Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, особенности нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, особенности нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса
На правах рукописи
4855236
РОДИОНОВА Ольга Николаевна
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА: КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ, ЦИТОКИНОВОГО И ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА
14.01.04 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
2 9 СЕН 2011
Волгоград, 2011
4855236
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»
Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор
Бабаева Аида Руфатовна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Недогода Сергей Владимирович
доктор медицинских наук, профессор Шептулин Аркадий Александрович
доктор медицинских наук, профессор Теблоев Константин Иванович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовский государственный
медицинский университет им. В.И. Разумовского»
Защита состоится «__»__2011 г. в «_» часов на
заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет
Минздравсоцразвития России» по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет
Минздравсоцразвития России».
Автореферат разослан «_»__ 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.008.02,
доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования
Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖКТ) представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной медицины [Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., 2001]. По тяжести течения и частоте осложнений они значительно уступают органической патологии ЖКТ, однако по уровню заболеваемости являются наиболее распространенной патологией в общетерапевтической и гастроэнтерологической практике [Шептулин A.A., 2003; Старостин Б.Я., 2000; Talley J., 2000]. Так, в странах Западной Европы и России диспепсия выявляется у 30-40% населения [Ивашкин В.Т., 2006], а около 5% визитов к врачу общей практики вызвано диспептическими расстройствами [Flier S.N., Rose S., 2006; Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., 2004]. При этом 1/2-2/3 случаев диспептических расстройств приходится на органические заболевания, остальные - на долю функциональной диспепсии (ФД) [Комаров Ф.И. и др., 2003; Talley, 2000; Drossman, 2006]. По данным эпидемиологических исследований распространенность синдрома раздраженного кишечника (СРК) в большинстве стран мира оценивается в 5,7-22,1% от общей популяции [Quigley Е., Fried М, Gwee К.А. et al., 2008], при этом большинство лиц к врачам не обращаются, а предпочитают лечиться самостоятельно. Медико-социальная значимость данных расстройств определяется их вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы [Ивашкин В.Т., 2008; Шептулин A.A., 2009; Cammileri, 2009; Balboa А., 2000; Thompson W., 2000]. Не представляя непосредственной угрозы для жизни, функциональные расстройства ЖКТ значительно снижают ее качество [Ивашкин В.Т., Шептулин A.A., 2009; Talley, 2008; Drossman, 2006]. Чаще всего симптомы этих заболеваний дебютируют в молодом возрасте и сопровождают человека в течение всей жизни.
Диагностика ФЗ ЖКТ является одной из наиболее дорогостоящих в гастроэнтерологии, поскольку требует исключения, в первую очередь, органической патологии и, следовательно, применения широкого спектра лабораторных и инструментальных методов.
Эффективность современной терапии ФД и СРК нельзя признать удовлетворительной, несмотря на многолетние поиски методов лечения ФЗ ЖКТ. Более того, лечение таких больных обычно не укладывается в привычные рамки консервативной терапии и представляет собой сложную программу, основным элементом которой является решение задачи психосоциальной адаптации с обязательным вовлечением больного в процесс диагностики и лечения.
Трудность верификации ФЗ ЖКТ и обилие терапевтических схем, предложенных для их лечения, наглядно иллюстрируют недостаточное знание патогенеза данных расстройств. В настоящее время ФД и СРК рассматривают как сложный комплекс взаимосвязанных психических, сенсорных и
3
двигательных расстройств у лиц с генетической предрасположенностью [Осадчук М.А., 2003; Козлова И.В., 2004; Рапопорт С.И., 2007; Grundy D., 2008]. В последнее время обсуждается возможность использования для этих целей показателей, отражающих состояние цитокинового звена иммунитета, тиреоидного статуса и нейрогуморальной регуляции, тем более что у ряда больных ФД и СРК при длительном течении заболевания имеет место трансформация процесса в органическую патологию ЖКТ.
Поскольку межклеточные медиаторы воспаления на уровне организма осуществляют связь между эндокринной, иммунной, нервной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций, то представляет определенный интерес изучение цитокинопосредованных механизмов развития ФЗ ЖКТ. Однако данные о цитокиновом балансе у больных ФД и СРК на сегодняшний день крайне немногочисленны, а стройно сформулированная концепция возможных нарушений цитокинового статуса у данной категории пациентов вовсе отсутствует. Имеются лишь единичные противоречивые сообщения в зарубежной литературе, посвященные анализу сывороточного уровня про- и антивоспалительных цитокинов с различным спектром действия при СРК [Bredack С., Roth A. et al., 2007; Zinsmeister A., Schleck С. et al., 2005; Quigley M. et al., 2005]. Более того, сообщений, посвященных анализу межклеточных взаимоотношений на уровне ведущих оппозиционных цитокинов в периферической крови у больных ФД и СРК в отечественной литературе нами не было найдено.
Исследования последних лет дают основание для обсуждения роли нарушений нейрогуморальной регуляции в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ [Juhl, 2001; Lu, 2005; Mulak, 2005; Cammileri, 2009; Crowell, 2004; Coates, Mahoney, 2004; Каракулов Ю.В., Шутов A.A., 2005]. Установлена взаимосвязь между изменением уровня серотонина в крови и частотой обнаружения СРК, соматогенной депрессии и фибромиалгического синдрома [Chang, 2001; Mawe et al., 2006; Garvin В., Willey J.W., 2008]. Кроме того, показано, что лечение препаратами мелатонина приводит к уменьшению хронической абдоминальной боли функционального характера [Song et al., 2005; Saha L. et al., 2007]. Вместе с тем, нейрогуморальные механизмы развития ФЗ ЖКТ отечественными и зарубежными учеными к настоящему времени мало .изучены.
Несмотря на то, что значение тиреоидных гормонов в регуляции обменных процессов и иммунных реакций неоспоримо, на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов о взаимоотношениях патологии ЩЖ и ФЗ ЖКТ. Среди них - отсутствие данных о частоте и характере органической и функциональной тиреоидной дисфункции при данных заболеваниях, ее связи с основными клиническими проявлениями ФД и СРК; влияние, стандартной терапии ФЗ ЖКТ на основные параметры функционального состояния ЩЖ и т.д.
Хотя ФЗ ЖКТ часто объединяют в одну группу, они имеют существенные патогенетические и клинические различия. Можно предположить, что эти отличия могут быть связаны с особенностями повреждения механизмов нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статусов. Несмотря на доказанную тесную связь между указанными системами, сведения о взаимоотношениях уровня нейротрансмиттеров с состоянием иммунного гомеостаза, тиреоидными гормонами и антитиреоидными аутоантителами при различных клинических вариантах ФД и СРК пока отсутствуют. Очевидно, что всестороннее и глубокое исследование закономерностей изменения качественного и количественного содержания нейротрансмиттеров, цитокинов, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК может помочь в раскрытии механизмов формирования данных заболеваний и их клинических вариантов, определить возможности активного воздействия на патологический процесс. Уточнение патогенеза ФЗ ЖКТ позволит также решить важные проблемы, связанные с улучшением дифференциальной диагностики между органической и функциональной патологией ЖКТ, разработкой и внедрением новых диагностических и прогностических критериев ФД и СРК. Рассмотрение этих вопросов будет способствовать объективизации лабораторной диагностики ФД и СРК, а также наметит подходы к рациональной медикаментозной коррекции ведущих и внеорганных клинических проявлений этих заболеваний. Анализ особенностей функционирования указанных систем у больных ФД и СРК, несомненно, повысит эффективность дифференциальной диагностики данной патологии ЖКТ.
С учетом вышеизложенного, мы сочли полезным посвятить настоящее исследование проблеме изучения нейрогуморальной системы, цитокинового и тиреоидного статусов в патогенезе ФД и СРК.
Цель исследования
Целью исследования явилось уточнение механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ, повышение качества лабораторной и дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса у больных функциональными расстройствами ЖКТ.
Основные задачи исследования
1. Проведение сравнительного анализа частоты и выраженности ведущих проявлений заболевания у больных с функциональными расстройствами ЖКТ (ФД, СРК) и органическими заболеваниями ЖКТ - язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и неспецифическим язвенным колитом (НЯК).
2. Выполнение сравнительного анализа частоты обнаружения внеорганных клинических проявлений, прежде всего, фибромиалгического синдрома и
психологических расстройств с анализом уровня тревожности и депрессии в указанных группах.
3. Определение концентрации провоспалительных (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ)-lß, ИЛ-6, ИЛ-8) и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом иммуноферментного анализа (ИФА).
4. Изучение содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.
5. Определение концентрации трийодтиронина (ТЗ) и свободной фракции тетрайодтиронина (свТ4), тиреотропного гормона (111) гипофиза, антител к тиреоглобулину (АТГ) и тиреопероксидазе (АТП) в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в группах сравнения методом ИФА.
6. Анализ сопряженных изменений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса от особенностей психологического статуса, персистенции Н. pylori и наличия острой кишечной инфекции (ОКИ) в анамнезе у больных ФД, СРК и в группах сравнения.
7. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, серотонина, мелатонина, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител.
Научная новизна исследования
Проведен комплексный анализ частоты и выраженности ведущих клинических и внеорганных проявлений заболевания у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ. Изучен психологический статус у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ с анализом депрессивных и тревожных расстройств. Впервые у больных ФД и СРК проведено сравнительное исследование состояния гипофизарно-тиреоидной системы с детальным анализом структурных и функциональных нарушений со стороны ЩЖ. Результаты изучения структуры и функции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ сопоставлены с таковыми в группах сравнения: у больных ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц (ЗЛ). На основании полученных данных проведен анализ частоты выявления различных вариантов синдрома эутиреоидной патологии (СЭП) в обследованных группах. Впервые выполнено параллельное исследование содержания цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК с анализом их уровня при различных клинических вариантах данных заболеваний. Впервые выполнена оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Впервые исследована
б
корреляционная зависимость ведущих органных симптомов ФД и СРК от уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител, а также с учетом наличия синдрома псевдодисфункции ЩЖ и его типа. Впервые исследованы степень выраженности депрессивного и тревожного синдромов у больных ФД и СРК в зависимости от наличия СЭП и его типа. Впервые проведен анализ связи изменений цитокинового статуса с персистенцией Я pylori, наличием кишечной инфекции в анамнезе у больных ФД и СРК соответственно.
В результате проведенного исследования впервые установлено, что различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК. Показано, что 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК соответствуют достоверному диагнозу первичной ФМ. Обнаружено, что у 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имеются депрессивные нарушения различной степени тяжести, сочетающиеся с умеренными и высоко тревожными расстройствами. Показано, что у больных ФЗ ЖКТ имеет место цитокиновый дисбаланс, характеризующийся повышением концентрации ФНО-а, ИЛ-Iß, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и дефицитом антивоспалительного звена (ИЛ-10). Уровень провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6 у больных ФД, инфицированных Я. ру/оп'-инфекцией, оказался выше, чем у пациентов в отсутствии хеликобактерной инфекции. У больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, интенсивность абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и средний уровень концентрации ФНО-а и ИЛ-lß оказались выше аналогичных показателей в группе СРК-Д без указаний на кишечную инфекцию в анамнезе. Впервые выявлено, что при ФД и СРК имеет место снижение уровня как серотонина, так и мелатонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями СЭП имеется у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе ЗЛ. Установлено, что СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня ТЗ, выявляется у 18,75% больных ФД и у 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК имеется в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Выявлена прямая связь между тяжестью психологических расстройств и фибромиалгического синдрома, с одной стороны, и степенью снижения серотонина и мелатонина в крови - с другой стороны. Обнаруженные сдвиги были характерны для большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не более чем у 20% больных с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК).
Практическая значимость
Полученные результаты позволяют установить связь между функциональными расстройствами ЖКТ и дисфункцией цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем. На основании полученных результатов обоснована возможность использования новых подходов к объективизации диагностики ФД и СРК путем оценки сывороточного уровня ведущих провоспалительных цитокинов, ключевых нейромедиаторов -серотонина, мелатонина, а также тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Использование метода определения указанных
7
лабораторных маркеров в крови с помощью ИФА позволит объективизировать диагностику ФЗ ЖКТ, повысить качество дифференциальной диагностики с органической патологией ЖКТ. Исследование количественного содержания этих агентов позволит оценить тяжесть патологического процесса, эффективность проводимого лечения, возможность трансформации функциональных расстройств в органическую патологию. Выявленные закономерности открывают перспективу применения лекарственных средств для коррекции дисбаланса цитокиновой, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тиреоидной систем при ФЗ ЖКТ.
Внедрение материалов диссертационного исследования. Результаты внедрены в клиническую практику лечебно-профилактических учреждений г.Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», МУЗ «Клиническая больница № 4» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15» г. Волгограда.
Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».
Результаты проведенного исследования используются при решении вопросов планирования целевых программ департамента здравоохранения администрации Волгограда.
Работа отмечена 1-ой премией в конкурсе по присуждению научных грантов ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» в 2008 г. (Авторы: Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В.), 1-ым и 2-ым местами по направлению № 8 «Внутренние болезни» среди работ молодых ученых 66-ой открытой научно-практической конференции ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 23-25 апреля 2008 г.; Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Родионова О.Н., Черников М.В.). Поданы две заявки на изобретение (приоритетные справки от 30.11.2010 № 2010143409 и от-30.12.2010 № 20101433631).
Связь с научным планом ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» Настоящая работа выполнена в соответствии с открытым планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (№ государственной регистрации ВНТИЦ 01.2007 06759).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Для ведущих ФЗ ЖКТ - ФД и СРК характерен клинический полиморфизм, проявляющийся, сочетанием типичных клинических признаков и , многообразных системных соматических проявлений, которые выходят за рамки патологии. ЖКТ и включают в себя фибромиалгический синдром, вегетативные, адгические и сосудистые расстройства.
8
2. В клинической картине ФД и СРК важное место занимают личностные психологические расстройства, среди которых преобладают умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. У 62,5% пациентов с ФД и у 72,31% пациентов с СРК тревожные расстройства сочетались с депрессивными нарушениями различной степени тяжести, в структуре последних превалировали маскированный и истинный варианты депрессии.
3. Больные ФД и СРК характеризуются повышенным по сравнению со здоровыми лицами уровнем ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8) и тенденцией к снижению антивоспалительного цитокина ИЛ-10. Степень увеличения уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД и СРК оказалась достоверно ниже, чем при органических поражениях ЖКТ. Выраженность некоторых клинических проявлений заболевания и нарастание уровня провоспалительных цитокинов в крови больных ФД зависит от наличия Я ду/оп'-инфекции. У больных СРК-Д обнаружена связь нарушений цитокинового статуса с перенесенной ранее кишечной инфекцией.
4. При ФЗ ЖКТ - ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ, НЯК), а также по сравнению с группой здоровых лиц. Снижение уровня серотонина и мелатонина имело место у 58,3% и 73,33% больных ФД, а также у 53,3% и 65% больных СРК соответственно. Снижение уровня серотонина и мелатонина в крови наблюдалось при всех клинических вариантах ФД и СРК, наиболее выраженные лабораторные сдвиги имели место при постпрандиальном варианте ФД и СРК с запорами. У 28,33% больных. ФД и 36,67% пациентов с СРК наблюдалось повышение уровня серотонина по сравнению со средним уровнем, характерным для здоровых лиц. Наиболее часто повышение уровня серотонина имело место при диарейном варианте СРК.
5. У больных с наиболее распространенными формами функциональных поражений ЖКТ - ФД и СРК обнаружены нарушения тиреоидного статуса в виде более частого выявления гиперплазии ЩЖ и структурных изменений по данным ультрасонографии, а также функциональных расстройств, соответствующих критериям синдрома эутиреоидной патологии (СЭП). Псевдодисфункция ЩЖ, характерная для СЭП-1 либо СЭП-3 типов, обнаружена у 28.06% обследованных больных из общей группы ФЗ ЖКТ
6. Нарушения тиреоидного статуса у больных ФД и СРК характеризовались повышением уровня антитиреоидных антител, главным образом, АТП. Повышение уровня АТП чаще наблюдалось при ФД с эпигастральным болевым синдромом, а также при диарейном варианте СРК.
7. В группе ФЗ ЖКТ выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина, мелатонина, ИЛ-10 и ТЗ - с другой стороны. Выраженность клинических проявлений заболевания при ФД и СРК находится в прямой корреляционной зависимости от уровня
провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8), свТ4. Средний уровень депрессии, личностной и реактивной тревожности у больных ФЗ ЖКТ с псевдодисфункцией ЩЖ был достоверно выше, чем у пациентов ФД и СРК, не имеющих признаков СЭП.
Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений и поликлиник лечебных учреждений г. Волгограда: МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15», МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», а также в учебном процессе на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».
Результаты исследований доложены и обсуждены на 9 итоговых научных сессиях ВолгГМУ, конференциях международного, всероссийского и регионального значений:
• Четырнадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя (г. Москва, 2008 г.);
• VII конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (г. Железноводск, 2008 г.);
• 59-ая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2001 г.);
• 60-ая юбилейная итоговая конференция студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 2002 г.);
• 61-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003 г.);
• 62-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», (г. Волгоград, 2004 г.);
• 66-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием (г. Волгоград, 2008 г.);
, • 55-я юбилейная региональная научная конференция профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области» (г. Волгоград, 2008 г.);
• IX Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы клиники, диагностики лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 21-22 апреля 2009 г);
• Заседания городского общества гастроэнтерологов (г. Волгоград, 20082009 гг.).
ю
Публикации результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 45 печатных работ, в том числе 10 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях, рекомендованных ВАК и 40 статей - в центральных и региональных научно-медицинских изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 367 страницах машинописного текста и состоит из введения, аналитического обзора литературы, 9 глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 339 источников, из которых 128 опубликованы в отечественной и 211 - в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 47 рисунками; подтверждена 17 клиническими примерами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект, предмет, материалы и методы исследования
Работа выполнена в ГОУ ВГ10 «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» в рамках плановой научно-исследовательской работы кафедры факультетской терапии «Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, патогенетические особенности» по специальности 14.01.04 -«внутренние болезни» (2007-2011 гг., № государственной регистрации 01.2007 06759). Материал собран в течение 9 лет (2000-2009 гг.) по результатам углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ. Исследование проводилось на основе собственных наблюдений и данных медицинской документации (медицинская карта амбулаторного больного, медицинская карта стационарного больного, заключения узких специалистов по параклиническим методам обследования).
Общий дизайн и структура исследования представлены в табл. 1.
В исследование включен 371 больной ФЗ ЖКТ, из них - 177 больных ФД (средний возраст - 39,47±2,8 лет) и 194 пациента с СРК (средний возраст -31,13±2,94 года) в возрасте от 18 до 45 лет. В группы сравнения вошли 60 больных ЯБЖ (средний возраст - 35,5±3,25 лет) и 60 больных НЯК (средний возраст - 41,6±4,17 лет). Контрольную группу составили 135 практически ЗЛ в возрасте от 20 до 43 лет (средний возраст - 37,2±2,19 лет). Состав основных групп и групп сравнения по полу и возрасту существенно не отличался. Устное и письменное согласие на проведение обследования получено от каждого обследованного лица.
Диагноз ФД и СРК верифицировали в соответствии с Римскими критериями III (2006) указанных заболеваний после тщательного клинического, лабораторного и инструментального обследования. Наличие у больного ЯБЖ устанавливали после выполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭФГДС) с последующим гистологическим подтверждением. Постановка диагноза НЯК
осуществлялась на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных, а также морфологического заключения с использованием диагностических критериев Lennard-Jones (1989) данного заболевания.
Критериями включения в исследовании были: возраст от 18 лет до 45 лет; соответствие Римским критериям III (2006) диагноза ФД и СРК; способность к адекватному сотрудничеству в процессе исследования; нормальное значение концентрации ТТГ в сыворотке крови (1,23-2,43 мкМЕ/л); письменное согласие пациента на обследование.
Таблица 1
Направления, объекты, материалы и методы исследований_
• : • Направления исследований . Обьект • исследования Материал исследования . Методы исследования
Проведение сравнительного анализа клинической картины заболевания и психологического статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ . Больные ФД (177 человек), СРК (194 человека), ЯБЖ (60 человек), НЯК (60 человек)И ЗЛ (135 человек) ; : Интенсивность клинических показателей (диспептические и кишечные симптомы, облигетныеи. дополнительные"' симптомы ФМ). . Опросники шкалы: - _ депрессии Цунга (Zung : Self-Rating Depression Scale) и шкалы, тревожности Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина. Клинические методы исследования. Анкетирование. Статистический анализ. . • '.
Изучение особенностей нейрогуморальной регуляции у пациентов с ФЗ ЖКТ. Проведение сравнительного анализа уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ. Проведение сравнительного анализа психологического статуса у больных с функциональной и органической патолопгей ЖКТ с учетом особенностей нейрогуморальной регуляции. Больные ФД(60 человек), СРК (60 человек), ЯГ,Ж (20 человек), НЯК (20 человек)и ЗЛ (45 человек) Сывороточный уровень серотонинаи мелатонина Опросники шкалы депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) и шкадь! тревожности Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина. Клинические, инструментальные и лабораторные методы. . Анкетирование. Статистический анализ.
Проведение сравнительного анализа .: уровня цитокинов в сыворотке крови; у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ. * , Изучение особенностей системы регуляторных цитокинов в зависимости от персистенции Н pylori и наличия ОКИ в .анамнезе. Больные ФД (53 человека), СРК (59 человек), ЯБЖ (20 человек). (20 человек) и ЗЛ (45 человек) Сывороточный уровень , ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 Клинические, . инструментальные и лабораторные, методы. Статистический. анализ.
Изучение особенностей функционирования гипофюарно- . тиреоидной системы. Проведение сравнительного анализа гормонально-тиреоидного профиля и антитреоидного аутоиммунитета статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ. Проведение сравнительного анализа психологического статуса у больных с функциональной и органической патологией ЖКТ с учетом особенностей тиреоиДного статуса. • Больные ФД (64 , человека), СРК (75 человек). . ЯБЖ (20 человек), НЯК (20 человек) и ЗЛ (45 человек) Сывороточный уровень ТТГ, T3, свТ4, АТП и АТГ. Протоколы ультразвукового исследования ЩЖ. Опросники шкапы депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) и шкалы тревожности..Ч. Д. ,Спилберга-Ю.Л. Ханина, Клинические, инструментальные и " лабораторные . ' методы. -;*.'. : Анкетирование. . Статистический анализ.
Критериями исключения из исследования являлись: наличие органической патологии ЖКТ; симптомы «тревоги», позволяющие заподозрить органическое заболевание (немотивированная потеря массы тела; дисфагия; рвота с кровью; мелена, гематохезия; симптомы диспепсии, впервые возникшие в возрасте старше 45 лет); сопутствующий прием лекарственных средств, потенциально способных приводить к нарушению функции ЖКТ; прогрессирующее течение заболевания; лихорадка; изменения в объективном статусе (гепатомегалия, спленомегалия и т.д.), лабораторные сдвиги (кровь в кале, лейкоцитоз, анемия, ускорение СОЭ, изменения в биохимии крови и т.д.); уровень ТТГ в сыворотке крови выше 2,43 или ниже 1,23 мкМЕ/мл; наличие любых острых заболеваний или обострений хронических процессов.
Все обследуемые лица обследованы по единой программе, включающей в себя обязательные инструментальные исследования (ЭФГДС, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, эндоскопия толстой кишки и ирригография) и диагностический лабораторный минимум по общепринятым методикам (общий анализ крови и мочи, общий белок и белковые фракции крови, глюкоза крови, электролиты крови, биохимическое исследование крови - билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин).
Для определения Н. /ry/оп'-инфекции использовали дыхательный уреазный тест (ДУТ) (82 участника исследования), быстрый уреазный тест (22 участника исследования) и цитологический метод (14 участников исследования). Для установления персистенции хеликобактерной инфекции в контрольной группе 3JI выполнен только ДУТ, являющийся «золотым» стандартом обнаружения Н. pylori в соответствии с Маастрихтским соглашением-3 (2006).
У 205 обследуемых лиц проводился анализ наличия и выраженности симптомов ФМ (критерии АКР, 1990). Определение специфических болезненных точек (БТ) проводилось методом пальпации. Пальпаторное давление на точку осуществлялось с усилием около 4 кг/1,27 см2 (при этом исчезновение сосудистого рисунка и окрашивание ногтевой пластинки большого пальца в белый цвет у специалиста, выполняющего пробу, пропорционально давлению долориметром с усилием 4 кг/1,27 см2). Исследуемая диагностическая точка рассматривалась как «позитивная», если пациент констатировал, что пальпация сопровождалась болью. Интенсивность ведущих клинических признаков ФМ, ФД и СРК оценивали с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и выражали в баллах от 0 до 10.
