Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Суперселективные бета-блокаторы в лечении ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа

Направахрукописи

СОЛЯНИК Юлия Анатольевна

СУПЕРСЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-БЛОКАТОРЫ В ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

(14.00.03 - эндокринология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004г.

Работа выполнена в ГУ Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии Медицинских Наук (директор - академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Научный руководитель: академик РАН и РАМН Иван Иванович Дедов

Научный консультант: доктор медицинских наук Андрей Алексеевич Александров

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Марина Владимировна Шестакова

доктор медицинских наук, профессор Ирина Ивановна Чукаева

Ведущее учреждений: Московский Государственный Медико-стоматологический Университет Зашита состоится «...»..................2004 г. в .... часов

На заседании Диссертационного Совета Д 001.013.01 ГУ Эндокринологического Научного Центра РАМН. Адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН Автореферат разослан «...»..................2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук

Семичева Т.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Необходимость широкого использования бета-блокаторов у больных сахарным диабетом 2 типа в первую очередь связана с высокой распространенностью артериальной гипертонии среди этого контингента больных. Артериальная гипертония встречается у больных 2 типом сахарного диабета в два раза чаще, чем у лиц без диабета. По данным UKPDS длительное применение селективных больными сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертонией

оказывает выраженное протективное влияние на этих больных.

Селективные бета-блокаторы являются гипотензивными препаратами, эффективно предупреждающими развитие осложнений сахарного диабета 2 типа. По мнению Согласительного Документа Европейского Общества Кардиологов бета-блокаторы могут рассматриваться как терапия первого выбора при наличии артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом. Особенно целесообразно применение бета-блокаторов при сочетании артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Хорошо известно благоприятное воздействие бета-блокаторов на прогноз больных сахарным диабетом, перенесших инфаркт миокарда. Между тем, прогностическая значимость длительного использования селективных бета-блокаторов у лиц с начальными проявлениями ишемической болезни сердца, со стабильной стенокардией менее очевидна. По-видимому, это связано с неблагоприятным воздействием на сердечно-сосудистый прогноз таких последствий длительного применения бета-блокаторов, как гиперлипидемия и особенно, гипертриглицеридемия.

Значимость гипертриглицеридемии как фактора риска коронарного атеросклероза у больных сахарным диабетом особенно велика по сравнению с лицами без нарушения углеводного обмена. Кроме того, инсулинорезистентность и хроническая гипергликемия, которые отмечаются при приеме бета-блокаторов, так же чрезвычайно прогностически опасны для больных сахарным диабетом. Доказано, что именно метаболические последствия применения бета-блокаторов, приводят многих врачей к отказу от их использования у лиц с нарушениями углеводного обмена, несмотря на наличие убедительных данных о гипотензивной и антиангинальной эффективности бета-блокаторов у больных сахарным диабетом.

Появление новых лекарственных средств, в группе бета-блокаторов, создает предпосылки для расширения безопасного использования бета-адреноблокаторов у лиц наиболее чувствительных к их метаболическим эффектам. В этом плане особенный интерес представляет использование у больных сахарным диабетом селективного бета-блокатора, модулирующего активность эндотелиального оксида азота. Сейчас хорошо известно, что именно нарушение эндотелиального обмена оксида азота (N0) лежит в основе большинства сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете. Актуальность выяснения метаболических и сердечнососудистых последствий суперселективного бета-блокирующего эффекта с одновременной модуляцией активности эндотелиального оксида азота у больных сахарным диабетом не вызывает сомнений.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Оценить роль метаболических эффектов суперселективной блокады адренорецепторов в сочетании с NO-модулирующей активностью в формировании функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сформировать группы больных СД 2 типа с артериальной гипертонией и ИБС, верифицированной нагрузочными тестами;

2. Оценить у отобранных больных состояние сердечно-сосудистой системы с помощью стресс-спироэхокардиографии до и после применения небиволола (суперселективного 31-адреноблокатора с NO-модулирующей активностью);

3. Охарактеризовать у этих больных: уровень АД, липидный спектр крови, уровень компенсации углеводного обмена и состояние инсулинорезистентности;

4. Проанализировать взаимосвязь между динамикой изменений гемодинамических и метаболических показателей, возникающей при применении небиволола (суперселективногого р1-адреноблокатора с МО-модулирующеЙ активностью) у больных СД 2 типа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в отечественной и зарубежной эндокринологии и кардиологии обнаружено, что селективный бета-блокатор с NO-модулирующей активностью небиволол снижает выраженность диабетической дислипидемии в виде гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих артериальной гипертонией. Показано, что сочетание бета-блокирующего эффекта с NO-модулирующей активностью увеличивает толерантность миокарда к ишемии, достигнутую при применении изолированного бета-блокирующего воздействия. Впервые доказано, что NO-модулирующая активность селективного бета-блокатора увеличивает степень восстановления сократимости ишемизированных сегментов миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа по сравнению с эффектом изолированной бета-блокады. Обнаружено, что селективный бета-блокатор с NO-модулирующей активностью увеличивает чувствительность к инсулину у большинства больных сахарным диабетом 2 типа и эти изменения более чем у половины больных не исчезают в течение 3 месяцев после отмены препарата. Показано, что нарастание инсулинорезистентности достоверно снижает максимальную эффективность сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа. Обнаружено, что присоединение NO-модулирующей активности к бета-блокирующему эффекту увеличивает интенсивность процессов окисления при физической нагрузке у больных сахарным диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. При решении вопроса о применении бета-блокаторов по поводу артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца селективные бета1-адреноблокаторы с NO-модулирующей активностью являются препаратами выбора у больных сахарным диабетом 2 типа с наличием выраженной диабетической дислипидемии.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца повышения устойчивости .можно добиться при замене селективных бета1-

адреноблокаторов (атенолол) на суперселективный бета1-адреноблокатор с NO-модулирующей активностью (небиволол).

3. При наличии начальных нарушений сократительной способности миокарда левого желудочка сердца у больных сахарным диабетом 2 типа бета1-адреноблокатор с NO-модулирующей активностью (небиволол) имеет несомненные преимущества по сравнению с бетаЬадреноблокаторами, не влияющими на активность оксида азота.

