Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Роль тромбоцитов в патоненезе аспириновой бронхиальной астмы

V? 1

МИПИСТЕРСТЗО ЗДГАЗООХРАНЕ! РЛЯ РОССЖ ВСЕРОССИЙСКИЙ 11АУЧ1Ю-ИССЛЕДОЗАТЕЛЬСКК?! ИНСТИТУТ ПУЛЬШЮЛОШ

РОЛЬ .ТРОМБОЦИТОВ'В ПАТОГЕНЕЗЕ АСШ1РИНОВОЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14,00,43 - Пульмонология 14.00.16 - Патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

На правах рукописи

ЕВСЮКОВА Елена Владимировна

УДК 616.248-092 : 616.155.2

С.шкт-Петер^ург - 1991

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Санкт-Петербургского медицинского института имени академика И.П. Павлова.

Научные руководители:.заслуженный деятель науки РСОСР, доктор медицинских наук, профессор.Г.Б. ФЕДОСЕЕВ

доктор медицинских наук, профессор Н.Н. ПЕТРИЩЕВ.

Официальные оппоненты:кандидат медицинских наук, доцент О.В. КОРОВИНА

доктор медицинских наук, профессор A.M. ЗАЙЧИК.

Ведущая организация - Военно-медицинская ордена Ленина Краснознамённая академия имени С.М. Кирова.

Защита состоится "г^ а^Р'ттг- 1992 г. в " " часов на заседании специализированного совета Д 074.15.01 при Всесоюзном научно-исследовательском институте пульмонологии МЗ СССР (197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного научно-исследовательского института гульмонологии МЭ СССР.

Автореферат разослан " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Н.А.БОГДАНОВ

ОТДАТЬ.

н. i. ■>■■! "; - 3 -

ызсшртщЬК \У ал ьн о с т ь проблемы. Аспириновая астма занимает осо-оое место среди различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы (БЛ), поскольку отличается тяжёлым течением, быстрым развитием зависимости от глюкокортикоидных гормонов и ранней инвалидизацией больного (Sa/nieг М., Seezs

Я.?. , I9C8; Федосеев Г.Б., 1984; Чучалин А.Г., I9S5). В связи с ростом заболеваемости аспириновой астмой проблема изучения механизмов непереносимости ацетилсалициловой кислоты (ЛСК) у данной категории больных приобретает особую актуальность.

В настоящее время ¿¿^ествует несколько концепций, объясняющих развитие индуцированного аспирином бронхоспазма, однако ни одна из них не может объяснить патогенез icero снмптомокомплекса аспириновой бронхиальной астмы (АБА) (PkMis$J. e.i at , 1974; Seiicpane , 1975;

Чучалин А.Г. и соавт., 1966\SlCJe£&£ Ji. , 1990).

В последние года в литералуре появились указания на роль тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций и заболеваний (iOiauez K.k.tiaf , а/, 1984; Домникова Н.Л. и соавт., 1989). У больных аспириновой астмой выявлена специфическая реакция тромбоцитов на добавление к их суспензии нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), выражающаяся в усилении хемилюминесценции и высвобождении факторов, оказывающих цитотоксический эффект, который полностью исчезает после десенситизации аспирином С Jmeisen JC.etа£ , 1965). Однако до настоящего времени в литературе имеются лишь отдельные весьма противоречивые данные о состоянии функциональной активности тромбоцитов и о Синтезе простагландинов в тромбоцитах под влиянием НПЗС у больных АЕА (Астафьева Н.Г., 1990; Припутенова 3. и соавт., 1990), что не позволяет составить представление о роли тромбоцитов й патогенезе отого заболевания. Вместе с тем, уникальное сочетание в тромбоцитах струхтурно-функцкснольнкх систем, характерных для железистых, фагоцитирующих, мышечных И нервных клеток, указывает на необходимость изучения особенностей их функциональной активности у больных АЕЛ для выявления патогенеза заболевания и обоснованна патогенетической. терапии.

Ътогенетическне принципа лечения аслизннсзсй ас:-'; до сих пор мало кэучяк. ¡Ьсксльку дч.-та с

тов, содержащих салицилаты, не эффективна, предложены различные схеш десенситизации аспирином с целью снижения чувствительности к этому препарату {Pfesiou> ¿¿)M(UeJt 1982; Öe-досчев Г,Б. и соавт., 1988). Однако используемые критерии эффективности лечения (улучшение общего клинического состояния, сокращение противоастматической терапии, снижение частоты госпитализаций) во многом носят субъективный характер. В связи с этим, возникает необходимость разработки не только принципов патогенетической терапии, но и объективных критериев ее эффективности.

