Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа. Влияние гиполипидемической терапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа. Влияние гиполипидемической терапии
На правах рукописи
ЛАЕВСКАЯ Мария Юрьевна
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИП 2. ВЛИЯНИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
14.00.06 - кардиология 14.00.03 - эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004
Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П.Павлова и Научно-исследовательском институте кардиологии имени ВА Алмазова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Алексей Владимирович Панов.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Светлана Константиновна Чурина, доктор медицинских наук, профессор ПантелеймонАлександровичСилышцкий.
Ведущее учреждение - Военно-медицинская академия имени СМ. Кирова.
Защита состоится «_»_2004 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д. 208.090.01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8) в зале заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.
Автореферат разослан «_»_2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Т.В. Антонова
Акгуалыюсгь проблемы. Заболеваемость сахарным диабетом тип 2 (СД 2) неуклонно растет. Уже в 2000 году в мире насчитывалось более 150 млн. человек, страдающих СД, а к 2010 году эта цифра, по прогнозам статистиков, возрастет на 46%, что составит 220 млн. человек [McKinlay J. et al, 2000]. СД 2 является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается в 2-4 раза чаще у больных СД 2, чем среди людей того же возраста без СД 2 [Feskens E. et al., 1992; Eckel R. et al., 2002]. Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а, с другой стороны, часто сочетается с другими факторами риска, включая так называемую «диабетическую дислипидемию», усиливая их неблагоприятное действие [Grundy M. et al., 2003].
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о высоком риске коронарных осложнений у больных с СД 2. Так при 7-летнем наблюдении инфаркт миокарда (ИМ) или коронарная смерть встречались у 20% пациентов с СД 2 и лишь у 3,5% пациентов без СД 2. В группе же больных без СД 2 и перенесших ИМ, повторный ИМ или смерть наблюдались в 18,8% случаев [Haffner S. et al., 1998; Malmberg K. et.al., 2000]. Таким образом, пациенты с СД 2 без предшествующего ИМ имеют аналогичный риск развития основных коронарных событий как и пациенты, перенесшие ИМ и не имеющие СД 2. Эти статистические данные находят отражение в современных международных рекомендациях по лечению атеросклероза. В Третьем отчете совета экспертов Национальной образовательной программы по холестерину [НОПХ, 2001] пациенты СД 2 по степени риска развития осложнений и, соответственно, стратегии гипо-липидемической терапии приравнены к больным, уже имеющим ИБС. В развитии и прогрессировании атеросклероза у больных с СД 2 ключевое значение имеет развивающаяся дисфункция эндотелия, которая в последние годы становится объектом пристального внимания врачей различных специальностей [Беленков Ю.Н. и соавт., 2002; Beckman J. et al., 2002]. Определение выраженности дисфункции эндотелия у больных СД 2 представляет особый интерес, так как в настоящее время она является признанным фактором дестабилизации атеросклеротической бляшки и причиной осложненного течения ИБС.
Установлена связь между дисфункцией эндотелия у больных ИБС и нарушениями липидного обмена [Dart A.M., Jaye P.M., 19991. Особое зна-
ческой бляшки придается окисленным липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) [БЬор Т. и соавт., 2000; ЯоМ М. ег а1., 2004], поэтому интенсивность перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной система: тесно связаны с развитием дисфункции эндотелия. Оценивая показатели этих двух процессов у больных СД 2, имеющих специфические нарушения липидного обмена, можно судить об особенностях функционального состояния эндотелия, у этой категории пациентов.
С другой стороны, до настоящего времени не определено место ги-полипидемических средств у пациентов с СД 2 и близкими к оптимальным значениями холестерина ЛПНП. Изучение возможности коррекции нарушений функционального состояния эндотелия у этой категории больных с помощью современных липидснижающих препаратов из группы статинов позволит усовершенствовать методы медикаментозной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2.
Цель исследования. Оценить функциональное состояние эндотелия и влияние гиполипидемической терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования.
1. Оценить степень эндотелийзависисмой дилатации плечевой артерии у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
2. Определить количество циркулирующих в крови десквамирован-ных эндотелиоцитов у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
3. Изучить показатели липидного спектра и перекисного окисления липидов у больных с сахарным диабетом тип 2 ишемической болезнью сердца.
4. Сопоставить показатели функционального состояния эндотелия, перекисного окисления липидов и липидного спектра у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
5. Выявить взаимосвязь между липидным спектром, показателями перекисного окисления липидов и степенью дисфункции эндотелия в обследуемых группах.
6. Проанализировать влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия, показатели перекисного окисления липидов и липидно-го спектра у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным значениями липопротеинов низкой плотности.
Положения, выносимые на защиту.
У больных сахарным диабетом тип 2 выявляются сопоставимые с больными ишемической болезнью сердца признаки дисфункции эндотелия, развивающиеся на фоне усиления процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной защиты.
Гиполипидемическая терапия аторвастатином у больных сахарным диабетом тип 2, в том числе с близкими к оптимальным значениями липо-протеинов низкой плотности и сочетанием с ишемической болезнью сердца, приводит к улучшению функционального состояния эндотелия в виде увеличения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и исчезновения вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией, уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов и активации антиоксидантной защиты.
Научная новизна. Получены новые данные о функциональном состоянии эндотелия, состоянии перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом тип 2, что расширяет представления о механизмах развития и прогрессирования атеросклероза у этих больных. Наличие у больных сахарным диабетом тип 2 ишемической болезни сердца усугубляет дисфункцию эндотелия и приводит к большему снижению эндоте-лийзависимой вазодилатации плечевой артерии и увеличению числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов.
Результаты исследования демонстрируют благоприятное влияние аторвастатина как на функциональное состояние эндотелия, так и на показатели перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2, в том числе и с близкими к оптимальным значениями холестерина липопротеинов низкой плотности.
Практическая значимость. У больных сахарным диабетом тип 2 установлена дисфункция эндотелия, сопоставимая с больными ишемиче-ской болезнью сердца, которая прогрессивно нарастает при сочетании сахарного диабета тип 2 с ишемической болезнью сердца. С этих позиций, выявление дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 при помощи простой и неинвазивной пробы с реактивной гиперемией, может быть использовано в клинической практике как один из ранних маркеров поражения коронарных артерий у этих больных.
Выявлена положительная динамика функционального состояния эндотелия и перекисного окисления липидов на фоне терапии аторвастати-ном у больных сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным зна-
чениям липопротеинов низкой плотности, что определяет целесообразность его применения у данной категории пациентов.
Апробация работы и внедрение результатов исследования.
Результаты выполненных исследований доложены на Первой меди-ко-фармакоцевтической ассамблее (Санкт-Петербург, 2001); на научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003); на II Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001); научно-практической конференции Северо-Западного отделения РАМН «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2004); научной сессии Северо-Западного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической конференции «Ишемическая болезнь сердца и головного мозга» (Санкт-Петербург, 2004).
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова и в практическую работу Научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алма-зова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованных групп больных, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 189 источников.
Диссертация иллюстрирована 11 рисунками и 29 таблицами.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 4 группы пациентов: группа А (п=20) - контроль, практически здоровые лица; группа В (п=24) - больные с ИБС; группа С (п=35) - больные с СД 2 без ИБС; группа Д (п=28) - больные с ИБС и СД 2.
В группу В были включены пациенты с документированной ИБС, среди них И женщин и 13 мужчин. Диагноз ИБС был поставлен на основании клинических данных, ЭКГ, данных велоэргометрического теста. Из обследованных больных 75% перенесли ИМ, у большинства больных
(87,5%) имелась стенокардия напряжения, у 12,5% больных с постинфарктным кардиосклерозом стенокардии не было. На момент обследования средний возраст пациентов составлял 52,2±0,5 лет, 54,2% пациентов курили на момент обследования, средняя величина индекса массы тела (ИМТ) составляла 26,7±0,Зкг/м2.
В группу В не включались пациенты, страдающие СД 2. Для исключения СД всем пациентам выполнялся пероральный глюкозо-толерантный тест (ГТТ) с 75 мг глюкозы. По результатам ГТТ уровень постпрандиаль-ной гликемии через два часа после нагрузки должен был быть менее 7,7 ммоль/л (капиллярная кровь).
В группу С были включены больные СД 2, среди них 25 женщин и 10 мужчин. Диагноз СД 2 пациентам был поставлен на основании данных анамнеза, клинических и лабораторных данных (уровень гликемии через два часа после нагрузки 75 мг глюкозы более 11,1 ммоль/л в капиллярной крови). Средний возраст пациентов на момент обследования составлял 54,3±0,5 лет, 34,2% больных курили, значение ИМТ в этой группе пациентов составило 28,2±0,4 кг/м2, уровень гликированного гемоглобина -6,9±0,3%, давность заболевания со времени постановки диагноза - 4,3±0,8 лет. Критерием не включения пациентов для группы С являлось наличие ИБС, с целью исключения которой проводились холтеровское монитори-рование ЭКГ, велоэргометрия, при необходимости стресс-эхокардио-графия.
