Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Взаимосвязь функционального состояния эндотелия и течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

034608907

На правах рукописи

Уразовская Ирина Леонидовна

Взаимосвязь функционального состояния эндотелия и течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т

14.01.05 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

" 2 СЕН 2010

Москва-2010

004608907

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Шпектор Александр Вадимович

Аронов Давид Меерович

Голухова Елена Зеликовна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова

Защита состоится

'010 года в часов на

заседании диссертационного совет^ Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, д.20, корп.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан Ц/И^.^У 2010 го д.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Эндотелий играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов, процессах тромбообразовааия и фибринолиза (Behrendt D., 2002; Hansson G., 2005). В базальном состоянии доминируют вазодилатирующие и атромбогенные свойства эндотелиальных клеток (Gimbrone М., 1999). Однако, при развитии эндотелиальной дисфункции начинает преобладать выделение эндотелием веществ, способствующих тромбообразованию и вазоконстрикции (Rubanyi G., 1993; Hansson G.,2005).

Показано, что эндотелиальная дисфункция играет важную роль в патогенезе ИБС. Она является достоверным предиктором развития сердечнососудистых заболеваний у исследуемых с интактными, по данным коронарографии, коронарными артериями и наличием факторов риска развития атеросклероза, такими как гиперхолестеринемия, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет (Shechter М., 2009). В ряде работ показано, что дисфункция эндотелия ухудшает прогноз у пациентов с хроническими формами ИБС, увеличивая количество острых инфарктов миокарда, инсультов и частоту внезапных сердечно-сосудистых смертей при длительном наблюдении (Schachinger V., 1999; Suwaidi А., 2000; Neunteufl Т., 2000; Kitta Y., 2009). В то же время, малоизученным остается вопрос о роли эндотелиальной дисфункции у больных с острым коронарным синдромом. В литературе отсутствуют данные о взаимосвязи функционального состояния эндотелия и течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (OHMnST).

Цель исследования: Изучение взаимосвязи функционального состояния эндотелия и течения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST Задачи исследования:

1. Оценить функциональное состояние эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Изучить влияние эндотелиальной дисфункции на клиническое течение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и ее прогностическое значение.

3. Оценить взаимосвязь между функциональным состоянием эндотелия и кровотоком в инфаркт-связанной артерии у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ЙТ.

4. Сравнить уровень высокочувствительного С-реактивного белка, фактора фон Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена, эндотелиальных адгезивных молекул, эндотелина-1, оксида азота, р-селектина у пациентов с различным кровотоком в инфаркт-связанной артерии с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

5. Изучить взаимосвязь между исходным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, фактора фон Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена, эндотелина-1, оксида азота, р-селектина и результатами теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

6. Оценить влияние медикаментозной терапии на функцию эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т.

Научная новизна работы.

Впервые выявлена достоверная взаимосвязь между функциональным состоянием эндотелия, определяемым с помощью теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) и состоянием инфаркт-связанной артерии (ИСА) у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

Установлена взаимосвязь результатов теста ЭЗВД ПА и госпитального течения ОИМпЭТ. Впервые доказана связь между исходным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка, фактора фон Виллебранда и состоянием инфаркт-связанной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ.

Показано, что предшествующая терапия ингибиторами АПФ и прием высоких доз статинов в госпитальном периоде ОИМпЗТ улучшают функцию эндотелия.

Практическая значимость работы.

Показано, что использование в клинической практике простого, неинвазивного теста ЭЗВД ПА у больных ОИМ дает возможность оценить прогноз у пациентов с ОИМпЗТ. Установлено, что проведение теста ЭЗВД ПА способствует выявлению пациентов со спонтанным восстановлением кровотока в ИСА, что влияет на тактику ведения этих больных.

Показано, что для улучшения функции эндотелия целесообразно использовать высокие дозы статинов и длительную терапию ингибиторами АПФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии в среднем по группе достоверно снижена по сравнению со здоровыми людьми.

2. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ со спонтанным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии достоверно выше в сравнении с пациентами с окклюзией инфаркт-связанной артерии и не отличается от результатов теста у здоровых людей.

