Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Функциональное состояние печени у больных аспириновой бронхиальной астмой

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ' РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ АЛТАЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи УДК 616.36.248:615.212.3.

ЕФИМОВА Наталья Юрьевна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ АСПИРИНОВОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - пульмонология

Авгорвфэрат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул,1994

О:/ С/ - ( /,■< :

' Работе выполнена в Иркутском государственном медицинском института,г. Иркутск.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,профессор Т.П.Сизых

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор Ф.Ф.Тетенев кандидат медицинских наук,доцент Г.Г.Устинов

Ведущая организация-Новосибирский государственный медицинский институт

Защита диссертации состоится в_

на, заседании специализированного Совета К Ш4.25.02 при Алтайском государственном медицинском институте /656099,г. Барнаул,проспект Ленина,40/,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского института /ул.Папанинцев, 144/,

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат модицинскАк наук,доцент

С.В.Тютюнников

(ШЦЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Среди различных аллергических заболеваний бронхиальная астма /БА/-одно из лидирующих как по распространенности.так я по тяжести клинических проявлений.Наблюдается заметный рост заболеваемости и смертности от бронхиальной астмм/А.Д. Адо,1981,А.Г.Чучатан,1985/.В зависимости от климвто-геогряфической зонн,наличия промышленных производств-,других факторов.распространенность БА колеблется от 0,2 до 10$ среди взрослю и детей/А.Д.Адо,1978/.По результатам,полученным А.Г.Чучалиннм/1Э85/,с 1920 по 1970 гг. заболеваемость БА в Москве увеличилась более чем в 10 раз.

Аспириновая бронхиальная астма/АА/ представляет собой отдельный клинико-патогенетическийнеиммунный вариант БА,который характеризуется непереносимостью аспирина v НГШ и,в ряде случаев,поли-позом носа/астматическая триада/.АА составляет от 4 до 20;? всех случаев Ък/j.Slapke.; S. ¡¿итт£-В- ',lWiJ.T$f.cior, H.S'.fasr- ,1983/.

Как правило,данный вариант БА имеет тяжелое прогрессирующее течение//, Rcadojj. Usktfa, 1989/ ,с трудом поддается традиционным методам лечения и часто требует назначения глюкокортикоидов/^./?/^/-!^ял<г,1306, J, Slujifce с.к <t£. ,1983/.Метол десенситизации,предложенный для лечения АА,обладает,наряду с несомненными достоинст-вами/З.Припутенова,1390,Г.Б.Федосеев с соавт,,1988/,рядом недостат-тъ/М.'Х. U ,1985, ¿¿Г Ля-Ы/ е£ а£. ,1984/. На

:егодняшний день проблему терапии АА нельзя считать ременной.

Окончательно не выяснен вопрос о причинах развития- и патогенезе АА.Бшга предложены теории ингибирующего действия КПП на биосинтез простагландиновЛЖ е>-£., 1087, Р. Fra/is, L989/,потенцирования синтеза лейко.триенов/ J}. JW -xji-kBt'k. ,1989, Т. U. —ае. я^..,12Э1/,ацетилированвд аспирином белков плазмы кро-/Я. S. Fa. ,1970/ и др.Но. ни одна из этих теорий не объясняет голностью механизмов возникновения АА,о чем свидетельствует отсут-;твие эффективных методов лечения этого тяжелого,упорно прогрессивного заболевания.

В литературе нами не было найдено сведений о функциональном ^стоянии печени у больных АА.Имеется единственное сообщение/С.А. ;уржанова,198С/ о tow,что среди больных АА чаще,чем при других юрмах БА,встречаются хронические холециститы и заболевания желу-,очно~кишечшго тракта,и при этом имеется снижение активности фер-

1

мента аспириновой эстеразы,синтезируемого печеньюЛ.М&укя, /1372/ установил нарушение метаболизма аспирина у больных с заболеваниями печени.Печеночный метаболизм играет важную роль в элиминации этого ксенобиотике/./^//. ^,1989/.

Известно,что лейкотриены,участвующие в механизме развития АА, обезвреживаются в печени и выводятся с же

'1987, <0. ,1388/.В инактивации лейкотриенов при-

нимает участие микросомальнвя/Р-450/ система печени/^/? 1984/,Фермент ГГТП,повышавший свою активность при заболеваниях печени, способствует переходу лейкотриена С4 в лейнотриен Д4//-7. Ляхе-рагЫ*, иИ-.А ,1973/, а последний обладает более выраженным

бронхоконстрикторным действием/ Л. /сс^^е-^уг,1981/.

Таким образом,возможна непосредственная патогенетическая связь между функциональным состоянием печени и развитием "АА,что • обусловило необходимость настоящей рабо'ты.

Паль исследования

Определить нарушения функционального состояния печени у Сольных аспириновой бронхиальной астмой для уточнения возможных механизмов развития и особенностей клинического течения заболевания.

Задачи исследования

1. Используя биохимические и иммунологические методы,дать оценку печеночным синдромам:цитолитическому,холестатическоыу,ге-• патодепрессивному и мезенхимально-воспалительному у больных АА,

2. Определить активность печеночной монооксигеназной системы у исследуемых Сольных при помощи антипиринового теста.

3. Для оценки поглотительно-выделительной функции провести динамическую гамма-сцинтиграфию печени с йод-131-бенгалроз.

