Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Состояние функций печени, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных аспириновой астмой

На правах рукописи

Банда Солонго

СОСТОЯНИЕ ФУНКЦИЙ ПЕЧЕНИ, ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У БОЛЬНЫ1Х АСПИРИНОВОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - Пульмонология

Автореферат

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Барнаул - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации», на кафедре госпитальной терапии

Научный руководитель - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Сизых Тамара Петровна

Официальные оппоненты:

заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Трубников Георгий Викторович

доктор медицинских наук Мартыненко Татьяна Ивановна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации»

Защита состоится «Л,/;

« /Ь »

2004 года в.

заседании

диссертационного совета Д 208.002.02 при ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ» (656031, г.Барнаул, пр. Ленина, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ» по адресу: 656031, г.Барнаул, ул. Папанинцев, 126)

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук, профессор

Е.А.Цеймах

Общая характеристика работы Актуальность проблемы: Бронхиальная астма (БА) является одной из главных проблем здравоохранения большинства экономически развитых стран, что связано с высокой ее распространенностью, продолжающимся ростом заболеваемости, прогрессирующим течением, высоким уровнем утраты трудоспособности и инвалидизации, увеличением смертности, а также значительными финансовыми затратами и потерями государства и человека (Г.Б.Федосеев, 1997; АГ.Чучалин, 1999; Н.П.Княжевская, 2000; К.8.БаЬи ег а1, 2000; Я.Р.Ьеташке ег а1, 2003). Полиморфизм проявлений БА привел к высказыванию ряда авторов что, БА является синдромом, который объединяет группу заболеваний, развивающихся у предрасположенных людей под влиянием псевдоаллергенов, инфекций и характеризуется гиперреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями в виде приступов экспираторного удушья и эозинофилией (В.И.Пыцкий, 2001).

Аспириновая астма (АА) - отдельная неиммуная (эндогенная) клинико-патогенетическая форма БА, при которой одним из бронхоконстриктивных факторов у больного являются аспирин и/или НПВП. Распространенность АА в мире рассматривается только в контексте удельного веса среди прочих форм БА. По одним литературным источникам этот показатель колеблется от 9,0-22,0%, по последним данным он возрос до 40% (Н.П.Княжевская, 2000) -50% (М.А.Никонова, 2001). Существующие методы диагностики, лечения, а также меры ее профилактики все еще далеки от совершенства и не всегда оказываются эффективными, в т.ч. на проводимое по новым стандартам лечение. Течение АА остается тяжелым торпидным прогрессирующим, приводящим часто к ранней кортизолозависимости и инвалидизации, что указывает на недостаточное изучение этио-патогенетических звеньев в ее возникновении и развитии.

Проведенные исследования по состоянию перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных атопической

(АБА) и инфекционно-зависимой БА

БИБЛИОТЕКА I

в ее патогенезе. В доступной литературе не встретилось работ по одновременному изучению функций печени и состояния ПОЛ-АОЗ у больных АА

Дель исследования: Оценка особенностей клинического течения АА и АБА на основе комплексного изучения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты с учетом функций печени, в т.ч. состояния системы монооксигеназ.

Задачи исследования:

1.Изучить состояние функций печени, в т.ч. детоксикационной и ПОЛ в сыворотке крови у больных АА в зависимости от варианта (не- и развернутого; интермиттирующего и персистирующего), степени тяжести и фазы течения.

2.Исследовать содержание микроэлементов Zn, Fe) в сыворотке крови у больных АА в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы течения.

3.Определить активность антиоксидантной защиты (показатель АОА, а-токоферола и активность СОД каталазы, церулоплазмина) в сыворотке крови у больных АА в зависимости от ее варианта, тяжести и фазы течения.

4.Рассмотреть функции печени, ПОЛ и состояние АОЗ в сравнительных группах: у больных АБА, острым (ОВГ) и хроническим вирусными гепатитами (ХВГ) в зависимости от степени тяжести и фазы течения.

5.На основе сравнительного анализа полученных данных о состоянии ПОЛ и АОЗ с учетом функций печени, в т.ч. системы монооксигеназ у больных иммунной и неиммунной БА, вскрыть особенности закономерностей развития течения этих процессов при АА по отношению к атопической для совершенствования диагностики и реабилитации.

Научная новизна: Впервые одновременно изучены компоненты АОЗ в сыворотке крови с учетом функций печени, в т.ч. активности цитохрома Р-450 у больных АА в сравнении с АБА и ВГ в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы процесса. Дана комплексная оценка состояния АОЗ в сыворотке крови у больных АА и АБА по показателям: общей антиокисли-

тельной активности (АОА), а-токоферола (а-ТФ), СОД, церулоплазмина (ЦП), каталазы, включая содержания микроэлементов Cu, Zn, Fe), входящих в состав изучаемых ферментов. Впервые установлено, что изменения активности СОД и содержания Se у больных АА и АБА носят разнонаправленный характер, тогда как активность каталазы, ЦП, содержание а—ТФ и однонаправленные. Однако степень их проявления у больных АА достоверно выраженнее. По мере утяжеления течения АА происходит достоверное повышение уровня продуктов ПОЛ и прогрессивное снижение АОЗ, даже в фазу ремиссии.

Практическая значимость работы: Результаты исследования имеют значение для расширения и углубления представлений об участии процессов ПОЛ и АОЗ в патогенезе АА. Основываясь на результатах настоящего исследования, предлагается определение уровня ПОЛ, содержания активности СОД, каталазы, ЦП и уровней микроэлементов в

сыворотке крови в совокупности с другими клинико-лабораторными методами обследования для уточнения активности процесса и степени тяжести АА, что позволит более тонко контролировать состояние компенсированнос-ти биохимических процессов у больных в динамике и своевременно корректировать лечение. Установленные нами разнонаправленные изменения активности СОД и уровня Se и Fe у больных АБА и АА могут быть применены в комплексе с другими методами для совершенствования дифференциальной диагностики. Полученные новые данные о состоянии функций печени, дисбалансе микросомального окисления, процессов ПОЛ и в разных звеньях АОЗ в сыворотке крови у больных не- и иммунной форм БА могут найти отражение в учебных курсах при освещении их патогенеза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Степень выраженности изменений ПОЛ и АОЗ у больных АА определяются от состояния функций печени (синтетической и системы моноокси-геназ), а также от тяжести заболевания и фазы процесса.

2. Изменение АОЗ в сыворотке крови зависит от формы БА, тяжести и фазы процесса: а) при неиммунной форме - АА в обе фазы средней степени тяжести на фоне значительного снижения уровня а-ТФ и АОА присоединяется достоверное снижение активности СОД, каталазы и ЦП; б) при иммунной - АБА только в фазу обострения средней степени тяжести на фоне менее выраженного снижения уровня а-ТФ и АОА, активности каталазы, ЦП и наоборот повышается активность СОД, последняя в фазу ремиссии восстанавливается.

3. Снижение содержания изучаемых микроэлементов (Яе, Си, 2л), входящих в состав антиоксидантных металлоферментов, отчетливо определялось у больных АА в обе фазы процесса по сравнению со здоровыми, больными АБА и ВГ. У больных АА не зависимо от степени тяжести в обе фазы, даже при неразвернутом (предастме) и интермиттирующем вариантах ее течения отмечено в сыворотке крови снижение уровня Se. С утяжелением ее течения (при средней и тяжелой спепени) наряду с дефицитом Se, снижаются уровни £и, 2п и повышается - Fe. В то время, у больных АБА и ВГ как легкой, так и средней степени тяжести снижение содержания Se отмечалось только в фазу обострения. При средней степени тяжести в фазу обострения был еще снижен уровень Zn с повышением Fe в группах АБА и ХВГ.