3. У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т и дилатацией плечевой артерии <5%, при проведении теста эндотелий-зависимой вазодилатации, достоверно чаще возникают острая аневризма сердца, ранняя постинфарктная стенокардия, нарушения ритма сердца, острая левожелудочковая недостаточность по сравнению с больными у которых этот показатель был >5%

4. Концентрация фактора фон Виллебранда и высокочувствительного_С-реактивного белка в крови достоверно выше у больных с окклюзией инфаркт-связанной артерии, по сравнению с больными со спонтанным тромболизисом.

5. У пациентов, принимавших до развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST амбулаторно ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента исходная эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии была выше, чем у больных не получавших препараты этой группы. У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших в стационаре высокие дозы статинов, отмечалась лучшая динамика эндотелий-зависимой вазодилатации по сравнению с пациентами, получавшими меньшие дозы этих препаратов

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в лечебный процесс отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры кардиологии факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Личное участие автора.

Автор самостоятельно проводил набор всех включенных в исследование пациентов, осуществлял дальнейшее наблюдение и забор крови. Автором проводились все измерения при выполнении теста ЭЗВД ПА с использованием ультразвуковой системы SONOS 5500 Imaging System. В ходе сбора клинического материала проводилось обследование пациентов, визуальная оценка результатов коронарографии и ангиопластик, осуществлялся анализ крови на высокочувствительный С-реактивный белок, тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого активатора плазминогена, фактора фон Виллебранда,

эндотелин-1, оксида азота, р-селектин. Автор самостоятельно проводил статистическую обработку и анализ полученных в ходе исследования данных.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Европейском конгрессе кардиологов (Испания, Барселона, 2009), Европейском конгрессе «Acute Cardiac Саге» (Франция, Париж, 2008), международном симпозиуме «Progress in Acute Coronary Syndrome» (Италия, Рим, 2007), где работа заняла 1 место в рамках конкурса Young Investigator Award. Тезисы докладов были представлены и опубликованы в сборниках тезисов «European Heart Journal», «Progress in Acute coronary Syndromes», «Acute Cardiac Саге». Материалы диссертации также были доложены на итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (2009 г). Апробация состоялась на совместной конференции кафедр кардиологии, терапии №2 ФПДО МГМСУ и врачей кардиологического отделения для больных острым инфарктом миокарда ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы 6 мая 2010 года

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них три в рецензируемых изданиях, рекомендованных и утверждённых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, четыре публикации было в международных кардиологических изданиях.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 106 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материалов и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 40 отечественных и 102 иностранных источника. Диссертация содержит 25 таблиц и 4 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 84 пациента (средний возраст 56,9± 11,7) с ОИМпЭТ, доставленных в отделение кардиореанимации ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы, в первые трое суток заболевания. Клиническая характеристика больных с ОИМпБТ представлены в таблице 1.

Таблица 1 Клиническая характеристика пациентов с ОИМп8Т

Параметры ОИМп8Т(п=84)

Пол:

-мужчины 66 (78,6%)

-женщины 18(21,4%)

Возраст, годы 56,9±11,7

Артериальная гипертензия 66 (78,6%)

Сахарный диабет 17 (20,2%)

Курение 46 (55%)

Стенокардия напряжения в 36 (43%)

анамнезе

Инфаркты миокарда в анамнезе 7 (8,3%)

Предынфарктная стенокардия 38 (45,2%)

Контрольную группу составили 40 здоровых добровольцев (27мужчин и 13 женщины, средний возраст 52,7±12,58), без клинических проявлений ИБС, достоверно не отличавшихся от пациентов с ОИМпБТ по полу и возрасту. Критериями включения в исследование были:

1. первые 72 часа от начала развития острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента 8Т;

2. экстренная коронарография и ангиопластика в первые сутки госпитализации

Критериями постановки диагноза острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента БТ явилось определение Европейского Общества Кардиологов и Американского Колледжа Кардиологии (ЕОК/АКК) 2007 г Критериями исключения из исследования были: 1. проведение тромболитической терапии 2. кардиогенный шок

3. проведение длительных реанимационных мероприятий 4. терапия пролонгированными нитратами (в случае внутривенного введения нитратов, пациент включался в исследование не ранее чем через час после прекращения инфузии препарата) 5. анемия 6. тиреотоксикоз 7. острые воспалительные процессы 8. системные заболевания.