ВНЕДРЕНИЕ.

Рекомендации по использованию бета-адреноблокаторов у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих артериальной гипертонией и/или ишемической болезнью сердца внедрены в работу отделения кардиологии ГУ ЭНЦ РАМН и опубликованы в качестве Пособия для врачей Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Москва, 2002 год. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре диабетологии факультета усовершенствования врачей Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова и кафедре поликлинической терапии Московского факультета Медицинского Государственного Университета им. Н. И. Пирогова. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ.

Основные положения работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертаций ГУ ЭНЦ РАМН 23.06.2004 года. ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 1 за рубежом. Материалы работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции (2001г.), Втором Российском Диабетологическом Конгрессе (2002 г.), Российских Национальных Конгрессах кардиологов (2002 и 2004 гг.), Региональной научно-практической конференции в г. Томске (2003 г.). СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Основной текст диссертации изложен на 95 страницах шрифтом 14 Times New Roman и включает введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, полученные результаты и их обсуждение, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Диссертация иллюстрирована 3 таблицами и 14 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

Для формирования основной и контрольной группы на амбулаторном и госпитальном этапах обследования отбирались больные сахарным диабетом 2 типа, страдающие артериальной гипертонией 1-2 степени. В число отобранных больных не включались лица, имеющие общепринятые противопоказания к проведению субмаксимальной физической нагрузки: признаки острого инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, нарушений сердечного ритма высоких градаций, недостаточности кровообращения IIA, НБ и III стадии, острого тромбофлебита, заболеваний печени. Кроме того, в исследование не включались больные с диабетической нефропатией на стадии ХПН II-III стадии, с нефротическим синдромом, дистальной

полинейропатией с выраженным болевым синдромом, пролиферативной стадией диабетической ретинопатии, выраженной декомпенсацией углеводного обмена (уровнем глюкозы натощак более 15,0 ммоль/л), с признаками крупно-очаговых Рубцовых изменений миокарда, выявленных при электрокардиографии и/или эхокардиографии покоя. Отобранные больные госпитализировались в кардиологическое отделение Эндокринологического научного центра РАМН.

Основную группу составили 27 больных СД 2 типа, страдающих артериальной гипертонией 1-2 степени. У 23 из них в результате клинического обследования был поставлен диагноз гипертонической болезни 2 стадии, а у 4-х - симптоматической артериальной гипертонии, связанной с наличием диабетической нефропатии 1-2 степени. Ни у одного из больных не было признаков почечной недостаточности. У 23 больных альбуминурия не превышала 30 мкг/сутки и в среднем составила - 12,3±5,9 мкг в сутки (М+8Б). У трёх больных с симптоматической артериальной гипертонией м икр о альбуминурия составляла - 78,4+55,8 мкг в сутки, у одной больной отмечалась протеинурия - 325 мкг в сутки. Средний уровень систолического артериального давления находился на уровне - 150,4+21,1 мм рт. ст., средний уровень диастолического давления составлял - 90,3+12,3 мм рт. ст..

Среди обследованных больных основной группы было 14 мужчин (51,9%) и 13 женщин (48,1%). Средний возраст больных составил 58,8+7,6 года.

Средний ИМТ в основной группе составил 29,5+3,1 кг/м2. При этом ИМТ более 30 кг/м2 отмечался у 12 человек (44,4%) основной группы, ИМТ более 25 и менее 30 кг/м2 имели 14 пациентов (51,9%). У одной пациентки (3,7%) ИМТ был менее 25 и составил 22,9 кг/м2.

Сопутствующая ишемическая болезнь сердца (ИБС) была диагностирована у 20 больных основной группы (74,1%). У 16 человек из них ИБС протекала в форме стабильной стенокардии напряжения и у 4-х - в виде безболевой ишемии миокарда, выявляемой при стандартном нагрузочном тесте. Ни у одного из больных не было на ЭКГ покоя типичных для ИБС изменений сегмента 8Т и зубца Т.

Семейный анамнез ишемической болезни сердца отмечался у 19 больных (70,4%). До включения в обследование по поводу ИБС и артериальной гипертонии 14 человек получали бета-блокаторы и 3 больных АПФ-ингибиторы. Кроме того, 5 больных получали статины и 2 фибраты.

Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила у больных основной группы 10,4+5,1 года. При этом средний уровень глюкозы крови был 9,0+1,9 ммоль/л, а средняя концентрация ЫЪЛ1о составила 7,6+0,8 %. По данным гликозилированного гемоглобина компенсация углеводного обмена отмечалась у 3 больных (11,1%). Контроль показателей углеводного обмена у 18 больных (66,7%) достигался с помощью приема препаратов сульфонилмочевины, а у 9 больных (33,3%) - при комбинации препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов. Ни один из больных не получал инсулинотерапии. Ни у одного из обследованных больных за время исследования не было зафиксировано приступов тяжелой гипогликемии.

При обследовании окулистом у 11 больных (40,7%) была диагностирована диабетическая ретинопатия 1-2 стадии. Ни у одного из больных не было отмечено наличие пролиферативной ретинопатии.

На первом этапе обследования у 20 больных основной группы, не получавших ранее гиполипидемической терапии, было исследовано воздействие 2-х месячного приема небиволола

на уровень артериального давления, показатели компенсации углеводного обмена и липопротеидов плазмы крови (рис. 1).

Небиволол является суперселективным |3-адреноблокатором Ш поколения, дающий прямой сосудорасширяющий эффект через активацию эндотелиальной системы N0. Активное вещество представляет собой рацемат, состоящий из двух энантиомеров: D-небиволола и Ъ-небиволола. Кардиоселективность препарата связана с D-небивололом, сила его связывания с (5г адренорецепторами в 293 раза превосходит силу связывания с Рг-адренорецепторами. Это в 19 раз превышает избирательность действия его по отношению к адренорецепторам по

сравнению с таковой у атенолола ив 12 раз - у метопролола и бисопролола. L-изомер оказывает, в основном, стимулирующее действие на высвобождение окиси азота. В нашей работе небиволол использовался у больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца в форме препарата «Небилет» (фирма «Берлин-Хеми-Мена рини», Германия).