4. Степень активации процессов ПОЛ зависит от активности цитохро-ма Р-450 и состояния АОЗ. При АА средней и тяжелой степени тяжести в обе фазы процесса на фоне выраженного снижения активности цитохрома Р-450 установлено подавление всех компонентов АОЗ в сыворотке крови (как неферментативной - АОА, а-ТФ, так и ферментативной - СОД, каталаза, ЦП) с выраженной активацией процессов ПОЛ, в т.ч. в фазу ремиссии. Даже при не-развернутом и интермиттирующем вариантах — повышен уровень ДК.

а) при АА выраженное снижение активности цитохрома Р-450 с подавлением синтетической функции печени не зависело от варианта течения и фазы процесса, тогда как образование продуктов ПОЛ и звеньев АОЗ — зависели. Более выраженный характер они носили в фазу обострения. При

неразвернутом и интермитирующем и легком персистирующем вариантах АА в фазу ремиссии отмечено повышение ДК и снижение уровня показателя АОАи а-ТФ.

б) У больных АБА легкой степени тяжести только в фазу обострения, а при средней - в обе фазы заболевания установлена активация ПОЛ при сохранной активности цитохрома Р-450 и других функций печени. Степень активации ПОЛ была менее выражена, чем при АА и сопровождалась меньшими изменениями со стороны АОЗ: при легкой - снижение показателя АОА, а-ТФ с повышением активности СОД; при средней степени - присоединяется снижение активности каталазы, ЦП в обе фазы течения. В фазу ремиссии, как при легкой, так и средней степени тяжести активность СОД нормализовывалась.

5. Выявленные нарушения в системе микросомального окисления, ПОЛ, АОЗ соответствуют клиническим проявлениям как АА (торпидное, прогрессирующее, менее обратимое), так и АБА (спорадическое, обратимое, как правило, контролируемое течение).

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием ИГМУ (2003); посвященной 80-летней годовщине провозглашения Монголии и утверждения Первой конституции (2004); Всероссийской научно-практической с международным участием "Метаболические механизмы им-мунореактивности" в г. Красноярске (2004) и межкафедральной научно-практической конференции ИГМУ (2004).

Публикации; По теме диссертации опубликовано 13 научных работ в центральной и международной печати.

Внедрение результатов исследования: Методики исследования продуктов ПОЛ, показателей АОЗ (АОА, СОД, каталаза, ЦП) и микроэлементов внедрены в практику работы пульмонологического отделения областной клинической больницы №1 г. Иркутска, а также курорта "Аршан" Республики Бурятии. Проведение антипиринового теста для выявления

нарушения деятельности микросомальной монооксигеназной системы печени внедрено в работу курорта "Аршан". Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии ИГМУ.

Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, иллюстрирована 21 таблицами, 13 рисунками и 6 приложениями. Список литературы содержит 213 источников, из них 122 на русском и 91 на иностранном языке.

Содержание работы Материалы и методы исследования; Для решения поставленной цели нами было обследовано 153 человека. Основную (I) группу составили 69 больных неиммунной (эндогенной) - АА, среди которых было женщин - 57 (82,7%). Средний возраст больных равнялся 42,35+1,58 лет. Длительность заболевания варьировала в широких пределах от 1-2 до 40 лет. Диагноз АА был подтвержден наличием ведущих клинических синдромов (бронхообст-руктивный, круглогодичная риносинусопатия, гепатобилиарный синдром и анамнестически непереносимость естественных и синтетических салицила-тов) в купе с пероральным положительным провокационным тестом аспирина и антипириновой пробой. В соответствии с классификацией БА А.Г.Чучалина (1985) и разработанной Международным консенсусом (1992, 2002), из них по степени тяжести выделено 5 подгрупп: 1.1 - с неразвернутым вариантом течения АА - 22 (муж. - 4, жен. - 18; средний возраст 33,9+3,0 лет) больных; 1.2 - с интермиттирующим - 5 (муж - 1, жен. - 4; 37,6+5,0); 1.3 - с легким персистирующим - 5 (муж. - 1, жен. - 4; 42,0+7,0); 1.4 - со средним персистирующим - 22 (муж. - 3, жен. - 19; 47,7+2,0) и 1.5 -с тяжелым персистирующим - 15 (муж. - 3, жен. - 12; 48,4+2,5 соответственно).

К неразвернутому варианту течения АА (предастма) отнесены больные, у которых клинически периодически наблюдались хроническая крапивница

(77,3%), круглогодичная хроническая риносинусопатия (86,4%) и гепатоби-лиарный синдром (77,3%) на фоне непереносимости естественных или фармпрепаратов салицилового ряда (77,3% и 63,6%). Больные в этой подгруппе характеризовались удовлетворительным общим состоянием, без признаков бронхообструктивного синдрома. А также в анамнезе не было указаний на наличие четких приступов удушья и ночных симптомов.

В сравнительную (II) группу вошли 24 больных иммунной (экзогенной)

- АБА. Преимущественно среди них были мужчины 14 (58,3%), средний возраст в группе составил 22,58+0,99 лет. Больные АБА поделены на 2 подгруппы: 2.1 - с легкой персистирующей степенью - 12 (муж. - 6, жен. - 6; средний возраст 20,3+1,9 лет) больных; 2.2 - со средней - 12 (муж. - 8, жен. - 4; средний возраст 24,8+1,5). Редко встречаемое в клиниках тяжелое течение АБА не позволило набрать такую подгруппу. Длительность заболевания у них была меньше, чем у больных АА и колебалась от 1 до 14 лет.

Следующую сравнительную (III) группу составили 40 больных с ВГ, большинство которых были мужчины - 28 (70,0%), средний их возраст был 27,65+1,55 лет. Среди них выделено 3 подгруппы в зависимости от этиологии и степени тяжести: 3.1 - с ХВГ легкой степени тяжести - 12 (муж. - 10, жен.

- 2; средний возраст 21,8+1,2 лет) больных; 3.2 - с ХВГ средней степени - 13 (муж. - 8, жен. - 5; 33,3+3,0); 3.3 - с ОВГ средней степени - 15 (муж. - 10, жен. - 5; 27,3+2,4). Больные в основном были с вирусным гепатитом С, В и микст.

Здоровую контрольную группу составили 20 здоровых лиц: муж. - 6 (30,0%), жен. - 14 (70,0%), средний возраст 25,65+1,74 лет, у которых анамнестически, клинически, а также с помощью дополнительных методов исследования не было выявлено заболеваний дыхательной системы, проявлений аллергии и другой патологии внутренних органов.

Все больные, в т.ч. здоровые лица подвергались комплексному клиническому, рентгенологическому, ультразвуковому функциональному, лабораторному и аллергологическому обследованию. Непереносимость ацетилса-

лициловой кислоты подтверждалась пероральным провокационным тестом с аспирином, который выполнялся согласно рекомендациям НИАЛ РАМН [А.Д.Адо, 1978]. Функциональное состояние печени изучалось в фазу ремиссии в рамках 4 биохимических синдромов (цитолитический, холестатичес-кий, гепатодепрессивный (синтетическая) и мезенхимально-воспалительный) [А.И.Хазанов,1995]. Состояние микросомального окисления в печени (биотрансформационная функция) изучалось с использованием антипирино-вой пробы на спектрофотометре [А.С.Логинова, 1990]. В ходе исследования определялись: а) Т1/2 ант. - время полувыведения антипирина из организма (в часах), определяемое с использованием метода наименьших квадратов в полулогарифмической системе координат; б) С1 ант. - клиренс антипирина (в

/ Ч А т к/X 0,639x1000 „

мл/мин) - рассчитывался по формуле С1ант. =-. По показа-

Л/2аши.х60

ниям проводилась фиброгастроскопия. У больных определялись маркеры гепатита и ПЦР-диагностика.

Изучение процессов ПОЛ в сыворотке крови осуществлялось спектро-фотометрическим методом; оценивали количество диеновых коньюгатов (ДК) - [В.Б.Гаврилов, М.И.Мишкорудная, 1983] и малонового диальдегида (МДА) - [И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили, 1977].

Состояние АОЗ определялось в сыворотке крови по ряду не- и ферментных показателей:

1.Антиокислительную активность (АОА) оценивали с применением модельной системы железозависимого окисления желточных липопротеидов и индикацией продуктов ПОЛ с помощью тиобарбитуровой кислоты с последующей "СФ-46" [Г.И.Клебанов и др, 1988].