Всем пациентам в течение первых суток после госпитализации выполнялась коронарная ангиография по стандартной методике на аппарате INTEGRIS Н5000С фирмы Phillips. Пациентам проводилась местная анестезия по методу Jadkins M. с введением катетера путем чрескожной пункции бедренной артерии по Seldinger S. В качестве контрастного вещества использовался « Омнипак ».

У пациентов оценивался кровоток по инфаркт-связанной артерии по шкале TIMI. Согласно шкале TIMI, кровоток T1MI 0 определялся как окклюзия с отсутствием антеградного кровотока по артерии. При кровотоке TIMI II, контрастное вещество проникало за зону сужения и заполняло дистальное русло артерии, однако скорость проникновения и вымывания контраста была значительно замедленна, по сравнению с нестенозированными сосудами. При кровотоке TIMI III сохранялся антеградный кровоток, сопоставимый с кровотоком нестенозированных сосудов. Запись коронарографии дополнительно оценивалась независимым экспертом.

Для оценки функционального состояния эндотелия проводился тест эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, по методике, описанной Celermajer и соавт. 1992 и руководствуясь протоколом, изложенным в рекомендациях Международной рабочей группы.(Corretti М.С. и соавт 2002) Исследование проводилось с использованием цифровой ультразвуковой системы SONOS 5500 Imaging System (Philips Medical Systems). Во время проведения теста положение УЗ датчика относительно плеча пациента было фиксированным. Глубина и усиление ультразвукового сигнала подбирались для получения оптимального изображения плечевой артерии с наилучшей визуализацией границы раздела «интима-просвет сосуда» передней и задней стенок; данные

параметры оставались неизменными на протяжении всего исследования. Тест ЭЗВД ПА выполнялся всем больным с OHMnST в течение первых суток после госпитализации, до проведения коронарографии, и повторно на 7-14 сутки инфаркта миокарда.

При поступлении, а также на 7-14 сутки всем пациентам с OHMnST выполнялись заборы крови. Проводилась пункция периферической вены, кровь самотеком собиралась в пробирки с цитратом натрия, ЭДТА. Всем больным проводился биохимический анализа крови (определение уровня КФК, КФК-МВ, холестерина и его фракций, глюкозы). Пациентам также выполнялось определение уровня кардиоспецифического Т-тропонина иммунохимическим методом на аппарате Elecsys 1010 с использованием реактивов производства фирмы «Roche», повышенным считался уровень кардиоспецифического Т-тропонина выше 0,100 нг/мл.

В дальнейшем, для определения уровня тканевого активатора плазминогена (ТАП), ингибитора активатора плазминогена первого типа (ИТАП), антигена фактора фон Виллебранда (vWF), р-селектина, высокочувствительного С-реактивного белка проводилось центрифугирование плазмы со скорость 2500g в течение 15 мин. Плазма замораживалась при температуре минус 25С° и в дальнейшем хранилась при температуре минус 80С°. Для проведения анализа уровня оксида азота (NO), эндотелина-1 центрифугирование проводилось со скоростью 1000g в течение 15 минут с последующей заморозкой аликвот в течение 30 минут при температуре минус 25С° и в дальнейшем плазма хранилась при температуре минус 80С°.

Для определения уровня ТАП, ИТАП, vWF, р-селектина, эндотелина-1 использовался метод ELISA с использованием стандартных наборов ELISA Kit фирмы «Technoclone» Для определения уровня эндотелина-1 использовались стандартные наборы Endothelin (1-21) фирмы BIOMEDICA.

