Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ее внепищеводные проявления: клинико-диагностическое значение двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта

На правах рукописи

САБЛИН Олег Александрович

ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ И ЕЁ ВНЕПИЩЕВОДНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ: КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДВИГАТЕЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.47 - гастроэнтерология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Грнневич Владимир Борисович; доктор медицинских наук, профессор Иваников Игорь Олегович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Игоревич доктор медицинских наук, профессор Рысс Евгений Симонович доктор медицинских наук, профессор Симаненков Владимир Ильич

Ведущее научное учреждение:

Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.

Зашита состоится 10 июня 2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.086.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова МЗ и СР РФ» (195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова МЗ и СР РФ» (195067, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47). Автореферат разослан «_» мая 2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Команденко М.С.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Проблему гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в последние годы характеризует достаточно быстрый переход от узколокалистических представлений о ней, как о дистальном рефлюкс-эзофагите, к восприятию ее как заболевания целостного организма. В первую очередь это обусловлено открытием внепишеводных осложнений данного заболевания (Маев И.В. с соавт., 1997). При этом актуальным направлением современных исследований является поиск причин мультисистемности проявлений гастроэзофагеальной реф-люксной болезни (Grossi L. с соавт., 2001). Особый интерес в этой связи приобретают работы, посвященные изучению особенностей метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, с учётом многогранности эффектов и важной роли последнего в регуляции моторики пищевода и желудка (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000; Стариков В.Н., 2004; Beyak M.J. с соавт„ 2003; Takahashi T.,2003).

Изучение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни требует оценки патогенетического действия дуоденогастрального рефлюкса — одного из механизмов развития грозного осложнения - пищевода Баррета (Слинько E.R, 2002; Старостин Б.Д., 2002). Данный факт даёт основание рассматривать га-строэзофагеальную рефлюксную болезнь несколько шире, как заболевание, неотъемлемыми патогенетическими механизмами которого являются гастро-эзофагеальный и дуоденогастральный рефлюксы, что в свою очередь требует комплексного подхода к оценке функционального состояния верхних отделов пищеварительного тракта при данной патологии.

Современное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, несмотря на определенные успехи, связанные с появлением новых высокоэффективных антисекреторных препаратов - блокаторов Н2 - гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы, не обеспечило значительного снижения частоты заболеваемости и количества её осложнений (Cloud M.L., 1998; Breiter J.R. с соавт., 2000). К сожалению, в настоящее время терапия га-строэзофагеальной рефлюксной болезни - в большинстве случаев характеризуется назначением стандартных формализованных схем лечения, не учитывающих характер и выраженность двигательных дисфункций гастроэзофаге-альной зоны (Буеверов А.О., 2001; Oh T.Y. с соавт., 2001)

В этой связи, насущно необходимым является продолжение исследований, направленных на изучение роли нарушений моторики пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и билиарной системы в патогенезе гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни. Важной проблемой современной гастроэнтерологии является разработка подходов к адекватной коррекции нарушений моторики желудочно-кишечного тракта у данной категории пациентов. Решение этой задачи будет способствовать существенному повышению эффективности проводимой терапии и качества жизни больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить патогенетическое, диагностическое и клиническое значение двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта для оптимизации фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и её осложнений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить клинические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и её осложнений в зависимости от характера сопутствующей кисло-тозависимой патологии.

2. Определить диагностические возможности внутриполостной импе-дансометрии для оценки моторики верхних отделов пищеварительного тракта.

3. Определить значение двигательных дисфункций пищевода в формировании клинических и патоморфологических проявлений гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни.

4. Изучить патогенетическое значение и особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

5. Исследовать диагностическое и клиническое значение дуоденогаст-рального рефлюкса у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

6. Оценить эвакуаторную функцию желудка, особенности гастродуоде-нальной и билиарной моторики у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

7. Обосновать основные принципы дифференцированной терапии гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезни с учётом коррекции характерных для неё двигательных расстройств верхних отделов пищеварительного тракта.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые выявлено, что у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью наблюдается активация нитроксидергического звена нервной системы (проявляющаяся повышением уровня нитритов в плазме крови, повышением экскреции нитрит-аниона с мочой, активацией оксидазного домена нейро-нальной синтетазы оксида азота в слизистой оболочке пищевода), что является одним из патогенетических механизмов снижения базальной моторной активности пищевода, нарушения вторичной перистальтики пищевода, а также учащения патологических гастроэзофагеальных рефлюксов.

Установлено, что наличие нарушений вторичной перистальтики пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью сочетается с тяжелыми степенями рефлюкс-эзофагита и повышает возможность развития как пищеводных (пищевод Баррета, язва пищевода), так и внепищеводных осложнений заболевания (фарингит, ларингит, дентальные эрозии и хронический кашель).

Впервые показано, что наличие сопутствующей кислотоассоциирован-ной патологии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни сопровождается характерными «нозоспецифическими» расстройствами эзофагогастродуоде-нальной моторики, имеющими определенное патогенетическое значение. Га-строэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне хронического панкреатита сопровождается задержкой эвакуации жидкостей и нутриентов из желудка, в то время как при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, наоборот, наблюдается ускорение эвакуации жидкостей из желудка, сочетающееся с пост-прандиальным гипокинетическим состоянием желудка, гипокинетическим и гипотоническим состоянием двенадцатиперстной кишки.

Впервые выявлен ингибирующий эффект омепразола на активность нитроэргической системы. На фоне лечения омепразолом у больных гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью происходит снижение синтеза оксида азота и активности нитроксидергического звена нервной системы.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

1. Впервые методически обоснована возможность и представлены критерии диагностики дискинезий верхних отделов пищеварительного тракта (га-строэзофагеального рефлюкса, нарушений вторичной перистальтики пищевода, нарушений эвакуаторной функции желудка), имеющих важное клинико-диагностическое значение при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, методом внутриполостной импедансометрии.

2. Установлено, что функциональная диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должна осуществляться комплексно с использованием методов, позволяющих оценивать в динамике внутрипищеводный рН и изменения внутриполостного объёма. С этой целью целесообразно использовать суточное внутрипищеводное рН-мониторирование, дополненное внутрипище-водной импедансометрией, которая позволяет оценить моторику и нарушения вторичной перистальтики пищевода, диагностировать не только кислые, но и нейтральные, щелочные гастро- и дуоденогастро-эзофагеальные рефлюксы, а также исследовать эвакуаторную функцию желудка.

3. Разработаны схемы дифференцированной терапии гастроэзофагеаль-ной рефлюксной болезни с учётом коррекции характерных для неё двигательных расстройств, пищеводных и внепищеводных осложнений. Пациентам с нарушениями вторичной перистальтики, наряду с антисекреторным лечением, необходимо назначать прокинетики, в то время как их применение у больных с «раздраженным» пищеводом не повышает эффективность терапии.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью клинические, функциональные и морфологические проявления зависят от сопутствующей кислото-ассоциированной патологии. Сочетание гастроэзофагеальной реф-люксной болезни с хроническим панкреатитом характеризуется более выраженными проявлениями диспептического синдрома, нарушениями эзофагога-стродуоденобилиарной моторики, патоморфологическими изменениями гаст-роэзофагеальной слизистой оболочки, частым ее рецидивированием и более высокой вероятностью развития пищевода Баррета. В то же время гастроэзо-фагеальная рефлюксная болезнь на фоне язвенной болезни или хронического

гастрита, характеризуется большей частотой выявления болевого синдрома, более высокой возможностью развития язв пищевода, а также меньшей выраженностью функциональных нарушений и гистологических изменений слизистой оболочки пищевода.

2. Наличие у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью нарушений вторичной перистальтики пищевода способствует возникновению тяжелых степеней рефлкжс-эзофагита (С, D) и осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, таких как пищевод Баррета, язва пищевода, фарингит, ларингит, дентальные эрозии, хронический кашель.

3. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отмечается активация нитроксидергического звена нервной системы, проявляющаяся повышением уровня оксида азота в плазме крови, экскреции нитрит-аниона с мочой и активацией оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота в слизистой оболочке пищевода, что является патогенетическим механизмом снижения ба-зальной моторной активности пищевода, нарушения вторичной перистальтики пищевода, а также учащения патологических гастроэзофагеальных рефлюк-сов.

4. Задержка эвакуации жидкостей и нутриентов из желудка является одним из патогенетических механизмов гастроэзофагеального рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне хронического панкреатита.

5. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с патологическим дуоде-ногастральным рефлюксом характеризуется более частым выявлением дис-пептического синдрома, дискинезий билиарной системы, выраженной дистрофии, нередко дисплазии эпителия слизистой оболочки тела желудка, диффузной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации стромы, незначительной инфи-цированностью слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и сопровождается повышением возможности развития пищевода Баррета.

6. Активация нитроксидергического звена нервной системы, состояние секреторной функции желудка и нарушения клиренса пищевода в значительной мере обуславливают развитие пищеводных и внепищеводных осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При желудочной нормо- и гипера-цидности на фоне нарушений вторичной перистальтики пищевода характерно развитие язв пищевода, бронхолегочных, стоматологических и отоларинголо-

гическнх осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в то время как при гипоацидности и признаках патологического дуоденогастрального рефлюкса характерно развитие пищевода Баррета.

7. Наибольшая эффективность лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с нарушениями вторичной перистальтики пищевода достигается назначением комплексной терапии в составе ингибитора протонной помпы - омепразола и прокинетика -домперидона, в то время как применение прокинетиков у больных с «раздраженным» пищеводом обладает незначительной клинической эффективностью.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор лично участвовал в обследовании, динамическом наблюдении и лечении 883 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Непосредственно автором проводилось клиническое обследование больных, исследование внутрижелудочной кислотности, внутрипищеводного рН, моторики верхних отделов пищеварительного тракта методами баллонной манометрии, электрогастроинтестинографии, внутриполостной импедансометрии, исследование метаболизма оксида азота (определение содержания нитритов в плазме крови, выделение нитрит-аниона с мочой), моторики билиарной системы методом 5-ти-фракционного дуоденального зондирования и статистический анализ полученных данных.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на V, VIII и IX Российской гастроэнтерологической неделе (г.Москва, 1999,2002 и 2003гг.), Российском форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2001», «Санкт-Петербург-Гастро-2002», «Санкт-Петербург-Гастро-2003»э V международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (г.Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Физиологические науки - клинической гастроэнтерологии» (г.Ессентуки, 2001), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г.Санкт-Петербург, 2001), Всероссий-

ской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (г.Геленджик, 2002), VI Международной специализированной выставке «Аптека Санкт-Петербурга» (г.Санкт-Петербург, 2001), юбилейной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 200-летию Военно-медицинской академии (г.Санкт-Петербург, 1998), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов (1998,2001,2003 гг.).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты диссертационного исследования используются в практической работе терапевтических, гастроэнтерологических отделений окружных военных госпиталей и главных госпиталей флотов, Ессентукского Центрального военного санатория, медико-санитарных частей ФГУАП «Пулково» и №144 IV Федерального управления «МЕДБИОЭКСТРЕМ» МЗ РФ, больницы Святой Преподобной мученицы Елизаветы г. Санкт-Петербурга, в научной работе НИИЦ (медико-биологической защиты) ГНИИИ военной медицины МО РФ, в организационной работе управления здравоохранения мэрии г.Калининграда, медицинской службы ООО «ЛЕНТРАНСГАЗ», внедрены в учебный процесс на кафедрах гастроэнтерологии, терапии усовершенствования врачей №1,2, детских болезней, абдоминальной хирургии Военно-медицинской академии.

По результатам исследования подало 3 заявки на изобретения: «Способ диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни» (приоритетная справка №2001118157 от 29.06.01г.), «Способ регистрации согласованной миоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки» (приоритетная справка №2001110267 от 12.04.01г.), «Способ исследования эвакуа-торной функции желудка при помощи импедансографин» (приоритетная справка №2002112280 от 8.05.02г).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертационного исследования опубликована 41 научная работа (из них 2 монографии, 13 журнальных статей и 3 учебно-методических пособия)

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 338 источников, из которых 173 -иностранных авторов. Работа иллюстрирована 77 рисунками и 40 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено комплексное обследование 883 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) в клинике гастроэнтерологии Военно-медицинской академии, гастроэнтерологических отделениях 442 Окружного военного клинического госпиталя, 1 Военно-морского клинического госпиталя. Контрольную группу составили 42 практически здоровых добровольца. Средний возраст обследованных больных составил 41,5±7,5 лет, соотношение мужчин и женщин - 5,6:1. Среди больных ГЭРБ преобладали пациенты с длительностью анамнеза заболевания более 5 лет.

