Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: хронобиологические показатели сердечно-сосудистой системы и факторы кардиоваскулярного риска

На правах рукописи

Уф

КАЧИНА АЛЕКСАНДРА АНДРЕЕВНА

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ

БОЛЕЗНЬ И ОЖИРЕНИЕ: ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ФАКТОРЫ КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 ' "ОН ¿013

Пермь

2013

005530995

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ректор - д.м.н., профессор И.П. Корюкина).

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера»

Минздрава России Хлынова Ольга Витальевна

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, заведующий кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и семейной медицины ФПКиППС

ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России Максимов Николай Иванович

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздрава России

Защита состоится « июля 2013 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.03 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России по адресу: 614000 г. Пермь, ул. Петропавловская, 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России по адресу: 614000 г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, а с авторефератом на официальном сайте ВАК (http://vak.ed.gov.ru1 и сайте ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А.Вагнера» Минздрава России (http://www.psma.ru).

Автореферат разослан « » \ЬЛ(}_ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор Малютина Наталья Николаевна

Туев Александр Васильевич

Головской Борис Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и ожирение являются достаточно новыми нозологическими формами заболеваний: ожирение получило самостоятельное место в международной классификации болезней с 1947 года, а ГЭРБ с 1999 года (Шептулин A.A., 2003; Мельниченко Г.А., 2006; Belhocine К., 2009). При этом распространенность данных нозологий в популяции велика. Считается, что ожирение уже приобрело характер «неинфекционной эпидемии», а XXI век называют «веком рефлюксной болезни» (Лазебник Л.Б., 2007; Wang J. et al., 2007). Более того, ГЭРБ и ожирение могут иметь осложнения, создающие угрозу жизни пациента (Круглова Е.Л., 2010) и этот риск увеличивается в 2 раза, если данный дуэт сочетается с артериальной гипертензией (АГ), распространенность и значимость которой у населения нельзя переоценить (Мычка В.Б., 2002). При этом имеется и достаточное количество работ, характеризующих состояние сердечно-сосудистой системы у лиц с изолированно протекающей ГЭРБ или ожирением, а также в случае их ассоциации с АГ (Zimmer Р., 2007; Завражных Л.А., 2009; Бондаренко Е.Ю., 2010; Кигаева Е.А., 2011).

В последние несколько десятилетий во всем мире возрастает распространенность как ГЭРБ, так и ожирения (Tikhonoff V., 2007; Лазебник Л.Б., 2008). Несмотря на ряд работ, посвященных изучению возможности их коморбидности, понимание механизмов её становления еще далеко не полное. При рассмотрении ассоциации ГЭРБ и ожирения необходимо учитывать, что оба заболевания развиваются у лиц, имеющих проблемы в питании и образе жизни, а также имеющих генетическую предрасположенность по данным нозологиям (Звенигородская Л.А., 2007). В настоящее время четко обозначены прямые предрасполагающие факторы развития ГЭРБ у лиц с повышенной массой тела, не редко ассоциированные и с наличием грыж пищеводного отверстия диафрагмы (Пасечников В.Д., 2003). Накопленные данные свидетельствуют и о том, что у больных с сочетанием ГЭРБ и ожирения часто наблюдаются эпизоды апноэ во сне; системное воспаление, ассоциированное с ожирением, возникающее при повыщении уровня циркулирующих цитокинов (интерлейкина — 6, фактора некроза опухоли альфа); оксидативный стресс; нарушения в секреции гормонов: лептина, адипонектина, резистина, что приводит к усугублению патогенетических механизмов формирования и прогрессирования ГЭРБ (Ткач С.М., 2007; Eynatten M. et al., 2008; Федорова M.M., 2009). Более того, не исключено, что обозначенные факторы могут приводить и к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с ассоциированным течением ГЭРБ и ожирения.

Если обсуждаемые нозологии в случае их изолированного течения на сегодняшний день достаточно полно изучены через призму факторов риска кардиоваскулярных событий (Геллер Л.И., 1988; Гриневич В.Б., Саблин O.A., 2004; Miranda-Sivela А., 2007; Драпкина О.М., 2008), то как представлены особенности хронобиологических показателей сердечно-сосудистой системы у лиц с сочетанием ГЭРБ и ожирения до конца не ясно. А между тем это направление является весьма актуальным с позиции современной медицины в контексте коморбидности заболеваний.

Известно, что анализ результатов суточного мониторирования АД (СМАД) и вариабельности ритма сердца (ВРС) является сегодня неотъемлемой частью обследования кардиологических больных, в связи с признанием показателей СМАД и ВРС индикаторами состояния регулирующих систем организма, имеющих важное прогностическое значение в развитии кардиоваскулярных событий (Головской Б.В. и др.; Зайцева A.B., 2011; Пелло Е.В., 2012). Вместе с тем, несмотря на наличие публикаций, посвященных вопросам особенностей хронобиологических показателей сердечно-сосудистой системы у пациентов с изолированным течением ГЭРБ,

язвенной болезни, ожирения, АГ, ишемической болезни сердца, данные о модели синтропии ГЭРБ и ожирение представлены недостаточно.

Изложенные выше позиции предопределили актуальность настоящего исследования и послужили основанием для формулировки его цели и задач.

Цель работы: изучить особенности вариабельности ритма сердца и показателей суточного мониторирования артериального давления у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением и оценить у них факторы кардиоваскулярного риска.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели вариабельности ритма сердца у лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, ожирением и в случае их сочетания.

