Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Функциональное состояние сердца у больных ревматоидным артритом в процессе комплексной лекарственной терапии

¿Г '

РОССИШЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

САНТМОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА

УДК 616.72-002.77-039

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЦА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ В ПРОЦЕССЕ КОМШКСНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1992

)

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН

Научные руководители - доктор мэдициноких наук Ю.В.МУРАВЬЕВ

кандидат медицинских наук

Г.П.КОТЕЛЬНИКОВА

Официальные ошоненты - доктор медицинских наук,,

профессор Э.С.МАЧ

доктор медицинских наук, профессор В.Н.АНОЛЩ

Ведущзе учреадениэ - Московская медицинская Академия

им. И.М.Сеченова

Защита состоится " ЛР " 1992 г. в час.

на заседании специализированного Совета Д.001.18.01. при №сти-туте ревматологии РАМН (115522 Москва, Каширское шоссе, д.34 А).

С диссертацией моано ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН.

Автореферат разослан 0К/71Л 1992 г.

Ученый оекретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук

А.А.ЫОТОВИЛОВ

Актуальность проблемы

Вовлечение в процеоо сврдечно-сооудиотой системы занимает одно из ведущих мест в клинической картине ревматоидного артрита (РА).,Органичеокив изменения, по данным аутопсии, находят у 65-73£ умерших (Аотапенко М.Г., 1966; Копьева Т.Н., 1976), Функциональные нарушения - у 50-71$ больных РА даже без признаков-поражения сердца (Канбаров Г.М., 1985; Приоров A.A., 1988). Эхо-кардиография позволяет выявить изменения оократительной функции сердца при длительном наблюдении еще чаще, у 95^ больных (Немчинов В.Н., 1989; Похянокая A.B., 1989). Кроме того, Ярема Н.Э. (1989) обнаружила нарушение кровенаполнения левого желудочка (ЛЖ) в различные фазы диаотолы, а Howe J.p. (1991) сообщил об ухудшении показателей раннего диастоличеокого наполнения у больных РА.

С учетом механизма действия нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПШ) можно предположить, что они оказывают влияние на факторы, участвующие в регуляции сосудистого, в том числе и коронарного кровотока (простагландинн, тромбоксан, кя-нины, АТФ). Экспериментальные работы показали, что вольтарен в индометапин уменьшают объешуп скорость коронарного кровотока» повышают сооудистое сопротивление и увеличивают потребность миокарда в киолороде (Степанюк Г.И., Ogletree, 1976; Scror, 1976; Sakanashl, 1980)..

Несмотря на большое количество работ, посвящэнннх изучаемой проблеме, в настоящэе время нет единого мнения относительно влияния НСПШ на состояние сердца в клинических условиях. Имеются указания как на снижение оократительной способности миокарда у больных РА на фоне лечения НСПШ (Канбаров Г.М., 1981; Приоров A.A., 1988), так и на ее улучшение (Крюков А.П., 1987; НемчиноЕ

E.H., 1969). Appleton (1988) обнаружил снижение скорости раннего днастоличеокого наполнения ЛЖ под влиянием индомвтацина.

У больных ИБС ивдометацдн снижает коронарный кровоток, повышает щюнарное оосудистое сопротивление, потребность миокарда в кислороде. Вольтарен, помимо этого, нарушает метаболизм адено-зина в сердечной мышце, повышает активнооть 5-нуклеотидазы, что, в свов очередь косвенно свидетельствует об ишемия миокарда (Степан» Г.И., 1985; Ыикунио Р.И., 1989).

Учитывая, что у больных РА на фоне лечения НСПШ обнаружено повышение уровня атерогенных липидов и холестерина в сыворотке кровв (Кишко A.C., 1985), а также тот факт, что заболевав- -мость инфарктом миокарда больных РА в 2 раза выше, чем в контрольной группе ( ifutru, 1989), проблема влияния НСПШ на оердеч-но-сооудиотую систему предотавляетоя весьма актуальной.

Разноречивость сведений относительно влияния НСПШ на функциональное состояние сердца и сосудов в клинических условиях и отсутствие в литературе данных о длительном наблюдении за состоянием оердечно-сооудиотой системы больных РА, получающих НСПШ, побудило нао предпринять наотоящэе исследование.

Целью данной работы явилось изучение функционального состояния сердца и тканевой микроциркуляции у больных РА, не принимающих лекарств и их эволщия на фоне лекарственной терапия в процессе длительного наблюдения (6 месяцев).

Задачи исследования заключались в оледующем:

1. Изучить функциональное состояние сердца и тканевой микроциркуляции у больных РА, не получающих лекарственной терапии.

2. Оценить влияние оовремзнных НСПШ ортофена я индомвтацина на функциональное состояние миокарда я микрооооудов у больных РА.

3. Проанализировать зависимость изменений показателей функции оердца и сосудов микроциркуляторного русла от дозы НСПЕП и длительности их приема.

Натчная новизна. Впервые проведено изучение влияния длительной лекаротвенной терапии на функциональное состояние сердца на однородном контингенте больных РА без предав с твугацэго воспалительного поражения сердца. Установлено, что ортофен и индомета-цин в средних терапевтических дозах, вызывают у определенной части больных негативные изменения ЭКГ (снижение ашлитуды зубцов Т) и ЭХОКГ показателей раннего днаотолического наполнения ЛЖ, наиболее выраженное через 3 меояца лечения. У больных, при--нимавних индометацин не менее 3-х меояцев в средних терапевтических дозах (100-19) ыг/сутки) обнаружено еще снижение показателей сократительной и насосной функции сердца. Кроме того, ор-'тофен и индометацин, принимаемые в течение 3-х месяцев в максимальной о уточной дозе 150 мг вызывают ухудшение показателей тканевой микроциркуляции.