Разделение пациентов на группы осуществлялось в соответствии с целью и задачами исследования. Для изучения патогенетических, клинических, функциональных и морфологических особенностей ГЭРБ в зависимости от характера сопутствующей кислотозависимой патологии было выделено 3 группы больных. В первую группу вошли 136 больных, у которых наряду с ГЭРБ были выявлены эндоскопические признаки хронического гастрита (ХГ), во вторую - 104 пациента с сопутствующей неосложненной язвенной болезнью (ЯБ) в фазе ремиссии с локализацией язвы в двенадцатиперстной кишке; в третью группу - 110 больных с сопутствующим хроническим панкреатитом (в 41,0% случаев билиарнозависимым, в 35,9% - алкогольным, в 23,1% - невыясненной этиологии) в фазе ремиссии (ХП). Диагнозы сопутствующих заболеваний определяли с использованием стандартных диагностических подходов на основании жалоб, анамнестических, клинических и инструментальных данных.

Среди больных преобладали пациенты с рефлюкс-эзофагитами степени А (43,2%) и В (38,3%), согласно Лос-Анджелесской классификации (1994). У 6,3% больных наблюдали рефлюкс-эзофагит степени С, у 1,2% - степени Б, у 3,7% - пишевод Баррета, в 2,0% случаев выявляли язву пищевода. Эндоскопически-негативная форма заболевания выявлялась у 11,0% больных.

Для определения патогенетического и клинико-диагностического значения дуоденогастрального рефлюкса (ДГР) было обследовано 142 пациента с ГЭРБ. Из них 63,4% составляли пациенты с рефлюкс-эзофагитом степени А, 31,0% - с рефлюкс-эзофагитом степени В, 4,2% - с рефлюкс-эзофагитом степени С, 1,4% - с рефлюкс-эзофагитом степени Б. У 91 больного клинические и эндоскопические признаки ГЭРБ сочетались со стойким ДГР, диагностируемым повторными эндоскопическими исследованиями (не менее 3-х), обнаружением билирубина в желудочном секрете и радиоизотопным исследованием. Причём у 48 человек ГЭРБ протекала на фоне послеоперационного рефлюкс-гастрита. Все они в период с 1987 по 1999 гг. перенесли операции по поводу осложнений (перфорация, кровотечение) язвенной болезни с локализацией в луковице двенадцатиперстной кишки. Из них 16 больным была выполнена резекция 2/3 желудка по Бильрот I (7 человек) или Бильрот II (9 человек), 22 больным - селективная проксимальная ваготомия с пилоропластикой, 10 больным ушивание перфоративной язвы луковицы двенадцатиперстной кишки.

С целью исследования влияния современных антисекреторных препаратов на активность нитроэргической системы обследовано 153 больных ГЭРБ (77 человек с рефлюкс-эзофагитом степени А, 51 - с рефлюкс-эзофагитом степени В, 25 - с рефлюкс-эзофагитом степени С), которым проведено лечение ГЭРБ омепразолом (лосеком) по 20мг 2 раза в сутки в течение 28 дней.

Для оптимизации лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учётом гетерогенности двигательных дисфункций пищевода было обследовано 174 пациента с эрозивной формой заболевания (степени А- 88 человек, степени В- 71 человек, степени С- 15 человек). Среди больных в зависимости от особенностей пищеводной моторики, было сформировано 3 группы больных: с сохраненной вторичной перистальтикой (52 человека), нарушенной вторичной перистальтикой (64 человека) и «раздраженным» пищеводом (58 челове-

ка). В каждой группе было выделено по 2 подгруппы, рандомизированные по полу, возрасту и выраженности эндоскопических проявлений заболевания, которые в течение 8 недель получали омепразол (лосек) по 20 мг 2 раза в сутки, либо его в комбинации с домперидоном (мотилиумом), в дозе 10 мг 4 раза в сутки. Обследование больных проводилось до лечения, на 4-ю и 8-ю неделю приёма препарата, а также для оценки отдаленных результатов терапии через 2 недели после её окончания.

Для оценки кислотонейтрализующего, сорбционного и прокинетическо-го эффектов антацидов было обследовано 64 больных ГЭРБ с эндоскопическими, импедансографическими, спектрофотометрическими признаками стойкого патологического ДГР. Среди больных преобладала легкая степень рефлюкс-эзофагита «А» и выявлялась в 78,1% случаев, а эндоскопически негативная форма заболевания - в 21,9% случаев. Все обследованные больные, в зависимости от характера проводимого лечения, были разделены на 3 группы рандомизированные по полу и возрасту. Пациентам каждой из групп на 21 сутки назначалась монотерапия одним из следующих препаратов: лосек (омепразол) - 40 мг в сутки (21 человек), фосфалюгель по 1 пакету 4 раза в. сутки (20 человек) или омепразол в комбинации с фосфалюгелем в той же дозировке (23 человека). Обследование проводилось до и на 21 сутки лечения.

Обязательными условиями включения об:ледованных в группу пациентов с внепищеводными осложнениями заболевания было неоднократное документирование связи во времени возникновения внепищеводных симптомов заболевания с эпизодами гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР), а также эффективное пробное антисекреторное лечение ингибиторами протонной помпы, приводящее к исчезновению или уменьшению внепищеводных симптомов заболевания.

Всем больным проведено биохимические исследования крови на автоматических анализаторах "Техникой" и "Спектрум", эзофагогастродуодено-скопия, внутрипищеводная и внутрижелудочная рН-метрия с использованием системы «Гастроскан-24» (ГНПП «Исток-Система»), ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

При эндоскопическом исследовании признаками ДГР считали наличие в озерце с желудочным секретом желчи. При этом выделяли "истинный" ДГР,

когда желчь уже была в озерце при начале исследования, и "спровоцированный" исследованием - при появлении желчи в желудке в процессе гастродуо-денофиброскопии.

Исследование двигательной функции пишевода и желудка осуществлялось баллонно-кимографическим методом, электрогастроинтестинографией (Чернов В.Н. с соавт., 1997; Ребров В.Г.с соавт., 1997) и внутриполостной им-педансометрией (Саблин О.А., Богданов И.В., 1998; Саблин ОА с соавт., 1999) с использованием аппарата "Реогастрограф РГТ9-01" («Завод "Радиоприбор"», г.Санкт-Петербург). При проведении внутриполостной импедансо-метрии оценивались колебания импеданса и частота гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) натощак (базальная моторика), а также после проведения функциональной (кислотной) пробы (приоритетная справка №2001118157от 29.06.01 г) для оценки вторичной перистальтики пищевода. С этой целью пациенту в пищевод вводился импедансометрический зонд таким образом, чтобы дистальное его отверстие находилось на 4-5 см выше нижнего пищеводного сфинктера. Проводилась фоновая импедансография в процессе которой оценивались сокращения пищевода по количеству и высоте зубцов импедан-сограммы. Затем в нижнюю треть пищевода одномоментно вводилось 5 мл 0,1н раствора хлористоводородной кислоты и вновь регистрировалась импе-дансограмма.

У здоровых лиц на фоне введения хлористоводородной кислоты происходило усиление моторики пищевода, что проявлялось учащением или увеличением амплитуды зубцов импедансограммы. Под диагностически значимым увеличением амплитуды зубцов подразумевался их рост в среднем более чем на 25%, по сравнению с исходной. Диагностически значимым учащением зубцов импедансограммы считалось увеличение их частоты на 50% и более, по сравнению с исходной записью. При этом число перистальтических волн должно быть не менее 75% от общего числа сокращений пищевода. У других пациентов не происходило усиления двигательной активности пищевода, либо оно было менее выражено. Подобная двигательная реакция пищевода связана с нарушениями вторичной перистальтики пищевода, что было подтверждено результатами предшествующих манометрических исследований (Саблин О.А. с соавт., 2001).

Исследование эвакуаторной функции желудка проводилось по оригинальной методике (приоритетная справка №2002112280 от 8.05.02) с использованием внутрижелудочной импедансометрии. Способ основан на динамической оценке суммарного внутриполостного импеданса желудка, величина которого находится в обратной зависимости от степени наполненности органа. Установлено, что в ходе наполнения желудка суммарный внутрижелудоч-ный импеданс снижается, а по мере опорожнения - возвращается к исходному уровню (Лешев АЛ. с соавт., 1998; Куликов А.Н. с соавт., 2001; Голубев Д.А., 2003). Скорость эвакуации оценивали после введения 150 мл изотонического раствора хлорида натрия или пробных завтраков, в качестве которых использовались: 150 г 10% манной каши (углеводный характер), 60 г сырого яичного белка (белковый характер) в 150 мл воды, 40 г сливочного масла (жировой характер) в 150 мл воды.

Пероральную динамическую ультразвуковую холецистографию проводили с использованием аппарата "А1ока 88Б-630" (Дынник О.Б., Павлик И.В., 1991; Кузьмичев В.Л., 2000). Гепатобилиарную сцинтиграфию с использованием радиофармпрепарата "Бромезида", меченного изотопом Тс-99м проводили на сцинтилляционной гамма-камере МВ-9200 с вычислительной системой для обработки и представления данных типа МВ-9101/А (Венгрия). После 5-фракционного дуоденального зондирования проводили биохимическое исследование желчи с определением содержания свободного и связанного холестерина, билирубина, общих желчных кислот. Перекисное окисление липи-дов желчи определяли по содержанию в желчи малонового диальдегида и ан-тиоксидантной активности (Стальная И.Л., 1977; Стальная ИЛ., Гаршивин В.К., 1977). Протеолитическую активность желчи определяли по методике, основанной на выделении окрашенного паранитроанилина при инкубации желчи, содержащей активный трипсин, с К-бензоил-Ь-аргинил-паранитроанилином (Мирошниченко В.П., Аршинов П.С., 1989).

С целью изучения метаболизма оксида азота определяли концентрацию его метаболита - нитрит-аниона - в плазме крови и его суточное (днев-ное+ночное) выделение с мочой. Для определения количества небелковых нитритов в биологических средах белки осаждали добавлением 0,1 мл НС104. Пробы центрифугировали и отбирали по 1 мл прозрачного центрифугата. Об-

разцы смешивали с буфером, состоящим из 5 % раствора хлорида аммония, подщелоченного насыщенным раствором тетрабората натрия до рН=9,0, и добавляли по 1 мл рабочего раствора реактива Грисса.

Гистохимическое исследование активности синтетазы оксида азота (СОА) в нервных терминалях глубокого подслизистого сплетения нижней трети пищевода выполняли на биопсийном материале, активность нейрональ-ной изоформы оценивали после обработки срезов ее ингибитором (фенилими-дазол).

Гистохимическими методами определяли интенсивность обмена в ре-дуктазном центре нейрональной СОА по активности формалинрезистентной НАДФН2-зависимой диафоразы по Лойда-Мотавкину, активность оксидазного центра оценивали по накоплению нитритов, выявляемых в цветной реакции с реактивом Грисса; степень сопряжения функционирования доменов оценивали по продукции супероксидного радикала, выявляемого окраской биоптатов нитросиним тетразолием (НСТ-тестом).

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием стандартных методов статистического анализа.

РЕЗУЛЬТАТА! ИССЛЕДОВАНИЯ

При комплексном анализе особенностей клинических проявлений ГЭРБ и результатов инструментального обследования больных, были уточнены известные и выявлен ряд новых факторов, характеризующих клиническую гетерогенность заболевания в зависимости от его сочетания с другими кислотоза-висимыми заболеваниями.

Детальное изучение клинических проявлений ГЭРБ, уже на этапе оценки жалоб больных, позволило обнаружить наличие важных особенностей дис-пептического и болевого синдромов у обследованных больных, в зависимости от характера сопутствующей кислотозависимой патологии. Наиболее яркая клиническая манифестация была характерна для сочетания ГЭРБ с ЯБ или ХГ. При её сочетании с данными заболеваниями отмечалась наибольшая частота обнаружения изжоги (81,6% и 77,9%, соответственно), болевого абдоминаль-

ного синдрома (32,4% и 59,6%, соответственно), одинофагии (1,4% и 3,7%, соответственно) и дисфагии (3,7% и 1,0%, соответственно).

Сочетание ГЭРБ с ХП характеризовалось более частым выявлением (р<0,05) отрыжки (60,9%), тошноты (18,2%), а также меньшей интенсивностью изжоги (63,6%) и болевого синдрома (28,2%), по сравнению с пациентами других обследованных групп. У данного контингента больных реже (р<0,05) встречалась эндоскопически негативная форма заболевания (8,2%), но чаше выявлялись (р<0,05) рефлкжс-эзофалпы степени В (46 больных, 41,8%), С (10 больных, 9,1%) и, что важно, пищевод Баррета (7 больных, 6,4%), по сравнению с больными с сопутствующей ЯБ или ХГ. Ретроспективная оценка эффективности предшествующего антисекреторного лечения у данных больных показала, что изжога и болевой синдром у них носили более торпидный характер, отмечалась тенденция к более частому рецидивирова-нию симптоматики.

