Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Гемодинамические и гуморальные характеристики гипертнической болезни, рефрактерной к терапии, и лечение ее простеноном

■У

ВСЕСОЮЗНЫЙ КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РСФСР

На правах рукописи

ДЖУСИПОВ Алихан Казахпаевич

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ И ГУМОРАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ, РЕФРАКТЕРНОЙ К ТЕРАПИИ, И ЛЕЧЕНИЕ ЕЕ ПРОСТЕНОНОМ

14.00.06.— Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1991

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте кардиологии Министерства здравоохранения Казахской ССР.

Научный консультант

доктор медицинских наук

Анастасия Александровна Некрасова.

Официальные оппоненты:

член-корр. АМН СССР, доктор медицинских наук,

профессор Любовь Ильинична Ольбинская, доктор медицинских наук, профессор

Владимир Семенович Задионченко, доктор медицинских наук, профессор

Иван Павлович Замотаев.

Ведущая организация — 2-й Московский ордена Ленина государственный медицинский институт.

Защита диссертации состоится « в » час. на заседания специализированного совета по

присуждению ученой степени доктора медицинских наук ВКНЦ АМН РСФСР (121552, Москва, 3-я Черепковская ул., 15-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР.

13 ъ

Автореферат разослан « Гг. » . .(/. . . 1991 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Т. Ю. Шваб

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ ---! Акзуальноодь проблемы. В клиничеокой кардиологии вое чаща появляютоя больные о прогрессирующий тачанием гипарюничеокой болезни (ГБ). Одной из причин эюго являатоя неэффективном* гипотензивной терапии. Причинами неэффективности гипотензивной терапии может быть; I) отоутатвие дифференцированного подбора гипотензивного преперазев о учетом оообеннооаи пазогенеза и кли-ни«еокого течения заболевания} 2) взлрэвильная комбинация лекарственных оредотэ, ногдэ наблагоприятные побочные эффекты препаратов не омягчаэт дейотзие другого} 3) применение неадекваг-ных доз лекарств, кэк чрезмерно малых или чрезмерно больших ¿,оз для каждого больного без учета индивидуальной чувствительности больных к препараим.

Существует группа больных ГБ, имею/да высокий уровень АД, несмотря на сисгвматичегкую проводимую комбинированную партию, состоящей из 4-5 препаратов, применяемых в большие дозах,

В настоящее -время по литературным данным, насаоиря на ак-тмлную терапию современными гипонлэивнши уродствами в 18-35% случаях больные ГБ рефрактерны к комбинированной -ералии и заболевание имеет ярогреооирущое чпчвяие ''А. А «Некрасова с соава., 190^; 1&.6; (ЬиМлШЯ 1977; Ь^к&сЬ £ , 1%8).

На основании вышеизложенного поиск причин, обьяснпгй(ах разшта неэ#с1«ивясо!И ткданзивной терзпы и услронзни: их является актуальной. задачей современной КОрДЙОЛОГНИ и\Г.Л|)0-бичзе с ссввт., 1Э'Ч; /..А.Нок; и«сиа с юавз.', , 1$В6; Ю.А.Рунн-хии,- 1587; Я , 1988; %бккс£ С. . 1988).

Для чвчения аокйх б.льннх наи лоедсаавлялооь иааегоенщ исшшьзовинио нрепар^а простононг» (прос^оглоидии Ь^), являющегося представителем группа ироотапоидоз. ИГЕ^ биологическая субо!8НЦ1|Я, о ^ззуоюя зо многих тнашп: ор1'йниапз, в частности,

в сосудистой стенке и жизненно важных органах. Он обладает большим количеством эффектов: дилатеция артерий и вен, улучшение учкроциркуляции зэ счет снижения активяости тромбоцитов, улучшение кровотока в иизненно ваших органах (сердце, почки, мозг). Препарат оказывает диуретический и натрийуретичеокий эффект, умоныаэе2 пред- и пооленагрузку нэ сердце, обладает рядом метаболических эффектов, благодаря увеличению активности аденилат-циклезы, чзо слоооостьует образованию^АМФ (A.A.Некрасова с со-авт., 198^; 1986; Дкусипов А.К.,1983; 1990; Эосметов М.А.,1984; Рунихин А.Ю., 1987} KuÂd Ж' в.в.',1971; Ofc^t- Г. а.а., 1974; ■е.е., 1979; 1980; ¡WAt'öidu- е.в., 1980).

Цель работы: изучить некоторые кЕШШко-патогенетичаокие особенности течениями« поддающейся терапии, как одной из причин развития рефрактерности к гипотензивным препаратам и разраг ботать новые подходы в лечении таких больньк.

Задачи исследования: ■

I Выделить группа больных: с ГБ, рефрактерных к гипотензивной тарапии и при длительном динамическом наблюдении за ними изучигь особенности клинического печения заболевания.

2. Изучить в период неэффективной гипотензивной терапии и в период развития гипотензиваого эффекта следующие показателе, характеризующие регуляцию кровообращения у богьных: а) исказате-ли гемодинамики ; б) некоторые показатели нейро-гуморальной и иммунной системы; в) динамические исследование реологических пройоть крови.

3. Оцонись эффект гипогонэивяого и клинического действия нового I cMccïiiw'Hiioro препарата простенс из группы проотанои-дои за период счицпопараого лечения и при длительном пятилетнем i;y|iu0i;0« леченгч больных ГБ,_имеыиих рефрикверномь к wosoh-

'jiufi.iü- vcj. i.r:au

Иззчмь некогорые мег'анизмы, охваитволккв за онягие зфракгернооти к лечению больных ГБ и рээвоие гипотензивного ^факаа при применении променона.

5. Исоледовать целесообразность применения проо^енона и ырабо1в1ь показания для лечения ГБР, осложненной недоста:гоч-юотью кровообращения, кризовым гвчениам и присоединением ИБС.

Нвучнря .¡овизна.

1, Данэ клинико-пэгогенваичеокая харакгеримика больных СБ, имеющих ре$р8К1врвоо1ь к проводимой аерапни. Отмечено, чю у них г б раз чаще Ш9850Я развитие недосавгочнос« кровообращения и в 3 раза чаща заболевание .:ринимааг кризовое 2э*иниэ. Для них харакаерно более сзсаоа присоединение ИБС по срвврешш о больными поддающимся лечению и переход в элокэчесявенноа зе-чениа.

2, Выявлены патогенетические оообен^оош ГБ в период неэффективной гипоюне'лвной ¡герать, ноторыд мог;уя быаь причиной стабилизации гиперганзии на высокой уровне. К ним огносягоя лмскио показатели ОПСС при саихинии сократительной и насосной функции миокарда} увеличение агрегации ЕроЫоцигов, проницаемости и глсгпооаи клеточных ыеибран эризроцнгов, чго пожен ух^д-иа*ь шнроцирлряци»; сгиечоно зишичошш яеревисного окисления лигщдв клеточных мембран в роззлм&?о чего в орган гл:в иог^г увеличивало« образование эндоиоро кисой, обладающих вззоснаоаи-чооким эищакг'Л'.; ниидс-ш неблагоприятные нойра-гумарптанш одви-

__ ги в сVороиу увеличения образования пресссрнш гуморальных субстанции и чш&о^ия ййчрессоришг.

3, ^иявлош нокоирнс эффект гичогонанвного дийстзпл про-090й0иа, ШЯОДМи ОНОтЗС'Лиуда сиянии, рС1>ри15?«р1ШСаГ. бизшич к мш<"£и1№шой 1*0рс/пми, как гушралишп суЧсп.ицт!, оо?и,,\: "лая

в организме широким ипекгрои О'полсч'ичаи^.ч щ, с .р.-.е'шг,-

сосудистую систему и метаболизм в тканях, эктивноотъ ферментов. Простанон уменьшав! нервчиолепные выше изменения в состоянии гемодинамики, вейрогуморальной регуляции, рэологии крови и метаболизме липидов клеточных мембран у больных ГБР.

4. На основании полученных данных сделан вывод, что гипотензивные средстве, обладающие „гаогочиолвннши биологические эффектами в организма, при приеме их в больших до«зах и в различных сочетаниях, соотоящих из 4-5 препаратов могут приводить к неблагоприятной перестройке гемодинамики, найрогуморальной регуляциг' и теневому метаболизму. Это мгжет приводить к гипоксии жизненновзжных органов и быть одной из причин развития рефрактерное 1И к проводимо!; тьрапии.

Практическая значимость рзбоаы.

I. Разработаны схемы отационарного и длительного амбулаторного лечения ГБ, являющихся рефрактерными к гипотензивной терапии отечественным препаратом'проогеноном для ^ладующгх групп больных: а) ГБР не осложненного течения; б) ГБР, осложненной недостаточностью кровообращения; в) ГБР в сочетании с ИБС.

Предложано купирование гипертонических кризов эу и гипо— кинетпчеоким типом кровообращения однократной инфузией просте-ноном,

3. Показана необходимость дифференцированного назначения гипотензивных средств о учетом патогавеэа ГБ и чувствительности больных к гипотензивным препаратам для профилактики развития . рефрак'лериооти к проводимой терапии.

Внедрение. Получено авторское свидетельство на способ лечения ГБ за № 1445728 и Э удостоверении на рац.предлспение. Результаты работы внедрены в практику отделения артериальной гипертонии Кг;з НИИ кардиологии, з 9 лечебно-профилактических учреждениях области Казахской ССР: Алма-Атинская, Джа: Зульскан,

Гурьевокея, Уральская, Цалиногррдоная, Чимкентская, Талди-Кур-ганокая, Кзыл-Ординокая, Павлодарская.

Апробация диооермции состоялась 18 сентября 1991 г. на ыежиногитузоком совещаний Кзз НИИ кврдиолйтии МВ Каз ССР. Основные ПОЛОК8НИЯ диссвргации были доложены на:

- Международной симпозиуме по простагландинам (Таллинн, 1986);

- Ш съезде терапевтов Казахстана• (Актюбинск, 1987);

- П оъезде кардиологов Киргизозене (Бишкек, 1988);

- Во Воеооюзноы школа-оенинаре о участием молодых кардное , логов охран СЭВ по проблема АГ (Алыа-Ага, 1989г.);

- XIX Всесоюзной съезде тарэпеввов (Ташкент, 1989);

- 1У съезде терапевтов Казахстане (Караганда, 1990);

- Пленарном заседании Алмэ-Азинокого общвсгва терапевтов (Алма-Ата, 1989);

- I съезде кардиологов Казахстана (Алма-Ата, 1991). Объем и-структура работы; диооерзация Изложена на • -

отраницах машинописного текотз, ооогоиг из введения, четырех глаз, включающих обзор литературы,, характеристику материала и методов, раздел ообстваяных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указвта-ля литературы, содержащего отечественных и зарубешт-с

источников, иллюстрирована таблицами и рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ '

Всего било оболедовзно.332 больных о ГБ и 20 здоровых людей для контроля за нормативами, измеряемых биохимических 1

ин01рун8н18львых ПОКЭВВТвЛбЙ.

