Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние иммунной и гипофизарно-надпочечниковой систем у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом, их взаимосвязь и эффективность базисной терапии

На правах рукописи

ЯХИНА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ И ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 О ДЕК 2009

САМАРА, 2009

003488810

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

Доктор медицинских наук, профессор Кельцев Владимир Алексеевич ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, з.д.н. профессор Маковецкая Галина Андреевна Доктор медицинских наук, профессор Муталов Айрат Гайнетдинович

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия » Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится 2009 года в

V)

часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Росздрава (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан ^^ 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор С.Н.Черкасов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. В настоящее время ювенильный идиопатический артрит остается одной из актуальных проблем педиатрической ревматологии. Согласно современным представлениям ЮИА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, развившееся у ребенка в возрасте не старше 16 лет, имеющее сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, а также неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Прогрессирующее течение этого заболевания ведет к существенному снижению качества жизни больного ребенка и нередко приводит к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков

До настоящего времени причина или совокупность причин возникновения ЮИА не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций, травма, стрессовые состояния и иммуногенетическая предрасположенность.

Многие авторы отводят важную роль в патогенезе заболевания дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов. Установлено, что при ЮИА в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухолей - альфа, интерлейкин-1 (3, ИЛ-6) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, гамма-интерферон). Именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости.

По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям [Кельцев В.А., 2002, 2005, 2008]. В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

С другой стороны способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку "провоспалительных" цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а), которые участвуют в механизмах иммунного ответа.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование иммунологических нарушений и показателей гипофизарно-надпочечниковой системы у детей, больных ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку

своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка [Кельцев В.А.,2005, 2008].

Цель исследования: На основании исследования показателей иммунной и гипофизарно-надпочечниковой систем разработать дополнительные критерии ранней диагностики, прогнозирования исходов и эффективности проводимой базисной терапии у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности иммунологических (С04+, СБ8+, СО 16+, СБ95+, С04+/С08+, ЦИК, активность комплемента, 1§А, 1§М) и цитокиновых (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.

2. Изучить особенности лимфоцитов и моноцитов к спонтанной и стимулированной секреции ИЛ-6 при различных вариантах и длительности заболевания ЮИА детей и подростков.

3. Исследовать содержание в сыворотке крови кортикотропина и кортизола для оценки состояния гипофизарно-надпочечниковой системы в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.

4. Разработать практические рекомендации по ранней диагностике и прогнозированию исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

5. На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм ЮИА.

Научная новизна

Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных различными вариантами ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия. Определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса ЮИА, влияющая на конкретные проявления заболевания.

Определен уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 и их роль при ювенильном идиопатическом артрите у детей и подростков. В дебюте заболевания у детей с олигоартритом персистирующим отмечается достоверное повышение уровня ИЛ-6 спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных в отличие от пониженного содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите. При длительности заболевания более одного года уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у детей, больных ЮИА, находится на низких цифрах, что свидетельствует о хронизации процесса. 4

На основании проведенных исследований дана комплексная оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового профиля в регуляции иммунопатологического процесса и разработаны иммунопатогенетические модели вариантов ювенилыюго идиопатического артрита у детей.

Дана оценка участия интерлейкинов (ИЛ-1 р, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) в регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового статуса у детей с различными клиническими вариантами ювенильного идиопатического артрита.

Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался циклоспорин а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и показателей цитокинового профиля (ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-а) у детей, больных ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета, цитокиновых показателей и эндокринной системы в динамике позволяет оценить их взаимосвязь, что является важным для своевременной диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей. Разработанные диагностические критерии могут быть использованы с целью профилактики рецидивов и коррекции проводимой терапии. Результаты проведенных исследований используются в детском кардиоревматологическом отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Самарского государственного медицинского университета (номер регистрации 0120602384).

Положения, выносимые на защиту: 1. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (СЭ8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (СО-4), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-1В, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

2.Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 является важным тестом для ранней диагностики и прогнозирования исхода ЮИА у детей и подростков.

3.Изменения в содержании кортикотропина и кортизола при ЮИА носят стойкий характер и находятся в обратной зависимости между собой. При этом

степень выраженности изменений зависит от тяжести ЮИА и длительности заболевания.

4. Комплексная оценка функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы, показателей общего иммунного статуса и цитокинового профиля может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮИА у детей и подростков.

5. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики и прогнозирования течения ЮИА у детей и подростков внедрены в лечебно - диагностическую работу кардиоревматологического отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера.

Результаты проведенных исследований включены в программу учебного курса кафедры факультетской педиатрии и при преподавании детской ревматологии у слушателей ИПО СамГМУ.

Личный вклад автора заключается в проведении анализа и статистической обработки результатов клинического обследования 88 детей и подростков, больных ЮИА и 30 детей контрольной группы с использованием современных клинических, функциональных и инструментальных методик. Внедрение результатов исследования позволяют расширить критерии ранней диагностики ЮИА, прогнозировать индивидуальные особенности течения заболевания.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2007-2009); на XIV, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), на XII, XIII Конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008, 2009 г).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста и иллюстрирована 25 таблицами и 41 рисунком, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 215 наименований, из которых 103 отечественных и 112 иностранных авторов.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты обследования 88 детей в возрасте от 7 до 17 лет, больных ЮИА. Контрольную группу составили 30 условно здоровых детей той же возрастной категории, обследованных с информированного согласия. Исследования проводились на базе детского кардиоревматологического и кардиохирургического отделения Самарского Областного Клинического Кардиологического Диспансера (главный врач д.м.н. С. М. Хохлунов). Иммунологические, эндокринологические исследования проводились на базе Центральной Научной Исследовательской Лаборатории Самарского Государственного Медицинского Университета (директор д.м.н., профессор Л. Т. Волова).

Клиническое обследование включало изучение жалоб и анамнеза больных, объективных данных, лабораторных, инструментальных и иммунологических методов исследования и сведений о проводимой терапии. На каждого ребенка заполнялась индивидуальная карта наблюдения. Клинический диагноз ставился на основании классификации идиопатических артритов [Дурбан, 1997, Эдмонтон, 2003].

При сборе анамнеза (опрос проводился совместно с родителями) обращалось внимание на течение беременности и родов, особенности развития и питания детей. Клиническое обследование проводилось с применением общепринятых методов осмотра, оценки антропометрических данных, методов пальпации, перкуссии, аускультацин. Проводились лабораторные (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови с определением маркеров воспаления), рентгенологическое,

электрокардиографическое и ЭХО-кардиографическое исследования.

При определении длительности заболевания было выделено три периода течения ЮИА:

1. период дебюта заболевания - в течение первого года от начальных проявлений артрита;

2. период развития основных клинических проявлений болезни - от 1 года до 3-х лет;

3. период формирования основных исходов заболевания - более 3-х лет от начала болезни.

Данное деление на периоды несколько условно, но подобный подход предлагают многие авторы. В.И. Пуринь [1999г.] также предлагает разбить течение заболевания на три периода, но продолжительность второго периода считать от одного года до пяти лет. С другой стороны, в работах и исследованиях, проведенных В.А. Кельцевым [1984г.], установлено, что критическим периодом для изменения иммунологической регуляции, определяющей характер течения артритов, является период от одного года до трех лет. В это время происходят окончательные изменения и закрепляются процессы патологической регуляции.

Рентгенологическое обследование проводилось каждые 6-12 месяцев.

Все дети были осмотрены окулистом, отоларингологом.