Диагностика внепищеводных проявлений ГЭРБ осуществлялась путём углубленного целенаправленного осмотра пациентов с привлечением стоматолога и отоларинголога. Подобное клиническое обследование позволило обнаружить у 24 (6,9%) больных, страдающих симптомами ГЭРБ, хронический фарингит, у 12 (3,4%) - хронический ларингит, у 137 (39,1) - множественные эрозии эмали зубов.

Такие внепищеводные осложнения заболевания, как хронический кашель или кардиальную боль, диагностировали при отсутствии заболеваний бронхолёгочной системы или в случае наличия кардиалгии у молодых пациентов (до 35 лет), возникающих в состоянии физического, психоэмоционального покоя. Хронический кашель был выявлен у 19 (5,4%), кардиальная боль - у 17 (4,9%) больных ГЭРБ. У всех больные возникновение данных симптомов по времени было ассоциировано с ГЭР.

Анализ результатов эндоскопического обследования пищевода позволил выделить некоторые особенности, характерные для больных ГЭРБ с различной сопутствующей патологией. Так, лёгкая степень рефлюкс-эзофагита (А), проявляющаяся линейными эрозиями слизистой оболочки пищевода (СОП) чаще (р<0,05) встречалась (49,3%) у больных с сопутствующим ХГ, в то время как более распространенные эрозивные поражения пищевода не-

сколько чаше встречались у больных ГЭРБ на фоне ХП (степень В в 41,8% случаев и степень С в 9,1% случаев). Тяжелая степень рефлюкс-эзофагита — D наблюдалась у 2 больных ГЭРБ на фоне ЯБ и у 2 пациентов с сопутствующим ХП, с сопоставимой частотой (1,8-1,9%). Пищевод Баррета был выявлен у 13 больных ГЭРБ (3,7%).

Сопоставление клинической симптоматики и эндоскопических проявлений ГЭРБ не выявило каких-либо значимых корреляционных связей. Интенсивность клинических проявлений ГЭРБ (выраженность изжоги, отрыжки, дисфагии, одинофагии, регургитации, ощущения повышенного количества жидкости во рту) не зависела от выраженности нарушений функции кардии, наличия эндоскопических признаков рефлюкс-эзофагита и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, что также подтверждается и данными других авторов (Щербина Е.Н. с соавт., 1997). Кроме того, в процессе исследования не удалось определить эндоскопические признаки, позволяющие достоверно верифицировать (даже при использовании хромогастроскопии) у больных реф-люкс-эзофагитом наличие пищевода Бгррета, а также прогнозировать течение ГЭРБ.

При оценке показателей суточного внутрипищеводного рН были выявлены достоверные различия в степени закисления дистального отдела пищевода у больных ГЭРБ с сопутствующим ХГ, ЯБ, по сравнению с больными ГЭРБ на фоне ХП. Так у пациентов с сопутствующим ХП значительно реже (р<0,01) регистрировалось общее время с внутрипищеводным рН<4,0 более 4,5% времени суток (в 62,7% случаев) и достоверно (р<0,05) чаще выявлялись длительные рефлюксы (в 47,3% случаев), чем у больных с сопутствующей ЯБ (в 79,8% и 39,4% случаев, соответственно). Данный факт свидетельствует о наличии нарушений пищеводного клиренса у пациентов с сопутствующим ХП.

Для больных ГЭРБ с сопутствующей ЯБ было характерно наибольшее время с рН в дистальном отделе пищевода менее 4 единиц (79,8%), в сочетании с максимальным количеством (64,4%) коротких (24,1+11,2 мин.) гастро-эзофагеальных рефлюксов (ГЭР), по сравнению с больными других обследованных групп. В то же время, для пациентов с ГЭРБ на фоне ХП были характерны длительные рефлюксы (36,4+9.1 мин.) и более высокий среднесуточный

рН в просвете пищевода (процент общего времени с внутрипишеводным рН<4,0 - 28,9+4,7%).

В определённой степени эти данные согласуются с результатами исследования внутрижелудочной кислотности, согласно которым для больных ГЭРБ с ХП в теле желудка были характерны (р<0,05) более низкие цифры внутрижелудочной кислотности (рН=2,0-2,3), по сравнению с больными ГЭРБ на фоне ХГ или ЯБ (рН=1,5-1,6). При этом рефлюкс-эзофагиты степени В и С чаше выявлялись (р<0,05) у пациентов с нормацидностью желудочного секрета (1,8 - 2,9 ед. рН), а пищевод Баррета - у пациентов с внутрижелудочной гипоацидностью (3,0 - 4,9) желудочного секрета.

При анализе результатов 24-часового рН-мониторирования обращало внимание то, что нормальные значения общего суточного времени с внутри-пищеводным рН<4,0 имели 28,7% больных ГЭРБ на фоне ХГ, 20,2% больных - на фоне ЯБ и 37,3% больных - на фоне ХП. Тем не менее, у всех вышеуказанных больных ГЭРБ с нормальным внутрипищеводным рН выявлялся реф-люкс-эзофагит различной степени выраженности. Кроме того, было установлено, что показатели 24-часового внутрипищеводного рН-мониторирования, не отражают выраженность клинической симптоматики ГЭРБ и не коррелируют с частотой рецидивирования заболевания.

Исследование двигательной функции пищевода у больных ГЭРБ методом внутриполостной импедансометрии позволило выявить, что для больных ГЭРБ в целом характерна более высокая амплитуда (43,1 Ом), но более низкая частота (2,2 в мин.) зубцов импедансограммы (р<0,05), по сравнению со здоровыми лицами (36,2 Ом и 2,9 в мин., соответственно). Наибольшая амплитуда зубцов импедансограммы в базальных условиях наблюдалась у пациентов с сопутствующей ЯБ (49,2 Ом), в то время как наименьшая отмечалась у больных ГЭРБ на фоне ХП. Максимальная частота импедансограммы была зафиксирована у пациентов с сопутствующим ХГ (2,5 пика в мин.), минимальная у больных ГЭРБ на фоне ХП (1,9 пика в мин.). Для здоровых добровольцев и пациентов с ГЭРБ и сопутствующей ЯБ был характерен наибольший процент перистальтических сокращений пищевода (81,9+23% и 82,7+5,2%, соответст-

венно), по сравнению с больными с сопутствующими ХГ (64,2±4,1%) и ХП (78,514,6%).

Анализ результатов проведения функционального кислотного импедан-сометрического теста (табл.1) позволил разделить всех больных ГЭРБ на 3 группы: с положительной, отрицательной реакцией на пробу и высоким ба-зальным уровнем моторной активности пищевода («раздраженный» пищевод). Одновременное проведение импедансометрии и манометрии показало, что подобная динамика импедансометрических показателей в процессе проведения кислотного функционального теста, является отражением вторичной перистальтики пищевода.

Таблица 1.

Результаты кислотного функционального теста. у обследованных пациентов

Группы больных Результаты кислотного теста

положительный отрицательный «раздраженный» пищевод

ХГ п 34 68 30

% 25,8 51,5 22,7

ЯБ п 18 53 32

% 17,5 51,5 31 1* з 1«1 ХП.ХГ

ХП п 18 69 21

% 16,7 63,9*ХГлб 19,4

ГЭРБ (итого) п 70 190 83

% 20,4*'*^ 55,4***,^ 24,2

Здоровые п 29 2 • 11

% 4,8**%ГД6.Х„ 26,2

Примечание: ХГ, ЯБ, ХП - больные ГЭРБ в сочетании с ХГ, ЯБ и ХП, соответствен но.

Различия с уровнем значимости: * - р<0,05; * * - р<0,01; *** - р<0,001.

Нарушение вторичной перистальтики пищевода достоверно чаще (р<0.05) наблюдалось у больных ГЭРБ на фоне ХП (63,9%), при тяжелых реф-люкс-эзофагитах степени С и Б (табл.2) и пищеводных осложнениях ГЭРБ: пищеводе Баррета (76,9%) и язвах пищевода (57,1%)- Данные факты подтверждались результатами статистического анализа, при котором было выявлено, что нарушения .вторичной перистальтики пищевода коррелируют с наличием тяжелых степеней рефлюкс-эзофагита С (г=0,4; р<0,01), Б (г=0,6; р<0,05), а также с наличием пищевода Баррета (г=0,8; р<0,05).

Полученные результаты подтверждались данными рН-мониторирования, при котором у больных ГЭРБ на фоне ХГ или ЯБ наблюдался более эффективный клиренс пищевода, что подтверждалось более редким обнаружением у них рефлюксов продолжительностью более 5 минут (25,0 и 39,4%, соответственно) и меньшей продолжительность самого длительного рефлюкса (28,О±9,3 и 24,1+11,2 минут, соответственно).

В процессе анализа результатов было выделено функциональное состояние пищевода — так называемый «раздраженный» пищевод, при котором им-педансометрическим методом регистрировалась высокая моторная активность пищевода (частота - более 4 зубца за 1 мин, амплитуда - более 50 Ом), как в базальных условиях, так и во время проведения кислотной пробы. Данное состояние наблюдалось у 27,3% здоровых лиц и у 24,2% больных ГЭРБ.

При исследовании двигательной активности пищевода у больных с вне-пищеводными проявлениями ГЭРБ (рис.1) оказалось, что фарингит и дентальные эрозии достоверно чаще (р<0,05) наблюдались у лиц с нарушением вторичной перистальтики пищевода (4,3 и 16,3%, соответственно), по сравнению с пациентами с сохранённой вторичной перистальтикой (0,6 и 11,1%, соответственно). При этом необходимо отметить, что среди данных пациентов преобладали (р<0,05) лица с повышенным суточным временем с рН в пищеводе <4,0. У больных с нарушениями вторичной перистальтики пищевода наблюдалась тенденция (р>0,05) к более частому выявлению ларингита (1,7%) и хронического кашля (2,3%), по сравнению с больными ГЭРБ на фоне сохраненной перистальтики (0,6 и 1,1%, соответственно). В то же время у пациентов с ГЭРБ, испытывающих кардиалгии не наблюдалось достоверных различий среди групп с различной моторикой пищевода.

Таблица 2.

Степени тяжести рефлюкс-эзофагита у пациентов с различной моторикой пищевода

Степени тяжести ГЭРБ Больные с нарушениями ВП (I группа) Больные с сохраненной ВП (11 группа) Боль «раздрг пише (III Л ные с (женным водом» рул па)

п % п % п °/о

Эндоскопически-негативная форма 18 9,5 9 12,9 9 10,8

рефлюкс-эзофагит: степени "А" 76 40,0 35 50,0 40 48,2

степени "В" 75 39,5 24 34,3 31 37,3

степени "С" • 17 8,9 % 2 2,9 3 3,6

степени "О" 4 2,1 *н.ш 0 0,0 0 0,0

Всего: 190 100,0 70 100,0 83 100,0

Примечание: ВП - вторичная перистальтика;

различия с уровнем значимости * - р<0,05.

При гистологическом исследовании биоптатов СОП у больных ГЭРБ с сопутствующими: ХГ (114 человек), ЯБ (91 человек) и ХП (83 человека) было обнаружено, что нарушения вторичной перистальтики пищевода сопровождались развитием наиболее тяжелых морфологических изменений СОП, таких как дисплазия низкой степени (1,2%), цилиндроклеточная метаплазия (61,5%), атрофия дистальных желёз (24,7%), выраженная нейтрофильная (36,2%) и эозинофильная инфильтрация (55,2%), а также нарушения микроциркуляции в строме СОП (37,9-62,1%).

Цилиндроклеточная мегаплазия СОП (пищевод Баррета), проявляющаяся преимущественно очагами желудочной метаплазии, наблюдалась у 2,28,4% обследованных больных. Причём, при сопутствующем ХП подобные изменения (8,4%) наблюдались достоверно чаще (р<0,05), чем при ЯБ (2,2% случаев). При этом у 100,0% больных с дисплазией, у 90,0% больных с тонко-

кишечной метаплазией и у 61,5% больных с желудочной метаплазией СОП выявлялись нарушения вторичной перистальтики пищевода. Лишь у 15,4 % больных с желудочной метаплазией СОП определялась нормальная вторичная перистальтика пищевода.

Рисунок 1. Частота внепищеводных симптомов у больных ГЭРБ с различным состоянием пищеводной моторики

Обозначения: - наруш.ВП - больные ГЭРБ с нарушениями вторичной перистальтики пищевода по данным внутрипищеводной импедансометрии; норма ВП - пациенты с сохраненной вторичной перистальтикой; «раздраж. пищевод» - пациенты с высоким базальным уровнем двигательной активности пищевода;

* - р<0,05, ** - р<0,01, по сравнению с пациентами с сохраненной вторичной перистальтикой.