2.Для определения уровня а—ТФ сыворотка экстримировалась смесью "этанол-гексан". О количестве а-ТФ судили по содержанию восстановленного железа, которое определяли реакцией с дипиридилом, сопровождающейся образованием комплекса красного цвета на "СФ-46". Расчет результатов выражали в мг/л и осуществляли по формуле:

С(мг1л) — х50; где Аоп и Аст - абсорбция опытной и стандартной проб.

3.Метод определения СОД заключался в ее способности конкурировать с нитросиним тетразолием за супероксидные анионы, образующиеся в результате аэробного взаимодействия восстановленной формы никотинамида-денин-динуклеотида (НАД • Н) и феназинлита-сульфата. Измерения проводили на "СФ-46". Расчет активности СОД (усл.ед) проводили по формуле

х ^ ' где и ~ экстинции нулевой и исследуемой пробы в состоянии равновесия.

4.Метод определения пероксидазной активности основан на фотометрической регистрации снижения концентрации индигокармина, окисляемого перекисью водорода в присутствии пероксидазы. Пероксидазную активность (усл.ед) определяли с использованием "СФ-46" и рассчитывали по формуле;

разность между оптической

плотностью контроля и опыта, 571,428 -коэффициент.

5.Содержание ЦП рассчитывали по содержанию меди в сыворотке крови по формуле: ЦП (мг/%) = Си (мкг/%) /0,32;

6.Уровень содержания Fe в сыворотке крови определяли колориметрическим методом без депротеинизации с использованием тест-наборов Vital Diagnostics на биохимическом анализаторе; Se, Си и Zn - полярографическим методом. Концентрацию микроэлементов находили по градуировочным графикам в сравнении с градуировочными растворами, выражали в мкмоль/л.

Полученные результаты подвергались статистической обработке при помощи пакетов программ Microsoft Excel 97, "Биостатистика для Windows" на персональном компьютере. Вычислялись средние арифметические значения показателей и ошибки средних (М±т). Для оценки достоверности различий между изучаемыми показателями использовались непараметрические методы статистического анализа - ранговый непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (U). Частотные показатели сравнивались по мето-

ду Для выявления взаимосвязи между показателями использован корреляционный анализ.

Результаты исследования: При опросе среди больных АА неразвернутого варианта течения в 91,8% случаев выявлены жалобы со стороны гепато-билиарной системы и желудочно-кишечного тракта, тогда как при ее развернутых вариантах - легкого, среднего и тяжелого течения - в 100%. По данным осмотра в фазу ремиссии у всех больных АА не зависимо от степени тяжести обнаруживались признаки поражения гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта (печеночные знаки на коже в 79,7% случаев, субиктеричность склер - в 30,4% и мягкого неба - в 37,8%, болезненность в точке желчного пузыря - 47,8% и (+) симптом Ортнера - в 33,3%). Патология гепатобилиарной системы обнаружена в фазу ремиссии по данным УЗС, также как и клинически в 92,8% случаев среди всех больных АА. При сравнении больных АА с группами АБА и ВГ как при опросе, так и осмотре частота встречаемости патологии желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы достоверно (р<0,05) чаще встречалась у больных АА, чего не отмечено при АБА. В то время как эта патология у больных АА встречалась также часто, как и при ВГ.

При изучении функционального состояния печени, у больных АА достоверно (р<0,05) выявлены признаки трех синдромов: холестатический (увеличение активности ГГТ в 1,6- 1,8 раза, уровня общего билирубина - в 1,2-1,5 и холестерина - в 1,7-2,0) и выраженный гепатодепрессивный (снижение активности холинэстеразы в 1,6-1,7 раза, уровня альбуминов в 1,1-1,2 и АГК) и мезенхимально-воспалительный (легкое повышение показателя тимоловой пробы в 1,2 раза). В то время как у больных АБА в фазу ремиссии изменений биохимических показателей печени не установлено, как и клинически, признаков гепатобилиарного синдрома. При ХВГ и ОВГ в отличие от больных АА обнаружен, кроме трех синдромов, еще цитолитический. При этом у них более ярко был выражен цитолитический, мезенхимально-воспалительный синдромы.

Микросомальное окисление в печени (цитохрома Р-450) было нарушено у больных АА, за счет удлинения времени полувыведения антипирина {Г\п ант.) в 1,6-1,7 раза (р<0,05) и снижения клиренса антипирина (С1 ант.) - в 1,56 (р<0,05). Выраженность снижения активности микросомального окисления не зависела от клинического варианта и степени тяжести АА. Подобных нарушений не обнаружено у больных АБА и ОВГ. Больные ХВГ отличаются от больных АА тем, что у первых не страдает С1 ант., хотя и достоверно (р<0,05) было удлинено Тш ант. в 1,15 раза.

Таким образом, у больных АА получены данные, свидетельствующие о снижении синтетической функций печени и активности микросомальных монооксигеназ (цитохром Р-450), которые не зависели от варианта, степени тяжести. Фермент цитохром Р-450 непосредственно инициирует ПОЛ и образование гидроперекисей. Поскольку у больных АА резко снижена активность цитохрома Р-450, то у них вступает в окисление эндо- и экзогенных ксенобиотиков цитохром Р-420, который в 5-10 раз активнее инициирует ПОЛ, чем цитохром Р-450 [А.И.Арчаков, 1972]. Поэтому мы паралелльно изучали состояние ПОЛ-АОЗ у тех же больных.

У больных с неразвернутым вариантом АА, а также интермиттирующим и легким персистирующим течением в фазу ремиссии установлено достоверное (р<0,05) повышение уровня ДК (в 1,7-1,8 раза) в сыворотке крови при нормальном содержании МДА. В фазу обострения при АА среднего и тяжелого персистирующего течения были достоверно (р<0,05) высокие уровни ДК (в 2,0 раза и в 2,4), и МДА - (в 1,76 и 2,0 соответственно) по сравнению со здоровыми лицами. В фазу ремиссии у них уровни показателей ПОЛ статистически достоверно (р<0,05) снизились по сравнению с фазой обострения, но, однако, достоверно (р<0,05) оставались выше, чем показатели здоровых лиц (табл.1).

При сравнении уровня продуктов ПОЛ между подгруппами АА установлено, что содержание ДК и МДА зависят от варианта, степени тяжести болезни и фазы процесса.

Таблица 1

Содержание продуктов ПОЛ в сыворотке крови у больных АА в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы течения (М±т)

Подгруппы Средние величины содержания продуктов ПОЛ в подгруппах

Фаза обострения Фаза ремиссии

ДК (мкмоль/мл) МДА (мкмоль/мл) ДК (мкмоль/мл) МДА (мкмоль/мл)

Здоровые, п=20 - - 9,17±0,26 3,53±0,22

1.1. Неразвернутый вариант, п=22 - - 17,0*0,68 * а 3,79+0,22

1.2. Интермиттирующее течение, п=5 - - 16ДЗ±0,94 * а 3,68±0,26 * в

Персисти-рующее: 1.3. легкое, п=5 - - 16,65±0,93 * а, в 3,72±0Д9 * в

1.4. среднее, п=22 18,19+0,48* а, б, г 6,23±0,17* а, б, г 14Д8±0,44 * а, б,в 4,98+0,15* а, б, в

1.5. тяжелое, п=15 21,86+0,95 * а, б, г 7,03±0,19* а, б, г 17,37+0,64* а, б, г 5,66+0,16* а, б, г

Примечание. Достоверность различий (* -р<0,05): в - между здоровой группой и подгруппами больных АА; 6 —между фазами обострения и ремиссиив в каждой подгруппе, в - подгруппы 1.4 с 1.2 и 1.3, г-1.4 с 1.}.

