Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Функциональное состояние эндотелия и течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST

ДИССЕРТАЦИЯ
Функциональное состояние эндотелия и течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Функциональное состояние эндотелия и течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST - тема автореферата по медицине
Виноградова, Диана Аркадьевна Москва 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.05
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние эндотелия и течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST

и

00461327^ УДК 616.127-005.8-036.11-073.7

ВИНОГРАДОВА ДИАНА АРКАДЬЕВНА

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ТЕЧЕНИЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА БЕЗ ПОДЪЕМА СЕГМЕНТА

вт.

14.01.05 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 НОЯ 2010

Москва - 2010

004613275

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Александр Вадимович Шпектор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Раиса Ивановна Стрюк Марина Геннадьевна Бубнова

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Защита состоится _2010 года в '//) часов на

заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10 а).

Автореферат разослан «'^f» Ql'^f

2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор E.H. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Эндотелиальная дисфункция является независимым предиктором прогрессировали» атеросклероза и риска развития сердечно-сосудистых событий как у больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), так и у здоровых лиц (А1 БишшсН 1 е1 а1., 2000; БсИасЫпусг V, а а1., 2000; На1сох с1 а1., 2002; Не^сг Т, й а]., 2001). В то же время в литературе имеются только единичные сообщения, в которых исследовалось функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ (ОКСбпБТ) (Ьее КДУ., В1апп А.О., 2006; КагаШв Е.Ы, Псопопмс^ I, Уатуакои О.О, 2006). При этом вопрос о взаимосвязи эндотелиалыюй дисфункции и госпитального течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ остается неизученным. Остается также неизвестным, вызывает ли лечение, применяемое у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, изменения в функциональном состоянии эндотелия. Цель исследования.

Изучение взаимосвязи функционального состояния эндотелия и течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ при различной тактике лечения. Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

2. Изучить взаимосвязь эндотелиалыюй дисфункции и клинического течения госпитального периода острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ.

3. Изучить взаимосвязь функции эндотелия и состояния коронарных артерий по данным коронарографии у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

4. Оценить влияние чрескожных коронарных вмешательств на функцию эндотелия у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в течение госпитального периода.

Научная новизна работы.

Впервые была исследована взаимосвязь между функциональным состоянием эндотелия и клиническим течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ и оценена взаимосвязь между данными теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и уровнем биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т в течение госпитального периода. Впервые была исследована и оценена взаимосвязь между состоянием коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т и функциональным состоянием эндотелия. Впервые было исследовано и оценено влияние коронарной ангиопластики со стентированием на функцию эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ в течение госпитального периода. Практическая значимость работы.

В настоящей работе показано, что пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в течение первых 3 дней от его развития целесообразно определение функционального состояния эндотелия с помощью теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии для оценки дальнейшего течения заболевания и выбора соответствующей тактики лечения. Также в настоящей работе показано, что выявление относительно повышенного уровня тканевого активатора плазм иногена (ТАП) и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена ] типа (ИТАП-1) в плазме крови у больных на 1 -3 сутки от развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т может облегчить выбор группы лиц с повышенным риском развития осложнений заболевания, а, следовательно, нуждающихся в максимально интенсивном лечении. Учитывая полученные в настоящей работе данные по положительному влиянию на функцию эндотелия ангиопластики со стентированием коронарных артерий, выявление относительно повышенного уровня тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови и/или значительно

сниженной эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ на 1-3 сутки от его развития является дополнительным показанием к проведению чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ отмечается нарушение функции эндотелия при сравнении с лицами без ишемической болезни сердца, и более выраженное, чем у больных стабильными формами ишемической болезни сердца.

2. Выраженность эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ связана с дальнейшим течением заболевания.

3. Уровень тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови связан с клиническим течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ.

4. Уровень активности фактора фон Виллебранда в плазме крови связан с выраженностью эндотелиальной дисфункции и состоянием коронарных артерий пациеш'ов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

5. Проведение ангиопластики со стентированием коронарных артерий улучшает функциональное состояние эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ.

Внедрение в практику.

Исследование эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии внедрено в процесс обследования больных отделения неотложной кардиологии для больных острым инфарктом миокарда ГКБ № 23 г.Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры кардиологии факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Личное участие автора. Автором проводился подбор больных и их наблюдение в течение госпитального периода, а также подбор здоровых участников исследования.

Автором лично были заполнены специально разработанные учётные формы, выполнен тест эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии, проведен сбор образцов крови у всех участников исследования, осуществлен статистический анализ полученных данных.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры кардиологии ФПДО МГМСУ и кафедры факультетской терапии и профболезней МГМСУ 14 мая 2010 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена наА/страницах и состоит из

введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования,

глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинического примера,

выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего

отечественные и иностранные источники. Диссертация содержит 80 таблиц и 7

графиков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе кафедры кардиологии факультета последипломного образования МГМСУ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор A.B. Шпекгор) в отделении неотложной кардиологии для больных острым инфарктом миокарда с кардиореанимационным блоком ГКБ №23 г. Москвы. Все больные находились на лечении в городской клинической больнице № 23 г.Москвы в период с 2008 г по 2010 г.

Набор участников исследования. Характеристика групп больных. Всего в исследование было включено 122 больных и 40 здоровых участников. Все участники подписали информированное согласие пациента, одобренное этическим комитетом московского государственного медико-стоматологического университета.

Группа с OKC6nST. Осуществлялся набор пациентов с OKCönST, поступивших в кардиореанимационный блок отделения неотложной кардиологии 23 ГКБ (группа 1, п=96). Диагноз острого коронарного синдрома ставился на основании характерной клинической картины и изменений на ЭКГ. Всем пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в день поступления в стационар проводился анализ крови на кардиоспецифические ферменты и/или

кардиоспецифический Т-тропонин, по уровню которых пациенты I группы были разделены на группу 1а - с достоверно повышенными Т-тропошшом и/или МВ-КФК (т.е. острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ, п=51) и 1Ь- с неповышенным уровнем Т-тропошша и МВ-КФК (группа нестабильной стенокардии, п=45).

Группа с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ (ОИМбпЯТ). В группу с ОИМбпБТ (группа 1а) был включен 51 пациент. Тест ЭЗВД ПА и забор крови на биохимические маркеры эндотелиалыюй дисфункции выполнялись в этой группе дважды: на 1-3 и 7-14 сутки от развития затяжного ангинозного приступа, послужившего причиной госпитализации. Биохимический анализ крови проводился в день госпитализации. Высокочувствительный С-реактивный белок (в/ч СРБ) был измерен на 1-3 сутки от затяжного ангинозного приступа у 41 пациента. В течение госпитализации в данной группе у 24 пациентов рецидивировали ангинозные боли с отрицательной динамикой на ЭКГ, умерло 3 человека от сердечно-сосудистых причин (5,8%).

Группа нестабильной стенокардии. В группу нестабильной стенокардии вошло 45 пациентов (группа 1Ь), находившихся на лечении в отделении неотложной кардиологии и терапевтических отделениях 23 ГКБ. Тест ЭЗВД ПА и забор крови на биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции выполнялись на 1-3 и 7-14 сутки от развития затяжного ангинозного приступа, послужившего причиной госпитализации. Биохимический анализ крови проводился при поступлении, уровень в/ч СРБ исследовался в течение 1-3 суток. В госпитальном периоде в группе нестабильной стенокардии отмечался 1 летальный исход от основного заболевания (ИБС).

Группа стенокардии напряжения (контрольная группа). В группу стенокардии напряжения (группа II, п= 26) включались пациенты, находившиеся на лечении в отделении неотложной кардиологии и терапевтических отделениях 23 ГКБ, часть которых поступила на плановую коронарографию. Тест ЭЗВД ПА и забор крови на биохимический анализ, включая в/ч СРБ, выполнялись в один день. В течение данной

госпитализации в группе стенокардии напряжения сердечно-сосудистых событий, летальных исходов не было.

Набор пациентов в группу здоровых участников. В группу здоровых участников (группа 111) было включено 40 человек. Основную часть этой группы составили доктора. Ни у кого из участников группы не было клинических данных за ИБС. Забор крови на биохимический анализ, включая в/ч СРБ, и тест ЭЗВД ПА проводились в один день в утренние часы.

Клиническая характеристика различных групп больных с ИБС представлена в таблице № 1. По представленным в таблице характеристикам данные группы больных не отличались.

Таблица№ 1. Клиническая характеристика групп больных.

Признак I OKC6nST (ОИМ+Нестабильная стенокардия) 11 Стенокардия напряжения

la OHM6nST lb Нестабильная стенокардия

п 96 51 45 26

Возраст 68 (59-74) 71 (60-74) 63 (53-71) 63 (57-72)

Пол м/ж 61/35 33/18 28/17 15/11

АГ +/- 84/12 44/7 40/5 22/4

СД 2 типа +/- 27/69 15/36 12/33 6/20

Гиперлипидемия На +/- 41/55 21/30 20/25 10/16

Курильщики +1- 40/56 20/31 20/25 9/17

ИМ в анамнезе+/- 43/53 19/32 24/21 12/14

ОНМК в анамнезе 13/83 7/44 6/39 3/23

Смерть в течение госпитализации 4 3 1 0

Pl-II, Pla-II, PIb-II, Pla-Ib >0,05

Критерии включения в исследование.

1. Критериями включения в Группу I являлись: приступ боли в грудной клетке ангинозного характера длительностью не менее 30 мин., сопровождавшийся характерными ишемическими изменениями на ЭКГ (депрессия сегмента 8Т, инверсия зубца Т).

2. Критериями включения в Группу И являлись: типичная клиническая картина, подтвержденная данными одного из методов исследования: стресс-теста (достоверная депрессия сегмента БТ на ЭКГ при нагрузке, сопровождающаяся болями в грудной клетке ангинозного характера или одышкой), ЭКГ (четкие признаки рубговых

изменений миокарда), Эхо-КГ (зоны нарушения локальной сократимости миокарда) или коронарографии (наличие гемодинамически значимых стенозов коронарных артерий). Типичной клинической картиной считалось появление давящих, жгучих или сжимающих болей за грудиной, возникающих при ходьбе и проходящих при остановке или приеме нитроглицерина в течение 2-5 минут.

Критерии исключения из исследования.

В исследование не были включены пациенты, у которых при поступлении развился кардиогенный шок или проводились реанимационные мероприятия, пациенты, с анемией средней и тяжелой степени, с диагностически значимыми изменениями уровня гормонов щитовидной железы, наличием острых воспалительных процессов, с системными заболеваниями.

Методы исследования.

Общеклиническое обследование пациентов заключалось в изучении анамнеза, физикальном обследовании. Всем больным проводились электрокардиография, общеклиническое и биохимическое исследования крови, исследования мочи, в подавляющем большинстве случаев проводилась эхокардиография. В течение госпитализации пациентам, при условии их согласия, наличия показаний и отсутствии противопоказаний проводились коронарография и коронарная ангиопластика.

Определение уровня в/ч СРБ. Уровень в/ч СРБ в сыворотке крови определялся с помощью фотометрического турбидиметрическош теста для количественного определения СРБ человека в сыворотке и плазме крови фирмы «HUMAN», Германия, на аппарате Behring Nephelometer-analyzer. Забор крови производился из кубигальной вены в пробирки для биохимического анализа, которые центрифугировались 15 минут при скорости 3000 оборотов в минуту, сразу после чего проводился анализ.

Коронарография и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика. Коронарография и транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием коронарных артерий выполнялась на ангиографической установке Integris Н 5000 Philips по стандартной методике. Имплантировались как стенты с лекарственным покрытием, так и без него. Оценка кровотока по артериям, выраженности стенозов, наличия или отсутствия осложненных атеросклеротических бляшек производилась

двумя опытными антиохирургами. Гсмодинамически значимыми считались стенозы коронарных артерий более 50%.

Тест ЭЗВД ПА. Определение функционального состояния эндотелия проводилось по методике, предложенной Celermajer et al. в 1992 г, с помощью теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии. При отработке теста в качестве руководства применялся протокол, описанный в рекомендациях Международной рабочей группы. Использовалась цифровая ультразвуковая система SONOS 5500 Imaging System (Philips Medical Systems). Измерение диаметра артерии выполнялось исходно, затем наложенная на плечо манжета тонометра раздувалась на 5 минут, сразу после ее сдувания измерите проводилось повторно в течение минуты. Степень расширения сосуда выражалась в проценте прироста его диаметра по отношению к исходному. Всем пациентам первый тест выполнялся до проведения коронарной ангиопластики. Тест не проводился при продолжающейся в/в инфузии нитроглицерина и в течение минимум 1 часа после ее остановки. В случае необходимости добавления к терапии пролонгированных нитропрепаратов у включенных в исследование больных, повторный тест выполнялся не менее, чем через 24 часа после последнего приема препарата.

Исследование уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия. Для определения уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия забор венозной крови осуществлялся из кубитальной вены в вакутайнеры, содержавшие цитрат натрия (3,2%) или ЭДГА-напыление. В дальнейшем приготовление и хранение плазмы крови выполнялось в соответствии с рекомендациями, изложенными в инструкциях к наборам реактивов. Исследование уровня биохимических маркеров дисфункции эндотелия проводилось по методике «ELISA» опытным специалистом с использованием современной аппаратуры: микропланшетного фотометра Anthos 2020 (Biochrom Ltd, Великобритания), промывающего устройства для микрогшаншетов Anthos Fluido 2 (Biochrom Ltd, Великобритания), автоматического иммуноферментного планшетного анализатора Personal Lab TM (Adaltis, Италия) (550 нм).

Исследование коллаген-связывающей активности фактора фон Виллебранда (vWf). Исследование проводилось с использованием иммуноферментного набора для

количественного определения коллаген-связывающей активное™ vWf в цитратной плазме. Нормальными считаются значения 0,6-1,3 Ед/мл.

Исследование уровня активности ИТАП-1. Для проведения данного исследования использовался иммуноферментный набор для количественного определения уровня активности ИТАП-1 в цитратной плазме. Нормальные значения активности ИТАП-1 варьируют в пределах от 1 до 7 Ед/л.

Исследование уровня ТАП. Для проведения данного исследования использовался иммуноферментный набор для определения количества ТАП в цитратной плазме. Нормальными значениями считаются 2-8 нг/мл.

Исследование уровня растворимой сосудистой молекулы клеточной адгезии VCAM-1. Для проведения этого исследования был использован иммуноферментный набор для количественного определения человеческой VCAM-1 в цитратной плазме. Нормальными значениями VCAM-1 принято считать в среднем 1090± 273 нг/мл (6751693 нг/мл).

Исследование уровня эндотелина. Применялся иммуноферментный набор для количественного определения эндотелина (1-21) человека в ЭДТА-плазме. Нормальными значениями считаются 0-10 фмолъ/мл (10-15 моль/мл).

Статистическая обработка полученных данных.

Статистический анализ проводился при помощи компьютерной программы «Статистика 6,0». Результаты представлены как медиана и интерквартильный интервал. При сравнении групп использовался Mann-Whitney U тест для непараметрических данных и Fisher's exact тест. Для определения взаимосвязи различных показателей применялся Spearman тест. При сравнении одних и тех же показателей в динамике использовался Wilcoxon тест для непараметрических данных. Различия считались достоверными при значении р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Функциональное состояние эндотелия при различных формах ИБС по

результатам теста ЭЗВД ПА. При сравнении средних значений теста ЭЗВД ПА, проведенного в группах OI IMoiiST и нестабильной стенокардии на 1-3 сутки от затяжного ангинозного приступа,

послужившего причиной госпитализации, достоверных отличий выявлено не было (р=№). В то же время, результаты обеих групп (1а и 1Ь) достоверно отличались от таковых в группе стенокардии напряжения (р<0,01). В группе здоровых лиц результаты теста достоверно превышали как результаты теста больных ОКСбпБТ, так и результаты теста группы стенокардии напряжения (см таб №2).

Таблица №2. Сравнение ЭЗВДПА при различных формах ИБС а отсутствии ИБС.

ЭЗВД ПА (%) ГРУППА1А ОИМбгёТ 1-3 СУТКИ ГРУППА 1В НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ ГРУППА И СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ ГРУППА III ГРУППА ЗДОРОВЫХ УЧАСТНИКОВ

Медиана 5,8 6,23 9,4 13,0

25% - 75% перцентиль 1,1-11,35 0-10 5,5-14,6 9,9-16,85

N 44 44 26 40

РЫЬ=П8 Р1я.„<0,01 Р,ы.<0,01 Р1а.1М<0,0001 Р1М1,<0,0001 Р„ ,„.0,025

2. Содержание в плазме крови биохимических маркеров эндотелиальиой дисфункции при ОИМбиБТ и нестабильной стенокардии на 1-3 сутки.

Содержание в плазме крови УСАМ-1. Медианы уровня УСАМ-1 в группах с ОИМбпБТ и нестабильной стенокардии достоверно не отличались (р^Ж) и незначительно превышали принятую норму среднего значения для уровня УСАМ-1 (1090± 273 нг/мл, 675-1693 нг/мл).

Уровень активности у\У1" в плазме крови. Средние значения уровня активности в группе ОИМбпБТ и в группе нестабильной стенокардии на 1-3 сутки оказались практически идентичными (р=№) и не выходящими за пределы принятой нормы (0,61,3 Ед/мл).

Содержание в плазме крови ТАП. Уровень ТАП в течение 1-3 суток у больных с ОИМбпБТ и с нестабильной стенокардией достоверно не отличался (р=№) и был ниже принятой нормы (2-8 нг/мл).

Уровень активности ИТАП-1 в плазме крови. Средние значения уровня активности ИТАП-1 в группе с ОИМбпБТ и нестабильной стенокардией на 1-3 сутки достоверно не отличались (р=№) и не превышали принятую норму (1-7 Ед/л).

Содержание в плазме крови эндотелина. Уровень эндотелина на 1 -3 сутки в группе 1а и в группе 1Ь достоверно не отличался (р=ЫБ). Принятой нормой для эндотелина являются значения от Одо 10 фмоль/мл (фмоль/мл =10 -15 моль/мл) (см таб №3). Таблица №3. Сравнение уровня биохимических маркеров эндотелиачыюй дисфункции

в различных группах больных.

