Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Маркеры неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрезкожным коронарным вмешательствам

□□3492510

На правах рукописи

Шмидт Евгения Александровна

МАРКЕРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ЭТ, ПОДВЕРГШИХСЯ ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ

14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 5 ФЕВ 2010

Кемерово -2010

003492510

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН »

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Берне Светлана Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Костин Владимир Иванович

доктор медицинских наук,

профессор Гарганеева Алла Анатольевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » (/¿■¿t/>Tt>2010 г. в /О часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу : 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

у 7 У {?/

Автореферат разослан «/ tM'^McJ-1^ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Разумов A.C.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Во всем мире не теряет актуальности проблема острого коронарного синдрома (ОКС), что подтверждается данными международных регистров. Актуальность проблемы ОКС подчеркивается и выпуском авторитетных рекомендаций Американского и Европейского обществ кардиологов [АСС/АНА, 2006; Eur. Heart J., 2006], а также соответствующими руководствами Российского общества кардиологов [ВНОК, 2006]. В связи с этим важной задачей является изучение возможных предикторов неблагоприятного прогноза заболевания у больных ОКС с элевацией сегмента ST.

Реваскуляризация миокарда при ОКС - основная задача неотложной кардиологии в последние десятилетия [Бокерия JI.A., Гудкова Р.Г., 1998; Иоселиани Д.Г., Роган C.B. и др., 2003]. Технологии чрескожных коронарных вмешательств (4KB) и стентирования коронарных артерий (КА) постоянно совершенствуются, однако существуют осложнения, которые ограничивают клиническую эффективность 4KB [Авакян-Зарандия Э.И., Сулимов В.А. и др., 2009; Самко А.Н., Павлов Н.А., 2001]. К наиболее значимым из них относятся тромбоз стента и рестеноз КА [Буза В.В., Карпов Ю.А. и др., 2009]. В литературе отсутствует единое понимание причин и механизмов возникновения коронарных осложнений 4KB, поэтому большой интерес представляет изучение факторов, способных влиять на развитие как в целом неблагоприятных коронарных событий (НКС), так и, в частности, тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС, перенесших 4KB в остром периоде заболевания [Першуков И.В., Батыра-лиев А.Н. и др., 2004; Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В. и др., 2007].

К настоящему времени выявлены специфические факторы, способствующие увеличению риска неблагоприятного исхода 4KB при ОКС: пожилой возраст, женский пол, сахарный диабет, снижение скорости клубочковой фильтрации и многососудистое поражение коронарного русла [Peason Т.А., Mensah G.A., Wayne A.R. et al., 2003; Ellis S.G., Roubin G.S. et al., 1988], a также повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), который в последнее время считается предиктором неблагоприятного прогноза в течение 30 дней после 4KB [Chew D.P., Bhatt D.L. et al., 2001; Scirica В., Morrow D., Cannon С. et al., 2007]. Широко изучаемые в настоящее время факторы воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД) в ряде исследований также показывают свою прогностическую значимость у пациентов с ОКС [Niccoli G., Lanza G., Spaziani С. et al., 2007]. Однако в настоящее время отсутствуют однозначные данные о прогностической ценности как конкретных лабораторных маркеров ЭД и неспецифического воспаления, так и сроков их определения. Интерес представляет изуче-

ние динамического изменения исходных уровней этих показателей у больных ОКС, подвергшихся экстренному 4KB со стентированием.

Анализ литературы показал, что для определения прогноза у больных ОКС с подъемом сегмента ST предложен ряд прогностических шкал, таких как TIMI ST elevation [Juan Sanchis J., Vicent Bodi V. et al, 2005] и CADILLAC [Hal-kin A. et al., 2005]. Однако в литературе отсутствует анализ сравнительной эффективности прогностических шкал, позволяющий определить наиболее приемлемую прогностическую модель для больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергающихся экстренной реваскуляризации миокарда посредством коронарного стентирования.

Актуальность работы обусловлена тем, что она ориентирована на выявление предикторов неблагоприятного прогноза заболевания в течение годового периода у больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству со стентированием симптомзависимой коронарной артерии (СЗА).

Цель исследования: выявить предикторы развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Задачи исследования:

1. Определить различия в частоте выявления традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST с благоприятным и неблагоприятным прогнозом в течение года.

2. Сравнить прогностическую значимость шкалы TIMI и CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

3. Оценить вклад неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

4. Определить предикторы развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

5. Разработать математическую модель прогнозирования неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Научная новнзна исследования

Доказано влияние остро возникших нарушений ритма, высокого класса острой сердечной недостаточности по Killip, длительности курения и наличия стенокардии в анамнезе, особенностей морфологии коронарного русла, а также факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным коронарным вмешательствам.

Впервые доказана различная прогностическая значимость провоспали-тельных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции, определяемых на первые сутки от развития острого коронарного синдрома и десятые сутки после проведения интервенционных вмешательств.

Установлены критерии риска развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST после имплантации металлического эндопротеза в симптомзависимую артерию.

Доказана высокая прогностическая эффективность шкалы CADILLAC для больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству на основании сравнительной оценки двух прогностических шкал (TIMI ST elevation и CADILLAC).

Разработана математическая модель прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов в течение годового периода у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.