Психологическое обследование 254 участников исследования включало индивидуальную беседу и психодиагностическое тестирование с помощью опросников, допускающих количественную оценку изучаемых признаков, статистическую обработку и интерпретацию полученных результатов. Бланки опросников заполнялись лицами самостоятельно согласно стандартным требованиям. Использовались: шкала самооценки депрессии Цунга (W. Zung, N.C. Durham, 1965, SDS; вариант адаптации Т.И. Балашовой), шкала самооценки тревоги (личностной - JIT, и реактивной - РТ) Ч.Д. Спилберга-
ЮЛ. Ханйна. Депрессию диагностировали при суммарном балле SDS>50 и наличии клинических признаков депрессии в соответствии с критериями МКБ-10. Результаты тестирования по шкале Цунга делили на четыре диапазона: 2549 баллов - состояние без депрессии; 50-59 баллов - легкая депрессия; 60-69 баллов - умеренная депрессия; 70 баллов и выше - тяжелая депрессия. При интерпретации тревожных расстройств результаты оценивали следующим образом: до 30 баллов - низкая тревожность; 31-45 баллов - умеренная тревожность; 46 балов и более - высокая тревожность.
Изучение цитокинового статуса включало в себя определение у 297 обследуемых лиц количественного содержания ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 методом твердофазного ИФА при помощи наборов реагентов ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
205 участникам исследования проводилось количественное определение уровня серотонина и мелатонина в сыворотке крови методом твердофазного ИФА с помощью диагностических тест-систем «Serotonin ELISA» («IBL Hamburg», Германия) и «Melatonin ELISA» («IBL Hamburg», Германия).
Исследование тиреоидного статуса у 324 обследуемых лиц включало в себя пальпацию ЩЖ, УЗИ ЩЖ и определение уровней тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Пальпаторно размеры ЩЖ оценивали в соответствии с классификацией ВОЗ (1994) [Дедов И.И., Герасимов Г.А., Свириденко Н.Ю., 1999]. При выполнении УЗИ ЩЖ определяли линейные размеры органа с последующим вычислением его объема, а также оценивали эхогенность и структуру тиреоидной ткани. Исследование тиреоидно-гормонапьного профиля предусматривало определение содержания ТЗ, свТ4 и ТТГ методом высокочувствительного ИФА с использованием коммерческих наборов ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург). Состояние антитиреоидного аутоимМунит'ета оценивали методом ИФА стандартными коммерческими наборами реактивов ЗАО «Алкор Био» (г. Санкт-Петербург) по концентрации в сыворотке крови специфических аутоантител - А'ГП и АТГ.
Статистическую обработку полученных данных выполняли с применением программы «Биостат». Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента. Для оценки взаимосвязи отдельных признаков проводили корреляционный анализ.
Результаты исследования и их обсуждение
Клинический полиморфизм ФЗ ЖКТ. Анализ клинической картины ФД и СРК был направлен на оценку всего многообразия ведущих проявлений заболеваний, а также симптомов, выходящих за рамки ЖКТ. Пациенты ФД характеризовались типичными для этого заболевания симптомокомплексами -эпигастральными болями и эпигастральным дискомфортом, выраженность большинства которых по ВАШ была сопоставимой с группой ЯБЖ. Между тем, частота обнаружения эпигастрального жжения (37,29±1,84%), чувства тяжести и переполнения в подложечной области (54,24±3,7%) у пациентов ФД была значительно выше, чем в группе ЯБЖ (21,67±2,1% и 33,33±2,46% соответственно). В зависимости от преобладания в клинической картине того
или иного симптома были выделены варианты ФД: ФД с эпигастральным болевым синдромом (ФД-ЭБС, 67 человек; 37,85%) и ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом (ФД-ПДС, 110 человек; 62,15%).
Анализ картины заболевания в группе СРК позволил установить, что средние значения интенсивности всех изучаемых клинических признаков были достоверно выше по сравнению с группой ЗЛ, но не имели статистически значимых различий с аналогичными показателями в группе НЯК. При этом частота ряда типичных для СРК абдоминальных симптомов оказалась выше, чем в группе НЯК. В соответствии с Бристольской шкалой стула верифицированы следующие формы заболевания: СРК с запорами (СРК-3) -103 (53,09%) человека; СРК с диареей (СРК-Д) - 71 (36,6%) человек; смешанный вариант СРК (СРК-С) - 14 (7,22%) человек; неспецифический вариант СРК (СРК-Н) - 6 (3,09%) человек.
Таким образом, несмотря на достоверные отличия в частоте выявления отдельных клинических симптомов между группами больных, страдающих функциональной и органической патологией ЖКТ, интенсивность большинства диагностических признаков в группе ФД и всех клинических проявлений в группе СРК была вполне сопоставима с группами сравнения ЯБЖ и НЯК.
Оценка системных проявлений у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Важным моментом клинической части работы стала попытка выделить внеорганные проявления ФД и СРК, поскольку концепция системности ФЗ ЖКТ диктует необходимость поиска универсальных механизмов формирования двигательной дисфункции и висцеральной гипералгезии при данных расстройствах. Различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% (160 человек) больных ФД и 93,81% (182 человека) пациентов с СРК. Среди болевых расстройств в общей группе ФЗ ЖКТ наиболее часто обнаруживались диффузная скелетно-мышечная боль (54,17±14,35%, из них - 30 больных ФД и 35 пациентов с СРК) и БТ (48,33±13,72%, из них - 28 больных ФД и 30 пациентов с СРК). Несколько реже выявлялись кардиалгии (29,17±9,61%; из них - 18 больных ФД и 17 пациентов с СРК), артралгии (28,33±12,64%; из них - 16 больных ФД и 18 пациентов с СРК) и головная боль напряжения (20,0±8,44%; из них - 12 больных ФД и 12 пациентов с СРК). Большой удельный вес среди экстраорганных проявлений у пациентов с ФЗ ЖКТ заняли вегетативные и сосудистые нарушения, которые были представлены как стойкими, так и пароксизмальными расстройствами, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы в виде тахикардии (17,5±2,34% больных ФЗ ЖКТ, из них - 10 больных ФД и 11 пациентов с СРК), лабильного артериального давления - артериальной гипертензии (10,0±1,65% больных ФЗ ЖКТ, из них - 7 больных ФД и 7 пациентов с СРК) и артериальной гипотензии (14,17±2,89% больных ФЗ ЖКТ, из них - 7 больных ФД и 10 пациентов с СРК). Высокой частотой выявляемости в группе ФЗ ЖКТ отличались гипергидроз (16,67±3,28% больных ФД и 15,0±2,1% пациентов с СРК), синдром раздраженного мочевого пузыря (20,0±2,3% больных ФД и
8,33±1,54% пациентов с СРК) и симптом «холодных конечностей» (28,33±13,28% больных ФД и 28,33±13,83% пациентов с СРК).
Частота выявления системных проявлений заболевания при ФЗ ЖКТ по ряду показателей оказалась выше, чем в группах пациентов с органической патологией ЖКТ. Следует особо подчеркнуть клиническую сопряженность данных синдромов, т.к. практически у каждого отдельного пациента можно обнаружить целый комплекс упомянутых нарушений (в среднем у одного больного в группе ФЗ ЖКТ имелось от 2 до 6 указанных неспецифических симптомов).
Установлено, что у больных ФД и СРК обнаружена высокая представленность облигатных и дополнительных признаков ФМ, большинство из которых достоверно преобладало над аналогичными показателями в группах сравнения. Наибольший процент выявляемости у больных ФЗ ЖКТ имели диагностические клинические параметры ФМ в виде диффузной скелетно-мышечной боли (58,33±5,28% пациентов с ФД и 60,0±5,81% больных СРК) и БТ (33,33±2,17% пациентов с ФД и 35,0±3,12% больных СРК). Среди второстепенных симптомов ФМ в группах ФД и СРК заметно выделялись нарушения сна, общая усталость, быстрая утомляемость, ощущение отека мягких тканей (33,33±3,17% и 48,33±3,95% соответственно) и чувство мышечной слабости (33,33±2,84% и 41,67±3,81% соответственно).
Из общего числа обследуемых больных ФЗ ЖКТ диагноз ФМ в соответствии с диагностическими критериями АКР (1990) установлен у 37 (30,83%) пациентов с ФЗ ЖКТ, из них - 17 (28,33%) больных ФД и 20 (33,33%) пациентов с СРК. У остальных 83 (69,17%) обследуемых, несмотря на наличие ряда симптомов ФМ, количество БТ не достигало 11, что не позволило верифицировать первичную ФМ. Следует отметить, что среди 3JI, больных ЯБЖ и НЯК достоверный диагноз ФМ не был установлен ни у одного обследуемого, хотя у отдельных лиц имелись те или иные симптомы ФМ.
Интенсивность большинства изучаемых признаков фибромиалгического синдрома у больных ФД и СРК с наличием и в отсутствии достоверного диагноза ФМ имели статистические различия с аналогичными показателями у 3JI. Однако выраженность симптомов фибромиалгического синдрома в группах больных ФД и СРК, имевших достоверный диагноз ФМ, в целом была выше по сравнению с больными ФЗ ЖКТ в ее отсутствии и ЗЛ. Более того, дополнительная верификация у пациентов с ФЗ ЖКТ достоверного диагноза ФМ позволила .' выявить статистически существенные различия по интенсивности облигйтньк признаков ФМ при сравнении с группами лиц, страдающих органической патологией ЖКТ.
Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что ФД и СРК характеризуется клиническим полиморфизмом, проявляющимся сочетанием ведущих и многообразных внеорганных признаков, в том числе,
фибромиалгического синдрома, вегетативных, сосудистых и функциональных расстройств, выходящих за рамки патологии ЖКТ. Частота и интенсивность экстраорганных симптомов не уступает, а порой по ряду показателей превосходит таковые в группах пациентов с органической патологией ЖКТ.
Исследование цнтокинового статуса у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Полученные нами данные позволяют констатировать о наличии в общей группе больных ФЗ ЖКТ цитокинового дисбаланса (табл. 2).
Таблица 2
Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и лиц контрольной группы, М+ш,
пг/мл ___
Клинически е группы ФНО-а ИЛ-lß ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10
Больные ФД, п=53 55,03±8,14* ** 59,48±7,64* ** 14,32±3,92** 67,82±12,9* ** 4,95±1,2**
Больные СРК, п=59 64,23±2,13* *** 62,83±6,08* *** 26,33±2,09* *** **** 41,38±6,73* *** 7,13±5,49** *
Больные ЯБЖ, п=20 97,22± 10,47* 246,42±11,27 + 216,38±10,29 * 168,55±7,44* 57,8±4,6*
Больные-НЯК, п=20 242,29± 11,08 * 789,34±19,2б * 839,75±12,73 482,65± 14,03 * 96,74± 10,31 *
Контрольная группа, п=45 24,57±3,81 30,16±5,42 7,24±1,83 18,62±2,07 8,47±1,36
Примечание: * - достоверность различий показателей с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** - достоверность различий показателей с НЯК; **** -достоверность различий показателей с ФД.
Концентрации ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ-8 в группе ФД, a также ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6 и ИЛ-8 в группе СРК, достоверно превышали показатели, характерные для ЗЛ, но при этом имели статистически меньшие значения, чем у больных ЯБЖ и НЯК соответственно. Исключение составил лишь ИЛ-10, не продемонстрировавший существенных различий с контролем, хотя при этом выявлена достоверная разница в его уровне у больных ФД и СРК при сравнении с группой пациентов, страдающих органической патологией ЖКТ. Статистическое отличие в уровне исследуемых цитокинов между группами ФД и СРК обнаружено только по уровню ИЛ-6.
Исходя из средних значений концентрации изучаемых цитокинов, полученных при исследовании образцов крови ЗЛ, нами проведен анализ частоты обнаружения повышенного уровня провоспалительных цитокинов и сниженной концентрации антивоспалительного ИЛ-10 у больных ФД и СРК по сравнению с группами сравнения (рис. 1). В ходе исследования установлено, что у 102 (91,07%) из 112 пациентов с ФЗ ЖКТ выявлено изменение содержания хотя бы одного из исследуемых цитокинов в сыворотке крови. Частота повышенного содержания ФНО-а (выше 28,38 пг/мл), ИЛ-lß (выше 35,58 пг/мл), ИЛ-6 (выше 9,07 пг/мл), ИЛ-8 (выше 20,69 пг/мл) в сыворотке
крови больных ФД и СРК оказалась выше, чем у ЗЛ. Между тем, по сравнению с органической патологией ЖКТ повышенная спонтанная экспрессия указанных цитокинов в периферической крови при функциональных расстройствах ЖКТ выявлялась значительно реже. Дефицит сывороточного ИЛ-10 (ниже 7,1 пг/мл) чаще обнаруживался у пациентов с ФД и СРК, нежели в группах ЯБЖ и НЯК.
Рис. 1. Сравнительный анализ частоты обнаружения измененного содержания ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %
Проведенный анализ содержания оппозиционных сывороточных цитокинов у больных ФД и СРК с различными вариантами течения для уточнения возможной роли медиаторов воспаления в формировании клинической картины заболевания показал следующее. Уровень ИЛ-1р (в группах ФД-ЭБС и ФД-ПДС), ФНО-а и ИЛ-8 (в группе ФД-ПДС) оказался достоверно выше аналогичных показателей у ЗЛ (табл. 3).
Таблица 3
Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в
Клинические группы ФНО-а ИЛ-10 ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10
Больные ФД-ЭБС, п=21 52,91±14,94* * 62,52±11,23* *+ 12,55±6,05 ** 51,63±17,86* + 6,04±4,09 **
Больные ФД-ПДС, п=32 61,59±11,62* ** 65,41±13,21* 15,51±6,42 ** 89,57±28,74* ** 4,22±1,73
Больные ЯБЖ, п=20 97,22±10,47* 246,42±11,27 * 216,3 8± 10,29 * 168,55±7,44* 57,8 ±4,6 *
Контрольная группа, п=45 24,57±3,81 30,16±5,42 7,24±1,83 18,62±2,07 8,47±1,36
Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ.
Установлено, что концентрация ФНО-а и ИЛ-1(3 в группе СРК-3 и всех провоспацительных цитокинов в группе СРК-Д была достоверно выше аналогичных показателей в контроле (табл. 4). Сывороточные концентрации
ФНО-а и ИЛ-1 ß в группе СРК-3 и всех провоспалительных цитокинов в группе СРК-Д достоверно превышали аналогичные контрольные показатели. Между тем, содержание всех провоспалительных цитокинов при обоих изучаемых клинических вариантах СРК оказалось существенно ниже аналогичных показателей в группе НЯК. Статистически значимые отличия по среднему содержанию антивоспалительного ИЛ-10 между обоими клиническими типами СРК обнаружены с больными НЯК. Сывороточные концентрации ФНО-а, ИЛ-lß в группе СРК-3 оказались статистически ниже, чем в группе СРК-Д, однако подобная закономерность отсутствовала при сравнении уровня всех остальных цитокинов различных клинических вариантов СРК.
Таблица 4
Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в
сыворотке крови больных СРК-3, СРК-Д и в контрольной группе, М±ш, пг/мл
Клинические группы ФНО-а ИЛ-lß ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10
Больные СРК-3, п=22 63,17±5,32* ** 54,61±9,86* ** 21,99±7,69* * 21,03±10,04 ** 9,35±3,24**
Больные СРК-Д, п=27 82,0б±3,31* ** *** 84,42±5,34* ** *** 30,49±4,82* ** 43,73±9,06* ** 5,29±2,74**
Больные НЯК, п=20 242,29±11,0 8* 789,34±19,2 6* 839,75±12,7 3* 482,65±14,0 3* 96,74± 10,31 *
Контрольная группа, п=45 24,57±3,81 30,16±5,42 7,24±1,83 18,62±2,07 8,47±1,36
Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем; ** - достоверность различий показателей с НЯК; * * * - достоверность различий показателей с СРК-3.
В связи с тем, что клинические проявления, характерные для ФД, могут быть ассоциированы с колонизацией слизистой желудка Я pylori, нами оценена интенсивность ведущих диспептических симптомов и особенности цитокинового профиля с учетом инфицированности хеликобактерной инфекцией у больных ФД (53 человека; 22 мужчины и 31 женщина) и ЯБЖ (20 человек; 8 мужчин и 12 женщин). Для определения Я. /зу/оп-инфекции использовали ДУТ (82 (69,49%) человека, из них - 34 больных ФД, 3 пациента с ЯБЖ и 45 ЗЛ), быстрый уреазный тест (22 (18,64%) человека, из них - 12 больных ФД и 10 пациентов с ЯБЖ) и цитологический метод (14 (11,86%) человек, из них - 7 больных ФД и 7 пациентов с ЯБЖ). В зависимости от наличия или отсутствия Я. /ту/оп'-инфекции при использовании различных методов диагностики больные ФД были разделены на две группы: Я pylori-позитивные пациенты (30 человек; 56,6%) и Я. ру/оп'-негативные лица (23 человека; 43,39%).
Средние значения концентрации большинства провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ-6) у Н. pylori-позитивных больных ФД и всех медиаторов с преимущественным провоспалительным действием в группе ЯБЖ с наличием хеликобактерной инфекции были статистически выше аналогичных показателей в группах Я. /ту/оп'-негативных пациентов (табл. 5).
Таблица 5
Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе в зависимости от наличия/отсутствия Н.
ду/оп-инфекции, М±ш, пг/мл
Больные ФД, п=53
Я. р>7оп'-позитивные больные, п=30 Я. ру/оп-негативные больные, п=23
ФНО-а 76,83±10,27 31,24±8,95*
ИЛ-lß 87,62±9,34 30,19±5,72*
ИЛ-6 20,37±4,86 8,03±2,15*
ИЛ-8 73,91±10,04 60,49±7,13
ИЛ-10 3,87±1,05 5,94±1,04
Больные ЯБЖ, п=20
Я. р>/оп'-позитивные больные, п=8 Я pv/оп'-негативные больные, п=12
ФНО-а 120,33±7,12 73,94±6,09*
ИЛ-lß 318,71±11,14 179,16±8,74*
ИЛ-6 297,56±8,05 134,89±9,13*
ИЛ-8 196,15±4,17 140,81±5,22*
ИЛ-10 61,13±7,41 54,26±4,89
Контрольные лица, п=45
Я. ду/оп-позитивные больные, п=26 Я. ру/оп-негативные больные, п=19
ФНО-а 28,16±5,27 20,29±6,13
ИЛ-lß 34,17±2,9б 25,98-3,17
ИЛ-6 8,26±2,14 5,98±1,72
ИЛ-8 21,15±3,72 16,09±2,41
ИЛ-10 9,68±4,21 7,26±3,12
Примечание: * - достоверность различий между Я /гу/ог/-позитивными и Я pylori-негативными лицами.
' В связи с тем, что перенесенная ОКИ является важным фактором развития патологии кишечника, нами исследован цитокиновый статус в группах СРК и НЯК в зависимости от наличия указаний в анамнезе на перенесенную кишечную инфекцию. Из 27 больных СРК с диарейным типом и 20 больных НЯК 16 (59,26%) и 7 (35,0%) человек соответственно указали на перенесенную ОКИ в анамнезе. Уровни провоспалительных цитокинов у больных с постинфекционным диарейным вариантом СРК достоверно превышали эти показатели у 3JI, однако оказались существенно ниже, чем у пациентов с НЯК (табл. 6). При этом у больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, сывороточная концентрация ФНО-а и ИЛ-lß достоверно превышала аналогичные показатели в группе больных СРК-Д без наличия ОКИ в анамнезе.
Для более полного решения вопроса о взаимосвязи уровня цитокинов в сыворотке крови и выраженности кардинальных проявлений при функциональной и органической патологии ЖКТ нами проведен корреляционный анализ. Интенсивность клинических признаков в группах ФД и СРК находилась в корреляционной зависимости умеренной (+0,3<г<+0,69) и
слабой (0<г<+0,29) силы от сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов. Между тем, в группах ЯБЖ и НЯК выявлена более выраженная корреляционная зависимость интенсивности органных проявлений заболевания от уровня повышения указанных межклеточных медиаторов воспаления. Степень увеличения провоспалительных цитокинов в группе ФД влияла, прежде всего, на выраженность чувства тяжести и переполнения в подложечной области, эпигастралгий, в группе СРК - на интенсивность абдоминального дискомфорта и метеоризма. Напротив, обратная слабая (0<г<-0,29) корреляционная связь обнаружена между ведущими диагностическими критериями диспепсии и уровнем ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ.
Таблица 6
Сравнительный анализ средней концентрации ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 у больных СРК-Д без ОКИ, СРК-Д с ОКИ, НЯК и в контрольной группе, М±т, пг/мл
Клинические группы ФНО-а ИЛ-lß ИЛ-6 ИЛ-8 ИЛ-10
СРК-Д без ОКИ, п=16 67ДЗ±7,42* ** 59,22±8,65 * ** 24,81±5,63 * ** 35,26±4,09* ** 6,34±2,82 **
СРК-Д с ОКИ, п= 11 98,04±8,65* ** *** 112,37±9,02 * #* *** 37,42±7,24* ** 52,86±8,39* ** 4,57±2,93 **
НЯК, п=20 242,29± 11,0 8* 789,34±19,2 6* 839,75±12,7 3* 482,65±14,0 3* 96,74± 10,31 *
Контрольная группа, п=45 24,57±3,81 30,16±5,42 7,24±1,83 18,62±2,07 8,47±1,36
Примечание: *- достоверность различий с контролем; **- достоверность различий с НЯК; *** - достоверность различий с СРК-Д с наличием ОКИ в анамнезе.
Таким образом, выявленные нарушения свидетельствуют о дисбалансе в системе регуляторных цитокинов у больных ФЗ ЖКТ. Это проявляется не только значительным преобладанием уровня провоспалительных ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6 и ИЛ-8 над противовоспалительным звеном, но и уменьшенным содержанием ИЛ-10. Достоверные изменения концентрации цитокинов, ответственных за разные звенья иммунитета, позволяют сделать заключение о возможном участии этих показателей в развитии ФД и СРК. Показано, что персистирование хеликобактерной инфекции у больных ФД приводило к повышению концентрации большинства провоспалительных цитокинов. Установленные закономерности не исключают участия кишечной инфекции в патогенезе СРК, поскольку наличие в анамнезе ОКИ сочеталось с более выраженным цитокиновым дисбалансом. В этой связи представляется целесообразным обсуждать диагностическую ценность определения цитокинового статуса для верификации диагноза ФД и СРК. Более того, исследование системы регуляторных цитокинов при СРК имеет важное прогностическое значение, поскольку уровень межклеточных медиаторов воспаления коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов ФЗ ЖКТ.
Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Одним из этапов
нашего исследования стало сравнительное изучение содержания нейротрансмиттеров во всех клинических группах. Результаты анализа содержания эндогенного серотонина и мелатонина в крови больных ФЗ ЖКТ показали общую для данной клинической группы тенденцию к снижению уровня данных нейротрансмиттеров по сравнению с группами сравнения (табл. 7).
Таблица 7
Сравнительный анализ среднего значения концентрации серотонина и мелатонина в
Клинические группы Средняя концентрация серотонина, М±т, нг/мл Средняя концентрация мелатонина, М±т, пг/мл
Больные ФД, п=60 167,64±7,8* ** 11,2±1,52* ♦*
Больные СРК, п=60 192,5±8,5* *♦* **** 10,б±1,28* *♦*
Больные ЯБЖ, п=20 292,1±10,17* 17,3±1,75*
Больные НЯК, п=20 323,7±11,76 18,4±1,78
Контрольная группа, п=45 221,91±10,23 24,1±2,11
Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** - достоверность различий показателей с НЯК; **** - достоверность различий показателей с ФД.
У больных ФД и СРК концентрация серотонина и мелатонина оказалась достоверно ниже аналогичных показателей у больных с органическими заболеваниями ЖКТ, а также у 3JI. В то же время при сопоставлении пациентов с ФД и СРК между собой достоверные различия обнаружены лишь по концентрации серотонина. В противоположность этому изменения серотонин-мелатонинергической системы у больных с органической патологией ЖКТ принципиально отличаются. Больные ЯБЖ и НЯК характеризовались существенным повышением содержания серотонина в сочетании с достоверным снижением мелатонина в сыворотке крови по сравнению со ЗЛ.
Детальный анализ изменений содержания эндогенного серотонина (ниже : 211,68 и выше 232,14 нг/мл) и мелатонина (ниже 21,99 и выше 26,21 пг/мл) в клинических группах показал, что из 120 обследованных больных ФЗ ЖКТ у 102 (85,0%) человек (50 (83,33%) больных ФД и 52 (86,67%) больных СРК) установлено изменение содержания серотонина и/или мелатонина в сыворотке . крови. Представляет интерес, что встречаемость дефицита серотонина (58,33% ;; и-53,33% соответственно) и мелатонина (73,33% и 65,0% соответственно) в группах ФД и СРК оказалась выше распространенности их высоких значений (для серотонина - 28,33% и 36,67% соответственно; для мелатонина — 10,0% и , 8,0% соответственно). Напротив, в группах ЯБЖ и НЯК превалирующий . , дефицит мелатонина (55,0% и 90,0% соответственно) сочетался с гиперпродукцией серотонина (55,0% и 80,0% соответственно).