Определение концентрации оксида азота в кровотоке проводилось с использованием реакции Грисса. Кроме того, на 1-ые сутки ОИМ больным

проводилось определение уровня высокочувствительного С-реактивного белка в серии анализов по стандартной методике на фотометрическом анализаторе с использованием реактивов фирмы «HUMAN»

Анализ полученных данных проводился на персональном компьютере с использованием программ Statistica 6.0. Statcalc. Результаты представлены как выборочное среднее ± стандартное квадратичное отклонение. Оценка попарных различий между группами проводилась с использованием парного t-теста. Сравнение частот признака в двух несвязанных группах проводилось с помощью метода таблиц 2x2 с помощью критерия "¡С, а в случае числа наблюдений <5-с помощью точного критерия Фишера. Статистически достоверными различия считались при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов с OMMnST на 1-3 сутки OMMnST результаты теста ЭЗВД ПА были достоверно ниже чем у добровольцев без клинических проявлений ИБС (9,38±6,77% и 13,91±5,6% соответственно; р=0,0003). В дальнейшем, в динамике у пациентов с ОИМ к 7-14 суткам наблюдается достоверное увеличение результатов теста ЭЗВД ПА по сравнению с первыми сутками ОИМ (9,38±6,77% и 10,98±5,08% соответственно; р=0,008). Тем не менее, и в эти сроки ЭЗВД ПА у больных с OHMnST оставалась меньше, чем в контрольной группе (рис. 1).

15

р(1-2)=0,0003 13 91 D(2-3)=0,008

р(1-3)-0,02 □ Контрольная группа

10,98

ел Л

7

И 1-Зсутки ОИМ

□ 7-14сутки ОИМ

3

Рисунок 1. ЭЗВД ПА у пациентов с OMMnST и контрольной группы

Полученные данные позволяют предположить, что дисфункция эндотелия играет роль в возникновении ОИМп8Т. При дисфункции эндотелия усиливается процесс тромбообразования, ухудшается фибринолиз и стимулируется вазоконстрикция. Таким образом, возникновение ОИМп8Т совпадает с «пиком» дисфункции эндотелия, определяемого с помощью теста ЭЗВД ПА.

Вазодилатация и результаты теста ЭЗВД ПА зависят от выброса в кровоток N0. Нами была определена концентрация N0 в кровотоке пациентов с ОИМпЗТ на 1-3 и на 7-14 сутки заболевания. Достоверной разницы концентрации N0 в общем кровотоке у пациентов с ОИМпБТ на 1-3 и на 7-14 сутки не получено 29,25±27,0 ммоль/л и 20,25±9,61 ммоль/л, соответственно; р>0,05). Кроме того, нами не выявлено достоверной корреляции уровня N0 с результатами теста ЭЗВД ПА. Это можно объяснить тем, что период полураспада N0 в кровотоке составляет всего несколько секунд и его концентрация в общем кровотоке малоинформативна для оценки функции эндотелия.

В дальнейшем мы разделили всех пациентов с ОИМпБТ на 2 группы, в зависимости от результатов теста ЭЗВД ПА. Группу А составили пациенты с ЭЗВД ПА<5%, группу В пациенты с ЭЗВД ПА>5%. Как видно из таблицы 2, при сравнении двух групп, оказалось, что в группе с ЭЗВД ПА<5% по сравнению с пациентами с ЭЗВД ПА>5% отмечалось достоверно большее количество осложнений 0ИМп8Т, таких как острая аневризма сердца, ранняя постинфарктная стенокардия, нарушения ритма сердца, острая левожелудочковой недостаточность. Достоверные отличия между группами были получены и по конечной комбинированной точке, представляющей собой сумму всех случаев развития ранней постинфарктной стенокардии, повторных ОИМ, нарушений ритма сердца, явлений острой левожелудочковой недостаточности (60% и 5%; р<0,0001)

Таблица 2 Частота осложнений у пациентов с OHMnST в зависимости от ЭЗВД

ПА.

Осложнения ОИмп8Т Группа А (п=25) Группа В (п=59) Р

Острая аневризма сердца 20(80%) 6(10%) <0.0001

Ранняя постинфарктная стенокардия 8(32%) 4(7%) 0.0049

Нарушения ритма сердца 4(16%) 1(2%) 0.025

Острая левожелудочковая недостаточность 4(16%) 1(2%) 0.025

Комбинированная конечная точка (ранняя постинфарктная стенокардия, повторных ИМ, нарушения ритма, острая левожелудочковая недостаточность) 15(60%) 3(5%) <0.0001