Больные разделаны на группы,

1-группа - Иб больных о ГБР, нооолокввнного течения. Вв критерием рефроктар'.чити било принт о: высоки!: урсшлл, Ад,

- б -

огоуммив снижения ДАД ниже 120 ш pi.cs при проведении комбинированной гшоюнзивной аерапии, сосаоявдй из 4-5 препэраюв с.различным механизмом действия в адеквааных доаах. Не фоне такой терапии, проводимой в саационаре в течение 2-х недель АД у них соогэвило в среднем САД - 216*8,2 т pa.ci.j ДАД 133±3,9 и АД среднее 161*5,7 им pa.ci.

П-группа - 60 больных с ГБР, осложненная недосааючнооаью кровообращения. Средняя АД в саационаре на фона проводимой ае-радии в аечение 2-х недель сесаэвляло; САД - 204*6,1 т ра.са,; ДАД - 122*4,1 и АД среднее - 149*5,1 ш pa.ci.

Ш-группэ - 64 больных с ГБР в сочетании с ИБС, На фоне комбинированной гипиенаивной герапии локазеаели АД в средней сосаазили: САД - 210*8,4 ьш pa.ca.j ДАД - 125*6,5; АД среднее -153-7,4 мм ра.оЕ,

П-грулпа - 72 больных с ГБР кризозим гечением. Показацели АД во врамя гипераоническах кризов сосаавили: САД - 220*23,2 ш ра.оа.ДАД - 131*12,9 и АД среднее 160*8,9 шд pí.ci.

У-группа - 20 больных ГБР, наослснненного асчения. Показатели АД в среднем: САД - 240*10,3 мм ps.cs.; ДАД - 141*9,3 и АД среднее - 173,3-4,5 ш ра.сх, Больные эюй группы наблюда-лиоь в 'лечение 5 дел, hl проводились каждые б месяцев курсы ик-<т,узии просаенона в оШЗулеаориюс условиях.

Клиническая харэкаерисаика И проценгноа соотношение обследованных больных оаражены на рис.1.

Л-грулпа сравнения - 30 больных ГБ П са., неослсшненного течения, коюрые при посгуплении в сгеционар имели АД в среднем 180*4,8/110*2,8 ш ра.сг., АД среднее - 133* 2,5 ш рг.са, но оно снижалось под влиянием гипоаензивной терапии.

Схема обследования. Дифференциальная диэгносгико АГ прово-,:i:j:íiüí но дадхэгышо:; схсао обследования, розрьбиаоннея Икоаи-

РИС.1. Клиническая характеристика овспедованных больных

Всего 332 вольных

6

35 V.

21 .8

18 У,

19.2 У.

01

группа ГРР

а 2

группа Г£Рс мгс

Из

группа. ОТ с «К 04

группа. ГК

□ 5

группа ГЬРд/ЫГ.

За норму приняты показатели 2С» здоровых контропьн .группу составнпи 33 с ГБ

тутом клинической кардиологии им.А.Л.Мпаниково ВКНЦ АМН СССР (Г.Г,Арабид89,1978). Симптоматические артериальные гипертонии и атеросклвротичаснив поражения крупных сосудов были исключены на ооноваиии тщательного клинико-инотружштзльного обследования. На 2 недели назначала« курс максимальной гипотензивной терапии в оостэве: кпофелинэ 0,60 иг + обзидона 240 мг + коринфэра 50 мг + гипотиазида 100 ыг в суточных дозах для достижения максимального гипотензивного эффекта. При отсутствии онижения диастоли-чеокого АД менее 120 ш'рт.ст больные рассматривались, как рефрактерные, '

Первое обследование больных проводилооь на фоне неэффективной гипотензивной 2-х недельной терапии. 2-ое обследование -через сутки пооло окончания инфузий проотенонэ и 3-е обследование - перед выпиской на фоне достижения максимального онижения АД.

Для больных с гипертоническими кризами обследование проводилось дважды: на' фоне криза и через 2 часа после его купирова-• ния о гомощью инфузий лроотенонэ.

При 5-летнем наблюдении и лечении больных курсами проста-нона на фоне гипотензивной терапии клиничеокое и гемо-инамиче-ское обследование проводилось через каждые б меояцев.

Способы введения проотенонэ. Использовался препарат г.~.о-стенон (ПГЕ2), синтезированный Инпииуаои химии АН Эитошш, профессор Ю.Э.Лиллэ), Инфузия проотенонэ проводшшоь по разра-' ботвнному нами опоообу в разовой дозе от 2,0 до' 2,5 мг, разведенный в изотоничеоком растворе в количестве 300,0 мл, вну венно, капельно, медленно в течение 4-5 часов 2-3 раза чербз день,

При купировании гипертонических кризов проетанон в дозе 1,5-2 мг разводился непосредственно перед инфузией и вводился внутривенно, пепельно'в локтевую вену в течение 2-х часов.

Учитывая, что каждый больной обладал индивидуальной чувствительностью к простонону, лозу-регсиы увеличивали ступенчато. Начинали с минимальной дозы 6-8 нг/кг/мин. При этом первые 10-15 минут измерение АД и ЧСС проводили через каждые 2-3 минуть. Обычно через 10-15 минут от начала инфузии САД снижалось на 15-20, ДАД нэ 5-10 мм рт.ст.. ЧСС в ятот период существенно не изменялось. Постепенное увеличение скорости инфузии препарата через каждые 8-10 цинуа о учетом отепени гипотензивного оа-. вета приводила к дальнейшему онижвнию АД. В среднем зе первые 60 минут достигался максимальный гипотензивный эффект. АД среднее при этом оншкалооь на 15-20$ индивидуально от исходного. К концу 2 48са снижение АД ореднего составило 20-25%.

Исследуемые параметры и использовЕнкае методы.

1. Показатели центральной и внутриеердечной гемодинамики исследовались методом эхокардиогрвфии.

2. Суточную экскрецию адреналина, норадреналина и их предшественника ДОФА с мочой определяли методом Матлииой Э.Ш. с со-авт. (1979).

3. О состоянии простацькллн-тромбоксановой система судили по содержанию в плазме венозной крови стабильных метаболитов проотациклина-б-кето-ПГР^ и тромбоксэна - ТхВ2» Концентрацию б-кето-ПГР^и ТхВ2 определяли радиоиммунологическим методом с поисьью наборов Институте изотопов Венгерской Академии наук..

Об активности кэлликреия-кининовой системы судили по суточной экскреции в моче калликреина (Пайхина Т.С. с соавт., 1974).

5. Соотояние активности ренина а плэзмо определяли методом радиоиммунного анализа о использованием наборов реактивов фирмы » 1ел- Ы «(франция).

6. Проницаемость эритроцитерных мечбр'ан определяли с использованием рабочей оывои изотонических растворов мочевины (18 г/л/ и хлористого натрия (8,5 г/л/ в следующих объемных соотношениях: 40:60; 50:50; 60:40 по оптической плотности надосадочной жидкости путем фотоыетрирования их о зеленым овеюфильтром против дистиллированной воды.

7. Ишунограмыу определяли по общепринятой методике.

8. Наряду с определением способности тромбоцитов к агрегации классическим методом Борна ( е.а.,1977), использовали также метод Борна в модификации З.А.Габбаоова и Е.Г.Попова. В качестве индукторе агрегации применяли раствор АДФ,

9. Определение пврекионого окисления липидов (ПОЛ) и фоо-фолипидного состава мембран эритроцитов. Разделение фоофолипидов (ФЛ) осуществляли методом тонкослойной хроматографии в оилика-геле на стеклянных пластинках в системе хлороформ; метанол:ам-ыиак 14:6:1 о идентификацией пятен.по известным величинам, цввтнш реакциям и ФЛ свидетелям. О состоянии ПОЛ суд'-ли по ■ уровню вторичного продукта-малонового диальдегидэ (МДА), активности антиоксидантных ферментов супероксиддисмутазы (СОД) ¡г ка-талазы (Гончаренко М.С. о соавт.,1985). Изучали также перекиснув хемолюминесцвнцию (ХМЛ) эритроцитов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 11 ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое динамическое наблюдение. 8а время 5-леткег наблпдения в отделении артериальной гипертонии Каз НИИ кардиологии поступили 1596 больных с ГБ П-Ш стадии по классификации ВОЗ. Из них у 332 больных (20$ от обцего количества большое)

выявлена рефрактернооть к проводимой гипотензивной терапия, соответственно, принять™ пени критериями. Мужчин 186 (56,6%) и женщин 146 (43,4-%) в возрвоте от 35 до 60 лет, средний возраот соотв'вил 51+3 года. Длительность саболавания от 4 до 25 лет.

Больные ГБ, рефрактерные (ГБР) к проводимой тервпии по сравнению о больными ГБ, поддающимися к лечению, чеио имели осложнения. В табл.1 дане сравнительная характеристике осложнений больных ГБР о ГБ, имеющих полоаигельный эффект.

Таблице I

Сравнительная характеристика чвскогы осложнений 3 больных ГБ, имеющих пологсигалышй эффект от лечения и рефрактерных к терепим.

Оолокнения вольные с хороший вольные гй с незф-эйфвктсм от лечения фективвой терапией НСп - 15961 4 (п - 332)

число случаев • в у» к общему :со-.личеогву болхтгс число случаев в Ъ к количеству б-ных ГБР

I. Кризовое гачение 112 7,2 72 21,6

2. Недостаточность кро- X • 3 'Л

вообращения 1-П ст. 48 60 18

3. Зло'качаотвенное жа-

чдние 8 0,5 20 б

4. Острые нарушения ь^з-

гового кровообращения

в анамнезе 3 0,18 15 4,5

5. Ооаоне инфаркты мио-

карда в анамнезе г .' ОД 12 3,6

б. Снижение азотовыделитель-

ной функции.почек - - 8 2,4

Анализ данных показывает, что у больных ГБ, имеющих рефрек-гсрность к проводимой терапии в 6 раз чаще имеется развитие недостаточности кровоиброценин и в 3 раза чаще заболевание при-

ниыаат кризовоа течение. Для них характерны более чаотш нарушения М08Р0ВСГ0 кровообращения и согрые инфаркты миокарда в анвынезе по оравнеяии.о больными поддающимися лечению и переход в злокачественное течение. °

Состояние гемодинамики у больных ГБР. У 116 больных о ГБР показатели АД на фоне комбинированной терапии были выоошши и в ореднем равнялиоь 2^8,2/ 133+3,9 ш рт.от. и АД ореднее 161±5,7 чи рг.от,. В контрольной группа у больннх ГБ о эффективной терапией АД в оредиеы составило: 180*4,8 (И0±2,8 ш рг.