Анализ сдвигов серотонин-мелатонинергической системы при различных • клинических вариантах ФД и СРК установил следующую закономерность. Для
больных ФД-ПДС и ФД-ЭБС было характерно достоверное снижение синтеза серотонина и мелатонина по сравнению со ЗЛ и больными ЯБЖ (табл. 8). Однако статистически значимые различия между группами ФД установлены лишь по концентрации серотонина.
Таблица 8
Сравнительный анализ средней концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС и в контрольной группе, М±т_
Клинические группы Средняя концентрация серотонина, М±т, нг/мл Средняя концентрация мелатонина, М±т, пг/мл
ФД-ПДС, п=38 158,04±4,25* ** 9,6±1,68* **
ФД-ЭБС,п=22 177,24±5,09* ** *** 12,7±1,35* **
Больные ЯБЖ, п=20 292,1±10,17* 17,3±1,75*
Контрольная группа, п=45 221,91±10,23 24,1±2,11
Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** - достоверность различий показателей с ФД-ПДС.
Констипационный вариант СРК характеризовался снижением уровня серотонина и мелатонина в сопоставлении со ЗЛ и пациентами с НЯК (табл. 9). Напротив, при диарейном типе СРК установлен разнонаправленный характер изменений средних значений нейротрансмиттеров - наряду со снижением эндогенного мелатонина выявлено достоверное повышение сывороточного серотонина по сравнению со ЗЛ.
Таблица 9
Сравнительный анализ средней концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке _крови больных СРК-3, СРК-Д, НЯК н в контрольной группе, М±т_
Клинические группы Содержание серотонина, М±ш, нг/мл Содержание мелатонина, М±т, пг/мл
СРК-3, п=34 178,9±6,46* ** 12,4±0,2* **
СРК-Д, п=23 265,9±8,27* ** *** 13,5±0,6* **
НЯК, п=20 323,7±11,76* 18,4±1,78*
Контрольная группа, п=45 221,91±10,23 24,1 ±2,11
Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем; ** - достоверность различий показателей с НЯК; *** - достоверность различий показателей с СРК-3.
В ходе исследования установлено, что функциональное состояние нейрогуморальной системы и клиническая картина ФЗ ЖКТ сопряжены между собой. Сравнение клинических данных и концентрации изучаемых лабораторных показателей в сыворотке у больных ФД продемонстрировало корреляционную обратную связь умеренной силы (-0,3<г<-0,69) между основными показателями выраженности диспептического синдрома, с одной стороны, и сниженным уровнем серотонина и мелатонина - с другой. У больных СРК степень снижения эндогенного серотонина и мелатонина влияла, прежде всего, на интенсивность абдоминального дискомфорта (г=-0,63 и г=-0,72 соответственно) и метеоризма (г=-0,82 и г=-0,81 соответственно). При нарастании уровня серотонина более выраженной оказалась связь между этим показателем и интенсивностью боли в животе (г=+0,75), что указывает на наличие реципрокных взаимоотношений между нейротрансмиттерами и
клинической симптоматикой ФЗ ЖКТ. Кроме того, выявленные корреляционные связи свидетельствуют о том, что между большинством внеорганных симптомов и снижением ведущих нейротрансмитгеров (сероТонин, мелатонин) сыворотки крови у больных ФД и СРК установлена корреляционная зависимость средней силы (-0,3<г<-0,69). Следует подчеркнуть, что дополнительные клинические признаки фибромиалгического синдрома имели умеренную связь с уровнем нейротрансмитгеров.
Приведенные результаты говорят о том, у больных ФЗ ЖКТ имеются нарушения нейрогуморальной регуляции, проявляющиеся снижением уровня эндогенного серотонина и эндогенного мелатонина. Более того, обнаруженная закономерность в содержании указанных нейротрансмитгеров в группах ФЗ ЖКТ и лиц, страдающих ЯБЖ и НЯК, позволяет обсуждать использование этих показателей в дифференциальной диагностике функциональной и органической патологии желудка и кишечника. Особенности изменения концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови при различных клинических вариантах ФД и СРК демонстрируют возможное участие указанных нейротрансмитгеров в формировании ведущих клинических проявлений ФЗ ЖКТ. Более того, тяжесть ведущих симптомов ФД и СРК, на наш взгляд, следует оценивать не только путем клинического анализа, но и с учетом состояния серотонин-мелатонинергической системы.
Особенности тиреоидного дисбаланса у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Для роли гипоталамо-гипофизарно-тирёоидной системы в патогенезе ФЗ ЖКТ нами выполнена оценка структурных и функциональных особенностей ЩЖ у больных ФД и СРК. Установлено, что у большинства больных ФД (90,65±7,18%) и СРК (86,67±5,79%) при пальпации ЩЖ обнаружены нормальные размеры органа. Лишь зоб 1 степени реже встречался у больных СРК (10,67±2,21%), чем у пациентов с НЯК (25,0±2,61).
: Более точное определение размеров ЩЖ с использованием сонографического метода позволило прийти к заключению о том, что у больных ФД (15,88±2,43 мл) и СРК (19,35±3,19 мл), как и у пациентов с органической патологией ЖКТ (больные ЯБЖ - 18,23±2,29 мл; больные НЯК -19,47±2,1 мл), средний объем ЩЖ по данным УЗИ статистически не превышал показателей, характерных для ЗЛ (14,2б±1,84 мл). Достоверных отличий в размерах ЩЖ между больными с функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ нами также обнаружено не было.
По данным сонографического исследования пациенты с ФД и СРК имели приблизительно одинаковую частоту обнаружения большинства ультразвуковых признаков (рис. 2), среди которых превалировали узловые и киСтозные образования. Выявлено, что диффузные изменения и узловые образования стромы ЩЖ в группе СРК встречались достоверно чаще, чем у пациентов с ФД. Хотя все исследуемые сонографические тиреопатии обнаруживались достоверно чаще у больных ФД и СРК, чем у ЗЛ,
24
статистически значимые отличия между пациентами с функциональной и органической патологией ЖКТ найдены лишь по частоте диффузных изменений структуры ЩЖ между СРК и НЯК.
зоч •
25» • 20% ■ 15% ■ 10*
5% ■
кт23-0»"-пгг-
• ***
70,0%
* 14.67*
- 12.5*
-гтртг—
Кальцинат(ы)
Кистз(ы)
Диффузные изменения пареихимы
яфд вяеж ясрк «няк язл
Примечание: * - достоверность различий показателей со ЗЛ; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** - достоверность различий показателей с НЯК; **** - достоверность различий показателей с ФД.
Рис. 2. Сравнительный анализ частоты обнаружения органических тиреопатий по данным УЗИ у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %
Установленные различия в частоте выявления структурных сонографических изменений ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ указывали на возможное параллельное изменение функциональной активности органа, в связи с чем в дальнейшем нами исследован гипофизарно-тиреоидный профиль (табл. 10).
Таблица 10
Сравнительный анализ среднего значения концентрации ТЗ, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе, М±ш
Клинические группы Содержание ТЗ, М±т, нмоль/л Содержание свТ4, М±т, пмоль/л Содержание ТТГ, М±т, мкМЕ/мл
Больные ФД, п=64 1,41±0,15 14,17±3,46 1,52±0,8
Больные СРК, п=75 1,84±0,27* 14,25±1,64 1,24±0,77
Больные ЯБЖ, п=20 1,5±0,37 13,99±2,86 1,43±0,82
Больные НЯК, п=20 2,8±0,19 16,72±2,31 3,59±1,07
Контрольная группа, п=45 1,68±0,62 15,13±2.04 1,83±0,6
Примечание: * - достоверность различий показателей с НЯК.
Средние значения ТЗ, свТ4 и ТТГ в группах больных ФД и СРК находились в пределах нормальных значений и статистически значимо не отличались от контрольных значений. Среднее содержание ТЗ в сыворотке крови больных СРК оказалось достоверно ниже аналогичного показателя в группе НЯК.
При индивидуальном сопоставлении уровней тиреоидных гормонов обнаружено, что сниженное содержание свТ4 (ниже 13,09 пмоль/л) в сыворотке крови больных ФД (3,13%) и СРК (2,67%) выявлялось гораздо реже, чем
уменьшение концентрации ТЗ (ниже 1,06 нмоль/л) (18,75 и 13,33% соответственно). Однако дефицит ТЗ (ниже 1,06 нмоль/л) реже выявлялся у больных ФД и СРК, чем в группах с органической патологией ЖКТ (больные ЯБЖ - 20,0%; больные НЯК - 25,0%). Несколько иные результаты получены при детальном анализе повышенной сывороточной концентрации свТ4 (выше 17,17 пмоль/л): число таких лиц в группах ФД (12,5%) и СРК (12,0%) было больше, чем в контроле (2,22%).
При анализе содержания тиреоидных гормонов у пациентов с различными клиническими вариантами ФД и СРК получены следующие результаты. Концентрация ТЗ в группе ФД-ПДС была статистически ниже, чем при ЭБС-варианте ФД (табл. 11). Напротив, среднее содержание свТ4 оказалось достоверно выше при ПДС-варианте ФД, чем у больных ФД с ЭБС-типом.
Таблица 11
Сравнительный анализ средней концентрации ТЗ, свТ4 и ТТГ в сыворотке
Клинические группы Содержание ТЗ, М±т, нмоль/л Содержание свТ4, М±т, пмоль/л Содержание ТТГ, М±га, мкМЕ/мл
Больные ФД-ПДС, п=41 0,69±0,27 18,5±2,81 1,38±046
Больные ФД-ЭБС, п=23 2,13±0,52* 9,84±2,35* 1,66±0,37
Больные ЯБЖ, п=20 1,5±0,37 13,99±2,86 1,43±0,82
Контрольная группа, п=45 1,68±0,62 15,13±2,04 1,83±0,6
Примечание: * - достоверность различий показателей с ФД-ПДС.
У больных СРК с различными вариантами клинического течения заболевания не обнаружено достоверных отличий по уровню изучаемых тиреоидных гормонов с аналогичными показателями в контроле (рис. 13). Исключение составила группа СРК-3, имевшая достоверно более низкий уровень свТ4, чем у ЗЛ. Следует отметить, что пациенты с СРК-3 характеризовались статистически меньшими значениями ТЗ и свТ4, нежели в группе. СРК-Д. Достоверные различия между больными обоих типов СРК и группой сравнения НЯК верифицированы лишь по концентрации свТ4 (табл. 12).
Таблица 12
Сравнительный анализ концентрацииТЗ, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных СРК-
Клинические группы Содержание ТЗ, М±т, нмоль/л Содержание свТ4, М±ш, пмоль/л Содержание ТТГ, М±т, мкМЕ/мл
Больные СРК-3, п=47 1,12±0,3** 9,3±1,75* 1,93±0,17
Больные СРК-Д, п=21 2,66±0,48*** 15,69±2,31*** 1,54±0,21**
Больные НЯК, п=20 2,8±0,19 16,72±2,31 3,59±1,07
Контрольная группа, п=45 1,68±0,62 15,13±2,04 1,83±0,6
Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий показателей с НЯК; *** - достоверность различий показателей с СРК-3.
На основании данных изучения гипофизарно-тиреоидной системы нами было выделено 2 группы больных ФЗ ЖЕСТ. Первую группу составили 100 (71,94%) больных ФЗ ЖКТ с нормальными показателями гипофизарно-тиреоидного профиля (эутиреоидные больные ФЗ ЖКТ). Во вторую группу вошло 39 (28,06%; 20 больных ФД и 19 больных СРК) человек, имевших хотя бы один измененный лабораторный показатель (группа ФЗ ЖКТ с СЭП). Значения указанных гормональных показателей ЩЖ незначительно выходили за рамки нормы, однако свидетельствовали об изменении функции органа. Эти больные с субклинической тиреоидной дисфункцией имели, по меньшей мере, один измененный гормональный показатель - ТЗ или свТ4.
С учетом классификации СЭП I.J. Chopra (1997) в группе ФЗ ЖКТ с СЭП были выделены следующие варианты псевдодисфункции ЩЖ: СЭП-1, протекающий со снижением ТЗ, и СЭП-3, для которого характерно повышение свТ4 при нормальном уровне ТТГ. В группах ФД и СРК доминирующее положение занимал СЭП-1, выявленный в 18,75% и 12,5% случаях соответственно против 6,67% случаев в контроле. Количество таких больных в группах ЯБЖ и НЯК составило 3 (15,0%) и 5 (25,0%) человек соответственно. СЭП-3 установлен у 10,94% больных ФД и 6,67% пациентов с СРК против 2,22% ЗЛ. СЭП-3 в группах ЯБЖ и НЯК верифицирован в 2 (10,0%) и 3 (15,0%) случаях соответственно.
Величина изменения уровня тиреоидных гормонов определяла выраженность облигатных клинических признаков ФЗ ЖКТ. Наиболее часто умеренная (-0,3<г<-0,69) корреляционная связь выявлялась между степенью снижения ТЗ и клиническими показателями постпрандиального варианта ФД. Коэффициент корреляции Пирсона имел наибольшее значение при анализе степени дефицита ТЗ в группе констипационного СРК (-0,3<г<-0,7) и повышения свТ4 в группе СРК с диарейным вариантом (+0,3<г<+0,7).
Таким образом, обнаруженные факты не только подчеркивают отличия в структурных особенностях и функциональной активности ЩЖ между пациентами с функциональной и органической патологией ЖКТ, но и устанавливают связь между ФЗ ЖКТ и вариантом синдрома нетиреоидных заболеваний. Кроме того, они демонстрируют системность функциональных расстройств ЖКТ и ее зависимость от гормонопродуцирующей активности ЩЖ.
Сравнительный анализ антитиреоидных антител у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. Как известно, ткань ЩЖ представлена широким спектром органоспецифических антигенов, против которых под воздействием патогенных факторов со стороны иммунной системы может развиваться аутоагрессия. Данное обстоятельство, а также представленные выше результаты выполненного мониторинга сывороточного уровня гормонов гипофизарно-тиреоидной системы, позволили нам сделать вывод о необходимости дополнительного изучения антитиреоидного
гомеостаза у больных ФЗ ЖКТ. Оценка показателей антитиреоидного аутонммунитета свидетельствовала об изменении средней концентрации специфических аутоантител (табл. 13). Статистически значимые различия между группами ФД и ЯБЖ выявлены по среднему уровню АТГ. Хотя средние уровни АТП и АТГ в группе СРК были достоверно ниже аналогичных показателей у больных НЯК, при сопоставлении больных СРК и ЗЛ статистические различия не установлены ни по одному изучаемому аутоантителу. Кроме того, среднее значение содержания АТП у пациентов с ФД, в отличие от АТГ, было выше аналогичного показателя в группе СРК.
Таблица 13
Сравнительный анализ среднего значения концентрации АТП и АТГ в сыворотке
крови больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе, М±ш, Ед/мл
Группы больных Содержание АТП,М±т, Ед/мл Содержание АТГ, М±т, Ед/мл
Больные ФД, п=64 56,65±4,72* 45,5±2,48* **
Больные СРК, п=75 27,2±2,58*** 39,92±3,63***
Больные ЯБЖ, п=20 52,07±4,64* 54,02±3,12*
Больные .НЯК, п=20 137,29±12,01 58,96±2,6
Контрольная группа, п=45 17,7±6,45 35,8±3,7
Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ; *** - достоверность различий показателей с НЯК.
Следует отметить, что процент выявления повышенной концентрации противотиреоидных аутоантител тканевой специфичности (АТП и АТГ) у больных ФД (23,44% и 9,38% соответственно) и СРК (17,33% и 13,33% соответственно) оказался выше, чем в контроле (4,44% и 2,22% соответственно), но ниже, чем в группах ЯБЖ (35,0% и 25,0% соответственно) и НЯК (50,0% и 60,0% соответственно).
При анализе содержания противоорганных антител тиреоидной специфичности у пациентов с различными клиническими вариантами ФД и СРК были получены следующие результаты. При ПДС-типе ФД наблюдалось достоверное повышение среднего содержания АТП и АТГ по сравнению с аналогичными показателями в контроле, но отсутствовало при сравнении с группой ЯБЖ (табл. 14).
Таблица 14
Сравнительный анализ средней концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных
ФД-ПДС, ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной г руппе, М±т, Ед/мл
. Группы больных Содержание АТП, М±т, Ед/мл Содержание АТГ, М±т, Ед/мл
Больные ФД-ПДС, п= 48,52±3,19* 52,84±4,26*
Больные ФД-ЭБС, п= 64,78±4,36* ** *** 38,16±3,1**
Больные ЯБЖ, п=20 52,07±4,64* 54,02±3,12*
Контрольная группа, п=45 17,7±6,45 35,8±3,7
Примечание: * - достоверность по сравнению с контролем; ** - достоверность различий показателей с ЯБЖ; * ** - достоверность различий показателей с ФД-ПДС.
В группе ФД-ЭБС статистически значимые различия со ЗЛ выявлены лишь по среднему уровню АТП. Однако при анализе средней концентрации антитиреоидных аутоантител у больных ФД-ЭБС они имелись не только при сравнении с группой ЯБЖ, но и при сопоставлении клинических вариантов ФД между собой по обоим маркерам.
При обоих изучаемых клинических вариантах СРК обнаружены достоверные отличия лишь по уровню АТП с аналогичными показателями в контроле (табл. 15).
Установлено, что средние значения концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных СРК-Д и СРК-3 были достоверно меньше данных лабораторных маркеров в группе НЯК.
Таблица 15
Сравнительный анализ средней концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови больных
Группы больных Содержание АТП, М±т, Ед/мл Содержание АТГ, М±т, Ед/мл
Больные СРК-3, п=47 31,48±2,36* ** 35,2±1,9**
Больные СРК-Д, п=21 32,6±2,7* ** 34,64±2,14**
Больные НЯК, п=20 137,29±12,01* 58,96±2,6*
Контрольная группа, п=45 17,7±6,45 35,8±3,7
Примечание: * - достоверность различий с контролем; ** - достоверность различий показателей с НЯК.
Корреляционный анализ соотношения показателей аутоантител тиреоидной специфичности с клиническими признаками ФЗ ЖКТ обнаружил слабые (0<г<+0,29) и умеренные (+0,3<г<+0,69) связи по большинству показателей.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что у значительной части больных с функциональной патологией ЖКТ имеют место признаки аутоиммунного поражения тиреоидной ткани с образованием антитиреоидных антител. При этом уровень антитиреоидных антител коррелировал с выраженностью ведущих клинических проявлений ФД и СРК.
В связи с тем,, что нами выявлено изменение уровня цитокинов, серотонина, мелатонина и тиреоидных гормонов в крови, значительный интерес представлял вопрос о взаимодействии между указанными лабораторными показателями при ФЗ ЖКТ. Проведенный корреляционный анализ показал, что при различных клинических вариантах ФЗ ЖКТ наблюдалась умеренная (+0,3<г<+0,69) связь между ФНО-а и серотонином в группе ФД, между ФНО-а и нейротрансмиттерами - в группе СРК. В обеих клинических группах зарегистрирована отрицательная связь средней силы (-0,3<г<-0,69) между нейротрансмиттерами и антивоспалительным ИЛ-10. Сравнение показателей тиреоидной системы и цитокинов в сыворотке крови больных ФД продемонстрировало корреляционную связь слабой (0<г<+0,29) и
29
средней (+0,3<г<+0,69) силы между тиреоидными гормонами и ведущими провоспалительными цитокинами. Отмечено, что ИЛ-10 в группе ФД имел обратную связь средней (-0,3<г<-0,69) силы с уровнем ТЗ, в группе в группе СРК - с уровнем свТ4. Наблюдалась прямая корреляционная зависимость средней (+0,3<г<+0,69) и высокой (+0,7<г<+1,0) силы между тиреоидными гормонами и нейротрансмиггерами в группах ФД и СРК.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о наличии корреляционной связи между показателями цитокиновой, нейрогуморальной и тиреоидной систем у больных ФД и СРК. Эти результаты говорят о наличии взаимосвязи между указанными системами при функциональных расстройствах ЖКТ. Данная закономерность подчеркивает необходимость дальнейшего исследования цитокиновой, нейрогуморальной и тиреоидной систем как существенных и, возможно, взаимосвязанных звеньев патогенеза ФЗ ЖКТ.
Психологические расстройства у больных функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК установлены депрессивные нарушения различной степени тяжести. Более трети больных СРК (36,92%) были представлены лицами с маскированным вариантом депрессии (60<уровень депрессии (УД)<69 баллов), а в группе ФД с депрессивными расстройствами превалировали пациенты (29,69%) с истинным депрессивным состоянием (УД>70 баллов) (рис. 4). Между тем, процент депрессивных нарушений различной степени выраженности у больных с органической патологией желудка и кишечника (больные ЯБЖ - 25,0% и больные НЯК - 49.0%) был существенно ниже в сопоставлении с пациентами с функциональными расстройствами (25,0% и 40,0% соответственно), среди которых наибольшую часть составили лица с легкой депрессией ситуативного генеза (50<УД<59 баллов).
УД мемее 50баллов<состояиие УД50-59белпое{лег*а« УД 60-69 баллов УД более 70 баллов |*ст»мчое
безделрессни] депрессясктуэтивногогемеш) [маскироеан^аяделрессн»! депрессианоееогтоямме)
- ' 1 -' »ФД ИЯБЖ СРК ВНЯК *ЗЛ
1 Ц----;---
Рис. 4. Частота встречаемости депрессивных расстройств по шкале Цунга (XV. гипй, N.0. БцгЬаш, 1965) у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и ЗЛ, %
При этом депрессивные расстройства различной степени выраженности в группах больных ФД и СРК, имевших признаки синдрома нетиреоидных заболеваний (94,12% и 76,47% соответственно), встречались гораздо чаще, чем
у аналогичных пациентов без указанного лабораторного феномена (51,06% и 72,55%) (рис. 5).
УДм«м« $0 б*ялов 1соч»о«г»1« УД SO-59 баАпсс (легкая УД 60-69 &*/ve* УД бол«» 70 баяло» (паи ^иое
б?»депр»<скк) депрессия сигувтнвпотагекем) депрмсив) депоессисио« состо«»»«)
Рис. 5. Частота встречаемости депрессивных расстройств по шкале Цунга (W. Zung, N.C. Durham, 1965) у больных ФД с СЭП, ФД без СЭП, ЯБЖ, СРК с СЭП,
СРК без СЭП, НЯК н ЗЛ, %
В группе ФД при наличии псевдодисфункции ЩЖ среди депрессивных нарушений наибольший удельный вес принадлежал истинному депрессивному состоянию (УД>70 баллам), а у больных СРК с СЭП - маскированной депрессии (60<УД<69 баллов) (70,59% и 41,18% соответственно). Напротив, в группе ФД в отсутствии псевдодисфункции ЩЖ большая часть лиц имела легкую (50<УД<59 баллов) и среднегяжелую (60<УД<69 баллов) депрессию (17,02% и 19.15% соответственно), а в группе СРК без СЭП - преимущественно легкую депрессию (60<УД<69 баллов) (35,29%).
Средние значения УД по шкале самооценки Цунга (SDS) в группах ФД (54,17±6,12 балла) и СРК (57,3±7,54 балла) были достоверно выше аналогичных показателей у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ - 31,52±4,4 балла; НЯК - 36,71±5,03 балла) и 3JI (32,27±3,7 балла), хотя при этом существенно не отличались между собой. Следует отметить, что средний УД у больных ФД и СРК в структуре депрессивных нарушений соответствовал в целом легкой депрессии ситуативного генеза (50<УД<59 баллов), в то время как у пациентов с органической патологией ЖКТ и ЗЛ он оценивался как состояние без депрессии (УД<50 баллов).
В группах больных ФД и СРК с наличием лабораторного феномена эутиреоидной патологии (62,15±5,22 и 67,08±6,35 баллов соответственно) и в его отсутствии (46,19±4,16 и 47,52±3,8 балла соответственно) среднее значение УД было достоверно выше, чем во всех группах сравнения. Более того, при сопоставлении групп ФД и СРК, имевших лабораторные диагностические признаки псевдодисфункции ЩЖ, с группами ФД без СЭП и СРК без СЭП нами установлены статистически значимые различия в среднем значении УД.