Как видно из рисунка 1, у больных АА легкого течения в фазу ремиссии было зарегистрировано достоверное (р<0,05) повышение уровня ДК в сыворотке крови в сравнении с больными АБА и ХВГ легкого течения. Однако уровень МДА был в пределах здоровой группы во всех сравниваемых подгруппах и не имел достоверных различий (р>0,05) между этими подгруппами.

Рис. 1. Сравнительный анализ по содержанию продуктов ПОЛ в сыворотке крови у больных АА легкого персистирующего течения в фазу ремиссии с группами: здоровой,

АБА и ХВГ.

Активация процессов ПОЛ у больных средней степени тяжести АА как в фазу обострения, так и ремиссии была достоверно (р<0,05) выше, нежели при АБА и ВГ этой же тяжести. В то время как в период разгара ОВГ содержание ДК было достоверно выше (р<0,05), чем у больных АА, вероятно, объясняется острым процессом. Тогда как содержание МДА в обе фазы процесса было достоверно выше у больных АА, чем в подгруппе ОВГ (рис.2). Итак, активация процессов ПОЛ была более интенсивно выражена у больных АА легкого и среднего персистирующего течения при сравнении с группами АБА, ХВГ и ОВГ. Выявленные нами у больных АА выраженные патохими-ческие нарушения позволяют сделать вывод о том, что чрезмерная активация ПОЛ участвует в ее патогенезе, определяя наряду с другими факторами, тор-пидное прогрессирующее течение заболевания не только в фазу обострения, но и ремиссии.

Рис. 2. Сравнительный анализ по содержанию продуктов ПОЛ в сыворотке крови у больных среднего персистирующего течения АА с группами: здоровой, АБА, ХВГ и ОВГ.

Активация процессов ПОЛ в сыворотке крови у больных АА сопровождалась существенными изменениями со стороны АОЗ. При этом у больных АА с неразвернутым вариантом течения в фазу ремиссии выявлено досто-

верное (р<0,05) снижение показателя АОА в сыворотке крови по сравнению со здоровыми лицами, что наблюдалось и в подгруппах АА интермитти-рующего и легкого персистирующего течения в фазу ремиссии. У больных среднего и тяжелого персистирующего течения АА найдено также его снижение в сыворотке крови в обе фазы относительно к здоровой группе. Хотя в фазу ремиссии в этих подгруппах показатель АОА достоверно (р<0,05) возрастал по отношению к фазе обострения, однако не достигал уровня здоровых (табл.2). Снижение показателя АОА было значительно (р<0,05) выражено при АА даже при легком персистирующем течении в фазу ремиссии, что подтверждается наличием достоверного его отличия от подгрупп АБА и ХВГ этой же степени тяжести.

Таблица 2

Показатель АОА у больных аспириновой и атопической БА и вирусными гепатитами в зависимости от степени тяжести и фазы процесса (М±т)

Подгруппа Средние величины показателей

Фаза обострения Фаза ремиссии

Здоровые, п=20 - 0,703±0,008

Аспириновая астма

Неразвернутый вариант, п=22 - 0,684±0,003* а,в

Интермиттирующее, п=5 - 0,665±0,003* а,в

Персис тирую щее: легкое, п=5 - 0,668±0,002* а,в,г.е

среднее, п=22 0,633±0,006* аДд 0,656±0,008* а,б,г\д

тяжелое, п=15 0,527±0,013* а,бд 0,635±0,015* а,бд

Атоническая бронхиальная астма

легкое, п=12 0,673±0,002* а,б 0,687±0,003* аДе

среднее, п=12 0,665±0,001* аДж 0,671 ±0,002* а,б

Вирусный гепатит

ХВГ легкое, ю= 12 0,670*0,002« а,б 0,680±0,002* б,е

среднее, п= 13 0,656±0,004* аДж 0,667±0,002* а,б

ОВГ среднее, п=15 0,661±0,005* аДж 0,678±0,004* а,б,ж

Примечание. Достоверность различий (р<0,05): а - между здоровой группой и подгруппами бальных АА, АБА и ВГ; б-между фазами обострения и ремиссии в каждой подгруппе; в—подгруппа 1.J с 1.2 и 1.3; г -1.3 с 1.4; д -1.4 с 1.5; е -подгруппа АА легкого течения с больными АБА и ХВГ; ж - АА среднего течения с АБА, ХВГ и ОВГ.

При сравнении средней степени тяжести АА только в фазу обострения достоверно отслеживается выраженное снижение уровня АОА по отноше-

нию к АБА и ХВГ, а с больными ОВГ этой же тяжести - в обе фазы заболевания (табл. 2).

При изучении микроэлементов (табл. 3) в сыворотке крови у больных АА независимо от варианта, клинического течения (интермиттирующее, персистирующее), степени тяжести и фазы процесса обнаружено постоянное снижение Se. С утяжелением клинического течения АА (при среднем и тяжелом течении) углубляется дисбаланс микроэлементов, т.к. к дефициту Se присоединяется и снижение Си, Zn с повышением Fe в обе фазы процесса.

Таблица 3

Уровень содержания микроэлементов в сыворотке крови у больных АА в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы течения (М±т)

Подгруппа Средние величины уровня < подг «держания микроэлементов в руппах

Se (мкмоль/л) Си (мкмоль/л) Zn (мкмоль/л) Fe (мкмоль/л)

Здоровые, п=15 1,34±0,04 12,79±0,21 12,53±0,18 14,87*0,81

1.1. Неразвернутый вариант, п=15 1,09±0,05* а 12,84±0,31 12,43±0,19 15,09±0,75

1.2. Интермиттирующее, п=5 0,99±0,09* а 12,52±0,38 12,42±0,54 14,66±0,56

Персистирующее: 1.3. легкое, п=5 ремисс. 0,98±0,09* а 12,48±0,22 12,0±0,33 14,44±0,71* в

1.4. среднее, п=15 обостр. 0,89±0,04* а, г 10,96±0Д8* а,б 11,41±0,18* а, г 17,97±0,54* а

ремисс. 0,95±0,04* а 11,83±0,22* а, б, г 11,74±0,15* а,г 16,75*0,45 * а, в

1.5 .тяжелое, п=15 обостр. 0,77±0,04* а, б, г 10,34±0,28* а,б 10,66±0,19» а, г 19,27±0,65* а

ремисс. 0,89±0,03* а, б 11,13±0д3* а,б, г 11,04±0,21* а, г 17,91±0,59* а

Примечание: Достоверное различие (*—р<0105): а - между здоровой группой и подгруппами больных АА; б—между фазами обострения и ремиссии в каждой подгруппе; в- подгруппа 1.3 с 14; г-1.4с!.5.

Снижение 8е в подгруппе АА легкого персистирующего течения в фазу ремиссии было достоверно ниже (р<0,05) по сравнению с больными АБА и ХВГ (рис.3). По уровню же содержания Си, Zn, Ее достоверных различий не найдено между сравниваемыми подгруппами и со здоровыми лицами. В обе фазы у больных АА среднего персистирующего течения содержание 8е также было достоверно (р<0,05) снижено, по отношению к подгруппам АБА,

ХВГ и ОВГ той же тяжести. Хотя у больных АБА и ХВГ только в фазу обострения было содержание 8е достоверно сниженным.

Здоровые АА АБА ХВГ

Примечание Достоверность различий (р'-О 05) * - между здоровой группой и подгруппами АЛ АБАнХВГ, + -подгруппы бальных АА с АБА и ХВГ,

Рис. 3. Сравнительные данные уровней содержания Se в сыворотке крови при легком течении в фазу ремиссии у больных АА, АБА, ХВГ и здоровых лиц.

У больных ОВГ средней тяжести в обе фазы течения содержание Se было в пределах здоровой группы (рис.4а).

Содержание же Си у больных АА в фазу обострения было достоверно ниже (р<0,05), чем в подгруппах АБА и фазу ремиссии - ОВГ. По содержанию Си у больных АА нет достоверных различий с подгруппой ХВГ (рис.4б).

У больных АА и ХВГ в обе фазы процесса был ниже уровень Zn и между ними достоверных (р>0,05) различий не нашли (рис. 4в).

