Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением

Ошорова, Светлана Дашеевна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением

ДИССЕРТАЦИЯ

Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Ошорова, Светлана Дашеевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением

На правах рукописи

ОШОРОВА Светлана Дашеевна

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ЗОФЕНОПРИЛА И Р1-АДРЕНОБЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва -2010

2 1 Я Н В 29Ю

003491037

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор МОРОЗОВА Татьяна Евгеньевна

Доктор медицинских наук, профессор РОМАНЦОВА Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ЛЕОНОВА Марина Васильевна

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор МАКОЛКИН Владимир Иванович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится « >> '^2010 года в

« ' />> часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан «ЛуЫ-^ 2010 года

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук

АРХИПОВ

Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. По результатам эпидемиологического исследования в 2006 г. в России распространенность АГ составляла 39,5%, лечились 59,4%, а эффективно лечились только 21,5% больных (Шальнова С.А. и соавт., 2006). Наряду с этим во всем мире в последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа лиц, страдающих ожирением (Flegal К.М. et al., 2002; Mokdad А.Н. et al., 2003). В России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% -ожирение (Бутрова С.А., 2003).

В большом количестве исследований продемонстрирована тесная взаимосвязь между АГ и ожирением (Kanai Н. et al., 1990; Dyer A.R. et al., 1999; Guagnano M.T. et al., 2001; Doll S. et al., 2002; Siani A. et al., 2002; Unger RH, 2003). Вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела (Community Hypertension Evaluation Clinic Study). Во Фрамингемском исследовании показано, что систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) связаны с повышением массы тела -на каждые лишние 4,5 кг САД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин (Hubert Н.В., 1983).

В патогенезе АГ у лиц с ожирением большое значение придается активации симпато-адреналовой системы (САС) (Weyer С. et al., 2000; Hall J.E. et al., 2001), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (PAAC) (Zang, 2000; Hall J.E. et al., 2001), а также эндотелиальной дисфункции (Mather K.J. et al., 2002; Caballero A.E., 2003), одним из важных компонентов которой является увеличение продукции вазоконстрикторных субстанций (эндотелин-1, тромбоксан Аг, простагландин F2).

В настоящее время жировая ткань признана крупнейшим эндокринным органом (Ouchi N. et al., 2003; Fantuzzi G. et al., 2005; Scherer P.E., 2006), секретирующим широкий спектр биологически активных веществ, названных адипокинами, оказывающих влияние на процессы прогрессирования атеросклероза, тромбообразования,

инсулинорезистентность и пр. Среди них интерлейкины, фактор некроза опухоли-a, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, ангиотензиноген, лептин, резистин, оментин и др., большинство из которых оказывают негативные кардиометаболические эффекты, способствуя формированию провоспалительного статуса (Corica F., 1999;

Hall J.E. et al., 2001; Haynes W.G., 2005). Выявлены взаимосвязи между гиперлептинемией и активацией САС в патогенезе АГ у больных с ожирением (Hall J.E. et al., 2001; Rahmouni К. et al., 2004). Напротив, уровень адипонектина снижен у лиц с ожирением, и этот адипокин выступает в качестве ингибитора воспалительного процесса (Iwashima Y et al, 2004; Hopkins T.A. et al., 2007). Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что низкий уровень адипонектина способствует развитию ассоциированных с ожирением состояний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность и воспаление (Adamczak М, 2003).

В связи с этим представляется важным оценивать антигипертензивную эффективность, возможности органопротекции, а также влияние на активность биологически активных веществ жировой ткани (адипокинов, эндотелинов и пр.) лекарственных средств, блокирующих активность РААС и САС у больных АГ в сочетании с ожирением.

Цель исследования

Оптимизация фармакотерапии больных АГ в сочетании с ожирением ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) зофеноприлом и ßi-адреноблокатором небивололом на основе изучения параметров кардиогемодинамики, активности лептина, адипонектина и эндотелина-1.

Задачи исследования

1. Изучить параметры суточного мониторирования артериального давления (СМАД), морфо-функциональные показатели сердца, активность системы адипокинов (лептин, адипонектин) и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением.

2. Оценить изменение показателей кардиогемодинамики у больных АГ в сочетании с ожирением на фоне терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и ßi-адреноблокатором небивололом.

3. Изучить динамику активности адипокинов (лептин, адипонектин) и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением на фоне терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и ßi-адреноблокатором небивололом.

4. Оценить взаимосвязи показателей кардиогемодинамики, активности адипокинов и факторов сердечно-сосудистого риска (АГ, курение, дислипидемия, ожирение), а также гемодинамических и метаболических эффектов ингибитора АПФ зофеноприла и ßi-адреноблокатора небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.

5, Разработать практические рекомендации по применению ингибитора АПФ зофеноприла и Ргадреноблокатора небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.

Научная новизна

Впервые в нашей стране проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование, включающее оценку возможностей фармакологической коррекции параметров кардиогемодинамики, активности различных адипокинов, маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1, показателей качества жизни у больных АГ в сочетании с ожирением лекарственными средствами, подавляющими активность РААС и САС.

Впервые проведена сравнительная оценка влияния ингибитора АПФ зофеноприла и кардиоселективного Ргадреноблокатора небиволола на функцию эндотелия и активность маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением.

Впервые показано преимущество Ргадреноблокатора небиволола перед ингибитором АПФ зофеноприлом по влиянию на состояние эндотелиальной функции у больных АГ в сочетании с ожирением.

Показаны плейотропные эффекты Ргадреноблокатора небиволола и ингибитора АПФ зофеноприла у больных АГ в сочетании с ожирением.

Выявлены корреляционные связи низкой концентрации противовоспалительного адипокина адипонектина и показателей эндотелиальной дисфункции с факторами сердечно-сосудистого риска (дислипидемией, курением).

Практическая значимость

Выявлен ряд клинико-лабораторных особенностей АГ у больных с ожирением. Показана высокая частота нарушений активности лептина и адипонектина, а также более выраженные нарушения функции эндотелия у больных АГ с ожирением по сравнению с больными АГ и нормальной массой тела.

Доказано, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью ингибитор АПФ зофеноприл и ррадреноблокатор небиволол являются средствами, с помощью которых возможна фармакологическая коррекция нарушений активности адипокинов и эндотелиальной дисфункции.

Разработаны практические рекомендации по применению ингибитора АПФ зофеноприла и ргадреноблокатора небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую работу МСЧ № 32 ДЗ г. Москвы, городской поликлиники №92 ДЗ г. Москвы, используются в преподавании врачам на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО ММА имени И.М.Сеченова Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

У больных АГ в сочетании с ожирением по сравнению с больными АГ с нормальной массой тела имеют место клинико-лабораторные особенности, обусловленные повышенной активностью адипоцитов, в частности нарушения адипокинов лептина и адипонектина, а также более выраженные нарушения функции эндотелия.

Лекарственные средства, снижающие активность РААС и САС, устраняют негативные кардиометаболические эффекты у больных АГ в сочетании с ожирением.

Ингибитор АПФ зофеноприл и ßi-адреноблокатор небиволол обладают высокой антигипертензивной эффективностью, способствуют улучшению функции эндотелия (приводят к снижению активности эндотелина-1), улучшают качество жизни у больных АГ в сочетании с ожирением.

Апробация работы

Апробация работы проведена 20 ноября 2009 года на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава.

Материалы диссертации доложены на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» 2009 г., на научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России» 07 сентября 2009 г, на Российском национальном конгрессе кардиологов 08 октября 2009 г.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста, включает 28 таблиц, 13 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 44 отечественных и 158 зарубежных источников.

База проведения исследования

Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава, МСЧ №32 ДЗ г. Москвы.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в т.ч. 5 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование был включен 61 больной (мужчин - 34, женщин - 27) в возрасте от 29 до 70 лет с АГ I-III степени (по классификации РМОАГ/ВНОК, 2008) в сочетании с избыточной массой тела или ожирением I-III степени (по классификации ВОЗ, 1997). Возраст больных составил 52,0 (46,5; 59) года. Анамнестическая длительность АГ - 7 (3; 14) лет. У всех больных имели место признаки абдоминального ожирения: окружность талии (ОТ) составила 109,5±10,9 см; индекс массы тела (ИМТ) - 34,01 (30,83; 38,32) кг/м2. Уровень глюкозы крови натощак в среднем - 5,35±0,69 ммоль/л.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) имела место у 33 (54,1%) больных. Инфаркт миокарда в прошлом перенесли 4 (6,6%) больных, нарушение мозгового кровообращения - 3 (4,9%) больных.

Не включались в исследование пациенты с вторичными формами АГ, сахарным диабетом, хронической сердечной недостаточностью II-IV ФК (по классификации NYHA), печеночной, почечной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда и инсульт в течение 6 мес до начала исследования, имеющие нарушения ритма, требующие постоянной антиаритмической терапии, хронические заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, нервной системы в стадии обострения, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, противопоказания и непереносимость ингибиторов АПФ и Pi-адреноблокаторов в анамнезе.

Основные клинические и лабораторные характеристики больных, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Клииико-лабораторная характеристика больных, включенных в исследование_

Показатель Зофеноприл Небиволол Р

(п=32) (п=29)

Средний возраст, годы 54 (48; 60,5) 51 (39; 58,5) 0,08

Женщины/мужчины, абс (%) 14 (43,8)/18 (56,3) 13 (44,8)/16 (55,2) 0,93

Длительность АГ, годы 10 (5; 19) 5 (2; 9,5) 0,07

ИМТ, кг/м2 34,5±4,3 34,1±5,4 0,38

Лечение 0,43

регулярное, абс (%) 4 (12,5%) 4 (13,8%)

нерегулярное, абс (%) 13 (40,6%) 11 (37,9%)

не лечились ранее, абс (%) 15 (46,9%) 14 (48,3%)

АГ, абс (%) I степени 18 (56,3%) 9(31%) 0,39

II степени 12 (37,5%) 16 (55,2%)

III степени 2 (6,2%) 4 (13,8%)

Ожирение, I степени 13 (40,6%) 13 (44,8%) 0,88

абс (%) II степени 12 (37,5%) 7 (24,1%)

III степени 3 (9,4%) 4 (13,8%)

Избыточная масса тела, 4 (12,5%) 5 (17,2%) 0,32

абс (%)

Нарушение толерантности к глюкозе, абс (%) 16 (50%) 13 (44,8%) 0,27

Дислипидемия, Норма 4 (12,5%) 2 (6,9%) 0,57

абс (%) На тип 12 (37,5%) 13 (44,8%)

Нб тип 12 (37,5%) 12(41,4%)

IV тип 2 (6,3%) 2 (6,9%)

Курение, абс (%) 14 (43,8%) 12 (41,4%) 0,76

Отягощенный семейный анамнез по ССЗ, абс (%) 29 (90,6%) 28 (96,6%) 0,35

Сопутствующая ИБС, абс (%) 20 (62,5%) 13 (44,8%) 0,12

Регулярную антигипертензивную терапию ранее получали 8 (13,1%) больных, остальные больные не получали лечение по поводу АГ или

принимали лекарственные препараты ситуационно в случае ухудшения самочувствия.