31
Как следует из этих данных, у большинства больных ФД и СРК установлены депрессивные нарушения средней и тяжелой степени. Количественный анализ распределения УД и степень ее выраженности у больных с органической патологией желудка и кишечника (ЯБЖ и НЯК) были существенно ниже в сопоставлении с пациентами с функциональными расстройствами. Кроме того, указанные факты свидетельствовали о роли гипофизарно-тиреоидной системы в формировании психологического статуса у пациентов с ФЗ ЖКТ: депрессивные расстройства различной степени выраженности в группах больных ФД и СРК, имевших признаки синдрома нетиреоидных заболеваний, встречались гораздо чаще, чем у аналогичных пациентов без указанного лабораторного феномена. Обнаруженные закономерности не только устанавливают различия в депрессивном фоне у больных с функциональными и органическими заболеваниями ЖКТ, но и подчеркивают более значимую роль ЩЖ в формировании депрессивного фона у пациентов с ФД и СРК, нежели у лиц, страдающих ЯБЖ и НЯК.
В нашем исследовании установлено, что у всех из 129 обследованных больных ФЗ ЖКТ (64 пациента с ФД и 65 пациентов с СРК) на депрессивном фоне имелись тревожные нарушения различной степени выраженности. Анализ базисных шкал методом Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина показал, что в группах ФД (рис. 6) и СРК (рис. 7) доминировали лица с тревожностью умеренной (3145 баллов) и высокой степени выраженности (>46 баллов).
4SSS4 ••■«*
, ЕЮ
Ни)кватревоиичсстъ(мвнм30бэлл«! Умерелнаятр«|аж.ють|ЭЫ56зллоа! Бысоклвтемо^остИболм 46 бал/ив)
ЛТФД *РТФД *ЛТЯ6* ИРТЯБЖ ЛТ ' РТ ЗЛ
Рис. б. Частота распределения уровня тревожности по шкале Ч.Д. Спилберга-Ю.Л. Ханина у больных ФД, ЯБЖ и ЗЛ, %
| ЛТСРК РТСРН «ЛТМЯК ■ РТМЯК лтзл *РТЗЛ |
Рис. 7. Частота распределения уровня тревожности по шкале Ч.Д. Спилберга-ЮЛ.
Ханина у больных СРК, НЯК и ЗЛ, %
Напротив, в группе пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) превалировали симптомы реактивной и личностной тревоги умеренной степени выраженности (31-45 баллов). Среднее значение РТ у больных ФД (42,6±3,17 баллов) было достоверно выше по сравнению пациентами с ЯБЖ (31,2±2,4 балла), а по субшкале ЛТ (41,23±4,3 балла) - со ЗЛ (35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно). Среднее значение РТ в группе СРК (45,28±3,29 баллов) оказалось существенно выше, чем в группах сравнения, а средний уровень ЛТ (43,52±3,62 балла) имел статистические отличия лишь при сопоставлении с контролем (35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно).
Кроме того, средние значения РТ и ЛТ у больных ФД (53,6±4,13 и 50,7±4,26 баллов соответственно) и СРК (53,39±4,2 и 49,44±3,21 балла соответственно) с наличием лабораторных критериев синдрома нетиреоидных заболеваний были достоверно выше по сравнению со всеми группами сравнения (в группе ЯБЖ- 31,2±2,4 и 35,9±2,71 балла соответственно; в группе НЯК - 35,11±2,26 и 37,36±3,1 балла соответственно; в группе ЗЛ - 35,3±2,18 и 24,4±1,2 балла соответственно), хотя в аналогичных группах пациентов без СЭП подобная закономерность в большинстве случаев отсутствовала. При анализе среднего значения личностной и реактивной тревожности достоверные различия выявлены между больными ФД и СРК с наличием псевдодисфункции ЩЖ, с одной стороны, и аналогичными пациентами, не имевшими лабораторных признаков псевдодисфункции ЩЖ, - с другой.
Вышеизложенное свидетельствует о том, что пациенты с функциональными расстройствами желудка и кишечника, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризуются большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения реактивного характера. Более того, пациентов с ФЗ ЖКТ при наличии диагностических критериев псевдодисфункции ЩЖ отличает более высокий уровень тревожности реактивного и личностного характера в отличие от таких же лиц, не имевших признаков синдрома нетиреоидных заболеваний. Это, в свою очередь,
подчеркивает участие ЩЖ в формировании тревожного синдрома у больных ФЗ ЖКТ.
Таким образом, полученные нами результаты исследования позволяют дополнить схему патогенеза ведущих ФЗ ЖКТ - ФД и СРК, следующим образом (рис. 8). Неустановленный триггерный агент (Нр-инфекция, острая кишечная инфекция, вирусная инфекция, стресс) выступает в качестве первичного повреждающего фактора, способного запустить цепь патофизиологических событий, приводящих к нарушениям рецепторного аппарата ЖКТ и АПУД системы с последующей дисрегуляцией ноцицептивной чувствительности и двигательной активности ЖКТ. Не исключается роль эндогенных факторов, способствующих реализации этих механизмов. Среди этих факторов важное место занимает состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Обнаруженные сдвиги со стороны функциональной активности ЩЖ в виде синдрома «эутиреоидной слабости», а также выявленный нейрогуморальный дисбаланс, касающийся уровня ключевых нейротрансмиттеров, регулирующих функцию ЖКТ, подтверждают значение эндогенных факторов риска в формировании ФД и СРК. Не менее важным представляется нам и механизм нарушенной иммунорегуляции, который может быть следствием перенесенной или персистирующей инфекции, и очевидно, может внести свой вклад в развитие латентного аутоиммунного процесса, а также в нарушение центральных и локальных механизмов функционирования энтероцитов и клеток АПУД-системы.
Осуждая клинические аспекты ФД и СРК, следует подчеркнуть, что субъективные и объективные проявления этих заболеваний выходят далеко за рамки патологии ЖКТ. Для обеих форм функциональных расстройств ЖКТ характерно наличие множества так называемых «внеорганных» проявлений в виде разнообразных алгических, вегетативных, сосудистых и функциональных нарушений. Особое место среди экстраорганных симптомов в клинике ФД и СРК заняли психологические расстройства, выраженность и частота обнаружения которых не уступают такой тяжелой соматической патологии, как ЯБЖ и НЯК. Эти данные свидетельствуют о том, что ФД и СРК должны рассматриваться как системные страдания, в генезе которых принимают участие центральные механизмы регуляции тонуса, моторики и секреции ЖКТ.
Проведенное исследование позволило получить новые данные относительно вклада нарушений нейрогуморальной регуляции, в частности, активности серотонин-мелатонинергической системы, гипофизарно-тиреоидной системы и иммунологических факторов неспецифической резистентности в виде медиаторов межклеточного взаимодействия. Наличие сопряженных изменений указанных систем дает основание причислить обнаруженные нарушения цитокинового статуса, нейрогуморальной регуляции и гипофизарно-тиреоидной системы в общий патогенетический механизм ФЗ
жкт;
Рис. 8. Предлагаемая схема патогенеза ФЗ ЖКТ с участием психологического статуса, цитокиновоп и гипофизарно-тиреоидной систем и нсйрогуморалыюй регуляции
Хотя мы не можем выделить ведущие или первичные механизмы в цепи патогенетических событий ФЗ ЖКТ, следует предположить, что ведущие механизмы, определяющие клиническую картину ФЗ ЖКТ, вероятнее всего, связаны с нарушением цитокинового статуса, нейрогуморальной регуляции и гипофизарно-тиреоидной системы. Согласно полученным данным, в патогенезе ФЗ ЖКТ важную роль играет цитокиновый дисбаланс, проявляющийся значительным преобладанием уровня провоспалительных ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6 и ИЛ-8 над противовоспалительным звеном. В пользу участия системы регуляторных цитокинов в патогенезе ФЗ ЖКТ также говорит тот факт, что генетическая предрасположенность к развитию ФД и СРК может проявляться в снижении частоты экспрессии аллели гена ИЛ-10, увеличением частоты аллелей провоспалительных цитокинов [Camilleri M., Atanasova T., Carison P.J. et al., 2002; Yeo A., Boyd P., Lumsden S. et al., 2004].
Пусковым механизмом воспалительной реакции, возможно, являются Н. pylori и перенесенная острая кишечная инфекция, способные вызвать хроническое воспаление слизистой оболочки ЖКТ. Не исключается, что обнаруженное воспаление в виде изменений системы регуляторных медиаторов воспаления может изменить рецепторную чувствительность в слизистой оболочке ЖКТ и миэнтеральном сплетении с формированием феномена висцеральной гипералгезии [Chadwick V.S., Chen W., Shu D. et al., 2002].
Для объяснения механизмов развития ФЗ ЖКТ нами предлагается концепция участия обнаруженного в исследовании дефицита ведущих нейротрансмиттеров ЖКТ (серотонина и мелатонина) в развитии патологического процесса. Установлено, что даже минимальные расстройства в указанной системе могут нарушать перистальтику, моторику, секрецию и болевую чувствительность ЖКТ [Camilleri M., 2009; Kochen R., Jarrett M.E., Cain K.C., Jun S.E., Navaja G.P., Symonds S., Heitkemper M.M., 2009; Spiller R., 2008]. По мнению ряда исследователей, наличие латентного воспаления в слизистой оболочке ЖКТ может стать одной из причин изменения плотности ЕС 1-клеток, продуцирующих серотонин, что привело к уменьшению секреции серотонина и мелатонина, хотя на сегодняшний день остается открытым вопрос о прямой зависимости между количеством этих клеток и объемом продуцируемых нейротрансмиттеров. Доказано также влияние Н. pylori на активность диффузную нейроэндокринную систему путем изменения продукции ряда гастроинтестинальных гормонов. С другой стороны, обнаруженные отличия в уровне нейротрансмиттеров при клинических вариантах ФД и СРК, возможно, следует объяснить различиями в количествах и типах специфических рецепторов, функции которых в настоящее время до конца не изучены.
По данным нашего исследования развитие ФЗ ЖКТ сопряжено с функциональными нарушениями тиреоидного статуса, проявляющими, в первую очередь, лабораторными признаками синдрома эутиреоидной патологии. Существенную роль в формировании эутиреоидного
36
патологического синдрома отводят цитокинам, однако точные механизмы снижения тиреоидных гормонов в сыворотке крови остаются до конца не изученными. Обнаруженная в нашем исследовании повышенная секреция антитиреоидных аутоантител свидетельствуют о наличии параллельного процесса в ткани ЩЖ наряду с гастроинтестинальными расстройствами у больных ФЗ ЖКТ. Однако возможны центральные механизмы развития синдрома нетиреоидных заболеваний: перенесенный ранее стресс у таких больных может опосредоваться механизмами рецепторного аппарата структур головного мозга. В частности, снижается количество специфических рецепторов в гипоталамусе, гиппокампе и фронтальной части коры головного мозга, уменьшается количество ингибиторных пресинаптических а2-адренергических рецепторов в locus coeruleus. Изменение а2-адренергических рецепторов может привести к нарушениям функции гипоталамо-гипофизарной-тиреоидной системы и, как следствие этого, - к повышенному восприятию боли [О' Mahony S.M., Marchesi J.R., Scully Р. et al., 2009]. К возможным последствиям стресса ряд авторов относит нарушения в серотонинергической системе в виде снижения чувствительности ингибиторных пресинаптических 5НТ1А-рецепторов фронтальной части коры, которые уменьшают чувствительность к растяжению кишки при ФЗ ЖКТ. Кроме того, стрессовые гормоны, выделяющиеся в состоянии тревоги, могут вызвать освобождение некоторых цитокинов, включая ИЛ-lß и ИЛ-6, и повышенную воспалительную реакцию на обычные стимулы, такие, как пища или инфекции [Gonsalkorale W.M., Perrey С., Pravica V. et al., 2003].
Полученные нами данные представляют и практический интерес, поскольку открывают перспективу их применения в клинической практике в качестве объективных критериев диагноза ФД либо СРК, а также для адекватной оценки тяжести патологического процесса. Результаты нашего исследования продемонстрировали диагностическую ценность определения цитокинового статуса, серотонин-мелатонинергической и гипофизарно-тироидной систем для верификации диагнозов ФД и СРК. Более того, исследование межклеточных медиаторов воспаления, нейротрансмиттеров и тиреоидных гормонов при этих заболеваниях может иметь и прогностическое значение, поскольку их уровень коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов ФЗ ЖКТ.
ВЫВОДЫ
1. В общей группе пациентов с ФЗ ЖКТ различные внеорганные проявления заболевания встречались достоверно чаще, чем у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Клинические признаки синдрома фибромиалгии, вегетативные и сосудистые нарушения были выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК.
2. Достоверный диагноз первичной фибромиалгии установлен у 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК. Выраженность большинства облигатных симптомов ФМ в группах больных ФД и СРК была значительно
37
выше, чем группах пациентов ЯБЖ и НЯК. Специфические болезненные точки, характерные для ФМ, были обнаружены у 33,33% больных ФД и 35,0% пациентов с СРК.
3. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имели место депрессивные нарушения различной степени тяжести, среди которых превалировали лица с маскированным и истинным вариантами депрессии. Пациенты с ФД и СРК, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризовались большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения.
4. У больных ФЗ ЖКТ выявлено наличие цитокинового дисбаланса, характеризующегося повышением концентрации ФНО-а, ИЛ-1,8, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и тенденцией к снижению антивоспалительного звена (ИЛ-10). В группе больных ФД повышенное содержание ФНО-а обнаружено у 41,51%, ИЛ-1(3 у 47,74%, ИЛ-6 у 26,42% и ИЛ-8 у 32,08% больных соответственно. В группе СРК повышенное содержание ФНО-а имело место у 40,68%, ИЛ-1Р - у 30,51%, ИЛ-6 - у 27,12% и ИЛ-8 - у 32,2% больных соответственно. Сниженная концентрация ИЛ-10 в группах ФД и СРК выявлена в 30,19% и 20,34% случаев соответственно. Показатели цитокинового дисбаланса коррелировали с гастроинтестинальными проявлениями ФЗ ЖКТ.
5. В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) и здоровых лиц. Нарушения уровня серотонина и/или мелатонина имели место у 85% лиц с ФЗ ЖКТ с преобладанием дефицита этих нейротрансмиттеров, за исключением диарейного варианта СРК, при котором выявлено нарастание уровня
: серотонина. Дисбаланс указанных нейротрансмиттеров коррелировал с . выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, а также с тяжестью психологических расстройств.
6. Несмотря на то, что средний объем ЩЖ по данным сонографии в группе , пациентов ФЗ ЖКТ не превышал показателей, характерных для здоровых лиц,
и не имел достоверных различий по сравнению с группами больных ЯБЖ и НЯК, частота обнаружения гиперплазии ЩЖ у больных ФД и СРК оказалась выше, чем в группе здоровых лиц. Органические тиреопатии по данным сонографии ЩЖ были выявлены у большинства больных ФД и СРК: у 76,56% больных ФД и 66,67% больных СРК обнаружены структурные изменения ЩЖ (кальцинаты, кисты, диффузные изменения и узловые образования тиреоидной ткани).
7. Средние значения ТЗ, свТ4 и ТТГ в группах больных ФД и СРК находились в пределах нормальных значений и статистически значимо не отличались от контрольных значений. Сниженное содержание свТ4 в сыворотке крови больных ФД и СРК выявлялось гораздо реже, чем уменьшение концентрации ТЗ. У больных ФД и СРК чаще, чем у здоровых лиц наблюдалось , повышение уровня свТ4. Наряду с этим у больных сФЗ ЖКТ имели место : признаки аутоиммунного поражения тиреоидной ткани с образованием
антитиреоидных антител, уровень которых коррелировал с выраженностью ведущих клинических проявлений ФД и СРК.
8. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями синдрома эутиреоидной патологии выявлена у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе здоровых лиц. СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня тиреоидных гормонов, выявлен у 18,75% больных ФД и 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК обнаружен в 12,5% и 12,0% случаев соответственно. Наличие дисфункции ЩЖ сочеталось с более выраженной типичной клинической симптоматикой ФД и СРК, а также с более выраженными психологическими расстройствами.
9. Для ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом было характерно сочетание сывороточного повышения ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-8, АТП и АТГ с дефицитом серотонина, мелатонина и ТЗ. ФД с эпигастральным болевым синдромом характеризовалась взаимосвязью повышенного уровня ИЛ-lß, свТ4 и АТП с уменьшенной концентрацией серотонина и мелатонина. Указанные клинические варианты ФД отличались повышенной частотой обнаружения органических тиреопатий, синдрома псевдодисфункции ЩЖ и психологических расстройств.
10. Констипационный вариант СРК характеризовался сочетанием повышенной экспрессии ФНО-а, ИЛ-lß и АТП с дефицитом серотонина, мелатонина, ТЗ и свТ4. Диарейный тип СРК отличала взаимосвязь гиперпродукции ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8, мелатонина, свТ4 и АТП с повышенным содержанием серотонина. При обоих клинических вариантах СРК имели место признаки псевдодисфункции ЩЖ в виде СЭП-1 (констипационный вариант СРК) либо СЭП-3 (диарейный вариант). Выявленные сдвиги коррелировали с тяжестью клинических проявлений и нарушений психологического статуса.
Практические рекомендации
1. При проведении клинического обследования больных с функциональными расстройствами ЖКТ, в частности ФД и СРК, целесообразно учитывать весь спектр внеорганных проявлений заболевания, прежде всего, наличие синдрома фибромиалгии, вегетативных и сосудистых нарушений, алгических симптомов со стороны различных органов и систем, влияющих на тяжесть состояния пациента.
2. При проведении клинического обследования больных ФЗ ЖКТ целесообразно учитывать особенности психологического статуса, поскольку депрессивные и тревожные личностные расстройства не только отражают особенности течения этих заболеваний и тяжесть состояния пациента, но и свидетельствуют о наличии нарушений центральных механизмов регуляции тонуса и моторики ЖКТ на уровне серотонин-мелатонинергической системы и гипофизарно-тиреоидной системы.
3. Для объективизации диагностики ФД и СРК, дифференциальной
диагностики функциональных и органических расстройств, а также для оценки тяжести патологического процесса целесообразно использовать определение эндогенных нейротрансмитгеров (серотонина и мелатонина), тиреоидных гормонов и уровня ведущих провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8) с помощью стандартных тест систем.
4.' Определение уровня провоспалительных цитокинов, нейротрансмитгеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител может быть рекомендовано для уточнения клинических вариантов функциональных заболеваний ЖКТ. Для постпрандиального типа ФД характерно повышение провоспалительных цитокинов, снижение концентрации ТЗ, снижение уровня мелатонина и серотонина, тогда как для ФД с эпигастральным болевым синдромом более характерно повышение содержания свТ4 и уровня АТП при сходных нарушениях цитокинового и нейрогуморального статуса. Диарейный вариант СРК сочетается с повышением содержания свТ4, АТП и серотонина на фоне цитокинового дисбаланса, а для констипационного варианта СРК более характерно снижение концентрации ТЗ и серотонина.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 2 (18).-2006.-С. 3-12.
2. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р., Гальченко O.E. Клиническое значение оценки нейромедиаторов и цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — Вып. 3 (27). — 2008. - С.44-47.
3. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Взаимоотношения хеликобактерной инфекции и функциональной диспепсии с позиций доказательной медицины // Вестник Санкт-Цетербургского университета. — Вып. 4 (11). — 2008. — С. 68-73.
4. Бабаева А.Р., Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Видикер Р.В., Гальченко O.E. Патогенез функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта: : современное состояние проблемы // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — Вып. 3 (31). — 2009. — С.12-16.
5.; Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нарушений нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреондного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Вестник Санкт-Петербургского университета. - Вып. 1 (11). -2009. - С. 51-57.
6.; Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Гальченко O.E. Синдром эутиреоидной патологии у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Волгоградского государственного
медицинского университета. — Вып. 4 (36). —2010. - С. 65-67.
7. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Гальченко O.E. Особенности тиреоидного гомеостаза у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий - 2011 - T. XVIII, № 1 - С. 158-159.
8. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Видикер Р.В. Цитокиновая регуляция функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Вестник новых медицинских технологий - 2011 - T. XVIII, № 1 - С. 158-159.
9. О.Н. Родионова, А.Р. Бабаева. Патогенетическая роль сывороточных цитокинов при синдроме раздраженного кишечника // Цитокины и воспаление - 2011 -Том 10 № 2. - С. 19-22.
10. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Содержание отдельных сывороточных цитокинов у больных синдромом раздраженного кишечника Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - Вып. 3 О--2011.-С..
11. Бабаева А.Р., Родионова О.Н. Частота обнаружения Н. pylori в ротовой полости у больных функциональной диспепсией // Материалы 61-ой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины». - 2003. — С. 106-107.
12. Родионова О.Н., Воронкова А.А Анализ амбулаторного обследования больных неспецифическим язвенным колитом // «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» Материалы 62-ой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, - 2004. - С. 73.
13. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В. Психологические аспекты функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта // Лекарственный вестник - № 2 (26). Том 4. - 2007. - С. 24-27.
14. Р.В. Видикер, О.Н. Родионова, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - № 5. Том XVIII. Приложение № 32. - 2008. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. - 2008. -С. 36.
15. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. - 2008. - С. 36—37.
16. Родионова О.Н, Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Нейрогуморальный и цитокиновый дисбаланс у больных функциональными
заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. Вып. 4. - 2008. - С. 44-46.
17. Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Бабаева А.Р. Провоспалительное звено цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г.- С. 206-207.
18. Реутова Э.Ю., Родионова О.Н., Бабаева А.Р. Тиреоидная гормональная система у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г.- С. 205-206.
19. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изменения нейрогуморального статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 55-летию Читинской государственной медицинской академии «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 1-2 октября 2008 г. - С. 253-254.
20. Н.В. Трубина. А.Р. Бабаева, О.Н. Родионова. Оценка тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сборник научно-практических статей, посвященных 90-летию Волгоградского муниципального здравоохранения. — Волгоград — 2008. — С. 132-134.
21. Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Родионова О.Н. Содержание нейротрансмиттеров в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. — 2008. — С. 125.
22. Р. Видикер, Э. Реутова, Н. Трубина, О.Н. Родионова Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград. - 2008. - С. 114.
23. Э.Ю. Реутова, Р.В. Видикер, Н.В. Трубина, О.Н. Родионова Особенности тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Материалы 66-ой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград - 2008. - С. 122.
24. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Оценка влияния терапии антидепрессантами на интенсивность
внегастритических симптомов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2008 - С. 330.
25. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изучение клинической эффективности антидепрессантов у больных функциональной диспепсией // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2008. — С. 329-330.
26. Трубина Н.В., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Особенности нейрогуморальной регуляции у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. — 2008. - С. 40.
27. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Нарушения тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5. Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. - 2008. -С. 36.
28. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Особенности цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. № 5, Том XVIII. Приложение № 32. Материалы Четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели, Москва. - 2008. - С. 36.
29. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Изменения нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса у больных с функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии — № 22. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. - 2008. - С. 47-50.
30. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Оценка цитокинового статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии - № 22. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. - 2008. — С. 99-100.
31. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Оценка тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии - № 22. Материалы 16-ой научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии», Томск. - 2008. -С. 100-101.
32. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Тиреоидный дисбаланс у больных функциональной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника // Сборник научных трудов 55-й юбилейной региональной научной конференции профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области». Волгоград, 2008. С..
33. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Содержание эндогенного мелатонина у больных с различными клиническими вариантами функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. - С. 69.
34. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Содержание сывороточного серотонина при различных клинических вариантах функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. - С. 69.
35. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Содержание сывороточного серотонина при различных клинических вариантах синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. — С. 69.
36. Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. Концентрация эндогенного мелатонина у больных с различными клиническими вариантами синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского
; научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. - С. 68-69.
37. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. v Тиреоидный статус при различных клинических вариантах функциональной
диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. -2008. - С. 68.
38. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Видикер Р.В., Бабаева А.Р. ' Тиреоидный дисбаланс при различных клинических вариантах синдрома
раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. - С. 68.
39. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. 'Цитокиновый статус у больных с различными клиническими вариантами функциональной диспепсии // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. - С. 68.
40. Родионова О.Н., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. особенности цитокинового статуса при различных клинических вариантах
44
синдрома раздраженного кишечника // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. № 2-3. Материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума, Санкт-Петербург. - 2008. - С. 67-68.
41. О.Н. Родионова, Э.Ю. Реутова, А.Р. Бабаева Некоторые аспекты тиреоидного статуса у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН. Вып. 1.-2009.-С. 38-40.
42. Родинова О.Н., Видикер Р.В., Реутова Э.Ю., Трубина Н.В., Бабаева А.Р. Цитокиновый статус у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7. № 3. С. 43. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. А. Поражение щитовидной железы у больных СРК // Вестник Российской военно-медицинской академии - Вып. 1 (11). - 2009 - Приложение (часть II). Материалы IX Всероссийской
научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении», 21-22 апреля 2009 г. - С. 497-498.
44. Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В. Фармакотерапия синдрома раздраженного кишечника в свете римского консенсуса III // Лекарственный вестник - № 2 (34). Том 5. - 2009. - С. 18-24.