В процессе исследования не удалось обнаружить каких-либо гистологических маркеров, характеризующих тяжесть и особенности течения ГЭРБ. Более того, характер морфологических изменений СОП в значительной степени был обусловлен сопутствующей кислотозависимой патологией. При этом наиболее выраженные морфологические изменения слизистой оболочки нижней трети пищевода, с признаками хронизании процесса наблюдались у пациентов с сопутствующим ХП, а наименее выраженные - у больных с сопутствующей ЯБ.

При морфологическом исследовании СОП обращало внимание то, что у больных с «раздраженным» пищеводом определялись более выраженные па-томорфологические изменения, чем у больных ГЭРБ с сохраненной вторичной перистальтикой, но менее выраженные, чем у пациентов с нарушенной вторичной перистальтикой пищевода. Это позволяет предположить, что подобная двигательная реакция стенки пищевода характерна для инициальной стадии ГЭРБ и, возможно, является признаком гиперсенситивности пищевода, компенсаторной реакцией на ГЭР.

Важным результатом исследования нам представляется факт обнаружения у больных ГЭРБ усиления тканевого метаболизма оксида азота и активации нитроксидергической иннервации эзофагеальной зоны. Это подтверждается достоверно (р<0,05) более высоким содержанием азота в плазме крови (4,26+0,23 мг/л) и экскрецией нитрит-аниона с мочой (15,4+0,34 мг/л) у больных ГЭРБ, по сравнению со здоровыми лицами (4,73+0Д1 и 13,7+0,52 мг/л, соответственно).

Гиперпродукция оксида азота, как и более высокая напряженность нит-роэргического звена нервной системы наблюдалась преимущественно у пациентов с ГЭРБ на фоне ХП, по сравнению с другими обследованными группами. Наибольшая концентрация нитритов в плазме определялась у пациентов с ГЭРБ на фоне ХП (5,29+0,40 мг/л, р<0,05), по сравнению с пациентами с сопутствующим ХГ (4,34+0,27 мг/л) и ЯБ (4,57+0,36 мг/л). При оценке суточной экскреции нитрит-аниона также наиболее высокий её уровень (р<0,05) определялся у больных ГЭРБ на фоне ХП (16,98+1,06 мг/сут). У больных ГЭРБ в сочетании с ЯБ суточная экскреция нитрит-аниона (15,28+0,74 мг/сут)

была достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной группе и несколько выше, чем у больных ГЭРБ в сочетании с ХГ (14,03+1,01 мг/сут).

Наиболее выраженная активность оксидазного домена нейрональной синтетазы отмечалась у больных ГЭРБ в сочетании с ХП (0,]45+0,021 единиц оптической плотности (ЕОП), р<0,05) по сравнению с пациентами с сопутствующим ХГ (0,12510,024 ЕОП) и ЯБ (0,138+0,019 ЕОП). Все вышеизложенное свидетельствует о наибольшей тяжести системных и тканевых нарушений метаболизма оксида азота у больных ГЭРБ с сопутствующим ХП.

Гистохимическая оценка функциональной активности оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота у обследованных больных выявила достоверные различия (р<0,05) в их активности в зависимости от наличия нарушений вторичной перистальтики пищевода (рис.2). Наиболее высокая активность медиаторного домена нейрональной синтетазы оксида азота наблюдалась (р<0,05) у больных ГЭРБ с нарушениями вторичной перистальтики пищевода (0,144+0,006 ЕОП), по сравнению с пациентами с сохранной вторичной перистальтикой (0,129+0,006 ЕОП) и больными с «раздраженным» пищеводом (0,120+0,004 ЕОП).

Более высокую частоту обнаружения дисфункции пищевода у больных ГЭРБ на фоне высокой активности оксидазного домена нейрональной синте-тазы оксида азота также подтверждали данные суточного рН-мониторинга. Так у больных ГЭРБ определялась умеренная корреляция данного показателя с общим числом рефлюксов (г = 0,43, р<0,05) и общим временем с внутрипи-щеводным рН<4,0 (г = 0,37, р>0,05). При этом наиболее сильная зависимость показателей суточного рН-мониторирования и активности оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота отмечалась у больных с эндоскопически-негативной формой заболевания (с общим числом рефлюксов - г = 0,86, р<0,05, с общим временем рН<4,0 - г = 0,77, р<0,05) и при рефлюкс-эзофагите степени А (с общим временем рН<4,0 - г =0,69, р<0,05, с общим числом рефлюксов - г =031, р<0,05). Статистический анализ позволил выявить разнонаправленную связь уровня базальной моторной активности пищевода и результатов функционального кислотного теста с активностью оксидазного центра нейрональной синтетазы (г = -0,57 р<0,05 иг = 0,63, р<0,05, соответственно).

0,16 0,14 0,12

с 0,1 О 0,08 ш

0,06 0,04 0,02 0

Норм.ВП Раздр. пищ. НарушБП

Рисунок 2. Активность оксидазного центра нейрональной синтетазы оксида азота у больных ГЭРБ с различной моторикой пищевода.

Обозначения:

Норм.ВП - пациенты с сохраненной вторичной перистальтикой; На-руш.ВП - больные ГЭРБ с нарушением вторичной перистальтики пищевода; Раздр. пищ. - пациенты с высоким базальным уровнем двигательной активности пищевода;

** - различия с уровнем значимости р<0,01, по сравнению с больными ГЭРБ с «раздраженным» пищеводом и р<0,05, по сравнению с больными ГЭРБ с нормальной вторичной перистальтикой пищевода.

При изучении уровня активности оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота у больных с внепищеводными проявлениями ГЭРБ было обнаружено, что у данной категории больных эта активность достоверно (р<0,05) выше (0,144±0,004 ЕОП), чем у пациентов, имеющих только типичные симптомы заболевания (0,130±0,006 ЕОП). При этом наиболее высокая активность нейрональной синтетазы оксида азота определялась у пациентов с ГЭРБ, осложненной хроническим кашлем (0,143±0,005 ЕОП), фарингитами (0,135+0,007 ЕОП) и кардиалгиями (0,143±0,005 ЕОП). У последних активность оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота была досто-

верно выше (р<0,05), чем у больных неосложненной ГЭРБ. Аналогичные результаты были получены и при исследовании суточной экскреции нитрит-аниона с мочой.

Учитывая, что оксид азота, нзряду с регуляторными и медиаторными функциями, обладает определенными агрессивными, токсическими эффектами, была проанализирована степень сопряжения функционирования редуктаз-ного и оксидазного центров (НСТ-тест) нейрональной синтетазы азота. В целом, у больных ГЭРБ наблюдалось более интенсивное окрашивание клеток (0,203+0,04 ЕОП) при проведении НСТ-теста (р<0,05), чем у здоровых добровольцев (0,125+0,02 ЕОП), что свидетельствовало об усиленной продукции кислород-радикала. Сопоставление результатов НСТ-теста и выраженности рефлюкс-эзофагита у обследованных больных не выявило достоверных корреляций данных показателей.

Выявленные факты имеют существенное значение в патогенезе и клинической манифестации заболевания. Это подтверждается наличием достоверных взаимосвязей клинических проявлений ГЭРБ с выраженностью изменений обмена оксида азота. Так, у пациентов с ГЭРБ в сочетании с ЯБ выявлена зависимость между уровнем суточной экскреции нитритов, отражающим напряженность КО-синтетазной активности в организме, с выраженностью изжоги (г=0,43, р<0,05) и процентом общего времени с внутрилищеводным рН менее 4 единиц (г=0,69, р<0,05). Аналогичная взаимосвязь последнего показателя определялась у больных ГЭРБ в сочетании с ХП (г=0,61, р<0,05) или ХГ (г=0,58, р<0,05) в отношении изжоги.

Чрезвычайно важной представляется зависимость активности тканевого и системного метаболизма оксида азота от характера течения ГЭРБ. Корреляционный анализ выявил достоверную связь частоты рецидивирования ГЭРБ с повышением экскреции нитрит-аниона с мочой (г=0,63, р<0,05), активацией оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота в СОП (г=0,57, р<0,05). Кроме того, неэффективность предшествующей антисекреторной терапии ГЭРБ также зависела от экскреции нитритов с мочой (г=0,81, р<0,01), функциональной активности медиаторного домена нейрональной синтетазы оксида азота (г= 0,68, р<0,05).

При исследовании влияния антисекреторных препаратов на активность нитроэргической системы выявлено, что на фоне 28-дневной терапии ГЭРБ омепразолом у больных наблюдалось достоверное (р<0,01) снижение выделения нитритов с мочой (рис.3), в основном за счёт ночной экскреции (с 9,43±0,40 до 8,65±0,31 мг/л), уровня активности оксидазного домена нейро-нальной синтетазы оксида азота (с 0,139±0,004 до 0,127±0,004 ЕОП), а также тенденция (р>0,05) к снижению активности редуктазного домена и концентрации азота нитритов в плазме.

Рисунок 3. Экскреция нитритов у больных ГЭРБ до и после лечения омепразолом (40 мг/сут). Примечание:

** - различия с уровнем значимости р<0,05, по сравнению с больными ГЭРБ до лечения.

Полученные результаты могут свидетельствовать об определенном модулирующем эффекте омепразола на активность нитроэргической системы. Вероятно, это обусловлено тем, что омепразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, является производным имидазола, и вследствие этого может

обладать определенным ингибирующим эффектом на нейрональную синтета-зу оксида азота (Чепур СВ., 2002).

В процессе исследования был выделен ряд важных клинических, функциональных и морфологических особенностей ГЭРБ на фоне патологического ДГР. Так было установлено, что для больных ГЭРБ с патологическим ДГР не характерна одинофагия, изжога у них, как правило, была меньшей интенсивности, чем у больных без признаков ДГР. Кроме того, для данной категории больных, как прооперированных, так и с интактным желудком, было характерно снижение аппетита (16,7% и 27,9%, соответственно), тошнота (45,8% и 34,1%, соответственно), отрыжка воздухом (50,0% и 65,1%, соответственно), горький привкус во рту (31,3% и 46,5%, соответственно), чувство жжения в эпигастрии (27,8% и 21,9%, соответственно) или ноющая боль в верхней половине живота (90,0% и 74,4%, соответственно) незначительной интенсивности, а также обложенность языка желтым или коричневым налетом (10,4% и 20,8%, соответственно).

Анализ результатов эндоскопического исследования позволил выявить, что лёгкая степень рефлюкс-эзофагита (А) достоверно чаще (р<0,05) встречалась у прооперированных больных ГЭРБ (77,1% случаев), в то время как более распространенные эрозивные поражения пищевода (степень В и С) чаще встречались у неоперированных больных ГЭРБ (при изолированной ГЭРБ (31,4 и 9,8%, соответственно) и у больных ГЭРБ с патологическим ДГР (39,5, и 23%. соответственно)). Примечательно, что среди больных ГЭРБ с патологическим ДГР не наблюдалось пациентов с язвами пищевода и тяжелыми рефлюкс-эзофагитами (степени Б). В то же время пищевод Баррета (по данным эндоскопического исследования с использованием орошения СОП мети-лековой синью) чаще выявлялся у больных ГЭРБ, перенесших операции на желудке (63%), чем у больных изолированной ГЭРБ (2,0%) и у больных ГЭРБ со стойким ДГР (4,7%).

При анализе частоты встречаемости внепищеводных осложнений ГЭРБ у пациентов с патологическим ДГР выявлено, что у них реже наблюдались фарингиты (2,1-4,7%), ларингиты (0-2,3%), хронический кашель (2,1-4,2%), чем у больных с ГЭРБ без ДГР (5,9%. 3,9% и 5,9%, соответственно).

Особенностью состояния гепатобилиарной системы у неоперированных больных ГЭРБ с патологическим ДГР оказалось более частое выявление клинически и биохимически бессимптомной гепатомегалии (в 25,6% случаев) и признаков дискинезий (преимущественно гипомоторных) желчного пузыря и сфинктера Одди, как по результатам ультразвукового исследования (35,9%), так и по результатам гепатобилиарной сцинтиграфии (62,5%). У больных изолированной ГЭРБ достоверно реже (р<0,05) диагностировалась гепатоме-галия (в 12,5% случаев) и признаки гипомоторной дискинезий желчного пузыря (в 20,8% случаев по данным ультразвукового, в 30,0% случаев по данным радиоизотопного исследования), чем у неоперированных больных ГЭРБ на фоне стойкого ДГР.

У последних наблюдались характерные биохимические изменения желчи порций А и В, проявляющиеся достоверным повышением (р<0,05) в ней продукта перекисного окисления липидов - малонового диальдегида (до 31,8+4,1 мкмоль/л и 148,0+31,4 мкмоль/л, соответственно), желчных кислот (до 174,0+52,8 мг/дл и 595,0+ 129,2 мг/дл, соответственно) и повышением ее протеолитической активности (до 12,1 +2,9 ммоль/г*л и 20,3+1,9 ммоль/г*л, соответственно), по сравнению с больными ГЭРБ без патологического ДГР.