Идентификацию лимфоцитов и их субпопуляций осуществляли стандартным методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител (ИКО-86 и ИКО-31), выпускаемых Нижегородским НПК «Препарат», к их поверхностным антигенам (CD). Результаты выражали в процентах и абсолютных числах; индекс CD4+/CD8+ представлял собой отношение процентного содержания этих клеток в крови. Это позволяет получить информацию о субтипе лимфоцитов, стадии их дифференцировки и активации. Выявляли Т-лимфоциты (CD3+), Т-хелперы/индукторы (CD4+), Т-цитотоксические/супрессорные клетки (CD8+), натуральные киллеры (CD16+), зрелые В-лимфоциты (CD19+), активированные лимфоциты (HLA-DR+) и лимфоциты, экспрессирующие специализированный рецептор сигналов к индукции апоптоза - Fas - антиген (CD 95+).

Концентрацию иммуноглобулинов G, А, М в сыворотке крови у больных определяли модифицированным методом радиальной иммунодиффузии (Mancini G. с соавт., 1965) с использованием моноспецифических сывороток, выпускаемых Нижегородским предприятием по производству бактерийных препаратов; результаты выражали в г/л.

Для определения циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови использовался метод преципитации с раствором полиэтиленгликоля (ПЭГ 6000) (Белокриницкий Д.В., 1987). В низкой концентрации он преципитирует преимущественно растворимые комплексы антиген-антитело с различной молекулярной массой. Оценку содержания ЦИК проводили методом спектрофотометрии, основанным на прямой регистрации потери проходящего света или интенсивности светорассеяния при добавлении ПЭГ с помощью спектрофотометра. Результаты выражали в единицах оптической плотности (ед.опт.пл.)

Ревматоидный фактор (РФ) определяли с помощью реакции латекс -агглютинации (частицы латекса, нагруженные IgG человека). Использовался готовый диагностикум РФ, приготовленный на основе частиц латекса, нагруженных гамма - глобулином человека; результаты выражали в титрах антител.

ФНО-а, ИЛ-IB, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа с применением наборов реагентов, выпускаемых ООО «Протеиновый контур» (г.Санкт-Петербург, 2004), по прилагаемым инструкциям, результаты выражали в пг/мл.

Для оценки внутриклеточного синтеза цитокинов мононуклеары периферической крови получали путем выделения на градиенте плотности фиколлверографина (1,077 г/смЗ). Спонтанную продукцию ИЛ-6 Т-лимфоцитами оценивали по истечении 4 часов инкубации в присутствии брефельдина А при 37°С, в атмосфере 5% С02. В качестве активатора для симуляции внутриклеточного синтеза использовали PMA(«Sigma», 50 ng/ml) плюс иономицин («Sigma», 1 (ig/ml). Иммунофенотипирование проводили с использованием ФИТЦ-меченых анти-СОЗ-моноклональных антител (ООО «Сорбент», г. Москва) реконъюгированных анти-ИЛ-6 («Caltag»), 8

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оценивалось базальному уровню в сыворотке крови следующих гормонов: АКТГ (передняя доля гипофиза) и кортизола (кора надпочечников). Содержание гормонов в сыворотке крови определялось иммуноферментным методом по стандартным методикам. Забор крови для данного исследования проводился из локтевой вены в 8 часов утра.

Полученные в ходе работы данные регистрировались в специально разработанных индивидуальных картах с одновременным кодированием для последующей обработки на персональном компьютере. Карта заполнялась на каждого ребенка и включала данные анамнеза заболевания и анамнеза жизни, особенности клинического течения суставного синдрома, данные лабораторного, инструментального, серологического, иммунологического и морфометрического исследований. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «Microsoft Office» и «Statistica 6.0». Использовали методы математической статистики: расчет средних величин, среднеквадратичных отклонений, коэффициентов парной корреляции. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t-критерию Стьюдента и теста Манна-Уитни. Критический уровень статистической значимости (р) принимали равным 0,05. Коэффициент корреляции (г) использовался для определения наличия взаимосвязи между свойствами, силы связи между признаками в группах. В таблицах и рисунках, приведенных в диссертации, полученные значения показаны как M ± т. Единицы измерений приведены в системе СИ.

На основании клинико-инструментальных методов исследования были определены особенности развития и течения ювенильного идиопатического артрита в зависимости от возраста дебюта заболевания. Период наблюдения составил от 6 месяцев до 3 лет. Из анамнеза удалось выяснить, что у 70,9% детей, развитию ЮИА способствовали тригтерные факторы, среди которых на первом месте стоят острые респираторные заболевания. Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 77,3% детей, и у 22,7% из всех больных имели отягощенный анамнез по ревматическим заболеваниям (ревматизм, ревматоидный артрит, коллагенозы). Практически здоровыми до возникновения ЮИА считались 39% детей из 110 обследованных.

Ювенильный идиопатический артрит чаще встречался у девочек, чем у мальчиков. Среди них преобладали дети среднего и старшего школьного возраста. Суставной синдром на момент обследования был представлен полиартритом у 21,8% детей, олигоартритом у 78,2% детей, с преимущественным поражением коленных, голеностопных и межфаланговых суставов кистей и стоп. Функциональные изменения у 77,3% соответствовала I и II степеням функциональных нарушений суставов. Минимальные изменения функции суставов отмечались у 58,2% детей, что соответствовало I степени ФНС. Рентгенологические изменения в суставах у 63,6% больных характеризовались умеренно выраженным эпифизарным остеопорозом без разрушения кости и хряща, что соответствовало I рентгенологической стадии.

Таблица 1

Возраст]Ш-полом)н сосгав боль11Ь1х швеиильным идиопатическим артритом _

Пол

девочки

Возраст, годы

Всего

50

7-11 лет 24

12-17 лет 26

мальчики 38 22 16 1

итого 88(100%) 1 46 42 | 1

Из таблицы 1 видно, что в число обследованных детей вошли 50 (56,8%) девочек и 38 (43,2%) мальчиков. Вследствие недостаточного количества больных младше 7 лет на момент исследования, данная группа не была сформирована

Все дети, больные ювенильным идиопатическим артритом, были распределены на три подгруппы в зависимости от длительности заболевания (таблице 2).

Таблица 2

Распределение больных, страдающих ЮИА, в зависимости от длительности

заболевания

Количество ____ Длительность заболевания Всего

больных до 1 года от 1 до 3 лет более 3 лет

абс. 20 ; 30 38 88 ;

% 22,7 ; 34,1 43,2 100,0

Изучение преморбидного фона детей, больных ЮИА, показало, что у 16 детей (18,2%) выявлен отягощенный наследственный анамнез по ревматическим заболеваниям (ревматизм, ревматоидный артрит, деформирующий остеоартроз, геморрагический васкулит).

Отягощенный перинатальный анамнез выявлен у 32 человек (36,3%), в том числе: токсикозы, гестозы беременных, железодефицитные анемии, инфекционные заболевания во время беременности, неблагоприятный акушерский анамнез отмечен у матерей 16 детей (18,2%). У 10 детей (11,4%) наблюдались нарушения периода адаптации новорожденных,

недоношенными родились 6 детей (6,8%). В течение первого года жизни 14 человек (15,9%) состояли на диспансерном учете у невролога с диагнозом: последствия перинатального поражения центральной нервной системы.

На первом году жизни 28 детей (31,8%) были преждевременно переведены на искусственное вскармливание, вследствие чего практически у всех детей отмечались различные аллергические реакции на введение новых блюд прикорма.

У 8 детей (9,1%) отмечалась лекарственная аллергия преимущественно на антибиотики пенициллинового ряда, полусинтетические пенициллины и НПВП неселективного действия. Пищевая аллергия - у 10 детей (11,4%) в виде крапивницы, кожного зуда, кашля.