МАРКЕР ГРУППА1А ОИМбпБТ (1-3 СУТКИ) ГРУППА 1В НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ (1-3 СУТКИ)

УСАМ-1 (иг/мл) 1347,83 (916,33-1672,3) 35 1505,22 (936,04-1774,46) 28

р Рыь=0,39

(Ед/мл) 1,22 (0,95-1,34) 23 1,34 (0,87-1,34) 19

Р Р„.,ь=0,84

ТАП (нг/мл) 0,94 (0,79-1,59) 35 0,86 (0,79-1,2) 28

р Р|.п.1ь=0,45

ИТАП-1 (Ед/л) 2,88 (0,49-10,5) 35 3,49 (0,59-8,77) 28

Р Р„.,ь=0,95

Эндотелии (фмоль/мл) 0,42 (0,19-0,62) 18 0,31 (0,2-0,46) 22

Р Ртя-1ь=0,25

3. Взаимосвязь уровня биохимических маркеров эндотелиалыюй дисфункции и ЭЗВД плечевой артерии.

У пациентов с ОКСбпБТ на 1-3 сутки была выявлена умеренная обратная корреляция ЭЗВД ПА и уровня активности у'МТ в плазме крови (см таб №4).

Таблица №4. Корреляция ЭЗВД ПА и биохимических маркеров ЭД у пациентов с ОКСбпБТна 1-3 сутки от его развития._

ОКСбпБТ (1-3 СУТКИ) N Л Р

ЭЗВД ПА & УСАМ-1 59 0,01 0,93

ЭЗВД ПА & ТАП 59 -0,18 0,17

ЭЗВД ПА & ИТАП-1 59 -0,23 0,069

ЭЗВД ПА & 40 -0,32 0,038

ЭЗВД ПА & эндотелии 36 0,25 0,13

4. Динамика ЭЗВД ПА и уровня биохимических маркеров эндотелиалыюй дисфункции в течение госпитального периода в группе с ОКСбпЗТ.

Динамика ЭЗВД ПА. Было выявлено достоверное улучшение ЭЗВД ПА в среднем по этой группе за время лечения в стационаре (р<0,001) (см табл № 5), результаты теста сравнялись с таковыми у пациентов со стенокардией напряжения (р=0,52).

Динамика уровня УСАМ-1 .Средние значения уровня УСАМ-1, определенного в этой группе на 1 -3 сутки от госпитализации достоверно не отличались от таковых на 714 сутки ^N5), и в последнем случае не превышали норму (1090-ь 273 нг/мл, 6751693 нг/мл). .

Динамика уровня активности у\УТ. Уровень активности у\\Т повторно на 7-14 сутки при сравнении с его уровнем в плазме крови больных этой группы на 1-3 сутки достоверно не отличался р=№. И в первом и во втором случае уровень активности vWf оставался в пределах принятой нормы (0,6-1,3 Ед/мл).

Динамика уровня ТАП. Уровень ТАП у больных с ОКСбгйТ на 7-14 сутки от госпитализации также не отличался от его уровня на 1-3 сутки, р=КБ, и был ниже принятой нормы (2-8 нг/мл).

Динамика уровня активности ИТАП-1. Не было достоверных различий и между уровнем активности ИТАП-1 в группе с ОКСбпБТ на 1-3 и 7-14 сутки от развития ОКСбпБТ (р=Ы8). При повторном анализе уровень активности ИТАП-1 в плазме крови не выходил за пределы принятой нормы (1-7 Ед/л).

Динамика уровня эндотелина. Достоверной динамики уровня эндотелина у 33 пациентов с ОКСбпБТ за период наблюдения выявлено не было (р=КБ). Содержание его в плазме крови при повторном анализе не превышало принятую норму (от 0 до 10 фмоль/мл) (см таб № 5).

ГРУППА I ОКСбнвТ 1-3 СУТКИ 7-14 СУТКИ

ЭЗВД ПА (%) 5,95 (0-10,35) 88 8,8 (4,93-13,75) 40

Р 0,00097

УСАМ-1 (нг/мл) 1380,44 (916,33-1740,2) 63 1320,65 (1185,26-1782,61) 33

Р 0,34

(Ед/мл) 1,255 (0,95-1,34) 42 1,34 (1,27-1,34) 33

Р 0,26

ТАП (нг/мл) 0,88 (0,79-1,35) 63 1,04 (0,79-1,23) 33

Р 0,059

ИТАП-1 (Ед/л) 3,12 (0,56-8,96) 63 3,02 (1,23-8,91) 33

Р 0,076

Эндотелии (фмоль/мл) 0,355 (0,195-0,485) 40 0,44 (0,22-1,39) 33

р 0,13

5. Уровень в/ч СРБ в плазме крови больных различных групп и его взаимосвязь с биохимическими маркерами эндотелиальной дисфункции.

Медианы уровня в/ч СРБ в группах с ОИМбпБТ и нестабильной стенокардией достоверно не отличались (р=№) и превышали норму среднего значения для здоровых лиц (0-3,2 мг/л). В группе П (стенокардии напряжения, п=22) уровень в/ч СРБ был достоверно выше, чем в группе здоровых участников (р=0,026), и ниже, чем в группах 1а и 1Ь, однако при сравнении с ними различия не достигли достоверного уровня (рыцыгто)- В группе здоровых участников (п=37) уровень в/ч СРБ незначительно превышал норму и достоверно отличался от его уровня в группе Га (р<0,001)и1Ь(р<0,001) (см таб №6).

Таблица №6. Сравнение уровня в/ч СРБ в плазме крови участников различных групп.

в/ч СРБ (мг/л) ГРУППА1А ОИМбпЭТ 1-3 СУТКИ ГРУППА № НЕСТАБИЛЬНАЯ СТЕНОКАРДИЯ ГРУППА 11 СТЕНОКАРДИЯ НАПРЯЖЕНИЯ ГРУППА 111 ГРУППА ЗДОРОВЫХ УЧАСТНИКОВ

Медиана 11,3 13,1 6,94 5,42

25% - 75% перцентиль 6,60-23,10 6,30-18,6 5,56-10,10 3,62-8,17

N 41 41 22 37

Р Рыь=0,59 Р,а-п=0,06 Р,ы1=0,16 Р|,_|ц<0,001 Р|Ы1| <0,001 Р1Н11= 0,026

При анализе взаимосвязи уровня в/ч СРБ с уровнем биохимических маркеров ЭД у

пациентов, госпитализированных с ОКСбпБТ, была выявлена умеренная положительная корреляция в/ч СРБ с УСАМ-1 (N=63 Я=0,38 р=€,002) (см рис. №1).

В/ч СРБ (мг/л)

Рис. №1. Корреляг/ия уровня в/ч СРБ с уровнем УСАМ-1 в плазме крови больных с ОКСбпБТ на 1-3 сушки от его развития.

6. Влияние курения на функцию эндотелия.

В группе ОКСбпБТ у курильщиков отмечался достоверно более низкий уровень ЛПВП и ТАП в плазме крови на 1-3 сутки, а на 7-14 сутки более низкий уровень УСАМ-] по сравнению с некурящими больными (см табл №7,8).

Таблица №7. Влияние куретт на функцию эндотелия.

ОКСбнвТ 1-3 СУТКИ КУРИЛЬЩИКИ НЕКУРЯЩИЕ

Медиана 25% перцентиль 75% иерцецтиль N Медиана 25% перцентиль 75% перцентиль N Р

ЭЗВД ПА 5,80 3,00 8,00 38 6,20 0,00 12,30 50 0,56

В/ч СРБ 12,20 4,50 18,25 36 12,05 7,41 21,20 46 0,25

ХСо 4,80 4,10 5,70 31 5,57 4,12 6,40 48 0,08

лпнп 2,70 2,40 3,70 31 3,30 2,10 4,20 47 0,52

ЛПВП 0,98 0,88 1.19 31 1,37 1,02 1,59 46 0,001

тг 1,55 1,22 2,07 31 1,59 1,22 2,06 46 0,93

УСАМ-1 1489,13 828,10 1733,70 29 1372,28 1005,98 1740,20 34 0,82

ТАП 0,79 0,79 0,94 29 1,12 0,79 1,45 34 0,028

ИТАП-1 2,85 0,61 6,90 29 3,26 0,56 10,78 34 0,50

1,09 0,82 1,34 18 1,34 1,00 1,34 24 0,28

эндотелия 0,34 0,17 0,48 16 0,35 0,19 0,52 24 0,79

Таблица №8. Влияние курения на функцию эндотелия.

ОКСбпвТ 7-14 СУТКИ КУРИЛЬЩИКИ НЕКУРЯЩИЕ

Медиана 25% перценгнль 75% перцентиль N Медиана 25% перцентиль 75% перцентиль N Р

ЭЗВД ПА 9,50 5,10 14,60 18 7,75 4,76 11,90 22 0,44

УСАМ-1 1230,08 996,02 1320,65 9 1516,31 1237,55 1853,26 24 0,022

ТАП 0,85 0,79 1,15 9 1,09 0,82 1.41 24 0,23

РА1-1 7,74 0,72 9,57 9 2,82 1,23 7,15 24 0,46

1.34 1,07 1,34 7 1,34 1,34 1,34 14 0,48

эндотелии 0,39 0,26 1,10 9 0,53 0,19 1,72 24 0,79

1. Терапия в стационаре.

В стационаре практически все больные, за единичным исключением, получали терапию ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелем, препаратами групп бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (статинов). Препараты группы блокаторов кальциевых каналов, наоборот, получали единичные больные, т.о. сравнение функции эндотелия у больных, получавших и не получавших в стационаре препараты перечисленных групп, невозможно.

8. Состояние коронарных артерий и функция эндотелия при ОКСбп8Т.

Пациенты с ОКСбпБТ были разделены на 3 подгруппы - с одно-, двух- или трех-сосудистым поражением по наличию бляшек в системе правой коронарной артерии, передней межжелудочковой ветви и огибающей ветви левой коронарной артерии. Была выявлена положительная корреляция количества пораженных атеросклерозом коронарных артерий с возрастом пациентов и уровнем активности в плазме крови на 1-3 сутки от развития затяжного ангинозного приступа, послужившего причиной госпитализации (N=56 Я=0,33 р=0,012 и N=2811=0,42 р=0,025, соответственно) (см рис. №2). К 7-14 суткам корреляция количества пораженных атеросклерозом коронарных артерий с уровнем активности у\\Тв плазме крови исчезла (р=пя).

количество пораженных атеросклерозом артерий

Рис. №2. Корреляция уровня активности \'\У/ в плазме крови с количеством пораженных атеросклерозом ветвей коронарных артерий на 1-3 сутки ОКСбпБТ.

9. Влияние функционального состояния эндотелия на течение ОКСбпЗТ.

Пациенты группы ОКСбпБТ были разделены на подгруппу с неосложненным течением заболевания и подгруппу с осложненным течением, т.е. с рецидивирующими ангинозными болями и/или ОИМ, летальным исходом в результате основного заболевания (ИБС) в течение данной госпитализации. В подгруппе с осложненным течением отмечалась более низкая ЭЗВД ПА на 1-3 сутки, а также повышенный уровень ТАП и активности ИТАП-1 на 1-3 сутки и УСАМ-1 на 7-14 сутки по сравнению с другой подгруппой (см таб. №10-11). Все перечисленные показатели (ЭЗВД ПА, уровень ТАП, ИТАП-1 на 1-3 сутки и \'САМ-1 на 7-14 сутки) коррелировали с осложненным течением заболевания (р<0,05 во всех случаях).

Таблица №10. ЭЗВД ПА и уровень биохимических маркеров эндотелиапъной дисфункции у пациентов с ОКСапБТ на 1-3 сутки в зависимости от его течения._

ОКСбпБ'Г 1-3 СУТКИ С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ С НЕОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ

Медиана 25% перистиль 75% перистиль N Мешана 25% перца гшчь 75% ПфЦСШИЛЬ N Р

ЭЗВД ПА 4,45 0,00 9,65 44 6,80 4,55 11,90 44 0,02

В/ч СРБ 12,85 6,60 21,20 42 12,05 5,20 18,65 40 0,42

УСАМ-1 1456,52 1266,30 1771,74 33 1083,17 763,90 1672,30 30 0,06

ТАП 1,08 0,81 1.57 33 0,79 0,79 1,08 30 0,02

ИТАП-1 4,41 Ш 10,50 33 1,49 0,49 4,86 30 0,02

1,34 1,02 1,34 23 1,04 0,87 1,34 19 0,23

Эндотелии 0,41 0,20 0,59 22 0,30 0,15 0,45 18 0,18

Таблица №11. ЭЗВД ПА и уровень биохимических маркеров эндотелиальиой дисфункции у пациентов с ОКСбпЗТк 7-14 суткам в зависимости от его течения.

ОКСбп8Т 7-14 СУТКИ С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ С НЕОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ

Медиана 25% ифпешшь 75% ПфЦСШИЛЬ N Меднана 25% перистиль 75% нфцешиль N Р

ЭЗВД ПА 7,30 4,45 9,30 16 9,75 6,10 15,50 24 0,07

УСАМ-1 1581,52 1250,45 1888,58 20 1180,28 1045,82 1331,52 13 0,01

ТАП 1,09 0,88 1,38 20 0,85 0,79 1,15 13 0,19

РА1-1 3,07 1,65 8,65 20 3,02 0,72 8,91 13 0,98

1,34 1,34 1,34 14 1,34 1,07 1,34 7 0,44

Эндотелии 0,61 0,26 1,86 19 0,28 0,14 1,10 14 0,30

10. Влияние ангиопластики со стентированием коронарных артерий на функцию эндотелия.

У больных с ОИМбпБТ, которым была проведена ангиопластика со стентированием коронарных артерий, ЭЗВД ПА, измеренная на 7-14 день, была достоверно лучше по сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась. Достоверных различий уровня биохимических маркеров эндотелиальиой дисфункции в этих подгруппах выявлено не было (р=те) (см таб № 9).

Таблица №9. Влияние коронарной ангиопластики со стентированием на функцию эндотелия у больных ОИМбпБТ на 7-14 сутки от его развития._

ОИМбпвТ 7-14 СУТ С ЧТКА БЕЗ ЧТКА

Медиана 25% нерцентиль 75% перистиль N Медиана 25% пернет иль 75% периеншль N Р

ЭЗВД ПА 14,60 5,10 20,00 15 7,50 0,00 10,00 19 0,039

УСАМ-1 1320,65 1140,44 1782,61 7 1573,37 1288,05 1891,30 16 0,30

ТАП 0,83 0,79 2,37 7 1,19 1,02 1,40 16 0,34

ИТАП-1 3,02 0,72 9,57 7 2,68 1,23 8,10 16 0,81

1,27 0,45 1,34 3 1,34 1,34 1,34 9 0,10

эндотелии 0,45 0,06 1,39 6 0,67 0,26 1,86 17 0,56

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

В нашей работе для оценки функции эндотелия использовался неинвазивный ультразвуковой тест с реактивной гиперемией плечевой артерии, позволяющий количественно оценить ЭЗВД ПА. Было выявлено, что у пациентов с ОКСбпЗТ отмечается выраженное снижение ЭЗВД при сравнении с лицами без ИБС, и более значительное, чем у больных стабильными формами ИБС. В нашей работе также показано, что в течение госпитального периода у пациентов с ОКСбпЗТ выраженность эндотелиалыюй дисфункции постепенно уменьшилась, о чем свидетельствует достоверное улучшение у них ЭЗВД ПА на 7-14 день и исчезновение различий при сравнении ее с ЭЗВД ПА пациентов со стенокардией напряжения, что, в свою очередь, подчеркивает тесную взаимосвязь между усугублением эндотелиальной дисфункции и развитием ОКСбпБТ.

Исследоватм, в которых, изучалась функция эндотелия у больных с ОКС, подтвердили ее важную прогностическую роль. В нашем исследовании, в отличие от друг их, период наблюдения больных с ОКСбпБТ составлял всего около 2 недель, т.е. соответствовал периоду нахождения в стационаре. За это время у части больных (п=44) состояние стабилизировалось, у других продолжали рецидивировать ангинозные боли, в 4 случаях произошел летальный исход. Результаты теста ЭЗВД ПА, проведенного на 1-3 сутки от начала ОКСбпБТ у стабильных в последующем больных, были достоверно лучше, по сравнению с больными с осложненным течением ОКСбпБТ. Кроме того, была выявлена корреляционная связь результатов теста и дальнейшего течения ОКСбпБТ, подтверждающая связь выраженности эндотелиальной дисфункции по результатам теста и дальнейшего течения заболевания. Таким образом, в нашей работе показано, что при низких значениях ЭЗВД ПА на 1-3 сутки у пациентов с ОКСбпБТ имеется повышенный риск развития осложнений или повторных сердечнососудистых событий в течение данного госпитального периода, что крайне важно для выбора тактики их лечения.

Важными предикторами сердечнососудистого риска являются также некоторые биохимические маркеры эндотелиалыюй дисфункции. Фактору фон Виллебранда было посвящено много исследований, по данным которых этот маркер является

значимым предиктором сердечно-сосудистого риска в основном у пациентов с уже имеющейся ИБС. В нашем исследовании оценивался уровень активности у\\Т по его коллаген-связывающей способности, особенно важной на начальных этапах формирования тромба, но не общее количество фактора. Оказалось, что при ОИМбпБТ и при нестабильной стенокардии уровень активности у\\Т идентичен, что может отражать общие моменты патогенеза этих патологий. К моменту проведения повторного анализа крови при ОИМбпБТ ее уровень значимо не изменился и не был связан с течением заболевания, что, вероятно, обусловлено коротким периодом наблюдения (менее минимального описанного в литературе, при котором было показано влияние на прогноз). Однако была выявлена достоверная обратная корреляционная связь между результатами теста ЭЗВД ПА и уровнем активности у\\Т в плазме крови на 1-3 сутки от развития ОКСбоБТ. Снижение ЭЗВД при повышении активности у\\Т, показанное в нашей работе, демонстрирует связь этих двух явлений и их возможное участие в развитии ОКСбпБТ. В нескольких работах в подтверждение своего участия в развитии ОКС у\¥Г был обнаружен в свежеобразованных коронарных тромбах. Пациенты, составившие в нашем исследовании группу ОКСбпЗТ, в большинстве случаев имели более 1 пораженной атеросклерозом коронарной артерии и несколько атеросклеротических бляшек различной протяженности, а уровень активности у\\Т положительно коррелировал у них с количеством пораженных атеросклерозом коронарных артерий. Вероятно, это может быть обусловлено наличием нескольких очагов активации тромбогенеза у таких больных и косвенно подтверждается исчезновением данной взаимосвязи к 7-14 суткам ОКСбпБТ.

