лечения в военной и клинической медицине» (г. Москва, 1998), научно-практической конференции ГВКГ им. H.H. Бурденко «Современные методы диагностики и лечения хронических прогрессирующих заболеваний нервной системы» (г. Москва, 2000), четвертой российской конференции «Нейроимму-нология» с международным участием (г. Москва, 2006), научно-практической конференции ГВКГ им. H.H. Бурденко «Актуальные вопросы военной неврологии», посвященной 300-летию Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко (г. Москва, 2006), научно-практической конференции 2 ЦВКГ имени П.В. Мандрыка «Цереброваскулярная патология в практике военного невролога» (г. Москва, 2007).

Внедрение в практику

Материалы диссертации используются в работе лечебно-диагностических отделений 2 Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандры-ка (г. Москва), лечебно-диагностических отделений 6 Центрального военного клинического госпиталя (г. Москва).

Диссертация прошла апробацию на межкафедральном совещании кафедр патологической физиологии, патологической анатомии, нервных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова 4 марта 2009 года.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Структура и содержание диссертации

158 ВЫВОДЫ

1. Нестабильное течение ДЭ характеризуется ранними и более выраженными признаками повреждения головного мозга. У этой категории пациентов чаще встречаются тяжелые формы ДЭ (88,1 против 55,2%), выраженные когнитивные нарушения (44 против 16,3%>), тяжелые формы нарушения ходьбы и равновесия (73,8 против 26,1%), в короткие сроки, приводящие больных к постоянной нуждаемости во вспомогательных средствах ухода и в посторонней помощи (71,4 против 23,4%»).

2. У пациентов с нестабильным течением ДЭ чаще встречаются нарушения среднесуточных параметров (87,4 против 52,3%) и суточных профилей АД (95,2 против 70,7%), приводящие к срыву ауторегуляции мозгового кровотока и развитию патологической проницаемости ГЭБ, что позволяет рассматривать повышенный индекс времени АД, высокую вариабельность АД в течение суток, значительную величину утреннего подъёма АД, состояние «non-dipper» и «night-peaker» в качестве важнейших факторов риска неблагоприятного течения ДЭ и обуславливает необходимость регулярного суточного контроля АД и, по его результатам, проведение обязательной гипотензивной терапии.

3. Сопоставление клинических, ультразвуковых (допплерографических, дуплексных) и нейровизуализационных характеристик показало, что у пациентов с нестабильным течением ДЭ чаще встречаются гемодинамически значимые стенозы (36,9 против 10,8%) и деформации (73,8 против 22,8%) экстра- и интракраниальных артерий мозга, которые способствуют срыву ауторегуляции и тем самым предопределяют более раннее и наиболее выраженное изменение ликворосодержащих пространств и паренхимы мозга, что клинически выражается в развитии более глубоких и необратимых неврологических нарушений.

4. Повышение белка SlOOß и высокий титр первичных антител к нему в сыворотке крови у пациентов с ДЭ свидетельствует о предшествующей сенсибилизации ткани мозга к своему структурному компоненту и доказывает доклинический, «фоновый» характер повреждения мозговой ткани. Более высокое содержание белка SlOOß и наибольший титр первичных антител у пациентов с нестабильным течением заболевания указывает на наиболее раннюю и более выраженную степень патологической проницаемости ГЭБ, что позволяет рекомендовать исследовать содержание белка SlOOß и титры первичных AT для прогнозирования характера течения ДЭ.

5. Выявленное при прогрессировании ДЭ снижение титра первичных антител к белку SlOOß в сыворотке крови и повышение титра вторичных, обусловленное включением отсроченных по времени механизмов вторичного антителообразования, позволяет по величине индекса соотношения титров антител судить об «остроте», давности аутоиммунных процессов и степени патологической проницаемости ГЭБ при хронической ишемии головного мозга.

6. Снижение количества белка SlOOß, уменьшение титров первичных и вторичных антител к нему в результате введения нейромидина больным с ДЭ носит отсроченный характер и свидетельствует о тормозном влиянии нейро-протекции на аутоагрессию к нейроспецифическим белкам нервной ткани, что имеет большое значение в профилактике развития грубых морфологических повреждений ткани мозга на ранних стадиях хронической недостаточности мозгового кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Своевременное комплексное обследование пациентов пожилого и старческого возраста, включающее клинические, нейрофункциональные, инструментальные и лабораторные методы исследования позволяют уже на ранних стадиях ДЭ прогнозировать характер течения заболевания и вырабатывать меры по предупреждению развития у больных тяжелых когнитивных и двигательных нарушений.

2. Больным с дисциркуляторной энцефалопатией целесообразно проводить суточное мониторирование артериального давления в целью выявления нарушений среднесуточных показателей и суточных профилей артериального давления, служащих предикторами прогрессирования заболевания, и по результатам исследования проводить коррекцию гипотензивной терапии.

3. Определение белка SlOOß, титров первичных и вторичных антител к нему в сыворотке крови у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией служит прогностическим критерием оценки характера течения и глубины повреждений нервной системы.

4. Своевременное проведение нейропротекции пациентам с дисциркуляторной энцефалопатией предупреждает дальнейшее повреждение нервной ткани и тем самым способствует более длительному сохранению трудоспособности, социальной и бытовой адаптации.