Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Простаноиды в регуляции печеночного кровотока и микроциркуляции при хроническом гепатите и циррозе печени

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

СТАВРОПОЛЬСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ р Р 5 01 АКАДЕМИЯ

5П Г-М тг I

йен IX';

На правах рукописи

ШЕСТОПАЛОВА ИРИНА МИХАЙЛОВНА

ПРОСТАНОИДЫ В РЕГУЛЯЦИИ ПЕЧЕНОЧНОГО КРОВОТОКА И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ И ЦИРРОЗЕ ПЕЧЕНИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ставрополь 1994

/ ' . . . - * / <

Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Кг I Ставропольской государственной медицинской акадеиии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук A.B.Ягода

Официальные оппоненты: доктор медицинских.наук, профессор

Ю.Ю.Борисов;

доктор медицинских наук, профессор Б.И.Чумак ов.

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им.И.М.Сеченова.

академии (355014, г.Ставрополь, ул.Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии.

Защита состоится в час..на заседании специализированного совета.

K-084.6I.0I при Ставропольской государственной медицинской

Ученый секретарь специализированного совета K-084.6I.0I кандидат медицинских наук, доцент

В.Д.Перхурова

Актуальность проблемы. В последние годы хронические заболевания печени получили значительное распространение и вышли на одно из ведущих мест среди причин инвалидизации и смертности ладей различного возраста. Изучение социально-медицинских аспектов проблемы показало, что при хроническом персясгирул щем гепатите (XIII') утрата трудоспособности составляет 20-30%, при хроническом активном гепатите (ХАГ) - 40-80$ (во.время обострений ЮО/а), при неактивном циррозе печени (ЦП) - 30-40/» и, наконец, при активном циррозе - 80-100$. Заболевания печени доминируют среди патологии желудочно-кишечного тракта, занимая 2-4 место по частоте случаев госпитализации (С.Д.Подымо-ва, 1993).

Несмотря на очевидный прогресс гепатологии, широкое применение новых, высокоинформативных методов исследования, обогативших знания в области этиологии, патогенеза, диагностики,лечения и профилактики заболеваний печени, в проблеме хронических гепатитов и циррозов остается много нерешенных вопросов.

Большое число исследований при патЬлогии печени было направлено на изучение структуры и функции органа, тогда как сведения об органной гемодинамике, микроциркуляции и механизмах их регуляции у больных хроническим гепатитом (ХГ) и ЦП представлены в литературе совершенно недостаточно.

Сосуды микроциркуляции (Щ) принимает на себя первый удар патогенного фактора и первыми обеспечивают тот или иной сосудистый отв'ет органа или ткани. Микроциркуляция является,таким образом, весьма чувствительным индикатором начала заболевания, реагируя на патологический процесс в тесной взаимосвязи с общей и органно? гемодинамикой. В этом плане оссбенлое значение имеет проблема взаимосвязи нарушений печеночного кровообраще-

ния и системной шкроциркуляции с функционированием биологических регуляторов этих процессов, важнейшими из которых яв-. лядтся производные циклооксигеназного метаболизма полииена-сыцешшх жирных кислот -простагландпны (Г1Г) и троыбоксан.Во- . прос о роли простаноидов в изменениях гемодинамики и. микро -циркуляции при патологии печени практически не изучался. ,Вме-сте с теь. уточнение механизмов нарушенного кровообращения путем выяснения роли циклооксигеназных метаболитов арахидоновоИ ', кислоты, действующих но. взаимосвязи с процессом переписного . -окисления липидов (ИОЛ), и определение возможностей коррекции -указанных сдвигов при ХГ и ЦГ1 представляет не только, те'орети-^ ческий, но и большой практический интерес. ; -

Широкий спектр биологического действий проставдидов ,Ё'исо-кий уровень сосудистой активности'открыв.ают перспектив^'-для ■ использования препаратов ИГ в'гепатолоуической клинике с це,- ~

льа коррекции гемодииаиических и иикроцпркуляторйыг нарушений' -

( » ' ' '

при патологии печени. .' . . | • '' - >' • ' ' ■ _ -

Цель исследования. Обоснован^ новых.'зозиок^остей .регуляции печеночного кровотока при Хронических заболеваниях печени на основе определения роли простаноидов'г нарушениях органного кровообращения и ыикроциркуляций.

*

Основные задачи исследования: -

1. Изучение состояния печеночного кровотока .(ПК) и шкро-циркулкцин при различных формах хронического гепатита и при циррозе печени.

2. Определение содержания и синтеза (метаболизма) в ткани печени "ин витро" простагландинов Е, Ф2л » ИГФ^ и тромбокса-на (ТВ^); оценка значения отдельных простаноидов б нарушениях ПК и Щ у больных.

3. Определение продуктов ИОЛ - диеновых конъйгат (ДК) и диенкетонов (К) в ткани печени и в периферической крови; уточнение патогенетической роли ПОЛ клеточных мембран в расст -роиствах ПК и Щ при патологии печени.

Изучение влиянии препаратов ИГ ч^л (вазопрос-

тана, простенона и энзап^ости-?) на состояние Ш:, МЦ и показатели иоЛ'ъ' условиях функциональных проб.-

5. Изучение, влияния вазоактивных препаратов изоитина, обзидана и курантила на" состояние печеночной гемодинамики и уровень плазменных простаноидов.