.4. Провести сравнительный-анализ функционального состояния печени среди больных аспириновой бронхиальной астмой,атонической бронхиальной астмой,инфекционно-аллергической бронхиальной астмой н хроническим персистиругашм гепатитом.

5. Оценить функциональное состояние печени у больных АА в ' зависимости от степени тяжести заболевания.

' Научная новизна

Впервые было проведено комплексное исследование функционального состояния печени у больных АА в установлено,что для АА.наря-ду с астмой,непереносимостью аспирина и полипозом носа,характерно наличие- четвертого сивдрома-гг-патоонлиорного. Проявления гепа-

тобилиарного синдрома носят отличительные черты,не свойственные хроническому перепетирующему гепатиту,атонической бронхиальной астмо и инфекционно-аллергической бронхиальной астм«?.

Установлено,что у больных АА гепатобилиарннй синдром проявляется холестаэом,снижением синтетических процессов,значительным уменьшением активности монооксигеназной системы и нарушением поглотительно-выделительной функции гепатоцвтов. .

Доказано,что тяжесть течения АА зависит от степени поражения печени.Впервые дан сравнительный анализ функционального состояния печени у больных аспириновой бронхиальной астмой,атопической бронхиальной астмой,инфекционно-аллергической бронхиальной астмой и хроническим перси стирухмгам гепатитом ií намечены пути патогенетической терапий АА с учетом выявленных нарушений;

Практическая значимость работы

1. Выявленные нарушения функционального состояния печени у больных АА позволяют улучшить раннюю диагностику этого заболевания,'облегчат* дифференциальный диагноз различна форм БА,

2. Полученные результаты имеют большое значение в разработке новых методов лечения и профилактики АЛ.

Внедрение результатов в практику

Разработанные методы диагностики и лечения Ají,оценка активности монооксигеназной системы печени внедрены в работу пульмоте-рапевтического и гастроэнтерологического отделений Областной клинической больницы г.Иркутска.Рззультаты исследования используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии Иркутского государственного медицинского инсгитута.Подана заявка на 'изобретение/получена приоритетиая справка/.

Положения.выносимые на защиту

1. Для АА характерно'наличие четырех синдромов:гепатобилиар-ный.ньпереносимость аспирина и НПП,бронхиальная астма и полипозный риносинусит.

2. Изменение функционального состояния печени у больных АА характеризуется холестатическим и гепатодегсрессивнш синдромами, нарушением детоксикационной и поглотительно-выделительной функции гепатоцитов.

3. Нарушение метаболизма аспирина и НЛП у больных АА обусловлено снижением активности печеночной монооксигеназной системн/цито-хрома Р-450/. ' . ,

4. Выявленные изменения функционального состояния печени при М принципиально отличаются от нарушений,обнаруженных у больных

3 '

атопической бронхиальной астмой,илфекционно-аллергической бронхиальной астмой и хроническим персистируюь,лм гепатитом.

5. Выявлена зависимость тяжести течения АА от степени выражен поста нарушений функционального состояния печени.

Апробация материалов диссертация

Материалы диссертации доложены на 58-ой и 59-ой итоговых научных конференциях студентов и молодых ученых ИШИ/1991,1992/,на 3-й Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых /Улан-Удэ,1992/,на заседании областного общества фтизиатров/Иркутск,1992/,на Международном симпозиуме по аллергологии и клинической иммунологии/Алма-Ата,1992/,на заседании проблемной комиссии но внутренним болезням Иркутского государственного медицинского института/июнь 1933/,

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Структура и объем работы

Диссертация изложена на 163 стр..состоит из введения,4-х глав,выводов,раздела "Внедрение в практику",практических рекомендаций и списка литературы,содержащего 306 источников/из них 68 работ отечественных и 238-зарубежных авторов/.В работе содержатся 31 таблица и 8 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследование

В работе применялись следующие методы исследования:

1. Традиционное клинико-лабораторное обследование больных: осмотр,общий анализ крова,анализ мочи,ЭКГ,рентгенография грудной клетки,спирография,поовв мокроты,посев слизи из носа,посев кала на дисбактериоз-, консультация отоларинголога.

2. Аллергологическое обследование¡анамнез,скарификационные пробы с нэмнфвкциониши аллергенами,внутрикожные пробы с инфекционными аллергенами,по показаниям провокационные тесты/назальные и ингаляционные/,включая пероральнце провокационные тесты с аспирином. Аллергологические тесты проводились согласно рекомендациям ШАЛ АМН/А.Д.Адо,1978/.

3. Исследование функционального состояния печен? в рамках четырех биохимических печеночных синдромов-цитолитического.^олеста-тического.мезенхиматыю-воспвлительного и гепатодепрессивного:

а/Цнтолитаческий синдром¡определение АЛТ и ACT методом Райт-

4

мана-Френкеля.

б/Холесатический синдром: определение № с помощью био-тес-та фирмы п¡Саии^-а-"/Чехословакия/-,билирубина по Еялрашику,холестерина методом Илька,бета-линопротеидов турбодиметрическнм методом и гамма-глутэмилтранснептидазн с помощью биотестя фирм» пЛеа,-¿«^'/Венгрия/.

в/Мезенхимашю-воспалительннй синдром: определение показателя тимоловой пробы,обшего белка'и белковых фракций с использованием турбодиметрического метола,иммуноглобулинов А,М,С по Манчини.