от. (табл. 2). 1

Таблица 2

Сравнительная оценка показателей АД и гаыодинэыики между больныни ГБ о эффективной терапией и ГБ рефракторными к проводимому лечанию (М * )

Контрольная Ьолъныэ №№ Иооледуеыш показатели группе о ГБР пп Больные о ГБ Р

эффективной (п - 116) а^рзпией^..........

1. Систолическое АД мм ps.от 180^,8 . 216±8,2 <0,001

2. "Дяасюличеакое АД

' MU pT.ÜE.

3. Среднее АД ш рг,от. ЧСС, уд/ыин.

5» МО, л/мин

6, СИ,л/шш/м2

7. ОПСС.дин.о.см"5

110*2,8 133±2,5 68±0,9 5,5±0,3 3,1±0,4 2I2IÍ9I

133-3,9 161*5,7 ' 78±3,4 7,4+0,7 2,4±0,96 3573±147

'^0,001 СО,001 <0,0Ь

СО, 05 <0,01.

Примечание: Р - доотоверноогь различий по сравнению с

контрольной группой. Полученные данные показывают, что у больных с ГБР показатели СИ были значительно снижали и составили 2,4±0,9Сл/1.1ин/м2'

Р <0,05 по сравнению с контрольной группой. Отмечалось значительное повышение ОПСС - 3573±147 дин.о.ои"^ (Р < 0,001 по сравнению с контрольной группой).

• Сравнительная характеристика внутриоордечной гемодинамики между больными о ГБ, цоддаюадши лечению и ГБР дана в табл.3.

Те блица 3

Изменения внутриоердечной гемодинамики у больных ГБ, рефрактерных к проводимой терапии по сравнению о больными ГБ, подающимися лечению (М * М )

Ж пп

Больные о ГБ, Исследуемые показатели поддающиеся

лечению (КонтролЬН8Я груша

_п - 30>

Больные о ГБР

п - 116

1. КСР, си

2. КДР, см

3. КСО, мл

4. КДО, ил

5. УО, мл

6. ФВ %

7. л 5 %

8. Уср окр/сек.

9. М!Ш, г

3,5 ± 0,4 5,2 t 0,2 51 £ 1,2 129,3-6,8 78,4±3,3 6.0,6±2,0 35 ± 2,3 1,2 ± 0,1 138 ± 10,1

3,8 ±0,3 5,8 ±0,2 64 ± 4,0 159 ± 5,5 95 ± 2,7 V 60 ± 1,2 38 ± Г, 8 1,08±0,03 210 ± 3,8

•¿0,05 с0,05 со,01

со, оо; со,01 <0,1 со, 05 <0,05 с 0,00

Примечание: Р - достоверность различий показателей по сравнению о контрольной группой.

Сравнительный анализ внутрисердичной гемодинамики показал что у больных ГБР определено увеличение размеров левого желудочка сердца! Насосная и сократительная функция левого желудочке снижена по сравнению с контрольной группой. Увеличена насоа миокарда левого желудочка и в среднем составила 210±3,8

- 13 -

Для уточнения влияния уровня на отепань вираненнооти ГЛХ лровадвн корреляционный анализ между 1Ш1 и АД (как САД, гак и ДАД). Ощечвнв прямая корреляционная овязь между ММЛ1 и САД ( /" вО,58; Р « 0,01), а также ДАД ( /""=0,565 Р 'с 0,01).

Таким образом, у больных ГБР к проводимой терапии определен высокий уровень АД, повышение ОПСС. А вникание оократитель-ной я наоооной функции мйокврдв и гипертрофия левого аелудоч-ка могут быть причиной развигия ознооительной недостаточности кровоонабаения ыиокерда*

Изменение нейрогуморальной и иммунной систем у больных ' ГБР оафрактарной к проводимой гипотензивной терапии.

Изменение суточной зкокрации катехоламинов о мочой. Иооладованиа активности казахоламинов в оуаочной моче проведено у 38 больных ГБР и 30 больных о ГБ эффективной терапией (контрольная

группе). При зтои оуточнвя экокреция казехолеми-нов у исследуемых больных о ГБР значизвльно превышала по сравнению о контрольной группой: адрэнвлина в 2 pase, ворадрвнвлина в 2,5 раза, отражены в рио. 2. Наиболее выраженная экокреция о мочой А и НА, обнаруженная нами у больных ГБ о неэффективной гипотензивной терапией, по-видимому, лежит в оонс~<з повышения активнооти кааехоламинов и является одним из ведущих патогенетических механизмов поддержания Стойкой гипертвнзи,-и рефрекзерности к гипотензивна« препаратам^

Изменение калликреин-кинвновой системы почек. Известно, ' что шшшы, образующиеся в почках из кинвногена под влиянием калликреинэ, вызавеюг увеличение биосинтеза почечных ПГ. эффект кининов о увеличением освобождения предшественника ПГ -арахидоновой кислоты из фосфолииидов ( Of^- 1976; 1981).

Рис.2. Суточная экскреция катсхоламинов с мочой у больных ГБР в сравнении

с здоровыми и контрольной группой

йЭРЕналмн НоРаЭРен&лин ДОФА НМОЛь/сУТ НМОЛЬ/'СУТ НМОЛ1>/СУт

й НД ДОФЙ HMont/c нмоль/с нмоль/с 50 _,160 _ 172 _

25

80 _ 86 _

*

I

гЬ

£

*«

I

rh

П — контрольная

группа ^ - больные ГБР

н доза .н Hfl

.Hfl

-С I

* - р^0,05 Вероятность, ошм&ки Различим показатЕЛЕИ по сравнению - р<0,01 о контрольной группой

Не основании вышеизложенного нами изучалось состояние ЮСС почек у 38 больных о ГБР и 30 больных ГБ о эффективной терапией. Состояние ККСП оценивалось по уровню оуточной экскреции с мочой' ферменте калликреина. По ¿ровню оуточной экскреции калликреина о мочой большее ГБР были разделены на 2 группы: о высоким уровнем (более 70 МЕ/ыл/сут. - 12 больных и о нормальным или низким уровнем 26 больных. В червой группе оуточная экокрвция калликреина о мочой в ореднем составила 143,828,6 ЯЕ/МЛ/оут, в контрольной группе 53,4±4,4 НЕ/ мл/оут (Р< 0,05), во второй группе 49,9 * 2,9 МЕ/мл/оуг в группе сравнения 53,4 $ 4,4 МЕ/мл/031 (Р <0,05). Полученные нами данные свидетельствуют о диобвленое экокрации калликреина с мочой у больных ГБР, Известно, что ККС в геоной взеимо-овязи о РАА, проотеноидеыи учвотвует в регуляции транспорта натрия и воды почками, поддерживает гомеоотаз. По-видимому, диобалано образования калликраинв в организме у больных ГБ может быть причиной стабилизации гипертензии.

Изменение метаболитов проотаноидов в крови. Нами изучено метаболиты простеноидов в плазме крови у 20 больных о ГБР и 12 больных о ГБ, йоддвющихоя печению (контрольные группа).

Уровни.метаболитов проотаноидов в плазме крови у больных ГБР в .ореднем составили: б-кею-ПГР^- 0,88 * 0,07 нмоль/л; в контрольной группе 0,70 t 0,07 н/моль/л (Р <0,2); ТхВ2 -2,11 * 0,08 нмоль/л, в контрольной группе 1,5±0,09 нмоль/л > (Р<0,05). Соотношение прессорного метаболита 1?хВ2 к депрео-сорному б-кето-ПГР^ ооогавияо 2,4 £ 0,1, в группе оравнани^ 2,1 - С,96 (Р <0,05). Выявленные изменения показывают на значительное преобладание в плазме крови больных ГБР образование тромбокоана, тогда как уровень простациклино, который образу-

еюя в сооудиотой опенке снижен. Эги денные укааываюг не гуморальный мэхеняаи дефекте в системе проотацишши-тромбоксан у больных ГБР, в оравнении о больными Г£.

Изменение ективнооти ренина в плазме крови. Активнооаь ренина в плазме крови была исследована у 16 больных о ГБР и у 12 больных ГБ. Уровень АРП у больных ГБР в ореднеи ооотввил 2,4 г 0,44 нг/мл.ч/, у больных ГБ 2,68 * 0,6 нг/ыл,ч/ Р>0,05). Полученные нами данные подтверждают полокешю о снижении функциональной активности РАС 5 период стабилизации артериальной гипертензии.

Изменение отруктурно-функционального состояния мембран эритроцитов. Соотояние мембран является одним из важных факторов поддержания гоыеооааза и регуляции биохимичео1ШХ и физиологических процессов в клетках (Нолмаков В.Н., Радченко В.Г, 1982). В клиничеокой практика наиболв1 доотупным материалом для иооледования проницаемоови клеточных мембран является, в первую очередь эритроциты,

Б связи с этим оценка отруктурно-функционвльного сост-•ния мембран эритроцитов проведена у IV больных с ГБР. Контрольную группу составили 12 больных о ГБ.

В исходном состоянии.у больных ГБР в низких концентраци-х мочевины (40:60) процент гемолиза в ореднем равнялся 5,93—1,77, в контрольной группе 5,95 ± 1,38 % (Р<0,2). При равных концентрациях мочевины и (ЕэС! процент гемолиза у больных ГБР в среднем составлял 53,78 ± б,?2 % в контрольной группе 64,25% (Р<с0,05). Яри большом содержании мочевины (60:40) процент гемолиза в ореднем равнялся 84,7 ± 2,11 и 100 ± 5,68 % в груше сравнения (Р < 0,01). Осмотическая ре-зистонтность эритроцитов у больных ГБР по сравнению о конт-

- I? -

рольной группой была увеличена з ореднеи 13,9 - 4,12 % в группа сравнения 12,5 i 3,8 % (Р <0,05). Анализ результатов исследований понваэл нарушение функции деформируемости, жеот-кооти эритроцитов у больных ГБР з сравнении о больными ГБ.

Мембранные нарушения в эритроцитах, как а напооредотвен-но в самих гладких мышцах оооудов могут определись те отклонения в чувствительности и реактивности сосудов, которые лежат в основе тонического сокращения вртвриол, повышения перифери-чеокого сопротивления и>о последующей оюйкой гиггертензией (Поотнов Ю.В., 1987),

Изцэнение некоторых показателей иммунной системы. Оболе-довало 33 больных ГБР, в возрасте от 35 до 55 лет, средний воэ-раот 47±1,2 года. Группой оравиения были здоровые лица такого ао возраота (40 человек). Определялись показатели гуморального и клеточного иммунитете. У больных ГБР показатели гуморального иммунитета, в частности и имели тенденцию к оняжанию и в средне« равнюшоь 3,04 * 0,14 г/л и в контрольной группа 3,9 ± 0,14 г/л й IjH I,25¿0,09 г/л н группе сравнения 1,4 ± 0,3 г/л. Из показателе}! клепочного иммунитета Т-лимфоциты были достоверно онихены и в араднзм составили 45,8 ± 2,42$, в контрольной группе 68,41 ± 1,09% (Р<0,01).