Другим биохимическим маркером эндотелиальной дисфункции, имеющим прогностическое значение, является ТАП. Показано, что риск развития ИБС у здоровых людей значительно выше в случае наличия повышенного уровня ТАП в плазме крови, особенно при имеющемся одновременно повышении уровня ИТАП-1. В тоже время снижение активности или выброса ТАП, также является значимым критерием и связано с повышенным риском сердечнососудистых событий у больных со стабильной или нестабильной стенокардией. В нашей работе уровень ТАП у пациентов с ОКСбпБТ был несколько ниже принятой нормы, тогда как уровень

активности ИТАП-1 не выходил за се границы. При разделении пациентов с OKC6nST на подгруппу со стабилизировавшимся состоянием и подгруппу с осложненным течением (рецидивирующими ангинозными болями, рецидивом ОИМ, смертью от сердечно-сосудистым причин), оказалось, что в первой подгруппе содержание ТАП и уровень активности ИТАП-1 в плазме крови на 1-3 сутки от развития ОКСбпБТ были значительно ниже, чем в группе с осложненным течением и положительно коррелировали с его осложненным дальнейшим течением. Учитывая тот факт, что ишемия сама по себе является стимулом к выбросу ТАП, нельзя исключить, что количество измеренного нами ТАП-антигена включает в себя сумму его концетраций в результате базальной секреции и стимулированного выброса в кровоток. Таким образом, можно предположить, что у пациентов с OKC6nST имеет место неадекватный выброс ТАП по отношению к ИТАП-1. Данные, полученные в нашей работе, свидетельствуют о том, что осложненное течение 0KC6nST уже в период первых двух недель связано с относительно повышенным содержанием этих маркеров в плазме крови, определяющимся с 1-3 суток от его развития. В нашей работе уровень ТАП у курилыцильщиков с 0KC6nST на 1-3 сутки был достоверно ниже, чем у некурящих, что, вероятно, также обусловлено его сниженным выбросом у таких пациентов, и приводит к преобладанию тромбогенного потенциала над фибринолитическим.

Развитие 0KC6nST вызвано в подавляющем большинстве случаев разрывом атеросклеротической бляшки в стенке сосуда, чему способствует наличие воспаления. СРБ участвует в атерогенезе и непосредственно влияет на функцию эндотелиальных клеток, стимулируя экспрессию молекул адгезии ICAM и VCAM-1. В подтверждение последнего наблюдения в нашем исследовании на 1-3 сутки от развития ОКСбпБТ была выявлена прямая корреляция между уровнем в/ч СРБ и VCAM-1 в плазме крови.

Известно, что ангиопластика со стентированием коронарных артерий при стабильных формах ИБС не оказывает значимого влияния на прогноз, но улучшает качество жизни, тогда как при обострении болезни ситуация совсем иная - прогноз улучшается. При ОКСбпБТ происходит самостоятельное нарушение целостности покрышки атеросклеротической бляшки с образованием тромбогенной поверхности, и ангиопластика проводится на уже разрушенной бляшке, т.о. увеличение концентрации

маркеров ЭД в крови и само ее усиление связано не столько с вмешательством на артериях, сколько с обострением болезни. Каковы различия в дальнейших изменениях со стороны функции эндотелия после проведения коронарной ангиопластики у больных с ОКСбпБТ и при отсугсгвии инвазивного вмешательства остается интересным вопросом, на который мы попытались ответить в нашем исследовании. Оказалось, что у больных с ОИМбпБТ, которым была проведена ангиопластика со стентированием коронарных артерий, ЭЗВД ПА на 7-14 день была значительно лучше по сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась. Таким образом, восстановление кровотока по гемодинамически значимо суженным коронарным артериям больных ОИМбпЗТ и элиминация тромбогенного ядра осложненной атеросклеротической бляшки, вероятно, способствует нормализации функции эндотелия.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на 1-3 сутки от его развития отмечается достоверно более низкая эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии по сравнению с больиыми стенокардией напряжения и здоровыми лицами. К 7-14 суткам эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента 5Т достоверно улучшается и достигает уровня больных стенокардией напряжения.

2. Эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии, определенная на 1-3 сутки острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, достоверно ниже среди тех больных, у которых в госпитальный период наблюдалось осложненное течение заболевания, по сравнению с больными с неосложненным течением.

3. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на 1 -3 сутки от его развития эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии обратно коррелируете уровнем активности фактора фон Виллебранда в плазме крови.

4. У больных, куривших до развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ, уровень тканевого активатора плазминогена в плазме крови при поступлении в стационар достоверно ниже по сравнению с не курившими больными.

5. Уровень активности фактора фон Виллебранда коррелирует с количеством пораженных атеросклерозом ветвей коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЯТ на 1-3 сутки от его развития.

6. Содержание тканевого активатора плазминогена и уровень активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови у больных с осложненным течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ в госпитальный период достоверно выше на 1-3 сутки по сравнению с содержанием тканевого активатора плазминогена и уровнем активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови больных с неосложненным течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т.

7. У больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ, которым была проведена ангиопластика со стентироваиием коронарных артерий, эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии на 7-14 сутки достоверно выше, по сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в течение первых 3 дней от его развития целесообразно определение функционального состояния эндотелия с помощью теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и определения уровня тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови для оценки дальнейшего течения заболевания.

2. Выявление значительно сниженной эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и/или относительно повышенного уровня тканевого активатора плазминогена и активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на 1-3 сутки от его развития является дополнительным показанием к проведению чрескожных коронарных вмешательств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уразовская ИЛ., Виноградова Д.А., Скрыпник Д.В., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Дисфункция эндотелия у больных с острым коронарным синдромом // Креативная кардиология.-2009-№1.-с. 50-54

2. O.B. Макарычева, И.Н. Магомедова, И.Л. Уразовская, Д.А. Виноградова, Е.Ю. Васильева, A.B. Шпектор Связь дисфункции почек с состоянием эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. // Креативная кардиология.-2009-№2.-с. 86-90

Тираж 100 экз. Подписано в печать 28 сентября 2010г. Отпечатано в ООО «Копировальные центры «В ПЕЧАТЬ!» Москва, ул. Маросейка, д. 15 8-495-641-02-75 www.vp24.ru

 
 

Оглавление диссертации Виноградова, Диана Аркадьевна :: 2010 :: Москва

Список сокращений и условных обозначений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эндотелий и его функции.

1.2 Эндотелиальная дисфункция и ИБС.

1.3 Факторы риска сердечнососудистых заболеваний и дисфункция эндотелия.

1.4 Роль оксидантного стресса в развитии эндотелиальной дисфункции.

1.5 Методы коррекции функции эндотелия.

1.6 Методы оценки функции эндотелия.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Функциональное состояние эндотелия при различных формах ИБС по результатам теста ЭЗВД ПА.

3.2 Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции при ОИМбпБТ и нестабильной стенокардии на 1-3 сутки от их развития.

3.3 Взаимосвязь уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции и результатов теста ЭЗВД ПА.

3.4 Динамика функции эндотелия по результатам теста ЭЗВД ПА и уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции за период наблюдения.

3.5 Взаимосвязь уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции и результатов теста ЭЗВД ПА на 7-14 сутки.

3.6 Уровень в/ч СРБ в плазме крови в различных группах больных и его взаимосвязь с биохимическими маркерами эндотелиальной дисфункции.

3.7 Влияние факторов риска на функцию эндотелия.

3.8 Влияние медикаментозной терапии на догоспитальном этапе на функцию эндотелия.

3.9 Влияние чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики со стентированием на функцию эндотелия.

3.10 Взаимосвязь между состоянием коронарных артерий и функцией эндотелия при OKC6nST.

3.11 Влияние функционального состояния эндотелия на течение OKC6nST.

3.12 Взаимосвязь уровня биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 127 Практическикеие рекомендации 141 Выводы 142 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АТ - ангиотензин в/ч СРБ- высокочувствительный С-реактивный белок

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМК — гладкомшечные клетки

ЗАП - затяжной ангинозный приступ

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИТАП-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена 1 типа

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности

НК - недостаточность кровообращения

ОИМ— острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПА - плечевая артерия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ТГ- триглицериды

УЗИ-- ультразвуковое исследование

ФВ - фракция выброса

ХМ - хиломикроны

ХС - холестерин

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечная недостаточность чсс- частота сердечных сокращений

ЧТКА - чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЧКВ -- чрезкожные коронарные вмешательства эд -- эндотелиальная дисфункция эзвд -- эндотелий зависимая вазодилятация эк -- эндотелиальные клетки

ЭКГ - электрокардиография эхо-кг - эхокардиография

 
 

Введение диссертации по теме "Кардиология", Виноградова, Диана Аркадьевна, автореферат

Эндотелиальная дисфункция (ЭД) является независимым предиктором прогрессирования атеросклероза и риска развития сердечно-сосудистых событий как у больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), так и у здоровых лиц [42, 204, 214, 441].

Как известно, во многих странах ИБС является главной причиной смертности населения. В 2006 г в России смертность от болезней системы кровообращения составила 56,5% от общей, из них на ИБС приходится около половины. Обострение ИБС получило название «острый коронарный синдром», объединив наиболее опасные ее формы - острый инфаркт миокарда (ОИМ) и нестабильную стенокардию (НС) [31]. Госпитальная смертность при остром коронарном синдроме без подъема сегмента 8Т (ОКСбпЗТ) составляет 5-7%, а в течение следующих 6 месяцев возрастает до 12-13% [159].

Доказано, что эндотелиальная дисфункция играет важную роль не только в патогенезе ИБС, но и в развитии ее обострения, основным морфологическим проявлением которого является разрыв атеросклеротической бляшки и образование на этом месте тромба [121, 506]. Тогда как здоровый эндотелий секретирует антиагреганты, благодаря чему к нему не адгезируют тромбоциты, обладает антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами, развитие эндотелиальной дисфункции связано с повышением его тромбогенного потенциала, парадоксальной вазоконстрикцией, усиливающей механическое воздействие на бляшку, а также формированием оксидантного стресса и инициации воспалительной реакции [335, 358].

В последнее время наибольшей популярностью стали пользоваться неинвазивные методы оценки функции эндотелия, такие, например, как ультразвуковой (УЗ) тест с реактивной гиперемией плечевой артерии (тест

ЭЗВД ПА). Он позволяет количественно оценить эндотелий зависимую вазодилятацию (ЭЗВД), не представляя угрозы для состояния больного.

Однако в литературе имеются единичные сообщения, в которых исследовалась роль эндотелиальной дисфункции у больных с ОКСбп8Т, при этом наиболее часто использовались инвазивные методы оценки функции эндотелия - в/а инфузия ацетилхолина или нитропруссида натрия [167, 484]. Неинвазивные методы оценки функции эндотелия использовались в основном в работах с больными, страдающими стабильными формами ИБС или у здоровых лиц с факторами риска ИБС [91]. В исследовании Кага1г1з ЕЛМ и соавт. тест ЭЗВД ПА проводился пациентам с ОКСбпБТ, но оценивалась только его прогностическая значимость по развитию острых сердечнососудистых событий в течение последующих 24,8 ±5,9 месяцев [272].

В то же время вопрос о влиянии эндотелиальной дисфункции на госпитальное течение ОКСбпБТ остается неизученным. Остается также неизвестным, вызывает ли лечение, применяемое у таких пациентов, изменения в функциональном состоянии эндотелия. Нашу работу мы посвятили этим актуальным на сегодняшний день вопросам.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Изучение взаимосвязи функционального состояния эндотелия и течения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ при различной тактике лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т.

2. Изучить взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и клинического течения госпитального периода острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ.

3. Изучить взаимосвязь функции эндотелия и состояния коронарных артерий по данным коронарографии у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

4. Оценить влияние чрескожных коронарных вмешательств на функцию эндотелия у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ в течение госпитального периода.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т отмечается нарушение функции эндотелия при сравнении с лицами без ишемической болезни сердца, и более выраженное, чем у больных стабильными формами ишемической болезни сердца.

2. Выраженность эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента БТ связана с дальнейшим течением заболевания.

3. Содержание тканевого активатора плазминогена и уровень активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови связаны с клиническим течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т.

4. Уровень активности фактора фон Виллебранда в плазме крови связан с выраженностью эндотелиальной дисфункции и состоянием коронарных артерий пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т.

5. Проведение ангиопластики со стентированием коронарных артерий улучшает функциональное состояние эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые была исследована взаимосвязь между функциональным состоянием эндотелия и клиническим течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т и оценена взаимосвязь между данными теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и уровнем биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в течение госпитального периода.

Впервые была исследована и оценена взаимосвязь между состоянием коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т и функциональным состоянием эндотелия.

Впервые было исследовано и оценено влияние коронарной ангиопластики со стентированием на функцию эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ в течение госпитального периода.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

В настоящей работе показано, что пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в течение первых 3 дней от его развития целесообразно определение функционального состояния эндотелия с помощью теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии для оценки дальнейшего течения заболевания и выбора соответствующей тактики лечения. Такой метод оценки функционального состояния эндотелия является доступным и относительно простым в освоении и использовании. Он может сыграть значимую роль в практической кардиологии для уменьшения количества сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом.

Также в настоящей работе показано, что выявление относительно повышенного содержания тканевого активатора плазминогена (ТАП) и уровня активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (ИТАП-1) в плазме крови у больных на 1-3 сутки от развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента БТ может облегчить выбор группы лиц с повышенным риском развития осложнений заболевания, а, следовательно, нуждающихся в максимально интенсивном лечении.

Учитывая полученные в настоящей работе данные по положительному влиянию на функцию эндотелия ангиопластики со стентированием коронарных артерий, выявление относительно повышенного содержания тканевого активатора плазминогена и уровня активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови и/или значительно сниженной эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента БТ на 1-3 сутки от его развития является дополнительным показанием к проведению чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ).

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние эндотелия и течение острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST"

выводы.

1. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на 1-3 сутки от его развития отмечается более низкая эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии по сравнению с больными стенокардией напряжения и здоровыми лицами. К 7-14 суткам эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т достоверно улучшается и достигает уровня больных стенокардией напряжения.

2. Эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии, определенная на 1-3 сутки острого коронарного синдрома без подъема сегмента ЭТ, достоверно ниже среди тех больных, у которых в госпитальный период наблюдалось осложненное течение заболевания, по сравнению с неосложненным течением.

3. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на 1-3 сутки от его развития эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии обратно коррелирует с уровнем активности фактора фон Виллебранда в плазме крови.

4. У больных, куривших до развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т, уровень тканевого активатора плазминогена в плазме крови при поступлении в стационар достоверно ниже по сравнению с не курившими больными.

5. Уровень активности фактора фон Виллебранда коррелирует с количеством пораженных атеросклерозом ветвей коронарных артерий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на 13 сутки от его развития.

6. Содержание тканевого активатора плазминогена и уровень активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови у больных с осложненным течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т в госпитальный период достоверно выше на 1-3 сутки по сравнению с содержанием тканевого активатора плазминогена и уровнем активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови больных с неосложненным течением острого коронарного синдрома без подъема сегмента 8Т.

7. У больных с острым инфарктом миокарда без подъема сегмента 8Т, которым была проведена ангиопластика со стентированием коронарных артерий, эндотелий зависимая вазодилатация плечевой артерии на 7-14 день достоверно выше, по сравнению с больными, которым ангиопластика не проводилась.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в течение первых 3 дней от его развития целесообразно определение функционального состояния эндотелия с помощью теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и определения содержания тканевого активатора плазминогена и уровня активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови для оценки дальнейшего течения заболевания.

2. Выявление значительно сниженной эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии и/или относительно повышенного содержания тканевого активатора плазминогена и уровня активности ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа в плазме крови у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т на 1-3 сутки от его развития является дополнительным показанием к проведению чрескожных коронарных вмешательств.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Виноградова, Диана Аркадьевна

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний // Сердечная недостаточность. 2003. - № 1. -С. 22-25

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов // Кардиология. 2004.- № 10. С.85-94.

3. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000.

4. Аронов Д.М. Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний интерполяция на Россию // Сердце - 2002.- № 3.- С. 109-112.

5. Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // РМЖ. 2001. - № 9. - С. 13-4.

6. Аронов Д.М. Профилактика атеросклероза у лиц с факторами риска и у больных ишемической болезнью сердца // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8. - № 7. -С. 351-364.

7. Аронов Д.М., Ахмеджанов Н.М., Гутковская Л.А. и др. Эффективность мероприятий по борьбе с факторами риска у больных ИБС, проводимых врачами первичного звена (по результатам опросов) // Рос. Кардиол. журн. -2006.-№3.-С. 34-40.

8. Барбараш О.Л., Кашталап В.В., Каретникова В.Н. и др. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда // Патол. кровообращ. и кардиохир. 2007. - № 2.- С. 28-33.

9. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2001.

10. Ю.Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. - Т. 41. - № 5. - С. 100-104.

11. П.Бубнова М.Г. Как снизить уровень холестерина? Первые шаги к цели // Справ, поликлинич. врача. 2007. - Т. 5. - № 5.

12. Бубнова М.Г. Профилактика атеросклероза: новые тенденции в гиполипидемической терапии //Качество жизни. -2007. № 3. -С. 33-39.

13. Бубнова М.Г., Перова Н.В., Олферьев А.М., Красницкий В .Б., Лобикова C.B. Варианты чувствительности больных коронарной болезнью сердца к гиполипидемическому действию симвастатина // Кардиоваск. тер. и проф. -2002.-Т. 1. -№3.-С. 52-62.

14. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международн. мед. журн. -2001. -№3.-С. 202-209.

15. Васюк Ю.А., Школьник Е.Л. Старые принципы новые горизонты в лечении ишемической болезни сердца // Кардиоваск. тер. и проф. - 2007. - Т. 6. - № 1. - С. 92-98.

16. Гогин Е.Е., Бубнова М.Г., Ткачева О.Н., Верткин А.Л. Как предотвратить трагическое развитие событий у кардиологического больного? // Леч. врач. — 2010. №6.