6. У1З,учение, внутрипеченочнсго кровообращения, микроцкрну-

.ляцйи'и. содержания продуктов ПОЛ в крови в ходе традиционного ' * - ^ . * * • 1 ■ • ' и специ,адарого1 (простенон) лечения. Обоснование возможности

применения "ИГЬ^ при патологии печени целью влияния на печеночный кровоток ,.■ к-икроциркуляцид и активность 110.1.

Научная, новизна. Впервые на большом клиническом материале уточнена роль яростагландинов, троыбоксана и процессов ПОЛ в механизмах нарушении печеночного кровообращения и микроциркуляции при патологии печени и дана клиническая оценка изучаемым показателям. ¿первые представлены ^данные о влияний ПГ;^, ПГ^2 и "Г^Зос на внутрипеченочное кровообращение, шкроцирэд-ляцкд) и ПОЛ в динамике функциональных тестов "ин диво". Изучено влияние внутривенного введения изоптина, обзидана,курин-гила'кз состояние внутрипеченочной гемодинамики у больных ЛГ и ЦП. Уточнены механизмы регуляции гемодинамики в печени этими препаратами через систему простаноидов. ¿первые проведено :равнительное изучение результатов лечения больных хроническими гепатитами и циррозом печени препаратом П1Е2 и гепато -]ротекторами а плане воздействия на системную микроциркуля -

ц-

цид, внутрипеченочную гемодинамику и содержание продуктов ПОЛ в плазме. Обоснована возмоаность применения простейона при хронических заболеваниях печени с целью коррекции микроцир-куляторных, гемодинамических нарушении и нормализации перекосного окисления липидов.

Практическая значимость работы. Уточнена роль простаноидов и процессов ПОЛ в патогенезе нарушений печеночного кровообращения при хронических заболеваниях печени. Установлено, что микроциркуляторные расстройства возникал на ранних стадиях патологии, являясь чувствительный индикатором начала болезни. Показана принципиальная возможность коррекции микро -циркуляторннх и гемодинамических нарушений и уровня продуктов ИОЛ в крови больных препаратами простагландиноь простеноном и вазопростаном. Уточнен характер позитивных гемодинамических эффектов на печень таких вазоактивных средств как изоптин,об-зидан, курантил. Продемонстрированы существенные различия ди-наьика простаноидов крови в разных группах больных.в ответ на однократные инфузии фармакологических средств, что может быть использовано для целей.дифференциального диагноза монду основными формами патологии печени.

• Основные положения диссертации, выносише на защиту:

- у больных 1Г и Цл нарушения микроциркуляции и расстройства внутрипеченочнои гемодинамики развивалтся параллельно с активацией ПОЛ;

- содержание и метаболизм печеночных простаноидов связаны с тетесгью заболевания, выраженностью расстройств гемодинамики и микроциркулнции и зависят от активности процессов ПОЛ;

- у больных МГ и ЦП содеркакие и/или синтез (метаболизм) простаноидов в печени характеризуются увеличением ПГФ?вС. и ТВ

и снижением - ПГФ^ и ИГЕ, обладающих альтернативным влиянием на кровоток;

- препараты ИП^ и Г1ГЕ2 - вазопростан и простенон вызывает улучшение печеночного кровообращения, состояния микроциркуляции и сникают содержание продуктов ПО.! в крови;

- изоптин, обзидан, курантил реализуют свои' гемодинамиче-ские эффекты на печень у больных ХГ и ЦП через систему проста-ноидов;

- простенон в динамике лечения больных улучшает показатели внутрипеченочной гемодинамики, системной микроциркуляции

и способствует снижению продуктов ПОЛ в крови.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения краевой клинической больницы г.Ставрополя. Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях по гастроэнтерологии со студентами и слушателями факультета усовершенствования врачеи Ставропольской государственной медицинской академии.

Рационализаторское предложение "Применение окулярной измерительной сетки для определения плотности сосудистого русла конъюнктивы глаза" внедрено в практику работы краевой клинической больницы г.Ставрополя, клиники пропедевтики внутренних болезней Кубанского медицинского института на базе городской клинической больницы г.Краснодара, гастроэнтерологического отделения республиканской клишческой больницы Республики Дагестан, центральных районных больниц г.Новоалександров-ока, г.Изобильного и г.Светлограда Ставропольского кран. Имеется б актов внедрения результатов исследования но вопросам диагности'"',;.

Апробация работы, катериалы диссертации долокены на научных конференциях студентов и молодых ученых (Ставрополь,1990, 1991, 1993), всесоюзной конференции "Нетоды исследования и лечения, аппаратные системы и в гастроэнтерологии" (Ееле-зноводск-Ессентуки, 1991), научно-практической конференции "Современные методы исследования функции органов и систем.Современные методы исследования в функциональной диагностике" (Ставрополь, 1992), конференции "¡эпидемиологические аспекты краевой патологии Ставрополья" (Ставрополь, 1992), мзкрегио-налыюИ -конференции "Развитие идеи академика В.X.Василенко в современно:! гастроэнтерологии" (ьосква, 1993), Российской научной конференции "Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы" (Санкт-Петербург, 1994), научной конференции "Современные проблемы гастроэнтерологии" (Курган, 1994), межрегиональной конференции "Перспективные проблемы в гастроэнтерологии" (Москва, 1994), 3-й Объединенной Европейской гастроэнтерологической неделе (Осло, 1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ^¿"страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, собственных, наблюдений, обсуждения, выводов, указателя литературы. Работа иллюстрирована 26 рисунками, 39 таблицами, 13 клиническими наблюдениями. Список литературы включает 220 источников, в том числе 99 на руссйом и 121 на иностранных языках.