Группу лабораторного контроля при оценке уровня лептина, адипонектина и эндотелина-1 составили 20 больных с АГ и нормальной массой тела (18,5<ИМТ<24,9 кг/м2).

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен Межвузовским Комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.

Всем пациентам перед началом исследования отменяли предшествующую терапию ингибиторами АПФ и р-адреноблокаторами. После «отмывочного периода» в 5-7 дней больных произвольным способом распределяли в одну из двух групп: принимавших зофеноприл в начальной дозе 15-30 мг один раз в день и принимавших небиволол в начальной дозе 2,5-5 мг один раз в день. Если при контрольном исследовании на фоне приема препарата достигался целевой уровень АД (САД<140 мм рт.ст., ДАД<90 мм рт.ст., или снижение АД не менее 10% от исходного), то дальнейшего увеличения дозы препарата не проводили, в противном случае дозу зофеноприла и небиволола увеличивали до 45-60 мг/сут и 7,5-10 мг/сут соответственно. При сохраняющейся АГ на фоне монотерапии исследуемыми препаратами и невозможности наращивания дозы к терапии добавляли антагонист кальция или диуретик (гидрохлортиазид 12,5 мг или индапамид-ретард 1,5 мг). Пациенты продолжали терапию сопутствующих заболеваний в прежнем объеме. Длительность лечения составила 12 недель.

Программа клинического обследования включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, оценку качества жизни с помощью стандартизированной анкеты «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», адаптированной с GQI (The Goeteborg quality of life Instrument), и по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Антигипертензивную эффективность оценивали по результатам офисного измерения АД и СМАД. Измерение АД проводилось на обеих руках по методу Короткова дважды с 5-минутным интервалом с регистрацией средних значений (использовалась манжета соответствующего размера). Мониторирование АД проводили неинвазивным регистратором BR-102 (Schiller, Швейцария) в течение 24 ч. Интервал измерений составлял 15 минут днем и 30 минут ночью. Оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД днем и ночью, степень ночного снижения САД и ДАД, тип суточного профиля.

Также всем больным проводилась регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях, суточное мониторирование электрокардиограммы (СМЭКГ) по Холтеру, эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ).

Лабораторные исследования включали биохимическое исследование крови (общий холестерин (ХС), триглицериды, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛВП), ХС липопротеидов низкой и очень низкой плотности, калий, креатинин сыворотки крови, гликемия натощак и пероральный тест толерантности к глюкозе).

Активность лептина и адипонектина в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с использованием диагностического набора Leptin ELISA, DBC для лептина и набора Human Adiponectin ELISA, Biovendor для адипонектина. С целью оценки функции эндотелия определяли уровень активности эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа на диагностическом наборе Endothelin (1-21), Biomedica Gruppe.

На всех визитах проводили оценку переносимости терапии и регистрировали побочные эффекты.

Результаты исследований обработаны с помощью пакета программ «SPSS 11.5 for Windows». Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М±а, где М - среднее значение, а -стандартное отклонение. Для показателей с негауссовским распределением количественные показатели представлены в виде медианы и процентилей Me (25; 75) (Me - медиана, 25, 75 - 25-й и 75-й процентиль). Сравнение количественных показателей проводили при помощи рангового U-образного критерия Манна-Уитни. При анализе повторных измерений количественных признаков применяли критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-лабораторные особенности АГу больных с ожирением

Клиническое состояние больных АГ в сочетании с ожирением оценивалось по опроснику «Качество жизни у больных гипертонической болезнью». Суммарный балл по опроснику составил 27,2±9,3 балла. Оценка общего самочувствия по ВАШ составила 66,3±17,3 мм и оценка самочувствия, связанного с наличием АГ, составила 66,3±17,8 мм. Чаще всего опрошенные больные отмечали повышенную утомляемость - 57 (93,4%) больных, головную боль - 54(88,5%) больных, дневную сонливость - 54 (88,5%) больных, нарушение ночного сна - 51 (83,6%) больных.

При анализе показателей СМАД выявлено небольшое повышение исходных среднесуточных САД и ДАД, которые составили 137,2±13,7 и 85,6±10,1 мм рт.ст. соответственно, в первую очередь за счет средненочных значений (САД средненочное 129,4±17,2 и ДАД средненочное 77,4±12,9 мм рт.ст.).

Несмотря на то, что средние показатели СМАД незначительно превышали нормальные значения, выявлены высокие показатели гипертонической нагрузки: индекс времени по САД и ДАД во все временные промежутки более чем в 2 раза превышал нормальные показатели. Эти данные согласуются с выявленными нарушениями циркадианного ритма АД.

У 39 (63,9%) больных выявлен нарушенный суточный профиль АД в виде недостаточного ночного снижения АД («поп-dipper») - 26 больных (42,6%), повышения АД в ночные часы («night-peaker») - 10 больных (16,4%), избыточного ночного снижения АД («over-dipper») - 3 больных (4,9%). Нормальный суточный профиль с достаточным ночным снижением АД («dipper») выявлен лишь у 22 больных (36,1%) (рис. 1).

Рис. 1. Суточный профиль АД у больных АГ с ожирением (п=61)

При проведении СМЭКГ по Холтеру у всех больных регистрировался синусовый ритм, поскольку пациенты с нарушениями ритма сердца, требующими постоянной антиаритмической терапии, в исследование не включались. У 13 (21,3%) больных выявлены достоверные эпизоды депрессии сегмента 8Т, максимальный уровень составил -2,2 мм. В группе зофеноприла ишемическая депрессия сегмента БТ выявлена у 7 (21,9%) больных, в группе небивололау 6 (20,7%) больных. Длительность выявленных эпизодов депрессии сегмента 5Т и степень снижения сегмента БТ достоверно не различались между группами зофеноприла и небиволола (р=0,23 и р=0,94, соответственно).

По данным ЭхоКГ признаки гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) были выявлены у 28 (45,9%) из обследованных больных, из них 14

42,6%

16,4!

(43,8%) больных в группе зофеноприла и 14 (48,3%) в группе небиволола. В среднем индекс массы миокарда ЛЖ составил 125,5 (107,0; 150,6) г/м2 у мужчин и 107,0 (84,1; 128,4) г/м2 у женщин. Показатели систолической функции миокарда ЛЖ, в частности фракция выброса, была в пределах нормальных величин в обеих группах. Нарушения диастолической функции ЛЖ (показатель Е/А<1) выявлены у 33 (54,1%) больных. Показатель E/A в среднем составил 0,97±0,28 при норме Е/А>1.

При анализе липидных показателей выявлено, что у обследованных больных АГ в сочетании с ожирением нарушения липидного обмена отмечены у 55 (90,2%) больных. Преобладал IIa тип гиперлипидемии по классификации ВОЗ, который выявлен у 25 (41%) больных, IIb тип гиперлипидемии определялся у 24 (39,3%) и IV тип - у 4 (6,6%) больных. Уровень общего ХС составил 5,6 (4,9; 6,3) ммоль/л, ХС липопротеидов низкой плотности - 3,4 (2,8; 4,2) ммоль/л, уровень триглицеридов составил 1,7 (1,2; 2,5) ммоль/л. Характер нарушений липидного обмена в группах зофеноприла и небиволола достоверно не различался.

Нарушения углеводного обмена отмечены у 36 (59%) больных: у 47,5% (29 чел.) выявлено нарушение толерантности к глюкозе, у 11,5% (7 чел.) - нарушенная гликемия натощак (рис. 2).

11,5%

□ Нормогликемия

..........Ш В Нарушенная

47,5% толерантность к глюкозе

О Нарушенная гликемия

натощак

Рис. 2. Состояние углеводного обмена у больных АГ с ожирением (п=61)

Статистически значимых различий по анализируемым показателям между группами зофеноприла и небиволола не было.

Активность эндотелина-1 и адипокинов лептина, адипонектина у больных АГ в сочетании с ожирением

У больных АГ в сочетании с ожирением исходный уровень лептина составил 20,3 (13,4; 38,4) нг/мл и статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе контроля - 9,5 (3,2; 22,3) нг/мл

(р=0,003). Концентрация адипонектина составила 9,0 (5,9; 12,2) мкг/мл, что ниже аналогичного показателя в группе контроля 12,6 (6,5; 20,9) мкг/мл (р=0,08). Исходный уровень эндотелина-1 составил 0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл, что превышает нормальные показатели - 0,26 фмоль/мл (р=0,001), и данные, полученные в группе контроля - 0,30(0,25; 0,59) фмоль/мл (р=0,44).

Был проведен раздельный индивидуальный анализ активности адипокинов и маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1 у разных категорий пациентов в зависимости от дополнительных факторов риска. Так, отдельно проанализированы показатели у мужчин и у женщин, у курящих и некурящих пациентов, у больных с различными нарушениями углеводного обмена и пр (табл. 2).