Не основании полученных' данных можно предположить, чхг„ уменьшение иммунокомпетентных клеток у больных ГБР овязано о особенностью механизма действия, применяемых препаратов и ; ооос'енностью течения заболевания, ,< 1

Соотояниз Функциональной активности тромбоцитов у больных ГБР. Известно,, что состояние микроциркуляции в различных органах зависит не только от притока артериальной крови к ниы, но также от реологических свойств крови, В связи с этим мц изучали способности тромбоцитов (Тц) к агрегации, индуцированной

- 18 -

1

AM у 14 больных ГБР. Контрольную группу составили 10 больных ГБ и 10 здоровых лиц идентичного Боэреигв.

Б качестве индуктора агрегации Тц нами использован р-р АДФ в конечной концентрации 0,1 - 0,5 лкм. Агрегацию Тц исследовали по методу Борна. Для повышения разрешающей опоооб-ности метода нвряду с его классическим вариантом, агрегацию Тц последовали твкке по методу Борна в модификации Э.А.Габба-оове и Е.Г.Попова.

При изучении агрегации Тц о помогаю, как клаооичеокого метода Борна, гак и его модифицированного варианте, не было выявлено существенных различий в споообнооти Тц здоровах и бол ных к агрегации, индуцированной АДФ в конечной концентрации 0,5 мки. Иной результат был получен при изучении споообнооти Тц к агрегации при использовании в качестве индуктора агрегации АДФ в конечной концентрации 0,1 шш. При этом у больных ГБР функциональная активнооть. ' ТЦ ока8алаоь в 5 раз

выше, чем (Р < 0,01) у здоровых и в. 2 раза выше (Р < 0,05), чем у больных ГБ. \ .

Это означает, что в роальвых уолсвиях\ц, циркулирующие в сосудистом руоле больных ГБР, обладают повышенной склонностью к агрегации, что неблагоприятно влияем на реологические свой-■ '.'ва крови и способствует ухудшению микроциркуляции в органах и тканях.

Изменение перекидного окисления липидов и йосфолипидов ыоыбрзн эритроцитов больных ГБР. У 20 больных о ГБР изучено оостояниа.перекисного окиоления липидов (ПОЛ) и фосфолипид-ного ссстово ыем-бран эритроцитов. Контрольную группу составили 20 больных о обычной ГБ по полу и возрасту идентичные, О состоянии ПОЛ судили по уровню вторичного продукта - маланово-

го ди8л,ьд0гид8 ШДА), активности 8нти0ксид8нтных ферментов оу-перокоиддисыутааы (СОД) и наталазы. Изучали также фосфолипид-ный состав и парекионую хвыилюминесценцию (ХМЛ) эритроцитов.

Содержание нале нового диальдегида у оольных ГБР было повышено по сравнению о больными ГБ и в среднем соотввило 56,6 + i 2,6 нмоль/ыл и в среднем составило 40*2,1 нмоль/мл соответственно (Р^0,05). Активнооаь каталазы у больных ГБР равнялаоь в среднем 201,5 i 21,4 ед/мгЙв и 240,2 i 9,8 ед/мг у больных ГБ (Р<0,05). Светооумыа первкионой хеышшминеоценции для больных ГБ неэффактивной терапии ооозавила 187,4 ± 10,8 имл/2 мин.' для больных ГБ 204,5 t 12,1 имл/2 мин (Р-<0,05).

У больных ГБР происходя! существенные одвиги в содержании фоофплипидов (ФЛ) в эритроцитах, так и в качественной распределении отдельных фракций. Наиболее значительное ониясание уровня наблюдалооь со стороны легкоокиоляемых фракций ФЛ-фоофвтидил-оерина (ФС) и фоофааидилэтаноламинв и у больных ГБ 0,09 ±0,008 м моль (Ф8А} 0,075*0,007 (Р <0,01) и 0,27 ± 0,01 мыоль/л в группе сравнения 0,35 ± 0,03 ммоль/л (Р <0,01)ооогвэтотвэнно. В меньшей степени уменьшалось оодериание лизофоофатидилхолина (ЛФХ) - 0,051 ± 0,004 ммоль/л И 0,063 * 0,005 у больн- : ГБ (Р< 0,05). Активнооть обеих фоофолипаз также была низкой и составили: фоофолипзза А2 - 102,6 ± 13,3 ЕД и 132 ± 7,1 у больных ^Б (Р <: 0,01), фоофолипазэ С -157,2 и 176,5 ± 10,6 в группе сравнения (Р<0,05). ' '

Извеотно, что отрукгура мембран, оообенно Их липидный состав, является одним из глвзных факторов, определяющих скоро ь овободнорэдикального окисления липидов. Наши данные свидетельствуют, что изменения уровня индивидуальных ФЛ у больных ГБР соответствовали степени подверженности ПОЛ, поскольку болае

существенном изменениям подвергались фрездки, богатые полинене-спшенными ¡-арным:: кислотами: ФС и СЗА. При отсутствии увеличения гипролктической активности фосфолилаз иоено полагать, что снижение содержания С>Л обусловлено нарушением их биосинтеза, а такие усиленным вовлеченной в процессы ПОЛ.

Умекьиекие OJi з эритроцитах у болы'кх ГБР, ведущее к увеличению относительного уровня холестерина в крови, а такке накопление продуктов ПОЛ монет вести к вазослагическим эффектам и к увеличению ¡.'икровязкостк мембран эритроцитов, что влияет на такие их свойства, как осмотическая резистентность, проницаемость, деформируемость, огрегационная способность. Эти измене. ния эритроцитзрных мембран могут слуиигь одной из причин ухудшения их реологических свойств и нарушений микроциркуляции, усугубляющих течение ГЕР.

Таким образом, выявлены патогенетические особенности ГЬР, которыа могут быть причиной стабилизации гапертензии на высоком уровне. К ним относится высокие показатели ОПСС при скине-нии сократительной и насосной функции шюкердз; увеличение агрегации тромбоцитов, проницаемости и кесткости клеточных мембран эритроцитов с деформацией их формы, что может ухудшать микроциркуляцию; отмечено увеличение перекисного окисления липидов клеточных мембран в результата чего в организме могут увеличиваться образование зндоперзкисой, обладающих вазоспаотвческим эффектом; найдены неблагоприятные нейро-гуморальные сдвиги в сторону увеличения образования прессорных и снижения гуморальных субстанций.. .'••..■■.

Влияние инфузий простенона на показатели гемодинамики и нейро-гуморвяьнзю систему у больных гипертонической болезнью, рефрактерных к проводимой терапии.

- 21 -

Лечение ГБ? простг;коно:,: в еттронзрннх услсзипх. Было отобрано US больных с ГБР для лечения г.ростснонои. У них в течение 2-х недель в условиях стационара применялось сочетание гипотензивных препаратов с различный.ииханизмом действия достаточно болкзих суючиых дозах. Срп^ниа суточные дозы препаратов в иг составили: обзздэно 240 i 18 + коринфара 50 -8 + клофолинз 0,6 ± 0,08 и гипотиозида 100 ¿12.

3 результате комбинированной гипотензивной терапии у них несколько снизилооь АД. Дельаа % снижения САД и ДАД составили соответственно 16$ С? <0,05) и 7% (Р>0,05) по сравнению о исходны». Среднее АД снизилось на 10,6$ (Р<0,05). Достоверно снизилось ОПСС на II% (Р<0,05) по сравнении с походным уровнем, указанной на рис. 3. Насосная и сократительная функция левого келудочкэ имела некоторую тенденцию к улучшению. Поело проведенной 2-х-недельной терапии абоолютные цифры АД ооо-тэвили t82 2?t8./l25Í4,I mi ря.ст, АД среднее - 144±2,8 мм рт.ои.

В связи о отсутствием сущеогвенного клин'ичеокого и гипотензивного эффекта oí 2-х надельной комбинированной гипотензивной терапии, проводимой э дооз&точных дозвх, больн- i ГБР былс назначено лечение проогеноном не фоне приема гипотензивных препарогов. Проводилась ия^узия препарата в дозе 2,5 в ЗСО мл изотонического раогвора 2-3 раза черва день. После 2-й инфузии проогеноном на следующие оутки дельта % оникения ' САД составила 30fo .(Р<0,01){ ДАД - 28$ (Р -г 0,01); АД среднее 30$ (Р<0,05). ОПСС уменьшилось не 27f» (Р 0,01). СИ и ФВ увеличились не 7 и 0,8% (Р<£0,05 и 0,1) соответственно. Показатели KCÓуменьшились не 5% (Р ^0,05, КДО на 3,2% (Р<0,2) рг исходного.

Передв!шс1'0Й ЛД разнялось IV5Í 4,6 / 95*4,5 r.n ;

АД среднее - III í 2,4 ш рт.ст.. ОЛСС снизилось не 38% Р.¿0,001). Значительно улучшилаоь наоооная и о окре тельная функция миокарда левого желудочка.

• Дозы гипотензивных средотв леред выпиокой могли бить уменьшены почти в 2 раэа.и ооставили в среднем иг/сутки: обзидана 120 ± 9, коринфэрв 20 ± 3, клофелина 0,45 ± 0,03, гипотиазид был отменен.

Влияние лроотенона на экскрецию катехоламинов о мочой. Суточная зкокреция катехоламинов с вочой у 38 больных ГБР, котор! была исходно повышена по оравнению с контрольной группой, как ранее было отмечено. После комбинированной гипотензивной терапии имелооь оникение суточной экокрецш о мочой адреналина на 14% (Р < 0,05), норздренелине - 15% (P«í0,05) и ДОФА - 11% (P¿0,05) по сравнению о исходным.Установлена прямая корреляция между оуммой адреналина и норадреналина в суточной экскреции о M040i, и АД оредним в ирходном состоянии и после комбинированной терапии Г= + 0,61 (P-í 0,05); Г= + 0,63 (P-¿0,05) соответственно. Это дает основание предполагать, что стойкая и высокая гипертензия у больных ГБ в дзвеотной мере обусловлен повышенной активацией катехоламинов.

После короткого курса лечения пррстеноном суточная экск-пеция адреналина с иочой уменьшилаоь на 1% (Р 0,05), нора-дреналина - ЪЩ (Р < 0,01) и ДОФА на Щ (Р «с 0,01) от исходного. Корреляционная взаимосвязь между оумыой адреналина и но-радреналинэ о АД средним была прямая F = + 0,45 (Р<0,05). При выписке у больных ГБР отмечено достоверное снижение оуточ-ной экскреции' катехоламинов с мочой.