У 24 детей (27,3%) выявлена хроническая патология различных органов и систем: хронический тонзиллит, гастродуоденит, отит, пиелонефрит, бронхит, бронхиальная астма. У 52 человек (59,0%) - частые острые респираторные инфекции.

Практически здоровыми до возникновения ювенильного идиопатического артрита считались только 8 человек (9,1%) из 88 обследованных детей.

При изучении анамнеза и жалоб наблюдавшихся детей были выявлены факторы, непосредственно предшествовавшие развитию данного заболевания.

У 46 больных нам удалось установить факторы, спровоцировавшие развитие заболевания. Из них у 26 детей (29,6%) это были острые и хронические инфекционные заболевания. У 12 (13,6%) человек развитие ЮИА было спровоцировано травматическим повреждением одного или нескольких суставов. У 8 детей (9,1%) заболевание было связано с переохлаждением. У остальных 42 детей (47,7%) фактор, предшествующий началу развития заболевания, не был установлен.

У 64 детей (72,7%) варианты клинического течения ЮИА были представлены в виде олигоартрита, у 24 детей (27,3%) - полиартрита. Из 64 человек с олигоартритом у 54 (61,4%) наблюдался персистирующий вариант, у 10 детей (11,3%) - распространяющийся олигоартрит. 24 человека (27,3%) наблюдались с диагнозом полиартрит серонегативный. Из 88 обследованных детей ни у одного ребенка не было выявлено РФ.

Лечение детей, больных ЮИА, проводилось на базе специализированного детского кардиоревматологического и кардиохирургического отделения СОККД. Оно носили комплексный характер и было направлено на подавление патогенетических механизмов заболевания, устранение воспалительных реакций, санацию очагов хронической инфекции, восстановление функций опорно-двигательного аппарата и профилактику развития остеопороза.

Комплексная терапия ЮИА основывалась на сочетании нестероидного противовоспалительного препарата и «базисного» препарата, оказывающего длительное патогенетическое действие.

Использовались следующие нестероидные противовоспалительные препараты: нимесулид в дозе 2-5 мг/кг/сутки в 2 приема, диклофенак натрия (ортофен) в дозе 2-3 мг/кг/сутки на 3 приема.

Из "базисных" препаратов назначались: препараты сульфасалазин 20-3-мг/кг массы тела; цитостатические препараты (циклоспорин) из расчета 5мг/кг массы тела ежедневно.

Таким образом, анализируя клиническую картину, данные лабораторных и дополнительных методов исследования детей, больных ЮИА, можно выделить ряд особенностей. В группах младшего и старшего школьного возраста ювенильный ревматоидный артрит встречался практически с равной частотой. В обеих группах заболевание чаще встречалось у девочек. У большинства детей, страдающих ЮИА, наблюдаются значительные нарушения в состоянии преморбидного фона. У большей половины детей выявлены факторы, спровоцировавшие развитие заболевания. При персистирующем олигоартрите преобладает поражение крупных и средних суставов нижних конечностей (69,7%). Распространяющийся олигоартрит протекал преимущественно с поражением коленных, межфаланговых суставов кистей и стоп, голеностопных и лучезапястных суставов с последующим вовлечением в патологический процесс тазобедренных, плечевых, локтевых суставов. Суставной синдром при полиартрите характеризовался симметричностью поражения и приблизительно одинаковой частотой поражения всех групп суставов. Функциональное состояние суставов у большинства обследованных детей соответствовали 1 и 2 функциональным классам (81,8%). Рентгенологические изменения соответствовали 0 и I стадиям (79,5%).

Изучая особенности показателей клеточного и гуморального иммунитета в сыворотке крови при различных вариантах течения ЮИА, мы выделили из них наиболее информативные, которые были определены в разных возрастных группах в зависимости от варианта течения ЮИА. Для ЮИА важными моментами в реализации иммунопатологических процессов является существенное повышение Т-лимфоцитов-хелперов (СБ4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (СОВ+), соответствующее повышение иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (СБ4+/С08+). Кроме того, отмечались умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СБ 19+), а также четко проявляющиеся признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов (повышение С095+ и НЬА-ОЯ+лимфоцитов). При полиартрите изменения в клеточных субпопуляциях были наиболее выраженными и достоверно отличались от показателей здоровых детей, особенно в младшей возрастной группе. При олигоартрите распространяющемся характер изменений иммунологических параметров выявлен тот же, что и при полиартикулярной форме ЮИА, только степень этих изменений менее выражена, и в отдельных возрастных группах не имеет статистически значимых отличий от группы здоровых детей. Иммунологические изменения при данном варианте течения артрита предшествуют достаточно выраженному суставному синдрому с 12

максимальной степенью активности воспалительного процесса. При олигоартрите персистируюшем характер изменений иммунологических параметров аналогичен таковым при олигоартрите распространяющемся, но выраженность этих изменений существенно ниже, а некоторые параметры не имеют статистически значимых различий с показателями контрольной группы.

70 60 50 40

%

30 20 10 0

Рис. 1. Изменение СО-маркеров при различных формах ЮИА

Что касается изменений показателей гуморального иммунитета, то при всех вариантах ЮИА и во всех возрастных группах отмечалось достоверное повышение иммуноглобулинов в относительно нормы и повышение количества циркулирующих иммунных комплексов, причем в младшей возрастной группе наиболее выраженными были изменения при полиартрите и менее выраженными при олигоартрите персистирующем.

Преобладание реакций того или иного звена иммунитета в патогенезе заболевания определяется степенью дифференцировки Т-лимфоцитов -хелперов 1-го или 2-го типа и спектром цитокинов, которые они вырабатывают в ответ на антигенную стимуляцию.

Различные клинические и биологические проявления ЮИА, включающие лихорадку, артрит, атрофию мышц, анемию, синтез острофазовых белков, активацию Т- и В-клеток, фибробластов, клеток синовиальной оболочки и костную резорбцию, связывают с повышенным синтезом и активностью ИЛ-1 альфа и бета, ФНО-альфа и ИЛ-6. Провоспалительные цитокины не только определяют развитие экстраартикулярных проявлений, но и активность синовита.

□ полиартрит Оолигоартрит персист

□ олигоартрит распростр норма

Учитывая вышеизложенное, нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ЮИА. Анализируя содержание интерлейкинов в зависимости от степени воспалительного процесса, во всех случаях мы отметили повышение уровня провоспалительных и снижение уровня противовоспалительных интерлейкинов (рис.2).

600 550 500 450 400 350 пг/мл 300

150 100 50 0

Рис.2. Содержание интерлейкинов в сыворотке крови в зависимости от степени

активности ЮИА

Определенный интерес представляли субпопуляции СДЗ-лимфоцитов и моноцитов, содержащих цитоплазматические цитокины ИЛ-6 у больных ЮИА в зависимости от активности и длительности заболевания и, в частности, активированные цитокины, то есть интерлейкины внутриклеточные выходящих в кровеносное русло при стимуляции специальными реагентами. По количество их в сыворотке в ответ на стимуляцию можно судить о возможности иммунной системы отвечать на антигенный стимул, а уровень их в крови является важным показателем в прогнозировании течения заболевания и адекватности проводимой терапии.

Таблица 3

Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у больных ЮИА при длительности заболевания менее одного года (пкг/мл)

Диагноз Кол-во больных Лимфоциты ИЛ-6 споитан. Лимфоциты ИЛ-6 стимулир. Моноциты ИЛ-6 епонтан. Моноциты ИЛ-6 стимулир.