При морфологическом исследовании СОП наиболее характерными признаками патологического эзофагогастродуоденального рефлюкса были участки цилиндроклеточной метаплазии эпителия и признаки атрофического эзофагита (6,9-10,4%) с явлениями дискератоза (72,9-74,4%). У больных ГЭРБ с патологическим ДГР пищевод Баррета выявлялся в 4,6-8,4% случаев, в то время как при изолированном варианте заболевания лишь в 2,0% случаев. При этом важно отметить, что очаги неполной кишечной метаплазии СОП были обнаружены только у пациентов с патологическим ДГР (4,2% - у прооперированных на желудке больных, 2,3% - у неоперированных больных), и ни в одном случае у больных с изолированной ГЭРБ. Признаки нарушения микроциркуляции в строме СОП (отек стромы, расширение сосудов, стаз, сладж и диапедез эритроцитов) также были более выражены у больных ГЭРБ с патологическим ДГР.

Дистрофические изменения поверхностного эпителия слизистой оболочки тела желудка чаще наблюдали (р<0,05) у больных с патологическим

ДГР (в 64,7% случаев у прооперированных пациентов и в 60,1% у пациентов с интактным желудком), чем у больных изолированной ГЭРБ (33,4%). Только у больных ГЭРБ с резецированным желудком (2 больных, 12,5%) в зоне гаст-роэнтероанастомоза выявлена слабая и умеренная дисплазия ямочного эпителия. Кроме того, обращало внимание то, что у больных ГЭРБ, ассоциированной со стойким ДГР во всех зонах гастродуоденальной слизистой оболочки интенсивность инфильтрации стромы лимфоцитами была выше (р<0,05), чем у больных изолированной ГЭРБ.

Результаты исследования не выявили значимой роли бактерии Helicobacter pylori (HP) в инициации патоморфологических изменений СОП. В нижней трети пищевода HP выявляли практически с одинаковой частотой во всех группах больных ГЭРБ с различной кислотозависимой патологией (35,5393%). При этом бактерия определялась только гистологическим методом, её уреазная активность в биоптатах СОП не проявлялась, что вероятно свидетельствует о нахождении ее в СОП в кокковидной форме (Циммерман Я.С.,2000; Исаков В.А., Домарадский КВ., 2003; Морозов И.А., 2003).

В желудке у больных ГЭРБ на фоне патологического ДГР HP встречалась значительно реже (р<0,05), чем у пациентов с изолированной ГЭРБ, но чаще чем у здоровых лиц. При этом, если у больных с изолированной ГЭРБ инфицированность антрального отдела значительно превышала инфициро-ванность фундального отдела, то у больных ГЭРБ со стойким ДГР инфициро-ванность обоих отделов была практически сопоставима.

Исследование моторики гастродуоденальной области позволило выявить, что в целом для больных ГЭРБ на фоне ЯБ была характерна наименьшая (р<0,05) постпрандиальная амплитуда миоэлектрической активности желудка (А=312-350 мкВ) и двенадцатиперстной кишки (А=П0-115 мкВ), по сравнению со здоровыми лицами (А=380-570 мкВ и А=130-200 мкВ, соответственно) пациентами с сопутствующими ХГ (А=451-572 мкВ и А=142-182 мкВ, соответственно) и ХП (А=426-502 мкВ и А= 140-174 мкВ, соответственно). В то же время для данных пациентов было характерно значительно меньшее время эвакуации из желудка жидкостей (Т=9,6+5,З мин), по сравнению со здоровыми добровольцами (Т=21,2±2,2 мин) и больными ГЭРБ на фоне ХГ (Т=27,2±4,8 мин) или ХП (Т=38,3±2,6 мин).

С другой стороны, у больных ГЭРБ с сопутствующим ХП, при более высокой амплитуде зубцов электродуоденограммы, по сравнению с больными с сопутствующей ЯБ, определялось наибольшее время эвакуации из желудка жидкости. Сравнительный анализ результатов изучения эвакуаторной функции желудка у больных ГЭРБ с сопутствующими кислотозависимыми заболеваниями и у больных изолированными формами ХГ, ЯБ и ХП показал, что только у пациентов с ХП отмечалось достоверное (р<0,05) увеличение времени эвакуации жидкости из желудка, в случае наличия у них ГЭРБ (при изолированном ХП - 31,0+2,6 мин.; при ГЭРБ на фоне ХП - 38,3+2,6 мин.).

Результаты проведенных исследований, свидетельствующие о наличии у больных ГЭРБ различных нарушений клиренса и базальной моторики пищевода, предопределили дальнейшее изучение клинических эффектов и показаний к применению современных антисекреторных и прокинетических препаратов. В целом наибольшей клинической эффективностью характеризовалось антисекреторное лечение у больных ГЭРБ с сохраненной вторичной перистальтикой пищевода и у пациентов с «раздраженным» пищеводом. На фоне 4-недельного лечения омепразолом больных эрозивной ГЭРБ изжога сохранялась лишь у 3,5 - 8,0% больных. Важно отметить, что в данных группах обследованных не наблюдалось достоверных различий в эффективности купирования изжоги между пациентами, получавшими омепразол или омепра-зол в сочетании с домперидоном.

Наименьшая эффективность лечения отмечалась у пациентов с нарушенной перистальтикой пищевода на фоне монотерапии омепразолом. После 4-недельной терапии изжога сохранялась у 25,0% больных, принимающих омепразол и у 12,5%, получающих его в сочетании с домперидоном. При этом только у больных ГЭРБ с ослабленной или отсутствующей вторичной перистальтикой пищевода отмечалась достоверно (р<0,05) большая клиническая эффективность комбинированной терапии (омепразол+домперидон), по сравнению с больными, принимающими только омепразол. Через 8 недель лечения изжога была купирована у всех больных.

Сходные результаты были получены при оценке динамики эндоскопических проявлений ГЭРБ у обследованных больных на изолированной антисекреторной терапии (рис.4). Через 4 недели наиболее высокий процент эпи-

телизации эрозий в дистальном отделе пищевода терапии отмечался у больных ГЭРБ с сохраненной вторичной перистальтикой пищевода (в 86,2-89,7% случаев), в то время как наименьшая - у пациентов с нарушенным клиренсом пищевода (в 65,6-78,1% случаев). У последних в 34,4% случаев после 4 недель и в 9,4% случаев после 8 недель терапии отмечалось сохранение эрозивных изменений СОП. В то же время, добавление к антисекреторной терапии дом-перидона сопровождалось достоверным (р<0,05) уменьшением частоты выявления эрозий СОП (до 21,9%) после 4-недельного лечения и полным их исчезновением после 8 -недельного лечения у пациентов с нарушенным клиренсом пищевода.

У пациентов с «раздраженным» пищеводом эрозии сохранялись у 22,2% больных на фоне терапии омепразолом и у 24,0% пациентов на фоне 4-недельной комбинированной терапии омепразолом и домперидоном. У данных больных назначение прокинетика - домперидона при лечении эрозивной формы ГЭРБ не способствовало нормализации моторики пищевода и не повышало эффективность лечения, в то время как антисекреторная терапия оказывалась достаточно эффективной в плане купирования клинических и эндоскопических проявлений заболевания.

Анализ результатов лечения ГЭРБ показал, что наличие эрозивных изменений СОП является самостоятельным фактором, способствующим возникновению нарушений вторичной перистальтики пищевода. Эпителизация эрозий приводила к исчезновению нарушений вторичной перистальтики пищевода у 28,1% больных после приёма омепразола и у 68,8% больных после комбинированной терапии омепразолом и домперидоном.

Это подтверждается и отдаленными результатами лечения. Так, через 2 недели после окончания терапии омепразолом, у 41,4% больных ГЭРБ с «раздраженным» пищеводом происходила нормализация моторики пищевода. В то время как после комбинированной терапии (омепразол+домперидон), наблюдалось увеличение количества таких больных на 31,0%. Выявленные факты позволяют сделать вывод о меньшей эффективности прокинетической терапии у больных ГЭРБ с «раздраженным» пищеводом, по сравнению с изолированной антисекреторной терапией.

Рисунок 4. Эффективность лечения рефлюкс-эзофагита различными вариантами фармакотерапии ГЭРБ. Обозначения: - ИПП - терапия омепразолом 40 мг в сутки; ИПП + Д - комбинированная терапия омспразо-ЛОМ 40 мг в сутки в сочетании с домперидоном 40 мг в сутки;

• - различия с уровнем значимости р<0,05, по сравнению с группой больных, с нарушениями вторичной перистальтики пищевода, получавшими омепразол.

- Наруш ВП - больные ГЭРБ с нарушениями вторичной перистальтики пищевода; Сохр. ВП - пациенты с сохраненной вторичной перистальтикой; «Раздр.пищ.» - пациенты с высоким базальным уровнем двигательной активности пищевода.

Учитывая полученные данные о патогенетической роли ДГР у больных ГЭРБ, одним из направлений оптимизации лечения было применение антаци-дов у данной категории больных с учетом их быстрого кислотонейтрализую-щего и сорбционного эффектов (Гриневич В.Б., Иноземцев С.А.,1998; Izzo А.А. ссоавт., 1996).

При оценке клинической эффективности препаратов обращала внимание более высокая скорость купирования болевого абдоминального синдрома омепразолом в комбинации с фосфалюгелем, по сравнению с другими схемами лечения.

Комбинированная терапия была достоверно более эффективной, по сравнению с изолированной терапией омепразолом или фосфалюгелем, приводя к ликвидации болевого синдрома на 6-8 сутки лечения; омепразолом - на 12 сутки; фосфалюгелем - на 17-20 сутки лечения (р<0,05).

Исследование внутрижелудочной кислотности у больных ГЭРБ методом суточного рН-мониторирования выявило, что на фоне изолированного лечения омепразолом процент суточного времени с внутрижелудочным рН>4 увеличился (р<0,001) с 8,1+4,0% до 71,1+10,8%, на фоне комбинированной терапии - с 7,5+5,9% до 77,5+7,5%. Кислотонейтрализующий эффект фосфалюгеля был менее выражен и характеризовался увеличением времени с рН в желудке более 4 ед. с 7,2+4,1% до 25,5 + 9,2%.

Важно, что монотерапия фосфалюгелем обладала достоверными преимуществами в купировании чувства горечи во рту. На фоне лечения фосфа-люгелем чувство горечи во рту существенно снижалось в первые 5 суток лечения и практически исчезало на 9 сутки лечения, значительно быстрее, чем на фоне изолированной или комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы (р<0,05). Другие проявления диспептического синдрома: тяжесть и чувство переполнения в подложечной области после еды, также в более короткие сроки исчезали на фоне монотерапии фосфалюгелем.

Только на фоне применения фосфалюгеля, в виде монотерапии, у больных с патологическим ДГР достоверно (р<0,05) уменьшалось время эвакуации из желудка изотонического раствора хлорида натрия (с 29,8+2,1 до 24,1+3,1 мин.). На фоне монотерапии омепразолом также происходило усиление эва-

куаторной функции желудка, но в меньшей степени (с 31,4+3,0 до 28,7+2,2 мин.).

При исследовании моторики билиарной системы методом динамической ультразвуковой холецистографии установлено, что применение фосфалюгеля у больных ГЭРБ на фоне патологического ДГР вызывало увеличение скорости сокращения желчного пузыря (на 0,7% в мин.) и степени максимального сокращения желчного пузыря (на 7,2%, р<0,05). В то же время на фоне монотерапии омепразолом происходило значимое (р<0,01) уменьшение относительной скорости желчевыведения на 0,7% в мин., преимущественно за счет увеличения времени сокращения желчного пузыря. Также у этих больных наблюдалось уменьшение степени максимального сокращения желчного пузыря на 7,9% (р<0,05) и уменьшение тонуса желчного пузыря.

У пациентов принимающих омепразол в комплексе с фосфалюгелем отмечалось менее выраженное уменьшение относительной скорости желчевы-ведения (на 0,1%, р<0,05) и степени максимального сокращения желчного пузыря (на 3,4%, р<0,05), по сравнению с больными, принимающими омепразол.

Полученные данные свидетельствуют о том, что применение антацидов у больных ГЭРБ на фоне патологического ДГР, у которых преобладают гипокинетические и гипотонические дискинезии желчного пузыря, способствует нормализации моторики билиарной системы и усилению эвакуаторной функции желудка.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в значительной степени обусловлены сопутствующей кислото-ассоциированной патологией. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне хронического панкреатита характеризуется более выраженными проявлениями диспептического синдрома, нарушениями эзофагогастродуоденоби-лиарной моторики, патоморфологическими изменениями гастроэзофагеаль-ной слизистой оболочки и более частым осложнением пищеводом Баррета (6,4%). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне язвенной болезни или хронического гастрита характеризуется большей частотой выявления болевого синдрома (59,6%), развития язв пищевода (3,8%) и меньшей выражен-

ностью функциональных нарушений и гистологических изменений слизистой оболочки пищевода.