г/Синдром гепатоцеллюляриой недостаточности/гепатодепрессив^ ный/-определение холинэстеразы с помощью биотестов фирмы ^^^/л®*, альбуминов турбодиметрическим методом,протромбинового времени по Тугулукову,холестерина,фибриногена методом Рудберг.

4. Изучение состояния микросомального окисления в печени по данным антипириновой пробы.Проба проводилась в соответствии с методическими реком0ндаииями"Новнй метод оценки функционального состояния печени в клинике внутренних болезней и при диспансеризации некоторых контингентов населения" под ред.акал.А.С.Логинова,Москва, 1990.Исследования проводились на спектрофотометре СФ-26.В ходе исследования определялись следующие показатели:

а/Т 1/2ант.-время полувыведения антипирина из организма/в часах/, определяемое с использованием метода наименьших квадратов в полулогарифмической системе координат.

б/^-объем распределения/л/-условный параметр,характеризующий время захвата препарата тканями из плазмы крови,рассчитывается по формуле,предложенной у ,1082.

-клиренс антипирина/мл/мин/,рассчитываемый по формуле

ГР _&*°'.693 Т"1/2ант.

0.Проведение динамической гамма-сщМтиграфии печени и желчного пузыря с Йод-131-бенгалроз.Исследование проводилось на глммй-камере 00-5 фирмы "СКРЛ".Рассчитывались следующие показатели гам-ма-сцинтиграммьг:

а/Тмакс.-время максимального накопления радиофармгтгчтарпта в печени/в минутах/,которое отражает момент нэступлет'ч равновесия между процессам;] пеглогпчга и нилелег''/-т.

б/тк.п.-времр ПОСтутеЯЛЯ бРНГРЛГ'ОР В ХОЛЧММЙ нузнрь/в Г4ИНУ-

тах/, которое зависит от гн-тплптшюЯ функции тчочи и фулкпкочв-роваии« «здччэго

. в/'Гккш.-время поступления рациофармпрепарата в кишечник/в минутах/,оно отражает состояние желчевыделчтельннх путей,

г/Индекс ретенции раднофармпрепарата в печени,рассчитываемый ш формуле: * с

й.р.=—¿У— , с5

где С20-количество импульсов на 20-ой минуте счета,С^-количество импульсов.на 5-ой минуте счете.

6. Ультрасонография печени и желчного пузыря проводилась на аппарате "АИ0КА-630"/Японйя/ по общепринятой методике.

Полученные данные подвергались статистической обработке с применением критерия Стьюдента.Работа выполнялась на базе пульмонологического отделения,редиоиэотопной,биохимической й ферментной лабораторий Областной клинической больницы г.Иркутска и ИГШ.

Таблица 1

Количество исследований,проведенных в различных группах

Методы' исследования

Группы и подгруппы

Контр.АА1 группа

АА2 ААЗ АБА

ИАВА ХПГв ф, _рбостр,

ХПГв ф. пеконв.

Всего

■ АЛТ 25 11 31 13 16 12 17 17 142

ACT" 25 11 30 13 16 12 17 17 ■ 141

ггтп 25 16 39 14 23 23 17 17 174

Билирубин 25 16 36 14 20 20 17 17 165

да 25 16 35 ■ 13 21 19 17 17 163

Холестерин 25 16 32 11 20 20 17 17 158

Бета-липопр. 25 16 34 12 19 20 17 17 16Q

13 £5 16 39 14 23 23 17 17 ; 174

Фибриноген 25 12 35 12 18 17 17 17 153

Протромб.инд. 25 \2 36 12 18 17 17 17 154

Общ.бел.и фр. 25 15 3? 13 22 21 17 17 167

Тимол.проба 25 16 34 10 20 17 17 17 156

Иммуноглобулины 13 33 13 13. 9 8 9 98

Антипир.тест* 23 11 и 6 23 23 17 17 131

Динам.гамма-сц.12 13 29 16 20 20 15 125

/ 2261

Нами было обследовано 137 больных,из них с аспиринов) й бронхиальной астг.;о?/М/-74 .инфекционно-аллергической бронхиальной аст-ТОЙ/ИАБА/-23,атопической бронхиальной астглой/АБА/-23, хроническим персистяруюшим гепатитом/ХПГ/-17.

Больные были разделены ня группы п соответствии с классификацией бронхиапь-'ой пстмц А.Д.Адо и П.К.Еулатова/1367/Л>ольине ЛА были распределены из 3 подгруппы в зависимости от степени тяяости заболевания: AAl-легкое течение,АА2-среднетяжолое и ААЗ-тялелое, Подгруппу /А1 составили 1G больных,АА2-42 большее ч AA3-IG больных. Диагноз АА был подтвержден наличием соответствующих клинических симптомов /приступы астмы,непереносимость аспирина и Н1Ш, рецидивирующий полипозный риносинусит/ и положительным перорапьннм провокационным тестом с аспирином.проводимым но общепринятой схеме.

Больные АА были обследованы в стадию ремиссии заболевания с целью исключения влияния обострения бронхо-легочного процесса на функциональное состояние печени.Средний возраст больных АА составил 46,5-2,01,мужчин-13/17,6^/,жешиин-61/32,4^/.