Uejjb исследования - выяснить роль тромбоцитов в патогенезе аспиркновой астмы и с учётом особенностей их функционального состояния усовершенствовать методы патогенетической терапии заболевания и критерии её эффективности.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности агрегации тромбоцитов, индуцированной АД5 и гепарином, содержание тромбо ксана(TxAg) и • простациклина (Р& Ig) в' плазме у больных аспириновой астмой.

2. Определить влияние ацетилсалициловой кислоты ¿п, riiio и in. vivo на функциональную активность тромбоцитов у. больных АБА.

3. Изучить состояние микроциркуляции в лёгких в сопоставлении с показателями агрегационной способности тромбоци- ■ тов и функции внешнего дыхания у этой же группы больных.

4. Изучить влияние десенситизации аспирином и ультрафиолетового облучения аутокрови (АУФОК) на функциональную активность тромбоцитов, функцию внешнего дыхания и клиническое состояние больных аспириновой астмой и на основании полученных данных разработать индивидуальные схеш и критерии эффективности проводимой терапии.

Научная новизна работа. Впервые на основании комплексных исследований функциональной активности тромбоцитов, содержания троыбоксана и простациклина в плазме, особенностей функции внешнего дыхания и клинического состояния больных определена роль тромбоцитов в патогенезе аспириновой астмы.

Впервые в качестве индуктора агрегации тромбоцитов у больных бронхиальной астмой использован гепарин и изучены особенности его влияния на функциональную активность тромбоцитов у больных аспириновой астмой.

Злервые установлена повышенная чувствительность и сни-

, т.екная реактивность тромбоцитов к АСК ¿л utito у больных аспириновой астмой и на основании этих критериев разработан метод диагностики непереносимости ацетилсалициловой кислоты у больных бронхиальной астмой.

Впервые установлена связь расстройств микроц/.ркулясии в лёгких с изменением функциональной активности тромбоцитов у больных аспириновой астмой и показана роль этих нарушений в возникновении у них обструктивного синдрома.

Уточнены патогенетические основы применения десснсити-зации аспирином и АУ-ЗОК у больных аспириновой астмой, схемы лечения и критерии его эффективности.

Научная значимость работы состоит в том, что на,основании комплексного изучения особенностей функциональной активности тромбоцитов показана их роль в патогенезе аспирино-вой ас там, что определяет новое направление исследований этиологии и патогенеза заболевания и его терапии.

Практическая ценность работы. Предложен метод диагностики непереносимости АСК у больных бронхиальной астмой на основании определения чувствительности и реактивности тромбоцитов к АСК ¿n. v¿íio , что позволяет проводить диагностику непереносимости аспирина без риска для жизни больного в амбулаторных условиях и даёт существенную экономию финансовых затрат.

Усовершенствованы метода патогенетической терапии аспириновой астмы, разработаны объективные критерии эффективности десенситизации аспирином и АУ50К по показателя:.: функции внешнего дыхания, что делает возможным их использование в практическом здравоохранении.

Положения, выносимые на загату:

1. У больных аспириновой астмой увеличена интенсиз-ность агрегации тромбоцитов, их количество, уменьшено содержание в плазме ТхА^ и Р£ LТромбоциты больных отличаются высокой чувствительностью и низкой реактивностью к АСК. Все это свидетельствует о нарушении функции рецептер-ного аппарата клетки и мембраносвязанных ферментов.

2. Изменения функциональных сзсйстэ тромбоцитов у больных аспириновой астмой способствуют нарушении миксс-циркуляции з лёгких, что в' значительней мере спред'.-ля^т вкраясшюсть обструктивного ciaíncoHa.

•3. Десенситнзлция аспирин«АУ.'.л ядлт^ся ''í-T-.v;-

ми патогенетической терапии аспириновой астмы, в основе эффективности которых лежит коррекция функциональной активности тромбоцитов, .связанная со стабилизацией клеточных мембран и активацией мембраносвязанных ферментов.

Реализация и апробация работы. Результаты исследований внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии I ЯМИ имени академика И.П. Павлова, пульмонологического отд ления 1.1СЧ Металлургического комбината Челябинска, ал-лергологического отделения клинической больницы К» 5 г. Баку, терапевтического отделения К5 I Народного медицинского центра Г. Тольятти, Центра клинической иммунологии Самарского медицинского института, пульмонологического отделения Республиканской клигчческой больницы МЗ Чувашской ССР (г.Чебоксары). Результаты исследований освещаются в лекционном курсе на кафедрах госпитальной терапии и патологической физиологии I ЛМИ им. акад. И,П. Павлова.

Материалы работы докладывались на заседании Ленинградского научного общества терапевтов им. С.П. Боткина (1990), на конференции молодых учёных и специалистов по клиническим и экспериментальным аспектам физиологии и патологии системы кровообращения и дыхания (1988), на Ленинградской городской конференции молодых учёных по проблемам пульмонологии ' (1989, 1991), на I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), на X пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества терапевтов и I Северокавказской и 1У Дагестанской научно-практической конференции терапевтов (г.Махачкала). Работа удостоена премии им. проф. М.М. Павлова (1990), а также I премии на конкурсе"молодых учёных Всероссийского научного медицинского общества терапевтов (Махачкала, 1991),

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных

работ.