Олигоартрит персистирую-[11.И и 10 728,9±2,8 851,9±1,9 *** 755,4 ¿2,4 994,3*4,3 ***

Олигоартрит распространяющийся 10 670,5±3,4 754,6±2,1 *** 711,4±2,4 858,9±2,б ***

Полиартрит 10 553,4±3,1 655,6±3,4 *** 690,5±1,2 791,9±2,6 ***

Примечание: *- статистически значимые различия между группами до стимуляции и после стимуляции при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

1-1

ИЛ 1 ИЛ 4 ИЛ 6 ФИО

□ I ст.акт. ИМст.акт. □ Шст.акт. Окорма

Лимфоц. ЛИ-6 Лимф.ИЛ-6 Моноц. ИЛ-6 Моноц. ИЛ-6 спонт, стим. спон стим

□ Олигоартрит персис. В Олигоартрит распр. Ш Полиартрит О Норма

Рис.3. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитармых ИЛ-6 у больных ЮИА при длительности заболевания менее одного года

Таблица 4

Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у больных ЮИА при длительности заболевания от одного года до трех лет (пкг/мл)

Диагноз Кол-во больных Лимфоциты ИЛ-6 спонтан. Лимфоциты ИЛ-6 стимулир. Моноциты ИЛ-6 спонтан. Моноциты ИЛ-6 стимулир.

Олигоартрит персистирую-щий 10 685,6±4,4 535,9±2,5 *** 522,6 ±2,4 415,4±4,2 ***

Олигоартрит распространяющийся 10 660,5±3,1 494,6±3,2 *** 411,6±4,4 359,9±3,5 ***

Полиартрит 10 411,4±2,4 512,5±3,8 *** 285,4±3,2 184,6±3,4 ***

Примечание: *- статистически значимые различия между группами до стимуляции и после стимуляции при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

1500 1300 1100 900 700 500 300 100 -100

|о Олигоартрит персис. Ш Олигоартрит распр. © Полиартрит □ Норма

Рис. 4. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у больных ЮИА при длительности заболевания от одного года до трех лет

Таблица 5

Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у больных ЮИА при длительности заболевания более трех лет (пкг/мл)

Диагноз Кол-во больных Лимфоциты ИЛ-6 спонтан. Лимфоциты ИЛ-6 стимулир. Моноциты ИЛ-6 спонтан. Моноциты ИЛ-6 стимулир.

Олигоартрит персистирую-щий 10 342,6±2,1 301,9±3,8 *** 412,4 ±2,8 ?. ¡1,3+3,5 ***

Олигоартрит распространяющийся 10 281,5±2,2 215,2±3,8 *** 382,3±2,4 188,4±2,4 ***

Полиартрит 10 191,4±3,4 175,3±2,3 ** 224,4±2,8 151,6±2,6 ***

Примечание: *- статистически значимые различия между группами до стимуляции и после стимуляции при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

Лимфоц. ИЛ-6 спонт.

Лимф.ИЛ-6 стим.

Моноц. ИЛ-6 спон

Моноц. ИЛ-6 стим

[ I

спонт. стим. спон стим

О Олигоартрит персис. О Олигоартрит распр. @ Полиартрит О Норма

I ---------—-------

Рис.5. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моношп арных I ИЛ-6 у больных ЮИА при длительности заболевания более трех лет.

При анализе уровня ИЛ-6 спонтанно секретируемых лимфоцитами и моноцитами отмечался их высокий уровень в острый период заболевания. В ответ на стимуляцию выброс цитокина был высоким и зависел от активности процесса, что может служить показателем адекватной реакцией на воспалительный процесс (таблица 3, рис.3.). При стимуляции лимфоцитов и ' моноцитов у больных ЮИА с длительностью заболевания до трех лет и более

I отмечалось снижение уровня спонтанной и стимулированной секреции ИЛ-6,

что можно расценивать как нарушение адекватной реакции на воспалительный процесс и рассматривать как неблагоприятный прогностический фактор течения заболевания (таблица 4, 5, рис.4, 5)

Таким образом, изучая цитокиновый спектр при ЮИА, можно выделить I характерные особенности изменения этого иммунологического звена, которые

могут выступать в виде ранних диагностических критериев для I своевременного распознавания заболевания. Для ЮИА характерно:

I • увеличение провоспалительного цитокина в сыворотке крови ФНОа

может быть использовано для ранней диагностики ювенильного идиопатического артрита;

• четко выражена закономерность снижения уровня ИЛ-1р в сыворотке крови при олигоартрите персистирующем при увеличении длительности заболевания;

• при полиартрите и олигоартрите распространяющемся уровень ИЛ-1 р в сыворотке крови стойко повышен при давности заболевания более трех лет;

• повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови прямо зависит от степени активности воспалительного процесса, количества пораженных суставов и длительности заболевания;

• стойкое снижение уровней ИЛ-4 и ИЛ-6 в сыворотке крови может свидетельствовать о снижении противовоспалительной активности.

• уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моно-цитарных ИЛ-б на ранних этапах ЮИА был высоким и соответствовал степени и тяжести заболевания. При длительности заболевания более одного года уровень внутриклеточных интерлейки-нов снижался и не отвечал адекватным образом на стимуляцию, что можно расценивать как хронизацию процесса и неблагоприятное течение заболевания.

Таким образом, проведенные исследования содержания цитокинов в сыворотке крови больных установили, что для ЮИА характерно: увеличение уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ФНО-а и ИЛ-1(3 (при персистирующем олигоартрите), что может быть использовано для ранней диагностики, прогнозирования исхода ювенильного идиопатического артрита. Четко выражена закономерность снижения уровня ИЛ-6 при всех вариантах ЮИА и при увеличении длительностью заболевания, что говорит о хронизации воспалительного процесса. Повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови коррелирует со степенью активности воспалительного процесса и длительности заболевания. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови обратно пропорционален активности воспалительного процесса, что может бьггь использовано с диагностической целью. Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 на ранних этапах ЮИА был высоким и соответствовал степени и тяжести заболевания. При длительности заболевания более одного года уровень внутриклеточных интерлейкинов снижался и не отвечал адекватным образом на стимуляцию, что можно расценивать как хронизацию процесса и неблагоприятное течение заболевания.

Мы изучили функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы по содержанию АКТГ и кортизола в сыворотке крови у 88 детей и подростков, больных ЮИА.

Для расчета нормы использовали данные, полученные в результате обследования 30 условно здоровых детей того же возрастного состава (табл. 6).

Таблица 6

Содержание гормонов АКТГ и кортизола в сыворотке крови здоровых детей

Гормон Возраст Средние значения

7-11 лет 12-17 лет

АКТГ, нмоль/л 25,02±0,85 26,76±1,09 25,92±0,77

Кортизол, нмоль/л 475,45±17,71 491,39*12,94 483,72±16,24

Следует отметить, что статистически значимых различий в содержании АКТГ и кортизола в зависимости от возраста и пола у здоровых детей не выявлено, в связи чем мы использовали средние значения уровней гипофизарно-надпочечниковых гормонов.

При рассмотрении содержания гормонов АКТГ и кортизола в зависимости от степени активности воспалительного процесса были выявлены следующие особенности. Концентрация АКТГ в сыворотке крови детей, больных ювениль-ным идиопатическим артритом, находилась в прямой зависимости от варианта клинического течения ЮИА и степени активности воспалительного процесса. Так, при минимальной степени активности содержание АКТГ нарастало от олигоартрита персистирующего до полиартритического варианта ЮИА. При умеренной степени активности уровень АКТГ также имел тенденцию к увеличению, но уже с более выраженными изменениями этого гормона.

