Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функциональное состояние кардиореспираторной системы у больных острым лейкозом при современной химиотерапии

На правах рукописи

РГ8 ОД

1 О К'ОН 'ю

МАКСИМОВ Андрей Геннадиевич

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КАРДИОРЕСПИРАТОРНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЛЕЙКОЗОМ ПРИ СОВРЕМЕННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1,анкт-Петербург 1^96

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

I

Научный руководитель:

заслуженный деятель науки Российской Федерации доктор медицинских наук профессор В.И. МАЗУРОВ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Ю.Н. Шишмарев; доктор медицинских наук профессор Б.В. Афанасьев.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Защита состоится " •• ¿6 ¿ОАСЯ 1996 года

в ±1. часов на заседании диссертационного совета Д 106.03.02

в Военно-медицинской академии

(194175. Санкт-Петербург, ул. Лебедева. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиоте Военно-медицинской академии.

Агтореферат разослан " № М&Л 1996 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор В. А. НовицкиР

- 1 -

1. 0Б111АЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. .Важной проблемой современной гематологии ' являются злокачественные опухолёвые заболевания кроветворной системы, объединяемые термином "гемобластозы" (Мазуров В.И. и др.. 1995; Воробьев А.К. и др.. 1993; Попов В.П., 1985 и др.).

В течение последних 13 лет (с 1980 г. по 1993 г.) имеется тенденция к увеличению как уровня первичной, так и общей заболеваемости гемобластозами, причем последняя возросла, с 24.? до 46,8 человека на ЮОООО населения РФ. В структуре онкологических заболеваний на долю гемобластозов, по данным разных авторов,

приходится от 3,9% до\ 10-1255 (Здоровье____ 1994; Acute..., 1993;

Двойрин В.В., 1992; Заболеваемость____ 1985; ). По статистическим данным за 1993 г., лейкоз и составляют 48,35?, а лимфомы -43,2% от всех гемобластозов. При этом наибольший удельный вес приходится на лрфобластные лейкозы - 27,1%. а доля миелоидных лейкозов составляет 12,7% (Здоровье____ 1994).

Следует отметить, что за последние годы широкое применение в лечении гемобластозов, в том числе острых лейкозов (ОЛ) приобретают методы интенсивной программной химиотерапии (Мазуров В.И.

и др., 1995; Савченко В.Г., 1993; Метод, указ____ 1991; Воробьев

А. И. и др.. 1993; Поддубная И. В. и др.. 1993; Buechner T. et al.. 19Э0; Бурмистрова Е.В., Í987). Эффективность их применения проявляется в росте таких показателей, как средняя продолжительность жизни больных ОЛ (Савченко В.Г. и др., 1995; Диагностика____ 1992; Бурмистрова Е. В., 1987).

При всей обширности данных литературы, свидетельствующих об изученности общей клинической картины ОЛ и кликико-лабораторных показателей в результате применения как традиционных, так и новейших методик исследования различных систем организма (Acute____ 1993; Medical____ 1S93; Cheson B.D. et al., 1990; Ковалева Л.Г.. 1990; Гершанович И.Л., 1982), недостаточно разработан-ны/л является раздел клинической гематологии, посвященный комплексному исследованию дштшки. функций кардиореспираторной и кроветворной систем при ОЛ в условиях полихимиотерапии.

Вместе с тем анализ литературы свидетельствует о возможности возникновения при гемобластозах, включая и ОЛ, различных поражений сердца - у <16% больных, по данным аутопсии (Попов В. М., 1985; Ferraris V.J. et ai., 1989), различных нарушений функцио-

- г -

нального состояния сердечно-сосудистой системы (Бессмельцев С.С. и др. , 1994; Бабушкина Г.Ф.. 1987; Силин А.Г!.. 1987; Юшманский В.А.. 1981; Сосницкая Г.Н., 1981;' Топуридзе И.И., 1981; Сидоренко A.M., 1979; Сергеев С. А., 1974; Фурсова Г. 1>., 1974; Дешююк В.И., 1972; Дудова В.А., 1966), в том числе у больных полицте-тей (Магомедов С.С., 1993; Горкина М.Е.. 1972), у больных с наличием анемического (Афанасьева И.К., 1975; Расулов И., 1975; Колкер Я. С., 1970;. Зайденварг Ю. В., 1969; Тавониус К. Э.. 1962; Яновский А.Д., 1962) и геморрагического синдромов (Терминов A.B., 1987).

Возможно также развитие у больных гемобластозами поражений легких ~ в 60% случаев, по данным аутопсии, (Stolver D.E., 1989), поражений верхних дыхательных путей (Hessan Н. et al.. 1988; Скуркович Г. В., 1971; Эгнаташвили К. В.1970). клини-ко-морфолсзических и функциональных изменений легких (Макарычева Р.И.. 1993; Мазуров В.И., 1992; Schee A.C. etal.. 1990; Бабушкина Г. Ф., 1987; Wilson W.R. et al. ; -1985; Горкина N. Е'., 1972).

Отмечаются при гемобластозах,' включая и ОЛ, и ссчетанные изменения в состоянии сердечно-сосудистой и респираторной систем ■ [Рогочий К.. 1S67; Некрасова Д., 1972; Тилис А., 1959; Яшков А., 1978].