Выявленные изменения функции сердца завиоят от дозы НСИШ и длительности их приема, являются обратимыми и при снижении дозы ортофена до SO иг/сутки, а также при отмене орто$ана и ин-дометацина изучаемые показатели имели тенденцию к нормализации.

Практическая ценность. Отрицательная динамика некоторых по-казателэй функции сердца и оооудов микроциркуляторного русла под влиянием противовоспалительной терапии • обратима и не требует лекарственной коррекции. Однако, необходим ЭКГ контроль за больными, длительно получающими НСПШ, особенно, индометацин.

Кроме того, чтобы предупредить значительные изменения функции сердца следует назначать ортофен и индометацин в дозе 150 мг/сутки больным РА по возможности не более 3-х меояцев.

Поскольку индометацин обладает более выраженным неблагоприятным влиянием на сердце, это обстоятельство следует принимать во внимание при выборе НСИШ для длительного лечения больных РА.,

Положения, вннооимне на защиту:

Совремзнные неотероядные противовоспалительные препараты (ортофен и индометацин) обладают дозозавиоимш, нарастающим по мере увеличения длительности приема, отрицательным влиянием на функциональное состояние сердца, обратимым на ранних этапах лечения.

Внедрение в практику. Комплексное исследование функционального состояния серлда методами ЭКГ, ЭХОКГ о компьютерной обработкой данных в процессе лечения противовоспалительный препаратами внедрено в отделении клинической фармакологии Инотитута ревматологии РАМН.

Публикации. Материалы диссертации отражены в 3 печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литература, описания клинической характеристики больных и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 38 таблицами, 18 рисунками. Приведены 6 клинических примеров. Указатель литературы включает 96 отечественных и 96 зарубежных источников.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 1У Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991), на Ученом Совете Инотитута ревматологии, на XXX научно-практической конференции профессореко-препо

давательского состава Актюбинском мед. инотитута (Актюбинск, 1991).

Работа выполнена в лаборатории клиничеокой фармакологии и отделения функциональной диагностики Ияотитута ревматология РАШ.

Материалы и мэтоды.

В исследование были включены 63 больных РА (в соответствии о критериями Американской ревматологической ассоциации, 1987 г.). Пациенты отбиралиоь по следующим параметрам: возраст от 18 до 45 лет, давность заболевания не более 2-х лет, отсутствие оио-темных проявлений ревматоидного процеооа; в исследование включались больные не леченные оиотемно кортикоотероидами. Критери- ■ ями исключения явились: наличие у больных заболеваний сердца в анамнезе, изменений на ЭКГ или ЭХОКГ.

Клиническая характеристика больных представлена в табл. I.

Среди пациентов было 11 мужчин и 52 женщины в возрасте от 18 до 45 лет, средний возраст - 30,8 лет, средняя длительность болезни - 14 иго.

У 34 больных (54$) в оыворотке крови был обнаружен ревматоидный фактор по латекс-тесту, 32 больных имели I стадию заболевания, 24 - вторую и 7 - третью. По клинико-лабора торным показателям у 25 больных отмечалась I степень активности процесса, у 33 - вторая и у 5 пациентов - третья. Функциональная недостаточность суставов - 0-1 отепени.

Таким образом, в исследование были включены больные молодого возраста, о суставной формой заболевания, с умеренно выраженной активностью ревматоидного артрита, имевшие, в основном, I и П стации рентгенологических изменений в суставах.

16 больных прежде не лечились, остальная препараты были отменены на 10-14 дней до поступления в стационар, в течение этог

Таблица I

Клиничеокая характеристика больных РА

Препарат |к^0| П с л | Возраст, лет ^«»Й Рф 1 Стадия | ¡заболевания! Степень активности

1б-х ! ! ! ! 1 ! ! ! ! ! ! !муя!*ен! < 20120-40! > 40! < I !1-2! > 2 ! + ! -! I I I ! I ! ! ! ! ! ! ! 1 ! ! I ! П ! Ш 1 ! ! ! ! ! 1 X ! П ! Ш ! !

Ортофен 33 4 29 4 24 5 17 II 5 16 17 18 12 3 17 15 I

Индомзтацин 30 7 23 5 22 3 1 5 10 5 18 12 14 12 4 8 18 4

времени, при необходимости, в качестве анальгетика назначался парацетамол.

Исследование соотояло из 2-х этапов. В первой чаоти работы изучалась динамика функционального состояния сердца у 10 больных РА до и через 3,6 и 24 часа после однократного приема одного из НСПЕП (вольтарена или индометацина), назначенных рандомизировда-но: 5 больных принимали вольтарен в дозе 75 мг внутрямнпвчно, • а 5 - 100 мг индометацина в свече.

Во второй части исследования изучалось влияние длительной комплексной лекарственной терапии на функциональное состояние сердца и у • 41 больного на оостояние тканевой микроциркуляция. Рандомизированно все 63 больных были распределены оледущим образом: 33 получали ортофен, 30 - индометацин. Суточная доза обоих препаратов составляла 150 мг. В дальнейшем при улучшении состояния, доза препаратов могла быть снижена.

Параллельно все больные получали базисную терапию: 27 - кри-занол, 23 - плаквенил, 4 - ауропая и 4 - салазопиридазин.

Длительность исследования составила 6 меояцев. Больным, кроме общепринятых в №ституте ревматологии клинических, рентгенологических я лабораторных обалэдаваний, проводились ЭКГ с компьютерной обработкой данных, ЭХОКГ и исследование тканевой микроциркуляции.