2. Проанализировать хронобиологический профиль АД у больных с ассоциированным течением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и ожирения в сравнении с изолированными формами заболеваний.

3. Выделить особенности вариабельности сердечного ритма и показателей суточного мониторирования АД в зависимости от клинико-эндоскопического варианта гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, степени повышения массы тела и метаболического профиля пациента.

4. Оценить возможности кардиоваскулярного риска у лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением.

Научная новизна. На основании анализа вариабельности ритма сердца и данных СМАД уточнены характерные особенности вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, ожирением и при их коморбидности.

Впервые дана сравнительная характеристика вариабельности ритма сердца у больных с различной массой тела, имеющих разные эндоскопические варианты гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При этом установлено, что изменение вариабельности ритма сердца у пациентов обусловлено характером поражения гастроэзофагеальной зоны, величиной индекса массы тела пациента и рядом метаболических нарушений.

Впервые показано, что по мере усугубления степени повреждения слизистой пищевода и/или увеличения массы тела пациента происходит повышение вариабельности АД, что также ассоциируется с гипоадипонектинемией, натощаковой гипергликемией и табакокурением.

Впервые выделены факторы кардиоваскулярного риска и прогностические формулы его расчета для больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, ожирением и в случае их сочетания.

Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине. Установлена прогностическая значимость показателей СМАД и вариабельности ритма сердца в ассоциации с типами повреждения слизистой пищевода, рядом метаболических показателей, Нр-инфекцией и табакокурением у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением для оценки кардиоваскулярного риска. Представлены модели пациентов с некардиальной патологией с вероятностью возникновения сердечнососудистых событий, прогностический балл которых можно рассчитать по классификационным формулам.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Вариабельность ритма сердца у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением имеет свои особенности в зависимости степени повреждения слизистой пищевода, индекса массы тела пациента и концентрации сывороточного адипонектина.

2. Особенности суточного профиля АД у лиц с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью формируются в зависимости от клинико-эндоскопического варианта заболевания, величины индекса массы тела пациента, уровня адипонектина и табакокурения. Тогда как для больных с ожирением это ещё и величина натощаковой гликемии.

3. У лиц с некардиальной патологией существуют факторы риска кардиоваскулярных событий, ассоциированные с изменением вариабельности ритма сердца, повышением вариабельности, величины и скорости утреннего подъема АД, формированием патологических циркадных профилей АД, натощаковой гипергликемией, абдоминальным ожирением и гипоадипонектинемией. При этом значимость факторов различна в зависимости от нозологических форм заболеваний.

Внедрение в практику. Основные положения результатов исследования внедрены в практическую работу отделений Пермской краевой Ордена «Знак почета» клинической больницы, а также используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО «ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГБОУ ВПО «ПГМА им. акад. Е.А.Вагнера» Минздрава России, номер государственной регистрации 01200305520.

Личный вклад автора в исследование. Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн исследования и комплекс диагностических методов для достижения цели и решения его задач. На этапе планирования были обозначены критерии включения и исключения из исследования. От каждого пациента было получено информированное согласие на участие в исследовании. Общеклинический этап диагностики, за исключением его лабораторного блока, а также проведение суточного мониторирования АД с оценкой основных показателей суточного профиля АД с последующим формированием заключения по исследованию, оценки вариабельности ритма сердца, а также статистическая обработка результатов проводились автором лично.

Апробация и публикации. Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии, скорой медицинской помощи ФПК и ППС, эндокринологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России 16 мая 2013 г. (протокол № 15).

Основные положения диссертации, результаты работы и материалы были представлены на П национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), научной сессии молодых ученых ПГМА (Пермь, 2008, 2009, 2013), XV International Scientific Conference «Family Health in the XXI Century» (Costa del Sol, 2011), VI International Scientific Conference «Oncologie - XXI Century» (Dubai, 2011), VIII Северо-Западной Научной гастроэнтерологической сессии (Санкт-Петербург, 2011)

Всего по теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 -в рекомендуемых ВАК изданиях.

Структура и объем работы. Диссертация представляет собой рукопись на русском языке, написанную на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 97 отечественных и 37 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Это было простое открытое сравнительное исследование, дизайн которого представлен на рисунке 1.

В соответствии с целью и задачами исследования при включении пациентов в группы наблюдений были учтены следующие критерии: возраст пациента от 18 до 65 лет; в случае наличия АГ - ее I и П стадия, 1 и 2 степень по АД; алиментарно-конституциональный тип ожирения; отсутствие клинически значимых нарушений ритма сердца (НРС) в анамнезе; возможность отмены ранее назначенной терапии на срок до 48 часов. Критериями исключения из исследования являлись: несоответствие критериям включения; наличие кардиоваскулярной патологии за исключением АГ I и П стадии; ожирение 3 степени; отличный от алиментарно-консплуционального типа генез ожирения; сопутствующая патология системы пищеварения, включая язвенную и желчнокаменную болезнь, заболевания поджелудочной железы, печени и кишечника в стадии обострения; сахарный диабет; инфекционные и паразитарные заболевания, злокачественные новообразования; беременность и лактация.

Рисунок 1. Дизайн исследования

В результате в исследование были включены 80 пациентов: 56 мужчин (70 %) и 24 женщины (30 %) в возрасте от 23 до 65 лет (средний возраст 47,1 ± 5,5 лет). Из них 40 человек с ГЭРБ составили основную группу наблюдения и 40 пациентов без ГЭРБ - группу сравнения.