В группу Д были включены пациенты с документированными СД 2 и ИБС, среди них 16 женщин и 11 мужчин. Диагноз устанавливался на основании вышеперечисленных для больных группы В и С критериев. Средний возраст пациентов на момент обследования составлял 55,6±0,4 лет, 57,2% больных курили, значение ИМТ в этой группе пациентов составило 28,9±1,4 кг/м2, уровень гликированного гемоглобина - 7,2±0,7%, давность заболевания со времени постановки диагноза - 4,3±0,8 лет.
На момент обследования у 20 больных группы Д имелась стенокардия напряжения. Следует подчеркнуть, что среди этих пациентов у 12 при холтеровском мониторировании ЭКГ зафиксированы диагностически значимые эпизоды безболевой ишемии миокарда. У 8 больных с постинфарктным кардиосклерозом не было клинической картины стенокардии напряжения, и отмечался отрицательный тест с физической нагрузкой. Среди этих пациентов у 5 при суточном холтеровском мониторировании отмечались значимые эпизоды безболевой ишемии миокарда. Из 28 больных группы 19 перенесли ИМ. У 12 больных ИМ развился без предшествую-
щей клиники стенокардии, и лишь у 7 больных клиника стенокардии предшествовала ИМ.
Большинство из обследованных пациентов с ИБС получали консервативную терапию р-адреноблокаторами, дезагрегантами, нитратами, антагонистами кальция; коррекция уровня гликемии у больных СД 2 осуществлялась при помощи диеты и пероральных сахароснижающих препаратов из группы сульфанилмочевины и/или бигуанидов.
В качестве группы контроля было обследовано 20 здоровых лиц (16 мужчин и 4 женщин), средний возраст которых составил 40,7±0,7 лет, среднее значение ИМТ составило 23,1±0,3 кг/м2.
В исследуемые группы не включались больные с сердечной недостаточностью, тяжелой почечной и печеночной недостаточностью, текущим ИМ, нестабильной стенокардией и хирургическими вмешательствами на сосудах в течение последних 6 месяцев, ожирением (ИМТ более 30 кг/м2).
Для оценки влияния гиполипидемической терапии на функциональное состояние эндотелия и показатели перекисного окисления липидов пациентам, страдающим СД 2 в сочетании с ИБС (группа Д) и СД 2 из группы С с уровнем ХС ЛПНП близким к оптимальному (100-129 мг/дл), был назначен аторвастатин (Липримар, Pfizer). Пациенты указанных групп получали терапию аторвастатином в дозе 10 мг в течение трех месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению гиполипидемической диетой.
Всем пациентам выполнялись следующие специальные методы исследования:
1. Оценка эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией на ультразвуковом аппарате Vingmed CPM 800.
2. Определение числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов методом Хладовика.
3. Определение липидного спектра методом колориметрии и фотометрии на аппарате "Technicom».
4. Определение показателей перекисного окисления липидов: уровень малонового диальдегида и супероксиддисмутазной активности плазмы биохимическими и спектрофотометрическими методами.
Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы Statistica 6,0. Данные приведены в виде М+m, где М -среднее значение, m - стандартная ошибка среднего значения. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий) был принят равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Показатели липидного спектра у больных ИБС и сахарным диабетом тип 2.
Уровень общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХСЛПОНП) и холестерина липо-протеинов низкой плотности (ХСЛПНП) у больных ИБС был достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами. У пациентов с СД 2 по сравнению с контролем и больными ИБС отмечалось достоверное снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХСЛПВП), а значения ХСЛПНП не отличались от аналогичных показателей в контрольной группе (табл.1).
Таблица 1
Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2
' Показатели Группы ОХ (мг/дл) ТГ (мг/дл) ХС ЛПВП (мг/дл) ХС лпонп (мг/дл) ХС ЛПНП (мг/дл)
Контроль (группа А) 210,1 ±12,7 120,6±14,6 43,8±2,3 21,5±1,8 144,5±12,7
ИБС (группа В) 251,5±10,2* 232,6±11,7* 42,1 ±1,6 47,5±4,2* 165,9±11,3*
СД тип 2 (группа С) 245,8±11,4* 305,0±13,6*А 38,2±1,4*А 4б,4±3,0* 148,3±10,2а
ИБС+СД тип 2 (группаД) 250,4±12,8* 296,4±12,4*а 39,4±1,6*а 43,2±3,5* 167,4±12,7*
Примечание: * - Р < 0,05 по сравнению с контролем;
Р < 0,05 в фуппах С и Д по сравнению с группой В.
Следует подчеркнуть, что у больных с СД 2 уровень ТГ был достоверно выше по сравнению с контрольными значениями и уровнем ТГ у больных ИБС. Аналогичные с больными СД 2 показатели липидного спектра определялись у пациентов, имеющих СД 2 в сочетании с ИБС. Кроме того, в группе больных СД 2 и ИБС наблюдалось достоверное увеличение ХСЛПНП по сравнению с группой контроля.
Эндотелийзависимая вазодилатация у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
Эндотелийзависимая вазодилатация у больных ИБС и СД 2 определялась по относительному приросту диаметра плечевой артерии во время
пробы с реактивной гиперемией. Относительный прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией у больных СД 2 снижен в той же степени, что и у пациентов с ИБС. Наиболее выраженное нарушение функции эндотелия в пробе с реактивной гиперемией наблюдалось в группе пациентов СД 2 и ИБС (табл.2).
Таблица 2
Относительный прирост диаметра плечевой артерии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2
Группы Показатель Контроль (группа А) Сахарный диабет тип 2 (группа В) ИБС (группа С) Сахарный диабет тип 2+ ИБС (группа Д)
Относительное расширение диаметра плечевой артерии (%) 12,1 ±1,7 7,2±1,3* 6,8±1,1* 5,1 ±0,6"
* - Р < 0,05 по сравнению с контролем,
** - Р < 0,05 по сравнению с контролем и группой С и В.
В группе больных ИБС относительный прирост диаметра плечевой артерии среди курящих и некурящих (6,1±2,7 и 6,9±1,5%, соответственно), больных с отягощенной и неотягощенной наследственностью (6,5±2,3 и 6,8±1,6%, соответственно) достоверно не отличался. У больных ИБС с началом заболевания с клиники стенокардии относительный прирост диаметра плечевой артерии был достоверно ниже по сравнению с этим показателем в подгруппе, где заболевание дебютировало ИМ (4,1±0,0 и 6,8±1,2%, соответственно; р<0,01).
В группе больных СД 2 + ИБС относительный прирост диаметра плечевой артерии среди курящих и некурящих (4,3±1,2 и 5,4±3,2%, соответственно), и больных с отягощенной и неотягощенной наследственностью (5,7±2,5 и 6,0±3,4%, соответственно) также достоверно не отличался. В подгруппе больных с началом заболевания с клиники стенокардии относительный прирост диаметра плечевой артерии был достоверно ниже по сравнению с этим показателем в подгруппе, где заболевание дебютировало ИМ (3,4±1,5 и 5,1±3,0%, соответственно; р<0,01). В подгруппе больных, у которых заболевание дебютировало с СД 2, относительный прирост диаметра плечевой артерии был достоверно ниже по сравнению с этим показателем у пациентов, заболевание которых дебютировало с ИМ, и
не отличался от этого показателя в подгруппе больных, дебютировавших со стенокардии (2,7±2,4; 5,1±3,0%, соответственно; р<0,01).
В группе больных СД 2 также не отмечалось достоверной разницы в показателях относительного прироста диаметра плечевой артерии между подгруппами курящих и некурящих (6,8±2,5 и 7,3±1,8%, соответственно), с отягощенной и неотягощенной наследственностью (7,1±1,2 и 7,2±1,4%, соответственно). По дебюту заболевания было выделено две подгруппы больных: 1. Заболевание выявлено случайно при амбулаторном обследовании по поводу различных соматических заболеваний (пациенты не предъявляли никаких жалоб, характерных для СД 2). 2. Пациенты обратились к врачу в связи с проявлениями полинейропатии (онемение пальцев ног, гиперестезии, боли в ногах и т.д.). Относительный прирост диаметра плечевой артерии был достоверно ниже у пациентов, заболевание которых дебютировало с полинейропатии (б,0±0,2 и 7,7±0,6%, соответственно; р=0,01).