ЭКГ записывали в 12 общепринятых отведениях на компьютерном электрокардиографе ИКС-€000. Все данные выпечатывали в протоколах. Затем проводили оценку динамики амплитуд зубцов Т в I, П, vg и Vg отведениях (в мкВ). Динамикой считали уменьшение или увеличение амплитуды зубцов Т не менее чем на 50 мкВ.

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате Эховью СИ-80 фирмы "Picker" (США) в М-ре жиме с использованием

стандартной методики (В.В.Зарецкий, 1979; Jeigenbaum, 1976). Эхокардиограшы анализировалиоь о помощью специализированного компьютера "Echo-Comp" фирмы "Picker".

Состояние тканевой мякроциркуляцил оденивалооь по результатам одновременного исследования кожной я мшэчной гемоциркуляции

ТОО

методом клиренса Хе из внутритканевого депо и кожной - методом лазер-Допплер-флоуметрии. Результаты оценивались до лечения и через I, 3 месяца, а показатели функции сердца и через 6 месяцев терапии.

Полученные данные обрабатывались на компьютере методом вариационной статистики о вычислением критерия t Стьщента.

Результаты исследования.

На первом этапе работы проводилооь кратковременное исследование функции сердца после однократного приема одного из НСПШ.. Через 3 чаоа послэ инъекции 75 мг вольтарена произошло достоверное снижение показателей диаотоличеокой функции ЛЖ. С выоокой -степенью достоверности снизилась максимальная скорость раннего диастолического наполнения Л£ (Ы7Ь ) о 19,43^2,16 см/сек до 12,48^1,66 см/сек (Р< 0,01), ореднее значение которой составило 64% от походного уровня. Крою того, найдено также снижение пика скорости, нормализованной к раздору Ж в каждый соответствующий момент сердечного цикла (шгс/м. ) с 5,08^0,62 сек"*1 до 3,2^0,3 оек^1 (F < 0,05) и максимальной скорости наполнения, отнесенной к разнице между диастолическим и сиотолическим размером П (MTV4D ) о 12,22^1,03 сек^ до 8,18±Е,06 сек"'1 (р< 0,05), а также времени достижения пика скорости Tmvl/Dd и Tmvl/Di

Через 6 часов сохранялись сниженными л иль названные временные показатели, остальные параметры имели тенденцию к нормализации и не отличались от исходных значений. Так, значение макси

мальной скорости наполнения мть к этому времени достигло 16,93 ±1,05 он'сек, что составило 86% иоходного уровня.

Анализ ЭХОКГ, полученных при исследовании больных через 24 часа порла инъекции вольтарена, показах, что к этому времени остается доотоверно измененным лишь время доотижения пика скорости Тют1/бс1 . Другие показатели диаотоличеокого наполнения возвращаются к исходному уровню. Показатели систолической функции Ж в течение суток не мэнялиоь.

Аналогичные изменения ЭХОКГ параметров имели меото под воздействием индометацина.

Как и после введения вольтарена, у этих больных показатели • систоличеокой сердечной функции в течение суток после приема индометацина, в основном, не отличались от исходных. Изклетенив составила максимальная окорооть сокрапения размера ОТ в систолу (Н7Э ), значение которой уменьшилось через 3 часа после приема 100 мг индометацина в свече. Также к этому времэни обнаружено достоверное снижение показателей диастоличеокой сердечной Функции: максимальной скорооти наполнения ЛЖ (мть ) с 19,3±1,2 см/сек до 15,02±1Д7 см/сек. По сравнению с иоходным уровнем ее значение составило 77%. Также уменьшилось значение пика скорости наполнения, отнесенного к соответотвувпвму размеру Ж.

Через 6 часов послэ приема индометацина отрицательная динамика показателей диаотолической функции Л1 нарастала, значение максимальной скорости наполнения снизилось до 13,9^3,47 см/сек и составило 725? походного уровня, уменьшились значения

пика скорости, отнеоенной к соответствующему размеру ЛЖ (мтх/и.) и ьпгь/ав. Максимальная скорость сокращения в оиотолу также, оставалась сниженной.

К 24 часам, в основном, изучаемые показатели возвратились к

исходному уровню, кроме пика скорости наполнения, отнесенного к соответствующему размеру II и к разнице между диастолическим и систолическим размером Ш.

Динамика шъ под дейотвнем вольтарена я индометацина в зависимости от временя пооле приема препарата, выраженная в % к походному значению представлена на рио. I.

Здеоь же показаны кривые концентрации вольтарена (М.В.Журавлева, 1988) И индометацина (K.M.Jensen, 1985) в плазме крови после их однократного приема.

Необходимо отметить, что максимальная концентрация препарата определяется в сыворотке крови через 40 минут после внутримышечного введения вольтарена, а наиболее выраженные изменения функции сердца обнаружили через 3 часа. Пик концентрации индометацина после приема 100 мг препарата в свече отмечается через 1,5 часа, а наиболее выраженные изменения функция сердца обнаружены через 6 часов. Шдометацин, по-видимому, оказывает более глубокое действие на функцию сердца, поскольку изменениям подвергаются не только показатели диастолической функции ЛЖ а и скорость изгнания в систолу. Кроме того, действие индометацина и более длительное, так как изучаемые показатели в этой группе больных сохраняются сниженными и через 24 часа.

На втором этапе работы изучалось функциональное состояние сердца у больных РА в процессе длительной лекарственной терапии. Под наблюдением находились 63 больных РА.

Через I месяц лечения у больных обеях групп наблвдалооь улучшение клинико-лабораторных показателей (уменьшение болей в суставах, скованности, числа воспаленных суставов, снижение СОЭ до 20,3±Е,6 мм/ч). Из исследования выбыли 8 больных из-за непереносимости препаратов: 6 - индометацина, 2 - ортофена.