Таблица 2. Активность лептина, адипонектина и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением до лечения, Ме (25; 75 процентиль)_

Группа больных Лептин, нг/мл Адипонектин, мкг/мл Эндотелин-1, фмоль/мл

В целом по группе (п=61) 20,3 (13,4; 38,4) 9,0 (5,9; 12,2) 0,38 (0,25; 0,89)

Контрольная группа (п=20) 9,5 (3,2; 22,3) р=0,003 12,6 (6,5; 20,9) р=0,08 0,30 (0,25; 0,59) р=0,044

Мужчины (п=34) 15,8 (8,9; 21,4) 7,6 (5,5; 10,7) 0,39 (0,26; 0,88)

Женщины (п=27) 35,8 (22,7; 55,1) 10,7 (7,6; 14,1) 0,38(0,24; 1,26)

Женщины до менопаузы (п=8) 34,9 (21,5; 47,2) 6,4 (4,5; 9,8) 0,34 (0,22; 0,75)

Женщины после менопаузы (п=19) 37,8 (22,7; 56,6) 12,1 (10,1; 15,8) 0,38(0,25; 1,11)

Курящие (п=24), муж-17, жен-7 18,1 (12,1; 27,7) 7,4 (4,7; 10,5) 0,89(0,28; 1,41)

Некурящие(п=37) муж-17, жен-20 27,0 (18,0; 48,8) 10,0(7,4; 13,9) 0,29 (0,25; 0,48)

Ожирение I степени (п=26) II степени (п=19) 18,8 (11,2; 29,9) 34,2 (16,4; 55,1) 10,1 (5,4; 14,1) 9,2 (6,9; 13,8) 0,28 (0,24; 0,54) 0,41 (0,30; 0,99)

АГ I степени (п=27, м/ж-13/14) II степени (п=28, м/ж- 16/12) 27,0 (16,4; 40,1) 18,9 (11,4; 30,2) 9,4 (5,8; 13,8) 8,8 (5,9; 10,6) 0,31 (0,24; 1,06) 0,41 (0,26; 0,88)

Нормогликемия (п=25) 18,4 (10,0; 34,2) 7,6 (5,5; 10,7) 0,54(0,25; 1,35)

Нарушения углеводного обмена (п=3б) 26,7 (17,4; 40,6) 10,1 (7,3; 14,1) 0,36 (0,26; 0,92)

При изучении активности лептина у обследованных больных выявлены значимые половые различия: уровень лептина у женщин (п=27) составил 35,8 (22,7; 55,1) нг/мл, у мужчин (п=34) - 15,8 (8,9; 21,4) нг/мл (р<0,01). Активность лептина у женщин в постменопаузе составила 37,8 (22,7; 56,6) нг/мл и достоверно не отличалась от группы женщин в доменопаузальном периоде (р=0,71). У курящих больных по сравнению с некурящими лицами уровень лептина был достоверно более низким (18,1 (12,1; 27,7) и 27,0 (18,0; 48,8) нг/мл соответственно, р=0,04). Возможно, это связано с преобладанием в обследованной группе курящих лиц мужского пола (мужчины/женщины - 17/7), у которых уровень лептина достоверно ниже, чем у женщин. У больных с ожирением, по сравнению с больными с избыточной массой тела, уровень лептина был достоверно выше (18,4 (12,3; 20,4) нг/мл и 24,6 (13,8; 39,8) нг/мл соответственно, р=0,048). При II степени ожирения активность лептина была достоверно повышенной по сравнению с уровнем лептина у лиц с ожирением I степени (34,2 (16,4; 55,1) и 18,8 (11,2; 29,9) соответственно, р=0,04). Больных с ожирением III степени в анализ не включали в связи с их небольшим количеством (п=7). Полученные различия в активности лептина в зависимости от степени повышения АД не были достоверными (р=0,87). При наличии нарушений углеводного обмена уровень лептина был достоверно выше, чем при нормогликемии (26,7 (17,4; 40,6) и 18,4 (10,0; 34,2) нг/мл, соответственно, р=0,04).

При анализе активности адипонектина выявлено, что концентрация у мужчин по сравнению с женщинами была достоверно сниженной (7,6 (5,5; 10,7) и 10,7 (7,6; 14,1) мкг/мл соответственно, р=0,02). Активность адипонектина у женщин в менопаузальном периоде была достоверно выше: 6,4 (4,5; 9,8) мкг/мл до менопаузы, и 12,1 (10,1; 15,8) мкг/мл в постменопаузе (р=0,001). Курящие больные имели сниженную активность адипонектина по сравнению с некурящими лицами (7,4 (4,7; 10,5) и 10,0 (7,4; 13,9) мкг/мл, соответственно, р=0,008). При ожирении концентрация адипонектина оказалась ниже, чем у лиц с избыточной массой тела (р=0,03). У лиц с ожирением II степени активность адипонектина была ниже, чем у лиц с ожирением I степени (9,2 (6,9; 13,8) и 10,1 (5,4; 14,1) мкг/мл соответственно, р=0,04). Степень АГ не оказывала достоверного влияния на активность адипонектина (р=0,3). Наличие нарушений углеводного обмена также не оказывало статистически значимого влияния на уровень адипонектина (р=0,08).

Активность эндотелина-1 была достоверно повышенной у больных АГ с ожирением (0,38 (0,25; 0,89) фмоль/мл) по сравнению с группой контроля (0,30 (0,25; 0,59) фмоль/мл, р=0,044) и нормальными значениями

(0,26 фмоль/мл, р=0,001). Уровень эндотелина-1 достоверно не различался у мужчин и женщин (0,39 (0,26; 0,88) и 0,38 (0,24; 1,26) фмоль/мл соответственно, р=0,84). Наличие менопаузы не оказывало влияния на активность эндотелина-1 (р=0,2). Отмечена тенденция к повышению активности эндотелина-1 при ожирении II степени по сравнению с ожирением I степени (0,41 (0,30; 0,99) и 0,28 (0,24; 0,54) фмоль/мл соответственно, р=0,17), а также при АГ II степени по сравнению с АГ I степени (0,41 (0,26; 0,88) и 0,31 (0,24; 1,06) фмоль/мл соответственно, р=0,12). Выявлено достоверное повышение активности эндотелина-1 у курящих больных по сравнению с некурящими лицами (0,89 (0,28; 1,41) и 0,29 (0,25; 0,48) фмоль/мл соответственно, р=0,028).

При проведении корреляционного анализа выявлена достоверная прямая связь концентрации эндотелина-1 с курением (г=0,409; р=0,002), уровнем адипонектина (г=0,30; р=0,023) и уровнем лептина (г=0,28; р=0,035).

Концентрация адипонектина сыворотки крови достоверно прямо коррелировала с возрастом обследованных больных (г=0,60; р<0,001), уровнем ХС ЛВП (г=0,48; р<0,001) (рис. 3), давностью АГ (г=0,4; р=0,002), курением (г=0,34; р=0,007), уровнем лептина (г=0,32; р=0,012) и женским полом (г=0,30; р=0,023). Выявлена отрицательная связь уровня адипонектина с содержанием триглицеридов (г=-0,34; р=0,012) и активностью эндотелина-1 (г=-0,30; р=0,023).

Холестерин ЛВП, ммоль/л

Рис. 3. Взаимосвязь уровня адипонектина с возрастом и уровнем ХС ЛВП у больных АГ в сочетании с ожирением

Активность лептина у обследованных больных достоверно коррелировала с женским полом (г=0,65; р<0,001), ИМТ (г=0,36; р=0,004), уровнем ХС ЛВП (г=0,36; 0,007) (рис. 4), адипонектина (г=0,32; р=0,012). Отрицательная связь концентрации лептина отмечена с уровнем триглицеридов (г=-0,30; р=0,027), эндотелина-1 (г=-0,28; р=0,035) и курением (г=-0,28; р=0,049).

•

г=0,36

р=0,007

•

• • •

Холестерин ЛВП, ммоль/л

Индекс массы тела, кг/м2

Рис.4. Взаимосвязь концентрации лептина сыворотки крови с уровнем ХС ЛВП и ИМТ у больных АГ в сочетании с ожирением

Таким образом, полученные в нашем исследовании результаты согласуются с современными представлениями о том, что жировая ткань является комплексной эндокринной железой, регулирующей гомеостаз и метаболизм вследствие образования многочисленных биологически активных веществ.

Влияние зофеноприла и небиволола на качество жизни и кардиогемодинамику больных АГ в сочетании с ожирением

Анализ результатов анкетирования больных показал, что на фоне лечения зофеноприлом и небивололом улучшились показатели, характеризующие качество жизни больных. Так, средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью», свидетельствующий о выраженности симптомов, уменьшился с 27,5±8,6 до 21,4±11,9 в группе зофеноприла (р=0,002) и с 26,8±10,1 до 24,5±11,0 в группе небиволола (р=0,153); оценка общего самочувствия по ВАШ-отермометру» достоверно увеличилась с 66,6±18,1 до 74,8±13,9 мм под влиянием зофеноприла (р=0,014) и с 65,9±16,5 до 71,4±13,5 мм под влиянием небиволола (р=0,018). Кроме того, улучшилась оценка самочувствия в связи с наличием АГ в обеих группах лечения: с 69,5±18,1 до 76,5±13,3 мм в группе зофеноприла (р=0,004) и с 62,5±16,9 до 71,0±17,9 мм в группе небиволола (р=0,047).

До лечения офисные значения САД и ДАД между группами достоверно не различались и составили в среднем 149,8±12,5/89,4±8,8 и 150,5±16,9/95,0±12,1 мм рт.ст. соответственно (р>0,05). Через 12 недель лечения целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) достигнут у 72% больных, принимавших зофеноприл, и у 79% больных, принимавших небиволол. Степень снижения САД по данным офисного измерения составила 15,0 (10,0; 22,5) мм рт.ст. в группе зофеноприла и 20 (7,5; 27,5)

мм рт.ст. в группе небиволола (различие между группами недостоверно, р=0,58). Снижение офисного ДАД в группе зофеноприла составило 5,0 (0; 10,0) мм рт. ст. и 10,0 (0, 20,0) мм рт.ст. в группе небиволола (различие недостоверное, р=0,12) (рис. 5).

Рис. 5. Динамика офисных САД и ДАД под влиянием зофеноприла или небиволола (Д, мм рт. ст., *р<0,001 в сравнении с исходными данными)

Таким образом, антигипертензивная эффективность по данным офисного измерения САД и ДАД через 12 недель терапии была сопоставимо одинакова.

Результаты СМАД через 12 недель свидетельствуют о снижении среднедневного САД на -7,5 и -7,0 мм рт.ст., среднедневного ДАД на -5,0 и -6,0 мм рт.ст., средненочного САД на -8,0 и -10,0 мм рт.ст., средненочного ДАД на -4,0 и -6,0 мм рт.ст., среднесуточного САД на -10,0 и -9,0 мм рт.ст., среднесуточного ДАД на -4,0 и -5,0 мм рт.ст. соответственно в группе зофеноприла и небиволола (р<0,05 внутри группы, р>0,05 между группами). Кроме того, достоверно снизились показатели индекса времени гипертонической нагрузки во все временные интервалы (день, ночь, сутки) (р<0,05).

Под влиянием исследованных препаратов отмечено также улучшение суточного профиля АД. Через 12 недель лечения количество больных с нормальным суточным профилем увеличилось на 20,7% в группе зофеноприла и на 16,4% в группе небиволола, тогда как доля больных с нарушениями суточного профиля уменьшилась: «поп-dipper» на 14,9% и 11,7% соответственно, «night-peaker» - на 7,6% и 4,2% соответственно (рис. 6).

0САД ■ ДАД

Зофеноприл

Небиволол

Зофенопрнп, до лечения через 12 нед Небиволол, до лечения через 12 нед

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

0 Бфрег □ Ыоп-сНррег В N igh.tr реакег И Оуег-сИррег

Рис. 6. Влияние зофеноприла и небиволола на суточный профиль АД у больных АГ в сочетании с ожирением

ЧСС достоверно не изменилась в группе зофеноприла (72,5±10,9 исходно и 69,0±7,3 в мин через 12 недель, р>0,05) и снизилась достоверно у больных, получавших небиволол (76,1±9,6 исходно и 63,4±6,2 в мин через 12 недель, р<0,05).