45. Родионова О.Н., Реутова Э.Ю., Бабаева А.Р. Особенности структуры и функции щитовидной железы у больных функциональными заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Вестник Российской военно-медицинской академии - Вып. 1 (11). - 2009 - С. 88-91.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Н. pylori - хеликобактерная инфекция
АТТ - антитела к тиреоглобулину
АТП - антитела к тиреопероксидазе
ВАШ — визуально-аналоговая шкала
ДУТ - дыхательный уреазный тест
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИЛ - интерлейкин
ИЛ-lß - интерлейкин-1 бета
ИЛ-6 — интерлейкин-6;
ИФА - иммуноферментный анализ
НЯК — неспецифический язвенный колит
свТ4 - свободная фракция тетрайодтиронина
СРК - синдром раздраженного кишечника
СРК-3 - констипационный вариант синдрома раздраженного кишечника
СРК-Д - диарейный вариант синдрома раздраженного кишечника
СРК-С - смешанный вариант синдрома раздраженного кишечника
СРК-Н - неспецифический вариант синдрома раздраженного кишечника
СЭП - синдром эутиреоидной патологии
СЭП-1 - синдром эутиреоидной патологии 1 типа
СЭП-2— синдром эутиреоидной патологии 2 типа
СЭП-3 - синдром эутиреоидной патологии 3 типа
ТЗ - трийодтиронин
ТТГ - тиреотропный гормон
УД - уровень депрессии
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФД - функциональная диспепсия
ФД-Д — дискинетический вариант функциональной диспепсии
ФД-Н - неспецифический вариант функциональной диспепсии
ФД-Я - язвенноподобный вариант функциональной диспепсии
ФЗ - функциональные заболевания
ФМ - фибромиалгия
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа
ЩЖ - щитовидная железа
ЯБЖ - язвенная болезнь желудка
ЭФГДС - эзофагогастродуоденоскопия
Ольга Николаевна РОДИОНОВА
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА: КЛИНИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ, ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ, ЦИТОКИНОВОГО И ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА
АВТОРЕФЕРАТ
Подписано в печать 01.09 2011 г. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 2,5. Тираж 100 экз. Заказ 279.
Издательство Волгоградского государственного университета. 400062 Волгоград, просп. Университетский, 100. E-mail: izvolgu@volsu.ru
Оглавление диссертации Родионова, Ольга Николаевна :: 2011 :: Волгоград
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИИ
Введение
ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА 1. ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
1.1. Эпидемиологические и медико-социальные аспекты ФЗ ЖКТ
1.2. Диагностические критерии ФД и СРК
1.3. Внеорганные проявления ФЗ ЖКТ 1.4. Патогенетические механизмы ФЗ ЖКТ
1.4.1. Висцеральная гипералгезия и ее патогенетическая роль при функциональных расстройствах ЖКТ
1.4.2. Роль нарушенной моторики ЖКТ
1.4.3. Психологические расстройства
1.4.4. Инфекционные агенты и их роль в развитии ФЗ ЖКТ
1.4.4.1. Роль Н. /т^/огг-инфекции в патогенезе ФД
1.4.4.2. Роль кишечной инфекции в патогенезе СРК
1.5. Диффузная нейроэндокринная система и ее роль в развитии патологии ЖКТ
1.5.1. Роль серотонинергической системы в развитии заболеваний ЖКТ
1.5.2. Роль мелатонинергической системы в развитии заболеваний ЖКТ
1.6. Роль системы регуляторных цитокинов в патогенезе ФЗ ЖКТ
1.6.1. ФНО-а: значение в патогенезе заболеваний ЖКТ
1.6.2. ИЛ-1Р: значение в формировании патологии ЖКТ
1.6.3. ИЛ-6, роль в развитии патологии ЖКТ
1.6.4. ИЛ-8: роль в развитии патологии ЖКТ
1.6.5. ИЛ-10: значение в механизмах формирования патологии ЖКТ
1.7. Синдром нетиреоидных заболеваний: определение, классификация и связь с патологией внутренних органов
ЧАСТЬ II: МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 2. ДИЗАИН ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Условия проведения исследования
2.2. Этический аспект
2.3. Протокол клинического исследования 2.4. Общий дизайн и схема исследования
2.5. Критерии диагностики ФЗ ЖКТ
2.5.1. Диагностические критерии ФД
2.5.2. Клинические варианты ФД 2.5.3. Диагностические критерии СРК 2.5.4. Клинические варианты СРК 2.6. Критерии диагноза ФМ i ї і
2.7. Критерии диагноза ЯБЖ
2.8. Критерии диагноза НЯК
2.9. Мониторинг согласия пациента с проводимым обследованием
2.10. Клиническая характеристика обследуемых групп
2.11. Критерии включения в исследование (отдельно для больных ФЗ ЖКТ)
2.12. Критерии исключения из исследования (отдельно для больных ФД и€РК)
2.13. Досрочный вывод пациентов .из исследования
2.14. Выбор лекарственного препарата, используемого в исследовании! 104'
2.14.1. Медикаментозная терапия ФД
2.14.2. Медикаментозная терапия СРК
ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Методы клинического исследования'
3.1.1. Оценка интенсивности клинических симптомов ФЗ ЖКТ
3.1.2. Оценка интенсивности облигатных и дополнительных признаков ФМ
3.2. Оценка психологического статуса
3.2.1. Шкала депрессии Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale)
3.2.2. Шкала тревоги Ч.Д. Єпилберга-Ю.Л. Ханина
3.3. Оценка тиреоидного статуса
3.4. Методы лабораторного исследования^
3.4.1. Специальные лабораторные тесты
3.4.1.1. Исследование концентрации серотонина и мелатонина в сыворотке крови
3.4.1.1.1. Методика определения концентрации серотонина в сыворотке крови
3.4.1.1.2.1. Методика определения концентрации мелатонина в сыворотке крови
3.4.1.2. Исследование концентрации*цитокинов в сыворотке крови«
3.4.1.2.1. Методика определения концентрации ФНО-а и ИЛ-10 в сыворотке крови
3.4.1.2.2. Методика определения концентрации ИЛ-1 ß в сыворотке крови
3.4.1.2.3. Методика определения концентрации ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотке крови
3.4.1.3. Исследование концентрации ТЗ, свТ4 и TTF в сыворотке крови
3.4.1.4. Исследование концентрации АТП и АТГ в сыворотке крови
3.5. ДиагностикаН. /ту/оп-инфекции
3.5.1. Цитологический метод
3.5.2. Быстрый уреазный тест
3.5.3. Дыхательный уреазный тест
3.6. Инструментальные методы исследования.
3.6.1. Эндоскопические методыисследования
3.6.2. Ультразвуковые методы исследования
3.6.3. Рентгенологические методы исследования!
3.7. Статистический план
3.7.1. Определение размера выборки
3.7.2. Статистические методы '■■:■■■.[;
ЧАСТЬ 1П. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
4.1. Сравнительный анализ частоты, и выраженности диспептических и кишечных расстройств у больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе ■ '''■■' . . / ■
4.1.1. Сравнительный анализ частоты и интенсивности диспептических симптомов у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе
4.1.2. Сравнительный анализ частоты и интенсивности:клинических признакову больных СРК, НЯК и в контрольной группе 139 \ (
4.2. Сравнительный анализ частоты и выраженности внеорганных проявлений у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной .группе . . V; • ,' ; ■" ■ !
4.2.1. Разнообразные варианты алгических симптомов у больных ФЗ ЖКТ, ФД СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
4.2.2. Сравнительный анализ частоты обнаружения»вегетативных и сосудистых нарушений у больных ФД и СРК .,,".'
ГЛАВА 5. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СИМПТОМОВ ФИБРОМИАЛГИИ У БОЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛ ЬНЫМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
5.1. Анализ частоты выявления симптомов ФМ у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе
5.2. Анализ частоты выявления симптомов ФМ'у больных СРК, НЯК и в контрольной группе
5.3. Достоверный диагноз в группах ФД, СРК, ЯБЖ и НЯК
5.4. Выраженность симптомов ФМ и других внеорганных проявлений у ' больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
6.1. Сравнительный анализ содержания ФНО-а, ИЛ-1 р, Ш1-6, ИЛ-8 и. ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц
6.2. Сравнительный анализ содержания ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых ЛИЦ " . 174'
6.3 . Сравнительный анализ частоты измененного содержания ФНО-а; ИЛ-1|3, ЙЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД, СРК, ЯБЖ-,. НЯК и здоровых лиц
6.4. Сравнительный анализ содержания и частоты измененной концентрации ФНО-а, ИЛ-1 р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови больных ФД-ЭБС, ФД-ИДС, ФД, ЯБЖ и здоровых лиц
6.5. Сравнительный анализ содержания и частоты измененной концентрации ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10-в сыворотке крови больных СРК-3, СРК-Д, НЯК в контрольной группе
6.6. Исследование Н. /э>7<9>7-статуса у больных ФД ':•:'.,'
6.6.1. Оценка выраженности симптомов диспепсии у больныхФДи; ЯБЖ в зависимостиотинфицированности Н. ру1оп . л- •
6;6.2. Сравнительныйанализ уровня!ФНО^а, ИЛ-1 р^ИЛ16; ИЛг8 и РШ-10 у больных ФД, ЯБЖ и в контрольной группе в зависимости инфицированности Н. ру1оп
6.7. Исследование особенностей течения СРК в зависимости о наличия, в анамнезе ОКИ ; - ! V
6.7.1. Оценка выраженности органных симптомов у больных СРК и . . НЯК в зависимости от наличия в анамнезе ОКИ Г
6;7.2. Сравнительный анализ уровня ФНО-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛь8'жИЛг;: 10 у больных СРК-Д с ОКИ, СРК-Д бнез ОКИ; НЯК и в контрольной группе .■'••' . :
ГЛАВА 7. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ СОДЕРЖАНИЯ СЕРОТОНИНА^И МЕЛАТОНИНА^В С^ОРОТКЕ^КВОВЕР БОЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИЖЕЛУДОННО^КИШЕЧНОГОТРАКТА
7.1. Сравнительныйанализ содержания'серотонина»шмелатонина;В1 , сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе ;
7.2. Анализ частоты измененного содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД^СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе • ; ".
7.3. Сравнительный анализ концентрации-серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных с различными клиническими вариантами ФД и СРК ■ •"'.■•■ ' •'. ■• 204!
7.3.1. Сравнительный анализ концентрации и измененного содержания . серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных ФД-ПДС, • ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной группе
7.3.2. Сравнительный анализ концентрации и измененного содержания серотонина и мелатонина в сыворотке крови больных СРК-3, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе '
ГЛАВА 8. ОЦЕНКА ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ И ОРГАНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ЗДОРОВЫХ ЛИЦ
8.1. Сравнительный анализ результатов пальпаторного исследования ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц
8.2. Сравнительный анализ результатов УЗИ ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.2.1. Сравнительный анализ среднего объема ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольнойгруппе по данным УЗИ
8.2.2. Сравнительный анализ частоты измененного объема ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц по данным УЗИ
8.2.3. Сравнительный анализ частоты органических тиреопатий по данным УЗИ у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.2.3.1. Сравнительный анализ частоты выявления органических тиреопатий по данным УЗИ у больных ФД-ЭБС, ФД-ПДС, ЯБЖ и в контрольной группе
8.2.3.2. Сравнительный анализ частоты органических тиреопатий по данным УЗИ у больных СРК-3, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе
8.3. Сравнительный анализ гормонов гипофизарно-тиреоидной системы у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.3.1. Сравнительный анализ содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.3.2. Анализ частоты измененного содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.3.3. Сравнительный анализ содержания ТЗ, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных ФД-ЭБС, ФД-ПДС, ЯБЖ и в контрольной группе
8.3.4. Сравнительный анализ содержания ТЗ, свТ4 и ТТГ в сыворотке крови больных СРК-3 СРК-Д, НЯК и в контрольной группе
8.4. Синдром псевдодисфункции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.4.1. Синдром псевдодисфункции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.4.2. Синдром псевдодисфункции ЩЖ у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной группе
8.4.3. СЭП 1 и 3 типов у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и в контрольной 1 группе
1 8.5. Сравнительный анализ антитиреоидных аутоантител в сыворотке j крови больных функциональными и органическими заболеваниями 1 ЖКТ 1 1 ! , , , , 256 i •
8.5.1. Сравнительный анализ содержания и частоты повышенного уровня АТТ1 и АТГ в сыворотке крови больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц
8.5.2. Сравнительный анализ содержания АТП и АТТ в сыворотке крови больных ФД-ПДС, ФД-ЭБС, ЯБЖ и в контрольной группе
8.5.3. Сравнительный анализ содержания АТП и АТГ в сыворотке крови больных СРК-3, СРК-Д, НЯК и в контрольной группе
ГЛАВА 9. АНАЛИЗ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ УРОВНЕМ ЦИТОКИНОВ, НЕ Й Р О ТРАНСМИТТЕР О В ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ, АНТИТИРЕОИДНЫХ АУТОАНТИТЕЛ И КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНОЙ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ОРГАНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
9.1. Анализ корреляционной зависимости между уровнем ФНО-а,ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови и ведущими клиническими симптомами ФД и СРК
9.1.1. Анализ корреляционной зависимости между уровнем ФНО-а,ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови и ведущими клиническими симптомами ФД и ЯБЖ
9.1.2. Анализ корреляционной зависимости между уровнем ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 в сыворотке крови и ведущими клиническими симптомами СРК
9.2. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с содержанием сывороточного серотонина и сывороточного мелатонина
9.2.1. Корреляционная связь между концентрацией серотонина и ведущими клиническими симптомами ФД
9.2.2. Корреляционная связь между концентрацией серотонина и мелатонина и ведущими клиническими симптомами СРК
9.2.3. Анализ корреляционной зависимости между внеорганными проявлениями ФЗ ЖКТ и уровнем серотонина и мелатонина в сыворотке крови
9.3. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем ТЗ и свТ
9.3.1. Оценка связи клинических проявлений ФД с уровнем ТЗ и свТ
9.3.2. Оценка связи клинических проявлений СРК с уровнем ТЗ и свТ
9.3.3. Корреляционная связь между сниженной концентрацией ТЗ в сыворотке крови и ведущими клиническими симптомами у больных ФД и СРК в зависимости от наличия или отсутствия СЭП
9.3.3.1. Корреляционная связь между сниженной концентрацией ТЗ в сыворотке крови и ведущими клиническими симптомами у больных ФД в зависимости от наличия или отсутствия СЭП
9,3.3.2. Корреляционная связь между повышенной концентрацией свТ4 в сыворотке крови и ведущими клиническими симптомами ФД и СРК в зависимости от наличия или отсутствия СЭП
9.4. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем антитиреоидных аутоантител
9.5. Корреляционный анализ взаимосвязи цитокинов, нейротрансмиттеров и тиреоидных гормонов между собой
9.5.1. Анализ корреляционной связи между цитокинами и нейротрансмиттерами у больных ФД и СРК
9.5.2. Анализ корреляционной связи между цитокинами и тиреоидными гормонами у больных ФД и СРК 295 i
9.5.3. Анализ корреляционной связи между тиреоидными гормонами и нейротрансмиттерами у больных ФДи СРК
ГЛАВА 10. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПСИХОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ФЗ ЖКТ, ЯБЖ, НЯК И В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ 298 !
10.1. Депрессивные нарушения у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц
10.1.1. Сравнительный анализ частоты распределения лиц по УД в группах ФД и СРК в зависимости от наличия СЭП и его типа
10.1.2. Сравнительный анализ среднего значения УД у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и контрольных лиц , "'
10.1.3. Сравнительный анализ среднего значения УД у больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ и НЯК в зависимости от наличия или отсутствия СЭП
10.1.4. Депрессивные нарушения у больных ФД, СРК, ЯБЖ и НЯК в зависимости от типа СЭП
10.2. Тревожные расстройства у больных ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц
10.2.1. Сравнительный анализ уровня тревожности по частоте распределения лиц в зависимости среди больных ФД, ЯБЖ и здоровых лиц
10.2.2. Сравнительный анализ уровнятревожности по частоте распределения лиц среди больных СРК, НЯК и здоровых лиц
10.2.3. Сравнительный анализ среднего значения уровня тревожности среди больных ФЗ ЖКТ, ФД, СРК, ЯБЖ, НЯК и контроле
10.2.4. Тревожные расстройства у больных ФЗ ЖКТ, ФД и СРК в зависимости от наличия или отсутствия СЭП
10.2.5. Тревожные расстройства у больных ФД и СРК в зависимости от типа СЭП
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Родионова, Ольга Николаевна, автореферат
Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта (ФЗ ЖЕСТ) представляют собой одну из наиболее серьезных и нерешенных проблем в современной гастроэнтерологии и колопроктологии [34, 81, 124, 125, 184]. По тяжести течения и частоте осложнений они значительно уступают органическим гастроэнтерологическим заболеваниям, однако- по уровню-встречаемости являются наиболее распространенной патологией в общетерапевтической и гастроэнтерологической практике [11, 20, 184, 307]. Так, в странах Западной Европы и России диспепсия выявляется у 30-40% населения [35, 36, 50, 154, 156, 157, 183, 278, 280], а около 5% визитов к врачу общей практики вызвано диспептическими расстройствами [97, 274, 305, 308]. По данным эпидемиологических исследований распространенность синдрома раздраженного кишечника (СРК) в большинстве стран мира оценивается в 5,7-22,1% от общей популяции [16, 18, 22, 56, 60, 61, 88, 93, 109, 118, 123, 309, 311], при этом большинство лиц к врачам не обращаются, а предпочитают лечиться самостоятельно. Медико-социальная значимость данных расстройств определяется их вкладом в патологию трудоспособного возраста, а также высоким уровнем затрат на медицинские и немедицинские расходы [16, 33, 59, 72, 84, 123].
Не представляя непосредственной угрозы для жизни, функциональные расстройства ЖКТ значительно снижают ее качество [124, 182, 270, 303, 310, 331]. Чаще всего симптомы этих заболеваний дебютируют в молодом возрасте и сопровождают человека всю его жизнь.
Диагностика ФЗ ЖКТ является одной из наиболее дорогостоящих в гастроэнтерологии, поскольку требует исключения, в первую очередь, органической патологии и, следовательно, применения практически всех используемых лабораторных и инструментальных методов.
Эффективность современной терапии ФД и СРК также нельзя признать удовлетворительной, несмотря на многолетние поиски методов лечения ФЗ и
ЖКТ [13, 21, 58, 82, 96, 112, 117, 131, 132, 153, 155, 164, 166, 197, 203, 216, 217, 219, 220]. Более того, лечение таких больных обычно не укладывается в привычные рамки консервативной терапии при заболеваниях ЖКТ и представляет собой сложную программу, основным элементом которой является решение задачи психосоциальной адаптации с обязательным вовлечением больного в процесс диагностики и лечения [160, 204, 213, 219, 220, 269, 329, 330].
Трудность верификации ФЗ ЖКТ и обилие терапевтических схем, предложенных для их лечения, наглядно иллюстрируют недостаточное знание патогенеза данных расстройств. В настоящее время ФД и СРК рассматривают как сложный комплекс взаимосвязанных психических, сенсорных и двигательных расстройств у лиц с генетической предрасположенностью [9, 35, 44, 128, 204, 219, 290, 294, 320]. В последнее время обсуждается-возможность использования для этих целей показателей, отражающих состояние цитокинового звена иммунитета, тиреоидного статуса и нейрогуморальной регуляции, тем более что у ряда больных ФД и СРК при длительном течении заболевания имеет место трансформация процесса в органическую патологию ЖКТ.
Поскольку межклеточные медиаторы воспаления на уровне организма осуществляют связь между эндокринной, иммунной, нервной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию защитных реакций, то представляет определенный интерес изучение цитокинопосредованных механизмов развития* ФЗ ЖКТ. Однако данные о цитокиновом балансе у больных ФД и СРК на сегодняшний день крайне немногочисленны, а стройно сформулированная концепция возможных нарушений цитокинового статуса у данной категории пациентов вовсе отсутствует. Более того, сообщений, посвященных анализу межклеточных взаимоотношений на уровне ведущих оппозиционных цитокинов в периферической крови у больных ФД и СРК в отечественной литературе нами не было найдено. Имеются лишь единичные
12 противоречивые сообщения в зарубежной литературе [8, 77, 134, 137, 142, 180, 197, 205, 238, 239, 241, 319], посвященные анализу сывороточного уровня про- и антивоспалительных цитокинов с различным спектром действия при СРК [265, 267, 273, 281, 287, 288, 296, 324].
Исследования последних лет дают основание для обсуждения роли нарушений нейрогуморальной регуляции в патогенезе функциональных расстройств ЖКТ [49, 64, 89, 95, 107, 161, 166, 187, 188, 202, 210, 228, 231, 291, 295, 335]. Установлена взаимосвязь между изменением уровня серотонина в крови и частотой обнаружения СРК, соматогенной депрессии и фибромиалгического синдрома [120, 170, 198, 312]. По данным исследования, выполненного в 2003 г. в клинике факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» у подавляющего большинства больных ФД присутствовали «внегастрические» жалобы, характерные для синдрома фибромиалгии (ФМ): диффузная скелетно-мышечная боль, утренняя скованность, быстрая утомляемость, хроническая усталость, нарушение сна. При физикальном обследовании у 41,82% пациентов с ФД выявлены типичные для ФМ болезненные точки (БТ). Рядом отечественных и зарубежных ученых показано, что лечение препаратами мелатонина приводит к уменьшению хронической абдоминальной боли функционального характера [312]. Вместе с тем, нейрогуморальные механизмы развития ФЗ ЖКТ отечественными и зарубежными учеными к настоящему времени мало изучены.
Несмотря на то, что значение тиреоидных гормонов в регуляции обменных процессов и иммунных реакций неоспоримо, на сегодняшний день остается много нерешенных вопросов о взаимоотношениях патологии ЩЖ и
ФЗ ЖКТ. Среди них — отсутствие данных о частоте и характере органической и функциональной тиреоидной дисфункции при данных заболеваниях, ее связи с основными клиническими проявлениями ФД и СРК; влияние стандартной терапии ФЗ ЖКТ на основные параметры функционального
13 состояния щитовидной железы (ЩЖ) и т.д.
Хотя ФЗ ЖКТ часто объединяют в одну группу, они имеют существенные патогенетические и клинические различия. Можно предположить, что эти отличия могут быть связаны с особенностями повреждения механизмов нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статусов. Несмотря на доказанную тесную связь между указанными системами, сведения о взаимоотношениях уровня нейротрансмиттеров с состоянием иммунного гомеостаза, тиреоидными гормонами и антитиреоидными аутоантителами при различных клинических вариантах ФД и СРК пока отсутствуют. Очевидно, что всестороннее и глубокое исследование закономерностей изменения качественного и количественного содержания нейротрансмиттеров, цитокинов, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови больных ФД и СРК способно раскрыть механизмы формирования данных заболеваний и их клинических вариантов, определить возможности активного медикаментозного воздействия на патологический процесс. Уточнение патогенеза ФЗ ЖКТ позволит также решить важные проблемы, связанные с улучшением дифференциальной диагностики между органической и функциональной патологией ЖКТ, разработкой и внедрением новых диагностических и прогностических критериев ФД и СРК. Рассмотрение этих вопросов будет способствовать объективизации лабораторной диагностики ФД и СРК, а также наметит подходы к рациональной медикаментозной коррекции ведущих и внеорганных клинических проявлений этих заболеваний. Анализ особенностей функционирования указанных систем у больных ФД и СРК, несомненно, повысит эффективность дифференциальной диагностики данной патологии ЖКТ.
С учетом вышеизложенного, мы сочли полезным посвятить настоящее исследование проблеме изучения нейрогуморальной системы, цитокинового и тиреоидного статусов в развитии клинической картины ФД и СРК.
Целью исследования явилось уточнение механизмов патогенеза ФЗ ЖКТ, повышение качества лабораторной и дифференциальной диагностики ФЗ ЖКТ путем оценки характера и степени выраженности нарушений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса у больных функциональными расстройствами ЖКТ.
Для достижения поставленной цели решены следующие основные задачи исследования:
1. Формирование клинических групп в соответствии с критериями включения/исключения: а) больные ФД (основная группа); б) больные СРК (основная группа); в) больные язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) (группа сравнения); г) больные неспецифическим язвенным колитом (НЯК) (группа сравнения); д) здоровые лица (контрольная группа).
2. Проведение клинического, инструментального и лабораторного обследования больных для верификации диагноза ФД и СРК согласно Римским критериям III (2006).
3. Проведение сравнительного анализа частоты и выраженности ведущих проявлений заболевания у больных с функциональными расстройствами ЖКТ (ФД, СРК) и органическими заболеваниями ЖКТ -ЯБЖиНЯК.