МАТЕРИАЛ 11 иТОДЦ ИССЛЕДОВАНИИ

Ооследовано 147 больных дГ и ЦП (95 мукчии и 52 кенщины) в возрасте от IV до 69 лет, находившихся на лечении в клинике

внутренних болезней I,; I Ставропольской государственной медицинской академии. Из числа обследованных у 91 был установлен диагноз ХПГ, у 24 - ХАГ и у 32 - ЦП. Вирусная этиология заболевания определена у 63 чел., алкогольная - у 34 чел..смешанная - у 18 чел., у 32 больных причину патологии печени установить не удалось. Контрольную группу составили 17 практически здоровых лиц в возрасте от 16 до 53 лет.

Клиническое и специальное обследование больных проводили в первые дни пребывания в стационаре и в период начинающейся клинико-биохимической ремиссии (перед выпиской). Определяли серологические маркеры вируса гепатита В (НВаАе , НВеАд; , ан-ти-НВз , анти-НВе, анти-НВс) и С (анти-НСу ) радиоиммунологическим и иымуноферментным методами. В 78 случаях (53,1%) диагноз подтверждали результатами гистологического изучения би-оптатов печени.

Биполярную реогепатографию проводили по методике М.К.Ос-колковой и Т.А.Красиной (1980) с синхронной регистрацией объемной и дифференциальной реограыи печени и ЭКГ на аппарате ЧРГ-02 до и каждые 30 минут введения простенона (Е2) (8 мкг/ кг) и энзапроста-Ф (Ф2Л)'(50 икг/кг), а также в динамике (на 10-й и 20-Й мин) фармакологических тестов с изоптином (0,125 мг/кг), обзиданом (0,05 иг/кг) и курантилом (0,5 мг/кг). Оценивали качественную характеристику реографической кривой и количественные показатели - , 3 , Ас, Ад, Ас/Ад, РИ, АЧП. Всем'больным до и после лечения, а у части пациентов -в ходе выполнения фармакологических тестов с вазопростаном (Е}-) (0,5 мкг/кг) и простеноном определяли печеночный кровоток методом разведения красителя (уевиридина) по методике, предложенной А.С.Логиновым и З.Д.Кондрашовой (1970).

Конъшктивальнуи биомикроскопив темпоральной части глазного яблока проводили с помою>ю ¡целевой лампы ЩЛ—56 при 60-крагноы увеличении. Состояние микроциркуляции оценивали по качественно-количественной системе критериев (ЛЛ'.Малая и со-авт., 1977). Рассчитывали общий конъшктивалъньш индекс (К.К) и вычисляв парциальные индексы, характеризующие периваскуляр-ные (KMj), сосудистые (К112) и внутрисосудисгые (Kl-ij) изменения. Измеряли диаметр микрососудов, оценивали плотность сосудистого русла (рац. удостов. të 679). Состояние ыикроциркуля-торного аусда (ЩР) изучали в процессе лечения и в динамике внутривенных ин^узий вазолростана и простенона.

Определение промекуточных и конечных продуктов ПОЛ - ДК и К в ткани печени, полученной при биопсии, и в плазме крови проводили на спектрофотометре Cv-26 по методу Илацера 3.(1970) в модификации Н.К.Шилинон и Т.В.Чернавиной (1980). Липиды экстрагировали по Folch и соавт. (1957), их количество устанавливали весовым методом. Содержание Дк и К в плазме определяли до и после лечения больных и в динамике фармакологических тестов с вазопростаном и простеноном.

Содержание 11Г Ф2оС , , Е и ТВ2 в печени (пг/мг белка) и в крови (нг/мл) после экстракции на миниколонках sep Рас с18-cnrtridge фирмы "Waters Division Millipore Corporation" (ClilA) определили радиоиммунологическим и иммуноферментнш методами при ПОМОЩИ тест-систем "Amereham ","Advanced Mbgnetic Incor- . poration ", "Travenol Genentech Diagnostic " и института

изотопов Ail Венгрии согласно прилагавши инструкциям. Показатели проетаноидов в крови изучали до и после введения больным иаоптина; обзидана, курантила.

*

Активность синтеза (метаболизма) простагландинов и тромбо-

ксана в гомогенатах печени "ин витро" определяли согласно рекомендациям Chang и соавт. (1976), Jakschik и соавт. (1982), Sharon и Stenson (1984) с применением в качестве субстрата 3Н-арахидоновой кислоты (" ¿mersham "). Разделение простанондов проводили на пластинах "Silufol UV -254" в хро-матографической системе этилацетат:изооктан:уксуспая кислота: вода. Положение отдельных ПГ устанавливали при помощи стан -дартов Опытного завода органического синтеза и биопрепаратов (Ьстония). Количество образовавшихся простаноидов выражали как процент конверсии арахидоновой кислоты на I мг белка го-пгената за 30 минут.

Содержание белка в пробах определяли по Lowry и соавт. (1951).

Для регистрации метки ^Hj использовали счетчик "Бета" и жидкий сцинтиллятор "ÄC-3". Имыуноферментный анализ проводили на аппарате АМ-Ц-ОЮ.

Показатели Rh, ПК, содержание ДК и К в крови изучали в динамике традиционного (гепатопротекторц, витамины и др.) и специального (простенон) видов лечения.

Полученные результаты обработаны статистически.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ К ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты изучения печеночного кровотока и микроциркуляции у больных ХГ и ЦП и j здоровых людей продемонстрированы в таблице ,1.