На втором этапе у 14 больных сахарным диабетом 2 типа и ИБС с помощью перекрестного метода было исследовано воздействие небиволола на показатели, характеризующие степень ишемизации миокарда левого желудочка, физическую работоспособность и связь этих показателей с уровнем гликемии, гликозилированного гемоглобина и инсулинорезистентности, характерных для этих больных (рис.2).

Дизайн исследования 1 этапа

Л^внчсмвг й)ем#ммше, црймлипсгт тояцг*«««

Рис.1. Дизайн первого этапа исследования.

Дизайн исследования 2 этапа

пссяеФо*» ним дней

дней ¿пей

к

к к

ггк в1 чн' *< ¡х и<1 и «чг г те< т чрмещшм, >мн фен«ягенпм »»»«<?

Рис.2. Дизайн второго этапа исследования.

Контрольную группу для первого этапа исследования составили 15 больных СД 2 типа с артериальной гипертонией 1-2 степени, не получавших лечения небивололом. Среди них было 9 мужчин (60%) и 6 женщин (40%). Средний возраст больных контрольной группы составил 51,4+3,8 года. Альбуминурия у больных контрольной группы не превышала 30 мкг/сутки и в среднем составила - Диабетическая ретинопатия 1-2 стадии диагностирована

у 7 больных (46,7%).

Средний уровень систолического артериального давления находился на уровне -153,9+9,1 мм рт. ст., средний уровень диастолического давления составлял - 98,7+6,8 мм рт.ст.. Полная клиническая характеристика этих больных приведена в таблице 1. Как свидетельствуют данные таблицы, различия между основной и контрольной группами больных были статистически недостоверными.

Таблица 1.

Основные клинические характеристики больных СД 2 типа с артериальной гипертонией (M±SD)

Показатели Основная группа (п=27) Группа контроля (п=15) х2 р

Возраст (годы) 58,8±7,56 51,4±3,8 - >0,1

Количество мужчин/женщин (n/n) 14/13 9/6 0,03 >0,1

Продолжительность СД 2 типа (годы) 10,4±5,1 8,2±1,8 >0,1

Гликированный гемоглобин HbAlc (%) 7,6±0,8 8,7±1,4 >0,1

Гликемия натощак (ммоль/л) 9,0±1,9 9,1±2,1 >0,1

Больные на пероральной сахароснижающей терапии (п): • Препараты сульфонилмочевины (п) • Препараты сульфонилмочевины 27 (100%) 18(66,7%) 9(33,3%) 15(100%) 9(60%) 6(40%) 0,01 0,01 >0,1 >0,1

бигуаниды (п)

Индекс массы тела (кг/м2) 29,5±3,1 30,0±1,6 >0,1

Ожирение (п) 12(44,4%) 8(53,3%) 0,05 >0,1

Диабетическая ретинопатия (п) 11(40,7%) 7(46,7%) 0,00 >0,1

Микроальбуминурия (п) 3(11%) 2(13%) 0,01 >0,1

Артериальная гипертония (п) 27(100%) 15(100%) - -

Семейный анамнез по ИБС (п) 19 (70,4%) 12(80%) 0,10 >0,1

-9 -

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Вычисление индекса массы тела. Для выявления лиц с ожирением использовали индекс

массы тела, рассчитанный как отношение массы тела в килограммах к квадратному значению длины тела, выраженному в метрах (Key A. et al, 1972). Значение ИМТ более 25 кг/м2 свидетельствовало о наличие повышенной массы тела у пациента. При величине ИМТ выше 30 кг/м2 у пациентов диагностировалось ожирение (Wood D. et al, 1998).

Измерение артериального давления. Измерение АД проводилось аускультативным методом Короткова в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца (American Heart Assotiation, 1981) и Всемирной организации здравоохранения (1993). У лиц с ожирением и окружностью плеча более 32 см для измерения давления использовалась широкая манжетка сфигмоманометра фирмы «Omron Healthcare, Inc.» (США). Согласно международным критериям ВОЗ и международной организации по изучению артериальной гипертонии (1999), АГ у больных СД 2 типа определялась при АД систолическом 140 мч рт. ст. или выше и/или АД диастолическом

- 90 мм рт. ст. или выше, у лиц, которые не получали антигипертензивную терапию. Обследование глазного дна. Посредством обратной и прямой офтальмоскопии офтальмоскопами фирм "Keller", "Sceekepeus-Pomeranceff MIRA" оценивались патологические изменения на глазном дне по классификации ВОЗ (Kohner EM et al, 1992): I стадия -непролиферативная (фоновая) диабетическая ретинопатия (ДР); П стадия - препролиферативная ДР; III стадия - пролиферативная ДР. Обследование глазного дна производилось окулистом-диабетологом.

Диагностика ишемической болезни сердца.

- Электрокардиографическое исследование в покое проводилось в 12 стандартных

отведениях на аппарате Cardiosuny CK 620 АХ фирмы Fukuda (Япония). Признаками электрокардиографической диагностики ишемии миокарда считались отрицательный коронарный зубец Т и ишемическая депрессия сегмента ST (глубина более 1 мм, форма горизонтальная или косонисходящая, регистрируется в 2 и более последовательных комплексах, в двух и более отведениях, инверсия зубца Т не обязательна, а также аномальный выпуклый свод сегмента ST в отведениях с VI по V3 или с V2 по V4 в сочетании с инверсией зубца Т).

- Стресс-тест с дозированной максимальной физической нагрузкой на тредмиле.

Физическая нагрузка осуществлялась на тредмиле «Wood Way EXO 43» (США) с автоматизированным управлением через встроенный интерфейс с многофункциональной ЭКГ-станцией. Контроль ЭКГ проводился на ЭКГ-станции «Cardiovit CS-100» фирмы «Shriller» (Швейцария).