Группа А - пациенты с ЭЗВД ПА <5% Группа В - пациенты с ЭЗВД ПА>5%

Таким образом, у пациентов с OHMnST и низкими показателями теста ЭЗВД ПА достоверно чаще отмечалось неблагоприятное течение OHMnST

Учитывая роль эндотелия в процессах фибринолиза, мы проанализировали взаимосвязь функционального состояния эндотелия, определяемого с помощью теста ЭЗВД ПА и состояние инфаркт-связанной артерии. В зависимости от результатов коронарографии, выполненной при поступлении в стационар пациенты с OHMnST были разделены на 2 группы. В группу 1 включен 51 пациент с OHMnST, с сохраняющейся по данным коронарографии окклюзией ИСА (TIMI 0). Группу 2 составили 33 пациента с OHMnST, с кровотоком по ИСА (TIMI II-III). Как видно из таблицы 3 в группе 2 отмечалась более высокая

фракция выброса левого желудочка, что соответствует литературным данным о более благоприятном течении ОИМп8Т у больных со спонтанным тромболизисом.

Таблица 3. Клиническая характеристика пациентов в зависимости от состояния

ИСА

Показатель Группа 1 (п=51) Группа 2 (п=33) Р

Возраст, годы 57,9±13 59,5±9,9 0,62

Артериальная гипертензия 39 (76,5%) 27 (82%) 0.55

Сахарный диабет 13 (25,5%) 4(12%) 0,14

Курение 28 (55%) 18(54,5%) 0.97

Гиперлипидемия 33 (65%) 22 (67%) 0.85

Стенокардия напряжения в анамнезе 23 (45%) 13 (39,4%) 0,60

Фракция выброса ЛЖ, % 50,8±10,5 56±11,5 0,005

Инфаркты миокарда в анамнезе 3 (6%) 4 (12%) 0,31

Предынфарктная стенокардия 21 (41,2%) 17(51,5%) 0,35

Инфаркт миокарда:

Передней стенки ЛЖ 16(31,4%) 17(51,5%) 0,06

Задней стенки ЛЖ 32 (63%) 15 (45,4%) 0,11

Группа 1 -пациенты с OHMnST с сохраняющейся окклюзией ИСА(Т1М1 0) Группа 2 - пациенты с OHMnST с кровотоком по ИСА (TIMI II-III)

Нами впервые было показано, что у пациентов с OHMnST со спонтанным восстановлением кровотока в ИСА на 1-3 сутки OHMnST эндотелий-зависимая вазодилатация высокодостоверно превышала показатели ЭЗВД ПА у больных с сохраняющейся окклюзией ИСА (13,2±7,5% и 6,9±4,8% соответственно; р=0,000016). При этом в группе пациентов со спонтанным восстановлением кровотока в ИСА, показатели ЭЗВД ПА достоверно не отличались от ЭЗВД ПА у добровольцев в контрольной группе (13,91±5,6% и 13,2±7,5% соответственно; р=0,39). В то же время, у пациентов с сохраняющейся окклюзией, результаты теста ЭЗВД ПА на 1-3 сутки OHMnST были достоверно ниже чем в группе контроля (6,9±4,8% и 13,91±5,6% соответственно; р <0,00001) (Рис.2).

£ ад

m

15 Щ

10 | 5 I

\ ш

о[.........:::

Контрольная 1-Зсутки 7-14сутки группа OHM ОИМ

р(1-2)<0,00001

»11.3

Пациенты с окклюзией ИСА

И Пациенты со спонтанным восстановлением кровотока в ИСА

Рисунок 2 Сравнение результатов теста ЭЗВД ПА в контрольной группе, у пациентов с ОИМпЯТ с Окклюзией ИСА и со спонтанным восстановлением кровотока в ИСА на 1-3 и на 7-14 сутки

В дальнейшем к 7-14 суткам ОИМггёТ, у пациентов с окклюзией ИСА функция эндотелия по данным ЭЗВД достоверно улучшалась (6,9±4,8% и 10,8±5,1% соответственно; р<0,000052), а у больных со спонтанным восстановлением кровотока результаты теста ЭЗВД ПА в динамике существенно не менялись (Рис.2).