Установлено, что у больных ХГ и ЦП печеночный кровоток был'достоверно снижен, а показатель КИ - увеличен по сравнении о контрольной группой. Тяжесть нарушений ПК и микроциркуляции у пациентов с ХАТ и ЦП была более выраженной, чем в группе больных ХПГ.

Группы обследованных

Показатели

здоровые

больные

(п=17)

Ж1Г : ХАГ .: ЦП (п=91) : (п=24) : (п=32)

Печеночный кровоток

(ыл/мин/кг) 15,97+0,3 9,34+0,51х 5,27+0,56хЗ,27+0,69х

К0НЬЙНК}ИВ5ЛЬНЫЙ

индекс (баллы) 3,11+0,12 19,12+1,13х 28,01+1,41х25,63+1 Д8:

|Х

х - Р< 0,05 в сравнении со здоровыми.

По данный реогепатограммы (РГГ) у больны* хроническим пер-систирующим гепатитом определялось увеличение времени систолического кровенаполнения сосудов (сС) и замедление венозного кровотока Показатели, характеризующие скорость систолического притока крови к печени (РИ) и величину объемного кровотока (АЧП), а также соотношения величин и Ас/Ад в

случаях'Х11Г не отличались от результатов, полученных у здоровых; Изменения ЩР у больных ХПГ касались в основном сосудистого компонента КИ- К1Д2. Состояние бульбарных сосудов харак-

1 теризовалось неравномерностью калибра, извитостью и образовав нием аневризм, а у части больных - внутрисосудистой агрегацией эритроцитов з капиллярах и пост-капиллярных венулах. Уста- •

новлено уменьшение соотношения среднего диаметра артериол и

венул по сравнении с контролем, что подтверждает вааную роль сосудистого компонента' ЩР в расстройствах тканевого кровооб-

ч

ращения при этом заболевании.

При' ХАГ вре'Ия' максимального систолического кровенаполнения сосудов и нарушение венозного кровотока были более выражены, чем щлгХЛГ, что сопровондалось увеличением в 3,2 раза Ад и снижением в среднем в 1,9 раза' показателя Ас по сравнению с контрольной группой. Приток крови к печени, по данным РИ, имел тенденцию к снижению. Соотношение было зна-

чительно увеличено,'Ас/Ад - снижено. Отмечалось уменьшение систолической и увеличение амплитуды диастолической волн,формирование систолического плато. У больных ХАГ были более выражены ,чей"-при ХПГ, периваскулярные. нарушения МЦР (КИ^) в виде участков-:отека, геморрагии и очагов микрозастоя. Внутрисо-судист'ые 'изменения при ХАГ характеризовались агрегацией эритроцитов в1 кШншгярах, посткапиллярных венулах, а у части больных - в артериолах и в магистральных венулах, играя более заметную роль, чем при ХПГ, в генезе микроциркуляторных расстройств. и'

Изменения РГГ у больных ЦП отличались более глубокими сдвигами по сравнению с ХАГ в обоих'звеньях кровотока. Определялось- увеличение времени максимального систолического кровенаполнения и замедление' венозного оттока, значительное повышение амплитуды диастолической и резкое снижение амплитуды систолической волны, достоверное снижание величины объемного кровотока в печени (АЧП). Для случаев ЦП были характерны варианты кривой РГГ со сниженной или двугорбой вершиной»значительным увеличением амплитуда диастолической волны, с наличием систоло-диастолического плато. Кроме периваскулярны;:,весьма существенными при ЦП были изменения сосудистого компонента МЦР: нечеткость капилляров, обеднение сосудистого рисунка,сма-занность контуров, извитость сосудов, ¿нутрисосудистые измене-

ния в виде сладж-феномена, определялись у всех больных ЦП, причем доля внутрисосудистых изменений - КК^ (27,1% от общего КИ) при этой патологии была максимальной.

Таким образом, степень нарушения внутрипеченочного кровообращения и выраженность ыикроциркуляторных расстройств у больных лАГ и ЦП (в основном периваскулярного и внутрисосу-дистого компонентов ИЦР) нарастали с увеличением тяжести патологического процесса и были пропорциональны снижению функционального состояния печени. Минимальные показатели ПК (1,3+ 0,34 мл/шш/кг) определялись в случаях ЦП с выраженной декоь^ пенсацией. портального кровотока.

Таблица 2

Содержание (пг/мг белка) и синтез (%) простаноидов в ткани печени (£,; + ш )

Показатели

Группы больных

ХПГ

ХАТ

ЦП

Содержание: 3958,1+290,4 4064,9+501,7 6381,3+795,2х 3554,3+367,4 2399,7+241,5х 2140,3+191,4х 2543,1+514,0 3048,9+503,7 3589,1+491,3 1411,5+224,6 1201,1+280,0 306,4+116,1х

Синтез! 1,51+0,11 1,36+0,10 3,05+0,95 1,83+0,33

тв2

ПГФ ПГФ( ПГЕ

1оС '¿сС

твг

ПГФ ПГФ, ПГЕ

1л

'2л

1,49+0,16 3,2+0,76

2,54+0,12

2,03+0,16х 1,51+0,19 3,25+0,76х

1-,62+0,09 ' 1,34+0,09

х - Р< 0,05 в сравнении с больными ХПГ.