4. Выполнение сравнительного анализа частоты обнаружения внеорганных клинических проявлений, прежде всего, фибромиалгического синдрома и психологических расстройств с анализом уровня тревожности и депрессии в указанных группах.
5. Определение концентрации серотонина, мелатонина, провоспалительных (фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а), интерлейкина (ИЛ)-1р, ИЛ-6, ИЛ-8) и антивоспалительных (ИЛ-10) цитокинов, трийодтиронина (ТЗ) и свободной фракции
15 тетрайодтиронина (свТ4), тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тиреоглобулину (АТГ) и тиреопероксидазе (АТП) в сыворотке крови больных ФД и СРК с различными клиническими вариантами, а также в-группах сравнения методом иммуноферментного анализа (ИФА).
6: Анализ сопряженных изменений нейрогуморальной регуляции, системы регуляторных цитокинов и тиреоидного статуса от особенностей психологического статуса, персистенции Н. ру1оп и наличия острой кишечной инфекции (ОКИ) в анамнезе у больных ФД, СРК и в группах сравнения.
7. Оценка связи клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, серотонина, мелатонина, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител.
Теоретическая значимость В рамках научного направления, развивающего теоретические основы в области; внутренних болезней, гастроэнтерологии и эндокринологии, выполнены исследования, углубляющие представления о патогенезе ФЗ ЖЕСТ ' ' • • * ' ' с учетом результатов изучения цитокинового и гормонально-тиреоидного статусов; антитиреоидного аутоиммунитета и нейрогуморальной регуляции;
Научная новизна исследования
Проведен комплексный; анализ частоты и выраженности ведущих клинических и внеорганных проявлений заболевания у больных функциональными (ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ. Наряду : с этим проведен сравнительный анализ представленности и интенсивности клинических симптомов ФМ в группах больных с функциональными расстройствами и органическими поражениями
ЖКТ. Впервые изучен психологический статус у больных функциональными
ФД, СРК) в сравнении с органическими (ЯБЖ, НЯК) заболеваниями ЖКТ с анализом депрессивных и тревожных расстройств; Впервые у больных ФД и
СРК проведено сравнительное исследование состояния гипофизарнотиреоидной системы с детальным анализом структурных и функциональных
16 нарушений со стороны ЩЖ. Результаты изучения структуры и функции ЩЖ у больных ФЗ ЖКТ сопоставлены с таковыми в группах сравнения: у больных ЯБЖ, НЯК и здоровых лиц. На основании полученных данных впервые проведен анализ частоты выявления различных вариантов синдрома эутиреоидной патологии (СЭП) в обследованных: группах. Впервые выполнено параллельное исследование/ содержания цитокинов, нейротрансмигтеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител.в сыворотке крови больных ФД и СРК с; анализом их взаимосвязи при различных клинических вариантах данных: заболеваний; Впервые: выполнена оценка связш клинических проявлений ФД и СРК с уровнем цитокинов, нейротрансмиттеров, тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител. Впервые исследована корреляционная взаимосвязь ведущих, симптомов ФД и СРК с уровнем* тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител в зависимости от наличия синдрома псевдодисфункции ЩЖ и его типа. Впервые проведен анализ; зависимости изменений цитокинового статуса, от персистенции Н. ру1оп и наличия: кишечной инфекциив анамнезе у больных ФД и СРК соответственно. Впервые исследованы; степень выраженности, депрессивного и тревожного синдромов у больных ФД и СРК в.зависимости от наличия1СЭИщ;его типа.
В результате проведенного исследования впервые установлено, что у больных ФЗ ЖКТ процент выявления отдельных симптомов оказался выше, чем у пациентов с органической патологией ЖКТ, однако интенсивность большинства диагностических признаков; в; группе- ФД и всех клинических проявлений в группе СРК была вполне сопоставима: с группами сравнения ЯБЖ и НЯК. Впервые показано, что различные внеорганные симптомы выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81% пациентов с СРК. Установлено, что достоверный диагноз первичной ФМ встречается у 28,33% больных ФД и
33^33% пациентов с СРК. Обнаружено^ что у 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК имеются депрессивные нарушения- различной степени тяжести, сочетающиеся^ с умеренными и высоко тревожными
17 расстройствами. Показано, что у больных ФЗ ЖКТ имеет место цитокиновый дисбаланс, характеризующийся повышением концентрации ФНО-а, ИЛ-10,
ИЛ-6 и ИЛ-8 и дефицитом антивоспалительного звена (ИЛ-10) в сыворотке крови. Нарастание провоспалительных цитокинов у больных ФЗ ЖКТ было менее выраженным, чем при органической патологии ЖКТ. Интенсивность клинических проявлений ФД и СРК зависела от уровня ключевых провоспалительных цитокинов. Уровень провоспалительных цитокинов
ФИО -ос, ИЛ-1(3, ИЛ-6 у больных ФД оказался выше у лиц, инфицированных
Н. /ту/оп'-инфекцией по сравнению с группой Н. ру/<эп-негативн ых пациентов с ФД. Дисбаланс цитокинов оказался более выраженным при ФД с преобладанием постпрандиального дистресс-синдрома и при диарейном варианте СРК. У больных с диарейным вариантом СРК, перенесших ОКИ, интенсивность абдоминалгий, абдоминального дискомфорта и средний уровень концентрации ФНО-а и ИЛ-1(3 были выше аналогичных показателей в группе СРК-Д без указаний на кишечную инфекцию в анамнезе. На основании полученных данных впервые установлено, что при ФД и СРК имеет место снижение уровня серотонина и мелатонина в крови, коррелирующее с тяжестью внеорганных проявлений заболевания. Выявлена прямая связь между тяжестью психологических расстройств и фибромиалгического синдрома, с одной стороны, и степенью снижения серотонина и мелатонина в крови - с другой. Обнаруженные сдвиги были характерны для большинства больных ФЗ ЖКТ и наблюдались не более чем у 20% больных с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Показано, что органические тиреопатии по данным сонографии ЩЖ встречались у большинства больных ФД и СРК: у 76,56% больных ФД и 66,67% больных
СРК выявлены структурные изменения ЩЖ (кальцинаты, кисты, диффузные изменения и узловые образования тиреоидной ткани), что оказалось вполне сопоставимо с аналогичными показателями у лиц, страдающими органическими заболеваниями ЖКТ. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями СЭП обнаружена у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ
18 против 8,88% в группе здоровых лиц. Установлено, что СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня ТЗ, выявлен у 18,75% больных ФД и 13,33% пациентов с СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК обнаружен в 12,5% и 12,0% случаев соответственно.
Внедрение материалов диссертационного исследования осуществлено в виде внедрений методов диагностики ФЗ ЖКТ в практическое здравоохранение.
Акты внедрений в практическое здравоохранение. Материалы научного исследования диагностики ФД и СРК внедрены в практику врачей-терапевтов, гастроэнтерологов поликлиник и стационаров МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 7», МУЗ «Клиническая больница № 11», МУЗ «Клиническая больница № 4» и МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 15» г. Волгограда.
Материалы диссертации включены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России».
Результаты проведенного исследования используются при решении вопросов планирования целевых программ департамента здравоохранения администрации Волгограда.
Работа отмечена 1-ой премией в конкурсе по присуждению научных грантов ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» в 2008 г. (Авторы: Бабаева А.Р., Родионова О.Н., Трубина Н.В., Реутова Э.Ю., Видикер Р.В.), 1-ым и 2-ым местами по направлению № 8 «Внутренние болезни» среди работ молодых ученых 66-ой открытой научно-практической конференции ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Волгоград, 23-25 апреля 2008 г.; Реутова Э.Ю., Видикер Р.В., Трубина Н.В., Родионова О.Н., Черников М.В.).
Связь с научным планом ГОУ ВПО «ВолгГМУ Минздравсоцразвития
России»
Настоящая работа выполнена в соответствии с открытым планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» (№ государственной регистрации ВНТИЦ от 01.2007 06759).
Результаты исследований доложены и обсуждены более чем на 10 итоговых научных сессиях, конференциях, симпозиумах и конференциях международного, всероссийского и регионального значений:
1. Четырнадцатая Российская Гастроэнтерологическая Неделя (Москва, 1 2008 г.);
2. VII конференция гастроэнтерологов Южного федерального округа (Железноводск, 2008 г.);
3. 59-ая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2001 г.);
4. 60-ая юбилейная итоговая конференция студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии «Актуальные проблемы 1 экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2002 г.);
5. 61-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Волгоград, 2003 г.);
11. 62-ая итоговая конференция студентов и молодых ученых ВолГМУ «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», (Волгоград, 2004 г.);
6. 66-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием (Волгоград, 2008 г.);
7. 55-я юбилейная региональная научная конференция профессорско-преподавательского коллектива ВолГМУ «Современная инновационная медицина - населению Волгоградской области» (Волгоград, 2008 г.);
8. Заседания городского общества гастроэнтерологов (Волгоград, 20082009 гг.).
Диссертация апробирована на заседании ученого совета в ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России» 13.06.2011 (протокол № 4).
Публикации результатов исследования
По материалам диссертации опубликовано 50 печатных работ, в том числе 10 статей — в центральной печати и 40 статей — в местной и региональной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 410 страницах машинописного текста и состоит из введения; аналитического обзора литературы; главы, посвященной направлениям, объектам, объему и методам исследования; 9 глав собственных исследований; заключения; выводов; практических рекомендаций, списка литературы. Указатель литературы содержит 339 источников, из которых 128 опубликованы в отечественной и 211 — в зарубежной литературе. Диссертация иллюстрирована 75 таблицами, 47 рисунками и 17 клиническими примерами.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта: клинический полиморфизм, особенности нейрогуморальной регуляции, цитокинового и тиреоидного статуса"
ВЫВОДЫ
1. В общей группе пациентов с ФЗ ЖКТ различные внеорганные проявления заболевания встречались достоверно чаще, чем у пациентов с органической патологией ЖКТ (ЯБЖ и НЯК). Признаки синдрома ФМ, вегетативные и сосудистые нарушения были выявлены у 90,5% больных ФД и 93,81%) пациентов с СРК.
2. Достоверный диагноз первичной ФМ установлен у 28,33% больных ФД и 33,33% пациентов с СРК. Выраженность большинства облигатных симптомов ФМ в группах больных ФД и СРК была значительно выше, чем группах пациентов ЯБЖ и НЯК. Специфические болезненные точки, характерные для ФМ, были обнаружены у 33,33% больных ФД и 35,0% пациентов с СРК.
3. У 62,5% больных ФД и 72,31% пациентов с СРК установлены депрессивные нарушения различной степени тяжести, среди которых превалировали лицами с маскированным и истинным вариантами депрессии. Пациенты с ФД и СРК, в отличие от больных с органическими заболеваниями ЖКТ, характеризовались большей частотой личностных психологических расстройств, среди которых преобладали умеренно и высоко тревожные нарушения.
4. У больных ФЗ ЖКТ выявлено наличие цитокинового дисбаланса, характеризующегося повышением концентрации ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6 и ИЛ-8 в крови и дефицитом антивоспалительного звена (ИЛ-10). В группе больных ФД повышенное содержание ФНО-а обнаружено у 41,51%, ИЛ-10 у 47,74%, ИЛ-6 у 26,42% и ИЛ-8 у 32,08% больных соответственно. В группе СРК повышенное содержание ФНО-а имело место у 40,68%, ИЛ-1(3 - у 30,51%, ИЛ-6 - у 27,12% и ИЛ-8 - у 32,2% больных соответственно. Сниженная концентрация ИЛ-10 в группах ФД и СРК выявлена в 30,19% и 20,34%) случаев соответственно.
5. В группе больных ФД и СРК обнаружено достоверное снижение уровня эндогенного серотонина и мелатонина по сравнению с группой пациентов с органическими поражениями ЖКТ (ЯБЖ и НЯК) и здоровых лиц. У 80,083,3% выявлена обратная корреляционная зависимость между выраженностью органных и системных проявлений ФД и СРК, с одной стороны, и уровнем эндогенного серотонина либо мелатонина - с другой стороны.
6. Несмотря на то, что средний объем ЩЖ по данным сонографии в группе пациентов ФЗ ЖКТ не превышал показателей, характерных для
368 здоровых лиц, и не имел достоверных различий по сравнению с группами больных ЯБЖ и НЖ, частота обнаружения гиперплазии ЩЖ у больных ФД и СРК оказалась выше, чем в группе здоровых лиц. Органические тиреопатии по данным сонографии ЩЖ были выявлены у большинства больных ФД и СРК: у 76,56% больных ФД и 66,67% больных СРК обнаружены структурные изменения ЩЖ (кальцинаты, кисты, диффузные изменения и узловые образования тиреоидной ткани).
7. Сниженное содержание свТ4 в сыворотке крови больных ФД и СРК выявлялось гораздо реже, чем уменьшение концентрации ТЗ. У больных ФД и СРК чаще, чем у здоровых лиц, наблюдалось повышение уровня свТ4: в 12,5% и 12% случаев соответственно против 2,22% в контроле. В группе СРК обнаружено достоверное снижение сывороточного содержания ТЗ по сравнению с больными НЯК.
8. Дисфункция ЩЖ в соответствии с критериями синдрома эутиреоидной патологии выявлена у 28,06% пациентов из общей группы ФЗ ЖКТ против 8,88% в группе здоровых лиц. СЭП 1-го типа, характеризующийся снижением уровня ТЗ, выявлен у 18,75% больных ФД и 13,33% больных СРК. СЭП 3-го типа, протекающий с повышением свТ4, в группах ФД и СРК обнаружен в 12,5% и 12,0% случаев соответственно.
9. Для ФД с постпрандиальным дистресс-синдромом было характерно сочетание повышения ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-8, АТП и АТГ с дефицитом серотонина и мелатонина. ФД с эпигастральным болевым синдромом характеризовалась взаимосвязью повышенного уровня ИЛ-1(3 и АТП с уменьшенной концентрацией серотонина, мелатонина. Указанные клинические варианты ФД отличались повышенной частотой обнаружения органических тиреопатий.
10. Для констипационного варианта СРК было характерно сочетание повышенной экспрессии ФНО-а, ИЛ-1(3 и АТП с дефицитом серотонина, мелатонина, серотонина, мелатонина и свТ4. Диарейный тип СРК отличала взаимосвязь гиперпродукции ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8, мелатонина и АТП
369 с уменьшенным содержанием серотонина, В изучаемых клинических вариантах СРК отмечалось повышенная встречаемость сонографических изменений ткани ЩЖ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При проведении клинического обследования больных с функциональными расстройствами ЖКТ, в частности ФД и СРК, целесообразно учитывать весь спектр внеорганных проявлений заболевания, прежде всего, наличие синдрома ФМ, психологических расстройств, вегетативных нарушений со стороны различных органов и систем, т.к. эти признаки отражают особенности течения заболевания и тяжесть состояния пациента.
2. В связи с тем, что при указанных формах ФЗ ЖКТ обнаружено изменение уровня цитокинов, серотонина, мелатонина, ТЗ, свТ4, АТП и АТГ, для объективизации диагностики ФД и СРК могут быть рекомендованы лабораторные тесты количественного определения концентрации данных лабораторных маркеров в сыворотке крови с помощью стандартных тест систем для ИФА. Значения нормы должны быть рассчитаны для каждой тест-системы на образцах сыворотки крови здоровых лиц.
3. Определение уровня серотонина крови рекомендуется использовать с целью проведения дифференциальной диагностики функциональных и органических расстройств ЖКТ: для ФД и констипационного варианта СРК характерно снижение концентрации этого медиатора в крови, тогда как для ЯБЖ и НЯК — увеличение содержания эндогенного серотонина в крови.
4. В связи с тем, что степень снижения уровня серотонина и мелатонина зависит от выраженности функциональных расстройств, анализ содержания этих медиаторов в крови может быть использован для объективизации тяжести течения ФД и СРК.
5. Определение уровня провоспалительных цитокинов крови целесообразно использовать для объективной оценки тяжести состояния пациента, для выявления латентного воспалительного процесса либо персистирующей инфекции как причины нарушения моторики ЖКТ, а также для оценки
370 вероятности развития органической патологии ЖКТ.
6. В связи с тем, что более чем у четверти больных ФЗ ЖКТ обнаружено изменение уровня тиреоидных гормонов, для объективизации диагностики ФД и СРК могут быть рекомендованы лабораторные тесты количественного определения концентрации свободной фракции тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови с помощью стандартных тест систем для ИФА. Значения нормы должны быть рассчитаны для каждой тест-системы на образцах сыворотки крови здоровых лиц.
7. Обследование пациентов ФД и СРК должно включать комплексную оценку их тиреоидного статуса.
8. Наличие синдрома эутиреоидной патологии сочетается с более тяжелым течением заболевания, характеризующимся выраженными гастроинтестинальными проявлениями и психологическими расстройствами.
9. Определение сывороточного уровня тиреоидных гормонов и антитиреоидных аутоантител может быть рекомендовано с для уточнения клинических вариантов функциональных заболеваний ЖКТ: для постпрандиального типа ФД и констипационного варианта СРК более характерно снижение концентрации ТЗ, а для ФД с эпигастральным болевым синдромом и диарейного варианта СРК - повышение содержания свТ4 и уровня АТП.
10. При проведении клинического обследования больных ФЗ ЖКТ наряду с исследованием гипофизарно-тиреоидной и нейрогуморальной систем целесообразно учитывать особенности психологического статуса, поскольку депрессивные и тревожные расстройства этих заболеваний не только отражают особенности течения этих заболевания и тяжесть состояния пациента, но и связаны с функциональной активностью указанных гормональных систем.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Родионова, Ольга Николаевна
1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит. М., 2001.
2. Амелин А.В. Клиническая фармакология мебеверина (дюспаталина) и его роль в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта // Клиническая фармакол. и терап. — 2001. Т. 10, № 1. — С. 14.
3. Амелин А.В. Клиническая фармакология мебеверина (дюспаталина) и его роль в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта // Клиническая фармакол. и терап. 2001. - Т. 10, № 1. - С. 14.
4. Амелин А.В., Скоромец А.А., Игнатов Ю.Д. Роль серотониновых рецепторов в патогенезе мигрени и механизмах действия антимигренозных препаратов // Журн. невропатол. и психиатр. 2000. — № 7. — С. 55 — 58.
5. Ардатская М.Д. Диагностическое значение содержания короткоцепочных жирных кислот при синдроме раздраженного кишечника // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - X (3). — С. 36 — 41.
6. Арушанян Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина. / Э.Б. Арушанян // Кн.: Мелатонин в норме и патологии. — Москва, 2004. С. 198 - 222.
7. Арушанян Э.Б. Хронофармакология / Э.Б. Арушанян // Ставрополь, 2000. 424 с.
8. Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника. «Consilium medicum», Том 02. — N 8. — 2002.
9. Бархатова В.П., Завалишин И.А. Нейротрансмиттерная организация двигательных систем головного и спинного мозга в норме и патологии // Журн. невропатол. и психиатр. 2004. — № 8. — С. 77 — 80.
10. Бельмер С.В., Гасилина Т.В. Функциональные нарушения372пищеварительной системы у детей. // Сб. материалов 7—й конференции «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». М. — 2000. — С.69 — 75.
11. A.B. Будневский, В.Н. Дмитриев, В.М. Провоторов, В.Т. Бурлачук. Тиреоидные гормоны иьнетирпоидная патология. // Экспериментальная и клиническая гастроэнетрология. — 2007. № 2. С. 27 — 31.
12. Вейн A.M. (ред.) Заболевания вегетативной нервной системы. — М.: Медицина, 1991. 624 с.
13. Вознесенская В.А. Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.; 1998.
14. Ганчо В.Ю., Гриневич В.Б., Успенский Ю.П., Кутуев Х.А., Саблин O.A. Медико-экономическое обоснование терапии синдрома раздраженного кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. № 5. С.55 — 60.
15. Гольденберг Е.А., Дыгай A.M., Жданов В.З. Динамическая теория кроветворения и роль цитокинов в регуляции гемопоэза // Мед. Иммунология. 2001. - Т. 3. № 4. - С. 487.
16. Гриневич В.Б., Симаненков В.И., Успенский Ю.П., Кутуев Х.А. Синдром раздраженного кишечника: учебно-методическое пособие. М., 2000. С. 56.
17. Губачев Ю.М. Симаненков В.В. «Болезни органов пищеварения». С. 8.-СП2000.
18. Губергриц Н.Б. Функциональная диспепсия: «старый» синдром и «новое» заболевание// Сучасна гастроэнтерол — 2001. — № 3. — С. 23.
19. Дворецкий Л.И. Соматоформные расстройства в практике терапевта. //373
20. Русск. мед. журн. 2002. - Т. 10. - № 19. - С. 167-171.
21. Дегтярева И.И. и соавт. Дуспаталин в комплексе лечения заболеваний органов пищеварения: обзор литературы и результаты собственных исследований. // Сучасна гастроэнтерол — 2005. № 7. — С. 48.
22. Долбин И.В. Синдром раздраженного толстой кишки у больных с кардиологическим синдромом: механизмы патогенеза и пути коррекцИИ// Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. 2000. — j\fo 3 т X. - С. 74 - 77.
23. Долгушина А.И., Никушкина К.В., Владыкина О.В. и соавт. Опыт применения беталейкина при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Мед. Иммунология. 2002. — Т. 4. jvjo 2. — С 148.
24. Дубцова Е.А., Соколова Г.Н., Трубицина И.Е. Содержание цитокинов при рецидивирующей форме язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Мед. Иммунология. 2002. - Т. 4. jvjo 2. - С. 148
25. Жебрун Э.Б. Диагностика, профилактика и лечение заболеваний ассоциированных с Helicobacter руЬгг-ттфокциеи / Э.Б. Жебрун, В А Александрова, Л.Б. Гончарова, Е.И. Ткаченко. СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2002. - С. 31.
26. Жуков Н.А., Сорокина Е.А., Ахмедов В.А., Березникова Т.Н. Дисфункция вегетативной нервной системы в формировании синдрома раздраженного кишечника и принципы ее коррекции // российский журнал гастроентерол. и гепатол. 2004. -№ 5 - С. 35-41.
27. Журавлева И.А. Роль нейрогуморальных факторов в развитии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни// Автореф. канд. дис., 18 е., 2006
28. Заболотных Н.В., Виноградова Т.И. Действие PIL-ip (беталейкина) и PIL—2 (ронколейкина) на процессы репаративной регенерации // Мед иммунология. 2002. - Т. 4. № 2. - С. 122.
29. Зайцев О.В. Синдром чревного и верхнебрыжеечного сплетений: новый374взгляд на забытую проблему. // Сучасна гастроэнтерол 2006. — № 5. — С. 13 -16.
30. Звягинцева Т.Д., Ермолаев Д.Н. Нарушение иммунного гомеостаза при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. Т. 12. № 5. — С. 26.
31. Зборовский А.Б., Бабаева А.Р. Клинические критерии диагноза первичной фибромиалгии. Клин. мед. 1998; 8: 18—21.
32. Ивашкин В.Т., Баранская Е.К. Синдром раздраженного кишечника // Избранные лекции по гастроэнтерологии (под ред. В.Т. Ивашкина и А.А. Шептулина). М. 2001. - С. 54-83.
33. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.А., Белхушет С.К. // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии.— 2003.— № 6. — С. 2 — 10.
34. Ивашкин В.Т., Полуэктова Е.А., Белхушет С. Синдром раздраженного кишечника как биопсихосоциальное заболевание // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. — 2003. № 6. — С. 2—10.
35. Ивашкин В.Т., Шептулин А. А. Избранные лекции по гастроэнтерологии — М.: МЕДпресс, 2001. 88 с.
36. Инкреторные гранулоцитомы (апудомы) // Вопросы гистологии, гистогенеза, морфологической диагностики / Под ред. Д. И. Головина, О. К. Хмельницкого. Л., 1983.
37. Ипатов Ю.П., Комарова Л.Г., Переслегина И.А. и др. Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей. Н.-Новгород, Изд-во Волго-Вятской академии государственной службы, 1997. - С. 228.
38. Исаков В.А. Серологические методы диагностики Helicobacter pylori: показания к применению и перспективы использования / В.А. Исаков, Г.В. Цодиков // Клиническая лабораторная диагностика. —2000. №1.— С. 38 - 41.
39. Исаков В.А. Хеликобактериоз / В.А. Исаков, И.В. Домарадский. М.: ИД «Медпрактика», 2003.- 412 с.
40. Казаков А.А., Анциферова М.А. Влияние IL-1 на функциональную375активность фагоцитов // Мед. иммунология. 2002. - Т.4. № 2. - С. 122 -123.
41. Кветной И.М., Кветная Т.В., Коноплянников А.Г. Мелатонин: общебиологические и онкокардиологические аспекты. — Москва, 1994. -С. 17 -23.
42. Кветной И.М. APUD-система (вопросы структурно — функциональной организации, гистогенеза, патологии). // Арх. Патологии. 1981. Т. XLIII. № 1. С. 81-87.
