Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Гемодинамические, гемостазиологические и генетические аспекты профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий

На правах рукописи

^тФм/о

РУБАНЕНКО АНАТОЛИЙ ОЛЕГОВИЧ

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ, ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ПОСТОЯННОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 ЯНВ 2013

Самара - 2013

005048751

005048751

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждена высшего профессионального образования «Самарский государственный медиции с кий университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Щукин

Юрий Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Давыдкин Игорь Леонидович

доктор медицинских наук, профессор

Рахматуллов Фагим Касымович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицински! университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится 12 февраля 2013 года в 11 часов на заседании диссертационноп совета Д 208.085.05 при государственном бюджетном образовательном учрежденш высшего профессионального образования «Самарский государственный медицин ский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (443079 г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетной образовательного учреждении высшего профессионального образования «Самар ский государственный медицинский университет» Министерства здравоохраненю Российской Федерации (443001, г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

Качковский М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу наиболее распространенных аритмий сердца в клинической практике, встречаясь у 1,5-2% населения в общей популяции [Camm A.J. et al., 2012]. Данное нарушение ритма ассоциируется с пятикратным повышением риска развития ишемического инсульта (ИИ), сопровождающимся, в свою очередь, увеличением риска смерти в 2 раза и затрат на лечение в 1,5 раза [Сули-мов В.А, с соавт., 2011]. Это диктует необходимость дальнейшего поиска путей снижения риска развития этого грозного осложнения. ИИ у больных с ФП имеет преимущественно кардиоэмболическую природу [Nunez G.A., 2012] и в большинстве случаев связан с образованием тромба в ушке левого предсердия (УЛИ) с дальнейшей тромбоэмболией в церебральные артерии [Панченко Е.П. с соавт., 2007; Затейщиков Д.А. с соавт., 2011; Camm A.J. et al., 2010].

В настоящее время наиболее популярной шкалой для стратификации риска ИИ и определения тактики антитромботической терапии у больных с ФП является CHADS2VASC2 [Lyp G.Y. et al., 2010]. Однако данная шкала не учитывает ряд гемодинамических и гемостазиоло-гических показателей, играющих важную роль в развитии тромбоза в УЛП и ИИ [Зотова И.В., 2008; Панченко Е.П. с соавт., 2011; Сулимов В.А. с соавт., 2011; Camm A.J. et al., 2010]. В то же время, относительно показателей гемостаза имеются противоречивые данные [Krarup L.H. et al., 2011; Zqbczyk M. et al., 2011; Mahe L. et al., 2012; Santamaria E. et al., 2012], что не позволяет включать их в современные шкалы оценки риска. Поэтому актуальным представляется поиск новых высокочувствительных гемостазиологических тестов, а также разработка шкал и моделей, которые в дальнейшем смогут улучшить прогнозирование риска развития ИИ у больных с ФП.

В последнее время активно исследуется новый показатель, являющийся связующим звеном между коагуляцией и фибринолизом - активируемый тромбином ингибитор фибриноли-за (АТИФ) [Miljic P. et al., 2010]. В настоящее время в литературе имеется небольшое количество исследований, посвященное изучению взаимосвязи между уровнем АТИФ и риском развития ИИ у больных с ФП [Z^bczyk M. et al., 2011]. В тоже время, ряд авторов предполагает важную роль этого показателя в развитии тромбозов [Declerck P.J. et al., 2011; Colucci M. et al., 2012], что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

В настоящее время активно обсуждается роль различных генетических полиморфизмов в развитии тромбозов и тромбоэмболий [Harmsze A.M. et al., 2010; de Visser M.C. et al., 2011]. В литературе отсутствуют сведения о возможном влиянии полиморфизмов гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) на образование тромба в УЛП у больных с ФП, и их роли в стратификации риска развития тромбоэмболиче-ских осложнений у этих больных.

Препаратом выбора для профилактики развития ИИ у больных с ФП является варфарин [Wann L.S., 2011; Camm A.J. et al., 2012]. По данным мета-анализа, назначение варфарина позволяет снизить риск развития всех инсультов на 64%, а ИИ - на 67% [Hart R.G. et al., 2007]. Однако терапия этим препаратом сопряжена с некоторыми трудностями, связанными в том числе, со значительными колебаниями поддерживающей дозы у различных пациентов,

обусловленными, в том числе, генетическими полиморфизмами [Затейщиков Д.А. с со а. 2011]. В ряде исследований продемонстрировано влияние полиморфизмов гена CYP2C9 VKORC1 на дозовый режим варфарина [МихееваЮ.А. с соавт., 2008; Гиляров М.Ю. с соавт 2009; Liang R. et al., 2012; Shuen A.Y. et al., 2012]. Однако значение данных полиморфизмов развитии геморрагических осложнений, особенно в период поддерживающей терапии варф; рином, изучено меньше, и в литературе имеются противоречивые сведения по этому вопрос [Taube J. et al., 2000; Voora D. et al., 2005], что обуславливает необходимость дальнейшег изучения.

В литературе имеется информация о возможности уменьшения размеров [Pu Z.X. et al 2009], а также лизиса образовавшихся тромбов в УЛП на фоне длительной терапии варфар! ном [Bernhardt P. et al., 2006; Saeed M. et al., 2006; Marcu C.B. et al., 2007], однако механиз этого действия недостаточно изучен. Предполагается, что это может быть связано с влияние варфарина на систему фибринолиза [Затейщиков Д.А. с соавг., 2011]. Исследований, iiocbj щенных воздействию варфарина на АТИФ у больных с ФП, практически не проводилось, чт создает предпосылки к дальнейшему изучению данного вопроса.

Цель исследования: повысить эффективность прогнозирования и профилактики тро\ боэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий учетом гемодинамических, гемостазиологических и генетических показателей.

Задачи исследования

1. Выявить гемодинамические, гемостазиологические и генетические предикторы развита тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

2. Установить гемодинамические, гемостазиологические и генетические показатели, ассс циированные с перенесенным ишемическим инсультом у больных с фибрилляцией предсер Дий.

3. Создать модель и компьютерную программу прогнозирования риска развития ишемич£ ского инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

4. Оценить эффективность и безопасность длительной терапии варфарином и ацетилсали циловой кислотой в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибриши цией предсердий.

5. Изучить влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту развития геморрг гических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

Научная новизна

Данная работа является комплексным исследованием, посвященным выявлению предик торов развития ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия, а также оценк эффективности и безопасности проводимой антитромботической терапии у больных с поста янной формой фибрилляции предсердий.

В ходе исследования установлена роль активируемого тромбином ингибитора фибрино лиза, а также генетических полиморфизмов субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы j ингибитора активатора плазминогена I типа в развитии ишемического инсульта и тромбоз ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

Впервые в России создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, учитывающая современные гемодинамические и гемостазиологические показатели.

Проведена оценка частоты лизиса тромбов в ушке левого предсердия под влиянием длительной терапии варфарином, изучено влияние этой терапии на уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза.

Изучено влияние полиморфных маркеров Е1144С и 13591, гена цитохрома Р450 2С9, а также С1173Т и С3730А гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы па режим дозирования варфарина и частоту возникновения геморрагических осложнений.

Практическая значимость

Использование созданной модели и компьютерной программы позволит врачам практического здравоохранения проводить комплексную оценку риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с гемодинамических и гемостазиологических позиций, в том числе и на фоне проводимой терапии.

Сведения о возможности уменьшения активации каскада коагуляции на фоне длительной терапии варфарином за счет снижения уровня растворимых фибрин-мопомерных комплексов могут использоваться для контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

Влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина на фоне поддерживающей терапии, полученное в настоящей работе, позволит оптимизировать подбор дозы этого препарата и снизить частоту развития геморрагических осложнений.

Положения диссертации, выносимые па защиту

1. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий независимыми предикторами развития тромбоза ушка левого предсердия являются: снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/с, повышение уровпя активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонташюго эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредук-тазного комплекса С1173Т, а также аллеля 4От гена ингибитора активатора плазминогена I типа 40(-675)5а

2. Показателями, ассоциированными с перенесенным ишемическим инсультом у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, являются: снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 218%, а также наличие генотипа О О гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазного комплекса С3730А.