Тредмил-тест осуществлялся по общепринятому протоколу, предложенному Bruce R.A. (1980), согласно которому толерантность к физической нагрузке оценивалась по максимальному углу наклона дорожки, максимальной скорости ее движения, а также по времени проведения пробы до критериев ее прекращения. Запись ЭКГ во время нагрузки осуществляли в конце каждой 3-ей минуты, а также в момент прекращения пробы, в периоде восстановления - в конце 1-й, 3-ей,

-105-й, 7-й, 9-й минут и т.д. вплоть до восстановления исходной ЭКГ. Контроль за ритмом сердца

осуществлялся непрерывно по осциллоскопу.

АД регистрировалось с помощью электронного тонометра «ВР-2ОО» фирмы «Shciller»

(Швейцария) каждые 3 минуты исследования, в первые 30 секунд после прекращения пробы,

далее в конце 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й и т.д. минут.

У больных СД были использованы следующие.критерии прекращения тредмил-теста:

♦ достижение пороговой ЧСС не менее 85% от максимально возможной по возрасту;

и/или

♦ развитие типичного приступа стенокардии с изменениями на ЭКГ или без них;

и/или

появление электрокардиографических признаков ишемии миокарда: а) горизонтальное или косонисходящее смещение сегмента ST ниже изолинии не менее чем на 1 мм через 80 или более миллисекунд после точки "J"; б) медленно восходящее смещение сегмента ST ниже изолинии не менее чем на 2 мм через 80 или более миллисекунд после точки "J"; в) подъём интервала ST на 2 мм и более;

развитие тяжелой одышки, ощущения нехватки воздуха, болей в икроножных мышцах; падение систолического АД на 30 мм рт. ст. и более или отсутствие его увеличения при увеличивающейся нагрузке, а также повышение систолического АД выше 240 мм рт. ст., диастолического АД выше 130 мм рт. ст.;

Тредмил-тест у больных сахарным диабетом оценивался по следующим параметрам: продолжительность нагрузки, амплитуда патологической депрессии сегмента ST, пороговая частота пульса, систолическое и диастолическое артериальное давление на высоте нагрузки, "двойное произведение", равное произведению ЧСС на уровень систолического артериального давления на высоте нагрузки, толерантность к физической нагрузке.

•Стресс-эхокардиография осуществлялась по 2-х этапному протоколу - с проведением эхокардиографического исследования исходно до нагрузки и сразу же после нагрузки (в течение 90 секунд) на тредмиле. Эхокардиография проводилась на аппарате «HDI-5000c» фирмы ATL (США) с использованием трансторакального мультичастотного датчика Р4-2, с записью исследования на магнито-оптический диск и видеопленку.

Оценка локальной сократимости миокарда производилась из парастернальной позиции по длинной и короткой осям (на уровне папиллярных мышц) ЛЖ и из апикальной позиции в проекции 2-х, 4-х- камерного изображения ЛЖ. Оценка нарушений локальной сократимости осуществлялась согласно рекомендациям Американской ассоциации эхокардиографистов с условным делением миокарда ЛЖ на 16 сегментов (Schiller N.B. et al, 1989). ЛЖ делился на три отдела в верхне-нижнем направлении: базальный (от основания ЛЖ до кончиков папиллярных мышц), средний (на уровне папиллярных мышц) и верхушечный. По окружности базальный и средний отделы ЛЖ делили на передние, переднебоковые, заднебоковые, задние, заднеперегородочные и переднеперегородочные сегменты. В верхушке сердца выделялись 4 сегмента - передний, боковой, задний и перегородочный. Эхокардиографическим критерием ишемии миокарда считалось возникновение нарушений локальной сократимости миокарда в 2-х (рядом расположенных) и более сегментах ЛЖ.

Качественный анализ движения стенок ЛЖ проводился с использованием 4-х балльной системы оценки (1 балл - нормокинез, 2 -гипокинез, 3 - акинез, 4 - дискинез). Индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС) определялся как отношение суммы баллов сократительной способности миокарда ЛЖ на общее количество оцениваемых сегментов и оценивался до и после нагрузки. При нормальной сократимости всех визуализируемых сегментов этот индекс был равен 1.0, он увеличивался при наличии нарушений локальной сократимости ЛЖ. Также подсчитывалось количество сегментов с нарушенной сократимостью после нагрузки и степень нарушений локальной сократимости (СНЛС), которую определяли при наличии нарушений сократимости по формуле: СНЛС = (сумма баллов - 16)/ число сегментов с нарушениями сократимости. Присутствие ЭКГ и/или ЭХОКГ критериев ишемии миокарда, не сопровождающихся типичным ангинозным приступом, считалось признаком наличия у пациента безболевой ишемии миокарда.

- Спироэргометрия. С целью объективизации критериев оценки нагрузочных тестов у больных сахарным диабетом использовался анализ показателей внешнего дыхания и газообмена с помощью непрерывной спирометрии. Стресс-спирометрия проводилась с помощью многофункциональной ЭКГ-станции «Cardiovit CS-100» фирмы «Shriller» (Швейцария) с встроенными модулем эрго-спирометрии, газовым анализатором В & К 1308 и стресс-программой EXEC Ш, позволяющей через встроенный интерфейс автоматически управлять тредмилом «Wood Way EXO 43» (США). Анализировались следующие показатели:

1. Дыхательный коэффициент RQ=VCO2/VO2 (1/min), определяющий анаэробный

порог (АП), уровень нагрузки, превышение которого сопровождается включением анаэробного источника энергообеспечения;

2. Максимальное потребление кислорода (VO2 ml/min), отражающий способность организма в условиях возрастающей нагрузки транспортировать кислород тканям;

3. Максимальное выделение углекислого газа (VCO2 ml/min), отражающий аккумуляцию СО2 кардиореспираторной системой в тех же условиях;

4. VO2/HR, «кислородный пульс», количество кислорода, доставляемого в ткани с каждым сердечным сокращением;

5. VE (1/min), вентиляция легких, характеризующая объем внешнего дыхания во время стресс-теста;

6. VE/VC02, эквивалент углекислого газа, отражающий вентиляцию легких в пропорции к продукции С02;

7. VE/V02, эквивалент кислорода, отражающий вентиляцию легких в пропорции к поглощенному кислороду;

8. Max METS (ml/min/kg V02), метаболический эквивалент, определяющий кратность увеличения потребности кислорода при нагрузке по сравнению с уровнем его потребления в состоянии покоя (1 МЕТ в состоянии покоя сидя=3,5 мл/мин/кг V02;

Лабораторные методы.