2. Использование в комплексной диагностике гастроэзофагеальной реф-люксной болезни внутриполостной импедансометрии, основанной на динамическом исследовании внутрипишеводного и внутрижелудочного пространства, позволяет оценить моторику и нарушения вторичной перистальтики пищевода, диагностировать не только кислые, но и нейтральные, щелочные гастро-эзофагеальные рефлюксы, а также исследовать эвакуаторную функцию желудка.

3. Установлено, что у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью происходит активация нитроксидергического звена нервной системы, характеризующаяся повышением уровня нитритов в плазме крови, повышением экскреции нитрит-аниона с мочой, активацией оксидазного домена нейрональ-ной синтетазы оксида азота в слизистой оболочке пищевода, что является одним из патогенетических механизмов снижения базальной моторной активности пищевода, нарушения его вторичной перистальтики, а также учащения патологических гастроэзофагеальных рефлюксов.

4. Нарушения вторичной перистальтики пищевода, встречающиеся у 54,3% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, способствуют возникновению тяжелых степеней рефлюкс-эзофагита (С, Б), пищеводных (пищевод Баррета, язва пищевода) и внепищеводных (фарингит, ларингит, дентальные эрозии, хронический кашель) осложнений. Одним из факторов, способствующих возникновению нарушений вторичной перистальтики пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, является наличие эрозий пищевода, эпителизация которых приводит к нормализации вторичной перистальтики пищевода у 28,1% больных на фоне монотерапии омепразолом и у 68,8% больных в результате комбинированной терапии омепразолом и домперидоном.

5. У 24,2% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в ба-зальных условиях наблюдается функциональное состояние пищевода в виде «раздраженного пищевода», диагностируемое методом внутриполостной им-педансометрии, характеризующееся повышением его моторной активности, висцеральной гиперсенситивностью, отсутствием в 10,8% случаев эндоскопи-

ческих проявлений заболевания, в 48,2% случаев нормальным процентом времени с внутрипищеводным рН<4, при минимальной выраженности патомор-фологических изменений слизистой оболочки пищевода.

6. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с патологическим дуодено-гастральным рефлюксом характеризуется более частым развитием диспепти-ческого синдрома, дискинезий желчного пузыря по гипомоторному типу, пищевода Баррета, повышением агрессивных свойств желчи, выраженной дистрофией, лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией стромы и незначительной инфицированностью Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка.

7. Наличие сопутствующей кислотоассоциированной патологии при га-строэзофагеальной рефлюксной болезни сопровождается характерными расстройствами эзофагогастродуоденальной моторики. Ассоциация гастроззофа-геальной рефлюксной болезни с язвенной болезнью сопровождается пост-прандиальным гипокинетическим состоянием желудка (с амплитудой мио-электрической активности А=312-350 мкВ), гипокинетическим и гипотоническим состоянием двенадцатиперстной кишки (А=110-115мкВ), сочетающимся с ускорением эвакуации жидкости из желудка (время эвакуации Т=9,6 мин). При хроническом панкреатите наблюдается задержка эвакуации жидкостей и нутриентов из желудка, что является одним из патогенетических механизмов гастроэзофагеального рефлюкса.

8. Развитие пищеводных и внепищеводных осложнений гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни в значительной мере обусловлено активностью нитроксидергического звена нервной системы, состоянием секреторной функции желудка и нарушением клиренса пищевода. При желудочной нормо- и ги-перацидности на фоне нарушений вторичной перистальтики пищевода характерно развитие язв пищевода, бронхолегочных, стоматологических и отоларингологических осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При гипоацидности и признаках патологического дуоденогастрального рефлюкса характерно развитие пищевода Баррета.

9. Фармакотерапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должна быть направлена не только на регрессию клинических, эндоскопических проявлений заболевания, нормализацию внутрипищеводного рН, но и на коррекцию нарушений вторичной перистальтики пищевода, устранение дуоденогаст-

рального рефлюкса Пациентам с нарушениями вторичной перистальтики, наряду с антисекреторным лечением, необходимо назначать прокинетики, в то время как их применение у больных с «раздраженным» пищеводом и сохраненной вторичной перистальтикой не повышает эффективность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексной диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни необходимо использовать внутрипищеводную импедансометрию, которая на основе оценки динамики внутрипищеводного пространства позволяет оценить моторику и нарушения вторичной перистальтики пищевода, диагностировать не только кислые, но и нейтральные, щелочные гастроэзофагеальные рефлюксы, а также исследовать эвакуаторную функцию желудка.

2. Определение высокого уровня базальной моторной активности пищевода, по данным внутриполостной импедансометрии (частота - более 4 зубца за 1 мин, амплитуда - более 50 Ом), который не изменяется на фоне функциональной кислотной пробы, целесообразно использовать в качестве критерия диагностики «раздраженного» пищевода, при котором преимущественно определяется нормальный процент времени с внутрипищеводным рН<4 и минимальная выраженность патоморфологических изменений слизистой оболочки пищевода.

3. С целью прогнозирования у больных гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезнью прогрессирующего течения рефлюкс-эзофагита, развития осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (пищевода Баррета, язв пищевода, фарингитов, ларингитов, дентальных эрозий и хронического кашля) целесообразно проведение внутрипищеводной импедансометрии с использованием функционального кислотного теста для выявления нарушений вторичной перистальтики пищевода.

4. Обнаружение у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью повышенной экскреции нитрит-аниона с мочой, высокой функциональной активности нейрональной синтетазы оксида азота в подслизистом слое пищевода, необходимо использовать в качестве прогностического критерия часторе-

цидивируюшего, торпидного течения заболевания и низкой эффективности противорецидивного лечения.

5. В клинической практике необходимо учитывать, что одним из факторов, способствующих возникновению нарушений вторичной перистальтики пищевода, являются эрозии пищевода. Их эпителизация приводит к исчезновению нарушений вторичной перистальтики пищевода у 28,1% больных паст-роэзофагеальной рефлюксной болезнью после приёма омепразола и у 68,8% больных - после комбинированной терапии омепразолом и домперидоном.

6. Больным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с нарушениями вторичной перистальтики пищевода, выявляемыми методом внутриполостной импедансометрии, наряду с антисекреторным лечением, необходимо назначать домперидон 40 мг/сутки. Применение его у больных с «раздраженным» пищеводом не повышает эффективности лечения.

7. В случае'обнаружения у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью признаков патологического дуоденогастрального рефлюкса для уменьшения агрессивных свойств рефлюксата, усиления эвакуаторной функции желудка, усиления кинетической функции желчного пузыря целесообразно в состав комплексной терапии вводить а,нтациды (фосфалюгель 1 пакет 4 раза в сутки в межпищеварительный период).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Саблин О.А. Метод оценки вторичной перистальтики пищевода / Саблин О.А., Богданов И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии, колопроктологии.-1998.- T.8.N5.- С.8-9.

2. Саблин О.А. Влияние препарата «Координакс» на моторную функцию пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью /Ткаченко Е.И., Гриневич В.Б., Саблин О.А., Богданов И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.- T.8.N5.- С.9.

3. Саблин О.А. Использование внутрипищеводной реографии для диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Саблин О.А., Богданов И.В. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-T.8,N5.-C.9-10.

4. Саблин О.А. Возможности внутрипишеводной реографии в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / Богданов И.В., Гриневич В.Б., Саблин О.А., Самедов Б.Х., Яковлев Н.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, кол опроктологии.-1999.- T.9,N5.-C5.

5. Саблин О.А. Патогенетические механизмы, ассоциированные с тяжестью клинического течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /Гриневич В.Б., Богданов И.В., Саблин О.А., Самедов Б.Х., Ратников В.А. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999.-T.9,N5.-C6.

6. Саблин О.А. Современная тактика лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью /Саблин О.А., Гриневич В.Б., Самедов Б.Х., Яковлев НА., Богданов ИЗ. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999.- T.9.N5.-C.I0.

7. Саблин О.А. Способ диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни /Саблин О.А., Гриневич В.Б., Богданов И.В., Булатов Д.Н., Кузнецов И.НУ/ Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике.-СПб.:ВМедА.-1999.- С.63-64.

8. Саблин О.А. Влияние современных секретолитиков на моторику би-лиарной системы /Саблин О.А., Быков В.Н., Латышева АЛ., Смолянинов А.Б. II Гастробюллетень // материалы 2-й Объединенной научной конференции «Санкт-Петербург-Гастро-2000».-СПб, 2000.- С.81.

9. Саблин О.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Баррета: учебное пособие для слушателей всех факультетов академии, врачей-интернов, клинических ординаторов, врачей-гастроэнтерологов, терапевтов /Гриневич В.Б., Саблин О.А., Богданов И.В. // СПб., 2001.- 29с.

10.Саблин О.А. Клинические и функционально-морфологические особенности хронического рефлюкс-гастрита /Ткаченко Е.И., Голофеевский В.Ю., Саблин О.А. // Российский Гастроэнтерологический журнал.- 1999.-№1.-С.9-17.

11.Саблин О.А. Прокинетики в клинической практике /Гриневич В.Б., Саблин О.А. // Практик: сборник для практикующих врачей: выпуск 1.-СПб.:000"ФАРМиндекс",2001.-С.34-38.

12.Саблин О.А. Сравнительный анализ исследования двигательной активности желудочно-кишечного тракта методом электрогастроинтестиногра-фии и реографии / Саблин О.А., Голубев Д.А., Бутенко Е.В. // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреж-дении//Сбор. матер. V Всероссийской научно-практич. конференции.-СПб.:ВмедА, 2001.- С. 127.

13.Саблин О.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и пищевод Баррета /Гриневич В.Б., Саблин О.А. // "Aqua Vitae" российский медицинский журнал.- 2001.- №1.-С.8-13.

Н.Саблин О.А. Кислотозависимые заболевания органов пищеварения, ассоциированные с метаболическим синдромом. Рациональная фармакотерапия /Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Ласый В.П, Саблин О.А., Сас Е.И., Богданов И.В. // Гедеон Рихтер в СНГ.- 2001.- N1 (5).-С.64-66.

15.Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты использования препарата «Омез» в лечении язвенной болезни /Успенский Ю.П., Саб-лин О.А. // Гастробюллетень. Научно-практическое издание.- СПб.гООО «Га-стро».- 2001 .-N1 .-С.22-23.

16.Саблин О.А. Эффективность терапии гастроэзофагеальной рефлюкс-ной болезни препаратом «Париет» /Гриневич В.Б., Саблин О.А., Захарченко М.М. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии.-2001.-Т.11,Ш.-С.7.

17.Саблин О.А. Исследование эвакуации из желудка пищи различного нутритивного состава у больных с кислотозависимыми заболеваниями /Саблин О.А., Куликов А.Н., Голубев Д.А., Богданов И.В., Латышева АЛ. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2001.-T.11.N5.-C36.

18.Саблин О.А. Эпидемиология, клиника и лечение язвенной болезни, не ассоциированной с Helicobacter pylori /Успенский Ю.П., Гриневич В.Б., Саблин О.А., Богданов И.В. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтероло-гия.-2002.-Ш.-С. 174.

19.Саблин О.А. Клиническое и фармакоэкономическое обоснование стратегии лечения ГЭРБ с использованием ланзапа (лансопразола) /Гриневич

В.Б., Успенский Ю.П., Саблин О.А., Ганчо В.Ю. // Гастробюллетень. Научно-практическое издание.- СПб.:000 «Гастро».- 2001.-№4.-С.24-25.

20.Саблин О.А. Органические заболевания желудочно-кишечного тракта /Богданов И.В., Гриневич В.Б., Масевич Ц.Г., Першко A.M., Саблин О.А., Са-медов Б.Х., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. // Приложение к журналу «Новые Санкт-Петербургские ведомости».- 2001.- №3.- С4-35.

21.Саблин О.А. Функциональная диагностика в гастроэнтерологии: учебно-методическое пособие для гастроэнтерологов, терапевтов, хирургов, врачей-интернов, клинических ординаторов и студентов медицинских ВУЗов /Саблин О.А., Гриневич В.Б., Успенский Ю.Л., Ратников В.А. // СПб., 2002.-88с.

22.Саблин О.А. Ферментные препараты в гастроэнтерологии / Саблин О.А., Бутенко Е.В. // Практик: сборник для практикующих врачей: выпуск 3.-СПб.: ООО "ФАРМиндекс",2002.- С. 19-32.

23.Саблин О.А. Хронический панкреатит (клиника, диагностика и лечение): учебно-методическое пособие /Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Щербина Н.Н., Ганчо В.Ю., Саблин О.А. //СПб.- 2ОО2.-4Ос.