Содержание кортизола в сыворотке крови у детей и подростков, больных ЮИА, было снижено. Причем, отмечалась тенденция к снижению гормона в зависимости от степени активности и варианта ЮИА. При минимальной степени активности содержание кортизола в крови при олигоартрите персистирующем было нормальным, у детей с олигоартритом распространяющемся и полиартритом уровень кортизола был практически равно снижен. При умеренной степени активности изменения носили более выраженный и стойкий характер как при олигоартритнческом, так и при полиартритическом вариантах ЮИА. При этом, максимально низкий уровень кортизола был отмечен при олигоартрите распространяющемся (при р<0,001).

Мы проанализировали также содержание АКТГ и кортизола в сыворотке крови у детей и подростков, больных ЮИА, в зависимости от длительности заболевания (табл. 7).

Таблица 7

Содержание АКТГ и кортизола в зависимости от длительности заболевания и

варианта клинического течения ЮИА

Диагноз Длительность заболевания АКТГ Кортизол

Олигоартрит персистирующий До 1 года 27,82±0,29* 452,77±14,35

От 1 года до 3-х лет 28,14*0,62* 423,02*18,32**

Более 3-х лет 28,0240,78** 395,33*19,66***

Олигоартрит распространяющийся До 1 года 28,15*0,65* 441,21*18,07

От 1 года до 3-х лет 29,05*0,54** 415,23*16,55**

Более 3-х лет 28,77*0,67** 386,42*18,15***

Полиартрит До 1 года 28,25±0,58* 438,75±16,32

От 1 года до 3-х лет 29,28*0,68** 404,33*17,56**

Более 3-х лет 29,11*0,47*** 377,50*21,33***

Примечание: *- статистически значимые различия с группой здоровых детей, соответствующего возраста при р<0,05, ** - при р<0,01, *** - при р<0,001.

Уровень адренокортикотропного гормона в сыворотке крови был достоверно повышен при всех изучаемых клинических вариантах ЮИА и находился в прямой зависимости от длительности заболевания. Однако, при длительности заболевания более трех лет содержание АКТГ в сыворотке крови детей, больных ЮИА, имело тенденцию к снижению, что мы рассматривали, как проявление чрезмерного напряжения адаптационных процессов. В отношении уровня кортизола, напротив, мы отметили статистически достоверное снижение его содержания в сыворотке крови с увеличением степени активности воспалительного процесса, тяжести и давности заболевания.

Таким образом, при ювенильном идиопатическом артрите происходит глубокая перестройка в функционировании эндокринной системы, при этом степень десинхроноза зависит от степени активности воспалительного процесса, длительности заболевания и варианта клинического течения ЮИА.

Развитие иммунологических и биохимических нарушений при ЮИА определяется состоянием общей иммунологической реактивности организма, в формировании которой важная роль принадлежит ГГНС, мы посчитали важным изучить взаимосвязь между показателями эндокринной системы (АКТГ и кортизол) и показателями иммунного статуса (С04+, С08+, СО 16+, С095+, С04+/С08+, ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) при различных вариантах течения ЮИА и различной степени активности.

При олигоартрите персистирующем наблюдалась прямая зависимость между содержанием в сыворотке крови АКТГ, ФНО-а, ИЛ-1(3, С095+, а обратная зависимость данных показателей была между кортизолом, ИЛ-4, ИЛ-6, С04+, С08+, СО 16+, С04+/С08+.

У детей с олигоартритом распространяющимся анализ гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы, цитокиновой сети, клеточных маркеров лимфоцитов показал прямую зависимость между АКТГ, ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-4, С04+, С04+/СМ+, СО 16+, СБ95+ и обратную зависимость кортизола, С08+ с данными показателями.

У детей с полиартритом мы выявили прямую зависимость между АКТГ, ФНО-а, ИЛ-1(3, С04+, С04+/С08+, СО 16+ и обратную зависимость данных показателей с кортизолом, ИЛ-4, ИЛ-6, С08+ и СТО5+.

Для более наглядного представления о взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем у детей и подростков, больных ЮИА, мы построили модель регулирования в п-мерном пространстве изучаемых признаков (рис. 6).

Данная модель четко иллюстрирует следующие изменения:

• значительное повышение содержания Т-хелперов (С04+),

• снижение уровня Т-цитотоксических клеток (С08+),

• увеличение Т-лимфоцитов-киллеров (СО 16+),

• значительная активация лимфоцитов, экспрессирующих специализированный рецептор к индукции апоптоза (С095+),

С04+

Рис. 6. Модель регулирования в п-мерном пространстве признаков эндокринной и иммунной систем у детей и подростков, больных ЮИА

• повышение уровня иммунорегуляторного индекса (С04+/С08+),

• выраженное повышение уровня ИЛ-1 Р;

• низкий уровень ИЛ-6

• повышение содержания фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а),

• увеличение концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ),

• стойкое снижение уровня кортизола

Представленная модель позволяет комплексно оценить функциональное состояние иммунной и эндокринной систем при различных вариантах клинического течения ЮИА. Чем активнее и тяжелее протекает заболевание, тем более значимо отличаются изучаемые параметры от физиологических. Рассматривая взаимосвязь гипофизарно-надпочечниковой и иммунной систем при ЮИА, следует выделить явное снижение регулирующего влияния адренокортикотропного гормона гипофиза на кору надпочечников, проявляющееся низкой концентрацией кортизола в крови.

Сниженный уровень кортизола не способен к подавлению провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ФНО-а), способствуя тем самым поддержанию хронического процесса.

Таким образом, проведенные исследования в более полной форме раскрывают роль эндокринной и иммунной систем в иммунопатогенезе ЮИА и предлагают возможные пути моделирования иммунного ответа при различных вариантах течения заболевания.

До настоящего времени лечение ЮИА остается сложной клинической проблемой. В комплексной терапии ЮИА важное место занимают базисные препараты, которые оказывают медленное, но глубокое подавляющее влияние на иммуновоспалительный процесс. В исследования включались дети, поступавшие в детское кардиоревматологическое отделение СОККД за 20052008гг. с различными вариантами течения ЮИА, обследование которых проводилось в течение первых 3-5 дней госпитализации до постановки клинического диагноза назначения базисной терапии. Всем детям с различными вариантами ЮИА назначались следующие модифицирующие болезнь препараты: сульфасалазин (Сульфасалазин «КЛКА»), циклоспорин (сандиммун неорал «Моуаг^). Критерии включения больных в исследования:

- информированное согласие ребенка старше 14 лет или родителей детей младше 14 лет на включение в исследование;

- отсутствие базисной терапии не менее чем за 3 месяца до начала исследования.

Критерии исключения:

- определение нозологической принадлежности ЮИА у детей к группе: другие недифференцированные артриты;

- наличие в анамнезе токсических или других нежелательных реакций на применение базисных препаратов.

Назначение препаратов проводилось в следующих дозах:

1 .сульфасалазин по 30-40 мг/кг/сутки, препарат назначался с дозы 5-10 мг/кг/сутки и постепенно, каждую неделю, доза удваивалась до расчетной;

2.циклоспорин от 3 до 5 мг/кг в два приема в сутки.

Формирование групп проводилось так, чтобы в каждой группе были представлены все возрастные категории и распределение детей осуществляя-лось по полу, лабораторной активности и количеству пораженных суставов (олиго- и полиартрит). Количество больных в группах для достоверного статистического сопоставления определили не менее 8 человек (таблица 8).

Таблица 8.