РИС 1. ДЕЙСТВИЕ ВОЛЬТАРЕНА И ИНДОМЕТАЦИ-НА НА МАКСИМАЛЬНУЮ СКОРОСТЬ РАННЕГО ДИАСТОЛИЧЕСКОГО НАПОЛНЕНИЯ ЛЖ (МУЬ) ЧЕРЕЗ 3. 6, 24 ЧАСА ПОСЛЕ ОДНОКРАТНОГО ПРИЕ-ЕМА.

X х исхоОномд значению МУ1. большврен

индонешаиин

Зч 6ч 24ч Зч 6ч

24ч

нг/мл л мкг/мп \ 3 А

1000 1 2

500 1

2ч 4ч 6ч

2ч 4ч 6ч

Концентрация 8икпо-<ренак-натрия 6 плазме кроби после инь-екиии 75 мг больта-рена (М.Жураблеба, • 1988)

Концентрация инбо-метацина 6 плазме кроби после приема 100 мг & свече (К.М.Лепзеп, 1985)

- 12 -

и:

Жалоб со стороны сердца ни один пациент не предъявлял, АД

4 О!

оставалось в пределах нормальных цифр.

Анализ ЭКГ показал, что у наших больных через I месяц лечения наблюдались принципиально различные изменения величины амплитуды зубцов Т, причем чаще отмечалооь ее снижение.

В группе больных, получавших ортофен, уменьшение амплитуды Т обнаружено у 16 из 31 больного, что соотавило 52%. Наибольшее онижение зубцов Т замечено во П стандартном (на 70,2±П ,76 мкВ) и левых грудных отведениях ЭКГ, где в Уд динамика амплитуды Т у этих больных соотавила 92,6±16 мкВ. Значительно реже, у 8 из 31 (25,8/0 больного, наблюдалось повышение амплитуды Т, наиболее-выраженное У5 - на 90±14 мкВ. У 7 больных амплитуда зубцов Т не изменялась.

В группе больных, лечившихся индометацином, снижение амплитуды Т наблюдалось у 14 из 21, что составило 665?. Оценив динамику ЭКГ показателей у этих больных, мы нашли выраженное снижение амплитуды Т в I, П и, особенно, в левых грудных отведениях, где динамика Т достигла в У5 - Ю7,15±Е5 мкВ. Повышение амплитуды Т обнаружено реже, у 5 из 21 больного {2А%). У 2 больных зубцы Т не изменялись.

Эхокардиографические показатели систолической функции Ж у больных обеих групп не доотигли значимого различия.

Анализ диастолической функции Ж выявил достоверное снижение максимальной скорости наполнения, ее абсолютной величины о 15,95^0,9 с!^сек до 13,54^0,82 см/сек (Р< 0,05) у больных I группы и о 17,56^0,72 см/сек до 14,45^0,63 с»^сек (р < 0,01) у больных II группы. Аналогично уменьшились значения пиков скорости наполнения, отнесенной к размеру ЛХ в соответствующий момент сердечного цикла и к разности диастоличеокого и систолического

размера ЛЖ у больных обеих групп (табл. 2). Среди леченных ор-

■ 1.

тофеном, снижение МТЬ отмечено у 20 из 23 обследованных больных на 4,2±1,17 см/сек, а в группе леченных индометацином - у 17 из 19 .обследованных на 4,27±0,8 см/сек. При индивидуальном анализе обнаружено, что у 10 пациентов леченных ортофеном и 10 из группы принимавших ивдометацин, сочетаются негативные изменения ЭКГ и ЭХОКГ. Таблица 2 Динамика ЭХОКГ показателей диастолической функции Ж при лечении ортофеном и индомэтацином

| | 0 р т о ф е н | Индоме тацин

№№ ¡Показатели!__! _

| |до лечения ¡через I мэо{до лечения ¡через I мео

1. М7Ь/ш,с«»г'3,144^0,18 3^0,19 3,17^0,15 2,9±0Д7

2. Тпгу1/1)^,«К о ,108^0,006 0,107^,008 0,122^,008 О.ПЭД.СОб

3. ГШ/М.сг*-^,22^,24 3,6^,19* 4,6940,2 3,88;1Р,2**

4. Тту1/М,«к0,108^,006 0,1^0,008 0,123^,006 0,112^,005

5. МТГЬ,см/сек 15,95^0,9 13,54^0,82* 17,56^0,72 14,4^0,63**

6. ЭТЬ/4И,сек'ю,04^,54 8,2^0,7* 10,7^,53 8,59^0,46**

эе - Р < 0,05; ш Р < 0,01

Через 3 месяца лечения, клинически у всех больных отмечалось

1 улучшение состояния: уменьшение суставного синдрома (артралгий, числа воспаленных суставов, утренней скованности, снижение активности заболевания).

Сердечных жалоб ни один больной не предъявлял и при физи-калвном обследовании каких-либо патологических изменений со стороны сердца обнаружено не было. АД оставалось нормальным.

Обследованы 19 больных I группы: 7 из них продолжали принимать ортофен в суточной дозе 150 мг, 4 снизили дозу препарата до 75-^00 мг, а 8 - до 50 мг.

При анализе ЭКГ больных сохранялась тенденция к снижению амплитуду зубцов Т. Причем найдена разница в динамике показателей у больных, принимавших различную дозу ортофена (табл. 3).

Наиболее выраженные изменения обнаружены у больных, лечившихся препаратом в большей дозе (150 мг в оутки). У всех этих пациентов отмечалаоь отрицательная динамика зубцов Т, которая достигла максимального значения в Vg отведении, где снижение Т составило 99±23 мкВ.