Среди больных АА у 46/62,2:2/ был выявлен полипоз носа,т.е. имела место астматическая триада,Полипы были локализованы в носу и придаточных пазухах,но у б больных имели другое расположение /ухо,желудок,желчннй пузырь,голосовые связки,гортань,шейка матки/, У 36/73,97,/ больных полипы подвергались удалению/от 1 до 26 операций в анамнезе/,

В группу АБА отнесены больные только со средне!! степенью тяжести заболевания,средний возрзст их составил 30,1^2,41,мужчин-8/34,8«/,ханщин-15/65,2#/.Псе они были обследованы при выписке,т. е.в стадию ремиссии БА.2/3 больных АБА имели сенсибилизацию к би-товым,1/3-к растительным атлергонем.

В группу больных ИАСА вошли больные,также имеющие среднюю степеьл тяжести заболевания и обследованные в стадию ремиссии. Средний возраст больгалс в ятой Группе составил 42,3^2,14,мужчин-5/20,8^/,кенпшн-19/73,2л/.Подбор больных в группах ARA и ИАБА,имеющих среднюю степень тпхрета заболев,анил,бил обусловлен тем,что невозможно выбрать для обследования достаточно« количество гЪль-ных АБА с тяжолкм тотент« г.стмн и болт-чих ИАГ-А с лвш*м течением заболевания.

Группу больммх Х11Г соотякин 17 пациентов,средний возраст-30,2±2,69,К0ННС1Ч-5/2Э,!'^чин-32/7П,$%/,Преобладание мукчин в этой группе больикх том,что ХПГ-зпболегзис<? ,ко-Ьрда

преимущественно страдают мужчина молодого возраста.Диагноз хронического персистирующего гепатита в этой "руппе был верифицирован с помощью обнаружения в крови этих пациентов маркеров вирусного гепатита;в настоящей работе исследованы больные ХЛГ вирусной этиологии.Все биохимические исследования больным ХЛГ проводились два-жды-лри поступлении и при выписке/т.е,в стадию обострения и в период реконвалесценции/.Группа больных ХПГ, обследованная при поступлении .обозначена ХПГв фазе обостр.,а те же больные.обследованные при вшгаске-ХПГв фазе реконв.

Контрольную группу составили 25 здоровых добровольцев/7 муж- ■ чин,18 жегадин/,средний возраст 39,4±1,32,у которых анамнестически, физикальньши методами и с помощью лабораторных методов исследования не было выкачено заболеваний печени.

Результаты исследования и их обсуждение

При анализе факторов,которые могли оказать неблагоприятное влияние на печень/перенесенные болезнь Боткина,отравления угар- • ним газом,пестицидами.работа с токсическими веществами/ в период, предшествующий развитию астмы,отмеченочто в подгруппах больных АА этот "отягощенный" анамнез встречается в 2-3 раза чаще,чем в группах больных АБА и ЙАБА/в подгруппе АА1-в 68,8$ случаев,АА2-в 90,4$, ААЗ-8?, 5%, {£А-2&%, ИАБА-34 ,Ь%/,

Доказательством того,что у больных АА.по сравнению с АБА и ИАБА,гораздо более часто встречается гепатобилиарная патология, являются клинические данные.При АА в 100$ случаев больные предъявляли те или иные жалобы,указывающие на нарушение функции печени/чувство горечи во рту,тошноту,рвоту,плохую переносимость жирной пищи,чувство тяжести и боли в правом подреберье,темную мочу, светлый кал,кожный»зуд,утреннюю слабость,гипотонию,обильный непереваренный стул и др./.У больных АБА и ИАБА эти жалобы встречаются значительно реже/у 22,4$ больных АБА и 34,8% больных ИАБА/.

На патологию гепатобилварной системы у больных АА указывают, кроме жалоб,анамнестических данных,-результаты осмотра пациентов. Так,печеночные знаки на коже/"сосудистые звездочки".пальмарная эритема и др./ были обнаружены у 21,4$ больных АА2,у 57,2^-ААЗ и не найдены в группах АБА и ИАБА.Субиктеричность склер выявлена у 56,% больных Ш,Г/ЗМ-Ш,1Ш~Ш и лишь'в 13,152 случаев при АБА и в 26,1^-при ИАБА. •

Гепатомегалия обнаружена у 19$ больных в подгруппе АА2,у

8

43,8$-в подгруппе ААЗ,у 8,7/?-в группе ИАБА и не найдена у больных АБА.В отличие от больных АА,у пациентов с АЕА и ИАБА симптом Орт-нера быя отрицательным.

При оценке состояния гепатобилиарной системы по данным УЗС отмечается достоверно более частое выявление патологии печени и желчного пузыря в подгруппах больных АА по сравнению с группами АБА и ИАБА.Так,признаки хронического холецистита выявлены у 43,8$ больных AAl,у 52)4^-АЛ2,у 56,33-AA3 и лишь у 8,7?! больных АБА и ИАБА.Диффузные изменения в печени,обнаруженные при УЗС во всех подгруппах больно АА.не встречаются среди больных АЕА и ИАЕА.С увеличением степени тяжести АА возрастает количество признаков поражения печени.Наиболее часто/от 43,1% до 56,3? в зависимости от степени тяжести/ у больных АА встречается хронический холецистит.