Повышенный уровень Fe у больных АА имел достоверное отличие только с подгруппой ОВГ в обе фазы процесса. У больных АБА и ХВГ средней тяжести в фазу обострения было повышенное содержание Fe, как и в подгруппе АА. В фазу же ремиссии у больных АБА и ХВГ его содержание восстанавливалось (рис.4г).

Повышение содержания Fe, наблюдавшееся у больных АА среднего и тяжелого течения, скорее всего, служит одним из механизмов компенсации. Известно, что ионы Fe играют не только функцию прооксидантов, но и антиоксидантов, но его антиокислительная активность проявляется только при достаточно высоких концентрациях железа in vitro (Арчаков А.И, 1972).

Примечание Достоверное различие (р<0.05) * - между здоровой группой и подгруппами АА, АБА и ВГ средней степени тяжести, + - подгруппа АА среднего

Рисунок 4. Содержание микроэлементов в сыворотке крови у больных средней степени тяжести АА в сравнении с подгруппами: здоровой,

АБА, ХВГ и ОВГ

У больных АА не зависимо от клинического варианта, степени тяжести и фазы течения отмечается снижение активности а-ТФ в сыворотке крови. Помимо того, при ее средней и тяжелой степени тяжести присоединялось еще снижение активности СОД ЦП и каталазы, даже в фазу ремиссии, что показывает о значимом снижении активности АОЗ у больных АА. Исключением явилось в фазу ремиссии при средней степени тяжести АА восстановление активности СОД до уровня здоровых лиц (табл. 4)

Таблица 4

Активность ферментных и эндогенных антиоксидантов в сыворотке крови у больных АА в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы течения (М±щ)

Средние величины показателей антиоксидантной системы

Подгруппа а-ТФ (мг/л) СОД (усл.ед) Каталаэа (усл. ед) Церулоплазмин (мг/л)

Здоровые, п=15 17,04*0,26 180,1*2,86 1235*0,23 254,0*4,23

1.1. Неразвернутый вариант, п=15 15,95*0,16* а 181,9*6,43 12,39*0,49 254,9*5,58

1.2. Интермиттирующее, п=5 16,02*0,35" а 184,0*4,08 12,24*0,12 248,6±7,65

1.3 легкое, п=5 ремисс. 16,09*0,24* а 180,4*7,54 12,87*0,28* г 247,8*4,14

I 1.4.среднее, п=15 обостр. 15,08*0,28* а,д 165,7*5,6* а 10,73*0,31* а,д 217,6*535* 0,6

Г п ремисс. 15,64*0,33* а 173,7*2,52* д 11,3*0,23* а, г, д 235,0*4,43* а, б, д

8 & в" С 1.5 .тяжелое, к=15 обостр. 14,12*0,34* а, б, д 154,9*6,71* а 9,73*0,35* а, д 2053*5,55* а* б

ремисс. 15,19*0,36* а, б 163,0*4,04* а,д 10,25*0,31* а,д 221,2*4,56* а, б, д

Примечание Достоверность различий (* - р<0.05) а - между здоровой группой и подгруппами АА, Ь между фазами обострения и ремиссии в каждой подгруппе, в-подгрута 11 с I 2 и I 3, г-!3с14, д 14с! 5

У больных иммунной формой - АБА легкой и средней степени тяжести в фазу обострения наблюдались разнонаправленные изменения по уровню содержания а—ТФ и СОД: снижение а-ТФ (р<0,05) и повышение СОД (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами. В сравнении же с АА отмечены противоположные данные, выявленные у больных АБА по активности СОД (табл.5).

При сравнении обеих форм БА легкой степени тяжести не найдено достоверных различий (р>0,05) ни по уровню а—ТФ, ни по активности СОД, ка-

талазы и ЦП (табл.5). При средней же степени тяжести в фазу обострения по активности СОД имело достоверное (р<0,05) различие между обеими формами БА, так как у больных АА наблюдалось ее снижение, а при АБА - наоборот, повышение. В фазу ремиссии между ними не найдено значимых различий по активности СОД (рис. 5).

Таблица 5

Сравнительные данные показателей антиоксидантной системы в сыворотке крови у больных аспириновой и атопической БА (М±т)

Подгруппа Средние величины показателей АОС в подгруппах

а-ТФ (мг/л) СОД (усл.ед) Каталаза (усл.ед) Церулоплазмин (мг/л)

Здоровые, п=15 17,04±ОД6 180,1±2,86 1235±0ДЗ 254,0+4ДЗ

Легкое течение

1.3. АА, п=5 ремисс. 16,09*0,24*а 180,4*7,54 12,87±0Д8 247,8±4,14

2.1. АБА, п=12 обостр. 15,98±0,19*а 190,5±3,19*а 11,94±0Д2а 243,8±3,93*а

ремисс. 16,14±0,19*а 179,1 ±3,27 12,21*0,23 249,4±3,53

Среднее течение

1.4. АА,п=15 обостр. 15,08±0,28*я 165,7±5,б*д 10,73±031*й 217,6±5,35*я

ремисс. 15,64±033*й 173,7±2,52 1и1±0ДЗ*д 235,0±4,43*о

2.2. АБА, п= 12 обостр. 153±0Д7*а 189,4±4,19*0, в П,09*0,29 *а 232,15±4,14* а в

ремисс. 16,1±0Д7*а 175,9±3^4 11,41±0Д7*а 238,1 1±4^9*Й

Примечание. Достоверное различие (* - р<0.05); а - между здоровой группой и подгруппами больных АА, АБА; б-подгруппа больных АА легкого персистирующего течения (1.3) с больными АБА (2.1); в - подгруппа больных АА среднего персистирующего течения (1.4) с больными АБА (2.2).

Сниженный уровень и каталазы у больных средней степени

тяжести АА и АБА не имел значимых различий в обе фазы процесса, хотя в подгруппе АА зарегистрированы более низкие их показатели.

Примечание. Достоверное различие (р<0,05): * - между здоровой группой и подгруппами АЛ, АБА; + - подгруппа АА среднего течения с АБА;

Рис. 5. Активность СОД в сыворотке крови у больных АА среднего течения при сравнении со здоровой группой и больными АБА.

У больных АА средней степени тяжести найдено достоверное снижение активности ЦП по сравнению с подгруппой АБА в фазу обострения и с ОВГ-

Фаза обострения_Фаза ремиссии

) И здоровые ШЛА РАБА

ремиссией. А между подгруппами АА и ХВГ в обе фазы процесса не нашли статистически значимых различий (рис.6).

280 -, 254,0

изд. 238,1 * 244,»

I—г-^-ИЁШ

255,91+

Фаза обострения

Фаза ремиссии

■ здоровые ВАЛ ОАБА РХВГ ВОВГ

Примечание Достоверное различие (р<0,05) * - между здоровой группой и подгруппами АА. АБА и ВГ средней степени тяжести, +-подгруппа АА среднего персистирующего течения сАБА.ХВГиОВГ

Рис. 6. Активность ЦП в сыворотке крови у больных АА среднего персистирующего течения при сравнении с группами: здоровой, АБА, ХВГ и ОВГ.

Итак, у больных АА отмечен Se-дефицит, снижение показателей АОА и а-ТФ не зависимо от варианта течения, тяжести и фазы. При выраженном течении (средней и тяжелой) нарушения АОЗ углубляются, т.к. присоединяется снижение активности СОД, ЦП и каталазы, как в фазу обострения, так и ремиссии (за исключением СОД в ремиссию при средней степени АА, которая восстанавливалась).

У больных АА и АБА в фазу ремиссии получена обратная корреляционная связь (г = -0,45; г = -0,63; при р<0,05) показателей АОА с содержанием МДА в сыворотке крови. У больных АА средней степени тяжести в фазу ремиссии также найдена обратная корреляционная связь СОД с Fe (г = -0,62, р<0,05); МДА с Zn (г = -0,52, р<0,05); прямая - СОД с Se (г = +0,76, р<0,05); ЦП с ^ (г = +0,79, р<0,05) и АОА с ЦП (г = +0,55, р<0,05). У больных АБА средней степени тяжести в фазу обострения установлена обратная связь СОД c Zn(г = -0,62^<0,05).