43. Клыкова Е. В., Состояние моторики желудка и двенадцатиперстной кишки и оценка эффективности различных схем лечения больных с функциональной диспепсией / Дис. канд. мед. наук : 14.00.05 — 2002.
44. Кондрашина Э.А., Калинина Н.М., Давыдова Н.И. и соавт. Состояние общего и местного иммунитета у больных язвенной болезнью желудка // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4. № 2. - С.150.
45. Комаров Ф.И., Раппопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина. М: Триада X, 2000. 488 с.
46. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. — М.: ИД Медпрактика — М., 2004. 30.
47. Комаров Ф.И., Анисимов В.П., Лихницкая И.И. Геронтология и гериатрия в России: состояние и перспективы // Клин, геронтол. 1996.— № 4.— С. 3-8.
48. Кудрявцева JI.В. Диагностика Helicobacter pv/or/'-инфекции в кале у детей методом полимеразной цепной реакции / Л.В. Кудрявцева, П.Л. Щербаков и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003.— № 3.— С. 15 — 17.
49. Кудрявцева Л.В. Методы определения антибиотикорезистентности у Helicobacter pylori / Л.В. Кудрявцева, В.А. Исаков, В.М. Говорун // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2001 -№2.-С. 54-57.
50. Корниенко Е.А. Повышение точности хелик-теста в диагностике инфекции Helicobacter pylori / Е.А. Корниенко, М.А. Дмитриенко, Е.А. Ломанина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2003.— № 3.— С. 14 — 15.
51. Лапин И.П. Нейрокинуренины: стресс, тревога, депрессия, алкоголизм, эпилепсия // Междунар. мед. журн —2001. № 2. - С. 81 — 86.
52. Лемешко 3., Цветкова Л., Наоснова С., Демина Т. Синдром раздраженного кишечника и сочетанная патология органов брюшной полости // Врач. 2004. № 3 С. 32 - 33.
53. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000 г. 632 с.
54. Лященко А.А., Уваров В.Ю. Цитокины и факторы роста: вопросы классификации // Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. М., 1999. — С. 150 — 168.
55. Маев И. В., Барденштейн Л. М., Антоненко О.М. с соавт. Психосоматические аспекты заболеваний желудочно-кишечного тракта // Клиническая медицина. — 2002. — Т. 80, № 11. — С. 8 — 13.
56. Маев И.В., Черемушкин С.В. Синдром раздраженного кишечника. Учебное пособие для учащихся системы последипломного образования. — М.: 68 с.
57. Маев И.В., Черемушкин С.В., Лебедева Е.Г. Синдром раздраженногокишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,377колопроктологии. 2000. № 5. — С.70 — 75.
58. Маев И.В., Черемушкин С.В. Синдром раздраженного кишечника. Учебное пособие для учащихся системы последипломного образования. — М.: 47 с.
59. Маевский А.А. Дисфункция диффузной нейроэндокринной системы как один из возможных патогенетических механизмов бронхиальной астмы. Обзор. // Врачебное дело. 1992. № 5. - С. 9 - 11.
60. Малиновская И.К. Мелатонин и язвенная болезнь: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М.; 1998.
61. Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., Жернакова С.Н., Рыбникова С.Н., Постникова Л.И., Пархоменко И.Е. Антихеликобактерные эффекты мелатонина // Клиническая медицина, № 3. 2007. С. 40-43.
62. Марилов В.В. Функциональная гастралгия. // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. № 10. - С. 30 - 34.
63. Медуницин Н.В. Цитокины и аллергия // Иммунология. — 1999. — № 5. -С. 5-8.
64. Мироджов Г. К., Побочные эффекты эрадикационной терапии Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 2007. Т. 85. № 6. - С. 47-50.
65. Москалев А.В., Осипова А.Н., Панова Т.Ф. Продукция ИЛ-1(3 и ФНО-а у больных хроническими эрозиями желудка // Иммунология. — 1998. — № 6. — С. 32.
66. Нестерова И.В., Оноприев О.Н., Роменская В.А. Иммунопатологические основы заболеваний желудочно-кишечного тракта // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. -№ 12.-С. 126.
67. Нестерова И.В., Оноприев О.Н., Роменская В.А. и соавт.378
68. Иммунокоррекция нарушений антропилородуоденальной моторики у больных осложненной стенозом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Мед. иммунология. 2002. - Т. 4. № 2. - С. 369 - 370.
69. Ногаллер A.M. Следует ли клиницистам отказаться от понятий функциональной патологии? (В связи с дискуссионными статьями Д.С. Саркисова и его оппонентов). Клин. мед. 1998; 3. С. 62 — 63.
70. Осадчук A.M., Ивашкин В.Т. Диффузная эндокринная система и нарушение процессов клеточного обновления колоноцитов при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита // Вестник ВолГМУ -2005. № 3 (15). - С. 58 - 61.
71. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты. — Саратов: Изд-во Саратовского мед. ун-та, 1996. — 128 с.
72. Осипенко М.Ф. Психотропные средства в гастроэнтерологии // Фарматека. 2005. - № 14.
73. Павленко В.В. Интерлейкин-1 ß и регенераторная активность слизистой оболочки толстого кишечника при язвенном колите // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12. — № 5. -С. 58.
74. Павленко В.В., Ягода A.B. Интерлейкин-8 и воспалительная реакция в слизистой оболочке толстого кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — Т. 12. № 5. — С. 58.
75. Парфенов А.И. Синдром раздраженного кишечника: стандарты диагностики и лечения // «Consilium medicum» (приложение). — 2005. — Т. 5. № 3 С. 25 - 27.
76. Парфенов А.И., Ручкина И.Н. Синдром раздраженного кишечника // Медицинский вестник. 2006. — № 16 - С. 359.
77. Паршин Б.Б., Толстов Д.В., Ковальчук JI.B. и соавт. Системалимфоидной ткани пищеварительного тракта животных и перорально379индуцированная иммунная толерантность // иммунология. — 2001. — № 6. С. 10-18.
78. Пелещук А.П., Ногаллер А.М., Ревенюк E.H. Функциональные заболевания органов пищеварения. К.: Плеяда, 2000.— 422 с.
79. Передерий В.Г., Чернов А.Ю. Эффективность сульпирида при функциональной диспепсии, вызванной Н. pylori II Сучасна гастроэнтерол. -2004. № 1 (15).-С. 25 - 28.
80. Петровский Б.В. (ред.) Энциклопедический словарь медицинских .терминов М.; 1989; т. 3: 102.
81. Пиманов С.И., Силивончик H.H. Римский Ш Консенсус: избранные разделы и комментарии. Пособие для врачей. — Витебск: Издательство ВГМУ, 2006.
82. Писарев A.A., Киричек JI.M. APUD-система и перспективы использования нейропептидов в клинике (обзор литературы). // Врачебное дело. 2007. № 10. С.69 - 75.
83. Питер Р.МакНелли "Секреты гастроэнтерологии" стр.385, 666 667 СП «Невский диалект» 1999.
84. Полуэктова Е.А. Некоторые особенности патогенеза, клиники, диагностики и лечения синдрома раздраженного кишечника. // Автореф. дисс. канд. мед. наук М., 2002.— 21 с.
85. Полуэктова Е.А. Особенности патогенеза, клиники, диагностики и лечения больных с синдромом раздраженного кишечника.// Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. 2000. — №3. Т.Х. — С. 77 - 81.
86. Постникова Л.И., Пархоменко И.Е. Антихеликобактерные эффекты мелатонина // Клиническая медицина, № 3, 2007. С. 40-43.
87. Потапнев М.П. Иммунология, 2002, № 4, с. 237 243.
88. Правдина И. А. Сопоставление критериев повреждения слизистой оболочки с фенотипической гетерогенностью штаммов Н. pylori у больных с ассоциированными заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки, дис. канд. мед. наук : 14.00.05 — 2001.
89. Прошина JT.Я. Исследования серотонина и гистамина в одной пробе крови // Лаб. дело. 2001. - № 2. - С.90 - 93.
90. Рапопорт С.И. Синдром раздраженной кишки не самостоятельное заболевание, а симптомокомплекс. Врач, 1999; 8. - С 32 — 33.
91. Ройхлин Н. Т., Кветной И. М. // Арх. пат. 2002. - Вып. 5. - С. 74 - 79.
92. Ройхлин Н.Т., Кветной И.М., Соломатина Т.М. APUD-система и гормональные основы жизнедеятельности желудочно-кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. 2003. — № 2. Т. IX - С. 56 - 59.
93. Румянцев В.Г. Лечение синдрома раздраженного кишечника с позиций доказательной медицины. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.—2005. — № 1. — С.32 — 37.
94. Саркисов Д.С. Следует, наконец, отказаться от понятий «функциональная болезнь», «функциональная патология». (По поводу статьи A.M. Ногаллера «Следует ли клиницистам отказаться от понятий функциональной патологии?») Клин. мед. 1998; 3. — С. 64 - 66.
95. Симаненков В.И., Немировский B.C., Спиридонова Т.В. Сравнительное изучение влияния циклоферона и препарата 5-АСК на течение язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12. № 5. — С. 61.
96. Соколова Г.Н., Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Дубцова Е.А. Интерлейкины при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Росс, гастроэнтерология. 2001. - № 2. - С. 147 - 148.
97. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения // Утверждены Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.04.1998. № 125.
98. Тарасова Г.Н. Представления врачей и пациентов о синдромераздраженного кишечника и реальная практика // РМЖ. 2003 — № 1- С. 23i-28.
99. Терешонок И.Н., Диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс и синдром381раздраженного кишечника у подростков (распространенность, факторы риска). / Дисс. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук: код спец. 14.00.05. 14.00.09.-2004.
100. Ткаченко Е.И., Еремина Е.И. Некоторые комментарии к современному состоянию проблемы язвенной болезни // Гастроэнтерология. — 2002. — № 1. -С. 2-5.
101. Трубицына И.Е., Царегородцева Т.М., Соколова Г.Н., Серова Т.И. и соавт. Содержание биологически активных веществ при язвенной болезни желудка // Мед. иммунология. Т. 4. № 2. — С. 166 — 167.
102. Труфакин В.А., Шурлыгина A.B. Цитокины и биоритмы // Мед. иммунология. 2001. - № 4. - С. 477 - 486.
103. Управление качеством клинических лабораторных исследований: Нормативные документы / Под ред. В.В. Меньшикова. М.: Лабпресс, 2000. - 152 с.
104. Уголев A.M., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы: физиология, патология, теория функциональных блоков. — М.: Наука, 1995. — 283 с.
105. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов и цитокиновой регуляционной сети // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 44 — 48.
106. Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Функциональные заболевания кишечника у детей // РМЖ. 2002. - Т. 10, № 2. - С. 1 - 7.
107. Харченко Н.В., Черненко В.В. Синдром раздраженного кишечника: диагностика и лечение болевого синдрома метеоспазмилом. Сучасна гастроентерологія, № 1 (21), 2005. С. 86 - 92.
108. Царегородцева Т.М., Серова Т.И., Ильченко Л.Ю. и соавт. Прогностическое значение цитокинов при хронических заболеваниях органов пищеварения // Мед. иммунология. 2002. - Т.4. № 2. - С. 167.
109. Циммерман Я.С. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний: Пермь, 2003.
110. Циммерман Я. С. «Римские критерии III» синдрома функциональной382гастродуоденальной) диспепсии // Клиническая медицина. 2008. — Т. 86. № 4. - С. 59 - 66.
111. Цодинов Г.В. Диагностическое значение различных способов проведения методики уреазного дыхательного теста / Г.В. Цодинов, H.A. Морозова, A.M. Зякун, Ж.Ю. Гашкая, С.Г. Терещенко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2003.- № 2 - 3 - С. 185.
112. Цодиков Г.В. Оптимизация С 13-уреазного дыхательного теста в диагностике Helicobacter pylori / Г.В. Цодиков, E.H. Солопанова, Е.В. Климова, A.M. Зякун // Гастробюллетень. 2000.- №1 - 2. - С. 98.
113. Черешнев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3. № 3. - С. 361 — 368.
114. Черненко В.В., Харченко Н.В. Функциональная диспепсия: современные аспекты диагностики, клиники и лечения // Журнал практического лнсаря.—2001. — № З.-С. 44 — 48.
115. Черногорова М. Синдром раздраженного кишечника: трудности и ошибки при ведении больных в поликлинике. Врач. — 2002.—№ 2. — С. 10 — 13.
116. Чичасова Н.В., Иголкина Е.В. Особенности лечения хронических болевых синдромов. РМЖ. 2003; 11 (7). -С. 382-384.
117. Чичасова Н.В. Синдром фибромиалгии: клиника, диагностика, лечение // РМЖ, Том 6, № 18, 1998.
118. Шархун О.О. Морфологические эквиваленты синдрома раздраженного кишечника. // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. — 2000. № 3. Т. Х - С. 42 - 44.
119. Шептулин A.A. Нарушения двигательной активности желудка и современные возможности их патогенетической терапии.// Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. — 2007,—№ 5. — С. 49 — 54.
120. Шептулин A.A. Обсуждение проблемы синдрома раздраженного кишечника в докладах 15-й Объединенной Европейской Недели Гастроэнтерологии (Париж, 2007). Российский журнал гастроэнтерологии,383колопроктологии. —2008. № 1.— С. 73 — 77.
121. Шептулин А.А. Синдром «функциональной диспепсии»: спорные е нерешенные проблемы. Клиническая медицина. 1998. — № 2. — С. 53 — 55.
122. Шептулин А.А. Современные принципы лечения больных с синдромом раздраженного кишечника. // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. — 2003. — №3. — С. 15 — 21.
123. Эттингер А.П. Основы регуляции электрической и двигательной активности желудочно-кишечного тракта. // Российский журнал гастроэнтерологии, колопроктологии. — 1998. — Т. 6, № 4 — С. 13-17.
124. Яковлев А.А. Синдром раздраженного кишечника: клинико-патогенетические аспекты и дифференцированная терапия: Дис. докт. мед. наук. Ростов-на-Дону. — 2002. — С. 40.
125. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:349 — 57;
126. Akehurst R.L., Brazier J.E., Mathers N., OKeefe C., Kaltenthaler E., Morgan A., Counter S. A new approach to irritable bowel management // Community Nurse, 3 (12): 20, 23, 1998 Jan.
127. Akehurst R., Kaltenthaler E. Treatment of irritable bowel syndrome a review of randomised controlled trials // Gut 2001., 48 (2), 272 282.
128. Akehurst R. Treatment of irritable bowel syndrome: a review and metaanalysis / R. Akehurst, E. Kaltenthaler // Am. J. Gastroenterol. 1998. — Vol. 93. P. 1131 1135.
129. Akiho H., Deng Y., Blennerhassett P., Kanbayashi H., Collins S.M.
130. Mechanisms underlying the maintenance of muscle hypercontractility in a modelof postinfective gut dysfunction. // Gastroenterology. Jul., 2005, 129 (1). P. 131 —384
131. Alexander C., Rietschel E.T. Bacterial lipopolysacharides and innate immunity // J Endotoxin Res. 2001, (7): 167 202.
132. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV. - Ed. 4. - Washington, D.C.: American Psychiatric Association. 1994
133. Andersen L.P., Hoick P., Janulaityte-Gunther D. et al. Gastric inflammatory markers and interleukins in patients with functional dyspepsia, with and without Helicobacter pylori infection. // FEMS-Immunol Med - Microbiol. May 1, 2005, 44(2): 233-238.
134. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004; 15: 209 230.
135. Anisimov V.N. The light-dark regimen and cancer development // Neuroendocrinol. Lett. 2002; 23 (Suppl 2): 28 36.
136. Anisimov V.N. Effects of exogenous melatonin a review // Toxicol. Pathol. 2003;31:589-603.
137. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity. In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease / S.R.Pandi-Perumal, D.P. Cardinali, eds. Georgetown, TX: Landes Bioscience, 2006, P. 45 -59.
138. Armstrong D. Helicobacter p>'lory infection and dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. 1996. Vol. 31: 38 47.
139. Attar B.M., Demetria M.V., Chen J. Pharmacol. Ther. 2004; 13:4-15.
140. Azpiros F. Funktionelle Dyspepsie und irritable Darm: Konzzepte und Kontroversen. Zusammenfassungen der Vortrage. Titisee. 2007: P. 29.
141. Azpiros F. Die Rolle der viszeralen sensorischen Funktions—storunen bei385funktioneller Dyspepsie und IBS // Funktionelle Dyspepsie und irritabler Darm: Konzzepte und Kontroversen. Zusammenfassungen der Vortrage. — Titisee, 1997. P. 29.
142. Bandyopadhyay D., Biswas K., Bandyopadhyay U. et al. Melatonin protects against stress-induced gastric lesions by scavenging the hydroxyl radial. J. Pineal res. 2000; 29: 248 252.
143. Barbara G, Stanghellini V, DeGiorgio R, et al. Activated mast cells in proximity to colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2004; 126: 693 — 702
144. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E. et al. The Pineal Gland and Cancer. Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin: Springer, 2001. — 578 p.
145. Bartuzi Z., Zbikowska-Gotz M., Romanski B., Sinkiewicz W. Evaluating the profile of selected cytokines in patients with food allergy and chronic gastritis. // Med-Sci-Monit. Nov Dec, 2000, 6 (6): 1128 - 1135.
146. Blanchard E.B. Two controlled evaluations of multicomponent psychological treatment of irritable bowel syndrome // E.B. Blanchard, S.P. Schwarrtz, J.M. Suis et al. // Behav. Res. Ther. 1992. Vol. 30. P. 175 189.
147. Bouin M. Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity and predective values of pain sensory thresholdds. / M. Bouin, V. Plourde // Gastroenterology. 2002. Vol. 122. P. 1771 1777.
148. Boyce P.M. A ramdomized controlled trail of cognitive behavioual therapy, ralaxation therapy and routine medical care for irritable bowel syndrome (IBS) P.M. Boyce, N.J. Talley, N.A. Koloski et al. // Gastroenterology. 2001. Vol. 120. P. 115.
149. Breslin N.P., Thomson A.B., Bailey R.J. et al. Gastric cancer and other386endoscopic diagnosis in patients with benign dyspepsia // Gut. 2000, 46: 93 — 97.
150. British Society of Gastroenterology. Dyspepsia management guidelines. London: The Society; 2006. cited 19 Apr 2002. Available from url:
151. Bytzer P., Hansen J.M., Schaffalitzky de Muckadell O.B. et al. Predicting endoscopic diagnosis in dyspeptic patients. The value of predictive score models// Scand. J. Gastroenterol. 2000, (32): 118- 125.
152. Bytzer P., Talley N.J. Dyspepsia // Ann. Intern. Med. 2001, (134): 815 -822.'
153. Bouin M. Rectal distention testing in patients with irritable bowel syndrome: sensitivity, specificity and predective values of pain sensory thresholdds. / M. Bouin, V. Plourde // Gastroenterology. 2002. Vol. 122: 1771 1777.
154. Camilleri M. A primer on intestinal motility and visceral hyperalgesia // AG A Postgraduate Course Syllabus, 2002, P. 139 141.
155. Camilleri M. Management of the irritable bowel syndrome. Gastroenterology2001; 120.3: 652-68.'
156. Camilleri M. Serotonin in the gastrointestinal tract // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009 Feb; 16 (1): 53- 9.
157. Camilleri M., Atanasova E., Carison P.J. et al. Serotonin-transporter polymorphism pharmacogenetics in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123: 425— 432.
158. Camilleri M., Choi M.G. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 11: 3-15.
159. Camilleri M., Choi M.-G. Review article: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3 15.
160. Camilleri M., Spiller R.C. Irritable Bowel Syndrome and Treatment-Edinburgh: Elsevier Science Limited and Mayo Clinic, 2002.— P. 95 — 115.
161. Camilleri M; Northcutt AR; Kong S; Dukes GE; McSorley D; Mangel AW; Lancet 2000 Mar 25; 355 (9209): 1035 40.
162. Cash B., Schoenfeld P., Chey W. The utility of diagnostic tests in irritable bowel syndrome // Am. J Gastroenterol. 2002, (97): 2812 2829.
163. Cats A., et al. Helicobacter pylori. A true cancirogen? // Eur. J. ■ 387
164. Gastroenterol. Hepatol. 2008. Vol. 10: 447 450.
165. Chadwick VS, Chen W, Shu D. et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 122: 1778 1783
166. Ciccocioppo R., Cifone M., Parroni R., et al. Cytolitic mechanisms of intraepithelial lymphocites in coeliac disease // Clin. Exper. Immunol. 2000. T. 120. №2: 235-240.
167. Cohen M.C. Cohen S. Cytokine function // Amer. J. Clin. Pathol. 1996. Vol. 105: 589-598.
168. Collins S.M. Dysregulation of peripheral cytokine production in irritable bowel syndrome. // Am-J-Gastroenterol. Nov., 2005, 100 (11): 2517 2518.
169. Crentsil V. Will corticosteroids and other antiinflammatory agents be effective for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome? // Med-Hypotheses. 2005. 65 (1): 97 102.
170. Danesh J., Lawrence M., et al. Systematic review of the eoidemiological evidance on Helicobacter pylory infection and non-ulcer or uninvestigated dyspepsia // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160: 1192 1198
171. Delaney B.C., O'Morain C. Managment of Dyspepsia // Cur. Opin. Gastroenterol. 2001. Vol. 45 (suppl. 1): 38-42.
172. Delvaux M. Do we need to perform rectal distention tests to diagnose IBS in clinical practice? M. Delvaux// Gastroenterology.2002.Vol. 122. P. 2075 2078.
173. Delvaux M. Role of visceral sensitivity in the pathophysiology of irritable bowel syndrome/M. Delvaux//Gut. 2002. Vol. 51. P. 167-171.
174. Dinan T.G., Quigley E.M., Ahmed S.M., et al. Hypotalamic-pituitary gut axis dysregulation in in irritable bowel syndrome: plasma cytokines as potential biomarker? // Gastroenterology. Feb, 2006, 130 (2): 304 - 311.
175. Drossman D.A., Cammilleri M., Mayer E.A. et al. AGA technical re-view on irritable bowel syndrome // Gastroenterology 2002, (123):2108-2131.
176. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorder and the Rome II process. // Gut 1999, 45 (suppl. II): III -116.
177. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterology. 2006, 130 (5): 1377 1390.
178. Drumm B. On behalf of the European Pediatric Task Force on Helicobacter pylori. Helicobacter pylori infection in children: a consensus statement / B. Drumm, S. Koletsk, G. Oderda // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. Vol.30: 207 -213.
179. Dunlop S.P., Coleman N.S., Blackshaw E, et al. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005;3:349-357;
180. Dunlop S.P., Jenkins D., Neal K.R., et al. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in post-infections IBS. Gastroenterology 2003; 125: 1651 1659.
181. Elsenbruch S., Holtmann G., Oezscan D. et al. Are there alterations ofneuroendocrine and cellular immune responses to nutrients in women with irritable389bowel syndrome? // Am-J-Gastroenterol. Apr, 2004, 99 (4): 703 710.
182. Fennerty M.B., Laine L.A. How to explain outcome differences in dyspepsia studies. In Helicobacter pylory. Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000. Dordrecht / Boston / London. 2000: 421 426.
183. Ford A.C., Delaney B.C., Forman D., Moayyedi P. Eradication therapy in Helicobacter pylori positive peptic ulcer disease: systematic review and economic analysis // Am. J. Gastroenterol. 2004, (99): 1833 1855.
184. Forman D. Helicobacter pylory and gastric cancer: the risk is real. In Helicobacter pylory. Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000. Dordrecht /Boston /London. 2000: 507 512.
185. Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group // Gastroenterology today. 2004. Vol. 8:1-8.
186. Gershon M.D. Nerves, reflexes, and the enteric nervous system: pathogenesis of the irritable bowel syndrome 2. J Clin Gastroenterol 2005; 39:184 -193.
187. Go M.F. What are the host factors that place an individual at risk for Helicobacter pylory-assotiated disease? // Gastroenterol. 2000. Vol. 113 (suppl. 6): 15-20.
188. Goh K.L. Update on indications for treatment of Helicobacter pylori (including Maastricht II) // Cur. Opin. Gastroenterol. 2001. Vol. 17 (suppl. 1): 43-45.
189. Gonsalkorale W.M., Perrey C., Pravica V. et al. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syndrome: evidence for an inflammatory component? Gut 2003; 52: 91-93
190. Gorard D.A. Effect of antidepressants on whole gut orocaecal transit times in health and irritable bowel syndrome / D.A. Gorard, G.W. Libby, MJ.G. Farthing // Dig. Dis. Sci. 1995. Vol. 40. P. 86 95.
191. Gotteland M., Lopez M., Munoz C. et al. Local and systemic liberation of proinflammantory cytokines in ulcerative colitis. Dig. Dis. Sci. 1999 44 (4): 830 -835.