Характеристика пациентов, включенных в группы, представлена в табл.1.

Всем пациентам, соответствующим критериям включения были проведены общеклинические методы исследования, в том числе OAK, ОАМ, биохимические анализы крови (включая СРП) и ЭКГ. Отдельно изучался метаболический статус больного: антропометрические данные, расчет ИМТ, оценка критериев абдоминального ожирения, анализ натощаковой гликемии и показателей липидного спектра

Наличие хеликобактерной инфекции и степени её инфицированности определяли с использованием анализатора ELISA «непрямым» твердофазным способом иммуноферменгного анализ с определением IgG (специфичность - 91 %, чувствительность - 97 %). Референсные значения: IgG - отрицательные пациенты.

Таблица 1

Характеристика пациентов групп наблюдения (М±с)_

Показатели ГЭРБ (п=40) без ГЭРБ (и=40) Р

Пол (чел/%): женский 13 (32,5 %) И (27,5 %) р = 0,05

мужской 27 (67,5 %) 29 (72,5 %) р = 0,05

Возраст, годы 44, 7± 10,9 49,31 ± 15,0 р = 0,06

Стаж ГЭРБ, годы 6,18 ±3,1 - -

Отягощенная наследственность по ГЭРБ, человек /% 18 (45%)

Индекс массы тела, кг/м2 21.8 ± 12.09 26,8 ±14,56 р = 0,04

Отягощенная наследственность по ожирению, человек / % 12 (30%) 18(45%) р = 0,03

Курящие пациенты, человек/% 28 (70%) 30 (75%) р = 0,06

Наличие АГ, человек /% 12(30%) 20(50%) р = 0,04

Стаж АГ, годы 8,16 ±4,1 7,2 ± 3,9 р = 0,05

Отягощенная наследственность по АГ, человек / % 6 (15%) 12 (30%) р = 0,03

Отягощенная наследственность по ИБС, человек / % 5 (12,5%) 5 (12,5%) Р = од

Храп, человек / % 12 (30%) 8(20%) р = 0,04

Примечание: р - критерий достоверности оііенивался по критерию Стьюдента, р<0,05 - выделено запивкой

Количественное определение адипонектина в человеческой сыворотке проводилось с помощью набора Bio Vendor Human Adiponectin ELISA, основанного на конкурентном методе иммуноферменгного анализа в клинической лаборатории «Философия красоты и здоровья» (г. Пермь).

При выявлении по данным анкеты-опросника признаков ГЭРБ, пациентам проводилось ЭФГДС с помощью гибких фиброскопов для уточнения степени

поражения слизистой пищевода с целью определения клинико-эвдоскопического варианта ГЭРБ и выявления её осложнений.

Также в исследовании использовался русифицированный опросник SF-36 для определения качества жизни пациентов в разных группах с использованием 36 вопросов, их которых формировали два параметра: психологический и физический компоненты здоровья.

С помощью комбинированного суточного монитора «Кардиотехника-04-АД» («Инкарт» (Санкт-Петербург)) пациентам проводили анализ вариабельности ритма cepdija (ВРС) при обработке 24-часовой записи ЭКГ, а также изучали хронобиологические особенности АД. На этом этапе работы для получения истинных и объективных данных в случае ГЭРБ и/или ожирения по изучаемым параметрам были исключены пациенты, имеющие АГ. Это было ещё связано и с тем, что циркадные характеристики АД и ВРС у пациентов с АГ и даже с ожирением в составе метаболического синдрома достаточно хорошо освещены в современной литературе. В итоге, из группы с ГЭРБ (40 человек) у нас осталось 28 больных, а из подгруппы без ГЭРБ (40 человек) - 20 пациентов.

Анализ ВРС производился на базе последовательности RR синусового происхождения по всей записи в последовательно взятых окнах длительностью 300 секунд с вычислением стандартных временных и спектральных характеристик. Из всех возможных и зарегистрированных величин временного анализа наибольшего внимания для нас заслуживали: SDNN и SDNN - index - как основные показатели симпатического влияния на ВРС; RMSSD и pNN50 - значения которых важны для оценки парасимпатических модуляций. Спектральный анализ ВРС осуществлялся за весь период мониторирования. Анализировались следующие компоненты спектральной мощности (мс2): HF - высокочастотный парасимпатический; LF -низкочастотный симпатический; VLF - очень низкочастотный гуморальный (надсегментарный); TP - общая мощность или полный спектр частот, характеризующая ВРС в целом. Также вычислялся коэффициент вегетативного баланса LF/HF. Вегетативный баланс как парасимпатический диагностировали при LF/HF<1,5, как сбалансированный при LF/HF=1,5-2,0 и как симпатический при значении этого отношения >2,0.