3. В ходе исследования создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.

4. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3, ТТ и Сй гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы ассоциируются с мини-

мальной поддерживающей дозой варфарина, а генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3 - и с р витием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры пропедевтической тер; пии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России, в лечебно-диагностический процесс клини факультетской и пропедевтической терапии Самарского государственного медицинског университета, а также кардиологического отделения №5 Самарского областного клиническс го кардиологического диспансера.

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены на всероссийской конференции «Аспирантски чтения» (Самара, 2010, 2011, 2012), на III съезде кардиологов Приволжского федеральног округа (Самара, 2010), европейском конгрессе EuroPrevent (Женева, 2011), европейском kof грессе Frontiers in cardiovascular biology (Лондон, 2012), международном научпс образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и буд) щего» (Самара, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факул! тетской и пропедевтической терапии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 29.11.201 года.

Публикации

По результатам проведенного исследования опубликована 21 научная работа, в том чис ле, 6 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и наук РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учено степени кандидата медицинских наук.

Имеется 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ и положк тельное решение о выдаче патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

В структуру диссертации включены введение, обзор литературы, глава по описанию мг териалов и методов, глава, посвященная собственным исследованиям, и глава по обсуждспш полученных результатов, а также выводы, практические рекомендации и список литературь Работа изложена на 143 страницах машинописного текста, включает 30 таблиц, 33 рисункг библиографический указатель состоит из 40 отечественных и 149 зарубежных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе кафедры и клиник] пропедевтической терапии Самарского государственного медицинского университета. В ис следование включен 91 пациент с ИБС и постоянной формой ФП, из них 50 мужчин и 41 женщина (средний возраст 62±7,6 лет). Контрольную группу составили 30 пациентов с ИБС не имевших ФП (средний возраст 61,5±5,7 лет).

Критериями включения являлись наличие у пациентов ишемической болезни сердц (ИБС) и постоянной формы ФП, а также информированного согласия на участие в исследо вании.

Критериями исключения были поражения клапанного аппарата сердца, кардиомиопа тии, перенесённый инфаркт миокарда (ИМ) или ишемический инсульт давностью менее 6

месяцев, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) IIB и III стадий, гипертиреоз, цирроз печени, хроническая болезнь почек, коагулопатии, тромбофилии, анемии, системные заболевания соединительной ткали, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, прием варфарина в течение 4-5 дней перед включением в исследование и других препаратов, влияющих на гемостаз, исходное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в 3 и более раз.

У всех пациентов проводился сбор жалоб, анамнеза, выполнялись физикальные, лабораторные и инструментальные методы исследования. Исследование включало ретроспектив' ную и проспективную части, Ретроспективная часть состояла из двух этапов.

IIa I этапе выявлялись гемодинамические, гемостазиологические и генетические показатели, ассоциированные с тромбозом УЛП. В связи с этим, в соответствии с данными чреспи-щеводной эхокардиографии (ЧПЭХОКГ), были выделены пациенты с наличием тромба в УЛП (28 человек) и пациенты без тромба в УЛП (63 человек).

На II этапе изучались показатели, ассоциированные с перенесенным ИИ у больных с постоянной формой ФП. Пациенты были разделены на две группы: 11 человек с наличием ИИ в анамнезе и 80 человек без НИ в анамнезе.

IIa III этапе осуществлялась разработка модели прогнозирования риска развития ИИ, для чего все пациенты были разделены на следующие категории: 1 группу составили 37 пациентов среднего риска развития ИИ, набравшие 1 балл но шкале CHA2DS2VASC (Lyp G.Y. et al., 2010), 2 группу - 54 пациен та высокого риска развития ИИ, набравшие 2 и более баллов по шкале CHA2DS2VASC. В качестве контрольной группы (КГ) взяты 30 пациентов с ИБС без ФП. Клиническая характеристика пациентов представлепа в таблице 1.

Таблица 1

——Группа Показатель КГ (N=30) 1 группа (N=37) 2 группа (N=54)

11ол мужской/ женский (человек/%) 17 (57%)/ 13(43%) 22 (59%)/ 15(41%) 28 (46%)/ 26(54%)

Средний возраст, лет 61,5±5,7 58,5±7,8 65,5±5,7**'#

Длительность ФП, лет - 1,4±1,7 1,9±1,1

ИМ в анамнезе (человек/%) 0 (0%) 1 (2,7%) 16 (29,6%)**'#

ИИ в анамнезе (человек/%) 0 (0%) 0 (0%) 11 (20,4%)**-*

ХСН (человек/%) I стадия 11 (36,7%) 7(18,9%) 10(18,5%)

II А стадия 19(63,3%) 30 (81,1%)* 44 (81,2%)**

Сахарный диабет, (человек/%) 0 (0%) 0 (0%) 13 (24,1%)**-*

Артериальная гипертензия (человек/%) 7 (23,3%) 9 (24,3%) 35 (64,8%)**'"

Примечание: *-ркг-1<0,05, - ркг-2<0,05, # - Р1-2<0,05.

У пациентов категории высокого риска средний возраст был выше, а перенесенный ранее ИМ и ИИ, сахарный диабет и артериальная гипертензия встречались чаще, по сравнению с больными категории среднего риска и КГ (р<0,05). У больных высокого и среднего риска чаще встречалась ХСН ПА стадии, по сравнению с пациентами КГ (р<0,05).

В дальнейшем осуществлялась проспективная часть исследования (IV этап), включавшая оценку влияния генетических полиморфизмов СУР2С9 и УКОГ<С1 на режим дозирования

7

варфарина и частоту развития геморрагических осложнений, а также наблюдение за пациентами в течение 12 месяцев с оценкой конечных точек исследования: тромбоэмболические осложнения, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, геморрагические осложнения. С целью оценки эффективности и безопасности проводимой антитромботической терапии все больные были разделены на две группы: пациентам группы АСК (45 человек), отказавшихся от приема варфарина, для профилактики развития тромбоэмболических осложнений назначалась ацетилсалициловая кислота (АСК) (Тромбо АСС, Lannacher Heilmittel GmbH, Австрия), группы Вар (46 человек) - варфарин (Nycomed, Швейцария). АСК назначалась в дозе 100 мг в сутки. Доза варфарина подбиралась под контролем уровня МНО с целевым уровнем от 2 до 3. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 2.

Таблица 2

'—---------Группа Показатель ' ------- Группа АСК (N = 45) Группа Вар (N = 46) Р

Пол мужской/женский (человек/%) 26(58%)/19(42%) 24(52%)/22(48%) 0,5

Средний возраст, лет 60,3±4,5 63,7±5,3 0,4

Длительность ФП, лет 1,8±0,7 1,5±0,9 0,3

ИМ в анамнезе (человек/%) 10 (22%) 7(15%) 0,2

ХСН (человек/%) I стадия 8(18%) 9 (20%) 0,1

11 А стадия 37 (82%) 37 (80%) 0,2

Артериальная гипертензия (человек/%) 20 (44%) 24 (52%) 0,4

Тромбоз УЛП (человек/%) 12 (27%) 16(35%) 0,1

Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности ФП, наличию перенесенного ИМ в анамнезе, стадии ХСН, а также частоте встречаемости артериальной гипертензии.

Терапия ИБС, ФП и ХСН проводилась согласно соответствующим рекомендациям РКО [Поздняков Ю.М. с соавт., 2008; Мареев В.Ю. с соавт., 2010; Сулимов В.А. с соавт., 2011]. Пациенты, получающие АСК и варфарин, были сопоставимы по сопутствующей терапии.

На протяжении исследования пациенты имели возможность контакта с врачом по телефону, также осуществлялись контрольные визиты через 12 месяцев. В случаев отсутствия тромбоза УЛП по данным ЧПЭХОКГ пациентам предлагалось восстановление синусового ритма, в случае успешной кардиоверсии пациент выбывал из исследования.