Влияние на калликпеин-кининовуи систему.Влияние простено-на компоненты ККСЛ имело более сложный характер и завиоело от исходных локазэюлей, характеризующих активность этой гумораль-

нол системы. Если разделись больных на 2 группы по уровню зкск-рсда калликреина: высокий уровень (более ?0 .'.Ш/кл/суг/; нормальный или лонитныЯ (менее 70 ИЕ/мл/сут/ можно ошетизь за-г:г/"скерносгь, отракенвую в иабл.4.

Таблица 4-

Динамика изменения суг очной экскреции с мочой ка.:ли::реин8 после инфузий просгенона в зависимости от исходного уровня выделения фермента у больных ГБР.

, .уровень

Уровень экскреции Сроки экокпоцки

исследования каллккреииа Р

калликреиьа зс МЕ/мл/сут. •

сутки_ -

Белее 70 МЕДт/сут до инфузиа 143,8±8,6

после мфузий 93,7±П,2 СО,01

Менее 70 МЕ/мл/суа до ^>Э±2,9

после инЭДзий 95,6*12,£ 40,01

Примечание: Р-вероягность ошибки различий показателей до и после инфузий. Как видно из продогавденнкх данных у больных ГБР с исходно болое высокой активацией ККСП иифуэия яроотенона приводила к сн-.кению суточной экскреции с ыочой калликреина, в при ев допрессии или исходно нормальных и низких локазг/таллх увеличению выделения фермента. .

Такйй"образом, инфузйя проотенона больным ГБР нормализует 'функциональное состояние ККСП; при иоходно низм.к уровнях экск-роции ка'лликроиио вызывает ее повышение, а при ов увеличении наоборот снижение.

Злкяикс но ц<-тдбсл!ГО.э г:пос-?г!нслло5 з а г, пи:;. Псс.чс д -\>у~ еделькой комбинированной гипотензивной терапии у 20 больны/. с 'Б? содержании в крози б-кетоПГР-^ повысилось с ü,7C±D,úrr до ), 94*0,08 нмоль/л (Р<0,05). Уровень Tx3g дохэ тенденции к ¡нинекию с 2,11-0,08 до 2,0IÍ0,09 нмоль/л (? <0,2). Хсэ^ицк-jü" ?хВ2/б- кого - ПГР-^снизклся до 2,4*0,1 до г.^О,:^ (Р <0,С5).

После 2-й ик^узяй лростеноаз .определено увеличение содержания б-кето-ПП?^ устойчивого кетэболига простоциклгио в крови. Уровень его повысился os исходного ка 22;2 (?<0,05), Содар-кониа TxBj з крови уменьпилось ка I0JS (?0,05) от доходного. Соотноаоние лресоорьсго ТхВ^ к дспрессорноау б-кего-ПГ?^ снизилось на (Р<0,05).

Полученные нзки данные показываю?, что при ГБР к проводимой терапии просгзкоиды находились в активизирование:.! состоянии по сравнению с контрольной группой, Антйзеость яростецик-лингромбокоа—»новой системы достигала з основном за счет повышения содержания в ллозие крови TxBg при •„зкккальных изменениях б-кето-ПГР-^. Показатель соотношения ^¿/ЯГЬ^ определяет направленность систеии в сторону преобладания прбссор-ных простаноидоз. Эти данные, по-видимому, представляют гуморальный механизм метаболического дефект простаноидоз при ГБР,

Влияние на активность ренина в плазма крови. АРП у 16 больных о ГБР после 2-х недельной комбинированной гипотензивной терапии повысилось в срсднаи о 2,4*0,44 до 2,8*0,48 нг <ш1.1) Р«£0,05). Посла 2-й нагрузки проезгакока у ксолодуеиых больных на сжодквде сутки наблюдалось повышение содержания ренина в плазме в среднем с 2,8*0,48 до 3,8*0,51 нг/мл.ч) (Р <0,05).

АРП сопоставлялось с суточной экскрецией калликреяна с

мочой о проведением корреляционной взаимосвязи. Сопоставление суточной экскреции калликраинв с уровнем АРП до и после инфу-аии простенона выявило достоверную прямую корреляцию (г = ^ 0,48 (Рс0,05,- Г* + 0,51 (P^O.OI).

' Таким образом, данные об изменениях уровня АРП поола ии4

. эий простенона и их корреляционные отношения о содержанием по

t

чечного келликреина позволяет предположить еще один путь регу ляции ренина под влиянием ПГ, опосредованный через ККС, которая будучи стимулированной ПГ, оказывает проренинактивирующий эффект.

Влияние на стр?)ктурно=свункционельное ооотояиие мембран эритроцитов» После инфуэий прооганона в низких концентрациях мочевины о NmCI (40:60) отепень гемолиза у 17 больных о ГБР он зилоя по сравнению о исходным 5,93*1,38) в среднем ооотавил 7,51 * 2,46$ (Р <0,05). При одинаковой концентрации мочевины (50:50) отенень гемолиза эритроцитов у больных ГБР на ответ введения проотенона приблизился к данным контрольной группы 64,25 * 6,78) и равнялся в среднем 69,2 * 6,11 % при Исходном 53,78 ± 6,72) (Р<0,05), При большой концентрами мочевины (60:40) степень гемолиза в среднем составил 91,3 2,4% при исходном 84,7 * 2,1 % (Р<0,05), Оснотичеокая резистентность эритроцитов у иооледуамых больных пооле инфузлй проотенона имела тенденцию к снижению .и в сраднеы равнялась 13,6 * 4,7 % при и судном' 13,9 ± 4,12 % (Р<0,1),

На основании полученных данных надо полагать, что прооте-нон сказывая влияние на функцию аритроцитариых мембран, регулирует деформационную способность клеток, размягчает их мембраны.

Влиянии на искодорые показатели иммунной систомы. После ;• •.•:гкс?о к;,'рса кочспия проотецсцом у Сольных ГБР иынуккая

истема активизировалась в конце 2 недели. Возрооло количоат-о В~лимфоцитов на 10% (Р < 0,01) по сравнению о исходный. Со-ержание иммуноглобулина А уменьшилось 24% (Р<0,01), [овыоилооь не 18% (Р< 0,01) от исходного. На основании получви~ !ых данных можно предполагать, что инфузия лроотенона у боль-шх ГБ оказывает модулирующий аффект на гуморальное и :слеточ~ ше звено иммунной системы. ,

Изменение функциональной активности тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в конечной концентрации 0,1 мкм, после проведения курса инфузий проотенонз онизилась с 558,2 ± 116,5 отн.ед. до 135 ± 29,1 отя.ед (Р<0,01) (при проведении исследовения методов Борна в модификации З.А.Габба-оова и В.Г.Попова).

В настоящих исследованиях показано, что проведение эдрса лечения простеноном приводит к снижению эгрегационной опоооб-нооти тромбоцитов под действием иагых концентраций АДФ. Таким образом, инфуэий проотенона, онизгая- функциональную активность тромбоцитов, могут улучшить шкроциркуляцию, в том числе, в жизненно важных органах.

Влияние на перэкисноэ окисление липидов и йоойолипидов ■ мамбрзн эритроцитов. Внутривенные и'нфузш простеноиа больным ГБР привели к изменениям перекисного окиоления липидов и фоо-фолипидов мембран эритроцитов. Уменьшение интенсивности процессов ПОЛ характеризовалось уменьшением уровня МДА на В2% (Р<0,02) от исходного, онижением оватосуммы ХМЛ на 45$ (Р<0,02), тен~, денцией к возрастанию активности антиокоидантных ферментов, причем активность СОД увеличилась не 2Щ, (Р < 0,05) по сравнению о исходными величинами. Изменение ФЛ профиля эритроцитар-ных мембран - увеличение уровня ЛФХ на 30$ (Р < 0,05) и дальней-' шее снижение ФЭА на 20% (Р<0,05) под влиянием проотеноно обуояоя-лени,по-видимому, активацией фосфолипоз А^ но 10$ (Р-<0,С5) и

фоофолипазы С не 1% (Р<0,05), Следует отметить, что влияние приотенона нэ процвооы ПОЛ и ФЛ ооетев было кратковременным, к концу пребывания больных в стационаре нечаемые показатели вогнулись к исходный 8наченияи as иоключениаи активности фоо-

ъ

фолипазы ¿2» которая оогалеоь на уровне 24-чаоового воэдейсг-вия. Поскольку фоофолипаза являетоя ключевым ферментом при превращении арахидоновой киолозы и этот азап являезоя пуоко-вым в образовании прооганоидов. Увеличение ее активности может косвенно указать не возможность активации биосинтеза проозенои-дов в зканях организма и учаотие в этом лроцеоое эритроцитов фоофолипаг.

Кратковременность авзиоксидантного эффекта простенона можно объяоиить тяивотью течения ГБ у этой категории больных и специфическим воздействием применяемых в комплексной терапии бете-блокозоров и диуретиков, влияющих на нарушение липидного обмена. Полученные данные свидетельствуют, что инфузии простенона у больных ГБР к проводимой терапии опоосбозвуюз некоторому ограничению процеооов ПОЛ и стабилизации мембран эритроцитов* . \ ■

Таким'образом, в нестоящих исследованиях выявлены некозо-рые "СХ8НИЗМЫ гипотензивного дейозвия инфузий проотеноаа, которые споообоавувт онятию рефроктернооти к гипотензивной заре-шш у больных ГБ.ПГБ2, как гуморальная субстанции, обладающая в органмз! широким опектром биологичеоких эффектов оказывает •благоприятное влияние на оердечно-оооудистую систему, метаболизм в тканях и активность ферментов. Препарат нормализует перечисленные изменения в состоянии нейрмучоралыюй регуляции, рбологичбоккх свойств крови и гемодинамики.-

Лечение ГБР длительно в аыб.улаторких .условиях. У части больных через 5-6 кесяцев отмечалось повышений АЙ, несмотря

ш комбинированную гипотензивную терапию и увеличения доз препаратов. В связи о этим нами проведено наблюдение у 20 больных з ГБР в течение 5 лет. Комплеко обследования пациентов бьш разделен на 2 этапа: I - отационарный этап и 2 - амбулаторный этап наблюдения и лечения. На стационарном этапе проводилооь тщательное обследование больных о исключением вторичной гипертонии и определения степени поракения органов мишеней. На данном этапе проводилвоь комбинированная .гипотензивная терапия о различным механизмом дейотвия из 4-5 препаратов.

Повторное амбулаторное обследование больных нроводилось через кагяые б месяцев после выписки из стационаре. После проведения клшшко-инструиентального обследования в зависимости от уровня АД и аффекта инфузий простанона больным лабо сохраняли прекний рении лечения, либо рекомендовали дополнение или увеличивали дозы препаратов.