24.Саблин О.А. Патогенетическое обоснование антацидной терапии у больных неязвенной диспепсией /Успенский Ю.П., Саблин О.А., Гриневич В.Б. // Медицинская панорама. - 2002. - №2. - С.64-66.

25.Саблин О.А. Патогенетическое и клинико-диагностическое значение нарушений эвакуаторной функции желудка у больных с кислотозависимыми заболеваниями /Саблин О.А., Гриневич В.Б., Голубев Д.А. // Педиатрия.-2002.-№2.-С. 103-105.

26.Саблин О.А. Патогенетическое значение исследования нарушений эвакуаторной функции желудка у больных с кислотозависимыми заболеваниями / Саблин О.А., Бутенко Е.В., Цепилов О.А. // Материалы 18 Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения».- Геленджик, 2002.- С214-215.

27.Саблин О.А. Фармакотерапия язвенной болезни не ассоциированной с Helicobacter pylori /Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Шабанова Г.Ж., Саблин О.А., Щербина Н.Н. // Клиническая медицина.- 2002.- №10.- С.44-46.

28.Саблин О.А. Кислотно-основное состояние крови у больных язвенной болезнью на фоне лечения ингибиторами желудочной секреции и антацидами /Гриневич В.Б., Саблин О.А., Успенский Ю.П. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2002.- Л°4.- С.40-44.

29.Саблин О.А. Клинические аспекты применения париета в терапии хронического панкреатита / Саблин О.А., Ратников В.., Бутенко Е.В., Пахомо-ва И.Г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2002.- №5.-С.77-80.

30.Саблин О.А. Подходы к клинической оценке состояния нитроксидер-гической системы у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью /Чепур СВ., Саблин О.А., Стариков В.Н. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2003.- №1.-С.116.

31.Роль нитроксидергической активности в патогенезе гастроэзофаге-альной рефлюксной болезни /Чепур В.Н., Стариков В.Н. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга.- СПб.:000 «Гастро».- 2003.-№2-3.- С.145-146.

32.Саблин О.А. Особенности исследования моторной функции пищевода и эвакуаторной функции желудка методом импедансографии / Саблин О.А., Стариков В.Н. // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сборник изобретений и рацпредложений.- СПб.:ВМедА.-2003.-С.37.

33.Саблин О.А. Особенности внутриполостного исследования желудка и пищевода /Успенский Ю.П., Саблин О.А., Стариков В.Н. // Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сборник изобретений и рацпредложений.- СПб.:ВМедА.-2002.- С.51.

34. Саблин О.А. Некоторые особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью /Саблин О.А., Старосельская Н.А., Стариков В.Н., Чепур СВ., Руденко С.А7/ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2003.-№5.-С168.

35.Саблин О.А. Влияние оксида азота на эвакуаторную функцию желудка у больных с кислотозависимыми заболеваниями / Саблин О.А., Руденко

С.А., Стариков В.Н., Чепур СВ., Старосельская Н.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004.- №1 .-С.176.

36.Саблин О.А. Оптимизация фармакотерапии ГЭРБ на основании оценки моторики пищевода / Саблин О.А., Старосельская Н.А., Руденко С.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004.- №1.-С. 176-177.

37.Саблин О.А. Особенности моторики пищевода у больных гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезнью / Саблин О.А., Старосельская Н.А., Руденко С.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004.- №1.-С.177.

38.Саблин ОА. Некоторые особенности качества жизни у больных гаст-роэзофагеальной рефлюксной болезнью /Старосельская Н.А., Першко A.M., Ганчо В.Ю., Саблин О.А., Руденко С.А. II Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004.- № 1 .-С. 182.

39.Саблин О.А. Влияние двигательных дисфункций пищевода на качество жизни больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью /Старосельская Н.А., Саблин О.А., Першко A.M., Ганчо В.Ю., Руденко С.А. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.- 2004,- №1. -С.182-183.

40.Саблин О.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и её внепище-водные проявления: современные представления о диагностике и лечении /Гриневич В.Б., Саблин О.А. // Санкт-Петербург: Береста, 2004 - 230с.

41.Саблин О.А. Клинические и фармакоэкономические аспекты полиферментной заместительной терапии /Гриневич В.Б., Богданов И.В., Саблин ОА// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2004.-№2.-С. 16-23.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс;

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

ДГР - дуоденогастральный рефлюкс;

СОА - синтетаза оксида азота;

СОП - слизистая оболочка пищевода;

ХГ - хронический гастриг,

ХП - хронический панкреатит;

ЯБ - язвенная болезнь;

HP - Helicobacter pylori.

Подписано в печать Формат 60x84 '/|6.

Объем_п.л._Тираж_экз._Заказ №_

г3/* то 53*

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования

Проблему гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в последние годы характеризует достаточно быстрый переход от узколокалистических представлений о ней, как о дистальном рефлюкс-эзофагите, к восприятию её как заболевания целостного организма. В первую очередь это обусловлено открытием внепищеводных осложнений данного заболевания, что способствовало возникновению «взрывного» интереса к данной проблеме у исследователей самых разнообразных специальностей: кардиологов, пульмонологов, стоматологов, оториноларингологов, хирургов и онкологов (Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., 2000).

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является одним из немногих заболеваний, в патогенезе которого большинством исследователей признаётся главенствующая роль двигательных дисфункций пищевода (Рысс Е.С., Фишзон-Рысс Ю.И., 1994). Наряду с этим, в настоящее время в клинической практике весьма ограничены возможности методической базы для диагностики дискинезий пищевода, встречающихся при данной патологии. Поэтому основным направлениям стратегии лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по-прежнему остаётся устранение кислотно-пептического фактора.

Актуальной задачей современных исследований является поиск причин мультисистемности проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Grossi L. с соавт., 2001). Особый интерес в этой связи приобретают работы, посвященные изучению особенностей метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, с учётом многогранности эффектов и важной роли последнего в регуляции моторики пищевода и желуд ка (Ивашкин B.T., Трухманов А.С., 2000; Стариков В.Н., 2004; Beyak M.J. с соавт., 2003; Takahashi Т., 2003).

Всестороннее исследование гастроэзофагеальной рефлюксной болезни не возможно без оценки патогенетического действия дуоденогастрального 1 рефлюкса - важнейшего механизма развития одного из наиболее грозных и достаточно распространенных осложнений заболевания - пищевода Баррета (Слинько Е.Н., 2002; Старостин Б.Д., 2002). В настоящее время дуоденогаст-ральный рефлюкс рассматривается преимущественно в рамках рефлюкс-гастрита. Однако нам представляется, что одним из важнейших аспектов данной проблемы является то, что патологические процессы разворачиваются и вне зоны желудка, в дистальном отделе пищевода. Именно здесь максимально реализуются агрессивные эффекты дуоденогастрального рефлюкса, обусловленные детергентным действием желчи, лизолецитина, фосфолипаз и других факторов. Данный факт даёт основание рассматривать гастроэзофа-геальную рефлюксную болезнь несколько шире, как заболевание, неотъемлемыми патогенетическими механизмами которого являются гастроэзофаге-альный и дуоденогастральный рефлюксы.

Указанное положение требует комплексного подхода к оценке функционального состояния верхних отделов пищеварительного тракта при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, так как известно, что для осуществления дуоденогастроэзофагеального рефлюкса и реализации его агрессивных свойств в пищеводе необходим целый ряд условий. Фоном для этого являются билиарные дискинезии, состояние панкреатогепатобилиарной системы, нарушения дуоденальной и желудочной моторики, нарушения желудочной секреции и тонуса нижнего пищеводного сфинктера.

Не менее значимым направлением исследований следует полагать поиск новых методов функциональной оценки различных физиологических аспектов процесса пищеварения. В этой связи исследование моторики желу

- 10- I дочно-кишечного тракта по-прежнему остаётся чрезвычайно важной, но в то же время достаточно сложной задачей практической гастроэнтерологии. Это обусловлено как сложностью использующихся методик, так и трудностями в интерпретации получаемых данных (Коротько Г.Г., Фаустов J1.A., 2002).

Нуждаются в дальнейшем совершенствовании методы электрогастро-интестинографии и внутриполостной импедансометрии как высокоинформативные способы исследования двигательной функции пищевода, желудка и кишечника. И это тем более важно, потому что современные достижения в изучении моторики желудочно-кишечного тракта, существенный прогресс, произошедший в последние годы в области технического и методического обеспечения исследований, диктуют необходимость детальной оценки двигательных дисфункций, применения унифицированных функциональных тестов и разработки функциональных критериев прогнозирования течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Современное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, несмотря на определенные успехи, связанные с появлением новых высокоэффективных антисекреторных препаратов - блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов и ингибиторов протонной помпы, не обеспечило значительного снижения частоты заболеваемости и количества её осложнений (Cloud M.L., 1998; Breiter J.R. с соавт., 2000). К сожалению, в настоящее время терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни характеризуется назначением стандартных формализованных схем лечения, не учитывающих характер и выраженность двигательных дисфункций гастроэзофагеальной зоны.

В этой связи, насущно необходимым является продолжение исследований, направленных на изучение роли двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Важной проблемой современной гастроэнтерологии является разработка подходов к адекватной коррекции нарушений моторики желудочно-кишечного тракта у данной категории пациентов. Решение этой задачи будет способствовать существенному повышению эффективности проводимой терапии и качества жизни больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Цель исследования

Изучить патогенетическое, диагностическое и клиническое значение двигательных дисфункций верхних отделов пищеварительного тракта для оптимизации фармакотерапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и её осложнений.

Задачи исследования

1. Выявить клинические особенности гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и её осложнений в зависимости от характера сопутствующей кисло-тозависимой патологии.

2. Определить диагностические возможности внутриполостной импе-дансометрии для оценки моторики верхних отделов пищеварительного тракта.

3. Определить значение двигательных дисфункций пищевода в формировании клинических и патоморфологических проявлений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

4. Изучить патогенетическое значение и особенности метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

5. Исследовать диагностическое и клиническое значение дуоденогаст-рального рефлюкса у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

6. Оценить эвакуаторную функцию желудка, особенности гастродуоде-нальной и билиарной моторики у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

7. Обосновать основные принципы дифференцированной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учётом коррекции характерных для неё двигательных расстройств верхних отделов пищеварительного тракта.

Научная новизна

Впервые выявлено, что у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью наблюдается активация нитроксидергического звена нервной системы (проявляющаяся повышением уровня нитритов в плазме крови, повышением экскреции нитрит-аниона с мочой, активацией оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота в слизистой оболочке пищевода), что является одним из патогенетических механизмов снижения базальной моторной активности пищевода, нарушения вторичной перистальтики пищевода, а также учащения патологических гастроэзофагеальных рефлюксов.

Установлено, что наличие нарушений вторичной перистальтики пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью сочетается с тяжелыми степенями рефлюкс-эзофагита и повышает возможность развития как пищеводных (пищевод Баррета, язва пищевода), так и внепищеводных осложнений заболевания (фарингит, ларингит, дентальные эрозии и хронический кашель).

Впервые показано, что наличие сопутствующей кислотоассоциирован-ной патологии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни сопровождается характерными «нозоспецифическими» расстройствами эзофагогастродуо-денальной моторики, имеющими определенное патогенетическое значение. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне хронического панкреатита сопровождается задержкой эвакуации жидкостей и нутриентов из желудка, в то время как при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, наоборот, наблюдается ускорение эвакуации жидкостей из желудка, сочетающееся с

-13- j постпрандиальным гипокинетическим состоянием желудка, гипокинетическим и гипотоническим состоянием двенадцатиперстной кишки.

Впервые выявлен ингибирующий эффект омепразола на активность нитроэргической системы. На фоне лечения омепразолом у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью происходит снижение синтеза оксида азота и активности нитроксидергического звена нервной системы.

Практическая ценность работы

1. Впервые методически обоснована возможность и представлены критерии диагностики дискинезий верхних отделов пищеварительного тракта (гастроэзофагеального рефлюкса, нарушений вторичной перистальтики пищевода, нарушений эвакуаторной функции желудка), имеющих важное клинико-диагностическое значение при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, методом внутриполостной импедансометрии.

2. Установлено, что функциональная диагностика гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должна осуществляться комплексно с использованием методов, позволяющих оценивать в динамике внутрипищеводный рН и изменения внутриполостного объёма. С этой целью целесообразно использовать суточное внутрипищеводное рН-мониторирование, дополненное внут-рипищеводной импедансометрией, которая позволяет оценить моторику и нарушения вторичной перистальтики пищевода, диагностировать не только кислые, но и нейтральные, щелочные гастро- и дуоденогастро-эзофагеальные рефлюксы, а также исследовать эвакуаторную функцию желудка.