Среди 4 больных, получавших препарат в оредних дозах (75-100 мг/сутки) у 2 - зубцы Т онизилиоь, а у 2 не изменшлиоь, а в среднем сущзотвенно уменьшилась лишь амплитуда Т в Vg , причем на величину значительно меньшую, чем у больных, леченных ортофеном в высокой оуточной дозе: на 5&t22 мкВ.

У 8 больных, получавших малую дозу (50 мг в оутки), динамики амплитуды Т на ЭКГ мы не обнаружили.

Диастолическая сердечная функция, более всего изменялась у больных, получавших высокие дозы препарата (табл. 4). С различной степенью достоверности у 8тих больных онизилиоь все оцениваемые показатели, характеризующие раннее диастолическое наполнение Л£, но, в большей атепена. снизилась максимальная скорость наполнения, ее абсолютная величина, дин шика которой составила 8Д6± ' ±2,2 см/оек,и отнесенная к разнице диаотолического я систолического размера Ж: этот показатель онизилоя на 3,09^0,8 сек'1. Также сократилось время достижения пика скорости Tmvl/Di.

Похожие изменения показателей диаотоличеокой сердечной функции мы наблюдали и среди больных, леченных меньшими дозами препарата, но изменения этих показателей были меньшими по величине, и статио' зеки ни достоверны.

Крою ого, найдено достоверное ра:. ¡е в динамике mvl/и.

Таблица 3

Динамика ЭКГ показателей через 3 месяца лечения ортофеном

-!- ' Г-.....- " " " " Пока-' 150 ЫГ/°УТКИ ! 75 мг/оутки зате-! (2,23^0,15 мг/кг веса) ' (1,61^0,2 мг/кг веса) 50 мг/оутки (0,77^0,05 мг/кг веса)

ли \ до { через | ¡+ | до \ через } д (мкВ) | лечения ] . 3 мео | - ' | лечения { 3 мес | - ш до | через 1т , _ лечения} 3 мес ¡° 1 ш

I

Т I 247,8±41 183,8±25,6 Т II 236±21 153,4^5,6 Ту 5 267,3±44 165,7±23,4 IV 6 230±33 161,8±20,4

-€4,7±20* 216,25±16

-80±25* 285,25*33

-99±23** 380,8±35

-84 Д±13зае£ 294,3±40

203,7±14 -14,5±1"9 225±И

257,7±45 -37±32 227±32

329±68 -55*22 337±Я

260±48 -49±17 252±34

206±17,4 -18±10 £ 235±40 -6,4±21 ' 325,6±44 -9,7±23

276±20 -18±17

X - Р < 0,05 ас* - Р < 0,01

Таблица 4

Динамика ЭХОКГ показателей через 3 месяца лечения ортофэном

1 ! Показатели{ 1. 150 мг/сут (2,23*0,15 мг/кг веса) 75-100 мг/сут (1,61*0,2 мг/кг веоа) ! --- ---- " | 50 мг/оут I (0,77+0,05 мг/кг веоа)

1 ! до лечения 1 (через 3 мео до лечения ! | через 3 юс | до лечения ! | через 3 мес

3,8*0,2 3,12*0,28 2,76*0,2 3,36*р,2 2,75*0,15 3,6*0,2

Тшу1 /Dd.ce* 0,118*0,009 0,09*0,014 0,103*0,02 0,1*0,017 0,128*0,01 0,113*0,016

тъ/ы.ык'1 5,18*0,59 3,32*0,5* 4,36*0,49 3,6*0,2 4,05*0,4 4,25*0,21

Тота/м., сек 0,134*0,013 0,09*0,015 0,128*0,015 0,1*0,03 0,123*0,08 0,106*0,009

ШХ, сп/сек 19,7±1,7 11,27*0,74** 13,05±1,65 II ,52*0,6 16,87*1,5 16,4*1,2

Мгь/ьт>,сек~1 II ,8±1,09 7,6*0,8* 9,7*1,5 7,46*0,7 10,83*0,9 10,6*0,9

и itVL у больных, получавших разные дозы ортофена. Так, у пациентов, леченных высокими дозами, mvVm. и мть снизились на достоверно бблыпую величину, чем у больных, получавших малые дозы.

В II группе обследовано II больных. Пятеро в течение всего периода наблюдения продолжали принимать его в оуточной дозе 150 мг, 6 - на фоне клинико-лабораторного улучшения снизили дозу препарата до 75-100 мг.

Анализ ЭКГ показателей этих больных выявил и в этой группе отчетливую тенденцию к снижению амплитуд зубцов Т, более выраженную среди получавших препарат в максимальной дозе (150 мг в сутки) (табл. 5). Снижение Т произошло у всех 5 больных в I, П и особенно в Vg и Vg отведениях: динамика Т в последних составила 149,4±30 мкВ и Ю2,8±30 мкВ соответственно. У больных, понимавших препарат в средних дозах (75-100 мг в сутки), изменения Т были менее выраженными и касались только снижения зубцов в Vg на 59,6±22 мкВ (Р < 0,05). Нельзя не отметить также, что динамика амплитуд Т у этих больных в I, Vg и Vg отведениях достоверно различалась от таковой у пациентов, получавших препарат в высоких дозах.

Среди ЭХОКГ параметров в этой группе больных снизилиоь показатели систолической функции: индекс укорочения % 4D , фракция изгнания, ударный и минутный объем, сердечный индеко, причем более выраженное снижение было у больных, получавших средние дозы индомэтацина (75-100 мг) (табл. 6).