У всех пациентов проводилась трансторакальная и чреспищеводная эхокардиография (ЭХОКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, а также исследование показателей гемостаза, включающие в себя определение протромбинового индекса, международного нормализованного отношения (МНО), активированного частичного тромбопластинового времени, тромби-нового времени, фибриногена, АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов (АДФ-ИАТ), антитромбина, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), АТИФ. В нашей работе изучались генетические полиморфизмы CYP2C9 Argl44Cys и Ile359Leu, VKORC1 С1173Т и G3730A, а также ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1) 4G(-675)5G. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1 (StatSoft inc). Количественные показатели представлялись в виде средних значений (М) и стандартного отклонения (8). Для оценки достоверности различий между независимыми группами использовали критерий U Манна - Уитни, между зависимыми группами - критерий Вилкоксона. При выполнении корреляционного анализа применяли корреляцию Спирмена. При расчете отношения шансов для показателей, включенных в исследование, использовали бинарный логистический регрессионный анализ. Для построения модели прогнозирования использовали множественный регрессионный анализ. С целью определения чувствительности и специфичности различных показателей использовали ROC-анализ с помощью программы MedCalc 11.5.0.0 (MedCalc software). Правильность распределения частот генотипов определялась соответствием равновесию Харди-Вайнберга (p2+2pq+q2=l). Различия считали достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия у больных с фнбрилляциеГ предсердий. В нашем исследовании среди пациентов, включенных в исследование, тромбо УЛП был установлен у 28 человек (31%). При анализе данных трансторакальной и чреспи щеводной ЭХОКГ было выявлено, что у больных с наличием тромба в УЛП скорость изгна ния крови из УЛП (ПСК) была на 25% ниже (р=0,002), фракция выброса левого желудочк (ФВ ЛЖ) - на 9% (р=0,07) ниже, а средняя степень феномена спонтанного эхоконтрастирова ния (СЭК) - на 21% выше, чем у больных, не имеющих тромба в УЛП. При анализе гемоста зиологических показателей, уровень РФМК и АТИФ у больных с тромбозом УЛП оказании на 17% и 16% соответственно выше по сравнению с пациентами без тромбоза УЛП (р<0,05 (таблица 3).

Таблица 3

Гемодинамические и гемостазиологические показатели у больных с ФП, М±5

Группа Показатель ^^ Пациенты без тромбоза УЛП (п = 63) Пациенты с тромбозом УЛП (п = 28) Р

СЭК, средняя степень 2,7±0,7 3,4±0,9 0,0002

ПСК, см/с. 39,5± 11,3 29,5±12,9 0,002

АТИФ, % 229,7± 46,5 274,2±78,5 0,001

РФМК, мг% 9,5±3,5 11,4±3,6 0.008

ФВ ЛЖ, % 60,3±7,8 55Л±6,3 0,07

При анализе генетических полиморфизмов было выявлено, что у пациентов с тромбозом УЛП генотип СС гена УК(ЖС1 С1173Т встречался на 35% чаще (р=0,001), а атлель 4С гена РА1-1 - на 18% чаще (р=0,02) по сравнению с пациентами без тромбоза. Показателями, достоверно ассоциированными с наличием тромбоза УЛП, были ПСК, СЭК, РФМК, генотип СС гена УКХЖС1 и аллель 40 гепа РАМ. В тоже время, при проведении мпогофактор-ного регрессионного анализа уровень р для РФМК>9,9 мг% стал недостоверным, все остальные показатели сохранили свое значение в качестве независимых предикторов развития тромбоза УЛП у больных с ФП (рисунок 2).

Аллель гена РАМ - : I-п-1

Генотип СО УКОКС! - I-т-1

АТИФ>245% - I-в-1

РФМК>9.» иг* - I-1-и-1

СЭК IV степени - I-■-1

ПСК<34 ем/с - : 1-и-1

Рисунок 2. Результаты многофакторного регрессионного анализа.

Как известно, развитие стаза крови в левом предсердии (ЛП) у больных с ФП сопровождается нарушением ряда гемодинамических показателей. В нашем исследовании была показана важная роль ПСК в развитии тромбоза УЛП при проведении регрессионного анализа, что соответствует данным других авторов [Панченко Е.П. с соавт., 2007; Зотова И.В. с со-авт., 2008].

Замедление потока крови в ЛП и его ушке и повышение вязкости крови при ФП сопровождается появлением феномена СЭК. По данным регрессионного анализа, этот феномен выступил в роли независимого предиктора тромбоза УЛП, что подтверждает мнение других исследователей [Затейщиков Д. А. с соавт., 2011].

У больных с ФП, наряду с нарушением гемодинамических показателей наблюдается также активация гемостаза и снижение фибринолитической активности. По нашим данным, уровень АТИФ более 245% являлся независимым предиктором тромбоза УЛП у больных с ФП. Повышение уровня этого показателя у больных с ФП способствует ингибировапию фибринолиза за счет уменьшения активации плазминогенз и, тем самым, здардденшр лизи* са образующихся тромбов в УЛП.

В нашем исследовании наличие генотипа СС гена VKORC1 и аллеля 4G гена PAI-1 были независимыми предикторами тромбоза УЛП у больных с ФП. Присутствие генотипа СС гена VKORC1 CI 173Т обусловливает более высокую концентрацию фермента внутри клетки и повышение активности системы гемостаза за счет более быстрого образования активных витамин К зависимых факторов свертывания крови, по сравнению с генотипами СТ и ТТ, что, вероятно, будет способствовать повышению риска развития тромбоза УЛП у больных с ФП. В нашем исследовании наличие аллеля 4G гена PAI-1 являлось независимым предиктором образования тромба в УЛП при проведении многофакторного регрессионного анализа, в отличие от исследований И.В. Зотовой (2008) и D.A. Zateychikov et al. (2010), в которых вышеуказанная взаимосвязь не была получепа. Наличие аллеля 4G сопровождается повышением экспрессии гена и увеличением уровня PAI-1 в крови, оказывающего ингиби-ругощее воздействие на фибринолиз, тем самым замедляя лизис образующихся тромбов.

Таким образом, у больных с ФП при проведении многофакторного регрессионного анализа независимыми предикторами развития тромбоза УЛП в нашем исследовании являлись уровень ПСК менее 34 см/с, наличие СЭК IV степени, уровень АТИФ более 245%, а также присутствие генотипа СС гена VKORC1 и аллеля 4G гена PAI-1. Вышеуказанные изменения отражают нарушение процессов гемодинамики в ЛП и УЛП, активацию системы гемостаза и угнетение фибринолитической активности крови, что способствует образованию тромбов в УЛП.

Показатели, ассоциированные с перенесенным ишемнческим инсультом у больных с фибрилляцией предсердий. При анализе гемодинамических показателей по данным трансторакальной и чреспищеводной ЭХОКГ, тромбоз УЛП у больных с перенесенным ИИ встречался на 47% чаще, чем у больных без него в анамнезе (р=0,01). У больных с перенесенным ИИ средняя степень феномена спонтанного эхоконтрасгарования (СЭК) была на 26% выше (р=0,03), а максимальная скорость изгнания крови из УЛП (ПСК) - на 34% ниже (р=0,04), по сравнению с больными без него в анамнезе. Средний уровень АТИФ у больных с перенесенным ИИ оказался на 34%, а РФМК - на 26% соответственно выше, по сравнению с больными без него в анамнезе (р<0,05) (таблица 4).

У больных с перенесенным ИИ генотип GG по полиморфному маркеру G3730A гена VKORC1 встречался на 13% чаще (р=0,02), по сравнению с больными без него в анамнезе.

При проведении корреляционного анализа с наличием ИИ в анамнезе ассоциировалось снижение ПСК, наличие тромба в УЛП, феномена СЭК, генотипа GG гена VKORC1, атак-

же повышение уровней РФМК и АТИФ. При этом наиболее сильная взаимосвязь с перенесенным ИИ отмечалась для генотипа СО гена УКОКС! и уровня АТИФ, последний имел высокую чувствительность и специфичность в прогнозировании риска развития ИИ у больных с постоянной формой ФП.