При исследовании функционального состояния печени у больных АА биохимическими методамн/табл.2/ были достоверно выявлены признаки холестатического синдрома:повышенная активность ГГШ по сравнению с контролем/р< 0,05/ и с группами АБА и ИАБА/р<0,001 и р<0,05/,повышение уровня билирубина относительно контрольной группы,увеличение уровней холестерина и бета-липопротеидов по сравнению с контрольной группой/р<0,05/,

Полученные данные о повышении' активности ГГТП,свидетельствующие о наличии холестатического синдрома у больных АА.находят подтверждение в клинических данных:так,кожный зуд выяаяен у 37,5$ больных АА1,57,TÍ-AA2 и 3?,5^-ААЗ,'субиктеричность склер-у 56,3$ больных АА1,73,8$-АА2 и 100^-ААЗ.При этом,в зависимости от степени тяжести от 43,7^ до 56,3$ больных АА имеют хронический холецистит/по данным УЗС/,а 11,0? больных в .подгруппе АА2 и 12,5%-ккЗ имеют хронический калькулезный холецистит.

ГТТП-наиболее ценный ранний диагностический показатель,так как активность его повышается даже при незначительных поражениях печени,когда значение других биохимических показателей не изменяется/Г.Въербанов с соавт.,1993,С.Н.Соринсон,1987/.Повышение активности 1ТТП в сыворотке крови свидетельствует о патологии желчных ходов.К повышению активности ГПП приводят не только холеста-тические изменения в печени,но и процёссы цитолиза в атом органе, алкогольные его поражения,опухоли печени и лекарственные интокси-кадаи/А Л|.Хазанов ,1988/.

В плазме крови содержится несколько ГГШаэ.н среди них има-

9

ятся ГПП ,пореро.яя'дая ЛТ С4 в ЛТ №/&.&»-/->■' 1973,

С ■ ,1980/.Поэтом;; можно предположить более интенсив-

ное образование И Д4 у больных АА/в связи с повышением активности ГГШ/.Это особенно ветпо.если учесть,что ЛТ Д4 в 5-10 раз активнее ЛТ С4/./'. ,1981/ и в паренхиме легких морских свинок бито найдено больше рецепторов к.Л'Г Д4,чем к ЛТ 1984/.Известно,что потенцирование синтеза ЛТ-один из ведущих механизмов развития А А/ 7у(. *'■•'-■'■ (<* -->¿',1931 ,Ж &С&&&& ,1087,3939/. Вероятно,что в процессе избыточного образования высокоактивных ЛТ при АА большую роль играет печень посредством повышения активности ИГЛ в крови. . .

Увеличение уровня бета-липопротеидов при АА-это свидетельство подпеченочного холестаза.а повышение уровней холестерина и билирубина-признак внутрипеченочного холестаза.Такое увеличение содержания бета-липопротеидов и холестерина происходит не только и не столько из-за затрудненной секреции компонентов желчи,сколько,главным образом,из-за нарушения печеночно-кишечной циркуляции липидов.так как такие нарушения приводят к снижению концентрации вторичных желчных кислот в кровн,поступающей из воротной вены в печень,Это снижение стимулирует активацию .синтеза печенью бета-липопротеидов и холестерина/А.Ф.Елюгер с соевт.,1984/.Усиление синтеза холестерина,перераспределение энергообеспечения или уменьшение энергообразования,снижение* скорости метаболических процессов в сочетании с уменьшением проницаемости мембран/из-за увеличения в них соотношения холестерин-фосфолппяды и подавления активности момбраносвязакных ферментов/ приводит к ослаблению экскреторной функции гепатоцитов/А.Ф.Блюгор с сопит.,1984/Л'акое ослабление оксгреториой функции печени у больных АЛ может способствовать нарушению метаболизма аспяотша и 1Ш л более выраженному их антиикклоокспгеиазному вээлпЯс?в:1Ю,а текгв нопуюшш» яке-. креции лейкотряотов с желчь« и их "накоплению" и организме.

У большх ДА и-тля Сил выявлен признак наруеюго-я синтетической функции печсч'лАо/.:.^/.Так,уста1;па|гепо,значительное достоверное снижение активности >"У у большое ЛА./кпшю.ть ХЭ у больных АА была не только ниже,чем у больных /.I."Л. п !1ЛЬА/р< 0,00]/,но даже ниже,чем у больных ХПГв фазе обостр. и ХГ[Гв фазе реконв./р< 0,001/.ХЭ-фермект,специфичны!;.длп пече»я,т,к.ои синтезируется исключительно в поченочшЗ поронхиме/И.Елахов с соавт.;1Э95/.ХЭ участвует в обезвреживания токсических прог.уктон/А.К.Марков ,И, А.

Козолуи Д9Э1/.

Снижение активности'ХЭ в плазме крови может способствовать,с одной сторон»,болев интенсивному воздействию различных токсических веществ на печень,а с друтой сторонн-замедлению метаболизма аспирина,поскольку 13 плазм» крови,наряду с альбуминами,участвует в гидролизе аспирина/г^, М-л-с-к-'Л 1586/.

'Таблица 2

Функциональное состояние печени у исследуемых больных по данным некоторых биохимических методов исследования

№ Группы AIT ACT ГТТП Билирубин ЩФ ХЭ

п/п и /мм/л//т/л/' /ед/л/ /мкмоль/л/ /Ед/л/ /кат.ел./

подгп.