Определение показателей углеводного и липидного обменов. Забор крови для проведения

биохимического исследования производился натощак, из локтевой вены, в положении сидя.

Содержание глюкозы, общего холестерина и триглицеридов определяли стандартными наборами фирмы "Abbott"(CIIIA) на автоматическом анализаторе "Spectrum" (США) в плазме крови. Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) в крови определялось после предварительного осаждения бета-липопротеидов гепарино-марганцевой смесью на автоматическом анализаторе "Spectrum". Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле: ХС ЛНП= (ХС - ХС ЛВП-ТГ)/2,2. Определение суточной экскреции альбумина с мочой (микроальбуминурия). Проводилось методом плазменной фотометрии на аппарате "Копе" (Финляндия). При величине экскреции до 30 мкг в сутки - нормоальбуминурия, от 30 до 300 мкг в сутки - оценивалось как наличие микроальбуминурии, более 300 мкг в сутки - как протеинурия.

Определение уровня гликозилированного гемоглобина (НbAic). Определение

гликозилированного гемоглобина (НЬА|С) в капиллярной крови методом катионной хроматографии проводилось на аппарате "Dia Stat" фирмы "Bio-Rad" (Германия).

Определение чувствительности периферических тканей к инсулину гимеринсулинемическим эугликемическим клэмп-методом.

Метод основан на непрерывном внутривенном введении инсулина и глюкозы. Скорость введения инсулина являлась постоянной и составляла 1 мЕд/кг/мин. Данная скорость достаточна для достижения уровня гиперинсулинемии, необходимого для подавления собственной секреции инсулина и продукции глюкозы печенью. Скорость введения глюкозы меняется таким образом, чтобы поддержать заданный уровень гликемии. В данных условиях количество введенной извне глюкозы равно количеству глюкозы, утилизированной тканями организма, т.е. скорость инфузии глюкозы является количественной характеристикой чувствительности к инсулину.

Чтобы устранить влияние самой гипергликемии на утилизацию глюкозы и исключить глюкозурию, был использован эугликемический вариант клэмп-метода: исследование проводили при концентрации глюкозы в крови 5,3+0,3 ммоль/л. Контроль гликемии проводился на анализаторе "Refloton" фирмы "Boehringer Mannheim" (Германия).

Больные, получающие ПСП, прекращали прием сахароснижающих препаратов за 24 часа до исследования. Исследование проводили утром, натощак. Во время исследования больной находился в горизонтальном положении, катетер для забора крови устанавливался в вену кисти левой руки, а для введения растворов - в локтевую вену правой руки, чтобы избежать ошибки измерения гликемии, связанной с непосредственным влиянием вводимой глюкозы (рис. 3).

■•лммгтричмвий гмрттальтичассяй Шприц»!«« япшпщ дм

Рис. 3. Оценка инсулинорезистентности клэмп-методом

Для устранения адсорбции инсулина на стеклянных и пластиковых поверхностях инфузионных систем инсулин добавляли в смесь 45 мл физиологического раствора и 5 мл 10% раствора Альбумина. Точность скорости введения инсулина обеспечивалась шприцевым дозатором "Pilot A2" фирмы "Fresenius Vial" (Франция-Германия). Для исследования использовался препарат инсулина короткого действия Actrapid HM («Novo Nordisk», Дания).

Глюкоза вводилась в виде 20% раствора. Точность скорости введения обеспечивалась с помощью волюметрического дозатора "INCA-ST" фирмы "Fresenius" (Франция-Германия). В период постепенного снижения гликемии от исходного уровня до целевых значений скорость инфузии глюкозы изменялась исследователем в зависимости от уровня гликемии каждые 10 мин. Данный этап исследований занимал от 2 до 4 часов в зависимости от исходной гипергликемии. Затем частота определения гликемии возрастала (каждые 5 мин) с постоянным изменением скорости введения глюкозы до достижения и поддержания постоянной эугликемии. Постоянный уровень гликемии и скорости инфузии глюкозы в состоянии динамического равновесия введения и потребления глюкозы поддерживались в течении 30-60 минут. Общая продолжительность исследования составляла 4-6 часов.

Скорость введения глюкозы в равновесном состоянии определяла скорость утилизации глюкозы периферическими тканями, что использовалось для вычисления коэффициента утилизации (М-индекс), как среднего арифметического из 10-12 дискретных значений скорости инфузии глюкозы, деленного на массу тела обследуемого или на нежировую массу тела, за 1 минуту. Таким образом, размерность М-индекса - миллиграмм глюкозы на 1 кг массы тела в минуту (мг/кг х мин).

После окончания исследования введение инсулина прекращали, а глюкозу вводили в течение 30-40 мшгут для профилактики гипогликемии в условиях подавленной продукции глюкозы печенью.

Методы статистического анализа.

Статистический анализ осуществляли с использованием стандартных статистических пакетов SPSS (SPSS Inc.) для персональных компьютеров. В группах рассчитывали средние (М) и стандартные отклонения (б). Для проверки гипотезы о равенстве средних величин вычисляли t-

статистику и аппроксимацию ¿-статистики для предположения о неравенстве дисперсий в сравниваемых группах. Гипотезу о нормальности распределения величин анализируемых признаков проверяли по критерию Сравнение относительных величин производили с использованием критерия Применяли регрессионный и корреляционный анализ, использовали процедуру вычисления парных коэффициентов корреляции (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ У больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих мягкой артериальной гипертонией применение в течение 8 недель селективного р-блокатора небиволола, обладающего N0 -модулирующей активностью сопровождалось достоверным снижением артериального давления.