У 8 больных ИБС (32%), у 9 больных СД 2 (36%) и у 11 пациентов (44%) с ИБС и СД 2 отмечалась парадоксальная вазоконстрикторная реакция при проведении пробы с реактивной гиперемией. В контрольной группе вазоконстрикторной реакции при проведении пробы с реактивной гиперемией не было ни в одном случае. Достоверных отличий в подгруппах больных с вазодилатацией и вазоконстрикцией между такими показателями как ИМТ, возраст начала ИБС, уровень ОХ, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП и ХС ЛПВП получено не было.
Количество циркулирующих в крови десквамированных эндо-телиоцитов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
У здоровых лиц среднее содержание циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов составляло 4,2±0,4 кл/100 мкл. Достоверных различий этого показателя в группах курящих и некурящих здоровых лиц выявлено не было (3,7±0,4 кл/100 мкл и 4,1±0,4 кл/100 мкл, соответственно; р=0,5). В группе здоровых лиц с отягощенной и неотягощенной наследственностью по ИБС и СД 2 достоверных отличий в количестве десквамированных эндотелиоцитов также не установлено (3,3±0,4 кл/100 мкл и 4,0±0,3 кл/100 мкл, соответственно; р=0,1.)
У больных ИБС (группа В) и СД 2 (группа С) количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов было достоверно больше по сравнению с контрольной группой (5,4±0,3 кл/100 мкл в группе ИБС;
5,5±0,4 кл/100 мкл в группе СД 2). У больных группы Д, имеющих сочетание ИБС и СД 2, выявлено достоверно более высокое содержание де-сквамированных эндотелиоцитов в крови по сравнению с группой контроля и группами В и С (6,3±0,4 кл/100 мкл - группа Д; 5,4±0,3 кл/100 - группа В; 5,5±0,4кл/100 - группа С и 4,2±0,4 кл/100 - группа контроля).
В подгруппах курящих и некурящих больных ИБС (группа В), СД 2 (группа С) и СД 2+ИБС (группа Д) достоверных отличий в количестве де-сквамированных эндотелиоцитов выявлено не было. Также не было выявлено достоверных отличий этого показателя и в подгруппах больных ИБС, СД 2 и СД 2 + ИБС с отягощенной и неотягощенной наследственностью. При изучении количества десквамированных эндотелиоцитов в подгруппах больных с вазодилататорными и вазоконстрикторными реакциями при проведении пробы с реактивной гиперемией исследуемых групп достоверных отличий выявлено не было (5,1±0,4 кл/100 мкл и 5,3±0,6 кл/100 мкл -группа В; 5,8±0,7 кл/100 мкл и 5,6±0,6 кл/100 мкл - группа С; 6,3±0,4 кл/100 мкл и 6,7±0,6 кл/100 мкл - группа Д).
Показатели перекисного окисления липидов у больных ишеми-ческой болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
Во всех обследованных группах больных оценивались такие показатели перекисного окисления липидов как уровень малонового диальдегида (МДА) и супероксиддисмутазная (СОД) активность в плазме крови (табл. 3).
Таблица 3
Показатели перекисного окисления липидов: уровень малонового диальдегида и супероксиддисмутазная активность в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2
Группы МДА (мкмоль/л) СОД-активность (УЕ на 1 мг белка)
Контроль (группа А) 9,3±0,4 0,36±0,07
ИБС (группа В) 16,0±0,7* 0,21±0,01*
Сахарный диабет тип 2 (группа С) 17,1 ±0,8* 0,19±0,02*
ИБС+Сахарный диабет тип 2 (группа Д) 21,8±0,7" 0,20±0,01*
Примечание: * - Р < 0,05 по сравнению с контролем;
** - Р < 0,05 по сравнению контролем, группами В и С.
Как видно из таблицы, уровень МДА во всех группах достоверно выше по сравнению с группой контроля, а в группе Д - достоверно выше по сравнению с В и С. Уровень СОД-активности был достоверно ниже во всех группах по сравнению с контрольной.
Влияние аторвастатина на липидный спектр и показатели пере-кисного окисления липидов, функционального состояния эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
Всем пациентам группы Д (СД в сочетании с ИБС) была назначена гиполипидемическая терапия аторвастатином (Липримар, Pfizer). Препарат назначался в виде таблеток по 10 мг один раз в день на ночь в течение трех месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению гиполипидемической диеты, которые были даны за месяц до начала исследования.
На фоне терапии аторвастатином отмечено достоверное снижение уровней ОХ (250,4+12,81 и 180,2+10,2 мг/дл, соответственно; р<0,05), ТГ (296,4±12,4 и 170,6+11,7 мг/дл, соответственно; р<0,05), ХСЛПОНП (43,2+3,5 и 40,5+4,2 мг/дл, соответственно; р<0,05 ), ХСЛПНП (167,4+12,7 и 105,9+11,3 мг/дл, соответственно; р<0,05).
Одновременно с улучшением показателей липидного спектра у пациентов группы Д отмечалось достоверное снижение уровня МДА плазмы крови (21,8+0,7 и 12,1+0,8 мкмоль/л, соответственно; р<0,05) и достоверное повышение СОД-активности (0,20+0,01 УЕ на 1 мг белка и 0,26+0,03 УЕ на 1 мг белка, соответственно; р<0,05).
Через 3 месяца терапии аторвастатином было отмечено достоверное увеличение ЭЗВД плечевой артерии (5,1+3,0 и 17,6+2,9%, соответственно; р<0,01). Вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией больше не отмечалось.
Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов на фоне терапии аторвастатином имело тенденцию к уменьшению, однако это было статистически недостоверным (6,3+0,4 кл/100мкл и 5,6+0,3 кл/100мкл, соответственно).
Эффекты аторвастатина у больных сахарным диабетом тип 2 и близким к оптимальному уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности.
Изучение эффектов аторвастатина на показатели функционального состояния эндотелия у больных СД 2 и близкими к оптимальным значениями ХС ЛПНП (100-129 мг/дл) представляет особый интерес, поскольку существующие в настоящее время рекомендации относительно лекарственной терапии указанных состояний неопределенны и предполагают руководствоваться на практике личными приверженностями врача.
Из группы больных, страдающих СД 2 с нарушениями липидного спектра, была выделена группа больных (27 человек), которые имели уро-
вень ХСЛПНП, близкий к оптимальным значениям (100-129 мг/дл), и которые были рандомизированы на две подгруппы:
I подгруппа - 13 человек, находились только на гиполипидемической диете, которая соответствовала второй ступени (по схеме диетических рекомендаций НОПХу пациентов с СД 2) и предусматривала ограничение суточного потребления холестерина до 200 мг, ограничение общего жира до 30% и доли ненасыщенных жиров в суточном калораже пищи до 7%.
II подгруппа - 14 человек, получали аторвастатин в дозе 10 мг/сутки на ночь в течение 3 месяцев на фоне рекомендаций по соблюдению гиполи-пидемической диеты.
Пациенты обеих групп не различались по возрасту, ИМТ, типу ги-перлипидемии, степени тяжести СД 2. Препарат применялся на фоне стандартной терапии пероральными сахароснижающими препаратами из группы сульфанилмочевины и/или бигуанидов.
Через 3 месяца приема аторвастатина в дозе 10 мг/сутки у больных наблюдалось достоверное снижение уровней ОХ, ТГ, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП (табл. 4).
Таблица 4
Изменение липидного спектра в процессе лечения аторвастатином в дозе 10 мг у больных сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным значениями холестерина липопротеинов низкой плотности
Показатель (мг/дл) Диета (п=13) Аторвастатин (п=14)
Исходно 3 месяца Исходно 3 месяца
ОХ 240±12 240±12 242±12 17216"
ТГ 296±12 262±12* 285±12 177115"
ХС ЛПВП 39±3 4014 3614 4412*
ХСЛПОНП 46±4 41 ±3 4416 3712*
ХСЛПНП 117±12 112±11 122113 9416**
Примечание: * - Р<0,05;" - Р<0,01.
Концентрация ХС ЛПВП у больных, получающих аторвастатин, достоверно повысилась на 14%. Наибольший рост содержания ХС ЛПВП был обнаружен у пациентов с исходно низкой концентрацией ХС ЛПВП (<39 мг/дл). При исходно нормальной концентрации ХС ЛПВП (>39 мг/дл) в сыворотке крови его уровень достоверно не изменялся.
На фоне гиполипидемической диеты существенных изменений показателей липидного спектра не было. Через три месяца отмечалось лишь достоверное снижение уровня ТГ.
В группе больных, находящихся на гиполипидемической диете, через 3 месяца не отмечалось достоверно значимых изменений концентрации МДА (16,1±0,7 и 17,2±0,9, соответственно) и СОД-активности (0,19+0,02 и 0,21± 0,03, соответственно). Среди пациентов, получавших терапию атор-вастатином, отмечалось достоверно значимое снижение уровня МДА (16,1+0,8 и 11,8+1,2, соответственно; р<0,05) и повышение СОД-активно-сти (0,19+0,02 и 0,25+0,01, соответственно; р<0,05).
Относительный прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией среди пациентов, соблюдавших гиполи-пидемическую диету, оставался сниженным в той же степени, что и до соблюдения диеты (7,5+2,5 и 7,8+2,1%, соответственно). В подгруппе больных, получавших аторвастатин, через 3 месяца отмечался достоверный прирост диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией (7,6+2,9 и 18,2+2,5%, соответственно; р<0,01). Кроме того, парадоксальные вазоконстрикторные реакции в данной группе больных больше не определялись, в отличие от пациентов, находящихся на гиполипидемической диете, где парадоксальная вазоконстриклця сохранилась у тех же 34% больных.
Количество циркулирующих в крови эндотелиоцитов на фоне диеты достоверно не изменилось (5,5+0,4 кл/100 мкл и 5,2+0,3 кл/100 мкл, соответственно), а на фоне аторвастатина уменьшилось, однако это было статистически недостоверно (6,2+1,6 кл/100 мкл и 5,4+0,3 кл/100 мкл, соответственно).
ВЫВОДЫ
1. У больных сахарным диабетом тип 2 без клинических проявлений ишемической болезни сердца выявлена дисфункция эндотелия, проявлением которой является снижение эндотелийзависимой дилатаици, выявление вазоконстрикции плечевой артерии, увеличение циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов.
2. Степень тяжести дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 без клинических признаков ишемической болезни сердца не отличается от больных с ишемической болезнью сердца без сахарного диабета тип 2.
3. Наиболее выраженные нарушения функционального состояния эндотелия наблюдаются у больных сахарным диабетом тип 2 в сочетании с ишемической болезнью сердца по сравнению с больными, имеющими одно из этих заболеваний.
4. У больных сахарным диабетом тип 2 без ишемической болезни сердца выявлено сравнимое по выраженности с больными ИБС усиление интенсивности процессов перекисного окисления липидов, снижение ан-тиоксидантной защиты. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов наиболее выражена при сахарном диабете тип 2 в сочетании с ишемической болезнью сердца.
5. Характерной особенностью нарушений липидного обмена при сахарном диабете тип 2 является повышение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и близкий к оптимальному уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Аналогичные нарушения липидного спектра в сочетании с повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности наблюдаются у больных сахарным дибетом тип 2, имеющих ишемическую болезнь сердца.
6. У больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца лечение аторвастатином улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает интенсивность процессов перекисного окисления липи-дов, повышает антиоксидантную защиту.
7. У больных сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным значениями холестерина липопротеинов низкой плотности аторвастатин улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает интенсивность процессов перекисного окисления липидов и повышает антиокси-дантную защиту.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У больных сахарным диабетом тип 2 выявление дисфункции эндотелия при помощи пробы с реактивной гиперемией и подсчета количества десквамированных эндотелиоцитов позволяет выделить пациентов с высоким риском коронарных осложнений.
Терапия аторвастатином (10 мг однократно на ночь) показана с целью нормализации процессов перекисного окисления липидов и улучшения функционального состояния эндотелия больным сахарным диабетом тип 2, независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Дислипидемии как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Современные подходы к лечению // Аптека Санкт-Петербург 2001. Первая медико-фармакоцевтическая ассамблея: Сборник тезисов научной конференции. - СПб: Издательство СПбГМУ, 2001. - С.90.
2. Алексеева Г.В., Малышева М.Е., Баженова ЕА, Хромова Н.В., Волкова Е.В., Лаевская М.Ю., Мягкова Л.М., Смирнов Б.И., Панов А.В. Динамика показателей липидного спектра, уровней малонового диальдегида и межклеточной адгезивной молекулы-1 у больных ишемической болезнью сердца на фоне терапии холетаром // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов II Российского национального конгресса кардиологов. - СПб, 2001.-С. 46.
3. Баженова ЕА, Волкова Е.В., Алугишвили М.З., Лаевская М.Ю., Вахра-меева Н.В., Смирнов Б.И., Смирнова Е.В., Шляхто Е.В. Уровень инсулина сыворотки крови и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов II Российского национального конгресса кардиологов. - СПб, 2001. - С. 77.
4. Панов А.В., Лаевская М.Ю., Беркович ОА, Вахрамеева Н.В., Баженова Е.А., Большакова О.О., Волкова Е.В., Беляева О.Д. Некоторые показатели функционального состояния эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца // Вестник аритмологии. - 2002. - Т. 26, приложение А - С. 77.
5. Лаевская М.Ю., Панов А.В., Беркович ОА, Вахрамеева Н.В., Жлоба АА., Волкова Е.В., Беляева ОД. Функциональное состояние эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца //Вестник аритмологии. - 2003. - Т.31, приложение А. - С. 34.
6. Лаевская М.Ю., Беркович ОА, Вахрамеева Н.В., Панов А.В. Дисфункция эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца // Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний: Сб. тр. научно-практ. конф. - Москва, 2003. - С. 19.
7. Панов А.В., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет тип 2 и атеросклероз: Тактика гиполипидемической терапии // Consilium medicum. - 2003. - Т.4, №11. -С.560-564.
8. Лаевская М.Ю., Вахрамеева Н.В., Панов А.В. Эндотелийзависимая дила-тация плечевой артерии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2 // Методы исследования регионального кровообращения и микроциркуляции в клинике: Тезисы научно-практ. конф. - СПб, 2004. - С.40.
9. Лаевская М.Ю., Вахарамеева Н.В., Жлоба А.А., Беркович О.А., Панов А.В. Липидный спектр и функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2. Эффекты аторвастатина // Бюллетень научно-исследовательского института кардиологии им. В.А. Алмазова.-2ОО4.-Т.2,№1.-С.6О-64
Лицензия ИД №00597 от 15.12.99 г. Подписано в печать 14.10.04. Усл. печ. л. 1,0. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 622/04. 197022, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6-8. Издательство СПбГМУ
»19 557
Оглавление диссертации Лаевская, Мария Юрьевна :: 2004 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.
1.1. Эндотелиальный контроль тонуса сосудов.
1.2. Методы изучения функционального состояния эндотелия.
1.3. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и функциональное состояние эндотелия.
1.4. Особенности липидного обмена у больных сахарным диабетом тип 2.
1.5. Влияние гипергликемии на функциональное состояние эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2.
1.6. Влияние активности процессов перекисного окисления липидов на функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
1.7. Влияние гиполипидемической терапии на функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика обследованных пациентов.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Методика определения циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов.
2.2.2. Методы определения липидного состава сыворотки крови.
2.2.3. Методика определения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и комплекса интима-медиа общей сонной артерии.
2.2.4. Методика определения стационарного уровня малонового диальдегида.
2.2.5. Методика определения активности супероксиддисмутазы в плазме крови.
2.2.6. Оценка нарушений углеводного обмена.
2.2.7. Статистическая обработка полученных результатов.
Глава 3. ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИП 2.
3.1. Показатели липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
3.2. Показатели функционального состояния эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
3.2.1. Эндотелийзависимая вазодилатация у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
3.2.2. Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
3.2.3. Количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
3.3. Корреляционный анализ изучаемых показателей.
Глава 4. ВЛИЯНИЕ АТОРВАСТАТИНА НА ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР
И ПОКАЗАТЕЛИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИП 2.
4.1. Исходная характеристика больных сахарным диабетом тип и ишемической болезнью сердца.
4.2. Изменение показателей липидного спектра и функционального состояния эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
4.3. Изменение показателей липидного спектра и функционального состояния эндотелия у больных сахарным диабетом тип и близкими к оптимальным значениями липопротеинов низкой плотности.
Глава 5. ВЛИЯНИЕ АТОРВАСТАТИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИП 2.
5.1. Исходные показатели перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
5.2. Влияние аторвастатина на показатели перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2.
5.3. Корреляционный анализ рассматриваемых показателей.
ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Лаевская, Мария Юрьевна, автореферат
Актуальность проблемы. Заболеваемость сахарным диабетом тип 2 (СД 2) неуклонно растет. Уже в 2000 году в мире насчитывалось более 150 млн. человек, страдающих СД, а к 2010 году эта цифра, по прогнозам статистиков, возрастет на 46%, что составит 220 млн. человек. СД 2 является одним из главных независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается в 24 раза чаще у больных СД 2, чем среди людей того же возраста без СД 2 [Александров А.А., 2001]. Высокая частота ИБС обусловлена тем, что СД 2, с одной стороны, сам по себе является одним из важнейших факторов риска атеросклероза, а, с другой стороны, часто сочетается с другими факторами риска, включая так называемую «диабетическую дислипидемию», усиливая их неблагоприятное действие [Alexander С.М. et al., 2000].
Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о высоком риске коронарных осложнений у больных с СД 2. Так при 7-летнем наблюдении инфаркт миокарда (ИМ) или коронарная смерть встречались у 20% пациентов с СД 2 и лишь у 3,5% пациентов без СД 2. В группе же больных без СД 2 и перенесших ИМ, повторный ИМ или смерть наблюдались в 18,8% случаев [Haffner S. et al., 1998; Malmberg К. et.al., 2000]. Таким образом, пациенты с СД 2 без предшествующего ИМ имеют аналогичный риск развития основных коронарных событий, как пациенты, перенесшие ИМ и не имеющие СД 2. Эти статистические данные находят отражение в современных международных рекомендациях по лечению атеросклероза. В Третьем отчете совета экспертов Национальной образовательной программы по холестерину [НОПХ, 2001] пациенты СД 2 по степени риска развития осложнений и, соответственно, стратегии гиполипидемической терапии приравнены к больным, уже имеющим ИБС. В развитии и прогрессировании атеросклероза у больных с СД 2 ключевое значение имеет развивающаяся дисфункция эндотелия, которая в последние годы становится объектом пристального внимания врачей различных специальностей [Беленков Ю.Н. и соавт., 2002; Вескшап I. & а1., 2002]. Определение выраженности дисфункции эндотелия у больных СД 2 представляет особый интерес, так как в настоящее время она является признанным фактором дестабилизации атеросклеротической бляшки и причиной осложненного течения ИБС.
Установлена связь между дисфункцией эндотелия у больных ИБС и нарушениями липидного обмена [О'СоппеН а1., 2004]. Особое значение в развитии дисфункции эндотелия и дестабилизации атеросклеротической бляшки придается окисленным липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), поэтому интенсивность перекисного окисления липидов и активность анти-оксидантной системы тесно связаны с развитием дисфункции эндотелия. Оценивая показатели этих двух процессов у больных СД 2, имеющих специфические нарушения липидного обмена, можно судить об особенностях функционального состояния эндотелия у этой категории пациентов.
С другой стороны, до настоящего времени не определено место гипо-липидемических средств у пациентов с СД 2 и близкими к оптимальным значениями холестерина ЛПНП. Изучение возможности коррекции нарушений функционального состояния эндотелия у этой категории больных с помощью современных липидснижающих препаратов из группы статинов позволит усовершенствовать методы медикаментозной профилактики сердечнососудистых заболеваний у больных СД 2.
Цель исследования. Оценить функциональное состояние эндотелия и влияние гиполипидемической терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
Задачи исследования.
1. Оценить степень эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
2. Определить количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
3. Изучить показатели липидного спектра и перекисного окисления ли-пидов у больных с сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
4. Сопоставить показатели функционального состояния эндотелия, перекисного окисления липидов и липидного спектра у больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца.
5. Выявить взаимосвязь между липидным спектром, показателями перекисного окисления липидов и степенью дисфункции эндотелия в обследуемых группах.
6. Проанализировать влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия, показатели перекисного окисления липидов и липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным значениями липопротеидов низкой плотности.
Положения, выносимые на защиту.
У больных сахарным диабетом тип 2 выявляются сопоставимые с больными ишемической болезнью сердца признаки дисфункции эндотелия, развивающиеся на фоне усиления процессов перекисного окисления липидов и снижения антиоксидантной защиты.
Гиполипидемическая терапия аторвастатином у больных сахарным диабетом тип 2, в том числе с близкими к оптимальным значениями липопротеидов низкой плотности и сочетанием с ишемической болезнью сердца, приводит к улучшению функционального состояния эндотелия в виде увеличения эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и исчезновения вазоконстрикторных реакций при проведении пробы с реактивной гиперемией, уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов и активации антиоксидантной защиты.
Научная новизна. Получены новые данные о функциональном состоянии эндотелия, состоянии перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом тип 2, что расширяет представления о механизмах развития и прогрессирования атеросклероза у этих больных. Наличие у больных сахарным диабетом тип 2 ишемической болезни сердца усугубляет дисфункцию эндотелия и приводит к большему снижению эндотелийзависимой вазо-дилатации плечевой артерии и увеличению числа циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов.
Результаты исследования демонстрируют благоприятное влияние атор-вастатина как на функциональное состояние эндотелия, так и на показатели перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом тип 2, в том числе и с близкими к оптимальным значениями холестерина липопротеидов низкой плотности.
Практическая значимость. У больных сахарным диабетом тип 2 установлена дисфункция эндотелия, сопоставимая с больными ишемической болезнью сердца, которая прогрессивно нарастает при сочетании сахарного диабета тип 2 с ишемической болезнью сердца. С этих позиций выявление дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 при помощи простой и неинвазивной пробы с реактивной гиперемией может быть использовано в клинической практике как один из ранних маркеров поражения коронарных артерий у этих больных.
Выявлена положительная динамика функционального состояния эндотелия и перекисного окисления липидов на фоне терапии аторвастатином у больных сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным значениям липопротеидов низкой плотности, что определяет целесообразность его применения у данной категории пациентов.
Апробация работы и внедрение результатов исследования.
Результаты выполненных исследований доложены на Первой медико-фармакоцевтической ассамблее (Санкт-Петербург, 2001); на научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003); на II Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001); научно-практической конференции Северо-Западного отделения РАМН «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (Санкт-Петербург, 2004); научной сессии Северо-Западного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний (Санкт-Петербург, 2004); научно-практической конференции «Ишемическая болезнь сердца и головного мозга» (Санкт-Петербург, 2004).
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова и в практическую работу Научно-исследовательского института кардиологии имени В.А. Алмазова Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованной группы больных, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 189 источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2-го типа. Влияние гиполипидемической терапии"
выводы
1. У больных сахарным диабетом тип 2 без клинических проявлений ишемической болезни сердца выявлена дисфункция эндотелия, проявлением которой является снижение эндотелийзависимой дилатации, выявление вазоконстрикции плечевой артерии, увеличение циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов.
2. Степень тяжести дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом тип 2 без клинических признаков ишемической болезни сердца не отличается от больных с ишемической болезнью сердца без сахарного диабета тип 2.
3. Наиболее выраженные нарушения функционального состояния эндотелия наблюдаются у больных сахарным диабетом тип 2 в сочетании с ишемической болезнью сердца по сравнению с больными, имеющими одно из этих заболеваний.
4. У больных сахарным диабетом тип 2 без ишемической болезни сердца выявлено сравнимое по выраженности с больными ИБС усиление интенсивности процессов перекисного окисления липидов, снижение ан-тиоксидантной защиты. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов наиболее выражена при сахарном диабете тип 2 в сочетании с ишемической болезнью сердца.
5. Характерной особенностью нарушений липидного обмена при сахарном диабете тип 2 является повышение уровня триглицеридов, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и близкий к оптимальному уровень холестерина липопротеинов низкой плотности. Аналогичные нарушения липидного спектра в сочетании с повышенным уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности наблюдаются у больных сахарным диабетом тип 2, имеющих ишемическую болезнь сердца.
6. У больных сахарным диабетом тип 2 и ишемической болезнью сердца лечение аторвастатином улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает интенсивность процессов перекисного окисления ли-пидов, повышает антиоксидантную защиту.
7. У больных сахарным диабетом тип 2 с близкими к оптимальным значениями холестерина липопротеинов низкой плотности аторвастатин улучшает функциональное состояние эндотелия, уменьшает интенсивность процессов перекисного окисления липидов и повышает антиоксидантную защиту.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У больных сахарным диабетом тип 2 выявление дисфункции эндотелия при помощи пробы с реактивной гиперемией и подсчета количества десква-мированных эндотелиоцитов позволяет выделить пациентов с высоким риском коронарных осложнений.
Терапия аторвастатином (10 мг однократно на ночь) показана с целью нормализации процессов перекисного окисления липидов и улучшения функционального состояния эндотелия больным сахарным диабетом тип 2, независимо от уровня холестерина липопротеинов низкой плотности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Лаевская, Мария Юрьевна
1. Александров A.A. Сахарный диабет болезнь «взрывающихся бляшек» // Consilium-medicum. 2001. - Т. 3, № 10. - С.464-468.
2. Алиев М.А., Бекболотов А.К., Костюченко Л.С., Лемещенко В.А. Изменение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы миокарда при адреналовом повреждении сердца // Кардиология. 1989. - №9.-С. 77-81.
3. Аронов Д.М. Аторвастсатин в лечении атерогенной гиперлипидемии у больных коронарной болезнью сердца и инсулин-независимым сахарным диабетом// Сердце. 2002. - Т. 1, № 4. - С. 208-210
4. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // Русский медицинский журнал. 2001. - № 13-14.
5. Арутюнов Г.П.Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? // Сердце. -2004.-Т. 3, № 1. С.36-40.
6. Барсель В.А., Кедрина И.С., Вахляев В.Д., Аксютина М.С., Парамонова М.А. Состояние перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 1998. - № 5. - С. 18-20.
7. Беленков Ю.Н., Савченко А.П., Матчин Ю.Г. Современные принципы коронарной ангиографии // Сердце. 2002. - Т.1, № 6. - С.1-5.
8. Беленков Ю.Д., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеванийквинаприл и эндотелиальная дисфункция //М.:000 «Инсайтполигр-фик». 2002. - 86с.
9. Бувальцев В.И. Современные методы исследования функции эндотелия в клинике // Международный медицинский журнал. 2001. - № 4. -С.45-48.
10. Ваулин H.A. Современные рекомендации по профилактике осложнений атеросклероза // Consilium-medicum. 2003. - Т.5, № 11.- С.604-609.
11. Ваулин H.A. Антисклеротические эффекты статинов: обзор клинических данных // Фарматека. 2004. — № 6. - С.56-61.
12. Волкова Е.В. Функциональное состояние эндотелия и гиполипидеми-ческая терапия у больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 СПб., 2000. - 152 с.
13. Гогин Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь // Клиническая медицина. -1998.-№ 11.-С.10-13.
14. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Ш. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики // Кардиология. - 1997. - Vol. 37, № 11. — С. 4-17.
15. Грацианский H.A., Качалков Д.В., Давыдов С.А. Связь реакции коронарных артерий на внутрикоронарное введение ацетилхолина с факторами риска ишемической болезни сердца // Кардиология. — 1994. -№ 12. С.21-25.
16. Жлоба A.A. Активные формы кислорода при сердечно-сосудистой патологии //Артериальная гипертензия. 2000. - Т.6, № 2. - С. 59-67.
17. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Русский медицинский журнал. 2002. - Т. 10, № 1. - С. 11-15.
18. Затейщиков Д.А, Минушкина JI.O, Кудряшова О.Ю. с соавт. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2000. - №6. - С. 14-17.
19. Затейщикова A.A., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология. 1998. - № 3. - С.37-42.
20. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю., Горобец Н.И. Свобод-норадикальное окисление и антиоксидантная терапия. Киев: Морион, 2004. - 160 с.
21. Капелько В.И.Активные формы кислорода, антиоксиданты и профилактика заболеваний сердца // Русский медицинский журнал. 2003. -Т. 11, № 21. - С.1185-1188.
22. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеинов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999.
23. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000.-№7.-С. 48-61.
24. Лякишев A.A. Лечение гиперлипидемий // Сердце. 2002. - № 3. -С. 113-118.
25. Петрищев H.H., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб., 2003. - С.4-37
26. Плавинский С.Л. Липопротеиды высокой плотности и перекисная концепция патогенеза атеросклероза // Эфферентная терапия. 1999. - Т. 5, № 3. - С. 12-20.
27. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Аторвастатин первый представитель нового поколения ингибиторов 3-гидрокси, 3-метилглютарил - коэнзим А-редуктазы для лечения атерогенных дислипидемией // Кардиология. - 1999. - № 4. - С. 76-82.
28. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза // Терапевтический Архив. 1997. - № 9. - С. 80-83.
29. Соловьёв А.И., Стефанов А.В. Фармакология и токсикология оксида азота: два «лица» одной и той же молекулы. //Медицинская токсикология. 1998. -№ 5. - С. 1-8.
30. ШестаковаМ. В., Сунцов Ю. И., Дедов И.И. Диабетическая нефропа-тия: состояние проблемы в мире и в России // Сах. диабет. 2001. - № 33.-С.2-4.
31. Шустов С.Б., Астамирова Х.С. Эндотелиопротекция при сосудистых осложнениях сахарного диабета // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция СПб., 2003. - С.108-114.
32. Adler and Н. Huang Oxidant stress in kidneys of spontaneously hypertensive rats involves both oxidase overexpression and loss of extracellular superoxide dismutase // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P.907-913.
33. Alan Т., Aron R. The Continuum of Risk: Vascular Pathophysiology, Function, and Structure // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P. 2774-2777.
34. Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M. Diabetes mellitus, impaired fasting glucose, atherosclerotic risk factors, and prevalence of coronary heart disease // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86. - P. 897-902.
35. Americal diabetes Association/ Standards of medical care in diabetes // Diabetes Care. 2004. - Vol.27(Suppl.l). - P.S15-S35.
36. Ashahina T., Kishigawi A., Nishiko Y. et al. Impaired activation of glucose oxidation and NADPH suppl in human endothelial cells exposed to H202 in high glucose medium// Diabetes. 1995. - P.520-526.
37. Assmann J., Carmena R, Cullen P. et al. Coronary Heart Disease: Redusing the Risk //NMSD.- 1998. -Vol. 8, N4.-P. 212-271.
38. Baynes J.W. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes // Diabetes. 1991. - Vol. 40. - P. 405-421.
39. Beckman J., Creager M.A., Libby P. Diabetes and Atherosclerosis: Epidemiology, Pathophysiology, and Management // JAMA. 2002. - Vol. 287. — P.2570-2581.
40. Blann A.D., Tarberner D.A. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol. 1995. - Vol. 90. - P. 244-248.
41. Bohlen H., Geoffrey P. Nase Obesity lowers hyperglycemic threshold for impaired in vivo endothelial nitric oxide function // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol.283. - P. 391-397.
42. Booth G., Stalker T.J., Lefer A.M., Scalia R. Mechanisms of amelioration of glucose-induced endothelial dysfunction following inhibition of protein kinase C in vivo // Diabetes. 2002. - Vol.51. - P. 1556-1564.
43. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1991. - Vol.84, Spec. N1. - P.35-44.
44. Brian J. O'Connell, Maxime Denis, Jacques Genest.Cellular physiology of cholesterol efflux in vascular endothelial cells // Circulation. 2004. - Vol. 110. - P.2881-2888.
45. Brownlee M. Glycation and diabetic complications // Diabetes. 1994. -Vol. 43.-P. 836-841.
46. Busse R. Luckhoff A., Bassenge E. Endothelium derived relaxing factor inhibits platelet activation // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1987. - Vol. 336.-P. 562-566.
47. Campbell D.J. The kallikrein-kinin sistem in humans // Clin. Exp. Pharmacol. Physion. 2001. - Vol. 28. - P.1060-1065.
48. Cannon R.O. III. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Circulation. 1997. - Vol.96. - P.3251-3254.
49. Carl J. Pepine, David S. Celermajer, Helmut Drexler Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida, 1998.
50. Carol A., Donald D. Heistad, and Frank M. Faraci Interleukin-10 Protects Nitric Oxide Dependent Relaxation During Diabetes: Role of Superoxide // Diabetes. 2002. - Vol.51. - p. 1931-1937.
51. Celermajer D.S., Sorensen K.E, Spiegelhalter D.J et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women // J. Amer. Coll. Cardiology. 1994. - Vol. 24. - P. 471476.
52. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk atherosclerosis // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1111-1115.
53. Ceriello A., Motz E., Carvarape A. et al. // J. Diabet. Compl. 1997. - Vol. 11. - P.250-255.
54. Chan N.N., Vallans P., Colhoun H.M. Nitric oxid ane vascular responses in tape 1 diabetes // Diabetologia. 2000. - Vol.43, N 2. - P.137-147.
55. Christy-Lynn M. Cooke and Sandra T. Davidge. Peroxynitrite increases iNOS through NF-kB and decreases prostacyclin synthase in endothelial cells // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. - Vol.282. - P.395-402.
56. Cohen RA. Dysfunction of vascular endothelium // Circulation. 1993. -Vol. 87, Suppl. V. - P.67-76.
57. Cosentino F, Luscher TF. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Cardiovasc. Pharmacol. 1998. - Vol. 32, Suppl. 3. - P.S54-61.
58. Cosentino F., Hishikawa K., Katusis Z.S., Luscher T.F. High glucose increases nitric oxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 25-28.
59. Davignon J., Peter Ganz. Role of Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis // Circulation. 2004. - Vol.109. - P.27-32.
60. Deanfield J. Possive smoking and early arterial damange / Eur. Heart J. -1996.-Vol. 17.-P. 645-646.
61. DECODE study group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Glucose tolerance and mortality: comparision of WHO and American Diabetes Association Diagnostic criteria // Lancet. 1999. - Vol.354. -P.617-621.
62. Deedwania P.C. Diabetes and vascular disease: common links in the emerging epidemic of coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 2003. - Vol. 91, N 1. - P.68-71.
63. Djousse L., Ellison C., McLennan C.E. et al. Acute effects of a higt-fat meal with and without red wine on endothelial function in healthy subjects // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol.84. - P. 660-664.
64. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog. Cardio-vasc. Dis. 1997. - Vol.39. - P.287-324.
65. Elhanbly S., Soheir Abdel-Gaber, Hanan Fathy et al. Erectile dysfunction in smokers: a penile dynamic and vascular study // J. Androl. 2004. - Vol.25. P. 991-995.
66. Endres M., Ulrich Laufs Effects of Statins on Endothelium and Signaling Mechanisms // Stroke. 2004. - Vol. 35. - P.2708-2711.
67. Etten R., Eelco J.P. de Koning, Marina L. Honing et al. Intensive lipid lowering by statin therapy does not improve vasoreactivity in patients with type 2 diabetes // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2002. Vol. 22. - P.799-804.
68. Feener EP., King GL. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: role in cardiovascular disease // Heart Fail. Monit. 2001. - Vol.1, N 3. - P.74-82.
69. Fuchsjäger-Mayrl G., Johannes Pleiner, Günther F. Wiesinger et al. Exercise training improves vascular endothelial function in patients with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2002. - Vol.25. - P. 1795-1801.
70. Furchgott RF., Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -Vol. 288.-P. 373-376.
71. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system // Trends Neuroscience. 1991. - Vol.14. - P.60-67.
72. Grag U.C., Hassid A. Nitric oxide generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation ofcultured rat vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83. - P.1774-1777.
73. Guerici B., Böhme P., Kearney-Schwartz, Zannad F., Drouin P. Endothelial dysfunction end tape 2 diabetes. Part 2: altered endothelial function end the effect of tretments in tspe 2 diabetes mellitus // Diabets Metab. Vol.27, №4. - P.346-447.
74. Guigliano D., Ceriello Aio, Paolisso G. Oxidative stress and diabetic vascular complications // Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. - P. 257-266.
75. Gupta S., Chough E., Daley J. et al. Hyperglycemia increases endothelial superoxide that impairs smooth muscle cell Na+-K+-ATPase activity // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P.560-566.
76. Guzik T., Mussa S., Gastaldi D. et al. Mechanisms of increased vascular superoxide production in human diabetes mellitus: role of NAD(P)H oxidase and endothelial nitric oxide synthase // Circulation. 2002. - Vol.105. -P.1656-1662.
77. Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. // NEJM. 1998. - Vol. 339. -P.229-234.
78. Halcox J.P.J., Schenke W.H., Zalos G. et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction // Circulation. 2002. - Vol.106. - P.653-658.
79. Haller H. Endothelial function. General considerations // Drugs. 1997. -Vol.53, Suppl 1.-P.1-10.
80. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. -1997. Vol. 20, Suppl. II. - P. 11-17.
81. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study cholesterol lowering with simvastatin in 20, 536 high-risk individuals: A randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2002. - P.7-22.
82. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 peopl with diabetes:
83. A randomized placebo-controlled trial // Lancet. 2003. - Vol. 361. -P.2005-2016.
84. Hecker B. Atorvastatin inhibition of cytokine-inducible nitric oxide synthase expression in native endothelial cells in situ // Br. J. Pharmacol. 2002. -Vol. 136. -P.143-149.
85. Heras M., Senz G., Roig E. et al. Endothelial dysfunction of the non-infarct related, angiographically normal, coronary artery in patients with an acute myocardial infarction // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. - P. 715-720.
86. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Physiol. Bohemoslov. 1978. - Vol. 27, N 2. - P. 140-144.
87. Hornig B., Maier V., Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronicheart failure // Circulation. — 1996. Vol. 93. -P.210-214.
88. James A.S. Muldowney, III, Stephen N. Davis, Douglas E. Vaughan, Nancy J. Brown. NO-synthase inhibition increases aldosterone in humans // Hypertension. 2004. - Vol. 44. - P.739-745.
89. Jeffrey S. CARDS: Atorvastatin reduces first CVD events in patients with type 2 diabetes. 2004. - www.theheart.org.
90. Jensen B., Selheim F., D0skeland S.O., Gear A.R.L., Holmsen H. Protein kinase A mediates inhibition of the thrombin-induced platelet shape change by nitric oxide // Blood. 2004. - Vol.104. - P. 2775-2782.
91. Jian-Mei Li, Shah A.M. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2004. - Vol. 287. - P. 1014-1030.
92. Jongh R., Semé E.H., Izerman R.G., de Vries G., Stehouwer C.D.A. Free fatty acid levels modulate microvascular function: relevance for obesity-associated insulin resistance, hypertension and microangiopathy // Diabetes. 2004. - Vol. 53. - P.2873-2882.
93. Kader K.N, Akella R., Ziats NP, Lakey LA., Harasaki H., Ranieri JP., Bellamkonda RV. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro // Tissue Eng. -2000. Vol. 6, N 3. - P.241-51.
94. Kalinowski L., Dobrucki L.W., Brovkovych V., Malinski T. Increased nitric oxide bioavailability in endothelial cells contributes to the pleiotropic effect of cerivastatin // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P.933-938.
95. Kannel W.B. Update on the role of smoking in coronary artery disease // Am. Heart J. 1981. - Vol. 101. - P. 319-328.
96. Karpe F., Steiner G., Uffelmann K. et al. // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 106. - P.83-97.
97. Karsan A., Harlan J.M. Modulation of endothelial cell apoptosis: mechanisms and pathophysiological roles //Arterioscler. Thromb. Vase Biol. -1996.-Vol.3, N2.-P. 75-80.
98. Kazuhiro Sase, Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase // TCM. 1997. - Vol. 7, N1. - P. 28-37.
99. Kibbe M., Billiar T., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43, N3. - P.650-657.
100. King G.L., Shiba T., Olivier J., Inguchi T., Brussell S.E. Celluar and molecular adnor-malities in the vascular endothelium of diabetes mellitus // Ann. Rev. Med. 1994. - Vol. 45. - P.179-188.
101. King H., Aubert RE., Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections // Diabetes Care. — 1998. — Vol. 21. -P.1414-1431.
102. Kuhn F.E., Mohler E.K., Reagan K, Lu D.G., Rackley C.E. Effects of high-desinty lipoprotein on acetylcholine induced coronary vasoreactiviti // Am. J. Cardiol. 1991. - Vol.1. - P. 1425-1430.
103. Lea A.P., McTavish D. Atorvastatin. A review of its pharmacology and therapeutic potential in managment of hyperlipidaemias // Drugs. 1997. -Vol. 52. - P. 828-847.
104. Lekakis J., Papamichael C., Vemmos C., Stamatelopoulos K., Voutsas A., Stamatelopoulos S. Effects of acute cigarette smoking on endothelial-dependent arterial dilatation in norman subjects // Am. J. Cardiol. 1998. -Vol. 81.-P. 1225-1228.
105. Leung W.H., Lan C.P., Wong C.K. Beneficial effect of cholesterol-lowering therapy on coronary endothelium dependent relaxation in hypercholes-terolemic patients // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 1496-1500.
106. Lundman P., Eriksson M., Schenck-Gustafsson K., Karpe F., Tornvall P. Transient of triglyceridemia decreases vascular reactivity in young healthy men without risk factors for coronary heart disease //Circulation. 1997. -Vol. 96.-P. 3266-3273.
107. Luscher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels // Lung. 1990. - Vol.168, Suppl. -P.27-34.
108. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. 1997. - Vol.11, Suppl. 2. - P.II-3-10.
109. Luscher T.F., Noll.G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis. 1995. - Vol.118, Suppl.-P.S81-90.
110. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: The Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS) // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 633-638.
111. Majchrzak A., Kempa M., Zozuliska O., Wierusz-Wysocka B. Antioxidative system in well metabolically controlled type 1 diabetic patients // Diabetolo-gia.- 1998.-Vol. 41 (Suppl. 1).-P. A321.
112. Major clinical trials may revolutionize the tretments of diabetes. www.prous.com/ada2004.
113. Mather K., Mirzamohammadi B., Lteif A., Steinberg H.O., Baron A.D. En-dothelin Contributes to Basal Vascular Tone and Endothelial Dysfunction in Human Obesity and Type 2 Diabetes // Diabetes. 2002. - Vol. 51. -P.3517-3523.
114. Mclnture M., Bohr D.F., Dominiczak A.F. Endothelial function in hypertension, the role of superoxide anion // Hypertension. 1999. - Vol. 34. -P.539- 545.
115. Michel J.-B. NO (Nitric oxide) and Cardiovascular Homeostasis. Paris, 1999. - Menarini International Industrie Farmaceutiche Riunite s.r.l.
116. Minor R.L.Jr., Myers P.A.R., Guerra R Jr. et al.Diet-induced atherosclerosis increases the release of nitrogen oxides from rabbit aorta // J. Clin. Invest. -1990. Vol. 86. - P. 2109-2116.
117. Moncada S., Gryglewski B, Bunting S., Vane J.R. An enzyme isolated fro-marteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unstable substance that inhibits platelet aggregation // Nature. 1976. - Vol. 263. - P.663-665.
118. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilator // Hypertension. 1988. - Vol.12, N 4. -P.365-372.
119. Morigi M., Angioletti S., Imberti B. et al. Leukocyte-endothelial interaction is augmented by high glucose concentrations and hyperglycemia in a Nf-kp -dependent fashion //J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P.1905-1915.
120. Muldowney J.A.S. Ill, Davis S.N., Vaughan D.E., Brown N.J. NO synthase inhibition increases aldosterone in humans // Hypertension. 2004. - Vol. 44. - P.739-745.
121. Nagao T., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor and endothelium-dependent relaxations // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1993. -Vol. 8, N 1. - P.l-6.
122. Nystrom T., Arne Nygren, Ake Sjoholm. Tetrahydrobiopterin increases insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes and coronary heart disease // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol.287. - P.919-925.
123. O'Connell B.J., Denis M., Genest J. Cellular physiology of cholesterol efflux in vascular endothelial cells // Circulation. 2004. - Vol.110. - P.2881-2888.
124. O'Driscoll G., Green D., Taylor R.R. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 mounth // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 1126-1131.
125. Ogita H., Liao J. Endothelial function and oxidative stress // Endothelium. -2004. Vol. 11, N2. - P. 123-132.
126. Palmer RMJ., Ferrige AG., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987. - Vol.327. -P.524-526.
127. Plotnick C.D., Corretti M.C., Vogel R.A. Transient impairment of endothe-lium-dependent brachial artery vasoactivity following a fatty meal (abstr). // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 27. - P. 287A.
128. Pyorala K., Pederson T.R., Kjekshus J. et al. // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20.-P. 614-620.
129. Rongen G.A, Smits P., Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications // Neth. J. Med. 1994. - Vol.44, N1. - P.26-35.
130. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction // JAMA. 1998. - Vol. 279. - P.1643-1650.
131. Ross R. Cellular and molecular studies of atherogenesis // Atherosclerosis. -1997.-Vol. 131.-P. 3-4.
132. Rubanyi G.M., Romero J.C., Vanhoutte P.M. Flow-induced release of endothelium-derived relaxing factor // Am. J. Physiol. 1986. - Vol. 250, Pt. 2. -P.1145-1149.
133. Sacks F.M., Ridker PM. Lipid lowering and beyond: results from the CARE study on lipoproteins and inflammation // Cholesterol, and Recurrent. Events. Herz. 1999. - Vol.24. - P.51-56.
134. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. - Vol.344. - P.1383-1388.
135. Schiffrin E.L. The endothelium of resistance arteries: physiology and role in hypertension // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1996. - Vol. 54, N 1. - P. 17-25.
136. Seiler C., Hess O.M., Buechi M., Suter T.M., Krayenbuehl H.P. Influence of serum cholesterol and other risk factors on vasomotion of angiographi-cally normal coronary arteries // Circulation. 1993. - Vol. 88(part 1). - P. 2139-2148.
137. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. For the West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 1995. -Vol.333. -P.1301-1317.
138. Srinivasan S., Hatley M.E., Bolick D.T. et al. Hyperglycaemia-induced superoxide production decreases eNOS expression via AP-1 activation in aortic endothelial cells // Diabetologia. 2004. - Vol.13.
139. Stalmer J., Vaccaro O., Neaton JD., Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr.cardiovascular mortality in men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Diabetes Care. 1993. - Vol.16. - P. 1414-1431.
140. Stamler X. Cigarette smoking and atherosclerotic coronary artery disease // NY Acad. Med. 1968. - Vol. 44. - P. 1476-1494.
141. Steinberg D. A critical look at the evidence for the oxidation of LDL in atherogenesis // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 131. - P. S5-S7.
142. Storey A.M., Perry C.J., Petrie J.R. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes // The British J. of Diabetes and Vascular disease. 2001. - Vol. 1, Issue l.,-P. 22-27.
143. Stroes E.S.G., Koomans H.A., deBruin TWA, Rabelink T3. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on lipidio wering medication // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P.467-471.
144. Taddei S., Virdis A., Mattri P. et al. Aging and endothelial function in nor-motensive subjects and patients with essential hypertension //Circulation. — 1995.-Vol.91.-P. 1981-1987.
145. The Long-Trem Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - p.1349-1357.
146. Thompson G.R. Angiographic evidence for the role of triglyceride rich lipoproteins in progression of coronary artery disease // Eur. Heart. 1998. -Vol.19, Suppl. H. - P. H31-H36.
147. Tiefenbacher C., Friedrich S., Bleeke T. et al. ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol.286. - P. 1425-1432.
148. Tousoulis D., Tentolouris C., Crake T. et al. Basal and flow-mediated nitric oxide production by atheromatous coronary arteries // J. Am. Coll. Cardiol. -1997. Vol. 29. - P. 1256-1262.
149. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 1047-1058.
150. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Illiano S.C. Endothelium-dependent effects of converting-enzyme inhibitors // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993. -Vol. 92.-P.S 10-S16.
151. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli XY. Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol. 76. - P.3E-12E.
152. Vecchione C., Brandes P. Withdrawal of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors elicits oxidative stress and induces endothelial dysfunction in mice // Circ. Res. 2002. - Vol.91. - P. 173-179.
153. Vita J.A., Treasure C.B., Nabel E.G. et al. Coronary vasomotor responses to acetylcholine relate to risk factors for coronary artery disease //Circulation. -1990.-Vol. 81.-P. 491-497.
154. Vlassara H., Bucala R., Striker L. Pathogenetic effects of advanced glyco-sylation: Biochemical, biologic and clinical implications for diabetes and aging // Lab. Invest. 1994. - Vol. 70. - P. 138-151.
155. Vogel R.A. Brachial artery ultrasound: a noninvasive tool in the assessment of triglyceride-rich lipoproteins // Clin. Cardiol. 1999. - Vol. 22 (Suppl. n). - P. n34-rt39.
156. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis:a review // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 20. - P.426-432.
157. Vogel R.A., Corretti M.C., Plotnick C.D. Changes in flow-mediated brachial artery vascoactivity with lowering of desirable cholesterol levels in healthy middle-aged men //Am. J. Cardiol. 1996. - Vol. 77. - P. 37-40.
158. Weber C., Erl W., Weber K., Weber P.C. Increased abhesiveness of isolated monocytes to endothelium in prevented by vitamin C intake in smokers // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1488-1492.
159. Werns S.W., Walton J. A., Hsia H.H. et al. Evidence of endothelial dysfunction in angiographically normal coronary arteries of patients with coronary artery disease // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P. 287-291.
160. White C.R., Brock T.A., Chang L.Y. et al. Superoxide and peroxynitrite inatherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 10441048.
161. Williamson J.R., Chang K., Frangos M. et al. Hyperglycemia, pseudophy-poxia, and diabetic complications // Diabetes. 1993. - Vol. 42. - P. 801831.
162. Wilson H.S., Best P.J.M., Lerman L.O. et al. Enhanced coronary vasoconstrictor to oxidative stress product, 8-epi pro staglandin F28, in experiemen-tal hypercholesterolemia // Cardiovascular Research. - 1999. - Vol. 44. -P.601-607.
163. Wright J., Hsin Tai, Andrew Churg. Sigarette smoke induces persisting increases of vasoactive mediators in pulmonary arteries // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. - Vol. 31.- P.501-509.
164. Yong K., Mi-S. Lee, Seok M. Son et al. Vascular NADH oxidase is involved in impaired endothelium-dependent vasodilation in OLETF rats, a model of type 2 diabetes // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 522-527.
165. Zeiher A.M., Krause T., Schachinger V. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induces myocardial ischemia // Circulation. 1995. - Vol.91. -P.2345-2352.