17. Голухова Е.З., Бокерия Л.А. Диагностика, прогнозирование и профилактика внезапной сердечной смерти у больных кардиологического профиля // Вестн. РОНЦ им. НН.Блохина РАМН. 2003. - № 11. - С. 56.

18. Гомазков O.A. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардио-васкулярных патологий // Вопр. мед. хим. —1999. № 4.

19. Гомазков O.A. Эндотелий "эндокринное дерево" // Биохимия. -1988. -Т. 63. -№2.-С. 12-20.

20. Долгов В.В., Шевенко О.П. Лабораторная диагностика нарушение обмена бежов. Учебное пособие. М., 2002. 67 с.

21. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И., и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. (результаты многоцентрового клинического исследования) // Кардиология. 2003. - № 5. -С. 42-47.

22. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н. и др. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции // Фарматека. 2005. № 9. - С. 31-4.

23. Мкртумян А.М., Давыдов А.Л., Стрюк, Р.И., Полукаров M.JI. Роль дисфункции эндотелия в развитии гемодинамических нарушений и поздних сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2-го типа//Рос. мед. вести. 2008Т. 13.-С. 36-48.

24. Мкртумян А.М., Полукаров М., Стрюк Р.И., Давыдов А.Л. Диабетическая макроангиопатия. Возможность доклинической диагностики // Болезни сердца и сосудов.-2008.-№2.

25. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Дисфункция эндотелия как фактор риска атеросклероза, клиническое значение ее коррекции // Кардиоваск. тер. и проф. -2003.-Т. 2.-№3.-С. 86-89.

26. Омельяненко М.Г., Суховей H.A., Назаров С.Б., Плеханов В.Г. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST у лиц в возрасте до 55 лет // Рос. кардиол. журн. 2003. -Т. 42.-№4.-С. 36-40.

27. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Дисфункция эндотелия при сердечнососудистых заболеваниях // Кардиология. 2005. № 2. - С. 59-62.

28. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э. Старение и дисфункция эндотелия // Кардиоваск. тер. и проф. 2004. - № 4. - С. 83-89.

29. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко JT.E. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. 1999. - Т. 39. - № 1. — С. 25-30.

30. Стрюк Р.И. Комбинированная низкодозовая терапия артериальной гипертонии //Системн. гипертенз. -2009. №2.

31. Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Смирнова В.А., Чижова Г.В. Функция эндотелия и маточно-плодово-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией // Кардиология. 2010. - № 4. - С. 18-22.

32. Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Новый метод прогнозирования и оценки эффективности (З-адреноблокаторов у больных гипертонической болезнью // Кардиология. -1997. № 8. - С. 10-130.

33. Чижова Г.В., Стрюк Р.И., Бухонкина Ю.М., Смирнова В.А. Функция эндотелия и маточно-плодово-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией // Кардиология. -2010. № 4. - С. 18-22.

34. Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. Кардиология. Клинические лекции. М., 2008.

35. Ющук Е.Н., Васюк Ю.А., Хадзегова А.Б. и др. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции // Клин, фармакол. и терапия. 2005. - Т. 14. - № 3. - С. 85-88.

36. Abassi Z.A., Tate J.E., Golomb Е. et al. Role of neutral endopeptidase in the metabolism of endothelin // Hypertension. -1992. Vol. 20. P. 89-95.

37. Adams M.R., Jessup W., Celermajer D.S. Cigarette smoking is associated with increased human monocyte adhesion to endothelial cells: reversibility with oral L-arginine but not vitamin С // Am. Coll. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 491 -497.

38. AFC APS/TexC APS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS // JAMA. -1998. Vol. 279. - P. 1615-1622.

39. Al Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction // Circulation. 2000. - Vol. 101.-P. 948-954

40. Society of Thoracic Surgeons: endorsed by the American Association of

41. Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine // Circulation. 2007. - Vol. 116. - Vol. 7. - el 48-e304.

42. Anderson TJ., Uehata A., Gerhard M.D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulation // J. Am. Coll. Cardiol. -1995. Vol. 26.-P. 1235-1241.

43. Andrews N.P., Prasad A., Quyyumi A.A. N-Acetylcysteine improves coronary and peripheral vascular function // J. Am. Coll. Cardiol. -2001. Vol. 37. -P. 117-123.

44. Anthony P. Davenport International Union of Pharmacology. Update on Endothelin Receptor Nomenclature // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54. P. 219-226.

45. Arnal J.F., Dinh-Xuan A.T., Pueyo M. et al. Endothelium-derived nitric oxide and vascular physiology and pathology // Cell. Mol. Life Sci. 1999. - Vol. 55. - N 8-9. - P. 1078-1087.

46. Arnold W.P., Mittal C.K., Katsuki S. et al. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3' :5' -cyclic monophosphate levels in various tissue preparations // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1977. - Vol. 74. - P. 3203-3207.

47. Azumi H., Inoue N., Ohashi Y. et al. Superoxide generation in directional coronary atherectomy specimens of patients with angina pectoris: important role of NAD(P)H oxidase //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.-Vol. 22.-P. 1838-1844.

48. Bae S.W., Kim H.S., Cha Y.N. et al. Rapid increase in endothelial nitric oxide production by bradykinin is mediated by protein kinase A signaling pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2003.- Vol. 306.-N4.-P. 981-987.

49. Bajzar L., Morser J., Nesheim M. TAFI, or plasma procarboxypeptidase b, couples the coagulation and fibrinolytic cascades through the thrombin-thrombomodulin complex //Biol. Chem. 1996. - Vol. 271. -P. 16603-16608.

50. Balletshofer B.M., Rittig K., Enderle M.D. et al. Endothelial dysfunction is detectable in young normotensive first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance // Circulation. 2000. Vol. 101. - P. 1780-1784.

51. Basta G., Schmidt A.M., De Caterina R. Advanced glycation end products and vascular inflammation: implications for accelerated atherosclerosis in diabetes // Cardiovasc. Res. 2004. - Vol. 63. - P. 582-592.

52. Bath P.M., Hassall D.O., Gladwin A.M. et al. Nitric oxide and prostacyclin. Divergence of inhibitory effects on monocyte Chemotaxis and adhesion to endothelium in vitro //Artenoscler. Thromb. 1991. - N 11. P. 254-260.

53. Battistelli S., Billi M., Manasse G. et al. Behavior of Circulating Endothelin-1 in a Group of Patients with Acute Myocardial Infarction // Angiology. 1999. - Vol. 50. -N8.-P. 629-638.

54. Behrendt D., Ganz P. Endothelial function. From vascular biology to clinical applications // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 90. - P. 40L-48L.

55. Bendetowicz A.V., Wise R.J., Gilbert G.E. Collagen-bound von Willebrand factor has reduced affinity for factor VHI // J. Biol. Chem. -1999. Vol. 274. - P. 12300-12307.

56. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? // Eur Heart J. - 2003. -168. - N - 2. - P. 367-373.

57. Bonnefoy A., Yamamoto H., Thys C. et al. Shielding the front-strand beta 3 of the von Willebrand factor Al domain inhibits its binding to platelet glycoprotein Ibalpha// Blood.-2003.-Vol. 101.-P. 1375-1383.

58. Boo Y.C., Hwang J., Sykes M. et al. Shear stress stimulates phosphorylation of eNOS at Ser(635) by a protein by a protein kinase A-dependent mechanism // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2002. - Vol. 283. - N 5. - P. H1819-H1828.

59. Bonies M., Heins M., Fischer Y. et al. Endothelin and big endothelin in coronaiy heart disease and acute coronary syndromes // Z. Kardiol. 1996. - Vol. 85. - N10. - P. 761-767.

60. Bosma P.J, Kooistra T. Different induction of two plasminogen activator inhibitor 1 mRNA species by phorbol ester in human hepatoma cells // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266. -N27.-P. 17845-17849.

61. Bouloumie A., Bauersachs J., Linz W. et al. Endothelial dysfunction coincides with an enhanced nitric oxide synthase expression and superoxide anion production // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 934-941.

62. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide // Adv. Exp. Med. Biol. 1977. - Vol. 78. - P. 67-82.

63. Brigelius-Flohe R., Traber M.G. Vitamin E: function and metabolism // FASEB J. -1999.-Vol. 13.-N1.-P. 145-1155.

64. Brooks A.R., Lelkes P.I., Rubanyi G.M. Gene expression profiling of human aortic endothelial cells exposed to disturbed flow and steady laminar flow // Physiol. Genomics. 2002. -N 9.-P. 27-41.

65. Brown B.G., Zhao X.Q., Chait A. et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease // N. Engl. J. Med. 2001. -Vol. 345.-P. 1583-1592.

66. Brown N.J., Agirbasli M., Vaughan D.E. Comparative effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II type 1 receptor antagonism on plasma fibrinolytic balance in humans // Hypertension. -1999. Vol. 34. P. 285-290.

67. Brown N.J., Gainer J.V., Stein C.M., Vaughan D.E. Bradykinin stimulates tissue plasminogen activator release in human vasculature // Hypertension. -1999. Vol. 33. -P. 1431-1435.

68. Broze Jr GJ. Tissue factor pathway inhibitor//Thromb. Haemost. -1995. Vol, 74. P. 90-93.

69. Brush Jr J.E., Faxon D.P., Salmon S. et al. Abnormal endothelium-dependent coronary vasomotion in hypertensive patients // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. Vol. 19. - P. 809-815.

70. Bucala R., Tracey I, Cerami A. Advanced glycosylation products quench nitric oxide and mediate defective endothelium-dependent vasodilatation in experimental diabetes // Clin. Invest. -1991. Vol. 87. - P. 432-438.

71. Buckley D.I., Fu R, Freeman M. et al. C-Reactive Protein as a Risk Factor for Coronary Heart Disease: A Systematic Review and Meta-analyses for the U.S. Preventive Services Task Force // Ann Intern. Med. 2009. - Vol. 151. - P. 483-495.

72. Buttery L.D., Springall D.R., Chester A.H. et al. Inducible nitric oxide synthase is present within human atherosclerotic lesions and promotes the formation and activity of peroxynitrite // Lab. Invest. 1996. - Vol. 75. - P. 77-85.

73. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 840-844.

74. Calabro P., Willerson J.T., Yeh E.T. Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary arteiy smooth muscle cells // Circulation. -2003.-Vol. 108.-P. 1930-1932.

75. Camacho M., Vila L. Transcellular formation of thromboxane a(2) in mixed incubations of endothelial cells and aspirin-treated platelets strongly depends on the prostaglandin i-synthase activity //Thromb. Res. 2000. - Vol. 99.-P. 155-164.

76. Campbell W.B., Gebremedhin D., Pratt P.F. et al. Identification of epoxyeicosatrienoic acids as endothelium-derived hyperpolarizing factors // Circ. Res. -1996. Vol. 78. -P. 415-423.

77. Cannon R. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on endothelium // Clin. Chem. 1998. - Vol. 44. P. 1808-1819.

78. Caramori P.R., Lima V.C., Seidelin P.H. et al. Long-Term Endothelial Dysfunction After Coronaiy Arteiy Stenting // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 34. - N 6. - P. 1675-1679.

79. Cardillo C., Campia U., Kilcoyne C.M. et al. Improved endothelium-dependent vasodilation after blockade of endothelin receptors in patients with essential hypertension // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 452-456.

80. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Cannon HI R.O. et al. Interactions between nitric oxide and endothelin in the regulation of vascular tone of human resistance vessels in vivo // Hypertension. -2000. Vol. 35. -N 6. -P. 1237-1241.

81. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Waclawiw M. et al. Role of endothelin in the increases vascular tone of patients with essential hypertension // Hypertension. -1999. Vol. 33.-N2. P. 753-758.

82. Carr A., Krei B. Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions? // FASEBJ.-1999.-Vol. 13.-P. 1007-1024.

83. Casey D.P., Beck D.T., Braith RW. Systemic plasma levels of nitrite/nitrate (NOx) reflect brachial flow-mediated dilation responses in young men and women // Clin. Exper. Pharmacol. Physiol. 2007. - Vol. 34. - N 12. -P. 1291-1293.

84. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adult at risk of atherosclerosis // Lancet. — 1992.-Vol. 340.-P. 1111-1115.

85. Celermajer D.S., Sorensen K., Ryalls M. et al. Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. Vol. 22. - P. 854-858.

86. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Georgakopoulos D. et al. Cigarette smoking is associated with doserelated and potentially reversible impairment of endothelium-dependent dilation in healthy young adults // Circulation. 1993. - Vol. 88. - P. 21492155.

87. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. Aging is associated with endothelial dysfunction in healthy men years before the age-related decline in women //J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - P. 471-476.

88. Cesarman G.M., Guevara C.A., Hajijar K.A. An endothelial cell receptor for plasminogen/tissue plasminogen activator (t-PA). II. Annexin II-mediated enhancement of t-PA-dependent plasminogen activation // J. Biol. Chem. -1994. -Vol. 269.-P. 21198-21203.

89. Chan N.N., Colhoun H.M. Cardiovascular risk factors as determinants of endothelium-dependent and endothelium-independent vascular reactivity in the general population // J. Am. Coll. Cardiol.-2001. Vol. 38. -P. 1814-1820.

90. Chandler W.L., Jascur M.L., Henderson PJ. Measurement of Different Forms of Tissue Plasminogen Activator in Plasma // Clin. Chemistry. 2000. - Vol. 46. - N 1. -P. 38-46.

91. Chandler W.L., Trimble S.L., Loo S.C, Mornin D. Effect of PAI-1 levels on the molar concentrations of active tissue plasminogen activator (t-PA) and t-PA/PAI-1 complex in plasma // Blood. -1990. Vol. 76. - P. 930 -937.

92. Chang P., Aronson D.L. Plasma derived von Willebrand factor preparations: collagen binding and ristocetin cofactor activities // Thromb Haemost. -1997. Vol. 78. - P. 930 -933

93. Chen Y.-C., Walia R.P., Su M. et al. Sp 1 mediates glucose activation of the plasminogen activator inhibitor-1 promoter in vascular smooth muscle cells //J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 18268-18272.

94. Chien M.C., Wu C.J., Yip H.K. et al. Increased circulating endothelin-1 in rheumatic mitral stenosis: irrelevance to left atrial and pulmonary pressures // Chest. -2004.-Vol. 125.-N 2.-P. 390-396.

95. Chignard M., Bailoy V, Renesto P. Leucocyte elastase-mediated release of von Willebrand factor from cultured endothelial cells. Eur Respir J. 1993;6:791-796.

96. Chowienczyk P J., Cockcroft J.R., Ritter J.M. Differential inhibition by NG-monomethyl-L-arginine of vasodilator effects of acetylcholine and methacholine in human forearm vasculature//Br. J. Pharmacol.- 1993.-Vol. 110.-P. 736-738.

97. Clarkson P., Celermajer D.S., Donald A.E. et al. Impaired vascular reactivity in insulin-dependent diabetes mellitus is related to disease duration and low density lipoproteincholesterol levels // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 573-579.

98. Clarkson P., Celermajer D.S., Powe A.J. et al. Endothelium dependent dilatation is impaired in young healthy subjects with a family histoiy of premature coronary disease // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 3378-3383.

99. Collet J.P., Montalescot G., Vicaut E. et al. Acute release of plasminogen activator inhibitor-1 in ST-segment elevation myocardial infarction predicts mortality // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 391-394.

100. Collins T., Read M.A., Neish A.S. et al. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappaB and cytokine-inducible enhancers // EASEB 1995. - Vol. 9. - N 10. - P. 899-909.

101. Colucci M., Paramo J.A., Collen D. Generation in plasma of a fast-acting inhibitor of plasminogen activator in response to endotoxin stimulation // J. Clin. Invest. -1985. Vol. 75. - N 3. - P. 818-823.

102. Conde I.D., Kleiman N.S. Arterial thrombosis for the interventional-cardiologist: from adhesion molecules and coagulation factors to clinical therapeutics // Catheter. Cardiovasc. Interv. -2003. Vol. 60. - P. 236-246.

103. Cook S., Hugli O., Egli M. et al. Clustering of cardiovascular risk factors mimicking the human metabolic syndrome X in eNOS null mice // Swiss. Med. Wkly. -2003.-Vol. 133. -P. 360-363.

104. Cook S., Scherrer U. Insulin resistance, a new target for nitric oxide-delivery drugs // Fundam. Clin. Pharmacol. -.2002. Vol. 16. - P. 441-453.

105. Cooke J.P., Losordo D.W. Nitric oxide and angiogenesis // Circulation. 2002. -Vol. 105.-P. 2133-2135.

106. Corder R., Carrier M., Khan N. et al. Cytokine regulation of endothelin-1 release from bovine aortic endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1995. Vol. 26.-Suppl.3.-P. S56-S58.

107. Corti R., Fuster V., Badimon J.J. Pathogenetic Concepts of Acute Coronary Syndromes // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41. - P. 7S-14S.

108. Cosentino F, Katusic ZS. Tetrahydrobiopterin and dysfunction of endothelial nitric oxide synthase in coronary arteries // Circulation. 1995. - Vol. 91. -P. 139144.

109. Cosentino F., Hishikawa K., Katusic Z.S. et al. High glucose increases nitric oxide synthase expression and superoxide anion generation in human aortic endothelial cells // Circulation. 1997. Vol. 96. - N 1. - P. 25-28.

110. Crabos M., Coste P., Paccalin M. et al. Reduced basal NO-mediated dilation and decreased endothelial NO-synthase expression in coronary vessels of spontaneously hypertensive rats // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. - Vol. 29. - P. 55-65.

111. Creager M.A., Cooke J.P., Mendelsohn M.E. et al. Impaired vasodilatation of forearm resistance vessels in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1990. -Vol. 86.-P. 228-234.

112. Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis // Science. 1991. - Vol. 251. - P. 788-791.

113. Cybulsky M.I., Iiyama K., Li H. et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis//J. Clin. Invest.-2001.-Vol. 107.-P. 1255-1262.

114. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M. et al. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronaiy heart disease //N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 350. -N 14. - P. 1387-1397.

115. Dejana E., Corada M., Lampugnani M.G. Endothelial cell-to-cell junctions // Faseb. J. -1995. -N 9. P. 910-918.

116. Dejana E., Valiron O., Navarro P. et al. Intercellular junctions in the endothelium and the control of vascular permeability // Ann NY Acad. Sei. -1997. -Vol. 811.-P. 36-43.