Регистрагцт АД производилась двумя методами - осцшшометрическим и аускультативным (по Короткову) с интервалом 15 днём и 30 минут во время сна. Периоды сна и бодрствования устанавливали индивидуально, согласно записям в дневниках мониторирования пациентов. Длительность мониторирования составляла 24-25 часов. Исследование проводилось как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Традиционно мы рассматривали 4 группы параметров: значения средних величин АД, индексы «нагрузки давлением», суточный профиль и суточный ритм АД, включая показатели утренней динамики и вариабельности АД. Суточный профиль АД анализировали по степени ночного снижения АД, определенной в величине циркадного индекса (ЦИ САД и ДАД) Нормальный суточный ритм характеризовался значениями степени ночного снижения АД, равными 10-20% («Dippers»). При степени ночного снижения АД<10% пациенты классифицировались как «Nondippers», при значении ЦИ<0% как «Nightpeakers», при ЦИ>20% -«Overdippers». Вариабельность АД (ВАР в мм рт.ст.) вычислялась как стандартное отклонение от средней величины САД и ДАД за сутки. При этом ВАР САД более 15 мм рт. ст. и ВАР ДАД более 15 мм рт.ст. в дневной период, и соответственно более 14 и 12 мм рт.ст. в период сна расценивалась как повышенная. Пациенты относились к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырёх заданных значений.

Статистический анализ полученных данных проводился с использованием программы STATISTICA 6,0. Полученные величины оценивались по характеру

распределения (критерий Колмогорова-Смирнова). Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±а (среднее арифметическое ± среднее квадратичное отклонение). Для определения значимости различий между двумя группами количественных показателей (парный тест) применяли критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при /)<0,05. При описании количественных признаков с отличным от нормального распределением, использовали медиану и 25 и 75 процентили (Me (25;75)). А для оценки достоверности различий по количественным признакам с отличными от нормального распределением использовали непараметрический метод Вилкоксона -Манна - Уитни для сравнения в малочисленных несвязанных между собой группах наблюдения.

Для оценки взаимодействий между количественными признаками проводили корреляционный анализ с расчетом непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R) с достоверностью различий при уровне значимости р<0,05. Связь между показателями оценивалась как сильная при R > 0,7, средней силы - 0,3-0,7 и слабая - <0,3 (Реброва О.Ю., 2002).

Для построения модулей больных в контексте взаимоотношений различных факторов проводили в дополнение к корреляционному многофакторный дисперсионный анализ при отвержении нулевой гипотезы.

Для изучения возможности прогнозирования кардиоваскулярного риска использовали метод дискриминангного анализа, выделяющего количественные признаки классификационных категорий, и позволяющий рассчитать прогностический балл значимости изучаемых величин (Wilks lambda, при р<0,05) (Гланц С., 1998; Сидоренко Е.В., 2007).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности ВРС у больных с ГЭРБ и ожирением. Сравнительный анализ результатов показал, что в группе пациентов с ГЭРБ в течение всех суток преобладали парасимпатические модуляции, что было подтверждено показателями RMSSD и pNN50, которые были выше, чем в группе пациентов без ГЭРБ, особенно в ночное время (RMSSD = 37,45±11,56 мс против 29,33±10,32 мс, р=0,02; pNN50 = 84,45±11,4 % против 71,51±13,1 %, р=0,02). В свою очередь в группе без ГЭРБ с учетом величин SDNN и SDNN - index, симпатические влияния значимо преобладали в течение суток (а в случае ожирения 2 степени симпатикотония сохранялась и ночью) (р<0,05).

Отдельно было отмечено, что у пациентов с ГЭРБ по мере увеличения ИМТ (и особенно при достижении ожирения 2 степени) происходила трансформация вегетативных модуляций, отличных от состояния у больных с ГЭРБ и нормальной массой тела Так у них уже в течение суток имело место снижение парасимпатических и повышение симпатических влияний (р<0,05).

Варианты эндоскопической формы ГЭРБ характеризовались своими особенностями ВРС. Так, при ЭПГЭРБ вегетативный преваленс смещался в сторону глубокой ваготонии, что, на наш взгляд, создает определенный риск дисфункции синусного узла и нарушений в проводящей системе сердца у данной категории больных. Однако при сочетании ЭПГЭРБ и ожирения 1 или 2 степени данный вегетативный феномен нивелировался.

Результаты спектрального анализа в группах были следующими: на протяжении всех суток мониторирования средние величины ЧСС в группе без ГЭРБ были выше таковых у пациентов с ГЭРБ (83,21,72±18,12 мин"1 против 74,99^17,98 мин"1, р=0,04). При этом значения LF (низкочастотный спектр) были достоверно

ниже в группе с ГЭРБ (3165,18±3003,97 мс против 3435,93±2893,44 мс, р<0,05). Тогда как величина НЕ (волны высокой частоты) напротив была значимо выше у лиц с ГЭРБ, особенно в ночные часы (3648,15±2967,19 мс против 2929,44±2891,13 мс, р=0,04). Что является закономерным фактом с учетом ночного вагусного состояния.

Отдельно было замечено, что ВРС по результатам величин различных частотных мощностей имела большие изменения в случае ЭПГЭРБ (р<0,05), что объясняется безусловной парасимпатикотонией, сопровождающей выраженные повреждения слизистой пищевода в отличие от ЭНГЭРБ.

При изучении подгрупп с ГЭРБ и различной массой тела оказалось, что такие полярные состояния как ГЭРБ с нормальным ИМТ и ГЭРБ с ожирением 2 степени оба характеризуются своими особенностями ВРС. Если в первом случае - за счет «перевеса» вагусных модуляций, то во втором - в связи с доминированием симпатических влияний (р<0,05).