Показатели диастолической функции снижались одинаково в обеих подгруппах больных, независимо от-Дозы принимаемого больными НСПВП (табл.7).

Таблица 5

Динамика ЭКГ показателей через 3 меояца лечения ивдометацином

Пока-! 150 "/сутки зате-! , (2,16^0,14 мг/кг веоа) 75-100 мг/оутки (1,45*0,13 мг/кг веоа)

яя | до { через { т Ш) !лечения} 3 мео 1 до > через | лечения 1 3 мво | 4±и

Т I 278,5*45 208,2*53 -78,8*22* 234,2*38 241*34 7,3*19

Т II 269,8*25 202,7±35 -76,8*24* 283,7*33 276*36 -23,5*17

Тт 5 453,4*46 320,8*35 -149,4*30** 423*42 386*34 -59,6*22*

Ту 6 343,6*38 226*27 -102,8*30* 307,5*42 281*44 -27,6*8,5*

* - Р < 0,05; за - Р < 0,01

Таблица 6

Динамика ЭХОКГ показателей оиотоличеокой функции ЛЖ через 3 мео лечения ивдометацином

Т

150 мг/сутки

'/кг веоа)

¡,16*0,14 мг, а = 5

; 75-100 мг/оутки

■ (1,45*0,13 мг/кг веса) { п = 6

Показатели^2,

! ___

]до лечения ¡'через 3 мео | до лечения | через 3 мео

М, см Ва , см КДИ.см/м2

КСИ.см/м2 %

ФИ ,9« УО ,мл МО |Л/ши СИ .л/мин/м2 3 ЧСС , уд/мин 76 шга/ва ,сек"' I Ттуа/М ,СвН:0 МУЗ/М., сек"* 2 Тшув/м. ,рек о 1(73 , см/сек II

,24^,3

»5*0,2

,9^,1

,93^,1

.4*1,6

,2*2

,4*9

,4*0,6

,56^0,3

,8*3

,94^0,06 ,17^0,02

,16*0,02 ,2±0,9

5,26*0,3 ад,18 4,9*0,1

3,5^(3,2 3,2^0,08 3,3*0,1

2,9*0,1 2,8^3,13 2,9*0,07

1,93^0,1, 1,8*0,07 1,9*0,06

34*2,3 36,5*1,2 31, ад,7*

62,2^3 65,8*1,6 60*2*

82*7 79,3*8 66*3

6^,6 5,9*0,5 4,4*р,3**

3,3^,3 3,4*0,2 2,6*0,2*

73*4 75*2 66*1,6*

1,8*0,15 2,^,2 2*0,1

0,16^,02 0,18*0,02 0,15*0,01

ад ,17 2,22*0,17 2,46*0,2

0,17*0,02 0,18*0,02 0,17*0,02

9,5*1 9,9*0,8 10,3*0,7

Таблица 7 •

Динамика ЭХОКГ показателей диаотолической функции ЛЖ через 3 изо лечения ивдометацином

} 150 мг/оутки ' i (2,I6¿p,I4 мг/кг веоа) Показатели] а = 5 75-100 мг/сутки (1,4540,13 мг/кг веоа) п = 6

{ до i через | лечения j 3 мео до ! через лечения j 3 мео

MVl/Dd.ceK"' 3,2^,3 2,46^0,26 3,28^0,17

Tmvl/Dd,сек 0,126^,01 0,102.^0,02 0,11^0,01

mvx/dí,сек"' 4,44ip,49 3,4^,28* 5,05а£),16

Tmvl/Dl.ceK 0,126¿j0,01 0,093^0.01* 0,125^0,01

mvl, см/сек 17,06¿p,75 12,5^0,68** i9,55±i,i

MVb/iD,ceK"' i0,3j0,9 7,зад,4* i2,02±i,08

3,1^,4 0,i2jj0,02 4,15*0,3* 0,106¿p,0l i6,05^,7** 9,9^0,9*

к - P < 0,05; ** - P < 0,01; «oe - P <0,001

Кроме того, обнаружено, что у всех больных, получавших ор-тофен и индометацин в дозе 150 мг/сутки снижение Т ЭКГ и показателей диаотолической функции сочетались; среди больных, принимавших средние дозы препаратов, подобное сочетание встречалось реже, у2из4иу2из6 соответственно.

Через 6 месяцев наблщения обследовано 17 больных I группы и 13 - второй группы. Соотоянае пациентов оставалось- удовлетворительным, обострения заболевания ни у одного больного не возникло, Большинство больных беопокоили умеренные артралгии, незначительная утренняя скованность (10-15 мин). Активность воспалительного процесоа значительно снизилась (СОЭ в ореднем составила 14±3,1 мм/ч).

В I группе 9 больных получали к моменту исследования ортофен в дозе 75И00 мг в оутки, 4-50 мг, а 4 прекратили прием препарата.

Во II группе: 7 - принимали индометацин в дозе 75-100 мг в

сутки, 6 пациентов прекратили прием препарата.

4 больных, получавших ортофен (2) и индометацин (2) по 100 мг в оутки, жаловались на периодически возникающие неприятные ощущения,в облаоти сердца я оердаебиение, проходящие самостоятельно, без лечения. У этих больных отмечалось выраженное снижение амплитуды зубцов Т ЭКГ (более 100 мкВ) и снижение показателей диастолической функции.

Анализ ЭКГ больных, леченных ортофеном, выявил сохранящуюся тенденцию к снижению амплитуды зубцов Т, но при этом изменения Т различались у больных, получавших разные дозы препарата. Среди пациентов, получавших средние дозы ортофена (75 мг в оутки) снижение Т обнаружено у 8 из 9, ив среднем зубцы Т достоверно снизились во П, и, особенно, в I и Тд отведениях, где динамика Т составила соответственно 70±29 мкВ и 64,7±17 мкВ.

Амплитуда зубцов Т у больных, получавших к моменту исследования меньшую дозу препарата (50 мг/сутки), также имела тенденцию к снижению. Уменьшение ее найдено у 3 из 4 больных, у I пациента - повышение Т; в среднем зубцы Т снизились, причем на величину, не отличавшуюся от таковой у больных, леченных большей дозой (75-100 мг/сутки), но из-за малого количества больных в этой группе, изменения Т не подтвердились статистически.

У больных, прекративших прием ортофена к моменту исследования, в среднем существенных изменений по сравнению о исходаым уровнем не найдено.

Сопоставление изменений зубцов Т среди больных, получавших препарат в различной суточной дозе, выявило существенное различие в их динамике во П и Уд отведениях у больных, леченных ортофеном в дозе 75-100 мг/сутки по сравнению о пациентами, отменившими ортофен.

ЭХОКГ показатели систолической функции ЛЖ у больных этой группы не изменялись.

Изучение диастоличеокой функции сердца выявило снижение ее показателей у 7 из 9 больных, леченных ортофеном в средних дозах. В среднем, о выоокой степенью достоверности уменьшилась максимальная скорость наполнения мть , изменение которой по оравненив о ее значением до лечения составило 2,99^0,8 см^сек, а также скорость наполнения, отнесенная к разнице диастолического и систолического размера 12 ( мл/41) ). Данный показатель снизился в среднем на 3,15^0,6 сек. Сократилось и время достижения пика скорости наполнения Тшта/м. .

Среди больных, прекративших прием ортофена, у 2 отмечалось повышение показателей диастолического наполнения, и у 2 - снижение, а в среднем, статиотически значимого различия о исходными значениями не найдено.

Среди пациентов II группы также обнаружена разница в динамике изменений зубцов Т у получавших и не получавших индометацин.

Анализ ЭКГ больных, продолжающих лечение индометацином в средних дозах (75-100 мг в сутки) показал, что сохраняется тенденция к снижению амплитуд зубцов Т. При индивидуальной оценке ЭКГ найдено снижение Т у 6 из 7 больных и у л - повышение Т, а в среднем, динамика величины Т была отрицательной, причем максимальное снижение Т отмечено в Уд , на 59,3±22,7 мкВ.

У больных, прекративших прием индометацина, изменения амплитуды Т в разных отведениях были разнонаправлены и недостоверны.

Динамика амплитуды зубцов Т в Уд и Уц отведениях ЭКГ в течение всего периода наблюдения представлена на рисунках 2 и 3.

Кроме того, у больных, принимавших индометацин, наблюдалось снижение" ЭХОКГ показателей сиотоличеокой функции ЛЖ: индако уко-

рис. 2. Динамика амплитуды Ту6 течение 6 месяиеб лечения. *

рис.3. Динамика амплитуОы 1^6 течение 6 месяиеб лечения.

рочения % ЛI) уменьшился на 4,71±1,18$, фракция изгнания на 6,57 ±1,5$. Значительно уменьшился ударный объем - на 14,7±5 мл, № на 1,8*0,49. У этих больных необходимо отметить достоверное снижение максимальной скорости изгнания на 2,54±0,77 сц/оек. Сократилось также время достижения пика скорости изгнания.

В подгруппе больных, отменивших к этому времени индометацин, ни один из показателей систолической функции Ш не отличался от исходного уровня.

Изменения диастолической функции у больных, получавших индометацин и у больных, прекративших его прием к моменту исследования, были принципиально различны. У больных, лечившихся индомэ- -тацином, отмечено снижение всех показателей диастолической функции Л. С высокой степенью достоверности уменьшилось значение максимальной скорости наполнения И7Ь - на 4,9*0,95 см/оек, а также ее значение отнесенное к разнице между диастолическим и систолическим размером ЛЖ мгс/дв на 3,29*0,79 сек-1 и шъ/тл на 1,14*0,27 сек-1. У больных, не принимавших индометацин, значения шп. и ее производных увеличились, но статистически незначимо. Динамика мта и тъ/к б в течение всего периода наблюдения представлена на рисунках 4 и 5.

Исследование микроциркуляции у больных до лечения выявило достоверное снижение показателей ЭКК - 16,0*0,98 мл х 100 г-1 х х мин-1 по сравнению с его величиной у здоровых 26,68±2,21. Мышечный кровоток в покое не изменялся, но отмечалось недостаточное его увеличение в период постишемической реактивной гиперемии. Кроме того, отмечено ухудшение функциональных проб кожного кровотока: реакции на симпатическую стимуляцию и локальное нагревание.

Через I месяц лечения значительных изменений в оостоянии сосудов микроциркуляторного русла мы не наблюдали, однако отмеча-

см/сек О

t

-2 -4 -6

1 нес.

3 нес.

Я

6 нес.

ея-

рис. 4. Динамика MVL 6 течение 6 месяиеб лечения.

сек

-1

-3

1 мес.

3 мес.

6 мес.

!

$

i ?

I

г

I

I

рис. 5. Динамика MVL АД б течение Б месяиеб печения.

ортоф*н : ISO Mi/tgm. 75-100 ма/cgm. SO Mi/tgm.

инЭон*таиин : ISO Mi/cgm. 73-100 Mi/tgm. О ма/едт.

1

2

лось некоторое повшение среднего значения ЭКК и нормализация реакции на симпатическую стимуляцию. При индивидуальном анализе у 50^ больных найдено повышение ЭКК и у 50$ его снижение.