117. DeNicola L.R., Kissoon N., Duckworth L.J. et al. Exhaled nitric oxide as an indicator of severity of asthmatic inflammation // Pediatr. Emerg. Care. 2000. - Vol. 16.-P. 290-295.

118. Devaraj S., Dasu M.R, Singh U. et al. C-reactive protein stimulates superoxide anion release and tissue factor activity in vivo // Atherosclerosis. 2009. Vol. 203. -N l.-P. 67-74.

119. Devaraj S., Xu Y., Jialal I. C-Reactive Protein Increases Plasminogen Activator Inhibitor-1 Expression and Activity in Human Aortic Endothelial // Cells. Circulation. -2003.-Vol. 107.-N3.-P. 398-404.

120. Ding H., McGuire J., Triggle C. The other endothelium-derived relaxating factor. A review of recent findings concerning the nature and the cellular actions of endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) // Br. Med. Res. 2000. N11.-P. 119-129.

121. Dong F., Zhang X., Wold L.E. et al. Endothelin-1 enhances oxidative stress, cell proliferation and reduces apoptosis in human. // Br. J. Pharmacol. 2005. - Vol. 145. -P. 323-333.

122. Dong J.F., Moake J.L., Nolasco L. ADAMTS-13 rapidly cleaves newly secreted ultralarge vonWillebrand factor multimers on the endothelial surface under flowing conditions // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 4033-4039.

123. Dong Q., Wright J.R. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages //J. Immunol. -1996. Vol. 156. -P. 4815-4820.

124. Dong Z.M., Chapman S.M., Brown A.A. et al. The combined role of P- and E-selectins in atherosclerosis // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 102. - P. 145-152.

125. Drake T. A., Morrissey J.H., Edgington T.S. Selective cellular expression of tissue factor in human tissues. Implications for disorders of hemostasis and thrombosis // Am. Pathol. 1989. - Vol. 134.-P. 1087-1097.

126. Duerrschmid N., Wippich N., Goettsch W. et al. Endothelin-1 induces NAD(P)H oxidase in human endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. Vol. 269. -N 3. -P. 713-717.

127. Duffy S.J., Gokce N., Holbrook M. et al. Effect of ascorbic acid treatment on conduit vessel endothelial dysfunction in patients with hypertension // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - P. H528-H534.

128. Duplain H., Burcelin R., Sartori C. et al. Insulin resistance, hyperlipidemia, and hypertension in mice lacking endothelial nitric oxide synthase // Circulation. -2001. -Vol. 104.-P. 342-345.

129. Dupuis J., Goresky C.A., Rose C.P. et al. Endothelin-1 myocardial clearance, production, and effect on capillary permeability in vivo // Am. J. Physiol. 1997. -Vol. 273. -N 3. -Pt. 2. -P. H1239-H1245.

130. Dusting G J., Macdonald P.S. Endogenous nitric oxide in cardiovascular disease and transplantation // Ann Med. 1995. - Vol. 27. - P. 395^106.

131. Dyah W. Anggrahini, Noriaki Emoto, Kazuhiko Nakayama et al. Vascular endothelial cell-derived endothelin-1 mediates vascular inflammation and neointimar formation following blood flow cessation // Cardiovasc. Res. 2009. - Vol. 82. - N 1.-P. 143-151.

132. Eich RF., Li T., Lemon D.D. et al. Mechanism of NO-induced oxidation of myoglobin and hemoglobin // Biochemistry. 1996. - Vol. 35. - P. 6976-6983.

133. Emeis J J. Regulation of the acute release of tissue-type plasminogen activatorfrom the endothelium by coagulation activation products // Ann N Y Acad. Sei. 1992. Vol. 667. - P. 249-258.

134. Emeis J.J., van den Eijnden-Schrauwen Y., van den Hoogen C.M. et al. An endothelial storage granule for tissue-type plasminogen activator// J. Cell. Biol. -1997. Vol. 139. - P. 245-256.

135. Enderle M.D., Pfohl M., Kellermann N. et al. Endothelial function, variables of fibrinolysis and coagulation in smokers and healthy controls // Haemostasis. 2000. -Vol. 30.-P. 149-158.

136. Ericksori L.A., Ginsberg M.H., Loskutoff D J. Detection and partial characterization of an inhibitor of plasminogen activator in human platelets // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P. 1465-1472.

137. Esmon C.T. Coagulation and inflammation // Endotoxin. Res. 2003. Vol. 9. -P. 192-198.

138. Esmon C.T. Protein C, protein S and thrombomodulin. In: Robert W., Colman M., Hirsh J. et al. (eds). Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. P. 335-353.

139. Essig M., Nguyen G., Prie D. et al. 3-Hydroxy-3-methylglutaiyl coenzyme A reductase inhibitors increase fibrinolytic activity in rat aortic endothelial cells: role of geranylgeranylation and Rho proteins // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 683-690.

140. Essler M., Retzer M., Bauer M. et al. Mildly oxidized LDL induses contraction of human endothelial cells through activation of rho|rho kinase and inhibition of myosin light chain phosphatase // J. Biol. Cem. 1999. - Vol. 274. P. 30361-30364.

141. Farb A., Kolodgie F.D., Hwang J.Y. et al. Extracellular matrix changes in stented human coronary arteries // Circulation. 2004. - Vol. 110. - N 8. - P. 940-947.

142. Feng Q., Lu X., Jones D.L. et al. Increased inducible nitric oxide synthase expression contributes to myocardial dysfunction and higher mortality after myocardial infarction in mice // Circulation. 2001. Vol. 104. - P. 700-704.

143. Fichtischerer S., Breuer S. Prognostic Value of Systemic Endothelial Dysfunction in Patients With Acute Coronary Syndromes // Circulation. 2004. -Vol. 110.-P. 1926-1932.

144. Fichtischerer S., Rosenberger G., Walter D.H. et al. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease //Circulation.-2000.-Vol. 102.-P. 1000-1006.

145. Fleming I, Busse R. Signal transduction of ENOS activation // Cardiovasc. Res. -1999. Vol. 43. - P. 532-541.

146. Fleming I., Busse R. Molecular mechanisms involved ,n the regulation of the endothelial nitric oxide-vnthase // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2003. Vol. 284. - P. R1-R12.

147. Fleming I., Michaelis U.R., Bredenkotter D. et al. Endothelium-derived hyperpolarizing factor synthase (Cytochrome P450 2C9) is a functionally significant source of reactive oxygen species in coronary arteries // Circ. Res. 2001. - Vol. 88. -P. 44-51.

148. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1102-1108.

149. Fox K.A., Robison A.K., Knabb R.M. et al. Prevention of coronary thrombosis with subthrombolytic doses of tissue-type plasminogen activator // Circulation. -1985. -Vol.72.-P. 1346-1354.

150. Francis R.B. Jr., Kawanishi D., Baruch T. et al. Impaired fibrinolysis in coronary arteiy disease // Am. Heart. J. 1988. - Vol. 115. - P. 776-80.

151. Frederickson D.S., Lee R.S. A system for phenotyping hyperlipidemia // Circulation. -1965. Vol. 31. - P. 321-327.

152. Frey R.S., Rahman A., Kefer J.C. et al. PKCzeta regulates TNF-alpha-mduced activation of NADPH oxidase in endothelial cells // Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 1012-1019.

153. Frossard M., Fuchs I., Leitner J.M. et al. Platelet function predicts myocardial damage in patients with acute myocardial infarction // Circulation. -2004. Vol. 110. -P. 1392-1397.

154. Fuchs I., Frossard M., Spiel A. et al. Platelet function in patients with acute coronaiy syndrome (ACS) predicts recurrent ACS // J. Thromb. Haemost. 2006. - N 4.-P. 2547-2552.

155. Fukuroda T., Fujikawa T., Ozaki S. et al. Clearance of circulating endothelin-1 by ETB receptors in rats // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1994. Vol. 199. - P. 1461-1465.

156. Furberg C.D., Psaty B.M., FitzGerald G.A. Parecoxib, valdecoxib, and cardiovascular risk // Circulation. 2005. - Vol. 111. - P. 249.

157. Furchgott R.F., Zawadzki I.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. —1980. Vol. 288. -P. 373-376.

158. Futterman L.G., Lemberg L. High sensitivity C-reactive protein is the most effective prognostic measurement of acute coronaiy events // J. Clin. Care. 2002. -Vol. 11.-N 5.-P. 482-486.

159. Galbusera M., Zoja C., Donadelli R. et at. Fluid shear stress modulates von Willebrand factor release from human vascular endothelium // Blood. 1997. - Vol. 90.-N4.-P. 1558-15564.

160. Galle J., Heinloth A., Wanner C., Heermeier K. Dual effect of oxidized LDL on cell cycle in human endothelial cells through oxidative stress // Kidney Int. Suppl. -2001.-Vol. 78.-P. S120-SI23.

161. Gao X.R., Adhikari C.M., Peng L.Y. et al. Efficacy of different doses of aspirin in decreasing blood levels of inflammatory markers in patients with cardiovascular metabolic syndrome // J. Pharm. Phamiacol. 2009. - Vol. 61. - N 11. - P. 15051510.

162. Gebuhrer V., Murphy J.F., Bordet J.C. et al. Oxidized low-density lipoprotein induces the expression of P-selectin (GMP140/PADGEM/CD62) on human endothelial cells//Biochem. J. 1995. - Vol. 306. -Ptl.-P. 293-298.

163. Gelehrter T.D., Sznycer-Laszuk R. Thrombin induction of plasminogen activator-inhibitor in cultured human endothelial cells // J. Clin. Invest. -1986. Vol. 77.-P. 165-169.

164. Gemici G., Erdim R, Tokay S. et al. Interaction between C-reactive protein and endothelin-1 in coronary arteiy disease // Cardiology. 2007. - Vol. 107. - N 4. - P. 340-344.

165. Ginsburg D., Zeheb R., Yang A.Y. et al. cDNA cloning of human plasminogen activator-inhibitor from endothelial cells // J. Clin. Invest. 1986. - Vol. 78. - N 6. - P. 1673-1680.

166. Gold M.E., Wood K.S., Ng Methyl-L-arginine causes endothelium-dependent contraction and inhibition of cyclic GMP formation in artery and vein // Med. Scienc. 1990. - Vol. 87. - P. 4430-4434.

167. Golino P., Piscione F., Benedict C.R. et al. Local Effect of Serotonin Released during Coronary Angioplasty // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - N 8. - P. 523528.

168. Goran Bjelakovic M.D., Dimitrinka Nikolova, Lise Lotte Gluud, Rosa G. Simonetti. Mortality in Randomized Trials of Antioxidant Supplements for Primary and Secondary Prevention // JAMA. 2007. - Vol. 297. - P. 842-857.

169. Graham A., Hogg N., Kalyanaraman B. et al. Peroxynitrite modification of low-density lipoprotein leads to recognition by the macrophage scavenger receptor // FEBS Lett.-1993.-Vol. 330.-P. 181-185.

170. Gray G., Webb D. The endothelin system and its potential as a therapeutic target in cardiovascular disease // Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 72. - P. 109-148.

171. Grewe P.H., Deneke T., Machraoui A. et al. Acute and Chronic Tissue Response to Coronary Stent Implantation: Pathologic Findings in Human Specimen // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P. 157-163.

172. Grey S.T., Csizmadia V., Hancock W.W. Differential effect of tumor necrosis factor-alpha on thrombomodulin gene expression by human monocytoid (THP-1) cell versus endothelial cells, hit// J. Hematol. -1998. Vol. 67. P. 53-62.

173. Griendling K.K., Minien C. A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells // Circ. Res. 1994. - Vol. 74. - P. 1141-1148.

174. Grubina R, Huang Z., Shiva S. et al. Concerted nitric oxide formation and release from the simultaneous reactions of nitrite with deoxy-and oxyhemoglobin // J. Biol. Chem. -2007. Vol. 282.-P. 12916-12927.

175. Gryglewski RJ. Interactions between endothelial mediators // Pharmacol. Toxicol. -1995. Vol. 77. - P. 1-9.

176. Gryglewski RJ., Chlopicki S., Swies J. et al. Prostacyclin, nitric oxide, and atherosclerosis // Ann NY Acad. Sei. 1995. - Vol. 748. - P. 194-206.

177. Guzik T J., West N.E., Black E. et al. Vascular superoxide production by NAD(P)H oxidase: association with endothelial dysfunction and clinical risk factors // Circ. Res. 2000. - Vol. 86. - P. E85-E90.

178. Haines A.P., Howarth D., North W.R et al. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction // Thromb. Haemost. -1983. Vol. 50. - P. 800803.

179. Halcox J.P.J., Schenk W.H., Zalos G. et al. Prognostic value of coronary vascular endothelial function // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 653-658.

180. Hambrecht R, Adams V., Erbs S. et al. Regular physical improves endothelial function in patients with coronary artery disease by increasing phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase // Circulation. 2003. Vol. 107. - N 25. - P. 31523158.

181. Hambrecht R, Wolf A., Gielen S. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 342. p. 454-460.

182. Hamsten A., de Faire U., Walldius G. et al. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction // Lancet. -1987. N 2. - P. 3-9.

183. Hamsten A., Wiman B., de Faire U., Blomblck M. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction//N. Engl. J. Med. 1985. - Vol. 313. -P. 1557-1563.

184. Hanss M., Collen D. Secretion of tissue-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor by cultured human endothelial cells: modulation by thrombin, endotoxin, and histamine // J. Lab. Clin. Med. 1987. - Vol. 109. - P. 97104.

185. Harrison D.G. Endothelial function and oxidant stress // Clin. Cardiol. -1997. -Vol. 20.-Nil.-P. 11-17.

186. Hayashi S., Watanabe N., Nakazawa K. et al. Roles of P-selectin in inflammation, neointimal formation, and vascular remodeling in balloon-injured rat carotid arteries //Circulation.-2000. -Vol. 102.-P. 1710-1717.

187. He P., Liu B., Curry F.E. Effect of nitric oxide synthase inhibitors on endothelial Ca2+.I and microvessel permeability // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. -P. H176-H185.

188. Heitzer T., Krohn K., Albers S., Meinertz T. Tetrahydrobiopterin improves endothelium-dependent vasodilation by increasing nitric oxide activity in patients with Type II diabetes mellitus // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - N 11. -P. 1435-1438.

189. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients withcoronary artery disease // Circulation. -2001. Vol. 104. -N 22. -P. 2673-2678.

190. Hekman C.M., Loskutoff D.J. Endothelial cells produce a latent inhibitor of plasminogen activators that can be activated by dénaturants // J. Biol. Chem. 1985. -Vol. 260.-P. 11581-11587.

191. Hemler M.E., Elices M. J., Parker C., Takada Y. Structure of the integrin VLA-4 and its cell-cell and cell-matrix adhesion functions // Immunol. Rev. —1990. Vol. 14. -P. 45-65.

192. Herrera E., Barbas C. Vitamin E: action, metabolism and perspectives // J. Physiol. Biochem. 2001. - Vol. 57. - P. 43-56.

193. Herrington D.M., Reboussin D.M., Brosnihan K.B. et al. Effects of estrogen replacement on the progression of coronaiy-arteiy atherosclerosis // N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 343. - P. 522-529.

194. Hevel J.M., Marietta M.A. Nitric-oxide synthase assays // Methods Enzymol. -1994.-Vol. 233.-P. 250-258.

195. Higgins D.L., Vehar G.A. Interaction of one-chain and two-chain tissue plasminogen activator with intact and plasmin-degraded fibrin // Biochemistry. -1987. -Vol. 26.-P. 7786-7791.

196. Hoetzer G.L., Stauffer B.L., Irmiger H.M. et al. Acute and chronic effects of oestrogen on endothelial tissue-type plasminogen activator release in postmenopausal women // J. Physiol. 2003. - Vol. 551. - P. 721-728.

197. Hofinan F.M., Chen P., Jeyaseelan R. et al. Endothelin-1 induces production of the neutrophil chemotactic factor interleukin-8 by human brain-derived endothelial cells // Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 3064-3072.

198. Hojo Y., Ikeda U., Katsuki T. et al. Release of endothelin 1 and angiotensin II induced by percutaneous transluminal coronary angioplasty // Cathet. Cardiovasc. Interv. 2000. - Vol. 51. - N 1. - P. 42-49.

199. Holland J.A., Pritchard K.A., Pappolla M.A. et al. Bradykinin induces superoxide anion release from human endothelial cells // J. Cell. Physiol. 1990. -Vol. 143.-N2.-P. 1-25.

200. Hollestelle M J., Thinnes T., Crain K. et al. Tissue distribution of factor VIH gene expression in vivo: a closer look // Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 855-861.

201. Honing M.L., Smits P., Morrison P.J., Rabelink TJ. Bradykinin-induced vasodilation of human forearm resistance vessels is primarily mediated by endothelium-dependent hyperpolarization // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 1314—1318.

202. Horning B., Maier V., Drexler H. Physical training improves endothelial function in patients with chronic heart failure // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 210-214.

203. Horowitz A., Menice C.B., Laporte R., Morgan K.G. Mechanisms of smooth muscle contraction//Physiol. Rev.-1996.-Vol. 76.-P. 967-1003.

204. Hosoda K., Nakao K., Hiroshi-Arai. et al. Cloning and expression of human endothelin-1 receptor cDNA // FEBS Lett. 1991. - Vol. 287. - P. 23-26.

205. Howard M.A., Firkin B.G. Ristocetin: a new tool in the investigation of platelet aggregation // Thromb. Diath. Haemorrh. 1971. - Vol. 26. - P. 362-369.

206. Howard P.G., Plumpton C., Davenport A.P. Anatomical localization and pharmacological activity of mature endothelins and their precursors in human vascular tissue // J. Hypertens. 1992. - Vol. 10. - P. 1379-1386.

207. Hoylaerts M., Rijken D.C., Lijnen H.R., Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin // J. Biol. Chem. -1982. Vol. 257. - P. 2912-2919.

208. Hrafnkelsdottir T, Erlinge D, Jern S. Extracellular nucleotides ATP and UTP induce a marked acute release of tissue-type plasminogen activator in vivo in man //

209. Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85. - N 5. - P. 875-881.i 167j

210. Hrafhkelsdottir Т., Gudnason Т., Wall U. et al. Regulation of local availability of active tissue-type plasminogen activator in vivo in man // J. Thromb. Haemost. — 2004.-VoL2.-Nll.-P. 1960-1968.