1.Контрол. 0,5? 0,72 11,3' 12,4* 49,3 143±7,40"

п=25 ¿0,03 ¿0,04 ¿0,77 ±0,49 ±1,94

2.Х1ГГв ф. 1,51"'0,8б' 25,5*'" 32,5"". 94,2'*" 135±11,5"

об.п=17 ¿0,13 ¿0,09 ¿2,70 ±5,31 ±11,6

ЗДПГв ф. 0,56 0,47 13,1 15,3 82,3*' 158±12,2* *

рек.п=1? ¿0,05 ¿0,04 ¿1,21 ±1,76 . ±11,6

4. АБА 0,65 0,44" 9,05" 13.2 46,7 134±8,55"

п-23 ¿0,09 ¿0,02 ¿1,06 ±0,66 ±2,85

5.ИАЕА 0,56 0,42 11,0' 13,0 46,2 123±?,86 "

п=23 ¿0,10 ¿0,07 ±1,14 ±0,54 ±3,27

6.АА1 0,52 0,73 16,0* 1,5,2* 42,8' 105±10,1*'*

и=16 ±0,06 ±0,13 ±1,64 ±0,98 ±2,99

7.АА2 0,74 0,64 14,3* 14,3* 50,6 87,0±5,81**

п=42 ±0,12 ±0,05 ±1,18 ±0,55 ±2,03

8.ААЗ 0,76 0,53 13,0* 14,6*" 53,3 90,7±Э,64**

п=16 -±0,14 ±0,07 ±3,21 ±0,74 ±5,24

Примечание:=р< 0,05ре -р<0,001 в отличие от значений контрольной г;;уппи.

(•}-р < 0,С5;(--]=р<; 0,001 в отличие от подгруппы АА2.

У больных АА биохимическими тестами не было обнаружено яв~ них признаков цитолитического и мезенхичально-воспалительного синдромов,что говорит об отсутствии у них явлений воспаления в печени.Не было выявлено достоверных различий между активностью АЛТ,ACT,уровнем-иммуноглобулинов А,!,1,0,показателем тимоловой проПы в подгруппах ДА по сравнению с контрольной группой.

11

При оценке деятельности монооксигеиазной системы печени/составной частью которой является цитохром Р-450/,мы использовали антипириновыЯ тест/табл.З/.Время полувкведения антипирина из организма /Т 1/2ант./ в подгруппах больных АЛ было достоверно выше, чем в контроле/р< 0,001/ и больше,чем у больных АБА и ИАБА'/р<0,001/ Среди исследуемых групп/АА1,АА2,ААЗДПГв. фазе обостр.,ХПГв фазе реконв. ,АБА,ИАБА/ этот показате.яь наибольший в подгруппах больных АЛ.С увеличением степени тяжести заболевания показатель Т 1/2ант. возрастает.

Таблица 3

Состояние микросомального окисления в печени у исследуемых больных по данным антипириновой пробы

Кп/п Группы

я Т 1/2ант, и ант.

подгруппы /в часах/ /в мл/мин/

1. Контроль». п=23 11,3^0,46' 41,010,59"

2, ХПГ в фазе

обостр.п=17 14,010,ЭЭ* 38,013,20"

3. ХПГ в фазе

реконв, ,п=17 13,5^0,82*' 39,313,08"

4. АБА п=23 11,710,38" 41,411,75'

5. И/ЗА п=23 12,310,80" 35,011,78*"

6. ЛА1 п=11 16,111.58 29,313,39'

7. АА2 П-11 16,410,86"'* 26,£11,92 *

В. ААЗ п=6 20,111,вВ4" 22,511,73*'*

Примечание: * =р< 0,05;»* ~р<0,001 в отлич;«е от значений в контрольной группе.

(•)=р< 0,050,001 в отлячке от значений в подгруппе АА2.

У больных АА было изменено не только впомя полувиведения антипирина,но и'зиячителт.ио сшкон клиренс того реществе.Клиренс антипирина в подгрутт'Х -ЛА бнл тоге, тем в контроле и ни»в,чем в группах ХПГв фаз« обостр. ,У!1Гв '{-азе реконн. .Ш-А.ЛБА.уиеиьгаяясь . с увеличением степени тяжести АЛ.

Такое увеличение роомони папувнв9д--!К1!ч г уг.юньвеиир клиренса антипирина у больных М свидетельствует о спг".онии активности мо-

1..

нооксигеназной системы печени при этом заболевания.По-видимому,эти нарушения играют значительную роль в патогенезе АА,поскольку метаболизм лекарственных препаратов тесно связан с активностью печеночных монооксигеназ/Д.И.Отунбаева,1984,А.X.Аширметов.М.Э.Краковский, 1990/.Возможно,НПП,как и антипирин/который тоже относится к пиразо-лоновш препаратам/,у больных АА недостаточно полно метаболизируется с помощью монооксигвназной системы печени и оказывает благодаря этому более выраженное антиииклоокснгеназное действие.

Кроме того,микросомальная/Р-450/ система печени играет роль в метаболизме JIT /S'. ,1984/,что очень важно в патогенетическом плане, если учесть большое значение ЛТ в механизмах развития АА. Возможно/'слабая" работа монооксигеназной системы,наряду с повышением активности ГГТП и ухудшением экскреторной функции печени у больных АА .создает дополнительные условия для повышенного содержания ЛТ при этом заболевании.

По мнению А.И,Арчакова/1975/,процесс микросомального. окисления дополняется белково-синтетической функцией печени и представляет собой оптимальную детокслкашонную- систему.Предложенная им гипотеза о совместной работе окислительного и белкового детоксици-ругацих механизмов потверждека работами зарубежных авторов/^^Дяй-it "'.,1976/.