Не менее интересный характер вегетативных колебаний был отмечен в группе без ГЭРБ, но с разной массой тела пациентов. Так в зависимости от ИМТ происходило повышение значений величин, характеризующих симпатическое влияние. Чем больше ИМТ, чем ниже общая мощность компонентов спектра, тем меньше спектр изучаемых высоких частот (в группе с нормальной массой тела ТР 2071,18±1863,77 мс2 и № 3096,69±2905,16 мс, в группе с ожирением 2 степени ТР 1714,23±1854,21 мс2 и ОТ 2632,12±2783,24 мс,р<0,05). И если брать за контрольные цифры значения у лиц без ГЭРБ и с нормальной массой тела, то оказалось, что по мере повышения ИМТ достоверно меняются вегетативные влияния (и /НР 1,5±0,83 у лиц с нормальным ИМТ, 1,92±08 у лиц с избыточной массой тела, 2,04±1,01 у лиц с ожирением 1 степени, 2,99±1,4 у лиц с ожирением 2 степени, р<0,05), приобретая приоритет симпатической мощности спектра с параллельным снижением общей мощности.

При этом группа с коморбидностъю ГЭРБ и избыточная масса тела занимала промежуточное положение при оценке компонентов спектра. И вегетативный баланс для них был сформулирован как сбалансированный, о чем свидетельствовал и индекс 1Л7 ЛР (1,86), тогда как его значение у лиц с ГЭРБ и нормальным ИМТ было представлено величиной 1,0, а в группе с ожирением без ГЭРБ - 2,2.

Корреляционный анализ между основными характеристиками временного и спектрального анализа и характером поражения слизистой пищевода, включая значения ИМТ пациента, показал, что существуют несколько взаимосвязей с различной силой и направленностью среди обсуждаемых явлений. Так величина ИМТ имеет преимущественно прямые корреляции умеренной силы с величинами симпатических модуляций (с 11=0,44, /> 0,03), тогда как выраженное

повреждение слизистой пищевода в виде РЭ ассоциируется с убедительными взаимосвязями с характеристиками парасимпатического спеюра волн и вагусными влияниями (с НР К=0,5%, р=0,04). Более того, значение обоих показателей ИМТ и РЭ влияет на показатели мощности спектра ВРС (ИМТ и ТР Я=0,33, р=0,04; РЭ и ТР 11=0,33 р=0,04). Были также отмечены корреляции между показателями, характеризующими ВРС и уровнем концентрации сывороточного адипонектина (отрицательного типа слабой силы) и величиной СРП (с положительной средней величины силой) (р<0,05).

Дисперсионный анализ обсуждаемых явлений ещё раз подтвердил, что ГЭРБ с нормальной массой тела пациента - это модель парасимпатических модуляций, ожирение 2 степени без ГЭРБ - это доминирующая симпатикотоническая модель заболевания, а при сочетании ГЭРБ и ожирения мы можем наблюдать феномен

взаимного нивелирования гипертонуса полярных вегетативных систем -парасимпатической и симпатической.

Хронобиологические показатели АД в группах с ГЭРБ и ожирением. Средние значения АД у нормотензивных лиц с ГЭРБ и без ГЭРБ достоверно не различались между собой, при этом была выявлена лишь тенденция в большем снижении величин САД и ДАД в ночное время у лиц с ГЭРБ (САД ночь 102,46±44,55 мм рт.ст., ДАД ночь 64,44±31,05 мм рт.ст. и САД ночь 90,18±41,23 мм рт.ст., ДАД ночь 58,13±26,18 мм рт.ст. соответственно, р>0,05). Значения средних величин АД были достоверно ниже в группе с ЭНГЭРБ. При этом в обеих группах (ЭНГЭРБ и ЭПГЭРБ) наблюдался феномен «ночного снижения АД». По мере повышения ИМТ у пациентов с ГЭРБ, и особенно без ГЭРБ цифры средних АД из зоны нормотензии приближались к нормальному повышенному АД (р<0,05).

По показателям, характеризующим «нагрузку давлением» группы с ГЭРБ и без ГЭРБ значимо не отличались (ИВ САД сутки 24,53 % и 25,57 %, ИВ ДАД сутки 19,39 % и 20 %, ИП САД 3456 мм рт.ст.хмин. и 3115 мм рт.ст.хмин., ИП ДАД 1345 мм рт.ст.хмин. и 1401 мм рт.ст.хмин., р>0,05). Также не было получено различий по данным показателям при сравнении больных ГЭРБ по эндоскопическому варианту заболевания: в группе ЭНГЭРБ и группе ЭПГЭРБ получены значения ИВ САД сутки 22,5 % и 23,5 %, ИВ ДАД сутки 18,3 % и 19,5 %, ИП САД 3051 мм рт.ст.х мин. и 3124 мм рт.ст.хмин., ИП ДАД 1324 мм рт.ст.хмин. и 1389 мм рт.ст.х мин. соответственно, р>0,05). При этом была выявлена лишь тенденция в нарастании «нагрузки давлением» по мере увеличения ИМТ пациентов с ГЭРБ и без таковой.

Суточный профиль АД в группах сравнения в целом был представлен двухфазной периодичностью колебаний АД. Однако были отмечены различия в циркадных типах АД между группами: больше патологических типов наблюдалось у лиц с избыточной массой тела и ожирением, тогда как с ГЭРБ пациенты имели преимущественно нормальный циркадный профиль АД, либо чрезмерное снижение АД в ночное время, что логично объясняется чрезмерной «ночной» парасимпатикотонией у данной категории пациентов. У лиц с ЭНГЭРБ достоверно больше по сравнению с ЭПГЭРБ наблюдалось пациентов с типом «Dippers» по САД и ДАД (64 % против 52 %,р<0,05). При этом в группе ЭПГЭРБ достоверно больше было лиц с типом «Nondippers» по САД и ДАД (28 % против 10 %, р<0,05).