При первой гоолигэлизьции АД у этих больных равнялось: САД - 240,1 ± 10,3 ш рт.ст.} ДАД -141 * 9,3; АД среднее -173,3 2 4,5 ш ра.05., ОПСС - 3575 ± 149 дин. а.см"5,' соответственно 2,9 t и 4,1*1,1 <Р«0,01) снижен СИ по сравнению о контрольной группой. Была снижена насосная и сократительная функция миовордэ левого аелудочка. ШШ равнялаоь 212 * 21,1 V,

Лечение начинаяооъ о инфузией простолона на фоне прозода-мой оояоввой ксшбшшроминой гипотензивной терапии^ При этом достигалось удовлетворительное ониконие АД среднего не 25% (Р<0,01) от исходного и дозы, назначаемых препаратов могли быть уменьшены.

Таблица 5

Динамика аниявния АД у больных ГБР, получавших повторные курсы инфузий простенона в течение 5 лев. не фоне гипотензивной терапии (п-20-, М*«)

,,,„, ' Гпг,„„ _Показатели АД_'__

й ■ мблгаепия -.. : Ш АЛ среднее

пл нашшдения ш рТ>0Е мм рТ,0а, ш рт.от.

X. В начале наблюдения 240+10,3 141*9,3 173,3*4,5

.2. Через б меояцев 230*9,4х 130,5*8,4х 163,3*4,8х

3. 2 год 215*8,Iх 125*8,5х 151*3,9х

4. 3 год 195*5,8х 115*6,3х 14Ю*3,9Х

5. 4 год 180*4,6х 105*5,3х 130*3,Iх

6. 5 год' . ' 160* 3,4х 100*5,4х 120*2,6х

Примечание: х - Р<0,01 - достоверность различий по ораВ' нению о предыдущим годом.

Как- показано в таблице № 4 больные после каждого обращени; и ивфузий простенона уходили о хорошим уровнем АД, принимая гипотензивные препараты в меньших дозах. Хорошее самочувствие и удовлетворительный уровень АД сохранялись в течение б месяцев. В дальнейшем, несмотря на проводимую терапию, узёлйчение доз и количества, применяемых препаратов АД возраотвло. При повторных наблюдениях больные имели выоокий уровень АД, хозся" оно не достигало цифр, имевших место при первой госпитализации. В целом п^-ле каждой инфузии простенона уровень АД имел тенденцию к онивонию и больные уходили более хорошим результатом лечения, там в предшествующем наблюдении.

Значительно улучшилиоь насосные и сократительные способности миокарде левого желудочка. ОПОС онизилось на 38$. (Рс0,01) о1; исходного, уменьшились объемы левого желудочка (рис.4.) пн;.'-ж««?.ию уусньиилаоь и составила 169 * 11,3 г.

РЖ.4. Динамика изменений центральной гемодинамики и Функционального сиьчиииил левого желудочка у больны« ГБР после повторных иншузий ПГЕг (дважды в год)

-КСО мл -52 -I *

46 -

40

■Г- Л'

ФВ % 70

67

64 -

Т

-л. л...... ;_I.....!

**

.л

ОПСС Зин.'с.см"*

А

*

3 4."

3300

3000-

к ДО мл

168 "!

144 120 _

[.....I_1_и

¿¿■у.

33

36 А -34

+

* * -г „<

_1-и

+ р'0.05 ЭОСТйЬеРНОСТЬ Ы р < 0.01 различии покьг* р< 0.001 телек по сравнению с исхоЗ-чымн

■у ***

СИ л/мин/м'*" ^ 3,8 * ** X

3,4 3.0

4 * 3

Г

к

^С_1_

-I_и

г )

Почти У ес62 больных оыягчилооь 26ч8ни8 ГБ_, уменьшились гипертонические криви, не отыечалиоь осложнений.

Твким обревом, нв оонова полученных данных можно предпо лагать, что проотенон является эффективным и хорошо переноои

ъ

мым'препаратом при длительном курсовом лечении тяжелых больных о ГБР, Кроме того он улучшает центральную гемодинамику л функциональное состояние миокарда и приводит к регресоии ГЛК

Применение проотенонз в лечении ГБР. осложненная о недостаточностью кровообращения. Недостаточность кровобрещения у больных ГБР может быть обуоловлен, как о повышением АД и наличием сопутствующих заболеваний. Повышение АД приводит к отруктурным изменениям левого желудочка. Наличие ГЛ2 у больных ГБ являеюя фактором риока повышенной заболеваемости ИБС (Шхвацабая И.К. о ооавт., 1988; Юренев А.П. о ооевт., 1988;

1989).

Проведено исследование центральной и внутрисердечной гемодинамики у 60 больных о ГБР недостаточностью кровообращения 1-П от. по Стражеоко-Васильвнко, У 40 больных (66,6$ от количества) сопутствующими заболеваниями были атерооклероти-ческий.кардиосклероз, что является одной из причин недостаточности кровообращения. У 20 больных (33,4$) отмечалиоь ЭКГ при8наки сиоюли'чаокой перегрузки с отрицательным зубцом Т в левых грудных отведениях.

П_;азатали АД на фоне гипотензивной оостэвили: САД -220 ± 8,3 ым рт.от.; ДАД - 130 ± 7,3; АД среднее,- 160 ± 8,1 им рг.оа.» ЧСС 88 ± 5,2 уд, в мин,. ОПСС раздалось - 3764 +

'.' с ! ' с:

153 дин.о.см (3573 дин.с.сьГ у больных с ГБР). Отмечалось увеличение КСО и КДО по сравнение о контрольной группой составили. соответственно ?2±2,4 и 51±1,2 мм (Р<0,05); 170±13,1 и 29,3^6,8 ил (Р<0,С1). Насосная и сократительная функция ыио-

• л

<арда левого желудочка была снияена. ММЛ1 рзвнялаоь 248*8,1 г.

45 больных предъявляли жалобы не одышку при физической • нагрузка, сердцебиение, слобооаь, недомогание. У 15 больных одышка в сердцебиение отмечалиоь при незначительной физической нагрузке; были определены увеличение печени и отеки ни ногвх,

В течение 2-х недель назначалась комбинированная терапия о различным механизмом действия: коринфар 50*7_ + клофелин 0,45 * 0,08 + дигоксин 0,50 ± 0,09 + нитрооорбид 80*12 мг в. оутки и фурооемид 80*14 мг/сутки 2 раза в неделю. После применения комбинированной терапии на 17-й день снижение САД| ДАД и АД среднего было недостоверным. Показатели имели тенденцию к повышению, СИ, У^уэ увеличились на 14; (Р<0,05); 9 (Р<0,05); 7 (Р < 0,05) и В % (Р<0,05) соответственно по оров-нению о исходным уровнем. УО и МО имели тенденцию к снижению. ОПСС уменьшилось но 17% (Р<0,05). Уровень ДАД равнялся 122 * 4,1 мы рт.от.

В связи с отсутствием клинического и гипотензивного эффекта от сочетанного применения пршэрзтов с различным механизмом действия нами попользована инфуэия проотенона 2-3 раза. Препарат в дозе 1,5-2 мг разводился "В 300 мл изотоническом рэотворе, в отличие от способа лечения при ГЗР доза проотеионэ уменьшена.

После курса лечения прсотеноном САД снизилось на 21% (Р < 0,01), ДАД на гг% (Р<0,01), АД среднее - 22% (р<0,01). ОПСС уменьшилось на 25$ от исходного. Возрос СИ на 22% (Р с 0,01). КС0 и КДО уменьшились на б и 4 % соответственно (Р< 0,05/ /Р<0,05/. Уменьшилась ШШ не 12% (Р<0,05) от исходного. Исчезла тахикардия, ЧСС ровнялось 74 * 4,2 уд.в уаи.

В среднем АД перед выпиской больных составили: САД -160 ± 4,9; ДАД - 90 * 5,1 мм рт.ст.; АД среднее 113,3 * 3,6

- 33 -

. с

m Çjf.oE,. 0I1CC равнялось 2162 * 102 дин,о. см . Улучшились наоооная и сократительная функции аиокарда лево^г желудочка. При выпиаке дозы;применяемых препаратов были снижены и ооста-л1ли: коринфар 30*4 + клофелин 0,30*0,02 + нитрооорбид 40* 5 иг/сутки и фуросемид 40*3,2 иг I pas в неделю.

Поола инфувии простевойа нами отмечено у больных значительное уменьшение или исчезновение головных болей, кардиалгии,исчезновение признаков недоотаточеосхи кровообращения.

Твкиц! образом, больные о недостаточностью кровообращения в отличие от больных ГЕР неосложненного течения в иоходном оостоявии характеризуются высокими цифрами ОПСС, КСО и КДО. Сердце работает о большой величиной, как преднагрузки, так и пооланагрузки» А простенон по своим свойотвам уменьшает пооле-негрузку и сницаез преднагруэку на фона уменьшения АД. На основании полученных денных можно'предполагать, что гипотензивные средотв0» обладающие многочисленными биологичеокими эффектами в организме, при приеме их в больших дозах и в различных сочетаниях, оооаоящих из 4-5 препаратов могут приводить к неблагоприятной перестройке гемодинамики, нейрогуморальной регуляции и тканевому меяаболизцу. Это может приводить к гипоксии жианенно важных органов и быть одной из причин развития реф-рйктерности к проводимой терапии, '.

Использование простенона при лечении ГБР, осложненная • кризовьш течением. Споооб купирования гипертонических кризов приманен у 72 больных доставленных в клинику опвцбригадой •' скорой помощи, из-за отсутствия клинического и гипотензивного эффекта от лечебных мероприятий на догоспитальном этапе., Анализ сопроводительных листов показал, что в 80$ олучаев ока-иышо экстренной помощи начиналось о в/в введения 1% раствора дибазола до 8,0 ш. В последующем в зависимости от клиники и

■ - 34 -

гепени снижения АД дополнительно применялись: р-р э;».$иллмна ,4-8,0 мл:; р-р но-шпы 2,0 мл{ р-р клофелина 0,1%-1,0 мл в/м; . -р аминазина 2,0 мл в/м.

Во время гипертонических кризов показатели АД были высокими ооставили: САД - 220 ± 23,2; ДАД - 131 * 12,9 мм рт.ст.; .

Ц вреднее - 160 ± 8,9 мм рт.ст. ОПСС ооставило 3281 ± 384 дин.

: -5 .ом .

В конце второго часа после купирования гипертонических кри-ов отмечалось достоверное снижение АД, как систоличаокого, вк и диастоличеокого. Дельта $ онижения АД среднего составило г% от исходного (Р -С 0,01). ЧСС уменьшилось но 5% (Р > 0,05). ПСС онизилось на 25$ (Р<0,01). Улучшилиоь наоооные и сокрз-ительные функции левого желудочка.

После купирования гипертонических кризов назначалась ком-инированная гипотонзивная терапия. При выписке значительно лучшилиоь гемодинамичеокие показатели. АД равнялось в среднем 40 ± 8:6 / 98 ± 3,3 т рт.от..