211. Hrafhkelsdottir Т., Wall U., Jern C., Jern S. Impaired capacity for endogenous fibrinolysis in essential hypertension // Lancet. 1998. - Vol. 352. P. 1597-1598.

212. Hu P., Ischiropoulos H., Beckman J.S., Matalon S. Peroxynitrite inhibition of oxygen consumption and sodium transport in alveolar type П cells // Am. J. Physiol. -1994. Vol. 266. - L628-L634.

213. Huber D., Cramer E.M., Kaufinann J.E. et al. Tissue-type plasminogen activator (t-PA) is stored in Weibel-Palade bodies in human endothelial cells both in vitro and in vivo // Blood. 2002. - Vol. 99. - P. 3637-3645.

214. Huo Y., Hafezi-Moghadam A., Ley K. Role of Vascular Cell Adhesion Molecule-1 and Fibronectin Connecting Segment-1 in Monocyte Rolling and Adhesion on Early Atherosclerotic Lesions // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 153159.

215. Huo Y., Schober A., Forlow S.B. et al. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein // Engl. Nat Med. 2003. -N 9. - P. 61-67.

216. Husain S.S., Hasan A.A.K., Budzynski A.Z. Differences between binding of one-chain and two-chain tissue plasminogen activators to non-crosslinked and cross-linked fibrin clots //Blood. 1989. - Vol. 74. -P. 999-1006.

217. Husmann M., Dorffler-Melly J., Kalka C. et al. Successful lower extremity angioplasty improves brachial artery flow-mediated dilation in patients with peripheral arterial disease // J. Vase. Surg. 2008. - Vol. 48. -N 5. - P. 1211-1216.

218. Igic R., Behnia R. Properties and distribution of angiotensin I converting enzyme // Curr. Pharrn. Des. 2003. - N 9. - P. 697-706.

219. Ignarro L.J., Byrns R.E., Buga G.M. et al. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacologic and chemical properties identical to those of nitric oxide radical // Circ. Res. 1987. - Vol. 61. - P. 866-879.

220. Inoue A., Yanagisawa M., Takuwa Y. et al. The human preproendothelin-1 gene I I J. Biol. Chem. -1989. Vol. 264. - P. 14954-14959.

221. Inoue N., Venema R.C., Sayegh H.S. et al. Molecular regulation of the bovine endothelial cell nitric oxide synthase by transforming growth factor-beta 1 // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. - N 8. - P. 1255-1261.

222. Inoue S., Kawanishi S. Oxidative DNA damage induced by simultaneous generation of nitric oxide and superoxide // FHBS Lett. 1995. - Vol. 371. - P. 86-88.

223. Ishizuka T., Takamizawa-Matsumoto M., Suzuki K. et al. Endothelin-1 enhances vascular cell adhesion molecule-1 expression in tumor necrosis factor alpha-stimulated vascular endothelial cells // Eur. J. Pharmacol. -1999. Vol. 369. - P. 237245.

224. Jabs W.J., Logering B.A., Gerke P. et al. The kidney as a second site of human C-reactive protein formation in vivo // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol. 33. - P. 152161.

225. Jambrik Z., Venneri L., Varga A. et al. Peripheral vascular endothelial function testing for the diagnosis of coronary arteiy disease // Am. Heart. J. 2004. - Vol. 148. -N4.-P. 684-689.

226. Janero D.R., Ewing J.F. Nitric oxide and postangioplasty restenosis: pathological correlates and therapeutic potential // Free Radic. Biol. Med. 2000. -Vol.29.N12.-P. 1199-221.

227. Jansson J.H., Nilsson T.K., Johnson O. von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death // Br. Heart. J. -1991. -Vol. 66.-P. 351-355.

228. Jem C., Selin L., Jern S. In vivo release of tissue-type plasminogen activator across the human forearm during mental stress // Thromb. Haemost. -1994. Vol. 72. -P. 285-291.

229. Jialal I, Devaraj S. Role of C-reactive protein in the assessment of cardiovascular risk. Am J Cardiol. 2003;91:200-202.

230. Jialal I., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels // Circulation. -2001.-Vol. 103.-P. 1933-1935.

231. Jilma B., Dirnberger E., Eichler H.G. et al. Partial blockade of nitric oxide synthase blunts the exercise-induced increase of von Willebrand factor antigen and of factor Vin in man // Thromb. Haemost. -1997. Vol. 78. P. 1268-1271.

232. Jilma B., Pernerstorfer T., Dirnberger E. et al. Effects of histamine and nitric oxide synthase inhibition on plasma levels of von Willebrand factor antigen // J. Lab. Clin. Med.-1998.-Vol. 131.-P. 151-156.

233. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric oxide, is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo // Circulation. -1995.-Vol. 91.-P. 1314-1319.

234. John S., Delles .C, Jacobi J. et al. Rapid improvement of nitric oxide bioavailability after lipid-lowering therapy with cerivastatin within two weeks // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 37. -N 5. - P. 1351-1358.

235. Johnson R.C., Chapman S.M., Dong Z.M. et al. Absence of P-selectin delays fatty streak formation in mice // Clin. Invest. -1997 -. Vol. 99. P. 1037-1043.

236. Johnstone M.T., Creager S.J., Scales K.M. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent diabetes mellitus // Circulation.-1993.- Vol. 88.-P. 2510-2516.

237. Jones G.T., van Rij A.M., Solomon C. et al. Endothelin-l is increased overlying atherosclerotic plaques in human arteries // Atherosclerosis. -1996. Vol. 124. -N 1. -P. 25-35.

238. Kallas A., Talpsep T. The von Willebrand factor collagen-binding activity assay: clinical application // Ann Hematol. 2001. - Vol. 80. - P. 466-471.

239. Kanauchi M., Tsujimoto N., Hashimoto T. Advanced glycation end products in nondiabetic patients with coronary artery disease // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. -P. 1620-1623.

240. Kanner J., Harel S., Granit R. Nitric oxide as an antioxidant // Arch. Biochem. Biophys. 1991. - Vol. 289. -P. 130-136.

241. Kansui Y., Fujii K., Goto K. et al. Angiotensin II receptor antagonist improves age-related endothelial dysfunction // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20. - P. 439-446.

242. Karatzis E.N, Ikonomidis I., Vamvakou G.D. The long-Term Prognostic Role of Flow-Mediated Dilation of the Brachial Artery After Acute Coronary Syndromes Without ST Elevation // Am. J. Cardiol. 2006. - Vol. 98. - P. 1424-1428.

243. Karim S., Habib A., Levy-Toledano S. et al. Cyclooxygenase-1 and -2 of endothelial cells utilize exogenous or endogenous arachidonic acid for transcellular production of thromboxane// Biol. Chem.- 1996.-Vol. 271.-P. 12042-12048.

244. Katsaros K.M., Speidl W.S., Kastl S.P. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 predicts coronary in-stent restenosis of drug-eluting stents // J. Thromb. Haemostas. -2008. Vol. 6. - N 3. - P. 508-513.

245. Kerner T., Ahlers O., Reschreiter H. et al. Adhesion molecules in different treatments of acute myocardial infarction // Critical Care. 2001. -N 5. -P. 145-150.

246. Khreiss T., Jozsef L., Potempa L.A., Filep J.G. Conformational Rearrangement in C-Reactive Protein Is Required for Proinflammatoiy Actions on Human Endothelial Cells // Circulation. 2004. - Vol. 109. - N 16. - P. 2016-2022.

247. Kilhovd B.K., Berg T.J., Birkeland K.I. et al. Serum levels of advanced glycatiçn end products are increased in patients with type 2 diabetes and coronaiy heart disease // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 1543-1548.

248. Kinlay S., Schwertz G.G., Olsson A.G. et al. Endogenous tissue plasminogen activator and risk of recurrent recurrent cardiac events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study // Atherosclerosis. 2009. - Vol. 206. - N 2. - P. 551555.

249. Klein N.J., Shennan G.I., Heyderman R.S. et al. Alteration in glycosaminoglycan metabolism and surface charge on human umbilical vein endothelial cells induced by cytokines, endotoxin and neutrophils // Cell. Sci. 1992. -Vol. 102.-P. 821-832.

250. Kobayashi S., Inoue N., Ohashi Y. et al. Interaction of oxidative stress and inflammatory response in coronary plaque instability: important role of C-reactive protein // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 1398-1404.

251. Koedam J. A., Meijers J.C., Sixma J. J., Bouma B.N. Inactivation of human factor VHI by activated protein C: cofactor activity of protein S and protective effect of von Willebrand factor//J. Clin. Invest.- 1988.-Vol. 82.-P. 1236-1243.

252. Kohno M., Yasumari K., Murakawa K. et al. Plasma immunoreactive endothelin in essential hypertension // Am. Med. 1990. - Vol. 88. -P. 614-618.s 172i

253. Kojda G., Harrison D. Interactions between NO and reactive oxygen species: pathophysiological importance in atherosclerosis, hypertension, diabetes and heart failure // Cardiovasc. Res. 1999. - Vol. 43. - N 3. - P. 562-571.

254. Koppenol W.H., Moreno J.J., Piyor W.A. et al. Peroxynitrite, a cloaked oxidant formed by nitric oxide and superoxide // Chem. Res. Toxicol. 1992. - N 5. - P. 834842.

255. Kruithof E.K. Plasminogen activator inhibitors. A review // Enzyme. 1988. -Vol. 40.-P. 113-121.

256. Kruithof E.K., Trab-Thang C, Ransijn A., Bachmann F. Demonstration of a fast-acting inhibitor of plasminogen activators in human plasma // Blood. -1984. Vol. 64.-P. 907-913.

257. Kruithof E.K., Vasalli J.D., Schleuning W.D. et al. Purification and characterization of a plasminogen activator inhibitor from the histiocytic lymphoma cell line U-937 //J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261. -P. 11207-11213.

258. Kukreja R.C., Kontos H.A., Hess M.L., Ellis E.F. PGH synthase and lipoxygenase generate superoxide in the presence ofNADH or NADPH // Circ. Res. -1986.-Vol. 59.-P. 612-619.

259. Kunsch C., Medford RM. Oxidative stress as a regulator of gene expression in the vasculature // Circ. Res. 1999. - Vol. 85. - P. 753-766.

260. Kushwaha R.S. Female sex steroid hormones and lipoprotein metabolism // Curr. Opin. Lipidol. 1992. -N 3. - P. 167-172.

261. Laakso K. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes. -1999. Vol. 48. - P. 937-942.

262. Langenfeld M.R., Nakhla S., Death A.K. et al. Endothelin-1 plus oxidised low-density lipoprotein, but neither alone, increase human monocyte adhesion to endothelial cells //Clin. Sci. 2001. - Vol. 101. -N 6.-731-738.

263. Lauer T., Heiss C., Balzer J. et al. Age-dependent endothelial dysfunction is associated with failure to increase plasma nitrite in response to exercise // Basic. Res. Cardiol. 2008.- Vol. 103. -N 3. - P. 291-297.i. \

264. Laursen J.B., Somers M., Kurz S. et al. Endothelial regulation of vasomotion in apoE-deficient mice: implications for interactions between peroxynitrite and tetrahydrobiopterin//Circulation.-2001.-Vol. 103.P. 12S2 1288.

265. Leahy K., Koki A., Masferrer J. Role of cyclooxygenase in angiogenesis // Curr. Med. Chem. 2000. - N 7. - P. 1163-1170.

266. Lerman A., Burnett J.C. Jr, Higano S.T. et al. Long-term L-arginine supplementation improves small-vessel coronary endothelial function in humans // Circulation. -1998. Vol. 97. -P. 2123-2128.

267. Lerman A., Edwards B.S., Hallett J.W. et al. Circulating and tissue endothelin immunoreactivity in advanced atherosclerosis //N. Engl. J. Med. -1991. Vol. 325. -P. 997-1001.

268. Lennan A., Kubo S.H., Tschumperlin L.K., Burnett J.C. Jr. Plasma endothelin concentrations in humans with end-stage heart failure and after heart transplantation // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. Vol. 20. - P. 849-853.

269. Levin E.R. Mechanisms of disease: endothelins // N. Engl. J. Med. -1995. -Vol. 333.-P. 356-363.

270. Levine J.D., Harlan J.M., Harker L.A. et al. Thrombinmediated release of factor Vm antigen from human umbilical vein endothelial cells in culture // Blood. -1982. -Vol. 60.-P. 531-534.

271. Li H., Burkhardt C., Heinrich U.R et al. Histamine upregulates gene expression of endothelial nitric oxide synthase in human vascular endothelial cells // Circulation. -2003. Vol. 107. - N 18. - P.:2348-2354.

272. Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr., Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium // Arterioscler. Thromb. 1993. - Vol. 13. - P. 197-204.

273. Liaw P.C., Neuenschwander P.F., Smirnov M.D. et al. Mechanisms by which soluble endothelial cell protein C receptor modulates protein C and activated protein C function // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 5447-5452.

274. Libby P. Inflammation in atherosclerosis // Nature. 2002. - Vol. 420. - P. 868-874.

275. Lieberman E.H., Gerhard M.D., Uehata A. et al. Estrogen improves endothelium-dependent, flow-mediated vasodilation in postmenopausal women // Ann Intern. Med. -1994. Vol. 121. -P. 936-941.

276. Lin M.C., Almus- Jacobs F., Chen H.H. et al. Shear stress induction of the tissue factor gene // Clin. Invest 1997. - Vol. 99. - P. 737-744.

277. Lindahl T.L., Sigurdardottir O., Wiman B. Stability of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)//Thromb. Haemost.-1989.-Vol. 62. -N2.-P. 748-751.

278. Liu M., Wang F., Wang Y., Jin R. Atorvastatin improves endothelial function and cardiac performance in patients with dilated cardiomyopathy: the role of inflammation // Cardiovacs. Drugs. Ther. 2009. - Vol. 23. - N 5. - P. 369-376.

279. Lollar P., Hill-Eubanks D.C., Parker C.G. Association of the factor Vm light chain with von Willebrand factor//J. Biol. Chem.- 1988.-Vol. 263. -10451-10455.

280. Loscalzo J., Welch G. Nitric oxide and its role in the cardiovascular system // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - Vol. 38. - P. 87-104.

281. Lounsbury K.M., Hu Q., Ziegelstein R.C. Calcium signaling and oxidant stress in the vasculature // Free Radic. Biol. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 1362-1369.

282. Lowe G.D., Danesh J., Lewington S. et al. Tissue plasminogen activator antigen and coronary heart disease. Prospective study and meta-analysis // Eur. Heart. J. -2004. Vol. 25. - P. 252-259.

283. Luc G., Arveiler D., Evans A. et al. Circulating soluble adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 and incident coronary heart disease: the PRIME Study // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 170. -N 1. - P. 169-176.

284. Ludmer P.L., Selwyn A.P., Shook T.L. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerosis coronary arteries //N. Engl. J. Med. -1986.-Vol. 315.-P. 1046-1051.

285. Lukacs N.W., Strieter R.M., Einer V. et al. Production of chemokines, interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1, during monocyte: endothelial cell interactions // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 2767-2773.

286. Lum H., Malik A.B. Mechanisms of increased endothelial permeability // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1996. - Vol. 74. - P. 787-800.

287. MacGregor I.R., Booth N. A. An enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) used to study the cellular secretion of endothelial plasminogen activator inhibitor (PAI-1) // Thromb. Haemost. 1988. - Vol. 59. - N 1. - P. 68-72.

288. Maclouf J., Folco G., Patrono C. Eicosanoids and iso-eicosanoids: constitutive, inducible and transcellular biosynthesis in vascular disease // Thromb. Haemost. -1998.-Vol. 79. -P. 691-705.

289. Mancini G.B J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-Converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND study // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 258265.

290. Mann K.G. Thrombosis: theoretical considerations // Am. J. Clin. Nutr. 1997. -Vol. 65.-P. 1657S-1664S.

291. Mannucci P.M. Platelet von Willebrand factor in inherited and acquired bleeding disorders // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 2428-2432.

292. Mannucci P.M., Ruggeri Z.M., Pareti F.I., Capitanio A. l-Deamino-8-darginine vasopressin: a new pharmacological approach to the management of haemophilia and von Willebrands' diseases //Lancet. 1977. - Vol. 1. - P. 869-872.

293. Marchesi S, Lupattelli G, Siepi D, et al. Short-term atorvastatin treatment improves endothelial function in hypercholesterolemic women // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2000. Vol. 36. - P. 617-621.

294. Marcum J.A., McKenney J.B., Rosenberg R.D. Acceleration of thrombin-antithrombin complex formation in rat hindquarters via heparinlike molecules bound to the endothelium // Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. -P. 341-350.

295. Marcus A., Broekman M., Drosopoulos J. et al. Metabolic control of excessive extracellular nucleotide accumulation by CD39/ecto-nucleotidase-l: implications for ischemic vascular diseases // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003. - Vol. 305. - N 1. - P. 916.

296. Marietta M. A. Nitric oxide synthase: aspects concerning structure and catalysis // Cell. 1994. - Vol. 78. - P. 927-930.

297. Mark A.L., Correia M., Morgan D.A. et al. Obesity-induced hypertension. New concepts from de emerging biology of obesity // Hypertension. -1999. Vol. 33. - R. E.-P. 537-541.

298. Martin T., Cardarelli P.M., Pany G.C. et al. Cytokine induction of monocyte chemoattractant protein-1 gene expression in human endothelial cells depends on the cooperative action ofNF-kappa b and AP-1 // Eur. Immunol. -1997. Vol. 27. - P. 1091-1097.

299. Matsubara T., Ziff M. Increased superoxide anion release from human endothelial cells in response to cytokines // J. Immunol. 1986. - Vol. 137. - P. 32953298.

300. McCrohon J.A., Adams M.R., McCredie R.J. et al. Hormone replacement therapy is associated with improved arterial physiology in healthy post-menopausal women// Clin. Endocrinol. (Oxford). -1996. Vol. 45. -P. 435-441.

301. McGorisk G.M., Treasure C.B. Endothelial dysfunction in coronary arteiy disease // Curr. Opin. Cardiol. 1996. - Vol. 11. - P. 341-350.

302. Mclntyre T.M., Modur V., Prescott S.M. et al. Molecular mechanisms of early inflammation // Thromb. Haemost. -1997. Vol. 78. - P. 302-305.