По данным ЭхоКГ в обеих группах отмечена тенденция к улучшению диастолической функции - показатель Е/А увеличился с 0,90±0,26 до

I,08±0,29 (р=0,07) в группе зофеноприла и с 1,0±0,2 до 1,27±0,26 (р=0,11) в группе небиволола. Количество больных с признаками диастолической дисфункции до лечения в группе зофеноприла было 21 (65,6%), в группе небиволола 15 (51,7%), после лечения 13 (40,6%) и 9 (31,0%) соответственно (р<0,05 в обеих группах). Фракция выброса и размеры ЛЖ достоверно не изменились.

По результатам СМЭКГ под влиянием терапии небивололом в подгруппе больных с исходной ишемической депрессией сегмента 8Т отмечено значимое уменьшение длительности ишемических эпизодов с

II,0 (3,6; 31,5) мин/сут до 3,0 (0; 14,5) мин/сут (р=0,046), а также снижение степени максимальной депрессии сегмента БТ с 1,7 (1,4; 1,9) до 1,4 (0; 1,6) мм (р=0,046). На фоне терапии зофеноприлом отмечена тенденция к уменьшению длительности ишемических эпизодов и степени депрессии сегмента 8Т (р=0,29).

Влияние зофеноприла и небиволола на активность адипокинов и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением

Под влиянием зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня лептина с 18,7 (12,8; 34,0) до 17,5 (12,5; 30,6) нг/мл (р=0,001). При этом значимое снижение отмечено в подгруппе женщин без нарушений углеводного обмена (22,1 (19,2; 31,3) нг/мл до лечения и 18,6 (15,3; 29,3) нг/мл через 12 недель, р=0,05). Под влиянием небиволола активность лептина имела тенденцию к снижению (24,7 (14,3; 47,1) исходно и 23,8

(13,6; 40,3) нг/мл через 12 недель, р=0,34) (рис. 7).

Зофеноприл Небиволол

Рис. 7. Влияние зофеноприла и небиволола на уровень лептина у больных АГ в сочетании с ожирением (*р<0,05)

При лечении зофеноприлом выявлена тенденция к повышению уровня адипонектина с 10,4 (7,5; 14,1) до 13,6 (6,5; 17,7) мкг/мл (р=0,12). Значимое повышение уровня адипонектина отмечено у женщин (12,2 (9,7; 15,2) до лечения и 13,9 (11,5; 16,9) мкг/мл через 12 недель, р=0,03). Динамика активности у мужчин не достигла статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к повышению его уровня (8,9 (7,4; 13,3) до и 10,6 (6,3; 18,0) мкг/мл после терапии, р=0,73). Концентрация адипонектина в группе больных, получавших терапию небивололом, имела тенденцию к снижению, при этом статистическая значимость выявлена в подгруппе мужчин (6,2 (5,3; 9,6) исходно и 4,8 (5,3; 9,6) мкг/мл через 12 недель, р=0,001). Динамика различий с учетом пола представлена на рис. 8.

Мужчины Женщины Мужчины Женщины

Зофеноприл Небиволол

Рис. 8. Влияние зофеноприла и небиволола на уровень адипонектина у больных АГ в сочетании с ожирением (*р<0,05)

Отмечена также положительная динамика активности эндотелина-1 под влиянием зофеноприла (0,38 (0,25; 1,03) до и 0,34 (0,14; 0,88) фмоль/мл через 12 недель). При этом значимое снижение концентрации эндотелина-1 отмечено у больных с ожирением I степени - (0,26 (0,21; 0,86) до и 0,18 (0,10; 0,74) фмоль/мл через 12 недель, р=0,04), а также у больных с нарушениями углеводного обмена (0,38 (0,26; 1,03) до и 0,28 (0,10; 0,46) фмоль/мл через 12 недель, р=0,02). Концентрация эндотелина-1 на фоне терапии небивололом достоверно уменьшилась с 0,37 (0,25; 0,89) до 0,27 (0,18; 0,83) фмоль/мл (р=0,001) (рис. 9).

Зофеноприл Небиволол

Рис. 9. Влияние зофеноприла и небиволола на уровень эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением (*р<0,05)

Значимое снижение отмечено во всех проанализированных подгруппах: у мужчин (р=0,008), у курящих (р=0,008), некурящих (0,043), при ожирении I степени (р=0,018), АГ I степени (р=0,027) и II степени (р=0,012) независимо от состояния углеводного обмена (р<0,05).

При корреляционном анализе выявлена достоверная прямая связь между степенью снижения концентрации эндотелина-1 и степенью снижения САД (г=0,404, р=0,041).

Таким образом, по влиянию на уровень эндотелина-1 (Згадреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл: снижение концентрации эндотелина-1 составило Д=-0,1 и -0,04 фмоль/мл соответственно (р<0,05). Эти данные имеют важное практическое значение и свидетельствуют о том, что ргадреноблокатор с дополнительными вазодилатирующими свойствами не только не ухудшает функцию эндотелия, но и превосходит препарат из группы ингибиторов АПФ, которые признаны лекарственными средствами с наибольшим влиянием на эндотелиальную дисфункцию.

В группе больных, достигших целевого уровня АД, выявлена положительная динамика активности изученных адипокинов под влиянием 12-недельной антигипертензивной терапии. Так, уровень лептина достоверно снизился с 30,6±3,6 до 24,3±2,2 нг/мл (р=0,047),

активность эндотелина-1 снизилась достоверно с 0,65±0,09 до 0,5±0,1 фмоль/мл (р=0,001). Статистически значимой динамики активности адипонектина не выявлено.

В группе больных, не достигших целевого уровня АД, также отмечалось снижение активности лептина, повышение активности адипонектина и снижение уровня вазоконстриктора эндотелина-1, что свидетельствует о наличии положительных метаболических эффектов изученных препаратов не зависимого от степени снижения АД.

Динамика активности лептина, адипонектина и эндотелина-1 под влиянием антигипертензивной терапии представлена в таблице 3.

Таблица 3. Динамика активности лептина, адипонектина и эндотелина-1 под влиянием антигипертензивной терапии, М±ш

Показатель До лечения Через 12 нед Р

Больные, достигшие целевого уровня АД (п=47)

Лептин, нг/мл 30,6±3,6 24,3±2,2 0,047

Адипонектин, мкг/мл 9,2±0,7 8,3±0,8 0,204

Эндотелин-1, фмоль/мл 0,65±0,09 0,5±0,1 0,001

Больные, не достигшие целевого уровня АД (п=14)

Лептин, нг/мл 29,1±9,2 26,1±7,2 0,05

Адипонектин, мкг/мл 11,3±1,2 13,1±1,8 0,16

Эндотелин-1, фмоль/мл 0,83±0,5 0,51±0,3 0,11

Контроль биохимических показателей позволил судить о безопасности и благоприятном метаболическом профиле зофеноприла и небиволола. Так, по результатам перорального глюкозотолерантного теста отмечена тенденция к уменьшению доли больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в обеих группах (50% исходно и 48,3% через 12 недель в группе зофеноприла; 44,8% исходно и 30,7% через 12 недель в группе небиволола). Не выявлено достоверной динамики показателей липидного обмена, уровня калия и креатинина сыворотки крови.

Ни один больной не выбыл из исследования в обеих группах из-за побочных эффектов.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ I-III степени в сочетании с избыточной массой тела или ожирением выявлен ряд клинико-лабораторных особенностей: у 63,9% больных имеются нарушения суточного профиля АД; у 59% больных -нарушения углеводного обмена; у 67% больных повышение концентрации лептина наряду со снижением уровня адипонектина; у 54% больных повышение активности маркера эндотелиальной дисфункции эндотелина-1.

2. Фармакотерапия ингибитором АПФ зофеноприлом и Pi-адреноблокатором небивололом у больных АГ в сочетании с ожирением приводит к достижению целевых значений АД у 72% и 79% больных соответственно; улучшению показателей суточного профиля АД по данным СМАД: увеличению количества больных с нормальным суточным профилем на 20,7% и 16,4% соответственно, уменьшению количества больных «поп-dipper» на 14,9% и 11,7%, «night-peaker» - на 7,6% и 4,2% соответственно (р<0,05 во всех случаях).

3. Зофеноприл и небиволол у больных АГ в сочетании с ожирением устраняют негативные кардиометаболические эффекты активации адипоцитов и снижают активность эндотелина-1. Уровень лептина снизился на 18% в группе зофеноприла и на 23,5% в группе небиволола (р<0,05), эндотелина-1 на 10,6% и 27,1% соответственно (р<0,05). По влиянию на активность эндотелина-1 Pi-адреноблокатор небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл.

4. Влияние зофеноприла и небиволола на активность адипокинов и на маркер эндотелиальной дисфункции эндотелии-1 проявляется независимо от выраженности антигипертензивного действия препаратов.

5. Выявлены положительные корреляционные связи концентрации эндотелина-1 с курением (г=0,409; р=0,002), адипонектина с возрастом обследованных больных (г=0,60; р<0,001), уровнем ХС ЛВП (г=0,48; р<0,001), давностью АГ (г=0,4; р=0,002); концентрации лептина у обследованных больных с женским полом (г=0,65; р<0,001), ИМТ (г=0,36; р=0,004). Отрицательные корреляционные связи отмечены между уровнем адипонектина и содержанием триглицеридов (г=-0,34; р=0,012), активностью эндотелина-1 (г=-0,30; р=0,023).

Практические рекомендации

У больных АГ в сочетании с ожирением ингибитор АПФ зофеноприл в суточной дозе 30-45 мг и pi-адреноблокатор небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг могут быть препаратами выбора благодаря сочетанию антигипертензивного эффекта, благоприятного влияния на клинические проявления и метаболические эффекты.

Зофеноприл и небиволол одинаково эффективны у больных АГ в сочетании с ожирением и дополнительными факторами риска, в т.ч. у курящих и некурящих пациентов, с нарушением толерантности к глюкозе и нормальными показателями углеводного обмена.

Небиволол предпочтительно назначать больным, склонным к тахикардии, имеющим более высокие цифры АД, в том числе ДАД, и более выраженные нарушения эндотелиальной функции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Андрущишина Т.Б., Морозова Т.Е., Ошорова С.Д. Эффективность и безопасность зофеноприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Профилактическая медицина (Профилактика заболеваний и укрепление здоровья). - 2009. - № 2. - С. 27.

2. Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д., Морозова Т.Е. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла на параметры суточного мониторирования артериального давления у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2009. - С. 26.

3. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д. Эффективность и безопасность антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). - М., 2009. - С. 188.

4. Ошорова С.Д., Андрущишина Т.Б., Морозова Т.Е. Возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - Т. 54. -№3-4.-С. 64-65.