У пациентов основной группы систолическое артериальное давление (САД) снизилось с 158,6+8,7 до 132,3+7,4 мм. рт. ст. (р<0,05) и диастолическое (ДАД) - с 101,3+4,5 до 83,6+5,4 мм рт. ст. (р<0,05) (рис.4) Из них у 86,4+3,2% пациентов был достигнут рекомендуемый уровень АД [2]. (< 130/85 мм рт. ст.). В контрольной группе уровень САД и ДАД за тот же период наблюдения достоверно не изменился по сравнению с исходными показателями. Таким образом, монотерапия небивололом способна эффективно вызывать гипотензивный эффект у больных с СД, страдающих мягкой артериальной гипертонией, что согласуется с данными других авторов (Fogari е! а1, 1997).

Уровень систолического Уровень диасточического

АД, мм рт. ст. р<0,05 АД, мм рт. ст. р<0,05

До лечения Небиволол До лечения Небиволол

(п=20) (п=20) (п=20) (п~20)

Рис. 4. Динамика артериального давления на фоне приёма небиволола у больных СД 2 типа.

На фоне приема небиволола в группах вмешательства и контроля показатели концентрации глюкозы натощак и НЪАю существенно не изменились. Использование небиволола не привело к ухудшению компенсации углеводного обмена. Концентрация гликозилированного гемоглобина осталась на уровне 8,4%. Практически такой же уровень компенсации отмечался у больных, длительно леченных Р-бЛ0КаТ0рамИ в исследовании иКРБ8 (Но1шап е! а1., 1998) Для сохранения исходного уровня глюкозы натощак и НЪА,С не потребовалось увеличивать дозы принимаемых гипогликемических препаратов.

Уровень НЬА 1с. % Уровень глюкозы, ммоль/л

ЯП ЯП

о ^ о ^-^

До печения Небиволол До лечения Небиволол

Рис. 5. Динамика концентрации глюкозы и гликозилированного гемоглобина НЬА1с в крови на фоне приёма небиволола у больных СД 2.

За период исследования существенных изменений в массе тела больных и значениях ИМТ в группах вмешательства и контроля не произошло.

Через 8 недель приема небиволола у больных основной группы не отмечено значимых изменений уровней общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с исходными значениями (табл.2). При этом отмечалось выраженное снижение концентрации триглицеридов в крови. Различие средних концентраций триглицеридов до и после применения небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа основной группы имело достоверную тенденцию к статистическому различию (0,05 < р < 0,1). В контрольной группе существенных изменений уровня триглицеридов за период наблюдения не отмечено.

Таблица2.

Динамика уровней липидов крови на фоне приёма небиволола у больных СД 2 типа (М±а)

Показатели (ммоль/л) До приёма небиволола (п=20) На фоне приёма небиволола (п=20) Р

ХС общий 6,8±1,1 6,9±1,3 >0,1

ХСЛНП 4,7±0,4 4,5 ±0,6 >0,1

ХСЛВП 0,86±0,2 0,84±0,3 >0,1

ТГ 2,9±0,7 2,3 ±0,4 0,05<р<0,1

Снижение уровня гипертриглицеридемии у больных, леченных небивололом, привело к тому, что средний уровень триглицеридов стал соответствовать рекомендуемому для лиц с умеренным риском развития ИБС- 2,3 ммоль/л (NCEP, 1993).

Известно, что при сахарном диабете гипертриглицеридемия является ключевым компонентом диабетической дислипидемии и независимым фактором риска развития ИБС (Hokanson et al, 1996). Поэтому у больных сахарным диабетом уменьшение гипертриглицеридемии рассматривается как важнейший показатель эффективного снижения риска развития ИБС (ADA, 1998).

Мнение о том, что р-блокаторы способствуют повышению уровня триглицеридов (Christlieb, Maki, 1980) в настоящее время, по-видимому, правомерно только в отношении неселективных р-блокаторов. Селективные Р-блокаторы, особенно обладающие внутренней симпатической или альфа-блокирующей активностью, не вызывают, как правило, существенных

изменений в липидном составе крови и даже могут способствовать снижению концентрации триглицеридов в крови (Сидоренко,Преображенский, 1996). Полученные в настоящем исследовании данные свидетельствуют о том, что NO-модулирующая активностью селективного бета-блокатора желательное свойство данного класса препаратов при применении их у больных сахарным диабетом 2 типа с выраженной гипертриглицеридемией.

Механизмы снижения триглицеридов при применении небиволола, вероятно, связаны со следующими процессами. Известно, что при использовании неселективных бета-блокаторов отмечается, характерное для этой группы препаратов, уменьшение мышечного кровотока в мышечной ткани (Сидоренко, Преображенский, 1996). Гипоперфузия снижает тканевую доступность глюкозы и усиливает явления инсулинорезистентности. У больных сахарным диабетом 2-го типа степень инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии играют важнейшую роль в формировании уровня гипертриглицеридемии (UKPDS, 1997). Увеличение соответствующих показателей ведет к росту концентрации триглицеридов в крови (Fossum et al., 1998).

Селективные бета-блокаторы значительно меньше воздействуют на мышечный кровоток (Сидоренко, Преображенский, 1996). Поэтому на фоне их может происходить снижение гипертриглицеридемии. Если же периферический кровоток не только не уменьшается, но даже увеличивается в силу активации N0 в эндотелии сосудов, то правомерно ожидать значимого снижения уровня триглицеридов. Именно подобный эффект и наблюдается при использовании небиволола.

Кроме того, как и другие бета-блокаторы, небиволол тормозит липолиз в жировой ткани. В результате этого, снижая концентрацию свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови, он может уменьшить их участие в синтезе триглицеридов в печени (William-Olsson et al., 1979). Необходимо подчеркнуть, что снижение концентрации СЖК в крови, как и усиление кровотока в мышечной ткани, усиливает тканевое потребление глюкозы и может уменьшить явления инсулинорезистентности (Randle, Hales, 1963).