303. Meade T.W., Cooper J.A., Stirling Y. et al. Factor VIII, ABO blood group and the incidence of ischaemic heart disease // Br. J. Haematol. 1994. - Vol. 88. - P. 601-607.

304. Meneshian A., Bulkley G.B. The physiology of endothelial xanthine oxidase: from urate catabolism to reperfusion injury to inflammatory signal transduction // Microcirculation. 2002. - N 9. - P. 161 -175.

305. Mian-Shin Tan, Yau-Jiunn Lee, Shyi-Jang Shin, Juei-Hsiung Tsai. Oxidized low-density lipoprotein stimulates endothelin-1 release and mRNA expression from rat mesangial // Cells. Translat. Res. 1997. - Vol. 129. -N 2. - P. 224-230.

306. Michel T., Feron O. Nitric oxide synthases: which, where, now, and why? // Clin. Invest. -1997. Vol. 100. - P. 2146-2152.

307. Michelson A.D., Benoit S.E., Furman M.I. et al. Effects of nitric oxide/EDRF on platelet surface glycoproteins // Am. J. Physiol. 1996. - Vol. 270. - P. HI 640-H1648.

308. Millette E., de C J., Lamontagne D. Altered coronary dilation in deoxycorticosterone acetate-salt hypertension // J. Hypertens. 2000. - Vol. 18. - P. 1783-1793.

309. Mohazzab K.M., Kaminski P.M., Wolin M.S. NADH oxidoreductase is a major source of superoxide anion in bovine coronary artery endothelium // Am. J. Physiol. -1994. Vol. 266. - P. H2568-H2572.

310. Molenaar P., O'Reilly G., Sharkey A. et al. Characterization and localization of endothelin receptor subtypes in the human atrioventricular conducting system and myocardium//Circ/Res.- 1993.-Vol. 72.-P. 526-538.

311. Molet S., Kanako Furukawa, Maghazechi A. et al. Chemokine- and cytokine-induced expression of endothelin 1 and endothelin-converting enzyme 1 in endothelial cells // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - N 2. - P. 333-338.

312. Moncada S., Higgs E.A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance // Eur. J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 21. - P. 361-374.

313. Moncada S., Vane J.R. Prostacyclin and its clinical applications // Ann Clin. Res. -1984. Vol. 16. - P. 241-252.

314. Montalescot G., Collet J.P., Lison L. et al. Effects of various anticoagulant treatments on von Willebrand factor release in unstable angina // J. Am. Coll. Cardiol. -2000.-Vol. 36.-P. 110-114.

315. Morigi M., Angioletti S., Imberti B. et al. Leukocyte-endothelial interaction is augmented by high glucose concentrations and hyperglycemia in aNF-kB-dependent fashion//Clin. Invest.-1998. -Vol. 101.-P. 1905-1915.

316. Motoyama T., Kawano H., Kugiyama K. et al. Flow-mediated, endothelium-dependent dilatation of the brachial arteries is impaired in patients with coronary spastic angina // Am. Heart. J. -1997. Vol. 133. - P. 263-267.

317. Mukheijee S., Coaxum S.D., Maleque M. et al. Effects of oxidized low density lipoprotein on nitric oxide synthetase and protein kinase C activities in bovine endothelial cells // Cell. Mol. Biol. -2001,- Vol. 47. P. 1051-1058.

318. Mulder A.B., Hegge-Paping K.S., Magielse C.P. et al. Tumor necrosis factor alpha-induced endothelial tissue factor is located on the cell surface rather than in the subendothe-lial matrix // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 1559-1566.

319. Muller L., Valdenaire O., Barret A. et al. Expression of the endothelin-converting enzyme-1 isoforms in endothelial cells // Cardiovasc. Pharmacol. 2000. -Vol. 36.-P. S15-S18.

320. MuroharaT., Parkinson S.J., Waldman S.A., Lefer A.M. Inhibition ofhitric oxide biosynthesis promotes P-selectin expression in platelets. Role of protein kinase C //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1995. Vol. 15. -P. 2068-2075.

321. Nakashima Y., Raines E.W., Plump A.S. et al. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the ApoE-deficient mouse // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 842-851.

322. Napoli C., de Nigris F., Palinski W. Multiple role of reactive oxygen species in the arterial wall // J. Cell. Biochem. 2001. - Vol. 82. - P. 674-682.

323. Narita M., Bu G., Herz J., Schwartz A.L. Two receptor systems are involved in the plasma clearance of tissue-type plasminogen activator (t-PA) in vivo // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96. -P. 1164-1168.

324. Nathan C., Xie Q. W. Regulation of biosynthesis of nitric oxide // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269. - P. 13725-13728.

325. Newby D.E., Witherow F.N., Wright R.A. et al. Hypercholesterolaemia and lipid lowering treatment do not affect the acute endogenous fibrinolytic capacity in vivo // Heart. 2002. - Vol. 87. - P. 48-53.

326. Newby D.E., Wright R.A., Dawson P. et al. The L-arginine/nitric oxide pathway contributes to the acute release of tissue plasminogen activator in vivo in man // Cardiovasc. Res. 1998. - Vol. 38. - P. 485^192.

327. Newby D.E., Wright R.A., Labinjoh C. et al. Endothelial dysfunction, impaired endogenous fibrinolysis, and cigarette smoking: a mechanism for arterial thrombosis and myocardial infarction // Circulation. 1999.- Vol. 99. - P. 1411-1415.

328. Newby D.E., Wright R.A., Ludlam C.A. et al. An in vivo model for the assessment of acute fibrinolytic capacity of the endothelium // Thromb. Haemost. -1997.-Vol. 78.-P. 1242-1248.

329. Niccoli G., Lanza G.A., Shaw S., Romagnoli E. et al. Endothelin-1 and acute myocardial infarction: a no-reflow mediator after successful percutaneous myocardial revascularization // Eur. Heart J. Enzymol. 1994. - Vol. 233. - P. 250-258.

330. Nichols W.C., Cooney K.A., Ginsburg D., Ruggeri Z.M. von Willebrand disease. In: Loscalzo J., Schafer A.I. (eds). Thrombosis and Hemorrhage. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2003. P. 539-559.

331. Nilsson L., Banfi C., Diczfalusy U. et al. Unsaturated fatty acids increase plasminogen activator inhibitor-1 expression in endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1998. Vol. 18. -P. 1679-1685.

332. Nilsson L., Gafvels M., Musakka L. et al. VLDL activation of plasminogen activator inhibitor-1 (involvement of the VLDL receptor // J. Lipid. Res. -1999. Vol. 40.-P. 913-981.

333. Nitenberg A., Antony I., Foult J.M. Acetylcholine-induced coronary vasoconstriction in young, heavy smokers with normal coronary angiographic findings //Am. Med. -1993 Vol. 95. P. 71-77.

334. Nordenhem A., Wiman B. Tissue plasminogen activator (tPA) antigen in plasma: correlation with different tPA/inhibitor complexes // Scand. J. Clin. Lab. Invest.- 1998.-Vol. 58.-N6.-P. 475-483.

335. Nystrom T., Nygren A., Sjoholm A. Persistent endothelial dysfunction is related to elevated C-reactive protein (CRP) levels in Type II diabetic patients after acute myocardial infarction // Clin. Sci. 2005. - Vol. 108. - N 2. - P. 121-128.

336. O'Connor T.M., O'Connell J., O'Brien D.I. et al. The role of substance P in inflammatory disease // J. Cell. Physiol. 2004. - Vol. 201. - P. 67-180.

337. O'Driscoll G., Green D., Rankin J. Improvement in endothelial function by angiotensin converting enzyme inhibition in insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. -1997. Vol. 100. - P. 678-684.

338. Okie S. Raising the safety bar the FDA's coxib meeting // N. Engl. J. Med. -2005.-Vol. 352. - P. 1283-1285.

339. Olken N.M., Marietta M.A. NG-methyl-L-arginine functions as an alternate substrate and mechanism-based inhibitor of nitric oxide synthase // Biochemistry. -1993. Vol. 32. P. 9677-9685.

340. Osterlund B., Andersson B., Haggmark S. et al. Myocardial ischemia induces coronary t-PA release in the pig // Acta Anaesthesiol. Scand. 2002. - Vol. 46. - P. 271-278.

341. Pacher R., Stanek B., Hulsmann M. et al. Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations compared with invasive hemodynamic evaluation in severe heart failure //J. Am. Coll. Cardiol. -1996. Vol. 27. - P. 633-641.

342. Paez A., Mendez-Cruz A.R., Varela E. et al. HUVECs from newborns with a strong family history of myocardial infarction overexpress adhesion molecules and react abnormally to stimulating agents // Clin. Exp. Immunol. 2005. - Vol. 141. - P. 449-458.

343. Paimany B. Clinical application of high-sensitivity C-reactive protein. Cardiol. Rev. 2002.19 (2): 19-22.

344. Paleolog E.M., Crossman D.C., McVey J.H., Pearson J.D. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells // Blood. -1990. Vol. 75. P. 688-695.

345. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor // Nature. 1987. - Vol. 327.-P. 524-526.

346. Panasenko O.M., Sharov V.S., Briviba K., Sies H. Interaction ofperoxynitrite with carotenoids in human low density lipoproteins // Arch. Biochem. Biophys. -2000. Vol. 373. - P. 302-305.

347. Pannocchia A., Garis G., Giorgianni A. et al. Nitroprusside has no effect on t-PA and PAI production and release by endothelial cells in culture // Fibrinolysis. -1996.-Vol. 10.-P. 111-115.

348. Panza J. A., Quyyumi A. A., Brush J.E. Jr, Epstein S.E. Abnormal endothe-lium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension //N. Engl. Med. — 1990.-Vol. 323.-P. 22-27.

349. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2165-2168.

350. Pearson T. A., Mensah G.A., Alexander R. W. et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease-application to clinical and public health practice // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 499-511.

351. Perreault M., Marette A. Targeted disruption of inducible nitric oxide synthase protects against obesity-linked insulin resistance in muscle // Nat. Med. 2001. -N 7. -P. 1138-1143.

352. Perticone F., Ceravolo R, Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. - Vol. 104/ - P. 191-196.

353. Pigazzi A., Heydrick S., Folli F. et al. Nitric oxide inhibits thrombin receptor-activating peptide-induced phos-phoinositide 3-kinase activity in human platelets // Biol. Chem. -1999. Vol. 274. - P. 14368-14375.

354. Pinsky D.J., Naka Y., Liao H. et al. Hypoxia-inducedexocytosis of endothelial cell Weibel-Palade bodies: a mechanism for rapid neutrophil recruitment after cardiac preservation // J. Clin. Invest. -1996. Vol. 97. - P. 493-500.

355. Plow E.F., Felez J., Miles L. A. Cellular regulation of fibrinolysis // Thromb. Haemost. -1991. Vol. 66. -P. 32-36.

356. Podrez T.K., Schmitt D., Hoff H.F., Hazen S.L. Myeloperoxidase-generated reactive nitrogen species convert LDL into an atherogenic form in vitro // J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 103.-P. 1547-1560.

357. Popp R., Fleming I., Busse R. Pulsatile stretch in coronary arteries elicits release of endothelium-derived hyperpolarizing factor: a modulator of arterial compliance // Circ. Res. -1998. Vol. 82. - P. 696-703.

358. Prasad A., Andrews N.P., Padder F.A. et al. Glutathione reverses endothelial dysfunction and improves nitric oxide bioavailability // J. Am. Coll. Cardiol. -1999. -Vol. 34.-P. 507-514.

359. Prasad A., Halcox J.P. J, Waclawiw M.A, Quyyumi A.A. Angiotensin type 1 receptor antagonism reverses abnormal coronary vasomotion in atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. -2001. Vol. 38. -P. 1089-1095.

360. Prasad A., Tupas-Habib T., Schenke W.H. et al. Acute and chronic angiotensin-1 receptor antagonism reverses endothelial dysfunction in atherosclerosis // Circulation. -2000.- Vol. 101. -P. 2349-2354.

361. Predel H.G., Meyer-Lehnert H., Bäcker A. et al. Plasma concentrations of endothelin in patients with abnormal vascular reactivity. Effects of ergometric exercise and acute saline loading //Life Sei. -1990. Vol. 47. -P. 1837-1843.

362. Pretorius M., Rosenbaum D.A., Lefebvre J. et al. Smoking impairs bradykinin-stimulated t-PA release // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 767-771.

363. Price J.F., Mowbray P.I., Lee A J. et al. Relationship between smoking and cardiovascular risk factors in the development of peripheral arterial disease andcoronary artery disease: Edinburgh Artery Study I I Eur. Heart. J. -1999. Vol. 20. -P. 344-353.

364. Prorock A J., Hafezi-Moghadam A., Laubach V.E. et al. Vascular protection by estrogen in ischemia-reperfusion injury requires endothelial nitric oxide synthase // Am. J. Physiol. Heart Ciric. Physiol. 2003. - Vol. 284. - N 1. - P. H133-H140.

365. Pryor W.A., Stone K. Oxidants in cigarette smoke. Radicals, hydrogen peroxide, peroxynitrate, and peroxynitrite // Ann N Y Acad. Sei. -1993. Vol. 686. -P. 12-27.

366. Pueyo M.E., Michel J.B. Angiotensin II receptors in endothelial cells // Gen. Pharmacol. -1997. Vool. 29. - P. 691-696.

367. Quehenberger P., Bierhaus A., Fasching P. et al. Endothelin 1 transcription is controlled by nuclear fac-tor-kappaB in AGE-stimulated cultured endothelial cells // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 1561-1570.

368. Quyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease//Am. J. Med. 1998.-Vol. 105.-N 1A.-P. 325395.

369. Radi R., Beckman J.S., Bush K.M., Freeman B.A. Peroxynitrite oxidation of sulfhydryls. The cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide // J. Biol. Chem. -1991. Vol. 266. - P. 4244-4250.

370. Raitakari O.T., Adams M.R., McCredie R.J. et al. Oral vitamin C and endothelial function in smokers: short term improvement, but no sustained beneficial effect//J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol. 35.-P. 1616-1621.

371. Raitakari O.T., Adams M.R., McCredie RJ. et al. Arterial endothelial dysfunction related to passive smoking is potentially reversible in healthy young adults // Ann Intern. Med. -1999. Vol. 130. - P. 578-581.

372. Ramos C.L., Huo Y., Jung U. et al. Direct demonstration of P-selectin- and VCAM-1-dependent mononuclear cell rolling in early atherosclerotic lesions of apolipoprotein E-deficient mice // Circ. Res. -1999. Vol. 84. - P. 1237-1244.

373. Randall M.D., Alexander S.Ph, Bennett T. An endogenous cannabinoid as an endothelium-derived vasorelaxant // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol. 229. P. 114-120.

374. Randi A.M., Biguzzi E., Falciani F. et al. Identification of differentially expressed genes in coronary atherosclerotic plaques from patients with stable or unstable angina by cDNA array analysis // Thromb. Haemost. 2003. - N 1. - P. 829835.

375. Rassaf T., Kletnbongard P., Preik M. et al. the systemic vasodilator effects of intravenously applied NO: experimental and clinical Study on the fate of NO in human blood // Circ. Res. 2002. - Vol. 91. - P. 470-477.

376. Rattan V., Sultana C., Shen Y. et al. Oxidant stress-induced transendothelial migration of monocytes is linked to phosphoiylation of PECAM-1 // Am. Physiol. -1997. Vol 273. P. E453-E461.

377. Reininger A. J., Heijnen H.F., Schumann H. et al. Mechanism of platelet adhesion to von Willebrand factor and microparticle formation under high shear stress //Blood.-2006.-Vol. 107.-P. 3537-3545.

378. Rickles F.R., Hoyer L.W., Rick M.E., Ahr D.J. The effects of epinephrine infusion in patients with von Willebrand's disease // J. Clin. Invest. 1976. - Vol. 57. -P. 1618-1625.

379. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention I I Circulation. 2003. -107. - P. 363-369.

380. Ridker P.M., Buring J.E., Cook N.R., Rifai N. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14719 initially healthy American women // Circulation. 2003. - Vol. 107. - N 3. - P. 391— 397.

381. Risau W., Flamme I. Vasculogenesis // Ann Rev. Cell. Dev. Biol. 1995. -Vol. 11.-P. 73-91.

382. Ritthaler U., Dedg Y., Zhang Y. et al. Expression of receptors for advanced glycation end products in peripheral occlusive vascular disease // Am. J. Pathol. 1995. -Vol. 146. -N3.-P 688-694.

383. Rosa Bernal-Lopez M., Ainhoa Ripodas, Paloma Aragoncillo et al. Atheromatous plaque from human carotid artery: Potential involvement of the endothelin-1 and their receptors // Proc. Biochem. 2009.-Vol. 44.-N ll.-P. 12311236.

384. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease //N. Engl. J. Med. -1999. -Vol. 340.-P. 115-126.

385. Rowland L.P., Shneider N. A. Amyotrophic lateral sclerosis // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 344.-P. 1688-1700.

386. Russell F.D., Davenport A.P. Secretory pathways in endothelin synthesis // Br. J. Pharmacol. -1999. Vol. 126. -P. 391-398.

387. Saito Y., Nakao K., Mukoyama M. et al. Increased plasma endothelin levels in patients with essential hypertension // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 205

388. Sakai H., Goto S., Kim J.Y. et al. Plasma concentration of von Willebrand factor in acute myocardial infarction // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 204209.

389. Sakata N., Imanaga Y., Meng J. et al. Immunohistochemi-cal localization of different epitopes of advanced glycation end products in human atherosclerotic lesions //Atherosclerosis. 1998. - Vol. 141. - P. 61-75.

390. Savage B., Saldivar E., Ruggeri Z.M. Initiation of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or translocation on von Willebrand factor // Cell. -1996. Vol. 84. -P. 289-297.

391. Schachinger V., Britten M.B., Zeiher A.M. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease // Circulation.-2000.-Vol. 101.-P. 1899-1906.

392. Schiffrin E.L., Thibault G. Plasma endothelin in human essential hypertension // Am. Hypertens. 1991. - N 4. - P. 303-308.

393. Schiffrin E.L., Touyz RM. Vascular biology of endothelin // J. Cardiovasc. Pharmacol.- 1998.-Vol. 32.-Suppl. 3.-P. S2-13.