По нашим данным,при АА происходит нарушение деятельности этой единой обезвреживавшей системы,так как у больных АА нами выявлены не только нарушение функции системы печеночных монооксигенаэ/по данным антипиринового теста/,но и 'снижение белково-синтетической функции печени/снижение активности ХЭ/.

Разнообразные нарушения со стороны гепатобмлиарной системы были выявлены нами также при анализе динамической гамма-сцинти-графии печени с Йод-131-бенгалроз/табл.4/.Изменения формы и размеров печени встречаются чаие с увеличением степени тяжести АА.

Такой важнейший показатель,как Тмакс..характеризующий функциональное состояние печени,во всех подгруппах АА был достоверно выше контрольиого/р< 0,001/.При- АА Гмакс. больше,чем при ХПГ.АБА, ИАБА.Показатель этот возрастает с увеличением степени тяжести заболевания.Эти изменения говорят о том,что при АА значительно нарушается функциональная агтивность гепатоцитоа.а именно поглотительная их деятельность,чего не наблюдается при других формах БА. Эти данные подтверждаются изменением слппуюшего показателя гамма-ецпитиграфни печ?ни-и (¡кексе ретенции.

13

Таблица 4

Функциональное состояние печени у исследуемых больных по результатам динамической гамма-сгонтиграфии печени с йод-131-бен-

•галроз

№ Группы

п/п и Тмакс. Гж.п. Ткиш. Индекс ретенции

подгруппы /в мин/ /в мин/ /в мин/ РФП

1.Контрол.

П=12 25,8-1,9?" 31,3*0,53" 37,5*2,34" 1,04*0,02"

2.ХПГ п=15 39,7*1,10 "'30,0*2,98' 42,0*2,74* 1,52*0,04** •

3.АБА п=20 30,8*0,69*"35,0*3,02 36,2*2,68" 1,74*0,01е*

4.ИАБЛ п=20 32,4*1,38*" 34,6*2,44 42,5*1,99* 1,74*0,01**"

5.АА1 п=13 41,7*2,71*"* 34 ,4*2,40 46,0*4,77 1,57*0,04"** "

6.АА2 п=29 45,2*1,22"*40,4*2,80* 50,7*2,45** 1,44*0,03^*

7,ЛАЗ п=16 50,9*1,84***37,5*2,82* 56,3*3,23** 1,39*0,04

Примечание:*=р<0,05;>«=р <0,001 в отличие от значений контрольной группы.

(•)~р< 0,05;Л»).р <0,001 в отличие от подгруппы ЛЛ2.

Индекс ретенции РФП в печени,наряду с показателем Тмакс.,

также свидетельствует о функциональной активности гепатоцитов и

*

характеризует поглотительную функцию печени.Этот важнейший показатель максимально снижен,по сравнению с другими исследуемыми группами/АБА,ИАБА,ХПГ/,у больных АЛ,причем уменьшение индекса ретенции было пропорционально увеличению степени тяжести АА/разли-чие между подгруппами ЛА2,ААЗ,АЛ1 достоверно,р<0,001/.

Наши результаты по лечению АА методом десенситизации показывают,что десенситизация была успешной у больных с легким течением астмы,имеющих относительно низкую чувствительность к аспирину.Эффективность десенситизации по нашим данным составляет 61,5%.Однако у некоторых больных было отмечено резкое ухудшение течения

астмы после применения этого метода.На вопрос о лечении АА имею-

\

щимися на сегодняшний день гепатопротекторами нельзя ответить однозначно,Наш данные/4 положительных результата у 6 больных,наблюдающихся в динамике/ не позволяют пока сделать чотких выводов,что обусловливает необходимость продолжения исследований в этом направлении.

При анализе наших результатов обращает на себя внимание то, что в целом с увеличением степени тяжести АА возрастает интенсивность нарушений.выявленных со стороны гепатобилиарной системы.По-видимому, это. связано с тем,что большие нарушения функционального состояния печени приводят к большему влиянию на патогенетические механизмы у данных больных и.следовательно,к более тяжелому течению астмы.

Таблица 5

Сравнительная характеристика функционального состояния печени при АА.ИАБА.АБА и ХПГ

Степень выраженности нарушений функций печени .

АА И АБА АБА ХПГв фазе ХПГв фазе обостр. реконв,

Мезенхимально-ьоспалительн. " синдром -- - — * -

Цитолитический синдром - - - * * —

Холестатический синдром + * - П - * * -

Гепатопривный синдром * - , - - -

Детоксикационная функция, * * * А -- ». *

Поглотительно-выделительная # функция * -X * «К * ' --

Примечание:* -слабо выраженные нарушения # * -умеренные нарушения * # -к -выраженные нарушения

При сравнении функционального состояния печени у больных АА и больных другими формами БА-А'БА и ИАБА/табл.5/ выявлено,что,в отличие от вольных АА,у больных АБА имеется лишь умеренное нарушений

15

пототительно-выдвлительной функции печени и интенсивность его до-сшверно низке,чем у больных АЛ /табл.4/.При И АБА обнаружены нерезко выраженные нарушения поглотительно-выделительной функции гепа-тоцитов и частично-деятельности моноокенгеназной системы,но выраженность этих патологических изменений достоверно меньше,чем при АА /табл.3,табл.4/.