Через 3 мэсяца лечения обнаружено значительное снижение ЭКК, менее выраженное уменьшение эмк в покое и в реактивную гиперемию. Вместе о тем, отмечена нормализация функциональных проб кожного кровотока: реакции на симпатическую стимуляцию и локальное нагревание, но ухудшение метаболической регуляции. Изменение показателей тканевой микроциркуляции в течение 3-х меояцев лечения представлены на рисунках 6 и 7.

Обнаружена зависимость изменений кожного кровотока от дозы принимаемых больными НСПЕП ( г = 0,44, Р < 0,05) и наиболее вы раженное снижение ЭКК найдено у больных, принимавших ортофен и индометацин в дозе 150 мг в оутки.

У всех больных, принимавших ортофен и индометацин в дозе 150 мг в сутки отаечено сочетание снижения Т ЭКГ и эффективного кожного кровотока. У больных, принимавших препараты по 100 мг в сутки изменения ЭКГ и микроциркуляции сочетались у 2 из 7.

Проследив динамику отдельных показателей за весь период лечения, необходимо отметить, что максимальные изменения ЭКГ, ЭХО КГ и тканевой микроциркуляции обнаружены у больных, получавших ортофен и, особенно, индометацин в суточной дозе 150 мг не менее 3-х месяцев.

Кроме того, как показали исследования, отрицательная динамика показателей функции сердца нарастает по мере увеличения длительности терапии.

ВЫВОДЫ

I. Современные нестероидные противовоспалительные препараты: ортофен'и индометацин в средних терапевтических дозах у больных

РИС. 6. ИЗМЕНЕНИЯ ТКАНЕВОЙ МЦ ПОД ВЛИЯНИЕМ ОРТОФЕНА.

мл '16 100»' -I

мин

14 12

10 8 6 Л 2

0

0о лечения через 1 нес. через 3 нес

РИС. 7. ИЗМЕНЕНИЯ ТКАНЕВОЙ МЦ ПОД ВЛИЯНИЕМ ИНДОМЕТАЦИНА.

мл 1В

юо."1 14

нин"1 12 10 8 6 Л 2

9о печения через 1 нес. через 3 нес

I - уробень ЭМК

II - РНДФН

/ - уробень ЭКК

РА без предшествующего воспалительного поражения сердца оказывают негативное влияние на функциональное состояние миокарда, клинически не проявляпцееся.

2. Однократный прием вольтарена и индометацина вызывает снижение скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ через 3 часа у принимавших вольтарен и через 3 и 6 часов у получавших ин-дометацин.

3. Ортофен и индометацин, принимаемые больными РА в течение месяца по 150 мг в сутки вызывает снижение амплитуды зубцов Т на ЭКГ у 52$ больных, получающих ортофен и у 66$ больных, леченных икдометацином, а по данным ЭХОКГ - снижение показателей раннего диастолического наполнения ЛЖ (пика скорости наполнения M7L, ть/т. и MVIi/д D) у 87$ я 89$ больных соответственно,

4. Индометацин обладает более неблагоприятным влиянием на функциональное состояние сердца, что проявляется максимальным снижением амплитуды Т ЭКГ (на 149 мкВ), а также снижением показателей не только диастолической, но и систолической функции ЛЖ ($ 4D , ФИ, SO, Ш, СИ MVS ) у больных, принимапцих препарат не менее 3-х месяцев.

5. Ортофен и индометацин, принимаемые по 150 мг/сутки, вызывают снижение кожного и мышечного кровотока у 50$ больных через

I мзсяц лечения, а через 3 месяца терапии - у всех больных.

6. Обнаружена прямая корреляционная связь !,*?жду изменениями амплитуды Т ЭКГ, показателей сократительной способности сердца, тканевой микроцирсуляции и дозой принимаемых НСПВП (г-, = 0,61, г2 =0,56, rg = 0,44 соответственно через 3 мес лечения и = = 0,67, г2 =0,79 через 6 месяцев).

7. Обнаруженные изменения, функции сердца являются обратимыми при небольших сроках лечения (до 6 мес) и при снижении дозы орт

фена до 50 мг или отмене ортофена и индометацина зубцы Т и ЭХОКГ показатели функции М имели тендешяю к нормализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку максимальные изменения функции сердца и тканевой микроцирруляпии обнаруживаются через 3 меояца лечения ортофеном

и индометацином, рекомендуется контроль ЭКГ у больных, которые получают НСПВП в течение этого периода времени, а при длительной терапии - проведение ЭХОКГ исследования.

2. Учитывая, что наиболее выраженные изменения вызывают орто-фен и индометацин, применяемые в оуточной дозе 150 мг, целесообразно через 3 месяца лечения уменьшение дозы препаратов до 75-50 мг в сутки.

3. Индометацин обладает более выраженным неблагоприятным действием на функцию сердца и при выборе НСПВП при прочих равных условиях рекомендуется отдавать предпочтение ортофену.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о влиянии современных нестероидных противовоспалительных препаратов на функциональное состояние сердца у больных ревматоидным артритом. // Ревматология, 1991. - * 3. - С.40-42 (соавт. Ю.В.Муравьев).

2. Динамическая компьютерная сценка влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на функциональное состояние миокарда у больных ревматоидным артритом. // Тез. докл. 1У Всесоюз-. ного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С.290 (соавт. Ю.В.Муравьев, Г.П.Котельникова).

3. Эхокардиографаческая опенка влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на функциональное состояние миокарда

у больных ревматоидным артритом. // Тез. XXX научно-практичеокой конференции профессорско-преподавательского состава Актюбинского мед. ин-та.- Актюбинск,1991.- С.55 (соязт.Ю.В.Муравьев, Г.П.Котельникова) .