Влияние небиволола на показатели инсулинорезистентности больных сахарным диабетом 2 типа было оценено в данном исследовании при сравнении показателей клэмп-теста у 14 больных. Было обнаружено, что после перехода на небиволол показатели чувствительности к инсулину у большинства больных (у 11 из 14 больных-79%) улучшились (рис.6).

■ Улучшение чувствительности к инсулину И Ухудшение чувствительности к инсулину

Рис. 6. Количество больных СД 2 типа и ИБС с улучшением и ухудшением инсулинорезистентности (по результатам клэмп-теста) при переходе с атенолола на небиволол.

-17В то же время у 2-х больных инсулинорезистентность незначительно увеличилась, а еще у 1-го больного нарастание инсулинорезистентности было весьма выражено. Полученные данные свидетельствуют о том, что улучшение N0- активности под влиянием небиволола благоприятно воздействует на механизмы формирования инсулинорезистентности, свойственные большинству больных сахарным диабетом 2 типа. Отсутствие этого эффекта у ряда больных может быть связано с тем, что в формировании инсулинорезистентности у данных больных участвуют и другие, менее широко распространенные факторы.

О сложном характере влияния МО-модулирующей активности на инсулинорезистентность больных сахарным диабетом 2 типа говорит факт сохранения улучшения показателей инсулинорезистентности в течение длительного времени после отмены небиволола у половины больных (рис. 7).

М-индекс, мг/кг/мин

Ю-г——----_--—--—----------------------------

04-1-1-

Атенолол Небмволол Атенолол

Рис. 7. Изменение инсулинорезистентности на фоне приёма небиволола и при его отмене у больных СД 2 типа и ИБС (по данным клэмп-теста).

Возможно, это эффект «снежной лавины», при которой энергия пускового импульса покатившегося камня не сопоставима по конечному энергетическому эффекту обрушившейся многотонной массы снега. В случае сохранения снижения инсулинорезистентности несмотря на отмену небиволола и переходе на атенолол роль «покатившегося камня» может играть индукция МО-модулирующей активности, вызванная приемом небиволола. Эффект лавины при этом отводится длительно существующей селективной блокаде бета1-адренорецепторов, приводящей к мощному угнетению липолиза в жировой ткани и снижению уровня циркулирующих в крови СЖК.

Гипотетическая схема воздействия небиволола на показатели липидного и углеводного обменов у больных сахарным диабетом 2 типа, вытекающая из данных проведенного исследования представлена на рис. 8.

Суперселективный р-1-адреноблокатор С NO-мoдyлиpyющeй активностью ]

((-блокирующий эффект

ЖЬмодулируниций эффект

жировой ткани

I

Снижение СЖК в крови

Уменьшение липолиза в

Изменение типа волокон в мышцах

Увеличение кровотока в мышцах

/

Свидание инсулвнорезистентности

> Нормализация секреции инсулина <~

Снижение синтеза триглицеридов в печени

<

Уменьшение

триглицеридов в крови

Рис. 8. Предполагаемая схема снижения инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии под воздействием небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа.

Переход с атенолола на небиволол и обратно не привел к статистически достоверному изменению показателей нагрузочного теста у больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца. Не было отмечено ни достоверного увеличения продолжительности теста, ни нарастания «двойного произведения», ни достоверного увеличения количества потребляемого кислорода и выделяемого углекислого газа.

Учитывая, что оба препарата относятся к селективным бетаЬ адреноблокаторам это вполне объяснимо. Принципиальное воздействие через бета 1-блокирующий эффект на коронарную перфузию и инотропные свойства миокарда у этих препаратов и должно быть сопоставимо.

Влияние дополнительных, Ш-модулирующих свойств небиволола на показатели стресс-теста тем не менее было обнаружено. При анализе величины прироста максимального потребления кислорода при переходе на небиволол и величины снижения его потребления при отмене небиволола была отмечена достоверная корреляционная взаимосвязь между этими величинами (рис. 9).

-19-

Разность по потреблениюкисчорода, мл/мин

р=0,002

Небиволол Атенолол

Рис. 9. Изменение разности потребления кислорода при проведении стресс-спироэхокардиографии у больных СД 2 типа и ИБС на фоне приёма и отмены небиволола.

Подобные достоверные взаимосвязи были обнаружены и для показателей максимального выделения углекислого газа (рис. 10) и для суммарного показателя метаболического эквивалента (МЕТ) (рис. 11), отражающего потребление кислорода на килограмм массы и величину площади поверхности тела больного.

Разностьпо выделениюуглекислого газа,мл/мин р=0,000

Небиволол Атенолол

Рис.10. Изменение разности выделения углекислого газа при проведении стресс-спироэхокардиографии у больных СД 2 типа и ИБС на фоне приёма и отмены небиволола.

Разность по МЕТ, чт/кг/мин р=0,002

Небиволол Атенолол

Рис.11. Изменение разности метаболического эквивалента при проведении стресс -спироэхокардиографии у больных СД 2 типа и ИБС на фоне приёма и отмены небиволола.

Указанные взаимосвязи свидетельствуют о том, что небиволол реально воздействует на показатели формирующие газообмен при физической нагрузке у больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца. Отсутствие при этом изменений общих средних показателей газообмена доказывает лишь то, что небиволол усиливает интенсивность окислительных процессов не за счет увеличения потребления кислорода в целом, а за счет его более эффективного использования. Это возможно, если происходит существенное изменение в использовании энергообразующих субстратов. В частности при замене в процессе окисления свободных жирных кислот на глюкозу (Opie, 1998).

Результаты проведенного исследования косвенно подтверждают такое предположение. Было обнаружено, что на фоне приема небиволола максимальное выделение углекислого газа при физической нагрузке достоверно обратно коррелирует с величиной инсулинорезистентности, рассчитанной по величине потребления глюкозы данным больным в условиях постоянной инфузии инсулина и глюкозы (клэмп-тест) (рис.12).

Выделение углекислого газа, мл/мин

М-индекс, мг/кг/мин.

Рис. 12. Взаимосвязь показателя инсулинорезисгентносги с выделением углекислого газа при проведении сгресс-спироэхокардиографии у больных СД 2 типа и ИБС (г= -0,56; р=0,04; п=13).