Суточные профили АД в группах с ГЭРБ и нормальным ИМТ и с ожирением без ГЭРБ оказались отличными (рис.2, 3). Суточный профиль АД при ГЭРБ был представлен преимущественно типом «Dippers» (65%) и «Overdippers» (31,5%), тогда как при ожирении это были - «Dippers» (80%) и «Nondippers» (12%).

В современной хронокардиологии особое значение придается изучению таких показателей СМАД как величина и скорость утреннего подъема для САД и ДАД, что имеет особое значение в развитии «утренних» сосудистых катастроф. Так у пациентов с изолированной ГЭРБ, в сравнении с нормотензивными лицами без ГЭРБ, обращало на себя внимание относительно высокие значения скорости (СУП) и величины утреннего подъема (ВУП) лишь для САД, что возможно связано с чрезмерным снижением АД в ночное время в связи с доминирующей ваготонией в вегетативном профиле таких пациентов. При этом правильный ритм утреннего профиля АД был отмечен для лиц без ГЭРБ.

■ 01ррек; ВИопсИррега

■ ОуекИррек

Рисунок 2. Циркадные профили АД у больных ГЭРБ и нормальным ИМТ

и Бфреге я МопсКррегй я ОегсИрреге

Рисунок 3. Циркадные профили АД у пациентов с ожирением без ГЭРБ

Значения ВУП и СУП между группами с разными эндоскопическими вариантами ГЭРБ имели лишь тенденцию к больпшм значениям у пациентов с ЭПГЭРБ.

Примечательно, что ВУП как по САД (45,72 (20; 55) мм рт. ст.), так и по ДАД выше в группе с ГЭРБ и нормальным ИМТ (28 (14; 32) мм рт.ст,р<0,05). А вот СУП, особенно по САД достоверно выше в случае ГЭРБ и ожирение (8,5 (4; 10) мм рт.ст./час, р<0,05).

У пациентов без ГЭРБ показатели величин и скорости УП для САД и ДАД были значимо выше в группе лиц с ожирением, особенно это было заметно для САД (р<0,05).

Важным является определение вариабельности АД, что также имеет особое прогностическое значение в оценке кардиоваскулярного риска. Так оказалось, что для лиц с ГЭРБ это была преимущественно «ночная» повышенная вариабельность по САД, а нормотензивные лица без ГЭРБ характеризовались удовлетворительной вариабельностью, когда ВАР САД и ВАР ДАД за все периоды мониторирования не превышали 15 мм рт.ст.

Оценивая вариабельность АД в группах эндоскопически различных форм ГЭРБ, было отмечено, что повышенной вариабельностью обладали пациенты с ЭПГЭРБ в течение суток (16,5 (8; 18) мм рт.ст. против 14,5 (10; 15) мм рт.ст., р=0,04), а также в ночное время (15 (6,5;18) мм рт.ст. против 11 (5,5; 13) мм рт.ст., р=0,01).

Кроме того вариабельность АД оказалась достоверно повышенной только у лиц с ГЭРБ и нормальным ИМТ как для САД, так и ДАД, причем наиболее выражен этот феномен был в ночное время (ВАР САД ночь 17 (8,5;19) мм рт.ст,,р<0,05; ВАР ДАД ночь 16 (7;18,5) мм рт.ст.,р<0,05).

У пациентов без ГЭРБ повышенной вариабельностью АД обладали лица с ожирением, причем это было замечено не только в общем суточном диапазоне, но особенно в период бодрствования (ВАР САД день 15,51 (7,5; 17) мм рт.ст. против 10,22 (5,5; 15) мм рт.ст., р<0,05; ВАР ДАД день 15,21 (6,5; 15) мм рт.ст. против 12,01 (6; 13) мм рт.ст.,р<0,Л5).

Таким образом, резюмируя данные по СМАД можно подчеркнуть, что несмотря на невысокие среднесуточные значения АД, небольшую нагрузку давлением и удовлетворительные цифры ВУП и СУП в группе с ЭПГЭРБ, данные пациенты обладают отличным от нормального хронобиологическим профилем АД и повышенной вариабельностью АД, что выдвигает данных больных в категорию определенного риска васкулярных событий. Более того, существуют свои особенности по величинам СМАД в зависимости от ИМТ пациента с ГЭРБ, при этом относительно доброкачественный хронобиологический профиль выявлен у лиц с ГЭРБ и избыточной массой тела.

Представляя данные по СМАД у пациентов без ГЭРБ, но с различной массой тела, можно заключить, что большие отклонения от нормальных хронобиологических показателей по АД наблюдаются у лиц с ожирением, что в последующем может быть значимым для оценки прогноза сердечно-сосудистых заболеваний.

Корреляционный и дисперсионный анализы показали, что наибольшее влияние на показатель вариабельности АД у больных с ГЭРБ оказывают: наличие РЭ (Ы= 0,41, р=0,03), ИМТ (Я= -0,32, р=0,03), табакокурение (Я= 0,26, р=0,04), величина УП ДАД (Л= 0,28, р=0,03) и гипоадипонектинемия (Я= -0,28, р=0,03), а в меньшей степени - абдоминальное ожирение и повышение СРП. В свою очередь для пациентов без ГЭРБ и с ожирением значимыми показателями стали: ИМТ (Л= 0,29, р=0,03), курение (11= 0,14, р=0,04), уровень натощаковой гликемии (11=0,28, р=0,03), гипоадипонектинемия (11= -0,35, р 0,04), значение СРП (Я= 0,21, р-0,02) и величина СУП САД (Я= 0,33, р=0,0-1).