Таким образом, через 2 чаоа после инфузии простенона во сех случаях отмечено снияение АД в среднем на 2.2% от иоходно-о, Вззодилатирующий эффект препарата проявлялся в ониаеиии »ПСС почти в 1,5 раза (Р 0,01) по сравнении с исходным. Сер-.ечный индекс в среднем по группе увеличился о_ 3,14 ~ 0,09 до >,4 * 1,2 л/мин/м2 (Р<0,05). Проотенон хорошо купирует гипер-оничеокие кризы, онимает опаэм сооудов, улучшает кровоток в жизненно нежных органах и действует наиболее патогвнетичес^-ки. -[рименение должно быть дифференцированным, наиболее приемлем ■ фи гипертонических кризах с эу-И гипокинетичеоким типом геио-(инамики. При этом степень снижения АД не должна превышать '.0-25% от походного уровня АД среднего.

Применение пцоотвнона в лечении ГБР в сочетании с ИБС. Инфувия проотенона проводилась у 64 больных ГБР в сочетании с ИБС, стабильной стенокардией напряжения 1-Ш функциональным кассой по канадской классификации. У 12 больных в анамнезе

V

перенесенный инфаркт миокарда. Больные с признаками недоста-' точности кровоснабжения включены в другую группу.

На фоне сложной комбинированной терапии показатели АД составили: САД - 230*9,5; ДАД - 130*7,4 мм рт.ст.; АД ореднео -163*8,5 мм рт.ст., ЧСС 74*5,1 уд.в мин.

По сравнению с контрольной группой были снижены СИ - 2,9 + 0,8 л/мин/м2;3,1 *0,4 (Р<0,05); увеличились показатоли КСО ■ 55*4,4 мл и 51*1,2 (Рс 0,05), КДО - 141 * 12,1 мл и 129,3*6,8 м; (Р<0,05), Уменьшилась насосная и сократительная функция миока] да левого желудочка. Среднее количество приотупов стенокардии но одного пациента за недолю составило - 18* 1,2.

Применялась комбинированная гипотензивная терапия в соота-ва (оредние суточные дозы препаратов в мг): коринфар 40* 6 + + сустак форте 22 +- 1,9 + обзидан 160* 1С + клофелин 0,45 * 0,05 + оксодолин 50 * 7,2 раза в наделю.

После двухкратной инфузии простенона у больных ГБР с- ИБС ог'ысх'но улучшилось оамочувствие, исчезли головные боли. Клиническое улучшение сопровождалось с изменениями гемодинамики. ' Достоверно' снизилось АД: САД на 11% (Р <0,05); ДАД - 24?» (Р < 0?01 у; АД' среднее - 25$ мм рт.ст (Р<0,01) от исходного уровня. ОПСС уменьшилось на 29% (Р<0,01). Улучшилась насос-лая и сократительная функция миокарда левого жзлудочка, при «он делыа % увеличение ФВ и СИ составили 1,9 и 4$ (Р<0,2 и р < 0,05 соответственно). Уменьшилось количество приступов стенокардии 112 67% (Р< 0,01) от исходного).

Перед выпиской у больных АД в сроднен составили: САД ->0±4,2 мы рт.ст., ДАД - 92*4,2; АД среднее - 111*3,8 мм рт.ст.. !СС снизилось на 32$ (Р<0,01) от исходного, Улучшилась внут-(сердечная гемодинамика за счет снижения КСО и КДО i;a 10$ и % СР < 0,05 и Р< 0,05 соответственно). Уменьшилась ЫШЖ на >% (Р<0,01,> от исходного. Полностью исчезли приступы отено-фдии. Дозы применяемых препаратов были снижены и средне су-)чнm дозы в мг составили: хорпнфар 30 * 2,9 + сустак форте ! + 1,1 + обзидан 80* б + клофелин 0,30 * 0,02, оксодолин :иензн. ;

Таким образом, простенон улучшил показатели центральной внутриоердечноа гемодинамики, Известно, что nPEg. являясь 1вточным гормоном участвует в регуляции большинства клеточ-ж функции, в том числе в процессе сокращения и расслабления одной мускулатуры сосудов.

Показано существование тесной взаимосвязи между синтезом вдогенного nPEg в гладкоьшшечных клаткях сосудов и содержани-ч внеклеточного и внугрихслегочного ( е.а.,

?86). В связи с этим внутривенно введенный простенон влияя э регуляцию и содераание ионов может способствовать синеву эндогенного простациклина, который оказывает активный ва-одилатирующий и антиагрегантный эффект.

Таким образом, простенон может быть применен при ГБР о ИБС тенокардией напряжения I-D1 функциональным классом, при этом меньшается количество приступов, что мояет быть связано о улученном коронарного кровотока, положительным влиянием на внутри-, ердечную гемодинамику и агрегацию тромбоцитов. Простенон моет применяться в сочетании с антионгинэльнш препаратами без обочного действия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в практической кардиологии при лечении ГБ не

редко вотречеютоя случви отсутствия или незначительного гипоген-

виг'ого эффекте от проводимой гипотензивной терапии» Необходииа i

отметить на отсутствие единого мнения о критериях определения пс нятия "реаиотенткой", "неконтролируемой" или "рефрактерной" гипертонии. В связи о этим нами определены критерии ГБ, рефрактерной (ГБР) к проводимой терапии - отоутотвие онижения ДАД ниже 120 мм рт.от., при применении комбинированной терапии, оостоадаС кз 4-5 препаратов с различный механизмом дейотвия в адекватных дозах.

Среди поступивших больных в отделение АГ Каз НИИ кардиологии за 5 лет у 332 больных (20$ от общего количества) выделена ГБР, по разработённому нами критерию. Этим больным было характерно тяжелое течение заболевания, 'частые осложнения в виде кри-аового течения^ .недостаточности кровообращения, присоединение ИБС и переход в злокачественное течение. Была оделена попытка изучить возможные причины стабилизации АД и эффекты отоутотвия лечения в процеоое исследования.

Оказалось, что этим больньм свойственны неблагоприятные ге-модингмичвокие сдвиги: высокий уровень АД, ОПСС, снижение сократительной и наоооной'функций сердца по оравненшо о больными TF с эффективной терапией и увеличение массы миокарда левого желудочка более 200 г. У больных ГБР выявлены изменения агрегации тромбоцитов, деформация формы и увеличение жесткости мембран эритроцитов. "Вое это может ухудшить ыикроциркуляцию в тканях и приводить к ишемии жизненно ввжных органов у больных ГБР.

Мы нашли, что на фоне неэффектигной терапии у больных ГБР по сравнению о контрольной группой имелись некро-гуморальные

' - за -

виги в сторону увеличения образования прэсоорных гуморальных бстэнций. Этому способствовали гак же выявленные наии увеличу-е парекионого окиоления фосфолипидов клеточных мембран о повы-нным образовзниэц зндоперакисей.

Выявленные гвиодташчвопкв, яейро-гуморальные и .иетаболиче-яе изменения указывают на патогенетичеокиа оообенноо1'И у боль-ix ГБР, у которых развивается рафрактернооть' к гипотензивной те-шин. Возможно сами гипотензивные- препараты, применяем« беопре-ibho, в больших дозах могут способствовать развитию вымелерзчис-¡нных неблагоприятных сдвигов, которые в своп очередь могут юообствовать неэффактмвности терапия.

Для лечения ГБР нами был выбран препарат прсстенон, облэдаю-дй широким спектром действия в организме. По литературным Дании он является,активным вэзодилвтэтором, ошшаодим пред- и после-агрузку, улучшающий микроциркуляцию, оказывающий благоприятный ффект на нейрогуморальную систему и метаболизм ткани,.

В ряде работ было показано, что инфузия ЛГ^ шазывает не олысо непосредственный эффект, но также пооледействие на пока-атоли гемодинамики, диурез, натрийурез (А.А.Некраоова с сиавт,, ;982; 1986; М.А.Ахыетов, 1984; А.Ю.Рунихин, 1987; А.Н.Кравченко, :988). Мы нашли, что лростенон у больных с ГБР улучшал гемодинамику, ¡нижал ОПСС, увеличивал образование депрессорных и уменьшал прес-юрную систему, т.е. происходило нивелирование неблагоприятных юйро-гуморэльных, гемодинэмичеоких й метаболических изменений.

Простенок может быть применен у больных ГБР, осложненной • з недостаточностью кровообращения, при этом он улучшал насосную. л сократительную функцию миокарда левого калудочка. При купировании гипертонических кризов, не поддающиеся обычной терапии при ЗУ- и гипокинетических типах кровообращения. Может быть использован при ГБР с ИБС вместе с другими препаратами.

Препарат на обладает никакими побочными эффектами, как в ньриод инфузии, так и после введения. Лечение простеноном проводится в отационарных условиях, но в некоторых олучаях для поддержания гипотензйвного эффекта и профилактики осложнений ГБР повторные курсы могут проводитьоя через б месяцев в амбулаторных уоловиях.

ВЫВОДЫ:

1. Гиперзоничеокая болезнь, рефрактерная к проводимой гипотензивной терапии (ГБР), по принятым нами критериям, встречается в 20$ от общего количества больных ГБ, поступивших в отделение артериальной гипертонии КА8 НИИ кардиологии. Для нее свойственно развитие осложнений в виде недостаточности кровообращения, кризовое течение, которые встречаются соответственно в б и 3 раза чаще по орэвнению о ГБ,поддв»1циаоягипотензивной терапии. Среди больных ГБР злокачественное течение заболевания встречается

i) Щ> случаев, а лри ГБ о эффективной терапией - в 0,5/случаях,

2. На фоне большой комбинированной неэффективной терапии

у больных ГБ онижена оократительная и яаоосная функции миокарда левого желудочке по сравнению о больными ГБ, поддающимися гипотензивной терапии. Одновременно у больных ГБР масса миокарда ле-iíoi'c килудочка яо данным зхокардиографии была более 200 г.

3. У больных ГБР' нэ фоне комбинированной гипотензивной терапии отмечаются нейро-гуморальные сдвиги в виде активации оимпа-тико-адреивловой системы, увеличения образования в организме »рессорных просааиоидов и снижения депреосорных, изменения функционального состояния депреосорной калликреин-кининовой системы почек.

Больным а ГБР свойственны измиквшя реологических овойотв

на что указывает увеличений агрегации тромбоцитов уже на

мммх ми&чктора изменение «ДОриц и зваличейие жесткости HeMffpqtf эритроцитов.

5. На фона неэффективной гипотензивной терапил у больных Г£ 1вютоя изменения метаболизма фосфолипидов клеточных мембран в. еорону увеличения продуктов перакионого окисления липидов, ко-)рые обладают зазоопаотчвакии аффектом.

6. Курс инфузий простаноно в виде 2-3-х капельниц, проведение через день в общей дозе 2,5 щ? не фоне неэффективной гипотен-лвной терапии приводил к увеличению чувствительности Сольных к ¡«меняемым гипотензивным средствам, тек чго перед выпиской име-ось снижение АД среднего не 25^ 02 исходного, в дозы препара-

ов были уменьшены в 1,5-2 раза, !