192. Graham C., Cook M.R. Examination of the melatonin hypothesis in women exposed at night to EMF or bright light // Environ. Health Perspect. 2001; 109: 501 -507.
193. Gressman H. Gain and loss of multiple genes during the evolution of Helicobacter pylori / H. Gressman, B. Linz, L. Ghai, et al. // PLoS Genetics. 2005. Vol. 1 (4): 0419-0428.
194. Crundy D. 5-HT system in the gut: roles in the regulation of visceral sensivity and motor functions // Eur Rev Med Pharmacol Sei. 2008 Aug; Suppl 1:63-7.
195. Guthrie D.A. A contolled trail of psychological treatment for the irritable bowel syndrome / E. Guthrie, F. Creed, D. Dawson et al. // Gastroenterology. 1991. Vol. 100. P. 450-457.
196. Guthrie E., Hamilton J., Creed F. et al. Randomisierte kontrolliarte Studie zur psychotherapeutischen Behamndlung bei Patienten mit chronisch funktioneller Dyspepsie, die auf vorausgegangene Behandlung nicht angesprochen haben// Ibid. -P. 68.
197. Gwee K.A., Collins S.M., Read N.W. et al. Increased rectal mucosal expression of interleukin-1 beta in recently acquired postinfection irritable bowel syndrome // Gut. 2003, (52): 523 526.
198. Haas R., Burns B.P., Asahi M. Patogenesis of Helicobacter pylory II Cur. Opin. Gastroenterol. 2001. Vol. 45 (suppl. 1): 1 5.
199. Hagymasi K., Tulassay Z. Az irritabilis bei szindroma genetikai hattere. Genetic background of irritable bowel syndrome. // Orv — Hetil, Jun 25, 2006. 147(25): 1167- 1170.
200. Hahn R.A. Profound bilateral blindness and the incidence of breast cancer // Epidemiology 1991; 2: 108-210.
201. Hanaola T., Yoshimura A. Regulation of cytokines signaling anol inflammation. Cytokine Crowth Factor Rev. 2005. Vol. 13: 413 421.
202. Harasiuk A, Klupinska G, Walecka E, Forys, Felicka E, Piotrowski W,
203. Chojnacki C. Secretion of serotonin and melatonin in pations with functional391dyspepsia Pol Merkur Lekarski. 2007 May;22 (131): 336 340.
204. Heitkemper M.M., Cain K.C., Jarrel M.E. et al. Symptoms across the menstrual cycle in women with irritable bowel syndrome // Am. J Gastroenterol. 2003,(98): 420-430.
205. Helicobacter pylory. Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000. Dordrecht /Boston /London. 2000 : 690 p.
206. Holtmann G. Understanding functional dyspepsia & its treatment with itopride // Medical Tribune. Nov, 2006: 1 15.
207. Holtmann G., Talley N.J. Clinician's Manual on Managing Dyspepsia. London. LS Com. 2000: 88 p.
208. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T., et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia //N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354: 832 840.
209. Jackson J.L. Managment of functional gastrointestinal disoders with antidepressants: A meta-amalysis / J. L. Jackson, P.G. O Malley, G. Tomkins, et al. // Fm. J. Med. 2000.Vol. 108: 65 72.
210. Jailwala J., Imperiale T.F., Kroenke K. Pharmacologic treatment of the irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized controlled trials // Annals of Internal Medicine. 2000,133 (2): 136-147.
211. Jailwala J., Imperiale T.F., Kroenke K. Pharmacologic treatment of the irritable bowel syndrome: a systematic review of randomized controlled trials // Annals of Internal Medicine 2000,133 (2): 136 147.
212. Jard B., Knowles, Douglas A. Drossman. Irritable bowel syndrome: diagnosis and treatment. In: Evidence based Gastroenterology and Hepatology. Edited by J. Mc Donald, A. Burnoughs, B. Hagan, London; BMJ Books 1999; 241: 260.
213. Jackson J.L. Managment of functional gastrointestinal disoders with antidepressants: A meta-amalysis / J. L. Jackson, P.G. O Malley, G. Tomkins et al. // Fm. J. Med. 2000.Vol. 108. P. 65-72.
214. Jason J., Byrd M., Jarvis W., et al. Comparison of serum and cell-specificcytokines in humans // Clinic, and Diagn. Lab. Immunol. 2001. Vol. 8, № 6: 1097392
215. Kato K., Murai I., Asai S. et al. Circadian rhythm of melatonin and prostaglandin in modulation of stress-induced gastric mucosal lesions in rats. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16 (suppl. 2): 29 34.
216. Kim H.J., Camilleri M., McKinzie V. et al. A randomized controlled trial of a probiotic, VSL-3, on gut transit and symptoms in diarrhoea-pseudodominant irritable bowel syndrome // Aliment Pharmacol. Ther. 2003, (17): 895 904.
217. Klein K.B. Controlled treatment trails in the irritable bowel syndrome: a critique / K.B. Klein // Gastroenterology. 1998. Vol. 95. P. 232-241.
218. Klinische Pathophysiologie / Hrsg. W. Siegenthaler, H.E. Blum. Stuttgart -N.Y.: George Thieme Verlag, 2006: 598 - 815.
219. Koch K.L. Motility disorders of the stomach // Innovation towards better GI care. 1. Janssen-Cilag congress. Abstracts. Madrid, 1999. -P.20-21.
220. Kochen R., Jarrett ME, Cain KC, Jun SE, Navaja GP, Symonds S, Heitkemper M.M. The serotonin Transporter Polymorphism rs 25531 Is Asootiated with Irritable Bowel Syndrome // Dig Dis Sci. 2009 Jan 1.
221. Kontureh S.Y. Mechanismus of gastroprotecion / IScand. J. Gastroenterol.-1990. V. 25-№ 174.-P. 15-28.
222. Krajnik M., Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic disease // J. Pain Symptom. Manage. 2001. - Vol. 21. - P. 151 - 168.
223. Kraneveld A.D., Rijnierse A., Nijkamp F.P., Garssen J. Neuro-immune interactions in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome: future therapeutic targets. // European Journal Of Pharmacology. May 13, 2008. Vol. 585 (2 3): 361 - 374.
224. Kunieda T., Minamino T., Katsuno T. et al. Cellular senescence impairs circadian expression of clock genes in vitro and in vivo // Circ. Res. 2006; 98: 532393
225. Kurushita N., Nhayashi N., Katayama K., et al. Serum interleukin-10 are associated with a poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis C // Scand. J. Gastroenterology. 1997. № 32: 169 174.
226. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response // Ann. NY Acad. Sci. 1982. - Vol.389. - P. 39 - 48.
227. Kyriakides K., Hussain S.K., Hobbs G.J. Management of opioid-indused pruritus: a role for 5HT antagonists? // Bdt J. Anaesthesia. 1999. — Vol. 82. — P. 439-441.
228. Laine L., Schoenfíeld M., Fennerty B. Therapy for Helicobacter pyloiy in patients with non-ulcer dyspepsia: meta-analisis of randomised controlled trials // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 134: 361 369.
229. Lancaster-Smith M.J. Influence of drug treatment on the irritable bowel syndrome and its interaction with psychoneurotic morbidity / M.J. Lancaster-Smith, B.J. prout, T. Pinto et al. // Acta. Psychiatr. Scand. 1982. Vol. 66. P. 33 -41.
230. Lembo A.J., Neri B., Tolley J. et al. Use of serum biomarkers in a diagnostic test for irritable bowel syndrome. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Apr 15, 2009. Vol. 29 (8): 834 42.
231. Lettesjo H., Hansson T., Peterson C. et al. Detection of inflammatory markers in stools from patients with irritable bowel syndrome and collagenous colitis. // Scand-J-Gastroenterol. Jan, 2006, 41 (1): 54 59.
232. Liebregts T., Adam B., Bredack C. et al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome. // Gastroenterology. Mar, 2007, 132 (3): 913 920.
233. Lonsdale Eccles A., Carmichael A.J. Treatment of pruritusassociated with systemic disorders in the elderly // Drags Aging.- 2003.- Vol. 3. P. 197 - 208.
234. Lomax A.R., Calder P.C. Probiotics, immune function, infection and inflammation: a review of the evidence from studies conducted in humans. // Current Pharmaceutical Design. 2009; Vol. 15 (13): 1428 1518.
235. Longstreth G.F., Yao J.F. Irritable bowel syndrome and surgery: a multivariable analysis // Gastroenterology. 2004, (126): 1665 —1671.
236. Longstreth G.F., Drossman D.A. Severe irritable bowel and functional abdominal pain syndromes: managing the patient and health care costs // Clin
237. Gastroenterol Hepatol. 2005, (3): 397 400.i
238. Lonsdale Eccles A., Carmichael A.J. Treatment of pruritusassociated with systemic disorders in the elderly // Drags Aging. 2003. Vol. 3: 197 208.
239. Macsharry J., O'Mahony L., Fanning A. et al. Mucosal cytokine imbalance in irritable bowel syndrome. // Scandinavian Journal Of Gastroenterology. 2008. Vol. 43 (12): 1467- 1476.
240. Mahida Y.R. The key role of macrophages in the immunopathogenesis of inflammantori bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2000; 6 (1): 21 — 33.
241. Malagelada J.-R. When and how to investigate the dyspeptic patient? // Scand. J. Gastroent. 1991. - Vol. 26. - Suppl. 182. - P. 70 - 74.
242. Malfertheiner P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection / P. Malfertheiner, F.Megraud, et al. // The Maastricht 2 2000 Consensus Report Aliment Pharmacol. 2002. Vol. 16: 67 — 80.
243. Mayer E.A., Naliboff B.D., Chang L. et al. Stress and the gastrointestinal395tract V. Stress and the irritable bowel syndrome // Am. J. Physiol. 2001, 280 (4): 579 584.
244. Mazzucchelli L., Hauser C., Zgraggen K. et al. Am. J. Pathol. 1994; 144 (5): 997-1007.
245. McColl K.E.L. Update on the management of non-ulcer dyspepsia New horizons in gastrointestinal and liver disease (ed. M.J.G.Farthing, G.Bianchi-Porro). John Libbey Eurotext, Paris, 1999; 53 — 60.
246. Mc Quaid K.R. Non-ulcer dyspepsia: pH, Hp or 5HT? // AGA Postgraduate Course, Orlando, 2003. P. 35 - 48.
247. Mearin F., Perez-Oliveras M., Perello A. et al. Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome after a Salmonella Gastroenteritis Outbreak: One-ear Follow-up Cohort Study // Gastroenterology. July, 2005, (129): 98 104.
248. Medzhitov R., Janeway C.Jr. Innate immune recognition: mechanisms and pathways // Immunol Rev. 2000, (173): 89 97.
249. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systemic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005; 39: 360-366.
250. Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. Systematic review: Antacids, H2-receptor antagonists, prokinetics, bismuth and sucralfate therapy for non-ulcer dyspepsia // Aliment. Pharmacol. The rapeut. 2003, (17): 1215 1227.
251. Murch S. Allergy and intestinal dysmotility — evidence of genuine causal linkage? // Curr-Opin-Gastroenterol. Nov, 2006, 22 (6): 664 668.
252. Poynard T. Meta-analysis of smooth muscle relaxers in the treatment of the irritable bowel syndrome / T. Poynard, Naveau S., B. Mory et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1994. Vol. 8. P. 499 510.
253. O'Mahony L., Mc Carthy J., Kelly P. et al. Lactobacillus and bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. // Gastroenterology. Mar, 2005, 128 (3): 541 —551.
254. O' Mahony S.M., Marchesi J.R., Scully P. et al. Early life stress alters behavior, immunity, and microbiota in rats: implications for irritable bowel syndrome and psychiatric illnesses. // Biological Psychiatry. Feb 1, 2009. Vol. 65 (3): 263 -267.
255. Ohman L., Isaksson S., Lindmark A.C., et al. T-cell activation in patients with irritable bowel syndrome. // The American Journal Of Gastroenterology. May, 2009. Vol. 104 (5): 1205 1212.
256. Park M.I., Camilleri M. Genetic and genotypes of irritable bowel syndrome: implications for diagnosis and treatment. // Gastroenterol-Clin-North-Am. Jun, 2005,34 (2): 305-317.
257. Phyillips S.F. Overview: the doctor patient relatoinship. In: Camilleiy M., Spiller R.C., eds. Irritable bowel syndrome. London; 2002. 127 - 132.
258. Platts M., Walters S.J. Healthrelated quality of life and cost impact of irritable bowel syndrome in a UK primary care setting // Pharmacoeconomics 2002; 20 (7): 455 62.
259. Poynard T. Meta-analysis of smooth muscle relaxers in the treatment of the irritable bowel syndrome / T. Poynard, C. Regimbeau, Y. Benhamou // Aliment. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 15. P. 355 361.
260. Pukkala E., Aspholm R., Auvinen A. et al. Incidence of cancer among Nordic airline pilots over five decades: occupational cohort study // BMJ 2002; 325:567-571.
261. Quigley M.M. et all. Gastroenterology 2005;128:541-551,783-785.
262. Read N.W. Bewahren sich die Rom-Kriterien? Funktionelle Dyspepsie und irritabler Dann: Konzepte und Kontroversen. Zusammenfassungen der397
263. Vorträge-Titisee, 1997 S. 38 - 39.
264. Reiter R.J. // Endocrin. Rev. 1991. - V. 12. - P. 151 - 180.
265. Ren Z., Turton J., Borody T. et al. Selective Th2 pattern of cytokine secretion in Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis infected Crohn's disease. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. Feb, 2008. Vol. 23 (2): 310-314.
266. Richter J. Stress and psychological and enviromental factors in functional dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. 1991. - Vol. 26. - Suppl. 182. - P. 40 - 46.
267. SaitoY.A., Schoenfeld P., Locke G.R. The epidemiology of irritable bowel syndrome in North America a systematic review // Am. J. Gastroenterol. 2002, 97 (8): 1910-1915.
268. Salomon G.D., Kasid A., Cromack D.T. et al. The local effects of Cachectin / Tumor Necrosis Factor on Wound Healing // Ann. Surg. 1991. — Vol. 214 (2). -P. 175- 180.
269. SaitoY.A., Schoenfeld P., Locke G.R. The epidemiology of irritable bowel syndrome in North America a systematic review // Am. J. Gastroenterol. 2002., 97 (8): 1910-1915.
270. Sanders M.K. Helicobacter ^/ort'-associated diseases / M.K. Sanders, D.A. Peura // Curr. Gastro Reports. 2002. Vol.4: 448-454.
271. Sawant P., Das H.S., Desai N. et al. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of itopride hydrochloride and domperidone in patients with non-ulcer dyspepsia // J API. 2004. Vol. 52: 626 628.
272. Schemhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the Nurses' Health Study // J. Natl. Cancer Inst. 2003, (95): 825 828.
273. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E. et al. Night-shift work and risk398of colorectal cancer in the Nurses' Health Study // J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95: 825 828.
274. Schernhammer E.S., Schulmeister К. Melatonin and cancer risk: does light at night compormise physiologic cancer protection by lowering serum melatonin levels? // Br. J. Cancer 2004; 90: 941 943.
275. Shimada M., Ando Т., Peek R.M., et al. Helicobacter pylori infection upregulates interleukin-18 production from gastric epithelial cells. // European Journal Of Gastroenterology & Hepatology. Dec., 2008. Vol. 20 (12): 1144 -1150.
276. Shimada Т., Terano A. Chemokine expression in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa // J. Gastroenterol. 1998. Vol. 33 (5): 240-247.
277. Smout A.J.P.M. Mechanisms underlying non-ulcer dyspepsia. New horizons in gastrointestinal and liver disease (ed. M.J.G. Farthing, G. Bianchi-Porro). John Libbey Eurotext, Paris, 1999; 45-51.
278. Sperber A.D. The pathophysiology of irritable bowel syndrome — an update. Isr Med Assoc J 2003; 3: 181-183.
279. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders // Neuropharmacology. 2008 Nov; 55(6):1072 1080. Epub 2008 Jul 19.
280. Stanghellini V. Hangen die Beschwerden mit Mortilitaissorungen zusammen? Eine Erörterung zugunsten dieser auffassung // Funktionelle Dyspepsie und irritabler Darm: Konzepte und Kontroversen. Zusammenfassungen der Vortrage. Titisee, 1997.- P. 38 - 39.
281. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control 2001; 12:279 287. 8 p.
282. Sperber AD. The pathophysiology of irritable bowel syndrome an update. Isr Med Assoc J., 2003; 3: 181 - 183.
283. Spiller R. Serotonin and GI clinical disorders. // Neuropharmacology. Nov, 2008. Vol. 55 (6): 1072 1080.
284. Spiller R., Campbell E. Post-infectious irritable bowel syndrome. // Curr399
285. Opin-Gastroenterol. Jan, 2006, 22 (1): 13 17.
286. Stam R., Ekkelenkamp K., Frankhuijnzeel A.W. et al. Long-lasting changes in central nervous system responsivity to colonic distension after stress in rats. Gastroenterology 2002; 123:1216- 1225
287. Stanghellini V. Hangen die Beschwerden mit Mortilitaissorungen zusammen? Eine Erörterung zugunsten dieser auffassung // Funktionelle Dyspepsie und irritabler Darm: Konzepte und Kontroversen. Zusammenfassungen der Vortrage. Titisee, 1997. - P. 38 - 39.
288. Stevens R.G., Rea M.S. Light in the built environment: potential role of circadian disruption in endocrine disruption and breast cancer // Cancer Causes Control 2001; 12: 279 287. 8 p.
289. Stolte M. et al. Evaluation of the long-term outcome of Helicobacter pylory-related gastric mucosa-assotiated limphoid tissue (MALT) limphoma. In Helicobacter pylory. Basic Mechanisms to Clinical Cure 2000. Dordrecht /Boston /London. 2000: 535 548.
290. Tack J. New therapeutic targets for FD: what, how and whom? // Functional dyspepsia: current evidence and cutting edge outcomes. — Abstract book. -Monreal. 2005: 22 24.
291. Tack J., Talley N.J. Functional gastroduodenal disorders. // Gastroenterology. 2006, 130(5): 1466 1479.
292. Takahiko K. Correlation between Helicobacter pylori Oip A Protein Expression and oip A Gene Switch Status / K. Takahiko, D.L. Graham, Y. Yamaoka, et al. // J. Clin. Microbiol. 2004. Vol.42 (5): 2279 2281.
293. Talley N.J. Dyspepsia and functional dyspepsia Mortility. 1992-Vol. 28. -Suppl.195.-P. 5-10.
294. Talley N.J., Janssens L., Lauritsen K. et al. Eradication of Helicobacter400pylori in functional dyspepsia: randomised double blind placebo controlled trial with 12 months'foolow up Br. Med. J. 1999; 318: 833 837.
295. Talley N.J., Stanghellini V., R.C. Heading et al. Functional gastroduodenal disorders Gut. 1999; 45 (Suppl.II): 1137 1142.
296. Talley N., Zinsmeister A., Schleck C. et al. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: population-based study // Gastroenterology. 1992. - V. 102. - P. 1259 - 1268.
297. Thompson W. G., Dotevall G., Drossman D. A., Heaton K. W., Kruis "W. Irritable bowel syndrome: guidelines for the diagnosis. Gastroenterol int 1989; 2: 92 95.
298. Thompson W.G., Longstreth G.F., Drossman D.A. et al.Gut 1999; 45: 1143 -1148.
299. Thompson W.G., Heaton K. W., Smyth G.T. Irritable bowel syndrome: the view from general practice. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997; 9: 689 692.
300. Thonson L.E. Endocrin. Rev. - 2005. - V. 11. - P. 123 - 131.
301. Thumshrir M. Selective immunomodulation in patients with inflammatory bowel disease future therapy or reality? Neth. J. Med. 1996; 48 (2): 64-67.
302. Tobin M.C., Keshavazian A., Farhardi A. Atopic irritable bowel syndrome: same old hat or a new entity // Expert Review Of Gastroenterology & Hepatology. Aug, 2008. Vol. 2 (4): 457 459.
303. Tomita M., Ando Т., Minami M., Watanabe O., et al. Potential role for matrix metalloproteinase-3 in gastric ulcer healing. //Digestion. 2009. Vol. 79 (l)-23-29.
304. Uemura N. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer / N. Uemura, S. Okamoto, S. Iamamoto, et al. // N. Engl. J. Med. 2001. Vol.345: 784-789.
305. Vaira D. Blood, Urine, stool, breath, money and Helicobacter pylori / D. Vaira, N. Vakil // Gut. 2001. Vol. 48: 287 289.
306. Van-der-Veek P.P., Van-den-Berg M., de-Kroon Y.E., et al. Role of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 gene polymorphism in irritable bowel syndrome. // Am. J. - Gastroenterol. Nov., 2005, 100 (11): 2510 - 2516.
307. Versalovic J. Helicobacter pylori. Pathology and diagnostic strategies / J. Versalovic // Amer. J. of Clin. Pathology. 2003. Vol. I (119): 403 412.
308. Viara D. Non invasive antigen based assay for assessing Helicobacter pylori eradication / D. Viara, P. Malfertheiner, F. Megraud et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 95: 925 929.
309. Vilaichone R.K., Mahachai V., Tumwasorn S., et al. Gastric mucosal cytokine levels in relation to host interleukin-1 polymorphisms and Helicobacter pylori cagA genotype. // Scand-J-Gastroenterol. May, 2005, 40(5): 530 539.
310. Wong B.C., Lam S.K., Wong W.M., et al. China Gastric Cancer Study Group. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a hight-isk region of China: a randomized controlled trail // JAMA. 2004, (291): 187 194.
311. Wang B.M., Jiang X.Z., Yang Y.L., et al. A study of interleukin-10 gene polymorphism in irritable bowel syndrome. // Zhonghua — Nei-Ke-Za-hi. Apr, 2006, 45(4): 289-292.
312. Watanabe T., Arakawa T., Kukoki T. et al. Neutrophil accumulation in development of gastric ulcer // Dig. Diseases and Sci. 2000. Vol. 45 (5): 880 -888.
313. Weigert N., Schaffer K., Schusdziarra V. et al. Gastrin secretion from primary cultures of rabbit antral G cells: stimulation by inflammatory cytokines. Gastroenterology 1996; 110: 147 154.
314. Weisshaar E., Duncer N., Rohl F.W., Gollnick H. Antipruritic effect of two different 5HT3 receptor antagonist and an antihistamine in haemodialisis patients // Exp. Dermatol. 2004. - Vol. 13. -P. 298 - 304.
315. Whitehead W.E., Paulsson O., Jones K.R. Systematic review of thecomorbidity or irritable bowel syndrome with disorders: what are the causes and402implications? // Gastroenterology. 2002, (122): 1140 1156.
316. Whorwell P.J. Hypnotherapy in severe irritable bowel syndrome: futher experience / PJ. Whorwell, A. Prior, S.M. Colgan // Gut. 1987. Vol. 28. P. 423 -425.
317. Williams R.E., Hartmann K.E., Sandier R.S., et al. Prevalence and characteristics of irritable bowel syndrome among women with chronic pelvic pain // Obstet Gynecol. 2004, (104): 452 458.
318. Wilson A., Longstreth G., Knight K. et al. Quality of life in managed care patients with irritable bowel syndrome // Manage Care interface. 2004, (17): 24 — 28.
319. Wu C.C. Clinical Relevance of the cag A, vac A, ice A, and fla A genes of Helicobacter pylori strains isolated in Eastern Taiwan / C.C. Wu, P.Y. Chou, C.T. Hu., et al. // J. Clin. Microbiol. 2005. Vol.43 (6): 2913-2915.
320. Vijayalaxmi, Thomas C.R., Reiter R.J., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J. Clin. Oncol. 2002; 20: 2575 2601.
321. Yamashita N., Hoshida S. et al. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia-induced cardioprotection // Circulation. — 2000. — Vol.102 (4).-P. 452-457.
322. Yeo A., Boyd P., Lumsden S. et al. Association between a functional polymorphism in the serotonin transporter gene and diarrhea predominant irritable bowel syndrome in women. Gut 2004; 53:1452 1458.
323. Yu H.S., Reiter R.J., eds. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications. — Broca Raton, FL. 1993. - P. 572.
324. Zhang M., Tracey K.J. Tumor necrosis factor. In: Thompson A.W., er. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998: 515 548.
325. Yamashita N., Hoshida S. et al. Involvement of cytokines in the mechanism of whole-body hyperthermia-induced cardioprotection // Circulation. 2000. Vol.102 (4): 452-457.
326. Yamaoka Y. Disease-specific Helicobacter pylori virulence factors: the role of cag A, vac A, ice A, bab A2 alone or in combination / Y. Yamaoka, D.Y.403
327. Graham // Helicobacter pylori: basic mechanisms to clinical cure 2000 / ed. By R. Hunt, G.N J. Tyrgat. Kluwer Academic Publishers. 2000: 37-42.