Модели пациентов с риском развития кардиоваскулярных событий. На основании клинико-анамнестического анализа, результатов лабораторных данных о метаболическом профиле пациентов, выделенных особенностей хронобиологических показателей ССС было составлено комплексное представление о пациентах с ГЭРБ, ожирением и при их сочетании. В итоге при применении дисперсионного и дискриминатного анализов были представлены модели пациентов, обладающих определенными факторами риска кардиоваскулярных событий, значимость которых была отличной в зависимости от нозологической формы болезни (рис.4-6), а расчет прогностических баллов позволил обозначить дополнительные составляющие этих рисков. Так для ГЭРБ - это ЭПГЭРБ, низкий уровень сывороточного адипонектина, повышенная величина УП ДАД и вариабельность САД (ночью), доминирование высокочастотных волн спектра.

Для ожирения: натощаковая гипергликемия, гипоадипонектинемия, преобладание низкочастотных волн спектра, высокая СУП САД и повышенная вариабельность САД (днем), повышенный СРП и ХС ЛПНП.

Для коморбидности ГЭРБ и ожирения: РЭ, ИМТ или нормальный или более 35 кг/м2, гипоадипонектинемия, натощаковая гипергликемия, табакокурение и абдоминальное ожирение.

адішонектіш

JO-

ночной храп

■ АГ

—♦—значимость факторов

курение

Рисунок 4. Модель пациента с ГЭРБ с факторами риска сердечно-сосудистых событий

натощакова я гликемия

СРП (•

—♦—•значимость факторов

РЭч.

ИМТ

Рисунок 5. Модель пациента с ожирением и факторами риска сердечно-сосудистых событий

адішонектіш натощаковаятнкемнда-"' л J. "^♦ТГ

-^—значимость факторов

Рисунок 6. Модель пациента с ГЭРБ и ожирением и факторами риска сердечно-сосудистых событий

Представленные модели были сопоставимы со шкалой SCORE, так было отмечено, что в группе больных с ГЭРБ и в сочетании с ожирением степень риска

смертельных сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет составляют в среднем 1-3 %, тогда как у лиц с ожирением это была величина 5 % - пограничное значение между низким и высоким риском. Таким образом, проведенное нами комплексное изучение состояния ССС и метаболического профиля больных с ГЭРБ и ожирением позволило сформировать интегральную картину, характеризующую различные аспекты кардиоваскулярного риска у больных с некардиальной патологией, определяющей значимостью которых является борьба с целью первичной профилактики ССЗ.

ВЫВОДЫ

1. Вариабельность ритма сердца у пациентов с ГЭРБ и ожирением предопределена различием вегетативных влияний. Для ГЭРБ - это доминирующие парасимпатические модуляции и высокочастотные волны спектра, а доя ожирения характерна симпатикотония и низкочастотный спектр волн.

2. Вариабельность ритма сердца у больных ГЭРБ и ожирением нарушена. Характер её изменений зависит от различных факторов. Для ГЭРБ - это эндоскопически позитивный вариант заболевания, индекс массы тела <25 кг/м2 и гипоадипонектинемия. При ожирении - это индекс массы тела >35 кг/м2 и гипоадипонектинемия.

3. Хронобиологические характеристики АД у пациентов с ГЭРБ и ожирением различны. Суточный профиль АД при ГЭРБ представлен типом «Dippers» (65 %) и « Overdippers» (31,5%) с повышенными значениями величины утреннего подъема АД Циркадные типы при ожирении: «Dippers» (80 %) и «Nondippers» (12%) с высокими цифрами высоты и скорости утреннего подъема АД.

4. Вариабельность АД при ГЭРБ и ожирении повышена. Для ГЭРБ - это преимущественно «ночной» тип нарушений, тогда как при ожирении повышение вариабельности АД наблюдается, как правило, в период бодрствования.

5. При ГЭРБ вариабельность АД зависит от степени ночного снижения АД, величины утреннего подъема ДАД, индекса массы тела пациента, курения, уровня адипонектина и наличия рефлюкс-эзофагита.

6. При ожирении на формирование вариабельности АД оказывают влияние: индекс массы тела пациента, курение, величина натощаковой гликемии, сывороточного адипонектина и СРП, а также величина скорости утреннего подъема САД

7. Для больных ГЭРБ и ожирением существует риск кардиоваскулярных событий, который складывается из особенностей хронобиологических показателей сердечно-сосудистой системы, метаболического профиля пациента и степени деструктивных поражений слизистой пищевода при ГЭРБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки кардиоваскулярного риска у больных с ГЭРБ и ожирением необходимо применять комплексное обследование с включением анализа вариабельности ритма сердца, циркадных показателей АД и степени поражения слизистой пищевода при ГЭРБ.

ндуется использовать понятие метаболических моделей для комплексной возможностей сердечно-сосудистых событий у конкретного больного с

ГЭРБ и ожирением с включением величин натощаковой гликемии, липидного спектра и сывороточного адипонектина.

3. Для объективизации кардиоваскулярного риска у пациентов с ГЭРБ и/или ожирением необходимо использовать математические прогностические формулы, где при величине р (прогностический балл) > 5, вероятность сердечно-сосудистых событий максимальна.