5. Ошорова С.Д., Морозова Т.Е. Зофеноприл в лечении больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Общеврачебная

и семейная практика в г. Улан-Уда: состояние, перспективы развития (Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию МУЗ «Городская поликлиника №3»). - Улан-Удэ: Издательство ГУЗ РЦМП МЗ РБ, 2009. - С. 253-257.

6. Ошорова С.Д., Андрущишина Т.Б., Морозова Т.Е. Динамика активности адипокинов и эндотелина-1 у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением под влиянием терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента зофеноприлом // Клиническая фармакология и терапия. - 2009. - №6. - С. 183-184.

7. Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д., Морозова Т.Е. Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8(6) Приложение 1. - С. 24.

8. Морозова Т., Романцова Т., Ошорова С., Андрущишина Т. Фармакологическая коррекция активности адипокинов, эндотелина-1 и кардиогемодинамики у больных артериальной гипертонией с ожирением // Врач. - 2009. -№ 12.-С. 25-29.

Список сокращений

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

ВАШ визуальная аналоговая шкала

ДАД диастолическое артериальное давление

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМТ индекс массы тела

ЛВП липопротеиды высокой плотности

лж левый желудочек

ОТ окружность талии

РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД систолическое артериальное давление

САС симпато-адреналовая система

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СМЭКГ суточное мониторирование электрокардиограммы

хс холестерин

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭхоКГ эхокардиография

Подписано в печать: 14.12.09

Объем: 1,0 усл. печ. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 876 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Оглавление диссертации Ошорова, Светлана Дашеевна :: 2010 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности артериальной гипертонии в сочетании с ожирением.

1.2. Активность адипокинов при артериальной гипертонии в сочетании с ожирением.

1.3. Возможности фармакотерапии артериальной гипертонии при ожирении.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Организация исследования.

2.2. Характеристика больных.

2.3. Характеристика использованных препаратов.

2.4. Клинические и лабораторные методы исследования.

2.4.1. Общеклинические методы.

2.4.2. Суточное мониторирование артериального давления.

2.4.3. Суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру.

2.4.4. Эхокардиографическое исследование.

2.4.5. Исследование концентраций эндотелина-1, адипонектина и лептина.

2.4.6. Оценка качества жизни.

2.5. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ.

3.1. Особенности клинического состояния.

3.2. Суточный профиль артериального давления.

3.3. Морфофункциональные показатели сердца.

3.4. Результаты суточного мониторирования электрокардиограммы поХолтеру.

3.5. Показатели углеводного и липидного обменов.

3.5. Активность лептина, адипонектина и эндотелина-1.

3.6. Взаимосвязи активности адипокинов лептина, адипонектина и эндотелина-1.

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРА

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ЗОФЕНОПРИЛА И Вг

АДРЕНОБЛОКАТОРА НЕБИВОЛОЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И ПАРАМЕТРЫ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С ОЖИРЕНИЕМ.

4.1. Динамика показателей качества жизни.

4.2. Антигипертензивная эффективность.,.-.

4.3. Динамика морфофункциональных параметров сердца.

4.4. Динамика показателей суточного мониторирования электрокардиограммы по Холтеру.;.

ГЛАВА 5. ДИНАМИКА АКТИВНОСТИ ЭНДОТЕЛИНА-1 И АДИПОКИНОВ (ЛЕПТИН, АДИПОНЕКТИН) В РЕЗУЛЬТАТЕ ЛЕЧЕНИЯ ЗОФЕНОПРИЛОМ И НЕБИВОЛОЛОМ.

5.1. Влияние зофеноприла на активность лептина, адипонектина и эндотелина

5.2. Влияние небиволола на активность лептина, адипонектина и эндотелина-1.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ошорова, Светлана Дашеевна, автореферат

Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем [10, 45]. По результатам эпидемиологического исследования в 2006 г. в России распространенность АГ составляла 39,5% населения, лечились 59,4%, а эффективно лечились только 21,5% больных [42]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АГ является третьей по частоте причиной общей смертности населения в мире, и одна из восьми смертей происходит из-за наличия у больного повышенного артериального давления (АД).

Наряду с этим за последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа лиц, страдающих ожирением [84, 142], признанным в настоящее время независимым фактором риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа, сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний [52, 56, 107, 118, 119, 121]. По данным ВОЗ, количество людей с избыточной массой тела/ожирением в скором времени составит 40-60%. В России не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% - ожирение [7, 32].

Крупные эпидемиологические исследования (National Health and Nutrition Examination Survey, Framingham Heart Study) показали тесную взаимосвязь между массой тела и АД. Вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела и, как минимум, 75% случаев АГ имеет связь с ожирением (Community Hypertension Evaluation Clinic Study) [143, 90]. Bo Фрамингемском исследовании показано, что систолическое и диастолическое артериальное давление (САД и ДАД) возрастают с повышением индекса массы тела (ИМТ): на каждые 4,5 кг САД повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин [90, 107]. В то же время при уровне АД> 160/95 мм рт.ст. относительный риск развития ожирения у мужчин составляет 1,62, у женщин 1,45 [90]. Таким образом, АГ в сочетании с ожирением может рассматриваться как наиболее распространенная форма эссенциальной гипертонии.

В большом количестве исследований продемонстрирована тесная взаимосвязь между АГ и ожирением преимущественно висцерального типа. [76, 78, 95, 117, 181]. В последнее время также появились сообщения о роли неабдоминального ожирения в развитии метаболических нарушений [52, 129].

В патогенезе АГ у лиц с ожирением большое значение придается активации симпато-адреналовой системы (САС) [98, 100, 200], ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [97, 140], а также эндотелиальной дисфункции (ЭД) [53, 47, 61, 80, 137], одним из важных компонентов которой является увеличение продукции вазоконстрикторных субстанций (эндотелии-1, тромбоксан А2, простагландин Р2) [126].

Кроме того, в последние годы стало очевидным, что избыточное количество висцеральной жировой ткани ассоциировано с нарушением секреции различных биологически активных веществ (адипокинов) [72, 82, 173]. Ожирение характеризуется повышением секреции лептина [65, 128, 133, 191], ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) [133], ИЛ-1 и недостаточной продукцией адипонектина [55, 120, 155, 172], приводящего к развитию провоспалительного статуса, ЭД и инсулинорезистентности (ИР) -важных звеньев патогенеза АГ на фоне ожирения [21, 66, 72, 82, 156, 194].

В современных международных и национальных руководствах отсутствуют рекомендации по выбору оптимальной антигипертензивной терапии у лиц с ожирением (понятие метаболический синдром не является синонимичным ожирению) [10, 11, 28, 45, 132]. Вместе с тем контроль АД на уровне <140/90 мм рт.ст, достигается менее чем у 20% лиц, страдающих АГ в сочетании с ожирением [58].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизация фармакотерапии больных АГ в сочетании с ожирением ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) зофеноприлом и Р1 -адреноблокатором ((ЗрАБ) небивололом на основе изучения параметров кардиогемодинамики, активности лептина, адипонектина и эндотелина-1.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить параметры суточного мониторирования АД (СМАД), морфо-функциональные показатели сердца, активность системы адипокинов (лептин, адипонектин) и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением.

2. Оценить изменение показателей кардиогемодинамики у больных АГ в сочетании с ожирением на фоне терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и (ЗрАБ небивололом.

3. Изучить динамику активности адипокинов (лептин, адипонектин) и эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением на фоне терапии ингибитором АПФ зофеноприлом и рЦ-АБ небивололом.

4. Оценить взаимосвязи показателей кардиогемодинамики, активности адипокинов и факторов сердечно-сосудистого риска (АГ, курение, дислипидемия, ожирение), а также гемодинамических и метаболических эффектов ингибитора АПФ зофеноприла и РрАБ небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.

5. Разработать практические рекомендации по применению ингибитора АПФ зофеноприла и РгАБ небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведена сравнительная оценка влияния ингибитора АПФ зофеноприла и кардиоселективного р]-АБ небиволола на функцию эндотелия и активность маркера ЭД эндотелина-1 у больных АГ в сочетании с ожирением.

Впервые показано преимущество РгАБ небиволола перед ингибитором АПФ зофеноприлом по влиянию на состояние эндотелиальной функции у больных АГ в сочетании с ожирением.

Показаны плейотропные эффекты ргАБ небиволола и ингибитора АПФ зофеноприла у больных АГ в сочетании с ожирением.

Выявлены корреляционные связи низкой концентрации противовоспалительного адипокина адипонектина и показателей ЭД с факторами сердечно-сосудистого риска (дислипидемией, курением).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Доказано, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью ингибитор АПФ зофеноприл и (3ГАБ небиволол являются средствами, с помощью которых возможна фармакологическая коррекция нарушений активности адипокинов и ЭД.

Разработаны практические рекомендации по применению ингибитора АПФ зофеноприла и ргАБ небиволола у больных АГ в сочетании с ожирением.

Апробация диссертации состоялась 20 ноября 2009 года на совместном заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в т. ч. 5 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Диссертация содержит 126 страниц машинописного текста; 13 рисунков; 28 таблиц; 202 источника литературы.

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГОУ ВПО Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Росздрава и МСЧ №32 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла и [B]1-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением"

выводы

2. Фармакотерапия ингибитором АПФ зофеноприлом и ¡3ГАБ небивололом у больных АГ в сочетании с ожирением приводит к достижению целевых значений АД у 72% и 79% больных соответственно; улучшению показателей суточного профиля АД по данным СМАД: увеличению количества больных с нормальным суточным профилем на 20,7% и 16,4% соответственно, уменьшению количества больных «поп-dipper» на 14,9% и 11,7%, «night-peaker» - на 7,6% и 4,2% соответственно (р<0,05 во всех случаях).

3. Зофеноприл и небиволол у больных АГ в сочетании с ожирением устраняют негативные кардиометаболические эффекты активации адипоцитов и снижают активность эндотелина-1. Уровень лептина снизился на 18% в группе зофеноприла и на 23,5% в группе небиволола (р<0,05), эндотелина-1 на 10,6% и 27,1% соответственно (р<0,05). По влиянию на активность эндотелина-1 ргАБ небиволол превосходил ингибитор АПФ зофеноприл.

4. Влияние зофеноприла и небиволола на активность адипокинов и на маркер ЭД эндотелии-1 проявляется независимо от выраженности антигипертензивного действия препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных АГ в сочетании с ожирением ингибитор АПФ зофеноприл в суточной дозе 30-45 мг и (3ГАБ небиволол в суточной дозе 5-7,5 мг могут быть препаратами выбора благодаря сочетанию антигипертензивного эффекта, благоприятного влияния на клинические проявления и метаболические эффекты.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ошорова, Светлана Дашеевна

1. Аметов, A.C. Ожирение эпидемия XXI века / A.C. Аметов // Тер архив. - 2002. - № 10. - С. 5-7.