394. Schleef R.R., Loskutoff D.J. Fibrinolytic system of vascular endothelial cells. Role ofplasminogen activator inhibitors // Haemostasis. -1988. Vol. 18. -P. 328341.

395. Schleimer R.P., Sterbinsky S.A., Kaiser J. et al. IL-4 induces adherence of human eosinophils and basophils but not neutrophils to endothelium. Association with expression ofVCAM-1// Immunol. -1992. -Vol. 148.-P. 1086-1092.

396. Schneiderman J., Sawdey M.S., Keeton M.R. et al. Increased tupe 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - N 15. - P. 6998-7002.

397. Scholz D., Devaux B., Hirche A. et al. Expression of adhesion molecules is specific and time-dependent in cytokine-stimulated endothelial cells in culture // Cell. Tissue. Res. 1996. - Vol. 284. - P. 415-423.

398. Schorer A.E., Moldow C.F., Rick M.E. Interleukin 1 or endotoxin increases the release of von Willebrand factor from human endothelial cells // Br. J. Haematol. -1987.-Vol. 67. P. 193-197.

399. Schwartz R.S., Holmes D.R. Jr., Topol E.J. The restenosis paradigm revisited: an alternative proposal for cellular mechanisms // J. Am. Coll. Cardiol. -1992. Vol. 20.-P. 1284-1293.

400. Sell D., Monnier V.M. Structure elucidation of senescence cross-link from human extracellular matrix: implication of pentoses in the aging process // Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. - P. 21597-21602.

401. Seyrantepe V., Hinek A., Peng J. et al. Enzymatic activity of lysosomal carboxypeptidase (cathepsin) A is required for proper elastic fiber formation and inactivation of endothelin-1 //Circulation.-2008.-Vol. 117.-P. 1973-1981.

402. Shamsuzzaman A.S., Winnicki M., Lanfranchi P. et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 2462-2464.

403. Shi G.Y., Hau J.S., Wang S J. et al. Plasmin and the regulation of tissue-type plasminogen activator biosynthesis in human endothelial cells // J. Biol. Chem. -1992. -Vol. 267. P. 19363-19368.

404. Shichiri M., Hirata Y., Ando K. et al. Plasma endothelin levels in hypertension and chronic renal failure // Hypertension. -1990. Vol. 15. - P. 493-496.

405. Siedlecki C.A., Lestini B.J., Kottke-Marchant K.K. et al. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor // Blood. -1996. Vol. 88. - P. 2939-2950.

406. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants // Exp. Physio. -1997. -Vol. 82.-P. 291-295.

407. Sigwart U., Puel J., Mirkovitch V. et al. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty//N. Engl. J. Med.-1987.-Vol. 316.-N 12.-P. 701-706.

408. Singh U., Devaraj S., Jialal I. C-Reactive Protein Stimulates Myeloperoxidase Release from Polymorphonuclear Cells and Monocytes: Implications for Acute Coronary Syndromes // Clin. Chem. 2009. - Vol. 55. -N 2. - P. 361-364.

409. Sjogren L.S., Gan L., Doroudi R. et al. Fluid shear stress increases the intracellular storage pool of tissue-type plasminogen activator in intact human conduit vessels // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 291-298.

410. Smith D.T., Hoetzer G.L., Greiner J.J. et al. Endothelial release of tissue-type plasminogen activator in the human forearm: role of nitric oxide // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003. - Vol. 42. - P. 311-314.

411. Snell P.G., Mitchell J.H. Physical inactivity. An easily modified risk factor? // Circulation.-1999.-Vol. 100.-P. 2-4.

412. Solheim S., Arnesen H., PhD, Eikvar L. et al. Influence of aspirin on inflammatory markers in patients after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. -2003. Vol. 92. -N 7. - P. 843-845.

413. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhalter DJ. et al. Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility //Br. Heart. J. -1995. Vol. 74. - P. 247-253.

414. Sorensen K.E., Kristensen I.B., Celermajer D.S. Atherosclerosis in the human brachial arteiy // J. Am. Coll. Cardiol. -1997. 29. - P. 318-322.

415. Spatz M., Kawai N., Merkel N. et al. Functional properties of cultured endothelial cells derived from large microvessels of human brain // Am. J. Physiol. — 1997. Vol. 272. - N 1. - PL 1. - C231-C239.

416. Sprengers E.D., Princen H.M., Kooistra T., Hinsbergh V.W. Inhibition of plasminogen activators by conditioned medium of human hepatocytes and hepatoma cell line Hep G2//J. Lab. Clin. Med.-1985.-Vol. 105.-P. 751-758.

417. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. -1994. Vol. 76. -P. 301-314.

418. Stade B.G., Messer G., Riethmuller G. et al. Structural characteristics of the 5' region of the human ICAM-1 gene // Immunobiology. -1990. Vol. 182. - P. 79-87.

419. Stamler J.S., Singel DJ., Loscalzo J. Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms // Science. -1992. Vol. 258. - P. 1898-1902.

420. Steegmaier M., Borges E., Berger J. et al. The E-selectin-ligand ESL-1 is located in the golgi as well as on microvilli on the cell surface // Cell. Sei. -1997. -Vol. 110.-P. 687-694.

421. Stein C.M., Brown N., Vaughan D.E. et al. Regulation of local tissue-type plasminogen activator release by endotheliumdependent and endothelium-independent agonists in human vasculature // J. Am. Coll. Cardiol. -1998. Vol. 32. - P. 117-122.

422. Stoll M., Meffert S., Stroth U. et al. Growth or anti-growth: angiotensin and the endothelium // Hypertens. -1995. Vol. 13. - P. 1529-1534.

423. Subramaniam M., Koedam J.A., Wagner D.D. Divergent fates of P- and E-selectins after their expression on the plasma membrane // Mol. Biol. Cell. -1993. N 4.-P. 791-801.

424. Sumeray M.S., Rees D.D., Yellon D.M. Infarct size and nitric oxide synthase in murine myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 35-42.t 191

425. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications // Drugs. 2002. - Vol. 62. - P. 265284.

426. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension // Circulation. -1998. Vol. 97. - P. 2222-2229.

427. Taddei S., Virdis A., Mattei P. et al. Vasodilation to acetylcholine in primary and secondary forms of human hypertension // Hypertension. -1993. Vol. 21. - P. 929-933.

428. Takeuchi M., Nagura H., Kaneda T. DDAVP and epinephrine-induced changes in the localization of von Willebrand factor antigen in endothelial cells of human oral mucosa // Blood. -1988. Vol. 72. - P. 850-854.

429. Tamirisa P., Frishman W.H., Kumar A. Endothelin and endothelin antagonists. Roles in cardiovascular health and disease // Am. Heart. J. -1995. Vol: 130. - P. 601-610.

430. Tanabe T., Maeda S., Miyauchi T. et al. Exercise training improves ageing-induced decrease in eNOS expression of the aorta // Acta Physiol. Scand. 2003. -Vol. 178.-P. 3-10.

431. Tatsuya Komaru, Shogen Isoyama, Nobuyo Sekiguchi et al. Coronary angioplasty ameliorates hypoperfusion-induced endothelial dysfunction in patients with stable angina pectoris // J. Am. Coil. Cardiol. -1996. Vol. 27. - P. 30-37.

432. Thanyasiri P., Celermajer D.S., Adams M.R. Endothelial dysfunction occurs in peripheral circulation in patients with acute and stable coronary artery disease // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2005. Vol. 289. - N 2. - P. H513-H517.

433. Thompson D., Pepys M.B., Wood .SP. The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine // Structure. 1999. -N 7. - P. 169-177.

434. Thygesen K., Alpert J.S., White H.D., Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction. Universal definition of myocardial infarction // Eur. Heart. J. 2007. - Vol. 28. - N 20. - P. 2525-2538.

435. Tiefenbacher C.P., Friedrich S., Bleeke T. et al. ACE inhibitors and statins acutely improve endothelial dysfunction of human coronary arterioles // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286. - N 4. - P. H1425-H1432.

436. Ting H.H., Timimi F.K., Haley E.A. et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation in forearm resistance vessels of humans with hypercholesterolemia// Circulation. -1997. Vol. 95. - P. 2617-2622.

437. Toivonen A.M., Kulmala P., Savola K. et al. Soluble adhesion molecules in preclinical Type 1 diabetes: a prospective study // Diabetologia. 2004. - Vol. 46. - N 4. -P. 492-495.

438. Toutouzasa K., Colombob A., Stefanadisa C. Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions // Eur. Heart J. 2004.—Vol. 25. - N19. - P. 1679-1687.

439. Tran Due A.T., Schwab A. J., Simard A. et al. Reduction in hepatic endothelin-1 clearance in cirrhosis // Clin. Sci. 2003. - Vol. 105. - P. 227-234.

440. Treasure C.B., Manoukian S.V., Klein J.L. et al. Epicardial coronary artery responses to acetylcholine are impaired in hypertensive patients // Circ. Res. 1992. -Vol. 71. -P. 776-781.

441. Trepakova E.S., Cohen R.A., Bolotina V.M. Nitric oxide inhibits capacitative cation influx in human platelets by promoting sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase-dependent refilling ol Ca2+ stores // Circ Res. 1999. - Vol. 84. - P. 201-209.

442. Triggle C.R., Ding H. Endothelium-derived hyperpolarizing factor: is there a novel chemical mediator? // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2002. - Vol. 29. - P. 153-160.

443. Turitto V.T., Weiss H.J, Zimmerman T.S., Sussman I.I. Factor VHI/von Willebrand factor in subendothelium mediates platelet adhesion // Blood. -1985. — Vol. 65.-P. 823-831.

444. Ueno H., Kanellakis P., Agrotis A. et al. Blood How regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 89-96.

445. Ugustin H.G., Kozian D.H., Johnson R.C. Differentiation of endothelial cells: analysis of constitutive and activated cells fenotypes //. Byoessays. -1994. Vol. 16. -P. 901-906.

446. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89. - N 2A. - P. 3 A-9A.

447. Urakami-Harasawa L., Shimokawa H., Nakashima M. et al. Importance of endothelium-derived hyperpolarizing factor in human arteries // Clin. Invest. -1997. -Vol. 100.-P. 2793-2799.

448. Ushio-Fukai M., Tang Y., Fukai T. Novel role of gp91 (phox)-containing NAD(P)H oxidase in vascular endothelial growth factor-induced signaling and angiogenesis//Circ. Res. -2002. Vol. 91. -N 1. -P. 160-167.

449. Valen G., Yan Z.Q., Hansson G.K. Nuclear factor kappa-B and the heart // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. - Vol. 38.-P. 307-314.

450. Valgimigli M., Merli E., Malagutti P. et al. Endothelial dysfunction in acute and chronic coronary syndromes: evidence for a pathogenetic role of oxidative stress // Arch. Biochem. Biophys. 2003. - Vol. 420. -N 2. - P. 255-261.

451. Venugopal S.K., Devaraj S., Yuhanna I. et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells // Circulation.-2002.-Vol. 106.-P. 1439-1441.

452. Verma S., Li S.H., Badiwala M.V. et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein // Circulation. -2002.-Vol. 105.-P. 1890-1896.

453. Verma S., Wang C.H., Li S.H. et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis // Circulation. -2002.-Vol. 106.-P. 913-919.

454. Vischer U.M. von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease // J. Thromb. Haemost. 2006. - |N 4. - P. 1186-1193.

455. Visioli F. Effects of vitamin E on the endothelium: equivocal? Alpha-tocopherol and endothelial dysfunction // Cardiovasc. Res. — 2001. Vol. 51.- N 2. -P. 198-201.

456. Vita J.A., Keaney J.F. Hormone replacement therapy and endothelial function: the exception that proves the rule? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21.-P. 1867-1869.

457. Vita J.A., Treasure C.B., Nabel E.G. Coronary vasomotor response to acetylcholine relate to risk factor for coronary artery disease // Circulation. -1990. -Vol. 81.-P. 491-498.

458. Vogel RA. Cholesterol lowering and endothelial function // Am. J. Med. -1999.-Vol. 107.-P. 479-487.

459. Wagner D.D. Cell biology of von Willebrand factor // Annu Rev. Cell. Biol. -1990.-N 6.-P. 217-246.

460. Walford G., Loscalzo J. Nitric oxide in vascular biology // J. Thromb. Haemost. -2003.-N l.-P. 2112-2118.

461. Wall U., Jern C., Jem S. High capacity for tissue-type plasminogen activator release from vascular endothelium in vivo // J. Hypertens. -1997. Vol. 15. -P. 1641-1647.

462. Wang C.H., Li S.H., Weisel R.D. et al. C-reactive protein upregulates angiotensin type 1 receptors in vascular smooth muscle // Circulation. 2003. - Vol. 107.-P. 1783-1790.

463. Wang X., Quinn P.J. Vitamin E and its function in membranes // Prog. Lipid. Res. 1999. - Vol. 38. - P. 309-336.

464. Watkins M.T., Patton G.M., Soler H.M. et al. Synthesis of 8-epi-prostaglandin £2alpha by human endothelial cells: role of prostaglandin Ь2 synthase // Biochem. J. — 1999. Vol. 344. - P. 747-754.

465. Welt F.G., Tso C., Edelman E.R. et al. Leukocyte recruitment and expression of chemokines following different forms of vascular injury // Vase. Med. 2003. -N 8. -P. 1-7.

466. Wild M.K., Huang M.C., Schulze-Horsel U. et al. Affinity, kinetics, and thermodynamics of E-selectin binding to E-selectin ligand-1 // Biol. Chem. 2001. — Vol. 276.-P. 31602-31612.

467. Williams I.L., Chowienczyk P.J., Wheatcroft S.B. et al. Endothelial Function and Weight Loss in Obese Humans // Obes. Surg. 2005. - Vol. 15. -N 7. - P. 10551060.

468. Williams S.B., Goldfine A.B., Timimi F.K. et al. Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo // Circulation. -1998.-Vol. 97.-P. 1695-1701.

469. Williams S.B., Upchurch GRJ et al. Homocysteine decreases bioaviable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase // J. Biol. Chem.—1997.— Vol. 272-P. 17012-17017.

470. Witztum J.L., Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis//J. Clin. Invest. -1991. Vol. 88. -P. 1785-1792.

471. Wolin M.S. Interactions of oxidants with vascular signaling systems // Artenoscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. - 20. - P. 1430-1442.

472. Woo K.S., Chook P. et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in human // Circulation.—1997—Vol. 96 — P. 2542-2544.

473. Wood K.M., Cadogan M.D., Ramshaw A.L. et al. The distribution of adhesion molecules in human atherosclerosis // Histopathology. 1993. - Vol. 22. - P. 437-444.

474. Xu D., Emoto N., Giaid A. et al. ECE-1: a membrane-bound metalloprotease that catalyzes the proteolytic activation of big endothelin-1 // Cell. -1994. Vol. 78. -P. 473-485.

475. Yamashita A., Sumi T., Goto S. et al. Detection of von Willebrandfactor and tissue factor in platelets-fibrin rich coronary thrombi in acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 2006. - Vol. 97. - P. 26-28.

476. Yao L., Pan J., Setiadi H. et al. Interleukin 4 or oncostatin m induces a prolonged increase in P-selectin mRNA and protein in human endothelial cells // Exp. Med.-1996.-Vol. 184.-P. 81-92.

477. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G., McGeer P.L. Generation of C-reactive protein and complement components in atherosclerotic plaques // Am. J. Pathol. -2001.-Vol.-158.-P. 1039-1051.

478. Yasojima K., Schwab C., McGeer E.G., McGeer P.L. Human neurons generate C-reactive protein and amyloid P: upregulation in Alzheimer's disease // Brain. Res. -2000.-Vol. 887.-P. 80-89.

479. Yeboah J., Crouse J.R., Fang-Chi Hsu et al. Brachial Flow-Mediated Dilation Predicts Incident Cardiovascular Events in Older Adults The Cardiovascular Health Study//Circulation.-2007.-Vol. 115.-P. 2390-2397.

480. Yip H.K., Wu C.J., Chang H.W. et al. Prognostic Value of Circulating Levels of Endothelin-1 in Patients After Acute Myocardial Infarction Undergoing Primary Coronaiy Angioplasty//Chest.-2005.-Vol. 127.-N5.-P. 1491-1497.

481. Yoshida M., Imaizumi T., Ando S. et al. Impaired forearm vasodilation by acetylcholine in patients with hypertension // Heart. Vessels. 1991. - N 6. - P. 218223.

482. Yoshizumi M., Perrella M.A., Burnett J.C. Jr. et al. Tumor necrosis factor downregulates an endothelial nitric oxide synthase mRNA by shortening its half-life // Circ. Res. -1993. Vol. 73. -P. 205-209.

483. Yudkin J.S., Kumari M., Humphries S.E., Mohamed-Ali V. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link? // Atherosclerosis. -2000. Vol. 148. -P. 209-214.

484. Yusuf S., Dagenais G., Pogue J. et al. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investimators //N. Engl. J. Med. -2000. Vol. 342. -N 3. -P. 154-160.

485. Yusuf S., Seleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart

486. Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. // N. Engl. J. Med. 2000. -Vol. 342. -N3.-P. 145-153.

487. Zeiher A.M., Drexler H., Saurbier B. et al. Endothelium-mediated coronary blood flow modulation in humans. Effects of age, atherosclerosis, hypercholesterolemia, and hypertension // Clin. Invest. 1993. - Vol. 92. - P. 652662.

488. Zhang X. at al. Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production // Am. J. Physiol. Renal. Physiol.—2000.—Vol. 279.—P.671-678.

489. Ziegler T., Silacci P., Harrison V.J. et al. Nitric Oxide synthase expression in endothelial cells exposed to mechanical forces // J. Am. Heart. Associât. 1998. - Vol. 32.-P. 351-355.

490. Zou M.H., Shi C., Cohen R.A. Oxidation of the zinc-thiolate complex and uncoupling of endothelial nitric oxide synthase by peroxynitrite // J. Clin. Invest. -2002.-Vol. 109.-P. 817-826.

491. Zouridakisl E.G., Schwartzmanl R., Garcia-Moll X. et al. Kaskil Increased plasma endothelin levels in angina patients with rapid coronary arteiy disease progression // Eur. Heart. J. 2001. - Vol. 22,- P. 1578-1584.

492. Zouridakisl E.G., Vanhoutte P.M. The alternative: EDHF // Mol. Cell. Cardiol. -1999.-Vol. 31.-P. 15-22. ;7