Таким образом, у пациентов со спонтанным восстановлением кровотока в ИСА функциональная активность эндотелия по данным теста ЭЗВД ПА, достоверно не отличается от его функциональной активности у лиц без клинических признаков ИБС. В тоже время у больных с сохраняющейся окклюзией ИСА, показатели ЭЗВД ПА на 1-3 сутки заболевания, были резко снижены, по сравнению с контрольной группой и с пациентами с ОИМпвТ и спонтанным тромболизисом в ИСА. Это позволяет предположить, что при сохранении функции эндотелия происходит активация фибринолиза, обеспечивающая эффективный тромболизис в ИСА. Если же имеет место

дисфункция эндотелия, то собственная фибринолитическая система не может обеспечить адекватный лизис коронарного тромба..

Ключевыми регуляторами фибринолитической системы, являются вырабатываемые эндотелием ТАП и его ингибитор ИТАП. В ходе работы мы определяли концентрацию ТАП и ИТАП в общем кровотоке у больных с ОИМп8Т и в контрольной группе.

По нашим данным, у больных со спонтанным тромболизисом концентрация ТАП оказалась ниже, в сравнении с концентрацией ТАП у пациентов с ОИМпБТ с сохраняющейся окклюзией ИСА (2,52 ±5,14 Ед/мл и 7,96 ±16,35 Ед/мл, соответственно; р=0,53). Таким образом, общая концентрация ТАП в крови не коррелирует с эффективностью фибринолиза. Более того, можно предположить что, при сохранении тромботической окклюзии происходит дополнительный выброс ТАП в общий кровоток. Этот на первый взгляд парадоксальный результат можно объяснить тем, что по данным литературы активность ТАП в общем кровотоке низкая, но оказалось, что его способность превращать неактивный плазминоген в плазмин резко увеличивается в присутствии фибрина. Фибрин является поверхностью, на которой ТАП и плазминоген связываются в комплексы. При связывании с фибрином каталитическая активность ТАП увеличивается в 3 раза (Ноу1аег15 М, 1982). Кроме того, связанный с фибрином ТАП не ингибируется ИТАП, в отличие от свободного ТАП в кровотоке. Помимо этого, образующийся на фибриновой поверхности плазмин не инактивируется а2-антиплазмином, в то время как свободный плазмин им быстро ингибируется.

Таким образом, для процесса фибринолиза решающим является не общая концентрация ТАП и ИТАП в кровотоке, а способность эндотелия быстро выделить ТАП в том месте, где происходит тромбообразование и образуются нити фибрина. Это обеспечивает быстрый и эффективный тромболизис.

Имеются экспериментальные данные, указывающие на то, что способность клеток эндотелия выделять ТАП, коррелирует с его способностью к

выработке NO (Lofstrom 2000, Robinson, 2008). Это позволяет объяснить наши данные о корреляции между тестом ЭЗВД ПА и спонтанным фибринолизом у больных OHMnST. Таким образом, тест ЭЗВД ПА можно рассматривать как универсальный метод оценки функции эндотелия у пациентов с OHMnST, отражающий не только эндотелий-зависимую вазодилатацию, но и эффективность фибринолиза.

ИТАП является блокатором активности молекул ТАП, которые попадают в свободный кровоток. Как по нашим, так и по литературным данным концентрация ИТАП у больных с ОИМ повышена, это можно рассматривать как компенсаторную реакцию на выброс молекул ТАП. Мы не получили достоверной разницы концентрации ИТАП межу группами пациентов с OHMnST в зависимости от состояния ИСА (16,3 8± 19,71 и 11,41±15,56Ед/мл, соответственно; р=0,53), также отсутствует разница в концентрации эндотелина-1 и р-селектина между больными со спонтанным восстановлением кровотока по сохраняющейся окклюзией ИСА.

Синтезируемый эндотелием vWF необходим для адгезии тромбоцитов, что является пусковым механизмом тромбообразования в коронарных артериях. При сравнении концентрации vWF у больных с OHMnST в зависимости от состояния ИСА. Оказалось, что у больных с сохраняющейся в 1-3 сутки окклюзией ИСА концентрация vWF достоверно выше в первые трое суток (1,13±0,34 и 0.77±0.4, соответственно; р=0,0009). К 7-14 суткам это различие исчезает. Полученные данные позволяют сделать предположение о том, что повышение уровня vWF делает коронарный тромбоз более устойчивым к спонтанному троболизису.