В" результате сравнения функционального состояния печени в подгруппах больных АЛ и в группе больных ХПГ нами установлено,что при обострении ХПГ преобладают процессы цитолиза и холестаза.а при АА,наряду с признаками холестаза,имеется нарушение поглотительно-выделительной функция печени и детоксикациониой ее функции без явлений цитолиза и мезенхимально-воспалительных реакций,т.е.характер функциональных нарушений печени у больных АА существенно отличается от такового при ХПГ.

Таким образом,у больных АА выявлены признаки холестатичоск'л'о и гепатодепрессивного печеночных синдромов,нарушение деятельности печеночных монооксигеназ и поглотительно-выделительной функции печени. Обнаруженные патологические изменения принципиально отличаются от таковых при МЛБА.АБА и ХПГ и интенсивность их нарастает с увеличением степени тяжести АА.

ВЫВОДЫ

1. У больных аспиряновой бронхиальной астмой выявлены признаки холестатического и гепатодепрессивного печеночных синдромов.При инфекционно-аллергической бронхиальной астме и атоплческой бронхиальной астме эти синдромы отсутствуют,

2« При аспиряновой бронхиальной астме обнаружено снижение активности печеночной монооксигеназной системы.При инфекционно-аллер-гической бронхиачьной астме подобные нарушения выражены в меньшей степени,а при атопической бронхиачьной астме они отсутствуют.

3. У больных аспириновой бронхиальной астмой нарушена поглотительно-выделительная функция печени.При инфекциоино-аллергичес-кой бронхиальной астме и атопической бронхиальной астме нарушения этой функции менее выражены.

4. В отличие от аспириновой бронхиальной вегмы.у больных хроническим персистирушим гепатитом в стадии реконвалесценции выявлено лишь незначительное изменение детоксикациониой и поглотитель-но-вцделителыгой функции гепатоцитов.При хроническом персистируга-щем гепатите в стадии обострения более янко выражен холестаз,име-

1О

ются цитолитический и мезенхимально-воспалительный печеночные синдромы, и меньше нарушена детоксикационная функция печени,чем при ас-пириновой бронхиальной астме.

5. Функциональное состояние печени при аспириновой бронхиальной астме ухудшается соответственно степени тяжести заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью более.ранней диагностики АА.всем больным БА,имеющим в анамнезе указание на патологию гепатобилиарной системы,необходимо проводить пероральный провокационный тест с аспирином для выявления скрытой непереносимости аспирина и НПП.

2. В комплекс лечения АА следует включать лекарственные средства и методы,улучшающие функциональное состояние печени.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Подана заявка на изобретение "Способ диагностики индивидуальной -непереносимости аспирина у больных бронхиальной астмой" /Приоритетная справка № 5054713/033698/ с приоритетом от 13 июня 1992/.

2. Ефимова П.Ю.Особенности клинического течения аспириновой бронхиальной астмы//Научн,исследования студентов и молодых ученых в области теоретической и практической мэдщданы:Тез.докл.5В-оЦ науч.конф.студентов и молодых ученых ИП.1И.-Иркутск.-1991.-С.34-35.

3. Ефимова Н.Ю.Функциональное состояние печени у больных аспириновой бронхиальной астмой//Диагностика и лечение туберкулеза б новых эпидемиологических условиях:Тез.докл.3-й Всерос.научн,-практ.конф.молодых ученых.-Улан-Удэ.-1991.-С.39-41.

4. Сизых Т.П.,Ефимова Н.Ю.Влияние производственных факторов на функциональное состояние печени у больных аспириновой бронхиальной астмой//Последстшя и прогноз взаимодействия человека с окружающей средой:Тез.докл.3-й объединенной науч.сессии всех НИИ и вузов медико-биологического профиля г.Иркутска.-Иркутск.-1992.-С.46.

5. Ефимова Н.Ю.,Сизых Т.П.Распространенность аспириновой бронхиальной астмы в крупных промышленных центрах Иркутской области/Дез. докл.научн.-практ. конф. "Состояние здоровья населения города Иркутска,в связи с техногенным загрязнением окружающей среды".-Иркутск.-1991.-С.46-47.

6. Сизых Т.П..Ефимова Н.Ю..Белохвостикова Т.С,Состояние имму-

17

иитета и проявления аллергии у больных аспириновой бронхиальной встмоЙ//Тез.докл.1 Съезда иммунологов России.-Новосибирск.-1992,-С.436-437. -

7. Ефимова Н.Ю.,Сизых Т.П.Функциональное состояние печени у больных аспириновой бронхиальной астмой по данным динамической гамма-сцинтиграфии//Сб.тезисов 3-го Национального Конгресса по болезням органов дыхания.-СПб.-1992.-С.348.

8. Сизых Т.П..Ефимова Н.Ю.Новое в клинике астматической три-еды//Тез.докл.Междунар.симпоз.по аллергологии и клинич.иммунологии.-Алма-Ата.-1992.-Раздел 1.-С.182.

9. Ефимова Н.Ю.Комплексная оценка состояния функции печени у больных аспириновой бронхиальной асгмой//Сб.статей "Актуальные во- ' просн терапии".-Томск.-1992.-С.71-75.

Подписано d почать 15.02.04. Формат СО.,30 I/I6. Бумага газетная. Печать офсетная. Усл. иеч. л. 1,5. Тирш; 100 экз. Заказ 3

Редакиюнпо-издател'ьсг.цй отдел Иркутского государственного университета 664003, Иркутск, ?:у.';ь«ау Гагарина, 3G