Однако в.диссертационных исследованиях и в другой доступной литературе' не нашло отражения комплексное изучение фцшционалъ- ' ной достаточности сердечно-сосудистой и респираторной систем в Оинпмике заболевания ОЛ с учетом факторов интенсивной программной полихимиотерапии и новых методов компьютерной обработки ЭКГ сигналов, а также методов комплексного оце>ашаная результатов обследования.

Все изложенное подтверждает актуальность для клинической медицины проблемы изучения динамики функциональной достаточности кардиореспираторной системы у больных ОЛ.

Цель исследования заключалась в выявлении закономерностей изменений в функциональном состоянии системы кровообращения, а также внешнего дыхания, кислотно-основного'состояния и транспорта кислорода у больных ОЛ в процессе интенсивной химиотерапии на протяжении длительного (до полутора лет)' периода наблюдения.

Задачи исследования:

1. Разработать меточику количественной оценки функционального состояния кардиореспираторной системы у больных ОЛ с по-

мощью показателей .йжктютмышй гЗоототлшостк системы.

<'. II:1,УЧИ !'Ь НОКПЗПТСЛИ ДоЯТеЛЫЮСТИ сердца с помощью количественных методов анализа Ж' я щ-нтр.ч.иьно»! гемодинамики, а

ТЛКЖО С< Ю'ГОЧШЮ ППСШИТО ДНХаИПЯ. ПОЛОТНО-ОСНОВНОГО ("'<!< '-ТОЯ1 il! л и

пиитом» КИСЛОРОДНОГО Транспорта у <»ОЛ! них 0/1 Р проиоссе комплексно!'!'» Л'?'!>'[Ц!Я С ПрИМОНеНПОМ ПОЛПлИМИОТераИПи П СформулПрОПаТЬ ООО'ШОТСЛВуЬ'ЦПе :ПКОНОПер(ЮО"П!.

3. оценить фуиктюнат.пую достаточность клрдиорся:tni|'.чторной системы у Гюльннх oil при современной полихпмпотераипп и союрму-лиротть tw-HopiiM»« гтононррности сл полугор: inuimmoft динамики.

Научная новизна результатов ¡топедоимнин состоит:

- в разработанной мотодш'о ои<чпси Фуишмилыюп достаточности ^фдпореспир.тгорНпй системы;

- в HMpaftvnmtoii системе нормативных кшсчзатгчИ! ряда элементен ;жг, кключамкей среди™ величину ¡1 ср"дпее кнадратическое отклонение должных показателен, позволяющих выполнять сопоставление с ними показчтедри .'4U' конкретных болы»« для oiphkii Функциональной достаточности се)щечно-сосулнстой системы;

- п одоленных и сформулированных закономерностях изменения показателей (pyinainou \лыюЛ достаточности каряпсреспираторной системы в процросо» длительного (до полутора лет) комплексного лечения больных ОЛ;

- в предложенном подколе к оценке остаточной дозы цитоста-шков;

- в предложенном индексе альвеолярного шунтирования и показателе среднего гре/.мш заполнения (ит»6о;кдс*ипя) дыхательных fyreii; .

- п предложенных показатапях оценки устойчивости миокарда к Иффузннм ИЗМЙ^НИЙМ. ИИ!''МНИ и ишокическим поирждеииям!

Практическая значимость исследования обусловлена:

- возмотнос'п-» испо.гьзорчпия полученных закономерностей пз-зненпя кардиоресиир'чторной сиотеш. кислотно-основного состоя-ш и системи транспорта кислорода в клинической практике для хг-каатеоН оценки состояния больных ОЛ;

- г.оз-ожностна выработки адекватных мер терапевтической .ррекппп .'»ункш.'олалышх изиеноний кардиореспираторной системы у льных o.'i п процессе1 химиотерапии;

- пюк'сооёраг-'Н!''■ ¡м> шлы'я-ния полученных основных результа-в r.iiumi в уч--!"«!"- ерпгравзп ишнич^жой подготовки по курсу

пропедевтики (нормативные показатели ЭКГ), курсам гематологии и кардиологии (выявленные закономерности изменения кардиореспира-торной системы у больных).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Методика определения функциональной достаточности систем организма дает комплексную оценку функционального состояния организма по совокупности разнородных исходных показателей электрокардиографии. интегральной реографип тела, кислотно-основного состояния крови и внешнего дыхания с помощью безразмерных показателей; обладающих сопоставимостью.

2. Состояние миокарда у больних ОЛ в динамике полуторагодичного наблюдения характеризуется различной степенью снижения Функциональной достаточности процессов деполяризации, составляющей в зависимости от' вида лейкоза, стадии заболевания и периода лечения в среднем 55% от должной величины по предлагаемой методике оценки.

3. У больных ОЛ происходит снижение устойчивости миокарда к развитию диффузных метаболических изменений, ишемии и ишемичес-кнх повреждении, составляющей в динамике полуторагодичного наблюдения около 73% от долиной величины.

4. Изменение показателей центральной гемодинамики у больных ОЛ свидетельствует о снижении ее Функциональной достаточности, составляющей около 77X на протяжении периода наблюдения.

5. функциональная достаточность внешнего дыхания, буферных систем организма н системы кислородного транспорта у вольных ОЛ снижена и характеризуется при ее»оценке по предлагаемо!! методике уровнем в 78й. • '

Реализация работы. Научные положения, обоснованные в диссертации, иегюльзуютег: в преподавании на кафедре гематологии клинической иммунологии, а также на кафедре терапии для усовершенствования врачей Вос-нно-медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертационного исследования били доложены_на региональной научно-практической конференции "Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека' (Санкт-Петербург, 199;)), всеармейской научной конференции "Актуальные вопросы клиники, ди'г'чшетикн и лечения" (Санкт-Петербург, 1995), научной конФ! илшни "Аг.ч-уальные вопросы гематологии' ССанкт-Иотероург, 1<к»;>). науыо-и^очгичпекои конференции "Акту альные проблемы кпииич^ч.пи о'лкслопш" ('.:<"ЧЧи, !У9М.