Таблица 4

Показатели гемодинамики и гемостаза у больных с фибрилляцией предсердий, М±5

^—Группа Показатель ^— Пациенты с перенесенным ИИ (п = 11) Пациенты без перенесенного ИИ (п = 80) Р

Тромбоз УЛП, (человек/%) 8(72%) 20(25%) 0,01

СЭК, средняя степень 3,1±0,4 2,3±0,9 0,03

ПСК, см/с. 27,5±13,4 41,8±17,6 0,04

АТИФ, % 286J2± 107,7 189±60,1 0,009

РФМК, мг% 13,6±3,1 10±3,6 0,02

При проведении многофакторного регрессионного анализа для всех вышеуказанных показателей отмечалось уменьшение отношений шансов, по сравнению с однофакторным анализом, при этом уровень р для РФМК более 10,1 мг% стал недостоверным (рисунок 3).

Генотип GG VKORC1 - I-•-1

АТИФ,>218%- ; I-•-|

РФМК,>10,1мг% - -а-1

Тромбоз УЛП- -1-•-1

CSKJIHV степени- : I-•-1

ПСК,<30 см/с - I | --1

Отношение шансов

Рисунок 3. Результаты многофакторнорго регрессионного анализа.

Нарушения внутрисердечной гемодинамики и гиперкоагуляция, наряду с повышением риска развития тромбоза УЛП, несомненно, вносят значительный вклад и в развитие ИИ у больных с ФП [Сулимов В.А. с соавт., 20П]. В нашем исследовании была показана роль тромбоза УЛП в качестве независимого предиктора развития ИИ у больных с ФП, что согласуется с данными других авторов [Икоркин М.Р. с соавт., 2008; Сулимов В.А. с соавт., 2011; Carnm A.J. et al., 2010]. Была получена также ассоциация между значением ПСК менее 30 ем/с и риском развития ИИ, причем этот показатель выступал в качестве независимого предиктора, что в целом согласовывалось с данными предыдущих исследований [Панченко Е.П. с соавт., 2007; Икоркин М.Р. с соавт., 2008; Сулимов В.А. с соавт., 2011; Camm A.J. et al., 2010]. У больных с ФП фактором риска развития ИИ, по мнению ЕОК (2010), является также наличие высоких градаций феномена СЭК, что было продемонстрировано и в нашей работе.

Наряду с гемодинамическими показателями, значимую роль в развитии ИИ у больных с ФП играют нарушения системы гемостаза и фибринолиза, приводящие к активации свертывания крови, а также к замедлению растворения образующихся тромбов в УЛП. По нашим данным уровень АТИФ более 218% выступал в качестве независимого предиктора ИИ у больных с ФП при проведении многофакгорного регрессионного анализа.

12

Нами была показана роль генотипа СО гена УК(ЖС1 373СЮА в качестве независимого предиктора развития ИИ у больных с ФП. Достоверная ассоциация генотипа СЮ гена \ZKORCl с риском развития ИИ у больных с ФП, полученная в нашем исследовании, вероятно, не может быть объяснена воздействием данного фермента на систему гемостаза, поскольку, у больных с этим генотипом отмечается снижение экспрессии данного гена и замедление процессов свертывания крови. С другой стороны, у УК0ЯС1, кроме влияния на гемостаз, описано также воздействие на процессы кальцификации артерий [ТеюЬег! М. е1 а!., 2008], что может оказывать влияние на развитие ИИ у больных с ФП.

Таким образом, предикторами развития ИИ у больных с ФП, по нашим данным являлось значение ПСК менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена СЭК, тромбоза УЛП, уровень А ТИФ более 218% и наличие генотипа 00 гена УК О КС 1 37300А. Вышеуказанные результаты подтверждают значение нарушений гемодинамики ЛП и УЛП, а также снижения фибринолитической активности в ответ на активацию каскада коагуляции в развитии ИИ у больных с ФП.

Модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ИИ у больных с фибрилляцией предсердии. При проведении корреляционного анализа оказалось, что с высоким риском развития ИИ ассоциировалось наличие тромбоза УЛП (11=0,27), ФВ ЛЖ ([<=-0,43), ПСК (К=-0,31), АТИФ (Я=0,35), РФМК (11=0,34) и АДФ-ИАТ (К=-0,3) (Р<0,01). Все вышеуказанные показатели по данным 1ЮС-анализа имели самостоятельное значение в прогнозировании риска развития ИИ у больных с ФП и их включение в модель является целесообразным. При этом наибольшая чувствительности отмечалась для времени начала АДФ-ИАТ, а наибольшая специфичность - для ФВЛЖ. Для построения модели прогнозирования риска развития ИИ с учетом этих показателей использовался множественный регрессионный анализ (таблица 5).

Таблица 5

Результаты множественного регрессионного анализа_

Показатели Бета Стандартная ошибка Бета В Стандартная ошибка В 1 Р

Свободный член - - 2,58 0,54 4,8 <0,0001

РФМК 0,3 0,06 0,06 0,03 -3,01 <0,0001

АТИФ 0,24 0,06 0,003 0,01 5,0 <0,0001

ПСК -0,27 0,05 -0.01 0,0006 4,6 <0,0001

ФВЛЖ -0,19 0,06 -0,017 0,003 -4,2 0,0005

АДФ-ИАТ -0,17 0,05 -0,08 0,005 -3,6 0,003

Тромбоз УЛП 0,09 0,05 0,17 0,099 1,7 0,09

Примечание: Бета - стандартизованные регрессионные коэффициенты,

В - пестандартизованные регрессионные коэффициенты, I — значение ^критерия.

Показатели бета коэффициентов, представленные во втором столбце, позволяют оценивать вклад каждого показателя в прогнозирование риска развития ИИ. Таким образом, распределение показателей по их вкладу в стратификацию риска ИИ оказалось следующим: РФМК, ПСК, АТИФ, ФВ ЛЯС, АДФ-агрегация, тромбоз УЛП. Часть коэффициентов имели отрицательный знак, что указывало на то, что при увеличении их уровня уменьшается риск развития ИИ. Столбец В отражает пестандартизованные коэффициенты, с помощью которых можно построить уравнение регрессии:

Риск развития ИИ = 2,58+0,06хРФМК-Ю,ООЗхАТИФ-0,01хПСК-0,017хфВЛЖ-0,08хАДФ-агрегация тромбоцитов+0,17хтромбоз УЛП.

Для удобства введем буквенные обозначения для каждого показателя. Таким образом, уравнение регрессии принимает вид:

8 = 2,58 + 0,06хА + 0,003хВ - 0,01 хС - 0,017x0 - 0,08хЕ + 0,17хр, где: Б-риск развития ИИ, А-концентрация РФМК, мг%; В-концентрация АТИФ, %; С-ПСК, см/с.; П-ФВ ЛЖ, %; Е-время начала АДФ-ИАТ, секунды; Р-наличие или отсутствие тромбоза УЛП (0 - отсутствие, 1 - наличие).

По значению в оценивают риск развития ИИ: если индекс 8 меньше 0,5, то прогнозируют низкий риск, сопоставимый с пациентами контрольной группы с синусовым ритмом; если индекс 8 более или равен 0,5, но менее 1,5, то прогнозируют средний риск, сопоставимый со средним риском по шкале СНАОЭгУАЗСг; если индекс Э больше или равен 1,5, то прогнозируют высокий риск, сопоставимый с высоким риском по шкале СНА082УА8С2.

Все показатели, включенные в модель, статистически значимы, за исключением тромбоза УЛП. Однако он из модели не исключен, так как р=0,09 несущественно больше 0,05.

Среди показателей адекватности разработанной модели значение Я равное 0,87 при уровне р<0,0001 свидетельствует о высокой адекватности модели и ее предсказательной ценности, а значение Я2 0,75 свидетельствует о том, что данная модель адекватно описывает влияние предикторов на риск развития ИИ. Статистика Дарбина-Уотсона разработанной модели имеет небольшое значение 1,8 при слабой сериальной корреляции - 0,1. Это свидетельствует о независимости наблюдений и об адекватности модели изучаемому процессу. Для проверки адекватности данной модели использовался также анализ распределения остатков, которое напоминало нормальное. Общий процент неправильных классификаций больных на категории риска по данной модели составил 18% (таблица 6).