Объём и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения резул-татов, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация иллюстрировг 1а 35 таблицами и ¿5 рисунками. Список литературы содержит 2СЗ источника, из них 68 отечественных и 195 зтруо'е;«гых авторов. Диссертация изложена на ¿Ы страницах ксазтаогпюно-го текста.

МАТЕРИАЛ И методе ИССЛЕДОВАНИЙ

Для решения поставленных задач обследовано 132 челове-' ка. Основную группу составили 54 больных аспириновой бронхиальной астмой. В контрольные группы вошли 44 больных бронхиальной астмой без непереносимости аспирина и 34 практически здоровых человека. Среди 54 больных аспириновой астмой у 14 была легкая форма течения заболевания, у 32 - средней тяжести и у 8 - тяжёлая. В группе больных неаспириновой астмой (ПЕЛ) у 21 ¡мелось лёгкое течение заболевания и у 23 - средней тяжести. Большинство больных обеих групп имели смешанный характер заболевания с наличием атопического, инфекционно-завксимого и других вариантов ЕА в соответствии с классификацией А.Д. Адо.и Я.К. Булатова (1969), дополненной профессором Г.Б. Федосеевым (1984),

Комплексное обследование больных включало изучение функциональной активности тромбоцитов в сопоставлении с клинической характеристикой заболевания, состоянием функции внешнего дыхания и микроциркуляцией в лёгких.

Оценка функциональной активности тромбоцитов проводилась на основании их агрегационной способности при индукции агрегации ЛД5 и 'гепарином. Кроме того, изучалось влияние АСК на индуцированную агрегацию тромбоцитов у больных лспирино-рой астмой ¿п. uiiio и ¿л. vivo . /п го использовались концентрации АСК'0,004 мг/мл, 0,008 мг/мл и 0,016 мг/мл плазмы, которые соответствовали концентрации этого препарата'в крови больного при приёме тех пороговых доз аспирина, которые вызывали бронхоспазм.

Агрегационную активность тр ,;боцитов исследовали с помощью фотометрического метода по doz/t (1962) на анализаторе ШШ-ЛТ-1. Определяли показатели агрегатограммы, характеризующие интенсивность и скорость агрегации: максимальную амплитуду агрегации, максимальную амплитуду первой волны агрегации, время от момента добавления индуктора до достижения максимальной величины агрегации, время латентного периода агрегации, время от момента добавления индуктора до начала второй волны агрегации, скорость перзой и второй вслнн агрегации.

Содеетанпе тромбоксаиа и простааккляна в плаз:« олр- зе-лялк радко>п:мун1;ы:.: методе:.; с гходзапптельрсХ зхстгч чпеЯ лр-г-отанокдов из плазмы. Ilpia '•'• -р «еде-

довали на сцинтилляционном спектрометре ("J"^- 20") (Франция) 'и ^'-счётчике ("¿¿¿¿io^oj-wq") фивдьи^КЗ (Швеция).

Оценка функции внешнего дыханшгпро водилась на основании показателей бронхиального сопротивления, удельной проводимости бронхов, проводимости на уровне крупных, средних и мелких бронхов, которые регистрировались с помощью плетизмографа и спирографа системы "Ohio -3000" (США). Диффузионную способность ле?ких определяли с помощью прибора' "7£С - ¿ел! " фир-Ш "МбрГан" (Великобритания),

Состояние микроциркуляции в лёгких оценивали на оснований Перфузионной сцинтиграфии с Тс - 99 К - микросферами. Исследование осуществляли с помощью гаюла-камеры " Scg/na. 410S", сопряженной с ЭВМ "V/P - 450/" (США, ЙРГ).

Комплексное обследование больных проводилось в фазу затихающего обострения или ремиссии заболевания на фоне постоянных доз противоастматической терапии. У больных аспирино-вой астмой обследование проводилось также во время провокационного теста с аспирином на высоте бронхоспастической реакции при приёме пороговой дозы АСК, и неоднократно в процессе десенситиаации аспирином и проведения ультрафиолетового облучения крови. Показанием к проведению десенситизации являлось выявление пороговой дозы АСК 40 мг и более. Десенситиза-цию аспирином начинали с приёма подпороговой дозы АСК, в дальнейшем методика её проведения зависела от величины пороговой дозы аспирина. При достижении эффекта десенситизации больные переходили на прием поддерживающей дозы аспирина в течение нескольких месяцев и лет.■

Сеанс У$0 осуществлялся с помощью аппарата "Изольда МД-73", курс АУФ0К состоял в среднем из пяти сеансов, при этом интервал между первыми тремя сеансами составлял 3-5. дней, а между остальными - 7-8 дней.

Всего- проведено - 5862 исследования. Достоверность полученных результатов оценивали на основании непарного и парного Т - критерия Стьюдента, а такке непараметрических критериев (Гублер Е.В., 1978).

РЕЗУЛЬТАТЫ ЙССЛВДОВАШЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результат исследований показали, что у больных аспири-новой астмой увеличено количество тромбоцитов, при этом существенно изменена их функциональная активность. Наблюдается

усиление интенсивности агрегации тромбоцитов, индуцированной АД5, увеличение скорости и продолжительности первой её фазы. Так, максимальные значения скорости первой фазы агрегации ( >0,08$ /с/ имелись у каждого третьего больного аспирино-вой астмой, тогда как в контрольных группах - у каждого десятого (Ру<0,01). Увеличение интенсивности агрегации, индуцированной гепарином, также сопровождается возрастанием скорости реакции. Эти данные свидетельствуют о повышенной реактивности тромбоцитов к индуцирующим агентам.

Индивидуальный анализ корреляционных связей между показателями, характеризующий интенсивность, скорость и длительность агрегации, выявил у больных АБА рассогласование между интенсивностью и длительностью процесса. При этом интенсивность агрегации в целом коррелирует с изменением её скорости, а длительность - с продолжительностью первой фазы агрегации. Полученные результаты указывают на разобщение между процессами связывания индуктора с рецепторами на мембране тромбоцита и мобилизацией ионов кальция из плотной тубулярной системы в цитоплазму тромбоцита. Можно полагать, что у больных АБА накопление кальция при активации тромбоцитов происходит в результате открытия всех кальциевых каналов и на каком-то этапе становится неуправляемым процессом, что приводит к чрезмерному повышению его концентрации внутри клетки и обеспечивает большую продолжительность процесса агрегации. В пользу нашего предположения свидетельствуют данные A.C. Змировой и соавт. (1990), обнаруживших высокие показатели входа ионизированного кальция в тромбоциты у больных АЕА под действием низких концентраций фактора активации тромбоцитов (5AÎ).

Известно, что повышение кнтрацеллюлярной концентрации ионов кальция приводит к гибели клеток (Чучалин А.Г., 1937). Наши данные об увеличении количества тромбоцитов у больных АЕА могут отражать компенсаторную реакцию организма при усиленном разрушении тромбоцитов.

Функциональное состояние клетки, как известно, определяется её метаболическим статусом, который зависит от количественного и качественного состава ферментов (Сскопкдаа Я.!«!., Зотрин "..!'., 1987). Состав ферментов в тромбоцитах предопределён функциональней генотнпичесиэй прегргммей в мегакасиоците и его предшественнике и !•::>■ ei изгоняться в

ответ на изменения метаболического статуса по типу обратной' связи.

Результаты проведенных исследований показали, что большинство (65,2%) больных бронхиальной астмой имеют низкий уровень ТхА;? (-$400 пг/мл) в плазме по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем, больные аспириновой астмой отличаются от больных НБА более низким содержанием в плазме Рб!^. Так, у 83.3$ больных АЕА и только у 50^ больных НБА содержание простациклина в плазме было менее 400 пг/мл (Р<р< 0,04). Снижение количества циклоксигеназ^ых метаболитов арахидоно-вой кислоты может свидетельствовать об истощении простаглан-динсинтетааы в результате самокатализируемой инактивации фермента в условиях постоянной стимуляции процессов перекис-ного окисления липидов. Этот феномен, описанный в литературе как "суицид фермента", характеризует состояние и других ферментных систем ( у&та/п0{о »Г , 1989). В частности, выявлено снижение активности фермента антиоксидантной защиты (глютати-онперовсидазы) в тромбоцитах у больных АБА {Ма£/лдсел Я.&а/^ 1986).

Изменения функциональной активности тромбоцитов у больных АЕА лежат в основе- развития специфической для данного заболевания реакции тромбоцитов на ацетилсалициловую кислоту.

Установлено, что у больных АБА на добавление минимальной . дозы аспирина ¿п. й4го (0,004 мг/мл плазмы) наблюдается уменьшение интенсивности АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и снижение скорости её первой фазы. Уменьшение интенсивности гепарин-индуцированной■агрегаций сочетается со снижс 1ием скорости второй фазы. Подобная реакция у больных НБА и здоровых отсутствовала. Эти данные свидетельствуют о высокой чувствительности тромбоцитов больных АЕА к аспирину. Вероятно, аспирин способствует уменьшению связывания индуктора с рецепторами мембраны, что ведет к снижению , мплитуды агрегации.

Вместе с тем, тромбоциты больных АБА отличаются низкой реактивностью к возрастающим дозам аспирина, что проявляется в ".охранении высоких значений максимальной амплитуда и скорости второй фазы агрегации при добавлении ¿п. ^¿¿ъо дозы аспирина, превышающей в 4 раза дозу чувствительности. Так, при воздействии АСК в дозе 0,016 мг/мл максимальная амплитуда

•агрегации тромбоцитов, индуцированной АД<5, у больных АБА составила 81,6 + 3,9% от исходной величины, тогда как у больных НБА - 64,3 + 5,4% (Р =0,01), а у здоровых - 56,3 + 8,1% (Р <0,01). При этом скорость второй волны агрегации у больных АЕЛ составила - 81,9 + 7,3$, у больных НЕА - 52,2+10,5 (Р <.0,05), а у здоровых - 43,4 + 10,0% (Р = 0,01). Результаты указывают на отсутствие эффективного связывания АСК с циклоксигеназой тромбоцитов в условиях истощения этого фермента. При этом сохраняется транспорт и мобилизация ионов кальция в цйтоплазму, что обеспечивает высокую агрегацию тромбоцитов. Наша точка зрения подтверждается исследованиями других авторов, применявших ингибиторы циклоксигеназы и тромбоксансинтетазы для изучения транспорта кальция в цитоплазму тромбоцитов ( ßosca. Л Ы а/., IS89). Обнаружено также у больных АБА о-сутствие ингибирующего влияния шдо-метацина на синтез в тромбоцитах простагландинов Е и ^g^c (Астафьева Н.Г., 1990).

При введении аспирина внутрь во время проведения провокационного теста с АСК характер агрегации тромбоцитов зависит от исходного состояния их функциональной активности. Нами установлено, что во время бронхсспасткческоЯ реакции у 69,2'% больных наблюдается подавление- интенсивности агрегации тромбоцитов и снижение скорости её второй волны при условии, если величина второй волны превышает 2С% от максимальной амплитуды. У меньшего числа больных отмечен второй тип реакции - увеличение максимальной амплитуды агрегации, если исходно имелась низкая вторая волна агрегации. Наличие сильных корреляционных связей между показателями агрегатограммы и изменением содержания TxAg и Pßlg в плазме в ответ на приём АСК внутрь свидетельствует о возможном влиянии этих метаболитов на характер реакции тромбоцитов. При последующем добавлении АСК ¿Jifiizo сильные корреляционные связи (Р = 0,8-1,0) между уровнем простациклина и показателями, характеризующими первую фазу АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, сохраняются, что указывает на особую роль"Folg в формировании реакции гиперчувствительности тромбоцитов к АСК.

Сопоставление показателей, характеризуют^- состояние функциональной системы тромбоцита и проходимость дыхательных путей, указывает на наличие общего механизма изменений

реактивности со стороны бронхиального дерева и тромбоцитов у больных АЕА,

Количественные и качественные изменения тромбоцитов ведут к нарушении микроциркуляции в легких. Результаты исследований показали, что у всех больных АБА имелись выраженные расстройства капиллярного кровообращения, причём в группе больных АЕА участки сохранённой перфузии составили 27,8 + 3,9<?>, тогда как у больных НЕА -51,0+8,0% (Р < 0,01). В зонах наибольшего поражения капиллярное кровообращение у больных АБА было сохранено на 35,6 + 7,6?>, а больных НЕА - на 63,6 + 11,1?? (Р < 0,05). Нами установлено, что, чем больше выражены изменения функциональной активности тромбоцитов, тем в большей степени выражены нарушения микроциркуляции в 'легких. Так, в группе больных АЕА проходимость бронхиального дерева на уровне средних и мелких бронхов составила соответственно 30,7 + 3,0 и 29,5 + 12,0$ от должной величины, тогда как у больных НЕА - 59,7 + 10,4% и 55,3 + 29,5% (Р < 0,01).

Результаты наших исследований в сопоставлении с данными литературы позволили сформулировать гипотезу о роли тромбоцитов в патогенезе АБА (схема). Мы полагаем, что у больных АЕА имеется вровдённый или приобретённый дефект мембрано-ре-цепторного комплекса тромбоцитов. Следует отметить, что ряд исследователей выявили наследственную черту этого заболевания, установив связь между представленностью генов типа ¿¿/А серии 4bQw2. и В35 и непереносимостью аспирина у больных бронхиальной астмой {Mui£azAey , 1986, Услонцев

Б.М., Петрова М.А., 1990). При поступлении.в организм аспирина в крови больного АБА может увеличиваться содержание активной формы-салицилата, которая оказывает патогенное влияние на уже изменённый рецепторный аппарат тромбоцитов. Это усугубляет уэке имеющийся дефект, ведёт к открытию каналов ионной проницаемости для кальция и, как следствие, к активации тромбоцитов. Так, по данным ряда исследователей, добавление НПВС к суспензии тромбоцитов у больных АЕА приводило к усилению хеш'лшииесценции и высвобождению факто-эв, прояпян:::их цитото::сичэское дейстлие {¿¿тесте*г^.С. ei а/. , I?öC; Сарсоп. Кб?), Активация тромбоци-

те в еоггеозот-дяться увеличение:.: концентрации- кальция п

г

ш щтштв в тмш ащшш тш

ш&шщт Смитом

KomiHJHœ сшшаиие с ttuwaaepoioù

Яьтчтиг содержания сштшхишя

Уошни! здкрепемтного nopaéummi-ческоп) тща

ьщшшшиприоортвннш отт мтщно-решпторт нонтт щтию

ßHmouunpoHöouuwß■

üienumuí тшнтраиии колыша ¡мет

СШНШШЙ

ирритонтых

peuvm/xe

Усш&иi HCTofomna фостолипидоз нихИраны

i 1

Шпфая ufcmum zZAqxrauus тром&иш^Щрзот^ ФАТ Cspmoeawi Tx/¡¿

6Q3ÖCRQ3M—

i, t ■—-—-v. Погыияние йоиения 4¡uu4iHue t aíiouhoú osrcpuu i.^iuvu иршивыкти ( fpOHXUStk pcyiot taw«« копищрноп

m,,^,« Г V -------------^

utao

бронтобтираш'онный

I ГПнпО

Ork слизистой Шшхшцуа/М дистршм Иронхs» —"""

гийроегагищаош йозлг/ы

отёл

CUHápOH

Нарушение вентитионио-пщцтниьп OÏHDIIIQHUÙ

Брошпщ

í/fllWIlíH¡JI

ethiUÂtuuu в íuctsmkm брошах

03 I

цитоплазме и усилением метаболизма фосфолипидов мембраны. Эти процессы приводят к агрегации кровяных пластинок, сопровождающейся реакцией освобождения и образованием тромбоксана и ФАТ. Большинство выделяемых тромбоцитами биологически активных веществ обладает вазоконстрикторными свойствами, а ФАТ и серотонин способны увеличивать проницаемость сосудистой стенки для компонентов плазмы и усиливать секрецию бронхиальных желёз. Серотонин может также стимулировать ир-ритантные рецепторы в эпителии бронхов и усиливать эфферентные парасимпатические влияния ( ЛЛ. , 1988). Учитывая конкурентное связывание аспирина с холинэстеразой, можно предположить увеличение содержания ацетилхолкна и усиление его констрикторного влияния на бронхи. Возрастание внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, возможно, приводит к микроэмболизации лёгочных сосудов, а в совокупности с влиянием тромбоцитарных факторов воспаления обусловливает нарушение микроциркуляции в легких, развитие бронхообтура-ционного синдрома, инт^рстициального отёка и, как следствие, выраженные нарушения функции внешнего дыхания.

Исходя из полученных результатов, мы полагали, что патогенетическая терапия заболевания должна быть в первую очередь направлена на стабилизацию клеточных мембран и активацию мембраносвязанных ферментов. С этой целью у 28 больных АБА проведен курс АУЗОК, а у 19 - десенситизация аспирином. Оба метода способствовали улучшению клинического состояния больных и показателей функции внешнего дыхания. В процессе лечения происходило волнообразное изменение исходных значений бронхиального сопротивления и снижение удельной проводимости бронхов на приём аспирина и после каждого сеанса-АУФОК. Терапевтический эффект наблюдался при отсутствии реакции бронхиального дерева на приём пороговой дозы АСК и на сеанс АУФОК в сочетании с улучшением исходных показателей функции внешнего дыхания. При этом после курса АУ'ЗОК наб.--далось повышение порога чувствительности к аспирину в 2-3 раза.

Розу.':огате оценки функциональной активности тромбоци-тса до и поело курса АУЗОК показали, что к концу курса происходит нормализа:. ш функциональной активности тромбоцитов . 1: усиление второй велик агрегации, индуцированной АД5 и

'гепарином, что свйдетельствует о повышении активности ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновоЯ кислоты.

• Исследование агрегации тромбоцитов в различные периоды десенситизации аспирином показало, что в начале лечения наблюдалось её подавление. В период достижения эффекта десенситизации прием аспирина внутрь не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов. При добавлении к тромбоцитам ¿л vclzo АСК наблюдалась тенденция к снижению их чувствительности.

Известно, что десенситизация является физиологическим феноменом, означающим снижение чувствительности организма к повторным стрессовым воздействиям. В возникновении этого состояния большое значение имеет изменение состояния клеточных мембран и связанных с этим функций ферментов (Меерсон 5.3., Кругликов Р.И., 1966). Вероятно, в процессе адаптации к стрессорнсму агенту - аспирину - у больных АЕА происходит стабилизация мембрано-рецепторного комплекса тромбоцитов, что улучшает функционирование рецепторов, аденилатциклазной системы тромбоцитов и уменьшает ионную проницаемость для ионов кальция. Эффект десенситизации, по-видимому, наступает, когда тромбоциты больных переходят в рефрактерное состояние и не способны к активации при воздействии на них АСК. В пользу нашего предположения свидетельствуют данные литературы о том, что добавление НПВС к суспензии тромбоцитов после десенситизации аспирином не вызывает "взрыв" хемилюми-несценции и выделение цитоцидных факторов, как это наблюдается у больных аспириновой астмой до лечения (Л/nei'senJ С. eia£. , 1986).

Рсфрактерность тромбоцитов к АСК способствует постепенному улучшению капиллярного кровообращения и вентиляции лёгких. Хороший непосредственный эффект лечения к моменту выписки из стационара наблюдался у 15 из 19 больных. Если достигнутый эффект десенситизации был стойким, то через месяц больные переходили на приём одной пороговой дозы аспирина в день. Длительность применения поддерживающей терапии составила от нескольких месяцев до 6 лет. При этом уменьшалась частота обострена": заболевания на фоне снижения проти-воастматической терапии. У четырех больных удалось снизите дозу или отменить глюкокортикоиды.

Длительное наблюдение за Сольными показало, что прекра-

щение приёма аспирина приводит к восстановлению чувствительности к нему через 4-5 дней. По данным литературы, этому сроку соответствует период жизни тромбоцитов у больных ЕЛ ( Л. , 1936). Вероятно, при прекращении при-

ёма аспирина через 4-5 дней в циркуляции появляется большое количество новых молодых форм тромбоцитов, проявляющих патологическую реакцию при употреблении больными аспирина. При этом развивается выраженная реакция со стороны бронхиального дерева, что требует проведения повторного курса десекситизацки.

Таким образом, нам удалось установить объективные критерии эффекта десекситизации аспирином и АУйОК, в основе которого лежит нормализация функциональной активности тромбоцитов. На основании полученных данных разработана схема десенситизации малыми дозами аспирина и оба катода лечения внедрены в практику. Заслуживает особого внимания и широкого внедрения с целью диагностики аспириновой астмы метод определения чувствительности и реактивности тромбоцитов к АСК у больных бронхиальной астмой на основании предложенных нами критериев оценки агрегатограмм. Этот метод позволяет полностью избежать тяжёлых осложнений, которые столь часто наблюдаются у больных аспириновой астмой при определении чувствительности к аспирину с помощью перорального провокационного теста.

Результаты наших исследований позволяют глубже понять роль тромбоцитов в патогенезе аспириновой астмы и расширяют перспективы изучения средств патогенетической терапии этого заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У больных аспириновой бронхиальной астаой увеличена агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и гепарином, за счёт возрастания скорости реакции, что свидетельствует о повышенной реактивности тромбоцитов к индуцирующему агенту. Нарушение корреляционных связей между интенсивностью и длительностью псопесса агрегации указывает на дисбаланс лросто-истреннс-врекенних отнснюний в функциональной системе тромбоцита.

2. Тгоубоциты больных астшрпнспсЯ астаой отличаются

высокой чувствительностью к ЛСК, которая проявляется снижением максимальной амплитуды агрегации, индуцированной АД2 и гепарином, при добавлении аспирина ¿м v¿íz£> и обусловлена изменением скорости связывания индуктора с рецепторами мембраны тромбоцита.

3. Тромбоциты больных АЕА отличаются низкой реактивностью к возрастающим дозам АСК ¿si v¿íte . Сохранение высокой амплитуды и скорости агрегации свидетельствует об отсутствии влияния АСК на образование тромбоксана в процессе агрегации тромбоцитов.

4. Реакция тромбоцитов у больных ЛБА на принятую внутрь пороговую дозу аспирина зависит от состояния их функциональной активности: в большинстве случаев происходит подавление интенсивности агрегации и снижение скорости её второй волны. Увеличение максимальной амплитуды агрегации наблюдается лишь при исходно низкой второй волне агрегационного процесса.

5. У больных АЕА увеличено количество тромбоцитов, уменьшено содержание как тромбоксана, так и простациклина в плазме, что влияет на характер реакции тромбоцитов в ответ на приём пороговой дозы АСК.

6. У всех больных АЕА имеются выраженные расстройства капиллярного кровообращения в лёгких. Степень нарушения микроциркуляции коррелирует с интенсивностью гепарин-индуциро-ванной агрегации тромбоцитов и определяет выраженность об-структивных нарушений функции внешнего дыхания.

7.. Терапевтический эффект десенситизации аспирином и АУФОК у больных АЕА связан с коррекцией функционального состояния тромбоцитов, что способствует улучшению микроциркуляции в лёгких и показателей функции внешнего дыхания. Критериями эффективности лечения следует считать отсутствие изменений удельной проводимости бронхов на приём пороговой дозы аспирина и после сеанса АУ40К в сочетании с нормализацией исходаых значений бронхиального сопротивления и удельной проводимости бронхов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

X. Для выявления непереносимости аспирина у больных бронхиальной астмой необходимо оценить влияние ацетилсалициловой кислоты ¿/г f¿¿to .на агрегацию тромбоцитов, индуцированную АД1>. Диагностическим критерием является сочета-

ние гиперчувствительности и гипореактивности тромбоцитов к АСК.

2. Принципы патогенетической терапии больных АБА состоят в использовании методов и лекарственных средств, направленных на улучшение функционального состс.гния мембран тромбоцитов (АУёОК, десенситизация аспирином, антиоксиданты, антагонисты ионов кальция, мембраностабилизирущие средства - интал, ке-тоткфен).

3. Критерием эффективности десенситизации аспирином больных АБА, имеющих порог чувствительности к АСК 40-160 мг, следует считать отсутствие изменения удельной проводимости бронхов на приём пороговой дозы АСК в сочетании с нормализацией исходных значений бронхиального сопротивления и удельной проводимости бронхов.

4. Больным АБА с высокой чувствительностью к АСК-(порог « 20-40 мг аспирина) с целью повышения пороговой дозы аспирина рекомендуется АУФОН, что делает возможны!/ проведение специфи-чес :ой десенситизации.

5. АУФОК больным аспириновой астмой рекомендуется осуществлять под контролем состояния функции внешнего дыхания. Длительность курса определяется появлением объективных критериев эффекта лечения: отсутствие изменений удельной проводимости бронхов после сеанса АУ20К в сочетании с нормализацией исходных значений бронхиального сопротивления и удельной проводимости бронхов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Изменения проходимости на различных уровнях бронхиального дерева, их выраженность и динамика у больных в состоянии предастмы и бронхиальной астаы // Современные метода лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. Г.Б.Федосеева. - Л,, 1985.-С. 35-40 /в («(авторстве с З.Я.Дегтяревой, Т.И. [Цемелининой и В.А.Верховской/.

2. Влияние ультрафиолетового облучения крови на функцию внешнего дыхания у больных аспириновой бронхиальной астмой //Лечение, неотложная помощь, профилактика неспецийических забелена: .ий лёгких.. Вопросы /реабилитации и организации, пульмснслсгической помощи: Ыежвуз. научн. сб. - Саратов, 15еЗ.-С. 42 /в соавторстве с З.Г, Перелыглнш/.

3. Изменение показателей функции внелнего Ахания как критерий эффек ивности десенситиаауии у больных аспириновой астмой// Актуальные вопросы патологи»* дыхания / Под ред. В.П.Низовцева.-л'.'йбыгаев, 1989.-С. 1Ö7-I3Q.

4. Динамик;, показателей функции внешего дыхания в процессе десенсг-тизации аспирином и ультрафиолетового облучения крови у больных аспириновой бронхиальной астмой

// Бронхиальная астма / Под ред. Г.Б.Федосеева.-Л., 1989. -С. 103-106.

5. Особенности агрегации тромбоцитов у больных "аспириновой" астмой// Патологическая физиология системы гемостаза /Под ред. К.Н.Петрищева.-Л., 1990.-«. 87-98.

6. Влияние ацетилсалициловой кислоты на функциональную активность тромбоцитов у больных "аспириновой" бронхиальной астмой // Научно-техническое творчество молодежи - практическому здравоохранению / Под ред. Г.Е.Аркадьевой.-Л., 1990.

-С. 122-123.

7. Фун :циональная активность тромбоцитов у больных бронхиальной астмой // Тез. докл. I Всесоюзн. конгресса по болезням органов дыхания.-Киев, 1990.-часть I, № 2.

8. Результата динамического наблюдения за гиперреактивностью бронхов у лиц группы риска и больных бронхиальной астмой, некоторые способы ее коррекции // Tep.apx.-199'i,-Т.бЗ,

№ 8.-С. 21-25 /в соавт. с Т.Н.Синицыной, Т.И. Ще"елиникой, М.Д.Дидуром, А.В.Ёмельяновым и В.А.Назаровой/.

9. Особенности функциональной активности тромбоцитов у больных "аспириновой" бронхиальной астмой // Клин. мед.-1991. -Т.69, № 9.-С 26-29.

10. Тромбоцитарные механизмы непереносимоеi.1 аспирина у больных бронхиальной астмой и мете, >i её терапевтической коррекции // Тез. докл. X пленума правления Всеросс. научн. мед. общ.-ва терапевтов I Северокавказской и 1У Дагестанской конференции терапевтов. - Махачкала, I99I.-C, 124-125.

С-П !.1ИП,з.4,тЛ00 9.01.92 Бесплатно.