Как известно, прогноз у больных с ОИМ коррелирует с концентрацией высокочувствительного С-реактивного белка. Сравнение уровня высокочувствительного С-реактивного белка у больных с OHMnST с окклюзией и спонтанным фибринолизом в ИСА было впервые проведено в настоящей работе. Оказалось, что при сохраняющейся окклюзии ИСА уровень высокочувствительного С-реактивного белка был достоверно выше, чем в группе

контроля (13,4±12,25 и 4,8±1,89, соответственно; р=0,0035). В тоже время, у больных со спонтанным восстановление кровотока в ИСА, он не отличался от пациентов без ИБС. В нашей работе была установлена корреляция концентрации у\УР с высокочувствительным С-реактивным белком. Это позволяет предположить, что отрицательное прогностическое значение повышения уровня высокочувствительного С-реактивного белка может быть связано, в том числе, и с его влиянием на функцию эндотелия.

Учитывая важную роль эндотелия в патогенезе острого инфаркта миокарда, большое практическое значение имеет вопрос о коррекции дисфункции эндотелия. В нашей работе всем пациентам выполнялось восстановление кровотока путем чрескожной транслюминальной ангиопластики, поэтому мы не могли оценить влияние эндоваскулярного лечения на функцию эндотелия. По данным литературы у больных с хроническими формами ИБС и артериальной гипертонией эндотелиальная функция улучшалась при использовании препаратов из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и статинов. Эти препараты также входят в стандартную схему лечения у больных с ОИМпЭТ и их получало абсолютное большинство больных в данном исследовании. Поэтому, в связи с отсутствием контроля, оценить их влияние на состояние эндотелия не представляется возможным. Однако, среди пациентов участвовавших в исследовании были принимавшие иАПФ амбулаторно. При сравнении результатов теста ЭЗВД ПА у пациентов получавших на догоспитальном этапе иАПФ, и не получавших данные препараты, оказалось, что у пациентов принимавших иАПФ ЭЗВД при поступлении была достоверно выше, в сравнении с не не получавшими данные препараты (11,89±5,1% и 8,96± ±6,9%, соответственно; р=0,03). Нам не удалось выявить динамику ЭЗВД среди пациентов принимавших иАПФ в зависимости от дозы препарата.

р=0,03

1 1 ,8 9

НПациенты не

□ Пациенты,

принимавшие и-АПФ

принимавшие и-АПФ

Рисунок 3 Сравнение ЭЗВД ПА на 1-3 сутки ОИМпЗТ у пациентов принимавших и не принимавших и-АПФ на догоспитальном этапе.

В дальнейшем, мы сравнили динамику ЭЗВД ПА в зависимости от дозы статинов, которые пациенты получали во время стационарного лечения. Все пациенты были разделены на две группы. В первой группе пациенты получали аторвастатин в дозе 20 мг в сутки, во второй группе пациенты получали аторвастатин в дозе 40-80 мг в сутки. Оказалось, что прирост ЭЗВД был достоверно выше у больных, принимавших высокие дозы этого препарата (7,0±5,1% и 11,2±5,2% соответственно, р=0,001).

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии в среднем по группе достоверно снижена по сравнению со здоровыми людьми.

2. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента вТ со спонтанным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии достоверно выше, чем у больных с сохраняющейся окклюзией и достоверно не отличается от результатов теста у здоровых лиц.

3. У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента вТ и дилатацией плечевой артерии <5%, при проведении теста эндотелий-

зависимой вазодилатации, достоверно чаще возникают острая аневризма сердца, ранняя постинфарктная стенокардия, нарушения ритма сердца, острая левожелудочковая недостаточность по сравнению с больными у которых этот показатель был >5%

4. У пациентов с окклюзией инфаркт-связанной артерии отмечается достоверное увеличение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии к 7-14 суткам по сравнению с исходной эндотелий-зависимой вазодилатацией плечевой артерии. У больных со спонтанным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии по сравнению с исходной эндотелий-зависимой вазодилатацией в динамике достоверно не изменяется.

5. У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ с сохраняющейся окклюзией инфаркт-связанной артерии, по сравнению с пациентами со спонтанным тромболизисом, достоверно выше концентрация в крови фактора фон Виллебранда и высокочувствительного С-реактивного белка. Концентрация в крови тканевого активатора плазминогена, ингибитора тканевого активатора плазминогена, оксида азота, эндотелина-1 и Р-селектина в этих группах достоверно не отличается.

6. У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т, принимавших до развития острого инфаркта миокарда амбулаторно ингибиторы-ангиотензинпревращающего фермента исходная эндотелий-зависимая вазодилатация плечевой артерии выше, чем у больных не получавших эти препараты. У пациентов, получавших в стационаре высокие дозы статинов, отмечается лучшая динамика эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии по сравнению с пациентами, получавшими меньшие дозы этих препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с острых! инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST целесообразно проведение теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии. Результаты теста позволяют уточнить прогноз у пациентов, способствуют выявлению пациентов со спонтанным восстановлением кровотока в инфаркт-связанной артерии, что влияет на тактику ведения этих больных.

2. С учетом положительного влияния на функцию эндотелия терапии статинами в высокой дозе, больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST рекомендуется, как можно раньше начинать терапию высокими дозами статинов, например аторвастатином в суточной дозе 40-80 мг. Кроме того, с учетом положительного влияния ингибиторов-ангиотензинпревращающего фермента на функцию эндотелия пациентам с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST показана длительная терапия ингибиторами-ангиотензинпревращающего фермента.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Urazovskaya I, Vasilieva Е, Skrypnik D, Shpektor A. Patency of the infarct-related coronary artery correlates with brachial artery flow-mediated dilation. ( Состояние инфаркт-связанной артерии коррелирует с результатами теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии)// Progress in Acute coronary Syndromes -2007, p.55

2. Уразовская И.Л., Скрыпник Д.В., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. Влияние состояния эндотелия на возможность спонтанного тромболизиса у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST // Креативная кардиология.-2008- №1.- С.36-38

3. Urazovskaya I, Skrypnik D, Vinogradova D, Vasilieva E, , Shpektor A. Endothelial function and spontaneous reperfusion in patients with acute myocardial infarction

(Функция эндотелия и спонтанная реперфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда) // Acute Cardiac Care - 2008. - 10 (Suppl 3): 2 - p. 24-25.

4. Уразовская И.Л., Виноградова Д.А., Скрыпник Д.В., Васильева Е.Ю., Шпектор А.В. Дисфункция эндотелия у больных с острым коронарным синдромом // Креативная кардиологин.-2009-№1.-С. 50-54

5. О.В. Макарычева, И.Н. Магомедова, И.Л. Уразовская, Д.А. Виноградова, ЕЛО. Васильева, А.В. Шпектор Связь дисфункции почек с состоянием эндотелия у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. // Креативная кардиология.-2009-№2.-С. 86-90

6. Vasilieva Е, Urazovskaya I, Skrypnik D, Shpektor A. Total occlusion of the infarct-related coronary artery correlates with brachial artery flow-mediated dilation in patients with ST-elevation myocardial infarction. (Окклюзия инфаркт-связанной артерии коррелирует с результатами теста эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии у пациентов с OHMnST) // Acute Card Care. 2009;11:155-159.

7. Urazovskaya I, Vasilieva E, Skrypnik D, Shpektor A. Low-hs-CRP and von Willebrand factor levels and high brachial artery flow-mediated dilation correlates with the spontaneous reperfusion in STEMI patients (Низкий уровень в кровотоке вч-СРБ, фактора Виллебранда и высокие показатели теста эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии коррелируют со спонтанной реперфузией у пациентов с OHMnST) // European Heart Journal, 2009-Abstract suppl., vol. 30, p. 476

Подписано в печать 03.07.2010 Заказ № 702 Тираж 100 экз. Отпечатано: ООО «Копировальные центры «В Печать!» г. Москва, ул. Трубная, д. 21 Телефон 651-64-48 www.vp24.ru