2. Белоусов, Ю.Б. Артериальная гипертония и ожирение: принципы рациональной фармакотерапии / Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. // Consilium-medicum. 2003. - Т. 5, № 9. - С. - 528-534.

3. Беляева, О.Д. Уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обменов у пациентов с абдоминальным ожирением / О.Д. Беляева и др. // Артериальная гипертензия. 2009. — Т. 15, № 3. - С. 309-314.

4. Бубнова, М.Г. Плейотропная активность антигипертензивных препаратов в атеротромбогенезе. Небиволол: расширение возможностей и снижение ограничений / М.Г. Бубнова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - № 7(6). - С. 94104.

5. Бутрова, С. А. Лечение ожирения: современные аспекты / С.А. Бутрова, A.A. Плохая // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, № 24. - С. 1140-1145.

6. Герасимов, А.Н. Медицинская статистика: учебное пособие / А.Н. Герасимов. М.: Медицинское информационное агенство, 2007. -480 с.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

8. Добровольский, A.B. Место зофеноприла в терапии сердечнососудистых заболеваний / A.B. Добровольский, A.JI. Сыркин // Рус. Мед. Журнал. -2006. Т. 15, № 10. - 1472-1475.

9. Дощицын, В. А. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме / В.А. Дощицын, О.И. Драпкина // Росс. Кард. Журнал. -2006.-№5.-С. 64-67.

10. Драпкина, О.И. Ожирение в практике врача-кардиолога / О.И. Драпкина, О. Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин // Врач. 2005. - № 1. -С. 45-48.

11. Задионченко, B.C. Метаболический синдром и ожирение. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез,основы терапии / B.C. Задионченко // Consilium medicum. 2004. - T. 6, №9.-С. 21-23.

12. Кательницкая, Л.И. Влияние эналаприла на функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией в разных возрастных группах / Л.И. Кательницкая, Л.А. Хаишева, С.А. Плескачев // Росс. Кард. Журнал. 2005. - № 6. - С. 71-76.

13. Кобалава, Ж.Д. Зофеноприл. Клинико-фармакологические аспекты / Ж.Д. Кобалава, Г.К. Киякбаев. М.: МедэкспертПресс, 2006.

14. Кобалава, Ж.Д. Рефрактерная артериальная гипертония и ожирение / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, A.C. Мильто // Росс. Кард. Журнал. -2002.-№4.-С. 53-58.

15. Кобалава, Ж.Д. Роль адипонектина в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ж.Д. Кобалава, C.B. Виллевальде, Х.В. Исикова // Кардиология. 2009. - №1. - С. 51-58.

16. Кобалава, Ж.Д. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, С.Н. Терещенко, А.Л. Калинкин; под ред. проф. Моисеева B.C. М., 1997. -32 с.

17. Лупанов, В.Н. Ожирение как фактор риска развития сердечнососудистых катастроф / В.Н. Лупанов // Русский медицинский журнал. -2003.-Т. 11, №6.-С. 331-337.

18. Мельниченко, Г. А. Ожирение в практике эндокринолога / Г.А. Мельниченко // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9, №2. -С.-82-87.

19. Молчанова, О. Артериальная гипертензия при ожирении / О. Молчанова, А. Бритов // Врач. 2006. - № 3. - С. 30-33.

20. Мычка, В.Б. Артериальная гипертония и ожирение / В.Б. Мычка // Consilium provisorum. 2002. - № 5. - С. 18-21.

21. Недогода, С.В. Ожирение и артериальная гипертензия. Часть I: снижение веса и нормализация артериального давления / С.В. Недогода, И.Н. Барыкина, У.А. Брель и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - № 7(5). - С. 105-115.

22. Недогода, С.В. Ожирение и артериальная гипертензия. Часть II: особенности антигипертензивной терапии при ожирении / С.В. Недогода, И.Н. Барыкина, Т.А. Чаляби // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. - № 8 (1). - С. 88-98.

23. Недогода, С.В. Особенности антигипертензивной терапии при коморбидной патологии / С.В. Недогода // Сердце. 2008. - №5. - С. 261-266.

24. Овчинников, А. Г. Ожирение и сердечно-сосудистая система / А.Г. Овчинников // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2005. -Т. 4, №5.-С. 243-253.

25. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И, Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 456 с.

26. Остроумова, О.Д. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: что нового? / О.Д. Остроумова, Е.А. Смолярчук, Л.П. Фролова и др. // Справочник поликлинического врача. 2006. Т. 4, № 2.

27. Преображенский, Д.В. Клиническое применение зофеноприла при лечении артериальной гипертензии / Д.В. Преображенский, Б.А, Сидоренко, С.А. Патарая и др. // Справочник поликлинического врача. -2008.-№5.

28. Терещенко, И.В. Лептин и его роль в организме / И.В. Терещенко // Проблемы эндокринологии. 2001. - № 47 (4). - С. 40-46.

29. Чазова, И.Е. Основные принципы диагностики и лечения метаболического синдрома / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Сердце: журнал для практикующих врачей. 2005. - Т. 4, № 5. - С. 232-235.

30. Adamczak, M. Decreased plasma adiponectin concentration in patients with essential hypertension / M. Adamczak, A. Wiecek, T. Funahashi et al. // Am J Hypertens. 2003. - Vol. 16. - P. 72-75.

31. A1 Suwaidi, J. Obesity is independently associated with coronary endothelial dysfunction in patients with normal or mildly diseased coronary arteries / J. Al Suwaidi, S.T. Higano, D.R. Holmes et al. // J Am Coll Cardiol. 2001. -Vol. 37.-P. 1523-1528.

32. Alpert, M.A. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome /М.А. Alpert // Am J Med Sci. 2001. - Vol. 321. - P. 225-236.

33. Andreotti, F. Body fat and cardiovascular risk: understanding the obesity paradox / F. Andreotti, T. Rio, A. Lavorgna // European Heart Journal. — 2009. Vol. 30.-P. 752-754.

34. Aneja, A. Hypertension and Obesity / A. Aneja, F. El-Atat, S.I. McFarlane et al. // Recent Progress in Hormone Research. 2004. -Vol. 59. - P. 169205.

35. Arcaro, G. Body fat distribution predicts the degree of endothelial dysfunction in uncomplicated obesity / G. Arcaro, M. Zamboni, L. Rossi et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. 1999. - Vol. 23. - P. 936-942.

36. Barba, G. Plasma leptin and blood pressure in men: graded association independent of body mass and fat pattern / G. Barba, O. Russo, A. Siani et al.//Obes Res.-2003.-Vol. 11.-P. 160-166.

37. Beltowcki, J. Adiponectin and resistin new hormones of white adipose tissue / J. Beltowcki // Med Sei Monit. - 2003. - Vol. 9. - P. RA55-RA61.

38. Berchtold, P. Obesity and hypertension: epidemiology, mechanisms, treatment / P. Berchtold, E.A. Sims, E.S. Horton et al. // Biomed Pharmacother. 1983. -Vol. - 37(6). -P.251-258.

39. Borghi, C. A review of the angiotensin converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases / C. Borghi, S. Bacchelli, D. Esposti, E. Ambrosioni // Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2004. Vol. 5 (9). - P. 1965-1977.

40. Bramlage, P. Hypertension in overweight and obese primary care patients is highly prevalent and poorly controlled / P. Bramlage, D. Pittrow, H.U. Wittchen et al. // Am J Hypertens. 2004. - Vol. 17. - P. 904-910.

41. Brown, C.D. Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia / C.D. Brown et al. // Obes Res. 2000. - Vol. 8. - P. 605-619.

42. Bruun, J. M. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans / J.M. Bruun, A.S. Lihn, C. Verdich et al. //Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003. - Vol. 285. - P. E527-E533.

43. Caballero, A.E. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease / A.E.Caballero // Obes Res. 2003. -Vol. 11.-P. 1278-1289.

44. Christlieb, R.The effect beta-blocker therapy on glucose, lipid metabolism / R. Christlieb, P. Mmaki // Primary Cardiol. 1980. - Vol. 1 (Suppl.). -P. 47-54.

45. Cominacini, L. Nebivolol and its 4-ketoderivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation / L. Cominacini, A. Fratta Pasini, U. Garbin et al. // J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 42. - P. 1838-1844.

46. Considine, R.V. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans / R.V. Considine, M.K. Sinha, M.L. Heiman et al. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 292-295.

47. Corica, F. Relationship between plasma leptin levels and the tumor necrosis factor-alpha system in obese subjects / F. Corica, A. Allegra, A. Corsonello et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. 1999. - Vol. 23. - P. 355-360.

48. Cummings, D. E. Genetics and pathophysiology of human obesity / D.E. Cummings, M.W. Schwartz // Annu Rev Med. 2003. -Vol. 54. - P. 453471.

49. Danias, P.G. Comparison of aortic elasticity determined by cardiovascular magnetic resonance imaging in obese versus lean adults / P.G. Danias, N.A. Tritos, M. Stuber et al. // Am J Cardiol. 2003. - Vol. 91. - P. 195-199.

50. Das, U. N. Is obesity an inflammatory condition? / U.N. Das // Nutrition. -2001.-Vol. 7.-P. 953-966.

51. DeFronzo, RA. Insulin resistance: a multi-faceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia / R.A. DeFronzo, E. Ferrannini //Diabetes Care. 1991. Vol. 14. - P. 173-177.

52. Devereux, R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man / R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. 1977. - Vol. 55. - P. 613—618.

53. Doll, S. Body mass index, abdominal adiposity and blood pressure: consistency of their association across developing and developed countries / S. Doll, F. Paccaud, P. Bovet et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. 2002. -Vol. 26.-P. 48-57.

54. Dyer, A.R. Body mass index versus height and weight in relation to blood pressure. Finding for the 10,079 persons in the INTERSALT Study / A.R. Dyer et al. // Am J Epidemiol. 1990. - Vol. 131. - P. 589-596.

55. Dyer, A.R. Ten-year incidence of elevated blood pressure and its predictors: the CARDIA Study Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults / A.R. Dyer, K. Liu, M. Walsh et al. // J Hum Hypertens. 1999. - Vol. 13. -P. 13-21.

56. Edes, I. Effect of nebivolol on left ventricular function in elderly patients with chronic heart failure: results of the ENECA study / I. Edes, Z. Gasior, IC. Wita // Eur J Heart Fail. 2005. -Vol. 7. -P. 631-639.

57. Eriksson, AKS. Endothelin-1 stimulates human adiposyte lipolysis through the ETa receptor / A.K.S. Eriksson, V. van Harmelen, B.M. Stenson et al. // International Journal of Obesity. 2009. - Vol. 33. - P. 67-74.