При изучении взаимосвязи микросомального окисления с состоянием ПОЛ-АОЗ выявили в фазу ремиссии у больных АА средней степени тяжести прямую корреляционную связь показателей: клиренса антипирина с Zn (г = +0,58, р<0,05); показателя АОА с ^ (г = +0,72, р<0,05). У больных АБА не получено корреляционных связей.

Таким образом, установленные нами данные у больных АА свидетельствуют об отчетливой выраженной степени активации процессов ПОЛ при наличии стойкого снижения антиоксидантных металлоферментов и микроэлементов, значимо усугубляющихся в фазу обострения по сравнению с больными иммунной - АБА. Обнаруженные нами нарушения функций печени, в т.ч. микросомального окисления, дисбаланс состояния ПОЛ-АОЗ у больных АА в фазу ремиссии, даже при неразвернутом варианте течения может являться одной из основ патогенеза развития, возникновения ее обострения и, вероятно, определяет ее торпидное, тяжелое прогрессирующее течение. Подтверждением тому является установленная корреляционная связь по ряду изучаемых основных параметров.

ВЫВОДЫ

1. Аспириновая астма сопровождается снижением синтетической функции печени, активности цитохрома Р-450 и выраженной активацией процессов ПОЛ в сыворотке крови. Степень активации ПОЛ зависит от варианта, степени тяжести и фазы ее течения.

2. У больных АА независимо от клинического варианта, степени тяжести и фазы течения обнаружено сниженное содержание Бе в сыворотке крови. С утяжелением ее течения усугубляется дисбаланс микроэлементов, т.к. при средней и тяжелой степени тяжести к дефициту Бе присоединяется еще снижение - Си, /п в сыворотке крови, наряду с повышением Бе в обе фазы процесса.

3. У больных АА наблюдается отчетливое снижение активности АОЗ уже при неразвернутом варианте и легком течении (стойкая недостаточность а-ТФ, АОА и дефицит Бе), которое еще более усугублялось при нарастании степени тяжести - средней и тяжелой, особенно в фазу обострения (снижение активности СОД, каталазы, ЦП).

4. При АБА легкой степени тяжести при сохранной активности цито-хрома Р-450 в фазу обострения в отличие от АА — имеет место не снижен-

ный, а наоборот, высокий уровень активности СОД при пониженном уровне а-ТФ; при средней степени присоединяется и снижение активности ЦП, ка-талазы, что сопровождается накоплением продуктов ПОЛ. Изменение микроэлементов в сыворотке крови у больных АБА было обнаружено только в фазу обострения при легком течении - снижение Бе, а при среднем - Бе, Си, /п и повышение Бе. В фазу ремиссии только при средней степени тяжести оставалось сниженным только содержание Си по отношению к контрольной группе.

5.У больных АА достоверно был выше уровень ДК при легкой и средней степени тяжести течения в фазу ремиссии, а МДА - в обе фазы при средней тяжести по сравнению с ХВГ, у которых клиренс антипирина был сохранный в отличие от основной группы. Активация ПОЛ была более выражена в период разгара при ОВГ, нежели АА и за счет ДК. Содержание микроэлементов (Бе, Си, /п) в сыворотке крови снижалось у больных ХВГ только в фазу обострения при средней степени тяжести, наряду с повышением уровня Бе. Достоверно степень снижения Бе была выше у больных АА по сравнению с ХВГ и ОВГ.

6. Нарушение в микросомальной монооксигеназной системе, дисбаланс ПОЛ-АОЗ, вероятно, играют важную роль в патогенезе развития, прогресси-рования и возникновения обострений АА. Комплексное определение показателей функций печени, ПОЛ, АОЗ и содержания микроэлементов как в фазу обострения, так и ремиссии могут быть использованы при решении вопросов об активности процесса, тяжести течения, дифференциальной диагностике форм БА и компенсированности этих систем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты комплексного исследования функций печени, включая биотрансформационную и синтетическую, продуктов ПОЛ и показателей АОЗ: микроэлементов (Бе, Си, /п, Бе), входящих в состав антиоксидантных метал-

лоферментов (СОД, каталазы ЦП), и а-ТФ могут быть использованы при решении вопросов об активности процесса, тяжести состояния больных БА.

Определение времени полувыведения антипирина, его клиренса и разнонаправленные изменения в активности СОД в сыворотке крови, ведущие к дисбалансу ПОЛ-АОЗ, могут быть применены в комплексе с клинико-аллергологическими методами при проведении дифференциальной диагностики иммунной (АБА) и неиммунной (АА) форм БА.

Постоянное наличие снижения уровня Бе, наряду с выявленными клиническими симптомами, признаками гепатобилиарного синдрома у больных БА при отрицательных аллергологических тестах позволяют диагностировать АА на ранних этапах (неразвернутый вариант, интермиттирующий) ее формирования.

Определение активности основных антиоксидантных металлофермен-тов с оценкой состояния микроэлементов и интенсивности ПОЛ, выявление дисбаланса ПОЛ-АОЗ позволяют более тонко контролировать состояние больных БА в динамике заболевания и своевременно корректировать лечение.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Состояние биотрансформационной функции печени у больных хроническими вирусными гепатитами (сообщение 1). /Т.П.Сизых, Н.К.Сафроненко, Б.Солонго и др. //Сиб. мед. журн. - 2002. - № 5. - С.18-23.

2.Сизых Т.П. РДТ-метод купирования острых аллергических кожных заболеваний и дифференциальной диагностики их с псевдоаллергическими реакциями. /Т.П.Сизых, Н.К.Сафроненко, Б.Солонго //Гастроэнтерология//Матер. Славяно-Балтийского научного форума с междун. участием. -СПб, 2003.- № 2-3. - С 152.

3.Сизых Т.П. Состояние биотрансформационной функции печени у больных, страдающих крапивницей и аспириновой бронхиальной астмой. /Т.П.Сизых, Н.К.Сафроненко, Б.Солонго //Некоторые аспекты иммунопатогенеза воспалительного процесса. //Сб. научных трудов, посвящ. 10-летию кафедры клинической иммунологии КрасГМА. - Красноярск, 2003. - С.97-103.

4.Сизых Т.П. Клинико-функциональные особенности течения хронического вирусного гепатита в зависимости от состояния биотрансформационной функции печени (сообщение 2). /Т.П.Сизых, Н.К.Сафроненко, Б.Солонго //Сиб. мед. журн. - 2003. - № 3. -С.33-38.

5.Состояние перекисного окисления липидов у больных хроническими вирусными гепатитами в зависимости от степени тяжести. /Б.Солонго, Т.П.Сизых, Н.К.Сафроненко и др. //Журнал инфекционной патологии. //Матер, научно-практической конференции с международным участием посвященного с 80-летием организации кафедры инфекционных болезней ИГМУ. - Иркутск, 2003. - Т.10, № 4. - С. 99-100.

6.Солонго Б. Состояние перекисного окисления липидов у больных разными формами бронхиальной астмой /Б.Солонго, Т.П.Сизых //Акт. вопросы перинатальной патологии. //Матер. IV междун. научно-практической конференции. - Иркутск-Гренобль-Улан-Батор. -14-15 окт, 2003. - С.128-131.

7.Солонго Б. Аспириновая астма (лит.обзор) /Б.Солонго. //Сиб. мед. журн.-2003.-№5.-С. 14-22.

8.Сравнительный анализ состояния ПОЛ - АОС у больных аспириновой и атонической бронхиальной астмой, острым и хроническим вирусным гепатитом. /Б.Солонго., Т.П.Сизых., Л.К.Носкова и др. // Сиб. мед. журн. - 2003. - № 6. - С.20-23.