По теме диссертационного исследования опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 188 страницах: машинописный текст - 114 страниц, состоит из введения. 4 глав, •включающих обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования. результаты собственных наблюдений, их оценку и анализ, а также заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 43 таблицы, 17 рисунков и приложение. Библиографический указатель включает 287 источников, из которых 129 принадлежат отечественным и 158 иностранным авторам.

2. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Нами проведено обследование в динамике 89 больных гемоблас-тозами, находившихся на лечении в клинике гематологии и клинической иммунологии Военно-медицинской академии и областной клинической больницы Санкт-Петербурга в 1991-1995 годах.

По нозологическим формам больные распределялись следующим образом: острым лимфобластнкм лейкозом (Ь2-0ЛЛ) - 26 человек (70.8%), 'острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) - 63 человека (29.2%), из которых на основании FAB классификации Ml составляли 8 человек (12.7%). М2 - 16 человек (25.4%). M{ESC)3 - 3 человека (4,8%). М4 - 23 человека (36.5%). М5 - 13 человек (20,67).

Средний возраст обследованных больных составлял 38,9±2,3 года, медиана - 34,9 года. Мужчины составили 58,73? (52 человека). средний возраст в подгруппе - 32,9+3.1 года (медиана - 24,0 года), женщины - 41.3% (37 человек) и имели средний возраст 43,7±3,7 года (медиана - 47,6 года).

Лечение больных. В проведенном исследовании индукция ремиссии у 19 первичных больных ОЛЛ проводилась по 8-ми недельному протоколу Hoelzer. С целью консолидации и терапии в ремиссии у 24 больных использовался 6-т'и недельный протокол, а также пг.д-аергиваюявя терагои метотрексатом и 6-керкаптопур;шом. В одном злучае резистентно лейкоза индукцию и консолидацию выполняли ю протоколу RAC0P. Средняя доза введенного руоокицнна составила 255.7 мг/мг. цнклофосфана - 3810 мг/м2. При наличии большой опухолевой массы на момент диагностики заболевания больным с ОЛЛ фоводпл.чсь лучевая терапия на область средостения в дозе 24 Гр.

- г, -

При Oi.i'l индукция и консолидация проводилась но протоколам "7+3", "7тЗ+1101и:щд". ГШ' и Т/Ш-'.-;. Количество курсом консолидации колебалось от 1 ли з >:. Ч.и ть болышч оШ! п (хидплаеь на ле ченип но протоколу РПОО.) рандомизированного мн'Ч'онеш роногп исс-лодовгиит Pr.'!piic.c!H:cKoni roMWojioniMt'CKor'O научного m'liTpa. Ь ремиссии ЩЧ1ГА1Д'ДЛП>Ч> < аел.е ЛЧИОЛ НОДДер1.! Hl' И el ТОрЛИПЯ HO pOTU" pywi>:tt программе. I) случаи pt .a;e.i(чгпtíii'iijim oto) прог пднлась терапия ВЫСОКИМИ ДОЗ.¡Mil l;»nu,vij. ! IUI» HO Нри'К-КиЛУ ПАИ. ГрГДШМ ДО"

за рьоД'/пного руо.'Кицг.ип ири <>Ш «остами na -I/o. 7 мг/tr", дикло-

([ЮОф'ИП - 4 430 Mi'.'.'".

ИрОФИ.'ЮКТКГУ и ..'¡'"'.l'im:1 oOWCTruiîUIH M COOT-

р.етствил с протоколом терапия ол.

У Сольных "Л при lípoi'.t-n.oiüuí ио.чнхт.иют.'рашш от ем и»Фу:щ-онной тирании oocTiH'.jiHi! !, средним ! п'м:' и состоя п из i), í) " раствора хлорида имтркя. S ' глго о:«», b?. раствора хлорида калия, растворои аминокислот. По nou.Wdir.WM больным нроколил.-»;!» гемо компоиетнпя -repaHim, »пр^тр-ш-ное питание, симптоматическое лечение. Гемокомнонентная тергшня иклычлла ¡рапеФу.аш! арнтрокон-центрата. отмытых эригроиигог, троибоконн*«играта. tu:>мггзаморо кеннон плазмы.

Лечение бо.пышм oil приводилась в течение х лег ц.ишои ремиссии. после. Ч'Л-о они оо'гагали'л; над диспансерным ичолядеинпм.

Диттм ¡t нагом .алоолесонил. р, целям у Оольннх он медиане, длительное »'и заболтать} от н»)ивл«тш норных tumirrurn«и болезни до момента КЛМППКО -Да<>0рПТирНОГО ПОЛЛГ.ерЗДеШГМ Л»ППП>:-,:> СеиУПШ'Л-ла 3Г> дней. Медиана длительности пергой атаки при оЛ, рлоочнтш-•ная по КагшипНИк'ру, con жилы 34 дня. медиана длит mímioctii первой рОМИСОНП - 37.1,7 пня. ЫеДиаШП»! НраДоЛЛПгД^Д.еП. .t,;:mu больных при ОЛЛ ооотдшла 3:-;7, О '-пен. при ОМЛ - 17.1,2 длен. при ОЛ - 243,1 дня. Доптогерноги рта/чинш /¡лшулшь'-ги и:-ни у оол! -них различными гидами лейкома ггпглепо ni1 óuпо.