Таким образом, прием небиволола сопровождался тем большей интенсификацией процессов окисления, чем были лучше при этом условия поглощения глюкозы тканями организма.

Указанные особенности воздействия небиволола на энергетическое обеспечение потребления кислорода нашло свое отражение в клинических показателях, отражающих состояние ишемизированного миокарда больных сахарным диабетом 2 типа. Так, на фоне приема небиволола у больных достоверно увеличилась переносимость миокарда к ишемии при нагрузке. Это нашло свое отражение в достоверном уменьшении депрессии сегмента ST на ЭКГ во время

стресс-теста (рт»" 1 ^

Депрессия сегмента 57", мм

р=0,003

р>0,1

(п=14) (п=14) (п=12)

Рис.13. Величина депрессии сегмента 8Т при нагрузке у больных СД 2 типа и ИБС на фоне приёма и отмены небиволола.

Более того, прием небиволола вел к статистически достоверному уменьшению индекса нарушения сегментарной сократимости левого желудочка (рис.14). Неопровержимым доказательством того, что улучшение сегментарной сократимости было связано именно с приемом небиволола, является то, что нарушения сократимости вновь появляются у этих больных при отмене небиволола.

нарушения ^ уг----- — —--

ЛОКаЛЪНОй 1.3- ^;-...:-■ ■■■■л .- ^

сократимости 1'25' >—^--■

1.2-Л

на пике и5. /у^^Ш ^ЩЩ ^

тредмил- 1,1 УТ^^Щ * тМ^^И

теста, усл. ед.

Атеиолол Небиволол Атенолол

(п=12) (п=12) (п=12)

Рис.14. Снижение индекса нарушения локальной сократимости на нагрузке у больных СД 2 типа и ИБС на фоне приёма и отмены небиволола.

ЗАКЛ ЮЧЕНИ Е: Использование препарата, сочетающего свойства селективной рьадреноблокады с МО-модулирующей активностью (небиволола), у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца обладает рядом метаболических и клинических преимуществ по сравнению с селективными р1-адреноблокаторами, не изменяющими активность эндотелиального оксида азота.

ВЫВОДЫ:

1. Селективный бета-блокатор с МО-модулирующей активностью (небиволол) снижает выраженность диабетической дислипидемии в виде гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих артериальной гипертонией.

2.Сочетание бета-блокирующего эффекта с МО-модулирующей активностью увеличивает толерантность миокарда к ишемии, достигнутую при применении изолированного бета-блокирующего воздействия у больных с ИБС и сахарным диабетом.

3.Ж)-модулирующая активность селективного бета-блокатора (небиволола) увеличивает степень восстановления сократимости ишемических сегментов миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа по сравнению с эффектом изолированной бета-блокады.

4.Селективный бета-блокатор с МО-модулирующей активностью (небиволол) увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину у большинства больных сахарным диабетом 2 типа и эти изменения более чем у половины больных не исчезают сразу же после отмены препарата.

5.Нарастание инсулинорезистентности достоверно снижает максимальную эффективность сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа, страдающих ишемической болезнью сердца.

б.Присоединение NO-модулирующей активности к бета-блокирующему эффекту увеличивает интенсивность процессов окисления при физической нагрузке у больных сахарным

диабетом 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. При решении вопроса о применении бета-блокаторов по поводу артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца селективные бета1-адреноблокаторы с NO-модулирующей активностью (небиволол) являются препаратами выбора у больных сахарным диабетом 2 типа с наличием выраженной диабетической дислипидемией.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца повышения устойчивости миокарда к ишемии можно добиться при замене селективных бета1-адреноблокаторов на суперселективный бета1- адреноблокатор с NO-модулирующей активностью (небиволол).

3. При наличии начальных нарушений сократительной способности миокарда левого желудочка сердца у больных сахарным диабетом 2 типа бета 1-адреноблокатор с NO-модулирующей активностью имеет несомненные преимущества по сравнению с бета1-адреноблокаторами не влияющими на активность оксида азота.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1.Дедов И.И., Александров Ан.А., Бондаренко И.З., Соляник Ю.А. «Небиволол и дислипидемия у больных сахарным диабетом 2 типа». Сахарный диабет, 2001,2; стр.38-40.

2.Бондаренко И.З., Чмель ЕА, Чазова Т.Е., Соляник Ю.А., Александров Ан.А„ Дедов И.И. «Диабетическая дислипидемия и применение небиволола при инсулиннезависимом сахарном диабете». Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» Москва, 2001, стр.102

3.Бондаренко И.З., Ядрихинская М.Н., Кухаренко С.С., Соляник Ю.А., Александров Ан. А.., Дедов И.И. «Сахарный диабет и депрессия ST: запаздывающий маркер ишемии?». Тезисы докладов, Второй Российский Диабетологический Конгресс, 3-5 июня, 2002 года, г. Москва, Россия, стр. 125-126.

4.Бондаренко И.З., Ядрихинской М.Н., Кухаренко С.С.. Соляник Ю.А., Александров Ан. А., Дедов И.И. «Сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца: особенности нагрузочных тестов». Российский Национальный Конгресс Кардиологов «От исследования к клинической практике», 811 октября октября 2002 года, Санкт-Петербург, Россия, стр. 54.

5.« Факторы риска ИБС и роль гиперсимпатикотонии в их формировании у больных сахарным диабетом 2 типа». Пособие для врачей под редакцией академика РАМН И.И. Дедова. Авторы: Александров Ан.А., Вилков В.Г., Бондаренко И.З., Соляник Ю.А.. Москва, 2002 год..

6.Bondarenko, An. Aleksandrov, S. Kukharenko, U. Solanic and I. Dedov. «Metabolic effects of a new beta-adrenergic blocker nebivolol with NO modulating activity in hypertensive patients with type 2 diabetes. International Symposium on Triglycerides, Metabolic Disorders, and Carbdiovascular Disease». New York, NY (USA) July 10-13,2003. Abstract book, p.37.

»2 52 7 5