9.Роль микроэлементов (Бе, Си, /п, Бе) в патогенезе аспириновой астмы. /Т.П.Сизых, Б.Солонго, В.А.Чхенкели и др. //Сиб. мед. журн. - 2004. - № 1. - С.46 - 50.

10.Состояние антиоксидантной системы у больных бронхиальной астмой разными формами. / Б.Солонго, ТЛ.Сизых, В.А.Чхенкели и др. //Сиб. мед. журн. - 2004. - №2. -С.40-45.

11.Солонго Б. Особенности состояния антиоксидантной системы у больных аспириновой астмой /Б.Солонго //Матер, научно-практической конференции, посвящ. 80-летней годовщине провозглашения Монголии и утверждения Первой Конституции. -Иркутск, 2004. -С.213-220.

12.Отличие состояния ПОЛ-АОС у больных иммунной и неиммунной формами бронхиальной астмой. /Б.Солонго, Т.П.Сизых, Л.К.Носкова и др. //Дни иммунологии в Красноярском крае: Метаболические механизмы иммунореактивности. //Матер. Всероссийской научно-практической конференции с междун. участием. - Красноярск, 2004.-С.180-182.

13.Солонго Б. Содержание в сыворотке крови диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, показателя антиокислительной активности, супероксиддисмутазы и альфа-токоферола у больных не- и иммунной формами бронхиальных астм. /Б.Солонго. //Сиб. мед. журн. - 2004. - № 7. - С.49-50.

СПИСОКУСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ:

АА-аспириновая астма АБА-атопическая бронхиальная астма АОА-антиокислительная активность АОЗ-антиоксидантная защита БА-бронхиальная астма ВГ-вирусный гепатит ДК-диеновые коньюгаты МДА-малоновые диальдегиды

НПВП-нестероидные противовоспалительные препараты

ОВГ-острый вирусный гепатит

ПОЛ-перекисное окисление липидов

СОД-супероксиддисмутаза

ХВГ-хронический вирусный гепатит

ЦП-церулоплазмин

а-ТФ - альфа-токоферол

Подписано в печать 18.11.2004. Формат 60x84'/^. Печать офсетная. Гарнитура ньютон. Бумага офсетная. Печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 1/24-11-2. Отпечатано по заказу ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет МЗ РФ» в типографии ОАО НПО «Облмашинформ»; 664009, Иркутск, ул. Советская, 109 Б.

12 6 2 8 I

Актуальность проблемы бронхиальной астмы (БА) определяется ее высокой распространенностью, прогрессирующим течением, ростом заболеваемости и смертности в большинстве стран мира [22,77,93,115,125,212].

По разным регионам России число больных БА за последние 14 лет увеличилось на 65%, а при сплошном обследовании ряда промышленных районов за последние 10 лет в 2-3 раза [38,93,110].

Полиморфизм проявлений БА привел к высказыванию ряда авторов о том, что БА является синдромом, который объединяет группу заболеваний, развивающихся у предрасположенных людей под влиянием аллергенов, инфекций, псевдоаллергенов, и характеризуется гиперреактивностью бронхов, обратимой их обструкцией с клиническими проявлениями в виде приступов экспираторного удушья и эозинофилией [4,78,80].

Аспириновая астма (АА) - отдельный неиммуный клинико-патогенетический вариант БА, при котором одним из бронхоконстриктивных факторов у больного являются аспирин и/или НПВП [57,92,93,104,111, 116,153,200,207]. При проведении целевых эпидемиологических исследований в г. Иркутске (2001) установлено, что доля АА и ее неразвернутых вариантов течения в структуре аллергических заболеваний и псевдоаллергических состояний составила 14,2% [69]. Частота встречаемости больных АА среди всех больных Б А равняется 9-22%, по последним данным (2000) - до 40% [57].

Существующие методы диагностики, лечения и новые препараты, которые влияют на патогенетические звенья БА, а также меры ее профилактики все еще далеки от совершенства и не всегда оказываются эффективными [25,61, 118]. Тяжелое, прогрессирующее, торпидное течение АА, приводящее к ранней инвалидизации и кортизолозависимости, не изменилось [4,57,75,116,200,207]. Связано это, по-видимому, с недостаточностью знаний этиологии и патогенетических звеньев возникновения и развития АА.

Открытие активных форм кислорода, являющихся инициаторами свобод-норадикального окисления липидов, привлекло к себе внимание ученых практически во всех областях медицины, в том числе пульмонологов и аллергологов [3]. Сегодня не вызывает сомнений, что в патогенезе хронической обструктив-ной болезни легких (ХОБЛ), в том числе БА, играют роль нарушения в системе ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ).

Клинические исследования [24,39,85,91,103,113,123,175,191], проведенные у больных с ХОБЛ, показали, что у них действительно происходит усиление ПОЛ, причем наибольшие цифры получены среди больных БА, у которых этот процесс возрастает в 1,5-3,5 раза. Более поздние исследования с помощью современных методов еще раз подтвердили, что помимо активации процессов ПОЛ [160,161,175,188,185], наблюдаемое угнетение активности антиокислительных реакций [7,50,165,190,209] играет важную роль в патогенезе БА.

В имеющихся работах у больных атопической (АБА), инфекционно-зависимой (ИЗБА) и смешанной БА отмечено увеличение содержания продуктов ПОЛ не только в сыворотке и цельной крови, но и в конденсате выдыхаемого воздуха [11,122,150] и бронхоальвеолярном лаваже [174] как у взрослых, так и у детей. При этом при АБА установлено менее выраженное усиление ПОЛ по сравнению с ИЗБА и смешанной БА [102,103].

При развитии недостаточности одного или нескольких ферментов или водо-, жирорастворимых компонентов звеньев антиоксидантной цепи реакций ткани утрачивают защиту от действия свободных радикалов. Это приводит к нарушению равновесия между процессами ПОЛ и АОЗ и, следовательно, к мощной реакции переокисления, заканчивающейся гибелью клетки [27,47].

Как известно, медь, цинк, марганец входят в состав супероксиддисмута-зы, селен - глутатионпероксидазы, железо - каталазы [43,66,83]. Церулоплазмин - один из основных внеклеточных антиоксидантов — относится к классу медьсодержащих протеинов [17,41,43,83,120]. В настоящее время его относят к одному из классов СОД. В < работах отечественных и зарубежных авторов показано наличие нарушений микроэлементного статуса у больных БА [42,83,108,

213]. При этом нарушения в содержании микроэлементов отчетливо определялись у больных ИЗБА [3]. В группе же больных АА они не изучались.

Ряд авторов [7,15,16,18,50,85,159,165,190] утверждают что, при БА, наряду с усилением ПОЛ, резко снижается антиоксидантная активность, другие [103,142,209], наоборот, выявили активацию АОЗ у таких больных. Некоторыми авторами [121,123,159,209] вообще не выявлено существенных различий в уровне процессов ПОЛ, как и по некоторым показателям АОЗ у больных БА по отношению к здоровым лицам.

В доступной литературе мы не встретили работ по комплексной оценке оксидантной и антиоксидантной систем у больных АА, включая определения содержания микроэлементов и активности ферментов. Встретившаяся работа С.А. Баглушкина (1995) по изучению ПОЛ у больных БА, отметила выраженный дисбаланс и более высокие концентрации ДК и МДА при наличии у них патологии печени, нежели у лиц, ее не имеющих. Однако данная работа тоже, как и все исследования, были проведены только у больных АБА и ИЗБА [16].

Итак, резкая активация процессов ПОЛ и снижение активности антиоксидантной защиты и уровня содержания основных микроэлементов, может существенно изменить функциональное состояние иммунокомпетентных и эффек-торных клеток, фагоцитирующих, тучных клеток и в определенных условиях, явиться провоцирующими и пролонгирующими факторами воспаления.

Таким образом, одновременное изучение состояния ПОЛ и АОЗ в сыворотке крови, определение роли защитно-компенсаторного и патогенетического действия компонентов АОЗ (микроэлементов, ферментов и жирорастворимой компоненты) при АА в сравнении с иммунной - АБА представляет собой актуальную и важную задачу для практической медицины.