Частота доотпл.'елшя полней ремиссии у áo.ni пых ОД и otilan! И! бор::с составляла (И, 3;':. а у бил;.них малок 60 лет - 71. Г/. Одло-летняя безр&цидШ'.1мя ммшаемость боло.чых ОЛп еоетагнла 68, ;'!«, при О ИЛ - í)5, [)'/-. у Врех билыи-к ¡U - m Ж.

Ранняя лоталпюсть бождчх. обусловленная тиИ'ЛШииыичи осложнениями или гещкплиыши.иым гомиррагичееким .;»({дро*'ои, при ОЛЛ соотаиила J1 ,>':"•. а мри ОМЛ ■ цкОЛ'М.

Бактериальные инфикцпонныо (.1с.„-»ношш ít'lln) рлзьиднеь у

89,0% обследованных больных ОЛ. Из них локализованная инфекция (ЛИ) развивалась у 72,5% больных, бактериальный сепсис (БС) - у 30.3%, неидентифицированная инфекция (НИ) - у 12.8% пациентов. По сравнению с другими вариантами бактериальных инфекций, БС достоверно чаще развивался во время проведения или после завершения ПХГ, чем до нее (р<0,05).

Контрольную группу составили 25 здоровых лиц (15 мужчин и 10 женщин) в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 22.7+0,6 года).

Распределение больных в обследованных группах не отличалось по возрасту и полу. Не было достоверных различий в положении электрической оси сердца во Фронтальной и горизонтальной плоскостях в группе контроля и у обследуемых больных.

2.2. Методы исследования

Диагноз и стадия ОЛ всем больным был подтвержден клини-ко-лабораторными исследованиями в соответствии с FA.ES классификацией.

Виды исследований, использованные в работе (в скобках количество исследований): электрокардиография с компьютерной обработкой сигнала на аппарате ВЮЗЕТ (196), метод количественного определения биоэнергетических показателей сократительно!'; Функции миокарда по Ю.Н. Шишмареву с соавт.. 1982 (196), интегральная тетраполярная реография тела по методу М.И.Тишенко, 1971 г. (177),спирография с использованием аппаратуры автоматизированной обработки данных (176), лабораторные исследования кислотно-основного состояния (110), методы исследования системы транспорта кислорода крови (74). клинические (133) и биохимические (174) анализы крови.

Организация сбора данных предусматривала измерение показателей Функционального состояния кардиореспираторной системы у больных гемобласгозами при диагностике первой атаки острого лейкоза (ПА ОЛ) и после окончания м?душ:п ремиссии (ИР ОЛ). Контрольное обследование больных в ремиссии выполнялись после окончания консолидирующей терапии (КГ ИЛ) и через 6 (ПТ6> и 12 месяцев (ПТ121 поддерживающей терапии (ПТ ОЛ).

Результаты исследования больных заносились в автоматизированные информационные базы данных (БД) на ПЭВМ, построенные с

использованием реляционной системы управления базами данных ГОХРШБ. Частные БД включали 213 показателей, в том числе: ЭКГ -101, биоэнергетические - 8. интегральной реографии тела - 37. функции внешнего дыхания - 40. кислотно-основного состояния -10. газотранспортной функции крови - 17.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием теории вероятностей и математической статистики для получения обобщающих абсолютных статистических показателей уровня признаков изучаемых процессов, методов теории возможностей для построения относительных показателей степени функциональной дос-. таточности подсистем кровообращения, методов корреляционного анализа, методов статистической оценки различия двух показателей по критерию Стыодента, методов статистической оценки различия двух групп однородных показателей (двух векторов) по критерию Хотеллинга.

В местах работы, где не указаны средние ошибки рассчитанных показателей, следует полагать, что средняя ошибка составляет 1% для показателей ЭКГ и 5% для показателей других систем:

2.3. Результаты исследования и их анализ

Разработанная методика количественной оценки функционального состояния кардиореспираторной системы у больных гемобластоза-ми предусматривала: определение шести групп исхоЭных абсолютных показателей, оценку абсолютных показателей по двум направлениям: оценка их уровня (больше или меньше нормы) и оценка отражения ими функциональной достаточности соответствующей подсистемы организма; построение шкалы оценки показателей функциональной достаточности и системы терминологического их обозначения с учетом адекватности клинико-физиологическим характеристикам подсистем организма и виду исходных абсолютных показателей.

Относительный показатель функциональной достаточности (ПФД) изу чаемой подсистемы организма по оценке конкретного фактического показателя расчитывался (с учетом концептуальных подходов и вычислительных процедур, принятых в теории возможностей' по Заде) по подобранной нами эмпирическим путем зависимости в виде модифицированной функции плотности нормального распределения, которая представлена ниже:

• - 9 -

Z[l] = 100 * exp (-t2 / L). (1)

где

Ztl] - степень благополучия систем организма, оцениваемая

по данному фактическому показателю, %: 1 - индекс показателя;

• L - коэффициент, подобранный эмпирическим путем, значение которого принимается равным 6; • t - нормированное значение фактического показателя, t = (XU] - XSU]) / SS[1], где .

XU] - фактические показатели;

X-SU] - нормативные (должные, средние) показатели;

SS[i] - среднее квадратическое отклонение нормативного показателя. Соотношение между нормированным значением признака (t) изучаемой системы и показателем степени функциональной достаточности организма (Z) может быть следующим:

t. усл. ед. 0,0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 4.0 Z. % ЮО.О 95.9 84.6 68,7 51,3 35.2 19.6 6,9.

Показатели нормы 213 показателей функционального состояния организма - среднее арифметическое значение и среднее квадратическое отклонение - определены на основе личных наблюдений контрольной группы, а также систематизации данных литературы,что составило значительный объем работы методического характера.

Процессы деполяризации предсердий и желудочков оценивали по амплитуде зубцов ЭКГ на различные моменты времени. Данные представлялись по форме таблиц типа таблицы 1, где, в частности, приведены средние абсолютные показатели амплитуды зубца R по каждому отведению и интегральные фактические показатели (ИФП) на периоды ПА и ИР ОМЛ, свидетельствующие о деполяризации боковых стенок правого и левого желудочков, а также соответствующие им ПФД. Абсолютные показате m достоверно ниже нормы.

Показатели Функциональной достаточности процессов деполяризации по каждому из грудных отведений лежали в пределах 45-92%, а в среднем составляли 70% и 69% соответственно периодам ПА и ИР ОЛ. Различие достоверно при использования критерия Хотеллинга за счет достоверного различия по каждому из отведений и малой величины колеблемости показателей (коэффициент вариации показателей составляет 8.9% и 6.8%, что ниже нормативного значения в 26,5%).

Таблица 1

Показатели ЭКГ-признаков деполяризации миокарда желудочков • в разных отведениях при первой атаке ОМЛ. Амплитуда зубцов 1?

Отве- Абс.вел.. мкВ ПФД. % Коэф.вар.. % Достов.

дения различ.

ПА ОЛ ИР ОЛ ПА ОЛ ИР ОЛ ПА ОЛ ИР ОЛ Р

I 676 725 67 68 7.4 4.9 < 0.001

II 1083 1077 92 90 1.2 0.9 < 0.05

III 573 561 74 76 8. 0• 4.8 > 0.05

aVR 4г £ # ft # # #

aVL 253 302 49 45 31.8 25.2 < 0.01

a VF 796 759 87 83 2.7 4.0 < 0.001

V J 408 413 66 62 10.3 7.7 > 0.05

м1 877 733 63 69 11.3 7.0 < 0.001

V, 1011 998 62 67 10.3 3.9 > 0.05

V 1452 1501 71 74 7. 6 3.2 < 0.01

V 1462 1419 67 63 3.8 2.4 < 0.001

V6 1094. 1119 69 70 3.5 2.2 < 0.001

hî m 108Ö 1086 100 ■ 100 26.5 26.5 #

'Ш 831 873 # # 8.9 6.0 < 0.001

IM-Д. % 4t # 70 69 # # #

Обобщенная характеристика процессов деполяризации и реполя-ризации миокарда в работе дана в виде среЭних интегральных показателей амплитуды зубцов ЭКГ и соответствующих ПФ.Д, представленными в таблице 2. Анализ этих показателей свидетельствовал о наличии у больных ОЛ разной степени выраженности диффузных метаболических изменений, ишемии и ишемических повреждений. Это подтверждалось комплексным ГИД. который находился на нижней границе "среднего уровня по принятой нами шкале суждений: 51-551. Различие Г№Д между формами и периодами заболевания ОЛ не достоверно.

Анализ полуторагодичной динамики абсолютных показателей ЭКГ свидетельствовал '¿"'снижении амплитуды зубца R как маркера диф-ф^аних метаболических 'изменений (рис.1). зубца Т как маркера ■ишемии и повышении амплитуды сегмента RS-T как маркера ишемичей-ких повреждений,в соответствии с уравнениями (А, :мкВ): AfR] '= 930 - 15. 8*t Цри: ОМЛ; AIR] = 832 - 21. 3*t при ОЛЛ; ALT] - 2. от при ОМЛ; А[Т] « 234 - l,52*t при ОЛЛ;

A[RS-'l] = 27 I- 0.B3U при ОМЛ; AfRS-TJ = 22 + 0.86*t При ОЛЛ.

Таблица 2

Интегральные средние показатели ЭКГ. Амплитуда зубцов и показатели функциональной достаточности процессов деполяризации и реполпризации миокарда при разных формах ОЛ в различные периоды наблюдения

Отве-

дения Абсолютная величина, мкВ ПФД. %

ПА ИР КТ ПТ6 ПГ12 ПА ИР КТ ПТ6 ПГ12

Р+ 57 ' 55 61 54 54 52 49 54 ' 54 54

Рг -33' -35 -30 -31 -31 38 40 39 38 38

0 , ^ : -43 , ■ -46 -19 -27 -23 42 41 35 42 37

И 881 873 692 746 720 70 68 59 66 63

Б -465 -450 -629 -505 -567 57 55 72 66 70

БТ 25 -27 51 27 -43 69 65 61 76 68

Т+ 185 187 254 191 219 -59 58 78 59" 68

Т- -93 -76"' -81 -81 -79 49 44 48 44 45

ПФДор # # # # 55 53 56 56 53

Табтца 2 (продолжение)

Отве-

дения . Абсолютна5 1 величина, мкВ Щ, %

: ПА ; ,ИР . КТ ПТ6 ПТ12 ПА ИР КТ ПТ6 ПТ12

Р* 52 53 65 53 59 49 54 66 52 56

Р- -35 -30 -22 -21 -20 27 33 22 22 23

а -46 . -47 „ -25 -53 -38 45 44 42. 41 42

я 697 ' 833 ; ■ 548 595 571 61 67 51 52 50

Б -475 -542 -483 -441 -462 68 68 71 65 68

5Т 12 31 - 28 35 32 79 72 80 68 73

Т+ 147 -235 243 201 221 52 65 61 55 58

Т- -73. ! -82,; -130 -98 -114 47 4?' 52 50 51

ПФДср # : ' # ' ; : # # # 53 56 56 51 53

Примечание: ПФДср - средние значения ПФД.

Анализ, динамики показателей устойчивости (ПФДК0М по оценке ЭКГ) к развитию, диффузных метаболических изменений (по оценке зубца Я), ишемии (по оценке зубца Т) и ишемических повреждений (по' оценке сегмента,ИЭ-Т) свидетельствовал о некулонном снижении устойчивости миокарда, на протяжении периода наблюдения, в соответствии с уравнениями (и, %):

и [И =- 79 - 1.24П при ОМЛ; ПШ = 73 - 1.87*С при ОЛЛ; и [М- ='75 - 0,.8,0Н при ОМЛ; 1ЛТ+] = 72 - 1.25П при ОЛЛ; иГИБ-Т] - 77 - 0.66П при ОМЛ; ШБ-Т] = 84 - 1,06*1 при ОЛЛ.

Структура патологических изменений миокарда при ОЛ отличалась преобладанием ишемии (рис. 2).

Свойства проводимости возбуждения в миокарде характеризовались в целом нормальными значениями изученных показателей, что подтверждается высоким уровнем функциональной достаточности -около 99%.

Состояние сократительной функции миокарда характеризовалось снижением комплексных биоэнергетических показателей: работы и мощности желудочков, рабочим ударным индексом . массой сократительного мчокарда. Функциональную достаточность биоэнергетических процессов можно было оценить как среднюю.

Функциональное состояние центральной гемодинамики у больных ОЛ характеризовалось высоким уровнем ПФД: при ОМЛ он составлял от 76% до 78,4%, а при ОЛЛ - от 71,9% до 82% за период полуторагодичного наблюдения.

Нарушения функционального состояния кровообращения у больных ОЛ протекали преимущественно по ги.поди.намическому типу. По мере течения заболевания возрастала часть больных с гиподинами-ческим типом, она составляла: при ОМЛ в период ПА 16,0%, после ИР - 18.6%, после КТ - 19.3%, спустя 6-12 месяцев ПТ - 22,0%;-при ОЛЛ -.соответственно 18.0%, 21,7%, 24,1% и 20,8%.

Функциональное состояние газотранспортной функции крови характеризовалось высоким уровнем ПФД, составлявшим при всех изученных Формах ОЛ и периодах наблюдения от 75% до 86%. В процессе проведения химиотерапии он снижался.

В распределении больных по типам гипоксий выявлялось преобладание при всех Формах ОЛ больных с дыхательной гипоксией. Она отмечалась в 18% всек случаев заболеваний ОМЛ и в 17% случаев заболеваний ОЛЛ. . Гемическая гипоксия имела место в 7% при ОМЛ и в 5% при ОЛЛ. циркуляторная - в 3% случаев при ОМЛ и ОЛЛ.

Функциональное состояние системы внешнего дыхания отличала закономерность высокого уровня функциональной достаточности системы (70-85%), достоверно снижавшегося в процессе химиотерапии.

Выявлена закономерность в распределении больных ОМЛ по причинам дыхательной недостаточности: по мере течения заболевания возрастала роль фактора снижения Ш1 (сегмент 1 на рис.3). На его долю в начале заболевания приходилось 19,0%, на период ПТ12 - 26,8%. В процессе лечения ОЛ возрастала роль фактора нарушений

200

91

Норма ИР МТ б Норма ИР ПТ6

ПЛ , КТ Г1Т12 ПЛ КТ ПТ12

Рис.1. Дшшмнка интегрального значения амплитуды зубцаК при разных формах ОЛ

О

Ишемические повреждения (18.

Ишемия (13.0%)—

Диффузные метаболические изменения (15.0%)

Отсутствие изменений .0%)

Рис.2. Распределение больных ОЛ по ведущему типу нарушений в миокарде, %

механизма альвеолокапиллярной диффузии газов с 24,1% до 40,8% (сегмент 2 на рис. 3), что можно было связать с развитием хронических пневмопатий на фоне химиотерапии. На долю нарушений вентиляционного механизма газообмена (сегмент 3) приходилось соответственно указанным периодам 25,2% и 13.0%, а на снижение резервов компенсации респираторной системой недостаточности кровообращения (сегмент 4) - 31,7% и 19,4%.

Последняя из указанных причин определялась с помощью показателя напряженности дыхания, коэффициента дыхательных изменений и других показателей сопряжения гемодинамики, и респираторной системы и являлась, по сути, свидетельством недостаточности функциональных резервов дыхательной коррекции кровообращения.

Аналогичные закономерности структуры причин дыхательной недостаточности были характерны для ОЛЛ (рис. 3).

Функциональное состояние буферных систем. По результатам изучения кислотно-основного состояния у больных ОЛ средний уровень Функциональной достаточности буферной системы находился е пределах от 61% до 85% (коэффициент вариации равен 16,8%).

Структура нарушений КОС у больных ОЛ свидетельствала о преобладании метаболического ацидоза в течение всего периода наблюдения: 33-49% при ОМЛ. 27-39% при ОЛЛ (рис. 4).'

Закономерность сочетанности изменений функционального состояния сердечной системы и других систем при ОЛ проявилась I следующем. Комплексный ПФД сердечной мышцы находился на нижнее границе среднего уровня по принятой нами шкале суждений: 51-55%, что свидетельствовало об альтерациях процессов деполяризации I реполяризации миокарда при'ОЛг;Он существенно ниже уровня функциональной достаточности других подсистем: респираторной, транспорта кислорода, внешнего дыхания и кислотно-основного состояния. равного 70-80% и снижавшегося в процессе химиотерапии го уравнениям (ГО,%; рис. 5): Е0(%) = 85, 2 - 0, 62* I при ОМЛ; ГЮ (%) = 86,0 - 0.61П при ОЛЛ

Следовательно, сердце является более чувствительной подсистемой по сравнению с другими, указанными выше.

Сочетанные изменения функционального состояния кардиореспи раторной и других рассмотренных выше систем организма в процесс' химиотерапии проявлялись также высокой корреляцией маркеров диффузных метаболических изменений миокарда и показателей другн: систем.

is

•A a

1С .3

n

â F: r;

О

П

100 90 80 70 60 50 <10 30 20 ,0j 0-f

.Jemл I________

1S.8%

Mit:

ПЛ

I l(.-pni.,<M Jit"! 'Him

í'üc.3. Paciifô/K' ¡соке oo.ntni.ix OJ! и.» причинам íii'^oic.ií.aoii иедоеспи-маип! Ii pa -..шчимс ncpao.ai'i л^каиы

sa

3

Ed

0

СП

1

100 90

а»

с ve» и

i cu 15

о M' ю

? -Ш

о

« 30 'ÀO 10 о

•d HS-iín i , ¡g.-" f

27.0^ }j "jí"| 20.4% f

.....í:

UA MP KT

Периоди лечения

Pní.'I.CipvKrypa napyiaeiiHü кисмощо-ocnofiiioi o Cuca олнич у больных ОЛ

LUI

l'A И

SS

МлЛ 1'АЛ

sa

MAI I

Рис.5. Итоговые ПФД сердца в целом(1) и системы центральной гемодинамики,

транспорта кислорода, внешнего дыхания, кислотно-основного состояння(2) при ОМЛ

Ш2

400 350 300

г»

2 250

\ 200

«Г

А 150 100

50

з

0

01 2 34 56 789 10 Время, мес.

Рис.6. Средняя поглощенная и остаточная доча рубомикина при ОМЛ

тЛг— суммарная доза ■ ° 11 остаточная доза

Анализ па тофизиологических механизмов развития поражений сердца в процессе химиотерапии проведен с учетом предложенной гипотезы остаточного токсического поражения организма с использованием понятия эффективной дозы цитостатиков (рис.6). Выявлено, что устойчивость миокарда к развитию диффузных метаболических изменений снижалась при возрастании остаточной дозы цитостатиков, о чем говорит высокая степень корреляционной зависимости амплитуды зубца И и остаточной дозы рубомицина (г = -0,952, р<0,05 при ОЛЛ и г = -0,367, р<0,10 при ОМЛ). а также циклофос-фана: г = -0,865 (р<0,05) при ОЯЛ и -0,650 (р<0.05) при ОМЛ. Аналогичные корреляционные закономерности выявляются между остаточной дозой как рубомицина, так и циклофосфана и величиной показателя. устойчивости миокарда к развитию ишемии и ишемических повреждений по оценке амплитуды зубцов Т и сегмента 1?3-Т при ОМЛ и ОЛЛ.

Методом корреляционного анализа установлено, что у больных ОЛ наиболее значимыми факторами риска развития нарушений функционального состояния кардиореспмраторной системы являлись: возраст больных, факторы токсичности химиопрепаратов, исходный уровень состояния периферической крови, возможность развития бактериальных инфекционных осложнений, длительность первой ремиссии.

3. ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика оценки функциональной достаточности систем организма обеспечивает сопоставимость разнородных показателен различных систем организма больных острым лейкозом, способствуя выявлению объективных закономерностей длительной динамики заболевания в условиях интенсивной полихимиотерапии.

2. Развивающиеся изменения функционального состояния сердца у больных острым лейкозом при первой атаке являются следствием комплекса патологических процессов основного заболевания. Впоследствии, на фоне полихимиотерапии они протекают в виде острого токсического поражения, наиболее выраженного после окончания индукции ремиссии и начала консолидации и переходящего у части' больных в хроническое поражение по типу кардиомиопатии.

Изменения Функционального состояния кардисреспираторной системы при остром лейкозе сочетаются с нарушениями других систем организма.

3. Изменения функционального состояния сердца в начальном периоде развития острого лейкоза характеризуются низким уровнем комплексных показателей функциональной достаточности процессов деполяризации и реполяризации миокарда, равным 51-55^ от нормы, а развивающиеся в последующем острые и подострые токсические поражения сердца обусловлены химиотерапией, проводимой в периоды индукции ремиссии, консолидации и поддерживающей терапии.

4. Токсический механизм изменения функционального состояния сердца у больных острым лейкозом вследствие приема антрациклннов подтверждается выраженной отрицательной корреляционной зависимостью амплитуды- зубцов ЭКГ как маркеров диффузных метаболических и ишемических альтераций с рассчетной величиной остаточного токсического поражения организма.

5. Нарушения функционального состояния кровообращения у больных острый лейкозом протекают преимущественно но гиподпнами -ческому типу и характеризуются снижением ударного и минутного объема кровообращения, доминированием в поддержании должного объема кровообращения механизма увеличения частоты сердечных сокращений над эффективностью сердечного выброса, мощности работы и расхода ударной энергии левого желудочка, положительной корреляцией названных показателей с маркерами диффузных метаболических изменений миокарда.

С. В структуре нарушений системы внешнего дыхания и дыхательной недостаточности у больных различными Формами острого лейкоза преобладают Факторы снижения жизненной емкости легких, синдром, нарушения вентиляционного механизма гагяюомни. механизма альвеолокапиллярной диффузии газон, альвеолярного шунтирования и снижения резервов компенсации респираторной системой недостаточности кровообращения. При атом уровень Функциональной достаточности внешнего дыхания у ооследоваинпх больных гшокий, составляет 75-85% и существенно не п^л-жло:' в течение 18 месяцев наблюдения.

Функциональные изменения буферной системы организма больных острым лейкозом проявляются в форме метлбо.чиЧ'-.-кого и респираторного ацидоза, а также респираторного алкало: Функциональная достаточность буферной системы харак'крп^уетам еяклясим уровнем п 75-85%.

8. Показатели системы кислородного транспорта у обследуемых больных свидетельствуют о высоком уровне ее функциональной достаточности (75-86%), снижающимся в процессе проведения химиотерапии.

. 4. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностику изменений Функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ОЛ ' в процессе химиотерапии следует осуществлять с использованием методики и процедур определения функциональной достаточности системы при оценке каждого клини-ко-лабораторного показателя или их комплексов.

2. Лечение нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при ОЛ в процессе химиотерапии следует проводить с учетом токсического влияния на нее антрациклинов и выявленных закономерностей функционирования гемодинамики по гиподи-намическому типу.

3. Назначение схем и протоколов полихимйотерапии для боль. ных с ОЛ должно осуществляться с учетом результатов индивидуального прогнозирования и оценивания расчетной величины остаточнего токсического поражения организма по предложенной в работе методике.

5.Список работ, опубликованных по тема диссертации

1. Мазуров В.И.. Максимов А.Г.. Кузнецов Д.А., Герасимова O.A. ' Лингвистический подход к нечеткой логике оценки ЭКГ // Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека. Тез. докл. региональн. научно-практ. конфер..- СПб.,- 1995.- С. 116-117.

2. Мазуров В. И., Максимов А.Г., Кузнецов Д. А. О методике определения среднего времени высвобождения и заполнения дыхательных путей у .больных острым лейкозом // Актуальные вопросы гематологии. Сборник тезисов докладов всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 года.- СПб.,- 1995.- С. 55-56.

3. Максимов А.Г.. Климко Н;Н., Мазуров В.И. Показатели ЭКГ в оценке резервных возможностей организма // Проблемы оптимизации образа жизни и здоровья человека. Тез. докл. региональной научно-практ. конференции.- СПб.,- 1995.- С. 119-120.

.4. Максимов А.Г.. Мазуров В.И.. Кузнецов Д.А.. Герасимова O.A. Оценка ЭКГ у больных острым лейкозом в процессе химиотерапии // Актуальные вопросы гематологии. Сборник тезисов докладов всеармейской научной .конференции 26-27 октября 1995 года.-СПб. .- 1995,- С.' 56-57.

.5. Богданов А.Н., Климко H.H.. Мельниченко В.Я.. Максимов

A.Г., Волошин C.B. Частота и структура инфекционных осложнений у больных острыми лейкзами во время индукции ремиссии // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 14 декабря,1995 года,- М.: Б.и. .- 1995.-С. 106-107.

6.'Мазуров В.И.. Богданов А.Н., Климко H.H.. Мельниченко

B.Я.,' Максимов А.Г., ' Волошин C.B. Влияние возраста больных на результаты лечения острых лейкозов // Актуальные проблемы клинической онкологии. Тезисы докладов научно-практической конференции 14 декабря 1995 года. - М. : Б.II..- 1995.- С. 109-110.

7. Мазуров В.И.. Богданов А.Н., Климко H.H.. Мельниченко В.Я.. Максимов А. Г., Волошин C.B.. Петренко Г. И.. Гусев G. В., Тюрин Р.В. Значение аутомиелотрансплантацйи в комплексном лече^ нии гемобластозов // Актуальные вопросы гематологии. Сборник тезисов докладов, всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 года.- СПб.,- 1995.- С. 72-73.

3. Мельниченко В.Я.. Новик A.A.. Богданов А. Н.. Криволапов Ю.А., Волошин C.B., Максимов А.Г. Прогностические факторы поражения органов кардиореспираторной системы при злокачественных неходжкинских лимфомах // Актуальные вопросы гематологии. Сборник тезисов докладов всеармейской научной конференции 26-27 октября 1995 года.- СПб..- 1995,- С. 24-25.

9. Новик А.А., Мельниченко В.fi., Волошин C.B., Максимов А.Г, Поражение сердечно-сосудистой системы при злокачественных неходжкинских лимфомах // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. Сборник тезисов докладов научной конференции 23-24 марта 1995 года,- СПб.,- 1995.- С. 533-534.