Таблица 6

Количество ошибок классификации больных в соответствии с категориями риска развития ИИ

Группы пациентов Предсказанные пациенты КГ, человек Предсказанные пациенты 1 группы, человек Предсказанные пациенты 2 группы, человек ВСЕГО

КГ 26 4 0 30

1-я группа 0 32 5 37

2-я группа 0 12 42 54

ВСЕГО 26 48 47 121

Все показатели, включенные в модель, ассоциировались с предсказанными категориями риска развития ИИ, причем увеличение уровня АТИФ, РФМК, наличие тромбоза УЛП, а также снижение уровня ФВ ЛЖ, ПСК и времени начала АДФ-агрегации ведет к увеличению предсказанного риска развития ИИ, что соответствует ожидаемому прогнозу.

Таким образом, в ходе исследования была создана модель прогнозирования риска развития ИИ у больных с постоянной формой ФП с учетом современных гемодинамических и гемостазиологических показателей, что позволит осуществлять индивидуализированную оценку риска, исходя из уровня данных показателей, в том числе и на фойе дезагрегантной или антикоагулянтной терапии с возможным пересмотром тактики лечения.

На оснопе созданной модели прогнозирования риска развития ИИ у больных с постоянной формой ФП была разработана компьютерная программа Она позволяет проводить оценку риска, путем автоматической подстановки значений гемодинамических и гемоста-зиологических показателей, вводимых пользователей, в формулу, созданную при разработке модели прогнозирования, и расчета индекса S по данной формуле. Программа разработана с использованием языка программирования Microsoft Visual Basic 6.0.

Таким образом, с помощью разработанной программы, пользователь, не прибегая к расчетам, может в короткое время получить информацию о принадлежности пациента к той или иной категории риска развития ИИ, в том числе и на фоне проводимой терапии. Программа может успешно использоваться к кардиологических учреждениях Самары и Самарской области и быть востребована врачами-кардиологами.

Эффективность и безопасность длительной терапии варфарином и ацетилсалициловой кислотой у больных с фибрилляцией предсердий. Тромбоз УЛП исходно был обнаружен у 13 пациентов (29%) группы АСК и 15 пациентов (33%) группы Вар (р=0,3). На фоне длительной терапии АСК у пациентов отмечалось снижение уровня ПСК на 22,2% (р=0,02) и увеличение средней степени СЭК на 43% (р=0,01). В группе пациентов, принимавших варфарин, напротив, отмечалось увеличение уровня ПСК на 18% (р=0.01), что согласовывалось с данными Е.П. Панченко с соавт. (2007) и снижение средней степени СЭК на 46% (р=0,02). На фоне длительной терапии АСК у больных группы АСК происходило повышение уровня РФМК на 26% (р=0,03) и фибриногена на 13% (р=0,02), что указывало на активацию процессов впутрисосудистого свертывания крови и дальнейшее повышение риска развития тромбоза УЛП и ИИ. Через 12 месяцев терапии варфарином у больных группы Вар было выявлено достоверное снижение уровня РФМК на 40% (р=0,02), что свидетельствовало об уменьшении активации коагуляции. Уровень АТИФ на фоне терапии варфарином уменьшился на 18%, однако различия не достигли статистической значимости (таблица 7).

Таблица 7

Динамика показателей гемодинамики и гемостаза у больных с фибрилляцией предсердий на фоне терапии, М±5

^^^ Группа 11 о качате; 11, Группа АСК Р Группа Вар Р

До Лечения После лечения До лечения После лечения

ПСК, см/с 43,3±П,2 33,7±12,0 0,02 37±5,0 45±7,1 0,01

СЭК, степень 2,0±0,6 3,5±0,5 0,01 2,8±0,5 1,5±0,6 0,02

РФМК, мг% 7,9±3,2 10,7±3,8 0,03 9,5±4,6 5,7±3,7 0,02

Л ГИФ, % 233,5±43,4 245,2±41,2 0,3 222,3±40,9 182,3±354 0,1

Фибриноген, г/л 3,29±0,49 3,8±0,8 0,02 3,85±1,1 3,9±1,0 0,9

На фоне терапии варфарином через 24 недели у 5 пациентов (11%), по данным проведенной ЧПЭХОКГ, произошел лизис тромбов в УЛП (р=0,04), что согласуется с другими исследованиями [Панченко Е.П. с соавт., 2007; Bernhardt P. et al., 2006; Marcu C.B. et al., 2007], в то время как на фоне терапии АСК у 3 пациентов (7%) было зарегистрировано появление новых тромбов в УЛП (р=0,1). Это подтверждает данные исследований о недоста-

точной эффективности АСК в профилактике развития тромбоэмболических осложнений у больных с ФП [Sato М., 2006].

Таким образом, длительная терапия варфарином больных с ФП сопровождается уменьшением внутрисосудистой активации свертывания крови и, в ряде случаев, способствует лизису тромбов в УЛГ1. Возможность реализации этого эффекта за счет влияния данного препарата на концентрацию АТИФ требует дальнейшего подтверждения в крупных исследованиях. Назначение АСК для профилактики развития тромбоэмболических осложнений сопровождается дальнейшей активации каскада коагуляции, что проявляется у части больных новыми случаями тромбоза УЛП.

В ходе исследования оценивалось влияние длительной терапии АСК и варфарином на частоту развития конечных точек (рисунок 4).

В группе больных, принимавших АСК, на 8,9% чаще наблюдалось развитие ИИ (4 случая) (р=0,06), по сравнению с пациентами, принимавших варфарин, что подтверждает сведения о большей эффективности варфарина в профилактике развития ИИ по сравнению с АСК [Сулимов В.А. с соавт., 2011; Mant J. et al., 2007; Camm A.J. et al., 2010]. В группе АСК было зарегистрировано 2 случая смерти от кардиоэмболического инсульта и 1 случай внезапной сердечнососудистой смерти, в то время как в группе Вар — 1 случай смерти от острого гангренозного холецистита.

0.00% 2.00% Л.ОО% 6.00% 8.00*6 Ю.ОО% 12.00% 1Д.ОО % 16,00% 1S.004Í

я ишемический инсульт ■ Смерть от сердечно-сосудистой причины

■ Смерть от других причин ■ Геморрагические осложнении

Рисунок 4. Конечные точки у пациентов с ФП на фоне длительной терапии.

При приеме варфарина геморрагические осложнения встречались на 10,9% чаще, по сравнению с терапией АСК (р=0,02). Они включали 1 случай желудочно-кишечного кровотечения, послужившего причиной отмены препарата и 4 случая малых геморрагических осложнений, таких как 1 эпизод макрогематурии, 1 случай кровотечения после экстракции зуба и 2 - развития подкожных гематом (в 1 случае варфарин был отменен). При этом при анализе структуры геморрагических осложнений не было выявлено достоверных различий по количеству больших кровотечений между группами (р=0,3), что согласуется с данными других исследований, показывающих отсутствие различий [Mann J. et al., 2007] и даже большее число кровотечений на фоне терапии АСК [Rash A.A. et al., 2007], а также с мнением ЕОК [Camm A.J. et al., 2010]. По количеству малых геморрагических осложнений группы также достоверно не различались, различия были выявлены лишь по общему количеству кровотечений. Все вышеперечисленные кровотечения на фоне приема варфарина были зарегистрированы при уровне MHO, превышающим пределы терапевтического диапазона (более 3). С развитием геморрагических осложнений на фоне терапии варфарином ассоциировалось наличие генотипа CYP2C9* 1/*3 (R=0,47, р=0.0006), что согласовывалось с данны-

16

ми предыдущих исследований [Михеева Ю.А. с соавт., 2008; Булытова Ю.М. с соавт., 2009].

Среднее значение уровня MHO у всех больных, принимавших варфарин, в период поддерживающего лечения составило 2,55, а процент нахождения уровня MHO в терапевтическом диапазоне - 62,5%.

На фоне приема варфарина был зарегистрирован 1 случай повышения уровня АлАТ и АсАТ выше трех верхних пределов нормы, что послужило причиной отмены варфарина.