Анализ содержания и синтеза "ин витро" простаноидов в печеночной ткани показал снижение показателей НГЗ^ , IiFis и увеличение выработки ПГУ2сй У больных ХдГ по сравнению с ХПГ. При циррозе печени определялось относительное повышение количества и синтеза Tli2, выработки ПГ^2оС, и уменьшение содержания и/или продукции в печени ПГФ^ и 11ГЕ. Развитие у больных ХАГ и ЦП тяжелой функциональной недостаточности печени сопровождалось увеличением синтеза и количества ТВ2 и уменьшением ПИ. При ЦП с выраженной декомпенсацией портального кровообращения выработка в печени и содержание в ее ткани ТВ2 [ ПГф^ были повышены, а количество ПГ^2оС> - снижено.

Сопоставление показателей ПК и 1>Щ и простаноидов выявило полне определенную направленность сдвигов, которые в случаях величения КИ и снижения ПК характеризовались повышением со-еркания и/или синтеза ТВ2, ПГФ?оС и уменьшением - ПГВ и

Анализ коэффициентов парной корреляции между ПК, КИ и руппаки простаноидов с противоположными вазоактизными свой-гвами (табл.3) показал, что связь ТВ2 с параметрами КИ носи-1 устойчиво прямой, а с показателем lilt - обратный характер, шлогичная направленность корреляционной связи прослеживать между ПК, КИ и ПГФ2оС_. В противоположность этим данным овень и синтез (метаболизм) простагландинов Oj^ и Е находись в прямой зависимости от показателя ПК и обратной - от

Охарактеризованные взаимосвязи свидетельствуют о возмок-зти альтернативного влияния различных групп простаноидов уровень ПК и состояние микроциркуляции у больных лГ и ЦП.

Для уточнения этого вопроса было проведено изучение пока-■елей ПК и КИ у больных в условиях внутривенных и'нфузий

Таблица 3

Коэффициенты парной корреляции ( г) мерду показателями ПК, КИ и содержанием (синтезом) ПГ и ТВ2 в ткани печени

Показатели гемодинамики и микроциркуляции

Проста-ноиды

ПК

КИ

ПК

КИ

ПК

КИ

хпг

ХАГ

ЦП

Содержание:

0,355 +0,360 -0,574 +0,481 ' -0,366 +0,431

+0,469 -0,315 +0,391 -0,755хх

-0,37? +0,799хх -0,466 +0,541х

+0,452. -0,484.' +0,489 -0,476 . Синтез:

тв2

ПГФ1<С+0,398 -0,255

ПГФ2л-0,334 +0,316

ПГЕ +0,333 -0,421

ТВ2 -0,509 . +0,605

11ГФ1сС+0,684х -0,568

ПГФ2^-0,694х +0,414

ПГЕ +0,366 -0,597

-О,882х* +0,818хх -0,503 .+0,484

+0,796х* -0,926ЛЛ +0,619А -0,691""

с XX

-0,712, +0,734 -0,5.49 +0,715 +0',801хх -0,690х* +0,485 -0,513

х - Р< 0,05; **

Р< 0,01.

простагландинов Е^, Е2 к Ф2оС_ (вазопростана, простенона и Э1 запроста-Ф).

Введение вазопростана и простенона больным ХПГ, ХАГ и Ц] приводило к достоверному (Р< 0,05) уменьшению показателя КИ. При этом наиболее отчетливые изменения касались сосудас того компонента ЩР. Происходило увеличение артериоловенуля ного коэффициента в основном за счет диаметра артериол.Каче ственные изменения состояния ЩР в динамике введения просте нона и вазопростана у больных ЦП были выражены менее огчог; чем при хронической гепатита. Печеночный кровоток после вве

дения препаратов ПГЕ1 и ПГЕ2 больным ХПГ не изменялся,тогда как инфузия вазопростана больным ХАГ и простенона - пациентам с ЦП вызывала достоверное его возрастание (Р-с 0,05).

Введение простенона больным циррозом приводило - некоторому увеличению систолического кровенаполнения сосудов печени на 30-й и 60-й минутах инфузии. Показатель к 30-й минуте такие повышался и сохранялся увеличенным до 60-Й минуты введения, после чего постепенно нормализовался. Снижение амплитуды диастолической волны выявилось при введении простенона лишь к 90-й минуте, после чего следовало некото -рое ее увеличение. Восстановление величины Ад происходило только через 2 часа после окончания инфузии препарата. Показатели РИ и А0/Ап достигали максимума к 60-й минуте и сохра-

^ м

нялись увеличенными в течение I часа после завершения функциональной пробы.

Введение больным ЦП энзапроста-Ф вызывало кратковремен -ное (только на 30-й минуте) возрастание показателя оС в среднем в 3,6 раза. Более продолжительно снизались амплитудные показатели РГГ - Ас и Ад. На 30-й и 60-й минутах введения энзапроста-Ф регистрировались значительные нарушения венозного кровотока. Падение средних значении пульсового кровенаполнения сосудов печени, зафиксированное с 30-й минуты, было стабильные на протяжении всего времени исследования. Таким образом, различное влияние простенона и энзапроста-Ф на показатели систолического кровенаполнения сосудов и состояние венозного звена характеризовало увеличение (ПГЪ^) или снижение (ПГЗ^) печеночного кровотока. .

Для установления возможных причин нарушенного метаболизма простаноидов в печени и механизмов регулирующего йх влияния

на органную гемодинамику и системную микроциркуляцию проведено изучение содержания продуктов ПОЛ - диеновых конъагаг и диенкетонов в крови и печеночной ткани во взаимосвязи с показателями ПК, КИ и уровнем простаноидов.

Оказалось, что содержание этих компонентов ПОЛ в обоих изучаемых субстратах было увеличено у больных ХАГ и ЦП ч по сравнении с ХПГ. Количество ДК и К было относительно повышено в случаях высокой активности ХГ и ЦП, декомпенсации функ-г ций печени и у больных циррозом с тяжелыми расстройствами портального кровообращения.

Сопоставление показателей ПОЛ в печени и крови с данными о состоянии микроциркуляции и Щ методом корреляционного анализа позволило установить в группах больных ЖГ, ХАГ и ЦП прямую связь показателей ДК или К в печени с КИ ( г-¡.=+0,36;

г2в+0,4Ч; г3с+0,73) и обратную - с ПК .( -0,79; г2 = -0,73; г3= -0,32). Подученные Данные свидетельствуют о причастности процессов ПОЛ клеточных мембран печени ж нарушениям органного кровотока и микроциркуляции. -ч

С целью уточнения механизмов реализации этого эффекта было проведено изучение коэффициентов корреляции мевду содержанием и синтезом простаноидов, с одной стороны, и уровнем продуктов ПОЛ в печени, с другой. Результаты анализа показали наличие достоверных прямых связей показателей ДК и К с ТВ2 (колебания г от +0,59 до +0,60) и с ПГФ2оС (от +0,58 до +0,77) и обратной корреляционной зависимости между содержанием в печени продуктов ПОЛ и ПГФ^ (колебания г от -0,58 до -0,78), ПОЛ и ПГЕ (от -0,66 до -0,82). Это указывает на возможность торможения синтеза ПГФ^ и ИГЕ и стимуляции выработки ТВ2 и ПГФ2оЬ при избытке продуктов ПОЛ в ткани печени.

Другции с лоб а!..и, регуляция печеночного кровотока ьккроцир-куляции продуктами ПОЛ мокет осуществляться путем их влиишн па образование альтернативных групп нростаноадов. при отоь допустима возможность обратного ц^екта - регулирующего воздействия простагландинов на активность ПОЛ.

3 яюл связ.1 было проведено изучение действия ирсстьчонь и вазопростака на содержание «неновых конь,агат ¡» диеикетоиои и кроьп больш.х. Оказалось, что при однократном введении как аазоароетан, так ц простенон вьзыьа.ш достоверное снижение показателе!! и что свидетельствуй::, с однол сторона, оО антпокспдантных свойствах простаг.-шадшоз класса ь как сдноь ].з механизмов их гепатонротекторного агента, а, с другогг -характеризует пути вазоактпвного действия Ш'л через модуль-щи активности ПОЛ.

Простенон как сродство базисном горашш л г и Дп (•.года Л.Л., а.с. 1821201») был применен у сЬ бо.пшнх .Ли" <ки) ,лАГ (3) и ЦП (9). Препарат вводилл внутривенно канельно на 0,9^ растворе хлорида натру, я в разово»-, доне от 250 мо 500 и «г. 1.н-фузви осуществляли ежедневно в течение 3-10 дне... ;;оло,:а.тельный клинико-биохимичсскш. э.х^скт лечения в сроки пребывания в стационаре бил получен у большинства больных.

Простенон оказывал заметное uopt3a-u-.ayj.4eo воздействие ио состояние 1.ЩР у больных - значительно более выраг.ьнное, чем методы традиционно!,; терапии, до всех случаях ¡.осле назначен;:1! простенона отмечалось достоверное снижение показатели X;...- пациентов с 111Г наиболее демонстративны!..!; был:; изменении сосудистого и ваутрисосудистого компоненте» ¡..ЦР (¡и.^ п , 0 больных 1Ш преимущественно наблюдались сдвиги в нериваску.шрном звене (К1'1|), тогда как при хроническом активном гепатите отмечалось заметное улучшение в состоянии иергласкуля иного ;. у о-

судистого звеньев МЦР. Под влиянием простенона произошло существенное увеличение ПК и достоверное снижение показателей • ДК и К во всех группах больных. Полученные данные характеризуют простенок как аффективное вазоактивное средство с выраженным антиоксидантным свойством, что позволяет рекомендо -вать его для лечения больных ХГ и ЦП, имеющих значительнее нарушения в системе микроциркуляции, печеночном кровотоке и высокие показатели продуктов ПОЛ в,ткани.печени и в перифе- • рической крови.

Сопоставление данных о состоянии ПК и результатов изучения динамики простаноидов после введения изоптина показало, что активация препаратом артериального кровотока у больных ХПГ сопровождалась реципрокными сдвигами ПГ - увеличением концентрации в ирови ПГФ^и уменьшенной - ПГФ^. У пациентов с ХАГ изменения венозного кровотока, регистрируемые на 10-й минуте после введения изоптина," вероятно, не были обусловлены динамикой простаноидов, так как в это время наблюдалось одновременное снижение уровня ПГФ^ и ТВ2» обладающих альтернативным влиянием на сосуды. К эффекту значительного возрастания объемного кровотока в печени на 20-й минуте исследования могло быть причастно увеличение уровня ПГФ^ в крови.В группе больных ЦП прослеживалось несоответствие между позитивной динамикой вазоактивных ПГ в оба срока исследования после введения изоптина (увеличением ПГФ1оС и ПГЬ и снижением ПГФ^ на 10-й минуте и дальнейшим ростом ПГФ-^ при низком уровне ПГФ2Л - на 20-й) и сравнительно небольшими изменениями показателей РГГ. Следует отметить непричастность тромбоксана I' гемодинамичеокиь; эффектам изоптина у больных ХГ г. ЦП.

Действие обзидана на печеночную гемодинамику у больных ХПГ характеризовалось общей тенденцией к улучшению кровотока, что

не соответствовало данным об увеличении к концу исследования уровня ТВ2 в крови. У больных ХАГ улучшение состояния ПК на 10-й и, особенно, на 20-Й минутах после введения обзидана сопровождалось пофазным увеличением альтернативных групп лрос-таноидов - ПГФ1л и ПГЕ на 10-й минуте и ТВ2 и ПГФ2оС - на 20-й. При циррозе печени данные PIT о некотором снижении на 10-й минуте тонуса венозного отдела сосудистого русла сочетались с увеличенными показателями скорости притока крови и объемного кровотока. &то сопровождалось позитивной динамикой вазоактивных простаноидов - увеличением уровней ПГФ^ и ПГЕ на 10-й и ПГФ1оС - на 20 минутах и уменьшением содериания в крови ПГФ2л и ТВ2 соответственно на 10-й и 20-й минутах после введения обзидана.

Особенности динамики ТВ2 в крови в процессе выполнения теста с обзиданом послужили' основой использования метода в целях дифференциального диагноза хронического активного гепатита, протекающего с транзиторными эндокринными расстройствами, нарушением портального кровообращения и случаев цирроза печени (рац. удостов. I» 789). Повышение уровня ТВ2 в крови на 20-й минуте после введения обзидана более, чем на от исходного свидетельствовало о наличии у больного активного гепатита. Снижение в этот срок количества простаноида на 4СД и более в сравнении с таковым до введения с большой долей вероятности позволяло диагностировать цирроз печени.

Сдвиги показателей РГГ под влиянием курантила были минимальными и наблюдались только в случаях 1111'. Вместе с тем,уровни простаноидов изменялись как при }лГ (увеличение ПГ^^ па 10-й и 20-й минутах), так у 'больных ЦП (увеличение Ш'ъ на 10-й и 20-й и ПГФ2сС - на 10-и минуте), tano допуйтить, что

динамика проетаноидов иод влиянием курантила определяла ь основном снлаение агрогациоьных свойств клетод, обусловленное высокий плазменный содержанием ш'^ос. "Ри пли ПГь - у больных ЦЬ.

Различия аиоектол куранти/.а на уровень Ш'1'АвЬ, в крови у больных с разниьи доршзд» лГ были использованы как дополни -тельный диагностический тест, позволкючип в сложных случаях (нечеткость клинкко-.шбораторых показателен, невозможность морфологического исследования печени; осущест^лпть дкф^срен-д:-;алыи'л. диагноз наеду и малоактивным лл!' (рац. удостов. I.; 790). Отсутствие колебашш на 10-:; минуте после вве-

дении курантила колет слуаись критерием хронического перспс-тпруощего геньтьта. ¿величание в указшшш сро»% уровне ИГ*^ в кров« не менее, чеь на 2<У*уь от исходного свидетельствует в пользу хронического активного гепатита.

в ы й '0 а ь;

1. } больных хроническим гепатитом и циррозом наблюдались изменения микроциркуляцип и расстройства внутрипеченочноп гемодинамики пропорциональные тяжести заболевания и степени функциональной недостаточности печени. При ХлГ и ЦП, з отличие от л!;:1, преобладали нарушения нсркваскулярного.внутрисо-судиотого компонентов ипкроца ркулнт ори ого русла, у- больных •.(!: печеночный кровоток снижался пропорционально тяжести портальной гипертензии. ¡»илду показателя;.;;; ьикроциркуляцик п ьнутркнеченочного кровообращения у больных л/' и ЦЬ определялась тесная взаимосвязь.

2. нарушения внутрпнеченечной гемодинамики и микрочирку-льцк.; сопроводили сь неадекватной продукцией простановов в

относительного уцеишонин синтеза и/к.ш содержания ПГФ. .

и ПГЕ и увеличения выработки ПГФ2еС в печени у больных ХАГ. При ЦП сравнительное увеличение ПГФ2оС , тромбоксана В2 сочеталось с уменьшением количества в печени ИГФ^и ПГЕ. Декомпенсация портального кровообращения у больных ЦП сопровождалась снижением уроьня ПГФ2о0 и значительным увеличением количества НГФ^ и ТЬ5.

3. Содержание продуктов ПОЛ в печени и- в кроки у болышх ХАГ и ЦП было относительно увеличено. Определялась прямая взри^освязь мвду показателями ДК, К, тяжестью расстройств КЦ, ПК и содержанием Тв2 и ИГФ2л в печени и обратная зависимость - с количество!.. и ПГЕ, что характеризует возмок-пость тормонеикя синтеза ПГ'Ф^ и ПГЕ и стимуляции выработки ТВ2 и ПГФ^ продуктами ПОЛ. Нарушения ЫЦ и ПК при патологии печени могут быть обусловлены несбалансированным синтезов про-станоидов.

Внутривенное введение простагландинов - Е^ (вазопрос-тана) и Е2 (простенона) больнык ХГ и ЦП вызывало снижение уровня продуктов ПОЛ в крови, уменьшение тяяести кикроцирку-ляторных расстройств (в основном сосудистого звена н.ЦР) к нри-зодило к увеличению печеночного кровотока преимущественна за счет изменения систолического кровенаполнения сосудов и венозного оттока крови. Простагландин (энзапросг-Ф) при введении больным вызывал ухудшение внутриорганного кровообращения."

5. Изоптин и обзидан вызывали улучшение печеночной гемодинамики у больных АГ и ЦП. Действие курьнгила на печеночное кровообращение носило ограниченный характер. Ъффект' препаратов опосредовался увеличением уровня в крови ПГФ^ (изоптин, курантил) и ПГЕ (курантил), снижением содержания ПТФ2оС (изоп-

тин), а такие был связан с пофазныы перераспределением обзк-даном пиостаноидов, обладающих альтернативным вазоактишым эуяектом.

6. Применение простенсна (Е2) в качество базисного лечебного средства вызывало уменьиенпе содержания в крови продуктов иОЛ, значительное улучшение печеночного кровотока и состояния микроцкркуляторного русла, что характеризует его как эффективное средство коррекции гемодинамики при хронических заболеваниях печени.

ПРАКТИЧЕСКИ Р^ОИНДАЦй!.

На основании проведенных исследовании рекомендуем:

- использовать окулярную измерительную сетку для цитогис-тостереометрических исследований с целью количественного определения плотности сдсудистого русла при конъднктйвальной биошкроскопип;

- использовать функциональную пробу с-курантилоы для дифференциальной диагностики АЦГ и малоактивного ХАГ;

- применять функциональную пробу с обзиданом в целях дифференциального диагноза ХАГ с гранзиторными эндокринными расстройствами и нарушением портального кровообращения от случаев ЦП;

- использовать простенон (Е2) для лечения хронических забеливаний печени, протекающих со значительными нарушениями в системе микроцирку ляцш;, печеночное кровотоке и с высоким уровней в крови продуктов 110.1.

РАН)!!*, ОПУБлЕКОйАНпш; пи тал: /ЦХСьРТлЩл«

I. ьлияние нростаглакдиной К2 к на сб;.;ин коллагена при заболеваниях печени // Тезисы докладов студенческом научно« кои$ереащ.;:. - Ставрополь, 1990. - С.32-33.

2. Возможность регуляции печеночного кровотока простаглан-динами при циррозе печени // Тезисы докладов студенческой научной конференции. - Ставрополь, 1991. - СЛ2-44.

• 3. Влияние простагландинов к и Ф^ на печеночный кровоток при хронических заболеваниях печени // Материалы Всесоюзной конференции "Методы исследования и лечения,аппаратные системы и М а гастрознФерологии. Механизмы действия минеральных вод и грязей на функциональное состояние органов пищеварения". - Железноводск-Ессенгуки, 1991. - С.399-ч01 (соавт.д.Б. Игода, Т.-А.Андросова). ■ 1

-ч.' Состояние кровотока' печени при ее хронических заболеваниях (/ Современные методы исследования функций органов и си-стен. Материалы научно-практической конференции "Современные методы .йссдедоЬания1 в."функциональной диагностике". - Ставрополь^, 1992. С^32-54.' - '

• 5,• Серологические маркеры Ь-вирусной инфекции при хронических заболеваниях Печени //Эпидемиологические аспекты краевой патологии Ставрополья.' Ставрополь, 1992. - С.130-133 (соавт. Л.'В.Нгода, Л.Б.Гавршюва, Н.И.Гейвандова и др.).

6. Про.стайоиды-в регуляции печеночного кровотока и микроциркуляции'при хроническом гепатите // Развитие идей академика В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии. - Москва,1993. -Т.2. - 0*161-162 (соавт. А.В.Нгода).

7. Роль простаиоидов в нарушении печеночного кровообращения и микроцкркулнции у больных с патологией печени // Новое в патогенезе и лечении заболеваний пищеварительной системы. -

Ставрополь, 1993. - С.17-26.

3. Влияние фармакологически-: нагрузок простагландинами на кровообращение и микроциркуляцию а .шчени //I Итоговая научная

конференция молодых ученых и студентов. - Ставрополь, 1993. - Ч.П. - С.22-23.

9. Ьффекты простенона и вазопростана на гемодинамику печени и иерекисное окисление липидов при хроническом гепатите

и циррозе // Днтигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы. - Санкт-Петербург, 1994. - Т.З. - С.305-306 (соавт,А.В. Ягода).

10. Простациклин л тромбоксан как альтернативные регуляторы кровообращения в печени у больных хроническим гепатитом и-циррозов // Современные проблемы гастроэнтерологии. - Курган, 1994. - С.275-278 (соавт. А.В.Нгода).

11. Влияние вазопростана и простенона на некоторые клини-ко-биохииические показатели и состояние органного кровотока при патологии печени // Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. - Москва, 1994. - Т.З. - C.I59-I6I '(соавт.А.В.Ьгода).

12. Prosteglendin Е liver n6tabolism in chronic hepatitis

and cirrhosis patients// 3rd United European Gastroenterology

Week. - Oslo, Norway, 1994. - Л48 - A49 ( co-authores A.V.Yagc

da, Y.A.Eadtsev ).

Удостоверения на рационализаторские предложения по теме

диссертации

1. Применение окулярной измерительной сетки для определения плотности сосудистого русла конъюнктивы глаза. Рац.удое-тов, If 681 от 19.03.92 г. (соавт. А.В.Нгода).

2. ¡.¡етод дифференциальном диагностики хронического активного гепатита и цирроза печени. Рац. удостов. te 789 от 27.09. 94 г. (соавт. А.В.Ягода).- •

3. Способ диагностики хронического гепатита. Рац. удостов i.s 790 от 27.09.94 г. (соавт. А.3.Ягода).