Для ГЭРБ:

р = 0,45хРЭ + 0,8хВУП САД - 0,41х адипонектин + 0,97хИМТ + 0,0025хНГ + 0,94хВАРСАД (сон)

Для ожирения:

р = 0,15х натощаковая гликемия - 0,68х адипонектин + 0,94хИМТ + 0,55хСРП + 0,98хЬР + 0,24хСУПДАД + 0,041хВАРДАД (день) + 0,094хХС ЛПНП

При сочетании ГЭРБ и ожирения:

р = 0,24хРЭ + 0,09хИМТ - 0,64х адипонектин + 0,01х натощаковая гликемия + 0,013хХС ЛПНП + 0,01хАО + 0,1х курение,

где РЭ - рефлюкс-эзофагит, ВУП и СУП - величина и скорость утреннего подъема АД, ИМГ - индекс массы тела, ВАР - вариабельность АД, НР - волны высокой частоты, X/7 - волны низкой частоты, СРП - С- реактивный протеин, АО — абдоминальное ожирение.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи а изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ:

1. Гастроэзофагеальная рефлкжсная болезнь и ожирение: особенности качества жизни / Качина A.A., Хлынова О.В., Туев A.B. // Пермский медицинский журнал. -2013. -№2. Т.ЗО. -С. 20-26.

2. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и артериальной гипертензии у больных с ожирением / Качина A.A., Хлынова О.В. // Врач-аспирант. -2013. -№ 1.1(56). -С. 207-213.

3. Вариабельность ритма сердца у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением / Хлынова О.В., Качина A.A., Туев A.B. // «Здоровье семьи - XXI век» [Электронный ресурс]. -2013. №1 (1). -Режим доступа: http://fh-21.perm.ru. свободный.

Публикации в других журналах и сборниках:

4. Возможности ассоциированного течения кардиоваскулярной патологии и кислотозависимых заболеваний желудка / Хлынова О.В., Туев A.B., Сафонова М.А., Радостева АЛ. // Сборник материалов II нац. конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» Москва 7-9 ноября 2007. - С.229.

5. Ассоциированное течение кислотозависимых заболеваний и патологии сердечно-сосудистой системы / Хлынова О.В., Туев A.B., Сафонова М.А., Радостева АЛ., Кац М.Б., Зубарева В.Д. // Специальный выпуск для врачей «Ремедиум Приволжье» — «Актуальные вопросы гастроэнтерологии — 2007» / «Современные вопросы хирургии - 2007» 2007. - С.31.

6. Коморбидность кардиальной патологии и кислотозависимых заболеваний гастродуоденальной зоны / Хлынова О.В., Аршин Е.В., Радостева АЛЛ Актуальные вопросы клинической медицины. Материалы научной сессии молодых ученых. ГОУ ВПО ГТГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России. — Пермь, 2008. - С.75-76.

7. Ожирение, артериальная гипертензия и гастроэзофагеальная рефлнжсная болезнь - болезнь спутники / Хлынова О.В., Туев A.B., Клепикова Л.Н., Качина АЛ. // Материалы VI (XV) Международной научной конференции «Онкология- XXI век». Дубай (Объединенные Арабские Эмираты) 14-21 мая 2011 г.-С. 372-373.

8. Триада: ожирение, артериальная гипертензия и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у лиц трудоспособного возраста / Качина АЛ., Хлынова О.В., Туев A.B. //Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011 №4. (Гастросессия - 2011) - С.М.4.

9. Чем опасны болезни цивилизации для сердечно-сосудистой системы? / Хлынова О.В., Кокаровцева Л.В., Береснева Л.Н., Качина АЛ. // Вестник Пермского научного центра УРО РАМН. 2012. - № 3—Í (июль-декабрь). - С. 4-10.

10. Качество жизни у больных рефлюксной болезнью и ожирением / Качина АЛ., Хлынова О.В. // Научная сессия ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера: сб. науч. работ молодых ученых / ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России. -Пермь, 2013. - С. 44-45.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АО - абдоминальное ожирение

ВАР САД - вариабельность систолического АД

ВАР ДАД - вариабельность диастолического АД

ВРС - вариабельность ритма сердца

ВУП - величина утреннего подъема АД

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДАД - диастолическое АД

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИП - индекс площади

РЭ - рефлюкс-эзофагит

САД- систолическое АД

СМАД - суточное мониторирование АД

ССС - сердечно-сосудистая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СУП - скорость утреннего подъема АД

ЭНГЭРБ - эндоскопически негативная ГЭРБ

ЭПГЭРБ - эндоскопически позитивная ГЭРБ

НР — высокочастотный парасимпатический спектр волн

и - низкочастотный симпатический спектр волн

КМЗБО — квадратный корень из суммы квадратов разности величин

последовательных интервалов 1111 р№450 - процент от числа пар последовательных интервалов И*,

различающихся более, чем на 50 мс в общем числе интервалов БИМЫ - стандартное отклонение от среднего арифметического длительности интервалов Ы1

ББКК-тёех - стандартное отклонение от среднего значения усредненных

длительностей интервалов ЯЯ, рассчитанных на всех 5-минутных участках записи

Подписано в печать 29.05.2013. Формат 60x90/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 977/2013.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства Пермского национального исследовательского политехнического университета. Адрес: 614990, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к. 113. Тел. (342) 219-80-33.