58. Falciani, M. Effects of nebivolol on human platelet aggregation / M. Falciani, B. Rinaldi, B. D'Agostino et al. // J Cardiovasc Pharmacol. -2001. Vol. 38. - P. 922-929.

59. Fantuzzi, G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation / G. Fantuzzi // J Allergy Clin Immunol. -2005. Vol. 115. - P. 911-919.

60. Flegal, K.M. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000 / K.M. Flegal, M.D. Carroll, C.L. Ogden et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288. -P. 1723-1727.

61. Fogari R, Derosa G, Zoppi A, Rinaldi A, Lazzari P, Fogari E, Mugellini A, Preti P. Comparison of the effects of valsartan and felodipine on plasma leptin and insulin sensitivity in hypertensive obese patients. Hypertens Res. 2005; 28: 209-214.

62. Funahashi, T. Role of adipocytokines on the pathogenesis of atherosclerosis in visceral obesity / T. Funahashi, T. Nakamura, I. Shimomura et al. // Intern Med. 1999. - Vol. 38. - P. 202-206.

63. Garban, H.J. Estrogen-receptor mediated vascular responsiveness to nebivolol: a novel endothelium-related mechanism of therapeutic vasorelaxation / H.J. Garban, G.M. Buga, L.J. Ignarro // J Cardiovasc Pharmacol. -2004. Vol. 43. - P. 638-644.

64. Gardiner, S. M. Control of regional blood flow by endothelium-derived nitric oxide / S.M. Gardiner, A. M. Compton, T. Bennet et al. // J Hypertension. 1990. Vol. 15. -P. 486-492.

65. Garrison, R.J. Incidence and precursors of hypertension in young adults: The Framingham Offspring Study / R.J. Garisson et al. // Prev Med. 1987. -Vol. 16.-P. 235-25.

66. Giusti, A. The efficacy and safety of zofenopril compared to amlodipine in patients with mild to moderate hypertension / A. Giusti, M. Bertolotti, W.I.C. Clark et al. // Amer J Hypertension. 1999. - Vol. 12 (4 part 2). -P. 140.

67. Gosgnach, W. Nebivolol induce calcium-independent signaling in endothelial cells by a possible p-adrenergic pathway / W. Gosgnach, C. Boixel, N. Nevo et al. // J Cardiovasc Pharmacol. 2001. - Vol. 38. -P. 191-199.

68. Greenway, F.L. Rational design of a combination medication for the treatment of obesity I F.L. Greenway, M.J. Whitehouse, M. Guttadauria et al. II Obesity. -2009. Vol. 17 (1). - P. 30-39.

69. Guagnano, M. T. Large waist circumference and risk of hypertension / M.T. Guagnano, E. Ballone, V. Colagrande et al. // Int J Obes Relat Metab Disord.-2001.-Vol. 25.-P. 1360-1364.

70. Hajjar, I. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000 / I. Hajjar and T.A.Kotchen // JAMA. -2003. Vol. 290. - P. 199-206.

71. Hall, J. Mechanism of obesity-induced hypertension / J. Hall, D. Zappe, M. Alonso-Galicia et al. //News Physiol Sci. 1996. - Vol. 11. - P. 255-261.

72. Hall, J.E. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervuos system / J.E. Hall, D.A. Hildebrandt, J. Kuo // Am J Hypertens. 2001. -Vol. 14.-P. 103S-115S.

73. Hall, J.E. Obesity-induced hypertension. Renal function and systemic hemodynamics / J.E. Hall, M.W. Brands, W.N. Dixon et al. // Hypertension. 1993.-Vol. 22.-P. 292-299.

74. Hall, J.E. Role of sympathetic nervous system and neuropeptides in obesity hypertension / J.E, Hall, M.W. Brands, D.A. Hildebrandt // Braz J Med Biol Res. 2000. - Vol. 33. - P. 605-618.

75. Hall, J.E. The kidney, hypertension, and obesity / J.E. Hall // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 625-633.

76. Harrison, D.G. Physiologic consequences of increased vascular oxidant stresses in hypercholesterolemia and atherosclerosis: implicationsfor impaired vasomotion / D.G. Harrison, Y. Ohara // Am J Cardiol. 1995. -Vol. 75.-P. 75B-81B.

77. Haynes, WG. Role of leptin in obesity-related hypertension / W. G. Haynes // Exp Physiol. 2005. - Vol. 90(5). - P. 683-688.

78. Hopkins, T.A. Adiponectin actions in the cardiovascular system / T.A. Hopkins, N. Ouchi, R. Shibata et al. // Cardiovascular Research. -2007.-Vol. 74.-P. 11-18.

79. Hotamisligil, G.S. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance / G.S. Hotamisligil, N.S. Shargill, B.M. Spiegelman // Science. 1993. - Vol. 259. - P. 87-91.

80. Huang, Z. Body weight, weight change, and risk for hypertension in women / Z. Huang et al. // Ann Intern Med. 1998. - Vol. 128. - P. 81-88.

81. Hubert, H.B. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26 year follow-up of participants in the Framingham heart study / H.B. Hubert, M. Feinleib, P.M. McNamara et al. // Circulation. 1983. -Vol. 67.-P. 968-977.

82. Iwashima, Y. Association of hypoadiponectinemia with smoking habin in men / Y. Iwashima, T. Katsuya, K. Ishikawa et al. // Hypertension. -2005.-Vol. 45.-P. 1094-1100.

83. Iwashima, Y. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension / Y. Iwashima, T. Katsuya, K. Ishikawa // Hypertension. — 2004. Vol. 43. -P. 1318-1323.

84. Jordan, J. Direct renin inhibition with aliskiren in obese patients with arterial hypertension / J. Jordan, S. Engeli, S.W. Boye et al. // Hypertension. -2007.-Vol. 49.-P. 1047-1055.

85. Jordan, J. Hemodynamic and metabolic responses to valsartan and atenolol in obese hypertensive patients / J. Jordan, S. Engeli, M. Boschmann et al. // J Hypertens. 2005. - Vol. 23. - P. 2313-2318.

86. Kadowaki, T. Adiponectin and adiponectin receptors / T. Kadowaki, T. Yamauchi // Endocr Rev. 2005. - Vol. 26(3). - p. 439-451.

87. Kadowaki, T. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki, T. Yamanuchi, N. Kubota // J Clin Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 1784-1792.

88. Kambham, N. Obesity-related glomerulopathy: an emerging epidemic /N. Kambham, G.S. Markowitz, A.M. Valeri et al. // Kidney Int. 2001. -Vol. 59.-P. 1498-1509.

89. Kanai, H. Close correlation of intra-abdominal fat accumulation to hypertension in obese women / H. Kanai, Y. Matsuzawa, K. Kotani et al. // Hypertension. 1990. - Vol. 16. - P. 484-490.

90. Kaplan, N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hipertensión / N. M. Kaplan // Arch Intern Med.- 1989.-Vol. 149(7).-P. 1514-1520.

91. Kenchaiah, S. Obesity and the risk of heart failure / S. Kenchaiah, J.C. Evans, D. Levy et al. //N Engl J Med. -2002. Vol. 347. - P. 305-313.

92. Kern, P. A. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor-alpha expression / P.A. Kern, G. B. Di Gregorio, T. Lu // Diabetes. 2003. - Vol. 52.-P. 1779-1785.

93. Krauss, R.M. Obesity: impact on cardiovascular disease / R.M. Krauss, M. Winston // Circilation. 1998. - Vol. 98. - P. 1472-1476.

94. Kumada, M. Association of hypoadiponectinemia with coronary heart diseases in men / M. Kumada, S. Kihara, S. Sumitsuji et al. Osaka CAD Study Group // Arterioscler Tromb Vase Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 8589.

95. Lacourciere, Y. Comparative effects of zofenopril and hydrochlorthiazide on office and ambulatory blood pressures in mild to moderate essential hypertension / Y. Lacourciere, P. Provencher // Brit J Clin Pharmacol. 1989.-Vol. 2 (11).-P. 861-864.

96. Lecube, A. Factors accounting for high ferritin levels in obesity / A. Lecube, C. Hernandez, D. Pelegri et al. // International Journal of Obesity. -2008. Vol. 32. - P. 1665-1669.

97. Lindholm, L.H. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis / L.N. Lindholm, B. Carlberg, O. Samuelsson // Lancet. 2005. - Vol. 366. - P. 1545-1553.

98. Lusher, T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lusher, M. Barton // Clin Cardiol. 1997. - Vol. 20 (suppl. II). - P. II-3-II-10.

99. Maffei, H. Characterization of nitric oxide release by nebivolol and its metabolites / H. Maffei, C. Vecchione, A. Aretini et al. // Am J Hypertension. 2006. - Vol. 19. - P. 579-586.

100. Maffei, M. Leptin levels in human and rodent: Measurement of plasma leptin and ob RNA in obese and weight-reduced subjects / M. Maffei, J. Halaas, E. Ravussin et al. // Nat Med. 1995. - Vol. 111. - P. 1155-1161.

101. Malacco, E. Dose-response relationship of zofenopril in essential hypertension / E. Malacco, G. Castiglioni, L. Corradi et al. // Clin Drug Invest. 2002. - Vol. 22 (1). - P. 9-15.

102. Mantzoros, C.S. Leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor-alpha system in humans / C.S. Mantzoros, S. Moschos, I. Avramopoulos et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1997. -Vol. 82.-P. 3408-3413.

103. Mantzoros, C.S. The role of leptin in human obesity and disease: a review of current evidence / C.S. Mantzoros // Ann Intern Med. 1999. -Vol. 130.-P. 671-680.

104. Mark, A.L. Selective leptin resistance a new concept in leptin physiology with cardiovascular implications / A.L. Mark, M.L. Correia, K. Rahmouni et al. // J Hypertension. 2002. - Vol. 20, № 7. - P. 12451250.

105. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Weight gain-induced blood pressure elevation. Hypertension. 2000; 35: 1135-1140.

106. Mather, K. J. Endothelin contributes to basal vascular tone and endothelial dysfunction in human obesity and type 2 diabetes / K.J. Mather, B. Mirzamohammadi, A. Lteif et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 3517-3523,

107. Mathuzawa, Y. Molecular mechanism of metabolic syndrome X: contribution of adipocytokines adipocyte-derived bioactive substances / Y. Mathuzawa, T. Funahashi, T. Nakamura // Ann N YAcad Sci. 1999. -Vol. 892.-P. 146-154.

108. Matsuzawa, Y. Visceral fat accumulation and cardiovascular disease / Y. Matsuzawa, T. Nakamura, I. Shimomura et al. // Obes Res. 1995. -Vol. 3, Suppl 5. - P. 645S-647S.