За один год наблюдения из исследования выбыло 12 больных, 5 больных в группе АСК и 8 больных в группе Вар. За время наблюдения 4 пациента умерло, 3 пациентов отказались принимать дальнейшее участие в исследовании, у 3 пациентов произошло восстановление синусового ритма. Варфарин был отменен у трех пациентов, из них у двух ввиду развития геморрагических осложнений и у одного в связи с повышением АлАТ, АсАТ более трех верхних границ норм на фоне терапии. По частоте смертельных случаев среди пациентов обеих групп достоверных различий выявлено не было (р=0,08). Следует отметить, что случаев смерти от геморрагических осложнений в нашем исследовании не отмечено, но при развитии ИИ на фоне терапии АСК было зарегистрировано два случая смертельных исходов.

Таким образом, терапия варфарином ассоциируется с увеличением общей частоты развития геморрагических осложнений на 10,9% (р=0,02). Наличие генотипа цитохрома Р450 2С9 *1/*3 повышает риск развития геморрагических осложнений на фоне терапии варфарином, что требует особой осторожности в лечении этим препаратом.

Влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина. Распределение генотипов CYP2C9, VKORC1 и РА1-1 представлено на рисунке 5. Экспериментальное распределение изучаемых генотипов достоверно не отличалось от распределения, рассчитанного теоретически по закону Харди - Вайнберга.

Рисунок 5. Частота встречаемости генетических полиморфизмов у больных с ФП.

Средние дозы варфарина, необходимые для достижения целевых значений МНО, значительно различались в зависимости от выявленных генетических полиморфизмов. Средняя поддерживающая доза варфарина у пациентов с генотипом СУР2С9* 1/*2 была на 13% ниже (р>0,05), а с генотипом СУР2С9*1/*3 - на 20% ниже (р=0,02) по сравнению с пациентами с

^ «диким типом» гена СУР2С9. У больных с генотипами СТ и ТТ гена УКОЯС1 С1173Т средняя доза варфарина оказалась на 10% (р>0,05) и 25% (р=0,04) соответственно ниже по

17

сравнению с «диким типом» данного гена. У пациентов с генотипами GG и GA гена VK0RC1 G3730A средняя доза варфарина была на 22% (р=0,03) и 17% (р>0,05) соответственно ниже по сравнению с пациентами генотипом АА данного гена. Таким образом, у пациентов с постоянной формой ФП генотип цитохрома Р450 2С9 * 1/*3, а также TT и GG гена витамин К эпоксидредуктазы субъединицы 1 ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, по сравнению с другими генотипами.

Результаты нашей работы пд изучению распространенности полиморфизмов гена CYP2C9 и VKORC1 в целом согласуются с данными других исследований как в американской [Klein Т.Е. et al„ 2009], так и в российской [Байдак Д.В., 2007; Михеева Ю,А, с еоавт., 2008] популяциях и достоверно не отличались от теоретически рассчитанного распределения по закону Харди-Вайнберга. По пашим результатам, минимальная поддерживающая доза варфарина была выявлена у пациентов с генотипами CYP2C9 *1/*3, TT гена VKORC1 С1173Т и GG гена VKORC1 G3730A, что согласуется с данными, полученными в других исследованиях [Михеева Ю.А. с соавт., 2008; Панченко Е.П. с соавт., 2008; Гиляров М.Ю. с соавт., 2009; Сычев Д.А. с соавт., 2010; Воробьева Н.М. с соавт., 2011; Lingh J.D. etal., 2009; Yang L. et al., 2010]. Следовательно, пациенты с этими полиморфизмами нуждаются в назначении сниженных доз варфарина.

Как известно, CYP2C9 является основным ферментом биотрансформации варфарина в печени. Наличие полиморфизмов в гене, кодирующем данный фермент, будет сопровождаться снижением скорости биотрансформации этого препарата и, соответственно, повышением его концентрации в плазме крови. Следовательно, таким пациентам для достижения целевого уровня MHO будет требоваться меньшая доза варфарина. Ген VKORCI кодирует субъединицу 1 комплекса эпоксидредуктазы витамина К, являющейся «мишенью» для варфарина. Данный фермент «переводит» витамин К из неактивной в активную форму, которая участвует в пострансляциошюм карбоксилировании витамин К-зависимых белков, тем самым, регулируя процесс свертывания крови. Наличие генотипов TT гена VKORCI С1173Т и GG гена VKORCI G3730A приводит к уменьшению скорости транскрипции данного гена, и, следовательно, к уменьшению активности фермента VKORCI, что будет обуславливать уменьшение дозы варфарина, необходимой для его блокады.

ВЫВОДЫ

1. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий предикторами развитием тромбоза ушка левого предсердия является снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/с, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гепа субъедшгацы 1 витамин К эпоксид ре-дуктазы С1173Т, а также аллеля 4G гена ингибитора активатора плазминогена I типа 4G(-675)5G.

2. Показателями, ассоциированными с наличием перенесенного ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, являются снижение уровня максимальной скорости изгпания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза

более 218%, а также присутствие генотипа СЮ гена субъединицы 1 витамин К эпоксидре-дуктазы 03730А.

3. В ходе исследования разработана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.

4. Длительная терапия варфарином у больных с фибрилляцией предсердий сопровождается уменьшением внутрисосудистой активации свертывания крови и, в ряде случаев, способствует лизису тромбов в ушке левого предсердия. Назначение ацетилсалициловой кислоты для профилактики развития тромбоэмболических осложнений приводит к дальнейшей активации каскада коагуляции, что проявляется у части больных новыми случаями тромбоза ушка левого предсердия. Лечение варфарином ассоциируется с повышением общего количества нефатальных геморрагических осложнений.

5. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3, а также ТТ и СЮ гена витамин К эпоксидредуктазы ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, по сравнению с другими генотипами. Наличие генотипа СУР2С9* 1/*3 связано с развитием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии варфарином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенту с наличием тромба в ушке левого предсердия по данным чреспищевод-ной эхокардиографии показано при отсутствии противопоказаний назначение длительной терапии варфарином независимо от других факторов риска. При появлении у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, тромбов в ушке левого предсердия рекомендуется назначение варфарина, в связи с возможностью лизиса тромбов на фоне терапии этим препаратом.

2. При невозможности проведения чреспищеводной эхокардиографии необходимо оценивать предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия, такие как уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также генетические полиморфизмы субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы С1173Т и ингибитора активатора плазминоге-на 1 типа 4С(-675)5С.

3. Для оценки риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий рекомендуется использовать следующий алгоритм: риск развития ишемического инсульта (Б) = 2,58 + 0,06*уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (мг%)+0,003хакгивируемый тромбином ингибитор фибринолиза (%) - 0,01хмаксимальную скорость изгнания крови из ушка левого предсердия (см/с) - 0,017хфракцию выброса левого желудочка (%) - 0,08хАДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (время начала, сек.) + 0,17хтромбоз ушка левого предсердия (О-отсутствие, 1-наличие). При 8<0,5 прогнозируют низкий риск, при 0,5<8<1,5 - средний риск, при 8>1,5 - высокий риск развития ишемического инсульта. Определение категории риска развития ишемического инсульта у пациентов с постоянной формой фибрилляцией предсердий с учетом вышеуказанных показателей оптимизирует использование разработанной в нашем исследовании компьютерной программы.

4. У больных с фибрилляцией предсердий перед назначением варфарина следует определять генетические полиморфизмы цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К

19

эпоксидредуктазы С1173Т и G3730A с целью коррекции стартовой дозы варфарина и уменьшения риска развития геморрагических осложнений при проведении поддерживающей терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рубаненко, А.О. Роль гемодинамических и гемостазиологических показателей в оценке риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко // «Молодые ученые — медицине». Сборник материалов региональной конференции дипломированных специалистов. - Самара, 2009. - С. 135138.

2. Щукин, Ю.В. Клинико-лабораторная оценка риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, А.В. Германов // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация». Приложение №2 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». — Москва, 2009. - №8(4). — С. 15.