Распределение детей, больных идиопатнческих артритом, в зависимости от вида базисной терапии

Препарат Вид артрита ^^ Циклоспорин Сульфасалазин

Олигоартрит распространяющийся 22 16

Олигоартрит персистируюший 15 11

Полиартрит 24 0

Всего 61 27

Для стандартизации определения клинической эффективности базисных препаратов по динамике суставного синдрома, реактивности воспалительного процесса, показатели с I по 7 оценивались по критериям американской коллегии ревматологов (АСЛ20/АСЯ50/АСЯ70), а показатель 8 оценивался по изменению средних значений по группе детей.

Критерии АСК20/АСЛ50/АС1170 являются общепризнанными международными критериями для оценки эффективности базисной терапии и показывают суммарное улучшение клинико-лабораторных показателей (не менее 5 из 7) у конкретного больного на 20% (АСЯ20), на 50% (АСЯ50) и на 70% и более (АСЯ70). Принимая во внимание рекомендации по разработке критериев ранней диагностики ЮИА, использовали как абсолютные, так и относительные показатели эффективности базисной терапии, которые определяли по числу больных, соответствующих критериям АСК20/АСЯ50/АСЯ70, по окончании наблюдения.

Продолжительность сравнительного клинического испытания составляла 12 месяцев, так как большинство исследуемых препаратов начинают оказывать базисное действие в период от 6 недель до 6 месяцев, кроме того, достоверно оценить динамику рентгенологических, иммунологических и функциональных показателей на фоне базисной терапии можно только в течение года.

На рисунке 7 показана эффективность циклоспорина согласно критериям Американской коллегии ревматологов.

_АС Я 20_АСКБО_АСИ 70_

□ Циклоспорин через 6 месяцев после начала терапии

□ Циклоспорин через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 7. Эффективность циклоспорина при лечении ювенильного идиопатичес-кого артрита у детей.

Данный препарат назначался при всех вариантах течения ЮИА. Удовлетворительный результат был получен у 52% детей через 6 месяцев после начала терапии, и у 58 % - после года применения. Хороший эффект наблюдался у 40 % больных - 36% после года применения. Отличный результат отмечали 8% больных после 6 месяцев от начала приема, и 6 % -через 12 месяцев. Как видно из рисунка, эффективность препарата связана с длительностью его применения, так как с увеличением длительности терапии, возрастал процент пациентов с хорошим, удовлетворительным и отличным ответом на терапию.

□ Через 6 месяцев после начала терапии

□ Через 12 месяцев после начала терапии

Рис. 8. Эффективность сульфасалазина при лечении говеннльного идиопатического

артрита у детей.

На рисунке 8 видно, что удовлетворительный эффект на фоне приема данного препарата получили 35% больных, причем возрастания количества «отвечающих» больных в зависимости от длительности терапии не отмечалось. Хорошее улучшение состояния отметили только 18% детей после 6 месяцев от начала терапии сульфасалазином, а отличный - всего 5%. Через 12 месяцев непрерывной терапии отличный результат несколько возрос и составил 6%, что статистически недостоверно. Кроме низкой эффективности в качестве монотерапии, данный препарат отличает большее количество нежелательных реакций.

Помимо изучения эффективности базисных препаратов по динамике клинико-лабораторных показателей, мы оценивали изменение содержания интерлейкинов ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО-а. в сыворотке крови для каждого варианта течения ЮИА. Результаты проведенного исследования полностью подтверждают эффективность препаратов, оцениваемую по динамике суставного синдрома и воспалительной активности по лабораторным данным.

24

Динамика изменений интерлейкинов в сыворотке крови на фоне приема базисной терапии представлена на рисунках 9, 10.

На фоне проводимой терапии полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита циклоспорином, мы выявили значительное снижение уровня провоспалительных дитокинов, а именно: ИЛ-16 и ИЛ-6. Изучая уровни содержания провоспалительных интерлейкинов у детей с распространяющимся олигоартритом, выявлено значительное снижение ИЛ-1 при использовании всех базисных препаратов. Достоверное снижение уровня ИЛ-6 наблюдалось в группе детей, получавших циклоспорин.

□ Циклоспорин ПСульфасалазин □ До лечения

Рис. 9.Уровень содержания интерлейкинов в зависимости от проводимой базисной терапии при персистиругощем олигоартрите

у' г

/

т .........¿вЩШ -У).

ИЛ-1 ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО

□ Циклоспорин ШСульфасалазин ОДо лечения

Рис. 10. Уровень содержания интерлейкинов в зависимости от проводимой базисной терапии при распространяющемся олигоартрите

На фоне проводимой терапии полиартикулярного варианта ювенильного идиопатического артрита циклоспорином, мы выявили значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов, а именно: ИЛ-Ш и ИЛ-6. Изучая уровни содержания провоспалительных интерлейкинов у детей с распространяющимся олигоартритом, выявлено значительное снижение ИЛ-1 при использовании всех базисных препаратов. Достоверное снижение уровня ИЛ-6 наблюдалось в группе детей, получавших циклоспорин.

Анализируя динамику содержания провоспалительных интерлейкинов у детей, получающих лечение с персистирующим олигоартритом, наиболее эффективным оказался сульфасалазин.

При сопоставлении данных совпадение результатов оценки эффективности базисной терапии, как по клинико-лабораторным, так и по иммунологическим показателям наблюдалось в 83% случаев. Единичные расхождения не являются значимыми и позволяют говорить о том, что иммунологии-ческие показатели в достаточной степени позволяют оценить эффективность базисной терапии по ее воздействию на ключевые патогенетические механизмы развития ЮИА у детей.

По нашим наблюдениям при полиартрите и при распространяющимся олигоартрите препаратом выбора является циклоспорин. При персисти-рующем олигоартрите - сульфасалазин.

Помимо анализа клинической эффективности, важной составляющей в определении предпочтений при назначении базисной терапии является безопасность и переносимость препаратов, для чего проводилась клинико-инструментальная и лабораторная оценка их действия:

• прицельное клиническое обследование больных для выявления признаков побочного действия базисных препаратов;

• общий анализ крови, биохимическое исследование крови (общий белок, АСАТ, АЛАТ, мочевина, креатинин, калий), общий анализ мочи 1 раз в месяц;

• офтальмологическое обследование 1 раз в 3 месяца;

• рентгенография органов грудной клетки 1 раз в 6 месяцев при приеме иммунодепрессантов и цитостатиков.

Все нежелательные реакции, выявленные в ходе наблюдения за больными, представлены в таблице 9 с распределением по использованию базисных препаратов.

Таблица 9.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе сравнительных клинических испытаний базисных препаратов

Побочные эффекты Циклоспорин Сульфасалазин

п = 61 п = 27

Гастралгнн 1 4

Диспепсические расстройства 2 3

Эрнтематозпые высыпания 2

Лейкопения, агранулоцитоз 1

Мнкрогематурия 3

Головная боль 1

Головокружения 2

Артериальная гипертензия

Гипертрихоз, аллолеция 1

Всего: 12 10

На основании полученных данных переносимость сульфасалазина была хуже, чем циклоспорина.

Резюмируя полученные данные можно констатировать, что оптимальный выбор базисного препарата осуществляется для конкретной формы ЮИА. При полиартикулярной и распространяющемся олигоартикулярном вариантах с высокой степенью активности воспалительного процесса предпочтение отдается циклоспорину. При персистирующем олигоартикулярном варианте ЮИА препаратом выбора являются сульфасалазин. Но ни один из базисных препаратов не является исключительным при индивидуальном выборе лечения, и очень часто приходится применять комбинированную терапию.

ВЫВОДЫ

1. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (С04+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (С08+) с повышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (С04+/С08+). Кроме того, характерны умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (СО 19+) и признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением С095+ и НЬА-ОЯ+лимфоцитов.