109. Messerli, F.H. Obesity and essential hypertension. Hemodynamics, intravascular volume, sodium excretion, and plasma renin activity / F.H. Messerli, B. Christie, J.G. DeCarvalho et al. // Arch Intern Med. -1981.-Vol. 141.-P. 81-85.

110. Mikhail, N. Obesity and hypertension / N. Mikhail, M. Golub, M. Tuck // Prog Cardoivasc Dis. 1999. Vol. 42(1). - P. 39-58.

111. Mokdad, A.H. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001 / A.H. Mokdad, E.S. Ford, B.A. Bowman et al. // JAMA. -2003. Vol. 289. - P. 76-79.

112. Mokdad, A.N. The spread of the obesity epidemic in the United States, 1991-1998 / A.N. Mokdad, M.K. Serdula, W.H. Dietz et al. // JAMA. 1999.-Vol. 282.-P. 1519-1522.

113. Morricone, L. Echocardiographic abnormalities in normotensive obese patients: relationship with visceral fat / L. Morricone, A.E. Malavazos, C. Coman et al. // Obes Res. 2002. - Vol. 10. - P. 489-498.

114. Nakajima, T. Correlation of intraabdominal fat accumulation and left ventricular performance in obesity / T. Nakajima, S. Fujioka, K. Tokunaga et al. // Am J Cardiol. 1989. - Vol. 64. - P. 369-373.

115. Naruse, M. Insulin resistance and vascular function / M. Naruse, A. Tanabe, S. Takagi et al. // Nippon Rinsho. 2000. - Vol. 58. - P. 344347.

116. Nilsson, P.M. Is adiponectin and its genetic regulators useful or not for prediction of carotid intima-media thickness and coronary heart disease? / P.M. Nilsson // European Heart Journal. 2008. - Vol. 29. - P. 293-295.

117. Nishizawa, H. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein / H. Nishizawa, I. Shimomura, K. Kishida et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 2734-2741.

118. Obesity—preventing and managing the global epidemic: WHO Technical Report Series 894. Geneva, 2000.

119. Ouchi, N. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway /N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Circulation. -2000. Vol. 102. -P. 1296-1301.

120. Ouchi, N. Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity / N. Ouchi, M. Ohishi, S. Kihara et al. // Hypertension. -2003. Vol. 42. - P. 231-234.

121. Ouchi, N. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 2473-2476.

122. Ouchi, N. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease / N. Ouchi, S. Kihara, T. Funahashi et al. // Curr Ôpin Lipidol. 2003. -Vol. 14.-P. 561-566.

123. Pasini, A.F. Effect of sulfhydryl and non-sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients / A.F. Pasini, U. Garbin, M.C. Nava et al. // Am J Hypertens. -2007. Vol. 20(4). - P. 443-450.

124. Perticone, F. Obesity and body fat distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress: protective effect of vitamin C / F. Perticone, R. Ceravolo, M. Candigliota et al. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - P. 159165.

125. Pesant, Y. Metabolic and antihypertension effects of nebivolol and atenolol in normometabolic patients with mild-moderate hypertension / Y. Pesant, J. Marc-Aurele, P. Bielman et al. // Am J Therap. 1999. - Vol. 6. -P. 137-147.

126. Pi-Sunyer, F.X. The epidemiology of central fat distribution in relation to disease / F.X. Pi-Sunyer // Nutr Rev. 2004. - Vol. 62(7). -P. 120-126.

127. Rahmouni, K. Cardiovascular and sympathetic effects of leptin / K. Rahmouni, W.G. Heynes, A.L. Mark // Curr Hypertens Rep. 2004. -Vol. 4.-P. 119-125.

128. Rahmouni, K. Obesity-related hypertension: new insights into mechanisms / K. Rahmouni, M.L. Correia, W.G. Heynes et al. // Hypertension. 2005. - Vol. 45(1). - P. 9-14.

129. Rashid, M. N. Obesity and the risk for cardiovascular disease / M.N. Rashid, F. Fuentes, R.C. Touchon et al. // Prev Cardiol. 2003. -Vol. 6. - P. 42—47.

130. Rocchini, A.P. Forearm resistance vessel abnormalities and insulin resistance in obese adolescents / A.P. Rocchini, C. Moorehead, V. Katch et al. //J Hypertension. 1992. - Vol. 19. - P. 615-620.

131. Rosei, E.A. Metabolic profile of nebivolol, a ß-adrenoreceptor antagonist with unique characteristics / E.A. Rosei, D. Rizzoni // Drug. —2007. Vol. 67 (8). - P. 1097-1107.

132. Schächinger, V. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease / V. Schächinger, M.B. Britten, A.M. Zeiher // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 1899-1906.

133. Scherer, P.E. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes / P.E. Scherer, S. Williams, M. Fogliano et al. // J Biol Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 26746-26749.

134. Scherer, P.E. Adipose tissue: from lipid storage compartment to endocrine organ / P.E. Scherer // Diabetes. 2006. — Vol. 55. -P. 1537-1545.

135. Schmieder RE, Gatzka C, Schachinger H, Schobel H, Ruddel H. Obesity as a determinant for response to antihypertensive treatment. BMJ. 1993; 307: 537-540.

136. Schnabel, R. Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study / R. Schnabel, C.M. Messow, E. Lubos et al. // European Heart Journal.2008. Vol. 29(5). - P. 649-657.

137. Scholze, J. Optimal Treatment of Obesity-Related Hypertension: The Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS) Study / J. Scholze, E. Grimm, D. Herrmann et al. // Circulation. 2007. - Vol. 115. - P. 1991-1998.

138. Sharma, A.M. Choice of drug treatment for obesity-related hypertension: where is the evidence? / A. M. Sharma, T. Pischon, S. Engeli et al. // J Hypert. 2001. - Vol. 19(4). - P. 667-674.

139. Sharma, A.M. Hypothesis: beta-adrenergic receptor blockers and weight gain: a systematic analysis / A.M. Sharma, T. Pischon, S. Hardt et al. //Hypertension. -2001. Vol. 37. - P. 250-254.

140. Sharma, A.M. Telmisartan/hydrochlorothiazide versus valsartan/hydrochlorothiazide in obese hypertensive patients with type 2 diabetes: the SMOOTH study / A.M. Sharma, J. Davidson, S. Koval et al. // Cardiovasc Diabetol. 2007. - Vol. 6:28.

141. Shepherd, P.R. Glucose transporter and insulin action. Implications for insulin resistance and diabetes mellitus / P.R. Shepherd, B.B. Kahn // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341. - P. 248-257.

142. Siani, A. The relationship of waist circumference to blood pressure: the Olivetti Heart Study / A. Siani, F.P. Cappuccio, G. Barba et al. // Am J Hypertens. 2002. - Vol. 15. - P. 780-786.

143. Spraul, M. Reduced sympathetic nervous activity: a potential mechanism predisposing to body weight gain / M. Spraul, E. Ravussin, A.M. Fontvieille et al. // J Clin Invest. 1993. - Vol. 92. -P. 1730-1735.

144. Steinberg, H. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction / H. Steinberg, H. Chaker, R. Learning et al. // J Clin Invest. -1996. Vol. 97. - P. 2601-2610.

145. Stirban, А. Бенфотиамин предотвращает постпрандиальное снижение уровня адипонектина / A. Stirban, М. Negrean, В. Stratmann et al. // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, №27. - С. 20942097.

146. Subissi, A. Preclinical profile of zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with pecular cardioprotective properties / A. Subissi, E. Evangelista, A. Giachetti // Cardiovascular Drug Reviews. -1999.-Vol. 17.-P. 115-133.

147. Swisloski, A.L.M. Impaired insulin clearance in essential hypertension / A.L.M. Swisloski // J Hum Hypertens. 1994. - Vol. 8. -P. 185-190.

148. Taddei, S. Place of ACE inhibitors among antihypertensive drugs in light of their action on endothelial dysfunction / S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. // Medicographia. 2004. - Vol. 26(4). - P. 360.

149. Taddei, S. The pivotal role of endothelium in hypertension /S. Taddei, A. Virdis, L. Ghiadoni et al. //Medicographia. 1999. - Vol. 59(21).-P. 22-29.

150. Trande, N.K. Management of obesity: a challenge of medical training and practice / N.K. Trande, E.E. Hurstac, R.E. Sciacca R.E. et al. // Obesity. -2009.-Vol. 17(1).-P. 107-113.

151. Tritos, N.A. Leptin: its role in obesity and beyond / N.A. Tritos, C.S. Mantzoros // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - P. 1371-1379.

152. Troost, R. Nebivolol decrease systemic oxidative stress in healthy volunteers / R. Troost, E. Schwedhelm, S. Rojczyk et al. // Br J Clin Pharmacol. -2000. Vol. 50. - P. 377-379.

153. Van Harmelen, V. The association of human adipose angiotensinogen gene expression with abdominal fat distribution in obesity / V. Van Harmelen, M. Elizalde, P. Ariapart et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. -2000. Vol. 24. - P. 673-678.

154. Vendrell, J. Resistin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity / J. Vendrell, M. Broch, N. Vilarrasa et al. // Obesity Research. 2004. - Vol. 12(6). - P. 962-971.

155. Von Fallois, J. Nebivolol, a beta-blocker of 3rd generation: modern therapy of arterial hypertension. Results of multicenter observation study / J. Von Fallois, H.D. Faulhaber // Schweiz Rundsch Med Prax. 2001. -Vol. 90.-P. 435-441.2J ^

156. Weyer, C. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians / C. Weyer, J.S. Yudkin, C.D. Stehouwer et al. // Atherosclerosis. -2002.-Vol. 161.-P. 233-242.

157. Whitehead, J.P. Adiponectin a key adipokine in the metabolic syndrome / J.P. Whitehead, A.A. Richards, I.J. Hickman et al. // Diabeted Obes Metab. - 2006. - Vol. 8(3). - P. 264-280.

158. Young, J.B. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980 / J.B. Young, I.A. Macdonald // Int J Obes Relat Metab Disord. 1992. - Vol. 16. - P. 959-967.

159. Yusuf, S. Obesity and the risk of myocardial infarction iin 27,000 participants from 52 countries: a case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. INTERHEART Study Investigators // Lancet. 2005. -Vol. 366.-P. 1640-1649.

160. Zanchetti, A. Clinical pharmacodymamics of nebivolol: new evidence of nitric oxide-mediated vasodilatating activity and peculiar hemodynamic properties in hypertensive patients / A. Zanchetti // Blood Pressure. — 2004. -Vol. 13 (Suppl. 1).-P. 17-32.

Оглавление диссертации Ошорова, Светлана Дашеевна :: 2010 :: Москва

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Ошорова, Светлана Дашеевна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Ошорова, Светлана Дашеевна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций