Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Кардио и ренопротективное действие гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

04201453984

БОЕВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА

КАРДИО И РЕНОПРОТЕКТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.05 - кардиология

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Р.И.Сайфутдинов

ОРЕНБУРГ

2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ................................................................................5

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Значение сахарного диабета как кардиального фактора риска..........11

1.2. Диабетическая нефропатия и ее роль при сахарном диабете..............................................................................................................20

1.3. Взаимосвязь патологии почек и состояния сердечно-сосудистой

системы у больных сахарным диабетом 2 типа.............................................34

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

2.1. Клиническая характеристика больных............................................47

2.2. Методы исследования................................................................56

2.3.Методы статистического анализа..................................................58

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1.Динамика липидных показателей при различных методах гипо-липидемической терапии...................................................................59

3.2. Влияние различных методов гиполипидемической терапии на факторы сердечного сосудистого риска.........................................................68

3.3. Нефропротективная эффективность различных методов гиполипидемической терапии.................................................................................72

3.3. Кардиопротективная эффективность различных методов гиполипидемической терапии................................................................................80

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................................................90

ВЫВОДЫ...........................................................................................................96

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................................97

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................98

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД — артериальное давление

АлаТ - аланинаминотрансфераза

АсаТ - аспартатаминотрансфераза

ИА — индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечный диастолический объем

КДР — конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек сердца

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛИНИ - липопротеиды низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

ОХС - общий холестерин

РААС - ренин-ангиотензин альдостероновая система

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРБ — С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

УО — ударный объём

ФВ — фракция выброса левого желудочка

ФК — функциональный класс

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЭКГ — электрокардиография

ЭХОКГ- эхокардиография

ДБ - степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу

А - кровоток в систолу предсердий Е - скорость раннего диастолического наполнения НЬ - гемоглобин

НЬА1с — гликозилированный гемоглобин N0 — оксид азота

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет относится к социально значимым заболеваниям XXI века, представляющим важную проблему здравоохранения. В настоящее время в мире насчитывается 130 млн. человек, страдающих этой патологией, а по прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2025 году их популяция возрастет до 300 миллионов (Wild S. et al.,2004). Отмечается существенное увеличение продолжительности жизни пациентов, как результат появления современных методов терапии сахарного диабета. Однако это естественным образом привело к росту сосудистых и почечных осложнений и отразилось на структуре заболеваемости и смертности данной категории больных (King N. et al., 1997).

Это позволило структурировать сахарный диабет 2 типа не только как эндокринное, но и сердечно-сосудистое и почечное заболевание (Fagan Т.С., Sowers J., 1999). Естественно, что ишемическая болезнь сердца, мозговые сосудистые нарушения наряду с диабетической нефропатией в максимальной мере определяют прогноз этих больных (Porush J.M., Faubert P.F., 2001). Данный факт вызвал рост интереса к изучению нефрокар-диальных взаимоотношений при сахарном диабете 2 типа, та как по мере формирования почечного поражения отмечается дальнейший рост риска сердечно-сосудистых катастроф.

Поражения сердца и головного мозга в структуре смертности пациентов сахарным диабетом 2 типа представляют основную угрозу жизни,

так как их доля составляет около 70%. Такая высокая летальность обусловлена комбинацией при сахарном диабете 2 типа нескольких факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза: нарушений липидного обмена, артериальной гипертонии, гипергликемии и ожирения (А. А. Александров, 2001; Е. 8е1ут е1 а1., 2010).

Следует выделить атерогенную дислипопротеидемию как важнейший фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при диабете 2 типа, который выявляется у 50%-70% больных. При этом отмечается нарушение баланса липидного состава крови за счет нарастания холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов с соответствующим увеличением атерогенного потенциала сыворотки крови, что в ряде случаев усугубляется неудовлетворительным гликемическим контролем. В исследовании ММТТ было показано, что чем выше уровень холестерина, тем значимее риск кардиальной смерти у больных диабетом. При этом, несмотря на одинаковый уровень холестерина, смертность при сахарном диабете 2 типа от ишемической болезни сердца была в 3-4 раза выше, чем у пациентов без диабета (Тгои1аЫ I. еХ а1., 2009).

Необходимость коррекции нарушений липидного обмена обоснована в ряде многоцентровых рандомизированных исследований. В большинстве случаев в них применялись препараты из класса статинов.

Вместе с тем, большинство подобных работ касаются монотерапии этими препаратами и были направлены на изучение непосредственно ан-

тиатерогенного их действия (Lam K.S.L.,1995). Особенности же влияния дислипидемий на эндотелиальную дисфункцию и активность воспаления, развитие макро и микрососудистых нарушений, сосудодвигательную функцию эндотелия, определение нефропротективного действия статинов при сахарном диабете 2 типа являются изученными не в полной мере и представляют существенный интерес (В. Н. Титов, С. Г. Осипов, 2004).

Что касается комбинированной терапии, то в основном при сахарном диабете она включает назначение фибратов при наличии гипертриглице-ридемии. Другие же комбинации при сахарном диабете практически не изучались. К ним можно отнести сочетание статинов с эзетимибом, влияющим на процессы усвоения холестерина. Имеются противоречивые (ENHANCE, SEAS) и незавершенные (IMPROVE-IT) исследования об эффективности подобной комбинации в отношении снижения холестерина у пациентов с гиперхолестеринемией, уменьшения риска сердечнососудистой патологии, кардио и ренопротективного влияния. Необходимость своевременной диагностика диабетической нефропатии на начальных стадиях развития, активного выявления поражения сердечнососудистой системы на всех стадиях диабетической нефропатии, а также выбор лекарственных средств для лечения пациентов с нефрокардиальным синдромом патогенетически обусловленный, обеспечивающий максимальный нефро и кардиопротективный эффект является актуальным и послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: оценить сравнительную нефро и кардиопротек-тивную эффективность моно- и комбинированной гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Определить наличие и выраженность нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ранними стадиями артериальной гипертонии.

2. Определить выраженность нарушений липидного обмена у этих больных.

3. Оценить сравнительную эффективность комбинированной и моно гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. Разработать дифференцированные показания для различных видов липидснижающей терапии у обследованного контингента больных.

Научная новизна. Впервые показана более выраженная нефропро-тективная эффективность комбинированной гиполипидемической терапии при сахарном диабете 2 типа по сравнению с монотерапией статинами в целевых дозах. Выявлено преимущественное улучшение диастолической функции сердца при комбинированной терапии статинами и эзетемибом у этих больных. Впервые показано снижение диастолического артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа при проведении комбинированной гиполипидемической терапии.

Практическая значимость. Полученные результаты по влиянию комбинированной и моно гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа позволяют снизить риск развития кардиальных и ре-нальных осложнений у этих больных. Разработаны дифференцированные показания для комбинированной и моно гиполипидемической терапии у больных сахарным диабетом 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных сахарным диабетом 2 типа отмечается большая нефро и кадиопротективная эффективность комбинированной гиполипидемической терапии по сравнению с монотерапией статинами.

2. Кардио и нефропротективная эффективность различных видов гиполипидемической терапии обусловлена не прямым антисклеротическим эффектом данного вида лечения, а имеющимися плейотропными эффектами препаратов.

3. Комбинированная гиполипидемическая терапия в большей мере влияет на сосудистые факторы риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа по сравнению с монотерапией.

Внедрение в практику. Результаты диссертации внедрены в практику работы эндокринологического отделения ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», эндокринологического отделения ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2», кардиологического отделения ГАУЗ «Городская клиническая больница им. Н.И. Пирогова» г.

Оренбурга, а также в процесс преподавания эндокринологии студентам 4 курса и программу последипломной подготовки врачей в ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России.

Апробация работы. Наиболее существенные положения диссертации доложены и обсуждены на Объединенной научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» и «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва, 2011); Областной научно-практической междисциплинарной конференции «Актуальные вопросы врачебной практики» (Оренбург, 2012); IX Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: вчера, сегодня, завтра» (Иваново, 2013); VIII национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 17 рисунками. Указатель литературы включает 175 источника, из них 59 отечественных, 116 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Значение сахарного диабета как кардиального фактора риска.

По данным многочисленных эпидемиологических исследований, проведенных в США и европейских странах, кардиоваскулярные болезни являются причиной смерти у 75% пациентов сахарным диабетом 2 типа. (И.И. Дедов, 1998; В.Б. Мычка, 2003; U.N. Khot et al, 2003). Уже в момент развития клинически манифестного заболевания более чем у половины пациентов отмечаются признаки сердечно-сосудистой патологии (P. Kempler, 2005). Согласно статистическим данным в возрастной группе старше 45 лет ишемическая болезнь сердца выявляется у 8-20% больных диабетом (Е.И. Соколов, 2002; E.L. Knight et al., 2003). Во многих крупных рандомизированных исследованиях было убедительно показано, что риск возникновения инфаркта миокарда, равно как и других форм ишемической болезни сердца, а также нарушений мозгового кровообращения в 2-4 раза выше у больных сахарным диабетом по сравнению с общей популяцией (Hackam D.G., Anand S.S., 2003). При этом следует отметить, что значение нарушений углеводного обмена как самостоятельного фактора риска кар-диоваскулярной патологии проявляется независимо от наличия и выраженности других установленных факторов риска, таких как артериальная гипертония, нарушения липидного обмена и курение (H.D. Aronow et al., 2001; М. Bailey et al., 2004). В случае развития острых состояний (инфаркт или инсульт) они на фоне сахарного диабета протекают значительно тяже-

лее (Е.И. Панова и соавт., 2006; G.S. Bleumink et al., 2004) и отличаются большей смертностью, как в раннем госпитальном периоде, так и в более отдаленные сроки наблюдения по сравнению с течением этих заболеваний у лиц без диабета (E.JI. Насонов и соавт, 1999). Среди пациентов с хронической сердечной недостаточностью, которая представляет собой завершающую стадию сердечно-сосудистого континуума, сахарный диабет выявляется у 20% больных, причем для них характерно быстрое развитие декомпенсации (Ю.Н. Беленков и соавт., 2000; Л.Г. Стронгин и соавт., 2012). Таким образом, как подчеркивается экспертами Всемирной федерации сахарного диабета, сердечно-сосудистые заболевания представляют собой основную причину инвалидизации и смертности у больных сахарным диабетом 2 типа в индустриально развитых странах. Особую остроту проблеме придает бурный рост распространенности сахарного диабета в популяции (Ю.И. Сунцов и соавт., 1998).

По всей видимости, частое сочетание нарушений углеводного обмена и сердечно-сосудистых заболеваний объясняется не только влиянием гипергликемии и других, присущих сахарному диабету нарушений метаболизма, но и общностью их патогенеза (М.И. Балаболкин, 1994; М.А. Hawkins, 2004). Одним из важных аспектов, объединяющих эти состояния можно считать нейрогуморальную активацию (Н.Е. Конькова и соавт., 2001; Е.А. Мовчан, С.Б. Мукашева, 2005). Это дало основание включить гипергликемию натощак, нарушение толерантности к глюкозе и клиниче-

ски выраженный сахарный диабет в качестве одного из компонентов сердечно-сосудистого континуума. Традиционно основной причиной сердечно-сосудистой патологии у больных диабетом рассматривают атероскле-ротическое поражение сосудов (M.F. Lopes-Virella, G. Virella, 2003). Доказано, что эти состояния представляют собой интегративно связанные заболевания с нарушенным метаболизмом липидов и углеводов, сопровождающиеся гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и снижением содержания липопротеидов высокой плотности (И.Б. Колина и соавт., 2004). Пусковым механизмом развития сосудистых осложнений при сахарном диабете является генетический дефект, определяющий эндотелиальную дисфункцию (М.И. Балаболкин, И.И. Дедов, 2000; R. Clarke et al., 2009). Как известно эндотелий является ключевой структурой, поддерживающей баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, а также определяющей тромборезистентность. Исследования последних лет показали, что дисфункция, эндотелия во многом обусловлена нарушением синтеза и биологической активности основного вазодилататора, выделяемого клетками эндотелия — оксида азота. Развитие атеросклеротического процесса сопровождается ускоренным его разрушением (Х.М. Марков, 2009), в результате нарастания концентрации супероксидного радикала О2. Взаимодействие супероксидного анион радикала и оксида азота ведет к образованию радикала пероксинитрита - высокоактивной молекулы, способной повреждать

мембраны клеток и участвовать в окислении липопротеидов низкой плотности (Ю.В. Саенко, А.М. Шутов, 2004).

Для больных сахарным диабетом характерно наличие количественных и качественных изменений липопротеидов крови (Ю.В. Зимин, 1998; I.J. Goldberg, 2001). Из количественных изменений выделяют гипертриг-лицеридемию и уменьшение холестерина липопротеидов высокой плотности, обнаруживаемых приблизительно у 20% больных. Повышение уровня триглицеридов и снижение холестерина ЛПВП присутствуют уже у пациентов с нарушенной толерантностью к углеводам или с впервые выявленным диабетом (С.Г. Козлов, А.А. Лякишев, 1999; A. Tirosh, 2008). Гипер-триглицеридемия возникает в результате гиперпродукции липопротеидов очень низкой плотности в печени, а также нарушенного их катаболизма Показано наличие связи между увеличением уровня триглицеридов и снижением ХС-ЛПВП.

Вместе с тем, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности у больных сахарным диабетом 2 типа не отличается от такового в общей популяции (Z.T Bloomgarden, 2001). Согласно данным, представленным на 60-й научной сессии American Diabetes Association, повышение ХС-ЛПНП выявляют у 35-40% боль