2. В дебюте заболевания у детей с олигоартритом персистирующим отмечается достоверное повышение уровня ИЛ-6 спонтанных и стимулированн-ных лимфоцитарных и моноцитарных в отличие от пониженного содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите. При длительности заболевания более одного года уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у детей, больных ЮИА, находится на низких цифрах, что свидетельствует о хронизации процесса.

3. Стойкие нарушения со стороны гипофизарно-надпочечниковой системы, характеризующиеся повышением содержания кортикотропина и снижением уровня кортизола в сыворотке крови детей, больных ЮИА, являются проявлением адаптационных механизмов в патологических условиях существования индивидуума.

4. В качестве диагностических критериев ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов ЮИА. Определение уровней ИЛ-ф, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, кортизола в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.

5. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался циклоспорин, а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных при данной патологии, а именно: СЭ4+, С095+,С04+/С08+, СЭ8+, НЬА-ОЛ, ^ й, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию. Высокое содержание ИЛ-113 в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

28

3. В качестве диагностических критериев ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитар-ных ИЛ-6 отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов ЮИА. Определение уровней ИЛ-lß, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, кортизола в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.

4. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался циклоспорин, а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Кельцев В.А. Состояние иммунной системы у детей, больных ранним артритом. [Текст] В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, М.А. Бочкарева, Е.Р. Стадлер, Ю.А. Яхина. // XIII всероссийский конгресс «Экология и здоровье человека».- Самара,2008.- С. 64-68.

2. Гребенкина Л.И. Диагностическая и прогностическая значимость минорной популяции лимфоцитов у детей при артрите.[Текст] Л.И.Гребенкина, В.А. Кельцев, Ю.А. Яхина, E.H. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 16-19 февраля 2009 с. 95.

3. Гребенкина Л.И. Клиническая эффективность базисных препаратов по данным динамики уровня интерлейкина-б у детей, больных ювенильным идио-патическим артритом. [ Текст] Л.И. Гребенкина, В.А. Кельцев, Ю.А. Яхина, E.H. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва 16-19 февраля 2009 с. 173.

4. Гребенкина Л.И. Сравнительный анализ эффективности нимесулида и диклофенака при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков.[Текст] Л.й. Гребенкина, В.А. Кельцев, Ю.А. Яхина, Е.А. Семенюкова. // Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» Москва16-19 февраля 2009 с.173.

5. Антонова Ю.Ю. Сравнительная клиническая оценка эффективности найза и диклофенака натрия при лечении ювенильного идиопатического артрита у детей и подростков. [Текст] Ю.Ю. Антонова, В.А. Кельцев, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина, E.H. Семенюкова.// XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.229.

6. Антонова Ю.Ю. Цитокиновый профиль как критерий эффективности при лечении ауранофином подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] Ю.Ю.Антонова, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина, E.H. Семенюкова. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.416-417.

7. Антонова Ю.Ю. Сравнительная оценка терапевтической эффективности модифицирующих препаратов ауранофина и сульфасалазина при лечении

29

больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] Ю.Ю.Антонова, В.А. Кельцев, Л.И, Гребенкина, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина, E.H. Семеню-кова. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.423.

8. Антонова Ю.Ю. Терапевтическая эффективность карипаина при синдроме контрактур у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] Ю.Ю. Антонова, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина, E.H. Семенюкова.[Текст] // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.423.

9. Кладиев A.A. Сравнительная эффективность внутрисуставного введения проспидина, циклофосфана и дипроспана больным ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] A.A. Кладиев, В.А. Кельцев, Ю.Ю. Антонова, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина Ю.А., E.H. Семенюкова, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.440.

10. Кладиев A.A. Сравнительная терапевтическая эффективность и побочные эффекты проспидина и метотрексата при лечении больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] A.A. Кладиев, В.А. Кельцев, Ю.Ю. Антонова, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина, E.H. Семенюкова, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.440-441.

11. Семенюкова E.H. Особенности динамики содержания интерлейкина -lß в крови в зависимости от вида базисной терапии у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] E.H. Семенюкова, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.459.

12. Семенюкова E.H. Хондропротективная эффективность алфлутопа в терапии подростков с ювенильным идиопатическим артритом, осложненным остеоартрозом. [Текст] E.H. Семенюкова, В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Ю.Ю. Антонова, Ю.В. Бродерзон, Ю.А. Яхина, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с.459.

13. Яхина Ю.А. Эффективность базисных препаратов сандиммуна-неорала и метотрексата по данным динамики интерлейкина-6 у детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] Ю.А. Яхина, В.А. Кельцев, E.H. Семенюкова, Л.И. Гребенкина, Ю.Ю. Антонова, Ю.В. Бродерзон, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с. 471-472.

14. Яхина Ю.А. Использование артры для профилактики остеоартроза у подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом. [Текст] Ю.А. Яхина, В.А. Кельцев, E.H. Семенюкова, Л.И. Гребенкина, Ю.Ю. Антонова, Ю.В. Бродерзон, Е.Р. Стадлер. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и Лекарство». Сборник материалов конгресса 6-10 апреля 2009 г. Москва с. 472.

Яхина Юлия Александровна

СОСТОЯНИЕ ИММУННОЙ И ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.11.2009. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем 1,84 yen. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ 1423.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт»». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56, 372-00-57.

Актуальность. В настоящее время ювенильный идиопатический артрит остается одной из актуальных проблем педиатрической ревматологии. Согласно современным представлениям ЮИА представляет собой хроническое воспалительное заболевание суставов, развившееся у ребенка в возрасте не старше 16 лет, имеющее сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, а также неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Прогрессирующее течение этого заболевания ведет к существенному снижению качества жизни больного ребенка и нередко приводит к ранней и стойкой инвалидизации детей и подростков

До настоящего времени причина или совокупность причин возникновения ЮИА не установлены. Среди возможных факторов, лежащих в основе патологического процесса, обсуждаются инфекционная природа заболевания, нарушение механизмов иммунитета с последующим развитием аутоиммунных реакций, травма, стрессовые состояния и иммуногенетическая предрасположенность.

Многие авторы отводят важную роль в патогенезе заболевания дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [6, 14, 19, 25, 36, 51, 65, 67, 97, 142, 153, 198]. Установлено, что при ЮИА в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухолей - альфа, интерлейкин-ip, ИЛ-6) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, гамма-интерферон). Именно цитотоксическими эффектами провоспалительных цитокинов обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости [19, 65, 153].

По современным представлениям важную роль в формировании и развитии ЮИА у детей отводят аутоиммунным патологическим реакциям [Кельцев В.А., 2002, 2005, 2008]. В основе патогенеза ЮИА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, является выработка антител, которые при соединении с антигеном образуют иммунные комплексы, запускающие иммуновоспалительные реакции.

С другой стороны способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку "провоспалительных" цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ФНО-а), которые участвуют в механизмах иммунного ответа.

Активное изучение этой патологии ведется с клинико-иммунологических позиций. Комплексное исследование исследование иммунологических нарушений и показателей гипофизарно-надпочечниковой системы у детей, больных ЮИА, в динамике заболевания может способствовать разработке критериев ранней диагностики и контроля иммунного статуса больного ребенка в процессе подбора адекватной терапии. Это имеет большое значение, поскольку своевременность начала и адекватность проводимого лечения определяют длительность и качество жизни ребенка [Кельцев В.А.,2005, 2008].