7. Длительное пятилетнее лечение больных ГБР о иоходно неактивной гипотензивной терапией.двухкратный инфузияш просто-она, проводимыми аыбулзторно 2 раза в год не фоне приема гипо-ензивных средств позволяло поддерживать АД но уровне 16С-180/ 5-100 аш рт.от.. Заболевание у данной группа больных за этот пе-иод не имело осложнений.

8. Лечение просгенолсм давало хорош)й эффект у больных ГБР, слокненной недостаточностью кровообрэиаяия Х-П ст',, за очет неимения пред- и посленагрузки я увеличения сократительной и асосной функции левого желудочка. У больных ГБР, страдающих од-овременно ИБС, курс инфузий пресгеяокз способствовал уменыае-(ию частоты возникновения присыпав еяеяокэрдаи. Инфузия престо-юна может эффективно использовэзьея для купирования гипертони-юских кризов, протекающих с эу- и Гйлокшштичвошш типом крово->бращения, когда обычные методы купирования криза не имели уолвх«.

9. Простенон у больных ГБР яри однократном курсе, но ооо- • 5енно при длительном лечении повторными курсами вызывал благо-зриятную гемодинзмичеокую переотройку в виде снижения ОПСС, улуч-пения насосной и сократител^сй функции миокарда левого яелудоч-:са, чао наиболее было выражено у больных ГБР о недостаточное."^;,

- « -

кровообращения, которые иаходно имели высокое ОПСС и низкую оокр тигельную способноозеь миокарда.

10. Лечение проотеноном приводило к снижению активнооти пре оорнчх систем и увеличению депреооорных. Одновременно имелиоь благоприятные одвиги показателей, характеризующих реологические свойства крови, е также онижалаоь активность перакионого окисления липидов.

II» Выявленные у больных ГБР на фоне неэффективной терапии неблагоприятные гемодинэмичеокие, нейро-гуморэльные и метаболические сдвиги в организме могут играть роль в стабилизации АЦна высоком уровне' и развития рефра мерности. Простенон, как гуморальная субстанция, обладающая многочисленными биологичеокими аффектами в организме способствует уменьшению выявленных выше перечисленных изменений, что определяет его гипотензивное действие и данной категории больных. .

Препарат не. имеет побочных эффектов. Лечение проотеноном нроводимя в стационарных уоловиях, но при необходимости для поддержания гипотензивного эффекта и профилактики осложнений повторные курсы могут.проводиться амбулаторно 2 раза в год. Практические рекомендации .. .

1. С целью повышения чувствительности больных ГБ к комбинированной гипотензивной терапии предлагается инфузия простенонй. ^ на фоне проводимой терэпии. ..

2. Целесообразно использование инфузии проотанона в общей схеме лечен'ч больных ГБР с сопутствующей ИБС и при наличии не-достоточнои'й кровобращения.

3. При купировании гипертонических кризов проотеноном сниже ние АД к концу 2. часа не должно превышать 20-25$ от походного по уровню АД-ореднего.

Простенон мокет быть применен длительно курсами амбула-■трно у больных ГБР.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕДЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Накрэоова A.A., Джусипов АД. Влияний диурвтиков на гу~ фальную.систему почек у больных ГБ //Кардиология, 1984, № 9,

98-104.

2. Некрасова A.A., Дкусипов А.К., Чихладзе Е. Некоторые >дходы к лечению ГБ, рефрактерной к проводимой терапии// мл. ВКНЦ АМН СССР, 1986, № 2, с.35-38.

3. Дкусипов А.К. Влияние некоторых гипоюнвивных средств

1 уровень образования ПГ почек //Депон, ВНИИМИ МЗ СССР tö 12., 584. С.7.

4. Дкусипов А.К. Использование ПГ в лечении сердечно-сосу-ютых заболеваний //Депон.ВНИИ,Ш МЗ СССР MPI Кардиология,' 584, № 12. С.8.

5.' Некрасова A.A., Диуиилов А.К..-, Чернова Н. Изменение эн-энринной функции почек у больных ГБ со стабильной гипартвл-

лей под влиянием инфузий ПГЕ2 //Терэп.Архив, 1984, 1й С.89-93.

6. Некрасова A.A., Джусипов А.К., Рунихин А.Ю. Нейро-зндо-зинные изменения функции почек у больных ГБ со отойкой АГ при ведении диуретиков //Тезисы Всесоюзного симпозиума по измене-,1Ю функции почек, Иркутск, 1986, С^95.

7. Дкусипов А.К., Лигой З.Н., Баготова С. Применение ПГЕ2 ри лечении ГБ о высокой и стойкой АГ //В кн. Вопрооы еовертен-твованйя тергп.службы б Ра публике, Актюбинск. 1986.С. 137-138,

8. Щишмг Ci-tt-, 2* я,,

yimiiUii in tvêafotëibfr tf вШ-Я-Uüfa fakmjm.-p.Ml,

9. Джусипсв A.K., Лигой 3.H., Матюгинэ Л.П. Результаты ле-/ ения ПГЕ2 больных с высокой и стойкой АГ// Тезисы.докладов

IX Всесоюзного съезда терапевтов, Твшкоит, 1987. C.I93.

10. Дкусипов А.К., Лигэй З.Г., Матюгинэ Л,П. Новые подхо-ы в лечении ГК АК - коринфором //Тезисы докладов П съезда зрдиологов Армении, Ереван, 1986. C.II2,

- 43 г

11. Джусипив A.K., .1'iraii З.Н., Ыатюьша Л.П. Лечение ГК коринфароы //В кн.Соврем.пробл.кардиологии в Казахстана. Алма-Ата.1985. C.I35-I38.

12. Джусцлов А.К., Лигай З.Н., Матюгина Л.П. Споооб лече-ния'ГК пристононоц ЦВ кн."ИБС и АГ", Алма-Ата, 1987,С.157-160.

13. Джусипов А.К., Лигай 8.Н., Ыатюгинз Л.П. Профилактика ГК лростеноном //В кн.Проф. и диагн.лач, основных болезней сердца, Фруизи, 1987. С.54.

14. Куманов К.Д., Диусипов А,К. Инструктивное письмо по применению нанипруса //Инструкт.письмо, Алма-Ата, I9ü7, IX, С.59-64.

15.Джусипов А.К.,Лигай 8.Н. Инструктивное письмо по применению фенигидина, каринфарз// РПО "Фармация", 1989.П.З.

16. Джусипов А.К., Лигай З.Н. Инструктивное письмо.по применению ПГЕ2"л точении ГБ //ИЗ КазССР, ВНУШИ, 1989, С.З.

17. Джу.ипов А.К., Лигай З.Н, М - коринфар при купировании ГК //Еезилц докладов на Бсоооюзной конференции, Томок, 1988, с,135-136.

18. Дж;'01шЬв А.К,, Петрила 0,Н. Влияние коринфара на показатели колликреин-кининовой с-стсш у больных ГБ //Тезигш докладов на Всесоюзной конференции, Томск, 1988. С.141.

19. Днусипов А,К., Лигай З.Н., Матггина Л.П. Про^ллоктика осложнений.. ГК применением простснона'//Тезисы докладов в сбор-лике КазНИИ кардиологии, Anvc-Asa, Т.1У, 1988. C.3I-34. '

20. Дкуоипов А.К,, Лигай З.Н,, Матюгина ."Т.П. Особенности лечения гипертонической болезни с вноской и стойкой артериальной пшпртснзией и при гипертонических кризах /ДУ съезд яеро- , повтов^Казахстана (тезис" докладов), Караганда, 1990, С,?92~295,

21. Дьусипов А.К., Лигай З.Н., Кучина H.H. Влип ие периферических вазодилататоров при купированы ГК /Дерповтичес.аШ архивi 1991, сдои з печаня,

21 Джусипов А.К., Лигай З.Н., Кучина I..Ü. Купирование ГК -лроотенонои //Кардиоло1'ия, К? 8 1991, С.63-66.

22. Дгусипов .".Д., Лигай З.Н., Митмгииа Л.П. Влияние ваио-лилитоаоро : из показатели геиодииамики при купировании ГК //Тезис и докладом I съезда кардиологов Кг.захсъаиа,Алма-Ата, 1991,

С.15.

23. Джуоипов A.K., Малюгина Л.П. Перекисые окислонио ли-пидов и фосфолипидный состав, мембран эритроцитог больных орте-риэльной гипертонией при лечении простагландином Eg /.'Принята на депонирование и.зарегистрирована „ НПО "Союзмединформ" за

№ Д-21702 от 16.08.1991. Москва. С.8.

24. Д)нсипов АД., Конакбаева Т.Н. Среднемолекулярные пептиды - показатели эффективноети лечения рефрактерно;! формы гипертонии nrEg //Тезисы докладов I съезда :>:;ардиологов Казахстана. Алма-Ате, I9SI. T.2.C.I8.

25. Т.Н.Конакбаева, Джуоипов А'.К. Оценка структурно-функционального состояния мембран эритроцитов в динамике лечения артериальной гипертонии простагландином Eg //Конференция биохимиков республик Средней Азии и Казахстана, Ташкент. 12-15 ноября I99I.C.84.

26. Лигай З.Н., Джуоипов А.К., Ибрагимова H.H. Применение простенгна при лечении гипертонической болезни с постинфарктным кардиосклерозом /,'Сб.КазНИЯ кардиологии, Алма-Ата, 1991, . С, 127-130.

27. Джуоипов А.К., А.К.Конырбаоов, Ааимханов A.C. Гемодиня-\мчбскэя и гуморальная характеристика рефрактерной гипертони-. ческой билезни и их изменения после'инфузии простагландине Eg.. //Тезисы докл. I съезда кардиологов Казахстана, Алма-Ата, 1991, С.14.

28. Лигай 3.11., Джусипсв А.К., Кучина H.H., Ибрагимов И.Н. Влияние периферических вазодйлататоров на показатели гемодинамики при купировании гипертонических кризов// Тезисы докл.

I съезда кардиологов Казахстана, Алма-Ата, 1991. С.19.

29. Матюгйна Л.П., Джуоипов А.К., Морозова Л.Ф. Влияние ацетена на показатели гемодинамики при лечении артериальной гипертонии// торчсы докл. i съезда кардиологов Казахстана, Алма-Ата. 1991. С.16.

30. Петрина С.Н., Джуоипов А.К. Влияние простагландин" Е? . на структурное ссстоякг" и процессы пероксидации липидов мембран эритроцитов больных артериальной гипертонией // Таг ко.С.17.

31. Джусипов А.К., Лигай З.Н., Матюгйна Л.П. Моасдическио рекомендации. Лечение гипертонической болезни рецф.чктернст к проводимой терапии и лри гипертонических кризах// РПО "ФАШАЦИЯ" Алма-Ата, 1391. С.'¿7.