3. Рубаненко, А.О. Гемостазиологические аспекты стратификации риска развитии ишеми-ческого инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко // «Молодые ученые — медицине». Сборник материалов Всероссийской конференции дипломированных специалистов. - Самара, 2010. - С. 92-95.

4. Щукин, Ю.В. Гемодинамические и гемостазиологические показатели, ассоциированные с тромбозом ушка левого предсердия и развитием ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.В. Германов, О.В. Терешина, А.О. Рубанепко // В кн. Современные аспекты кардиологии. Сборник научных трудов. Аванта - принт. - Саратов, 2010. - С. 202-206.

5. Щукин, Ю.В. Прогнозирование риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.В. Германов, О.В. Терешина, А.О. Рубаненко // Тезисы докладов IX международного славянского конгресса по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кардиостим». - Приложение А к журналу «Вестник аритмологии». - Санкт-Петербург, 2010. — С. 45.

6. Щукин, Ю.В. Полиморфизмы гена VKORC1 и показатели системы гемостаза у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.В. Германов, А.О. Рубаненко с соавт. // «Кардиология ПФО: возможности и перспективы». Материалы III съезда Кардиологов Приволжского федерального округа. - Самара, 2010. - С. 158-159.

7. Рубаненко, А.О. Предикторы развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / А.О. Рубаненко, Ю.В. Щукин, А.В. Германов с соавт. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2010. - №9 (6). - С. 289

8. Shchukin, Y.V. The role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and genetic polymorphisms of VKORC1 in risk stratification of left atrial appendage thrombosis in patients with atrial fibrillation / Y.V. Shchukin, A.O. Rubanenko, A.V. Germanov et al. // Abstracts of 14th Congress of international society for holter and noninvasive electrocardiology. - Moscow, 2011. - P. 206.

9. Shchukin, Y.V. The association of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, genetic polymorphisms of VKORC1 and risk of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation / Y.V. Shchukin,

A.O. Rubanenko, A.V. Germariov et al. // Abstracts of EuroPrevent Congress. - Geneve, 2011. -P. 118.

10. Щукин, Ю.В. Взаимосвязь между уровнем активированного тромбином ингибитора фибринолиза и степенью выраженности хронической сердечной недостаточности у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, И.И. Березин // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва, 2011. - №10 (6). - С. 273.

11. Щукин, Ю.В. Роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза в стратификации риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, JI.B. Лимарева // Медицинский альманах. - Нижний Новгород, 2011. -№3.- С. 123-126.

12. Рубаненко, А.О. Стратификация риска развития ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Губаненко //Аспирантский всстник Поволжья. - Самара, 2011. -№1-2. - С. 45-49.

13. Rubanenko, A. Genetic aspects of thrombus formation in left atrial appendage in patients with atrial fibrillation / A. Rubanenko, Y. Shchukin, A. Germanov // Abstracts of Frontiers in Cardiovascular Biology congress. Supplement 1 of journal «Cardiovascular Research». London, 2012. -Vol. 93. - P. 54.

14. Щукин, Ю.В. Факторы риска развития ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, А.В. Германов // Вестник аритмологни. - Санкт - Петербург, 2012. - №67. — С. 20-25

15. Рубаненко, А.О. Влияние длительной терапии варфарином на активируемый тромбином ингибитор фибринолиза у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко, Ю.В. Щукин, А.В. Германов // Известия высших учебных заведении. Поволжский регион. Медицинские науки. - Пенза, 2012. - №1 (21). - С. 78-85.

16. Rubanenko, А.О. Pharmacogenetic aspects of warfarin therapy in patients with atrial fibrillation / A.O. Rubanenko, Y.V. Shchukin, A.V. Germanov // «Кардиология: на стыке настоящего и будущего». Тезисы докладов I международного научно-образовательного форума молодых кардиологов. - Самара, 2012. - С. 361.

17. Щукин, Ю.В. Влияние варфарина на гемостаз у больных с фибрилляцией предсердий / Ю.В. Щукин, А.О. Рубаненко, А.В. Германов с соавт. // Материалы X международного славянского конгресса по элекгростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «Кар-диостим». - Санкт-Петербург, 2012. - С. 133.

18. Рубаненко, А.О. Модель прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко, Ю.В. Щукин // Уральский медицннскнн журнал. - 2012. - №9. - С. 22-28.

19. Рубаненко, А.О. Оценка риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с гемодинамических и гемостазиологических позиций / А.О. Рубаненко // «Молодые ученые — медицине». Сборник материалов Всероссийской конференции с международным участием. — Самара, 2012. — С. 75-78.

20. Щукин, Ю.В. Гемостазиологические и гемодинамические аспекты прогнозирования риска развития ишемическог о инсульта у больных с фибрилляцией предсердий / Ю.В. Щу-

21

кин, А.О. Рубаненко // «Противоречия в современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы». Сборник материалов Всероссийской конференции. — Самара. — 2012. — С. 152153.

21. Рубаненко, А.О. Влияние полиморфизмов генов цитохрома Р4502С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.О. Рубаненко // Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2012, - Л? 1-2. - С. 57-61,

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА: Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ: «Программа определения риска развития ишемического инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий. №2012612059 от 22.02.2012.

По заявке № 2011150456/14(075770) «Способ прогнозирования риска развития ишемического инсульта у пациентов с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий», авторы Щукин Ю.В., Рубаненко А.О. получено положительное решение на выдачу патента на изобретение от 6.12.2012.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CYP2C9 - цитохром Р450 2С9

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

VKORC1 - субъединица 1 витамин К эпоксидредуктазы

А - стандартное отклонение

АДФ - аденозипдифосфат

АДФ-ИАТ АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов

АСК - ацетилсалициловая кислота

АТИФ - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза

ЕОК европейское общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

КГ контрольная группа

ЛП - левое предсердие

М - среднее

MHO - международное нормализованное отношение

ПСК - максимальная скорость изгнания крови из ушка левого предсердия

РФМК • - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЭК - спонтанное эхоконтрастирование

УЛП - ушко левого предсердия

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧПЭХОКГ - чреспищеводная эхокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

Подписано в печать: 10.01.2013 г. Формат: 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1,34 усл. печ. л. Тираж: 100 экз. Заказ № 08

Отпечатано в типографии AHO «Издательство СНЦ РАН» 443001, Самара, Студенческий пер., За тел.: (846) 242-37-07

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу наиболее распространенных аритмий в практике врача, встречаясь у 1,5-2% населения в общей популяции [63]. Данное нарушение ритма приводит к пятикратному повышению риска развития ишемического инсульта (ИИ), сопровождающимся, в свою очередь, повышением риска смерти в 2 раза и затрат на лечение в 1,5 раза [35]. Частота выявления ФП увеличивается с возрастом [16], поэтому, в связи с постарением населения, ожидается также рост числа ИИ у этих пациентов. Это диктует необходимость дальнейшего поиска путей снижения риска развития этого грозного осложнения.

ИИ у больных с фибрилляцией предсердий имеет преимущественно кардиоэмболическую природу [135] и, в большинстве случаев, связан с образованием тромба в ушке левого предсердия (УЛП) с дальнейшей тромбоэмболией в церебральные артерии [12, 25, 62].

В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных повышению эффективности прогнозирования и профилактики развития ИИ у больных с ФП. Наиболее популярной шкалой для стратификации риска и определения тактики антитромботической терапии является CHA2DS2VASC [111]. Данная шкала превосходит шкалу CHADS2 [77] по своей прогностической ценности, однако она не учитывает ряд гемодинамических и гемостазиологических показателей, роль которых в развитии тромбоза в УЛП и ИИ установлена [13, 27, 35, 62]. В то же время, относительно показателей гемостаза имеются противоречивые данные [105, 117, 159, 188], что не позволяет включать их в современные шкалы оценки риска. Поэтому актуальным представляется поиск новых гемостазиологических тестов, а также разработка шкал и моделей, которые в дальнейшем смогут улучшить прогнозирование риска развития ИИ у больных с ФП.

В последнее время активно исследуется новый гемостазиологический тест, являющийся связующим звеном между коагуляцией и фибринолизом -активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ) [127]. В настоящее время в литературе имеется небольшое количество исследований, посвященное изучению взаимосвязи между уровнем АТИФ и риском развития ИИ у больных с ФП [188]. В тоже время, ряд авторов предполагает важную роль этого показателя в развитии тромбозов [64, 68], что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

В настоящее время активно обсуждается роль различных генетических полиморфизмов в развитии тромбозов и тромбоэмболий [67, 83]. В то же время, в литературе отсутствуют сведения о возможном влиянии полиморфизмов гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) на тромбообразование в УЛП у больных с фибрилляцией предсердий, а также их роли в прогнозировании риска развития тромбоэмболических осложнений у этих больных.

Препаратом выбора для профилактики развития ИИ у больных с ФП является назначение варфарина [63,179]. По данным мета-анализа назначение варфарина больным с ФП позволяет снизить риск развития всех инсультов на 64%, а ИИ — на 67% [85]. Однако терапия этим препаратом сопряжена с некоторыми трудностями, связанными со значительными колебаниями поддерживающей дозы у различных пациентов, обусловленными, в том числе, генетическими полиморфизмами [12]. В ряде исследований продемонстрировано влияние полиморфизмов гена CYP2C9 и VKORC1 [7, 22, 108, 163] на дозовый режим варфарина. Однако значение данных полиморфизмов в развитии геморрагических осложнений, особенно в период поддерживающей терапии этим препаратом, изучено меньше, и в литературе имеются противоречивые сведения по этому вопросу [169, 176], что обуславливает необходимость дальнейшего изучения.

В литературе имеется информация о возможности уменьшения размеров [146], а также лизиса образовавшихся тромбов в УЛП на фоне длительной терапии варфарином [56, 123, 155], однако механизм этого действия недостаточно изучен. Предполагается, что этот эффект может быть связан с влиянием варфарина на систему фибринолиза [12], однако в работе БХ. 1л-8а\у-Нее е1 а1. (2000) [113] данное положение не получило подтверждение.

Исследований, посвященных воздействию варфарина на АТИФ у больных с фибрилляцией предсердий, практически не проводилось, что создает предпосылки к дальнейшему изучению данного вопроса.

Цель исследования

Повысить эффективность прогнозирования и профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий с учетом гемодинамических, гемостазиологических и генетических показателей.

Задачи исследования

1. Выявить гемодинамические, гемостазиологические и генетические предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

2. Установить гемодинамические, гемостазиологические и генетические показатели, ассоциированные с перенесенным ишемическим инсультом у больных с фибрилляцией предсердий.

3. Создать модель и компьютерную программу прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

4. Оценить эффективность и безопасность длительной терапии варфарином и ацетилсалициловой кислотой в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

5. Изучить влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту развития геморрагических осложнений.

Научная новизна

Данная работа является комплексным исследованием, посвященным выявлению предикторов развития ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия, а также оценке эффективности и безопасности проводимой антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

В ходе исследования установлена роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также генетических полиморфизмов субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы и ингибитора активатора плазминогена I типа в развитии ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

Впервые в России создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, учитывающая современные гемодинамические и гемостазиологические показатели.

Проведена оценка частоты лизиса тромбов в ушке левого предсердия под влиянием длительной терапии варфарином, изучено влияние этой терапии на уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза.

Изучено влияние полиморфных маркеров Ш44С и 1359Ь гена цитохрома Р450 2С9, а также С1173Т и 03730А гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту возникновения геморрагических осложнений.

Практическая значимость

Использование созданной модели и компьютерной программы позволит врачам практического здравоохранения проводить комплексную оценку риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с гемодинамических и гемостазиологических позиций, в том числе и на фоне проводимой терапии.

Сведения о возможности уменьшения активации каскада коагуляции на фоне длительной терапии варфарином за счет снижения уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов могут использоваться для контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

Влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина на фоне поддерживающей терапии, полученное в настоящей работе, позволит оптимизировать подбор дозы этого препарата и снизить частоту развития геморрагических осложнений.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий независимыми предикторами развития тромбоза ушка левого предсердия являются: снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/с, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гена субъединицы 1 витамин К эпоксид-редуктазного комплекса С1173Т, а также аллеля 4в гена ингибитора активатора плазминогена I типа 40(-675)50.

2. Показателями, ассоциированными с перенесенным ишемическим инсультом у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий являются снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 218%, а также наличие генотипа вв гена субъединицы 1 витамин К эпоксид-редуктазного комплекса 03730А.

3. В ходе исследования создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с ю фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.

4. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3, ТТ и GG гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, а генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3 - и с развитием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии этим препаратом.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации представлены на всероссийской конференции «Аспирантские чтения» (Самара, 2010, 2011, 2012), III съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 2010), европейском конгрессе EuroPrevent (Женева, 2011), европейском конгрессе Frontiers in cardiovascular biology (Лондон, 2012), международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факультетской и пропедевтической терапии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 29.11.2012 года.

По результатам проведенного исследования опубликована 21 научная работ, в том числе, 6 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ: «Программа определения риска развития ИИ у пациентов с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий, №2012612059 от 22.02.2012, имеется положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Объем и структура диссертации.

выводы

1. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий предикторами развитием тромбоза ушка левого предсердия является снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/с, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гена субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы С1173Т, а также аллеля 40 гена ингибитора активатора плазминогена I типа 40(-675)50.

2. Показателями, ассоциированными с наличием перенесенного ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий являются снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 218%, а также присутствие генотипа вв гена субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы в3730А .

3. В ходе исследования разработана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.

4. Длительная терапия варфарином у больных с фибрилляцией предсердий сопровождается уменьшением внутрисосудистой активации свертывания крови и, в ряде случаев, способствует лизису тромбов в ушке левого предсердия. Назначение ацетилсалициловой кислоты для профилактики развития тромбоэмболических осложнений приводит к дальнейшей активации каскада коагуляции, что проявляется у части больных новыми случаями тромбоза ушка левого предсердия. Лечение варфарином ассоциируется с повышением общего количества нефатальных геморрагических осложнений.

5. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3, а также ТТ и СО гена витамин К эпоксид-редуктазы ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, по сравнению с другими генотипами. Наличие генотипа СУР2С9*1/*3 связано с развитием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии варфарином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенту с наличием тромба в ушке левого предсердия по данным чреспищеводной эхокардиографии показано при отсутствии противопоказаний назначение длительной терапии варфарином независимо от других факторов риска. При появлении у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, тромбов в ушке левого предсердия рекомендуется назначение варфарина, в связи с возможностью лизиса тромбов на фоне терапии этим препаратом.

2. При невозможности проведения чреспищеводной эхокардиографии необходимо оценивать предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия, такие как уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также генетические полиморфизмы субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы С1173Т и ингибитора активатора плазминогена 1 типа 40(-675)5а

3. Для оценки риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий рекомендуется использовать следующий алгоритм: риск развития ишемического инсульта (8) = 2,58 + 0,06хуровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (мг%) + 0,003 хактивируемый тромбином ингибитор фибринолиза (%) - 0,01><максимальную скорость изгнания крови из ушка левого предсердия (см/с) - 0,017хфракцию выброса левого желудочка (%) - 0,08хАДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (время начала, сек.) + 0,17хтромбоз ушка левого предсердия (0-отсутствие, 1-наличие). При 8<0,5 прогнозируют низкий риск, при 0,5<8<1,5 - средний риск, при 8>1,5 — высокий риск развития ишемического инсульта. Определение категории риска развития ишемического инсульта у пациентов с постоянной формой фибрилляцией предсердий с учетом вышеуказанных показателей оптимизирует использование разработанной в нашем исследовании компьютерной программы.

4. У больных с фибрилляцией предсердий перед назначением варфарина следует определять генетические полиморфизмы цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы С1173Т и 03730А с целью коррекции стартовой дозы варфарина и уменьшения риска развития геморрагических осложнений при проведении поддерживающей терапии.