Цель: На основании исследования показателей иммунной и гипофизарно-надпочечниковой систем разработать дополнительные критерии ранней диагностики, прогнозирования исходов и эффективности проводимой базисной терапии у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

Задачи

1. Изучить особенности иммунологических (CD4+, CD8+, CD 16+, CD95+, CD4+/CD8+, ЦИК, активность комплемента, IgA, IgG, IgM) и цитокиновых (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) показателей в сыворотке крови в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.

2. Изучить особенности лимфоцитов и моноцитов к спонтанной и стимулированной секреции ИЛ-6 при различных вариантах и длительности заболевания ЮИА детей и подростков.

3. Исследовать содержание в сыворотке крови кортикотропина и кортизола для оценки состояния гипофизарно-надпочечниковой системы в зависимости от клинического варианта течения ЮИА.

4. Разработать практические рекомендации по ранней диагностике и прогнозированию исходов у детей и подростков, больных ювенильным идиопатическим артритом.

5. На основании анализа клинического течения, контроля иммунологических показателей и цитокинового профиля определить наиболее эффективные и безопасные препараты в лечении различных форм ЮИА.

Научная новизна

Проведен динамический анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета, а также ФНО-а, ИЛ-113, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови у детей, больных различными вариантами ЮИА, в ходе сравнительных клинических исследований по определению эффективности лекарственных препаратов патогенетического действия. Определена роль цитокиновой регуляции иммунопатологического процесса ЮИА, влияющая на конкретные проявления заболевания.

Определен уровень спонтанной и стимулированной секреции лимфоцитарного и моноцитарного ИЛ-6 и его роль при ювенильном идиопатическом артрите у детей и подростков.

На основании проведенных исследований дана комплексная оценка состояния и взаимосвязи гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового профиля в регуляции иммунопатологического процесса и разработаны иммунопатогенетические модели вариантов ювенильного идиопатического артрита у детей.

Дана оценка участия интерлейкинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а) в регуляции гипофизарно-надпочечниковой системы и цитокинового статуса у детей с различными клиническими вариантами ювенильного идиопатического артрита.

Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартикулярного и распространяющегося олигоартикулярного вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался циклоспорин а для персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА - сульфасалазин.

Практическая значимость

Показана необходимость оценки общего иммунного статуса и показателей цитокинового профиля (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а) у детей, больных ЮИА. Это дает возможность определить особенности течения различных вариантов ЮИА, показания к назначению патогенетических препаратов. Наблюдение за состоянием показателей гуморального, клеточного звеньев иммунитета, цитокиновых показателей и эндокринной системы в динамике позволяет оценить их взаимосвязь, что является важным для своевременной диагностики ювенильного идиопатического артрита у детей. Разработанные диагностические критерии могут быть использованы с целью профилактики рецидивов и коррекции проводимой терапии. Результаты проведенных исследований используются в детском кардиоревматологическом отделении Самарского областного клинического кардиологического диспансера. Работа выполнена в соответствии с планом НИР Самарского государственного медицинского университета (номер регистрации 0120602384).

Положения, выносимые на защиту:

1. Общей закономерностью изменений в иммунной системе у детей, больных ЮИА, является количественный дефицит Т-лимфоцитов с цитотоксической (супрессорной) активностью (CD8+) и активация Т-лимфоцитов-хелперов (CD-4), тесно взаимосвязанных с характерным дисбалансом изученных провоспалительных (ИЛ-113, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4).

2.Уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 является важным тестом для ранней диагностики и прогнозирования исхода ЮИА у детей и подростков. ■•

3.Изменения в содержании кортикотропина и кортизола при ЮИА носят стойкий характер и находятся в обратной зависимости между собой. При этом степень выраженности изменений зависит от тяжести ЮИА и длительности заболевания.

4. Комплексная оценка функционального состояния гипофизарно-надпочечниковой системы, показателей общего иммунного статуса и цитокинового профиля может использоваться как дополнительный диагностический критерий при ЮИА у детей и подростков.

5. Выбор и оценка эффективности базисных препаратов, а также динамический контроль за проводимым лечением должен осуществляться с использованием стандартизированных клинических критериев. Использование в этих целях показателей клеточной, гуморальной иммунной регуляции и цитокинового профиля позволяет более точно оценить воздействие базисных препаратов на основные патогенетические звенья развития патологического процесса.

Апробация работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День кардиоревматолога» (Самара, 2007-2009); на XIV, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), на XII, XIII Конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008, 2009 г).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста и иллюстрирована 25 таблицами и 41 рисунком, состоит из введения, обзора литературных источников, материалов и методов исследования, клинической характеристики больных, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованных источников включает в себя 215 наименований, из которых 103 отечественных и 112 иностранных авторов.

выводы

1. Важными патогенетическими факторами в реализации иммунопатологических процессов при ЮИА являются: существенное повышение в сыворотке крови Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+), выраженное снижение активности Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью (CD8+) с повышением иммунорегуляторного индекса (ИРИ) (CD4+/CD8+). Кроме того, характерны умеренное увеличение содержания В-лимфоцитов (CD 19+) и признаки нарушения взаимодействия между различными субпопуляциями лимфоцитов с повышением CD95+ и HLA-DR+лимфоцитов.

2. В дебюте заболевания у детей с олигоартритом персистирующим отмечается достоверное повышение уровня ИЛ-6 спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных в отличие от пониженного содержания данного цитокина при олигоартрите распространяющемся и полиартрите. При длительности заболевания более одного года уровень спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 у детей, больных ЮИА, находится на низких цифрах, что свидетельствует о хронизации процесса.

3. Стойкие нарушения со стороны гипофизарно-надпочечниковой системы, характеризующиеся повышением содержания кортикотропина и снижением уровня кортизола в сыворотке крови детей, больных ЮИА, являются проявлением адаптационных механизмов в патологических условиях существования индивидуума.

4. В качестве диагностических критериев ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов ЮИА. Определение уровней ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, кортизола в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания. 5. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективным оказался циклоспорин, а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для уточнения диагноза и определения значимости патогенетических изменений показано исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, наиболее информативных при данной патологии, а именно: CD4+, CD95+,CD4+/CD8+, CD8+, HLA-DR, Ig G, ЦИК в сыворотке крови.

2. Анализ уровней цитокинов в сыворотке крови позволяет определить индивидуальные особенности течения заболевания. Повышение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови позволяет прогнозировать развитие наиболее выраженных костно-деструктивных изменений с ранних стадий заболевания, поэтому даже при отсутствии выраженной активности следует проводить максимально эффективную базисную терапию. Высокое содержание ИЛ-1 Б в сыворотке крови определяет развитие заболевания, характеризующееся суставным синдромом с выраженным экссудативным и пролиферативным компонентом. ИЛ-4 обладает четким противовоспалительным потенциалом, поэтому повышение содержания данного цитокина в сыворотке крови определяет наиболее благоприятное течение ЮИА и позволяет использовать щадящую тактику в терапии.

3. В качестве диагностических критериев ЮИА можно использовать определение уровня спонтанных и стимулированных лимфоцитарных и моноцитарных ИЛ-6 отражающих не только активность патологического процесса, но могут использоваться в прогнозировании исходов ЮИА. Определение уровней ИЛ-1(3, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-6, кортизола в сыворотке крови также могут использоваться как диагностические, так и прогностические критерии заболевания.

4. Результаты сравнительных клинико-иммунологических испытаний основных базисных препаратов позволяют проводить раннюю эффективную и достаточно безопасную терапию различных вариантов ЮИА. В лечении полиартритического и распространяющегося вариантов ЮИА наиболее эффективными оказался циклоспорин, а для персистирующего варианта ЮИА - сульфасалазин.