3. Разработаны схемы дифференцированной терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с учётом коррекции характерных для неё двигательных расстройств, пищеводных и внепищеводных осложнений. Пациентам с нарушениями вторичной перистальтики, наряду с антисекреторным лечением, необходимо назначать прокинетики, в то время как их применение у t больных с «раздраженным» пищеводом не повышает эффективность тераs пии.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью клинические, функциональные и морфологические проявления зависят от сопутствующей кислото-ассоциированной патологии. Сочетание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с хроническим панкреатитом характеризуется более выраженными проявлениями диспептического синдрома, нарушениями эзофаго-гастродуоденобилиарной моторики, патоморфологическими изменениями гастроэзофагеальной слизистой оболочки, частым её рецидивированием и более высокой вероятностью развития пищевода Баррета. В то же время га-строэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне язвенной болезни или хронического гастрита характеризуется большей частотой выявления болевого синдрома, более высокой возможностью развития язв пищевода, а также меньшей выраженностью функциональных нарушений и гистологических изменений слизистой оболочки пищевода.

2. Наличие у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью нарушений вторичной перистальтики пищевода способствует возникновению тяжелых степеней рефлюкс-эзофагита (С, D) и осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, таких как пищевод Баррета, язва пищевода, фарингит, ларингит, дентальные эрозии, хронический кашель.

3. При гастроэзофагеальной рефлюксной болезни отмечается активация нитроксидергического звена нервной системы, проявляющаяся повышением уровня оксида азота в плазме крови, экскреции нитрит-аниона с мочой и активацией оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота в слизистой оболочке пищевода, что является патогенетическим механизмом снижения базальной моторной активности пищевода, нарушения вторичной перистальтики пищевода, а также учащения патологических гастроэзофагеальных рефлюксов.

4. Задержка эвакуации жидкостей и нутриентов из желудка является одним из патогенетических механизмов гастроэзофагеального рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни на фоне хронического панкреатита.

5. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с патологическим дуоде-ногастральным рефлюксом характеризуется более частым выявлением дис-пептического синдрома, дискинезий билиарной системы, выраженной дистрофии, нередко дисплазии эпителия слизистой оболочки тела желудка, диффузной лимфо-плазмоцитарной инфильтрации стромы, незначительной инфицированностью слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и сопровождается повышением возможности развития пищевода Баррета.

6. Активация нитроксидергического звена нервной системы, состояние секреторной функции желудка и нарушения клиренса пищевода в значительной мере обуславливают развитие пищеводных и внепищеводных осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При желудочной нормо- и гиперацидности на фоне нарушений вторичной перистальтики пищевода характерно развитие язв пищевода, бронхолегочных, стоматологических и отоларингологических осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, в то время как при гипоацидности и признаках патологического дуоденогастрального рефлюкса характерно развитие пищевода Баррета.

7. Наибольшая эффективность лечения больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с нарушениями вторичной перистальтики пищевода достигается назначением комплексной терапии в составе ингибитора протонной помпы - омепразола и прокинетика -домперидона, в то время как применение прокинетиков у больных с «раздраженным» пищеводом обладает незначительной клинической эффективностью.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в обследовании, динамическом наблюдении и лечении 883 больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Непосредственно автором проводилось клиническое обследование больных, исследование внутрижелудочной кислотности, внутрипищеводного рН, моторики верхних отделов пищеварительного тракта методами баллонной манометрии, электрогастроинтестинографии, внутриполостной импедансометрии, исследование метаболизма оксида азота (определение содержания нитритов в плазме крови, выделение нитрит-аниона с мочой), моторики билиарной системы методом 5-фракционного дуоденального зондирования и статистический анализ полученных данных.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на V, VIII и IX Российской гастроэнтерологической неделе (г.Москва, 1999, 2002 и 2003гг.), Российском форуме с международным участием «Санкт-Петербург-Гастро-2001», «Санкт-Петербург-Гастро-2002», «Санкт-Петербург-Гастро-2003», V международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (г.Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научно-практической конференции «Физиологические науки — клинической гастроэнтерологии» (г.Ессентуки, 2001), V Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г.Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (г.Геленджик, 2002), VI Международной специализированной выставке «Аптека Санкт-Петербурга» (г.Санкт-Петербург, 2001), юбилейной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной

- 17200-летию Военно-медицинской академии (г.Санкт-Петербург, 1998), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов (1998, 2001, 2003гг.).

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования используются в практической работе терапевтических, гастроэнтерологических отделений окружных военных госпиталей и главных госпиталей флотов, Ессентукского Центрального военного санатория, медико-санитарных частей ФГУАП «Пулково» и №144 IV Федерального управления «МЕДБИОЭКСТРЕМ» МЗ РФ, больницы Святой Преподобной мученицы Елизаветы г.Санкт-Петербурга, в научной работе НИИЦ (медико-биологической защиты) ГНИИИ военной медицины МО РФ, в организационной работе управления здравоохранения мэрии г.Калининграда, медицинской службы ООО «ЛЕНТРАНСГАЗ», внедрены в учебный процесс на кафедрах гастроэнтерологии, терапии усовершенствования врачей №1,2, детских болезней, абдоминальной хирургии Военно-медицинской академии.

По результатам исследования подано 3 заявки на изобретения: «Способ диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни» (приоритетная справка №2001118157 от 29.06.01 г.), «Способ регистрации согласованной миоэлектрической активности желудка и двенадцатиперстной кишки» (приоритетная справка №2001110267 от 12.04.01г.), «Способ исследования эва-куаторной функции желудка при помощи импедансографии» (приоритетная справка №2002112280 от 8.05.02г).

- 18-Публикации

По теме диссертационного исследования опубликована 41 научная работа (из них 2 монографии, 13 журнальных статей и 3 учебно-методических пособия)

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 338 источников, из которых 173 - иностранных авторов. Работа иллюстрирована 77 рисунками и 40 таблицами.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в значительной степени обусловлены сопутствующей кислото-ассоциированной патологией. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне хронического панкреатита характеризуется более выраженными проявлениями диспептического синдрома, нарушениями эзофагогастродуоде-нобилиарной моторики, патоморфологическими изменениями гастроэзофагеальной слизистой оболочки и более частым осложнением пищеводом Баррета (6,4%). Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь на фоне язвенной болезни или хронического гастрита характеризуется большей частотой выявления болевого синдрома (59,6%), развития язв пищевода (3,8%) и меньшей выраженностью функциональных нарушений и гистологических изменений слизистой оболочки пищевода.

2. Использование в комплексной диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни внутриполостной импедансометрии, основанной на динамическом исследовании внутрипищеводного и внутрижелудочного пространства, позволяет оценить моторику и нарушения вторичной перистальтики пищевода, диагностировать не только кислые, но и нейтральные, щелочные гастроэзофагеальные рефлюксы, а также исследовать эвакуатор-ную функцию желудка.

3. Установлено, что у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью происходит активация нитроксидергического звена нервной системы, характеризующаяся повышением уровня нитритов в плазме крови, повышением экскреции нитрит-аниона с мочой, активацией оксидазного домена нейрональной синтетазы оксида азота в слизистой оболочке пищевода, что является одним из патогенетических механизмов снижения базальной моторной активности пищевода, нарушения его вторичной перистальтики, а также учащения патологических гастроэзофагеальных рефлюксов.

4. Нарушения вторичной перистальтики пищевода, встречающиеся у 55,4% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, способствуют возникновению тяжелых степеней рефлюкс-эзофагита (С, D), пищеводных (пищевод Баррета, язва пищевода) и внепищеводных (фарингит, ларингит, дентальные эрозии, хронический кашель) осложнений. Одним из факторов, способствующих возникновению нарушений вторичной перистальтики пищевода у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, является наличие эрозий пищевода, эпителизация которых приводит к нормализации вторичной перистальтики пищевода у 28,1% больных на фоне монотерапии омепразолом и у 68,8% больных в результате комбинированной терапии омепразолом и домперидоном.

5. У 24,2% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в базальных условиях наблюдается функциональное состояние пищевода в виде «раздраженного пищевода», диагностируемое методом внутриполостной импедансометрии, характеризующееся повышением его моторной активности, висцеральной гиперсенситивностью, отсутствием в 10,8%) случаев эндоскопических проявлений заболевания, в 48,2% случаев нормальным процентом времени с внутрипищеводным рН<4, при минимальной выраженности патоморфологических изменений слизистой оболочки пищевода.

6. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь с патологическим дуо-деногастральным рефлюксом характеризуется более частым развитием дис-пептического синдрома, дискинезий желчного пузыря по гипомоторному типу, пищевода Баррета, повышением агрессивных свойств желчи, выраженной дистрофией, лимфо-плазмоцитариой инфильтрацией стромы и незначительной инфицированностью Helicobacter pylori слизистой оболочки желудка.

7. Наличие сопутствующей кислотоассоциированной патологии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни сопровождается характерными расстройствами эзофагогастродуоденальной моторики. Ассоциация гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с язвенной болезнью сопровождается постпрандиальным гипокинетическим состоянием желудка (с амплитудой миоэлектрической активности А=312-350 мкВ), гипокинетическим и гипотоническим состоянием двенадцатиперстной кишки (А=110-115мкВ), сочетающимся с ускорением эвакуации жидкости из желудка (время эвакуации Т=9,6 мин). При хроническом панкреатите наблюдается задержка эвакуации жидкостей и нутриентов из желудка, что является одним из патогенетических механизмов гастроэзофагеального рефлюкса.

8. Развитие пищеводных и внепищеводных осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в значительной мере обусловлено активностью нитроксидергического звена нервной системы, состоянием секреторной функции желудка и нарушением клиренса пищевода. При желудочной нормо- и гиперацидности на фоне нарушений вторичной перистальтики пищевода характерно развитие язв пищевода, бронхолегочных, стоматологических и отоларингологических осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. При гипоацидности и признаках патологического дуоде-. ногастрального рефлюкса характерно развитие пищевода Баррета.

9. Фармакотерапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни должна быть направлена не только на регрессию клинических, эндоскопических проявлений заболевания, нормализацию внутрипищеводного рН, но и на коррекцию нарушений вторичной перистальтики пищевода, устранение дуоденогастрального рефлюкса. Пациентам с нарушениями вторичной перистальтики, наряду с антисекреторным лечением, необходимо назначать прокинетики, в то время как их применение у больных с «раздраженным» пищеводом и сохраненной вторичной перистальтикой не повышает эффективность лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексной диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни необходимо использовать внутрипищеводную импедансометрию, которая на основе оценки динамики внутрипищеводного пространства позволяет оценить моторику и нарушения вторичной перистальтики пищевода, диагностировать не только кислые, но и нейтральные, щелочные гастроэзо-фагеальные рефлюксы, а также исследовать эвакуаторную функцию желудка.

2. Определение высокого уровня базальной моторной активности пищевода, по данным внутриполостной импедансометрии (частота - более 4 зубцов за 1 мин, амплитуда - более 50 Ом), который не изменяется на фоне функциональной кислотной пробы, целесообразно использовать в качестве критерия диагностики «раздраженного» пищевода, при котором преимущественно определяется нормальный процент времени с внутрипищеводным рН<4 и минимальная выраженность патоморфологических изменений слизистой оболочки пищевода.

3. С целью прогнозирования у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью прогрессирующего течения рефлюкс-эзофагита, развития осложнений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (пищевода Баррета, язв пищевода, фарингитов, ларингитов, дентальных эрозий и хронического кашля) целесообразно проведение внутрипищеводной импедансометрии с использованием функционального кислотного теста для выявления нарушений вторичной перистальтики пищевода.

4. Обнаружение у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью повышенной экскреции нитрит-аниона с мочой, высокой функциональной активности нейрональной синтетазы оксида азота в подслизистом слое пищевода, необходимо использовать в качестве прогностического критерия часторецидивирующего, торпидного течения заболевания и низкой эффективности противорецидивного лечения.

5. В клинической практике необходимо учитывать, что одним из факторов, способствующих возникновению нарушений вторичной перистальтики пищевода, являются эрозии пищевода. Их эпителизация приводит к исчезновению нарушений вторичной перистальтики пищевода у 28,1% больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью после приёма омепразола и у 68,8%) больных - после комбинированной терапии омепразолом и домперидоном.

6. Больным гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью с нарушениями вторичной перистальтики пищевода, выявляемыми методом внутри-полостной импедансометрии, наряду с антисекреторным лечением, необходимо назначать домперидон 40 мг/сутки. Применение его у больных с «раздраженным» пищеводом не повышает эффективности лечения.

7. В случае обнаружения у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью признаков патологического дуоденогастрального рефлюкса для уменьшения агрессивных свойств рефлюксата, усиления эвакуаторной функции желудка, усиления кинетической функции желчного пузыря целесообразно в состав комплексной терапии вводить антациды (фосфалюгель 1 пакет 4 раза в сутки в межпищеварительный период).