Цель исследования: Оценка особенностей клинического течения аспи-риновой и атопической бронхиальной астмы на основе комплексного изучения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, с учетом функций печени, в т.ч. состояния системы монооксигеназ.

Задачи исследования:

1.Изучить состояние функций печени, в т.ч. детоксикационной и-ПОЛ в сыворотке крови у больных АА в зависимости от варианта (не- и развернутого; интермиттирующего и персистирующего), степени тяжести и фазы течения.»

2'.Исследовать содержание микроэлементов1 (Se, Си, Zn, Fe) в сыворотке крови у больных-АА в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы течения.

3.Определить активность антиоксидантной защиты (показатель АОА, а-токоферола и активность СОД,.каталазы, церулоплазмина),в сыворотке крови-у больных АА в зависимости от ее варианта, тяжести и фазы «течения.

4.Рассмотреть функции печени, ПОЛ и состояние АОЗ в сравнительных группах: у больных АБА, острым (ОВГ) и хроническим» вируснымшгепатитами (ХВГ) в зависимости-от степени тяжести и фазы течения.

5.На основе сравнительного анализа полученных данных о состоянии ПОЛ и АОЗ с учетом функций печени, в т.ч. и системы монооксигеназ у больных иммунной и неиммунной БА, вскрыть, особенности закономерностей развития течения этих процессов при АА по отношению к атопической для совершенствования диагностики и реабилитации.

Научная, новизна: Впервые одновременно изучены компоненты АОЗ в-сыворотке крови, с учетом функций печени, в т.ч. активности цитохрома Р-450 у больных АА в сравнении с АБА и ВГ в зависимости от варианта, степени тяжести и фазы процесса. Дана комплексная оценка состояния АОЗ в сыворотке крови у больных АА и АБА попоказателям: общей антиокислительной активности (АОА), а-токоферола (а-ТФ), СОД, церулоплазмина (ЦП), каталазы, включая содержания* микроэлементов (Se, Си, Zn, Fe), входящих в состав изучаемых ферментов. Впервые установлено, что изменения активности СОД и содержания' Se у больных АА и-АБА носят разнонаправленный характер, тогда как активность каталазы, ЦП, содержание а-ТФ и Си, Zn, Fe однонаправленные. Однако степень их проявления у больных АА достоверно выраженнее. По мере утяжеления течения АА происходит достоверное повышение уровня продуктов ПОЛ и прогрессивное снижение активности АОЗ, даже в фазу ремиссии.

Практическая значимость работы: Результаты исследования имеют значение для расширения и углубления представлений об участии процессов ПОЛ и АОЗ в патогенезе АА. Основываясь на результатах настоящего исследования, предлагается определение уровня ПОЛ, содержания а-ТФ, активности СОД, каталазы, ЦП и уровней микроэлементов (Se, Си, Zn, Fe) в сыворотке крови в совокупности с другими клинико-лабораторными методами обследования для уточнения активности процесса и степени тяжести АА, что позволит более тонко контролировать состояние компенсированности биохимических процессов у больных в динамике и своевременно корректировать лечение. Установленные нами разнонаправленные изменения активности фермента СОД и уровня Se и Fe у больных АБА и АА могут быть применены в комплексе с другими методами для совершенствования дифференциальной диагностики. Полученные новые данные о состоянии функций печени, дисбалансе микросомаль-ного окисления, процессов ПОЛ и в разных звеньях АОЗ в сыворотке крови у больных не- и иммунной форм БА могут найти отражение в учебных курсах при освещении их патогенеза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Степень выраженности изменений ПОЛ и АОЗ у больных АА определяются от состояния функций печени (синтетической и системы монооксиге-наз), а также от тяжести заболевания и фазы процесса.

2. Изменение АОЗ в сыворотке крови зависит от формы Б А, тяжести и фазы процесса: а) при неиммунной форме — АА в обе фазы средней степени тяжести на фоне значительного снижения уровня а-ТФ и АОА присоединяется достоверное снижение активности СОД, каталазы и ЦП; б) при иммунной -АБА только в фазу обострения средней степени тяжести на фоне менее выраженного снижения уровня а-ТФ и АОА, активности каталазы, ЦП и, наоборот, повышается активность СОД, последняя в фазу ремиссии восстанавливается.

3. Снижение содержания изучаемых микроэлементов (Se, Си, Zn), входящих в состав антиоксидантных металлоферментов, отчетливо определялось у больных АА в>обе фазы процесса по сравнению со здоровыми, больными АБА и ВГ. У больных АА не зависимо от степени тяжести в обе фазы, даже при неразвернутом (предастме) и интермитирующем вариантах ее течения отмечено в сыворотке крови снижение уровня Se. С утяжелением ее течения (при средней и тяжелой степени) наряду с дефицитом Se, снижаются уровни Си, Zn и повышается - Fe. В то время, у больных АБА и ВГ как легкой, так и средней степени тяжести снижение содержания Se отмечалось только в фазу обострения. При средней степени тяжести в фазу обострения был еще снижен уровень Zn с повышением Fe в группах больных АБА и ХВГ.

4. Степень активации процессов ПОЛ зависит от активности цитохрома Р-450 и состояния АОЗ. При АА средней и тяжелой степени тяжести в обе фазы процесса на фоне выраженного снижения активности цитохрома Р-450 установлено подавление всех компонентов АОЗ в сыворотке крови (как неферментативной - АОА, а-ТФ, так и> ферментативной - СОД, каталаза, ЦП) с выраженной • активацией процессов ПОЛ, в т.ч. в фазу ремиссии. Даже при неразвернутом и интермитирующем вариантах повышен уровень ДК.

• а) при АА выраженное снижение активности цитохрома Р-450 с подавлением синтетической функции печени не зависело от варианта течения, и фазы процесса, тогда как образование продуктов ПОЛ и звеньев АОЗ - зависели. При неразвернутом и интермитирующем и легком персистирующем вариантах АА в фазу ремиссии отмечено повышение ДК и снижение уровня показателя АОА и а-ТФ; б) У больных АБА легкой степени тяжести только в фазу обострения, а при средней — в обе фазы заболевания установлена активация ПОЛ при сохранной активности цитохрома Р-450 и других функций печени. Степень активации ПОЛ была менее выражена, чем при АА и сопровождалась меньшими изменениями со стороны АОЗ: при средней степени - присоединяется снижение активности каталазы, ЦП в обе фазы течения. В фазу ремиссии, как при легкой, так и средней степени тяжести активность СОД нормализовывалась.

5. Выявленные нарушения в системе микросомального окисления, ПОЛ, АОЗ соответствуют клиническим проявлениям как АА (торпидное, прогрессирующее, менее обратимое), так и АБА (спорадическое, обратимое, как правило, контролируемое течение).

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии ИГМУ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты комплексного исследования функций печени, включая биотрансформационную и синтетическую, продуктов ПОЛ и АОЗ: микроэлементов (Se, Си, Zn, Fe), входящих в состав антиоксидантных металлоферментов (СОД, каталазы, ЦП), и а-ТФ могут быть использованы при решении вопросов об активности процесса, тяжести состояния больных БА.

Определение времени полувыведения антипирина, его клиренса и разнонаправленные изменения в активности СОД в сыворотке крови, ведущие к дисбалансу ПОЛ-АОЗ, могут быть применены в комплексе с клинико-аллергологическими методами при проведении дифференциальной диагностики иммунной (АБА) и неиммунной (АА) форм БА.

Постоянное наличие снижения уровня Se, наряду с выявленными клиническими симптомами, признаками гепатобилиарного синдрома у больных БА при отрицательных аллергологических тестах позволяют диагностировать АА на ранних этапах (неразвернутый вариант, интермиттирующий) ее формирования.

Определение активности основных антиоксидантных металлоферментов с оценкой состояния микроэлементов и интенсивности ПОЛ, выявление дисбаланса ПОЛ-АОЗ позволяют более тонко контролировать состояние больных БА в динамике заболевания и своевременно корректировать лечение.

129