Практическая значимость результатов работы

1. У больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному чрескожному коронарному вмешательству, применение шкалы CADILLAC в качестве скринингового метода в момент госпитализации, позволяет эффективно прогнозировать развитие неблагоприятных коронарных событий в течение годового периода после вмешательства в отличие от шкалы TIMI ST-elevation.

2. Разработанная модель прогнозирования развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся коронарному стентированию, включает наряду с клиническими и ангиографическими предикторами биохимические маркеры неспецифического воспаления и эндотелиальной функции. Предложенная модель позволяет повысить эффективность интервенционного лечения и может быть использована в лечебно-профилактических учреждениях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неблагоприятный прогноз больных острым коронарным синдромом с элева-цией сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, определяют клинические характеристики: остро возникшие нарушения ритма и высокий класс сердечной недостаточности по Killip на первые сутки заболевания, длительный анамнез стенокардии и курение.

2. В патогенезе развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST участвуют маркеры неспецифического воспаления (фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1а, интерлейкин-8, С-реактивный белок) и молекулы межклеточной адгезии (sP-селектин).

3. У больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, на основе выделенных клинических, лабораторных и ангиографических признаков, способных влиять на развитие неблагоприятных коронарных событий, разработана математическая модель их прогнозирования.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на седьмой городской научно-практической конференции Кузбасского научного центра «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2009); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе две -в журналах и девять в приложениях к журналам, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение в практику

Разработанная прогностическая модель оценки риска развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST внедрена в практику работы приемного отделения, отделения интервенционной и неотложной кардиологии Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН (г. Кемерово).

Личный вклад автора

Первичный набор пациентов и лабораторного материала на содержание маркеров неспецифического воспаления и эндотелиальной функции у больных острым коронарным синдромом с элевацией БТ; систематизация данных из историй болезни и результатов коронароангиограмм пациентов; проведение визита через десять дней после интервенционного вмешательства и визита годового этапа; статистическая обработка материала и клиническая оценка полученных данных; написание всех глав диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе - 125 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования. Для изучения факторов, способных влиять на развитие НКС у больных ОКС после интервенционного лечения, в исследование включено 154 пациента, поступивших в приемное отделение Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН в период с января 2007г. по март 2008г. Диагноз. ОКС верифицировали согласно рекомендациям рабочей группы Европейского кардиологического общества и Комитета экспертов ВНОК. Критериями включения являлись: наличие клинических симптомов ОКС не позднее 12 часов от момента развития болевого синдрома; элевация сегмента БТ по данным ЭКГ на момент госпитализации; ЧКВ со стентированием СЗА на первые сутки ОКС. В исследование не включались пациенты старше 75 лет, с наличием тяжелого многососудистого поражения коронарного русла, запланированные на проведение коронарного шунтирования, имеющие онкологические, инфекционные и тяжелые соматические заболевания. В изучаемой выборке преобладали пациенты мужского пола со средним индексом массы тела 28,0±3,9 кг/м2 и возрастом 56,8±8,9 лет. Большинство пациентов имели отягощенный анамнез за счет курения (66,2%), длительной стенокардии (50,6%) и артериальной гипертензии (88,3%). Сравнительно немного выявлено пациентов, страдающих сахарным диабетом (10,4%), перенесших острое нарушение мозгового кровообращение (11,7%) и инфаркт миокарда в анамнезе (28,6%).

Исходный клинический риск развития НКС определяли с помощью двух прогностических шкал: TIMI ST-segment elevation и CADILLAC. Коронароак-тивная терапия p-блокаторами проводилась 96,1% пациентов, ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента получали 83,1% больных, антагонисты кальциевых каналов - 64,9%, а 59,7% пациентов нуждались в назначении нитратов. Двойная дезагрегантная терапия аспирином и клопидогрелем на стационарном этапе проводилась всем пациентам. Статины на госпитальном этапе получали 7,8% пациентов. На амбулаторном этапе большинство пациентов придерживались рекомендаций по медикаментозному лечению, полученных при выписке из стационара. Однако на момент визита годового этапа выявлено, что 14,2% больных самостоятельно прекратили прием клопидогреля, 5,4% - прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Статины принимали 42% больных.

По результатам годичного наблюдения все пациенты были распределены на две группы. Критерием деления на группы послужило наличие НКС в течение 12±4 месяцев наблюдения. К НКС относили : смерть, развитие повторного ОКС вследствие тромбоза или рестеноза стента. В первую группу (I) вошли 52 пациента, у которых наблюдалось развитие вышеуказанных неблагоприятных событий, во вторую группу (II) - 102 пациента без развития осложнений. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Больные ОКС с элевацисй ST (п= 154)

Первые, сутки---,

" (п= 154) ""—

Исходная стратификация риска по шкале TEV1I и CADILLAC, исследование крови (уровень цнтокинов, sP-селектина, эндотелина-1, СРБ) КАГ с последующим ЧТКА со стен тиро ванн ем

Десятые с^йиси"*^ (п= 150) '

Опенка конечных точек, исследование крови (уровень цнтокинов, sP-селекггина, эндотелиня-1, СРБ)

Годовой этап

п=139 М

оценка «конечных точек»

Рисунок 1- Дизайн проводимого исследования

Методы исследования. Всем больным проведены общеклинические методы исследования. Содержание СРБ, интерлейкина (ИЛ)-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), эндотелина-1 и вР-селектина оценивали высокочувствительным количественным методом твёрдофазного иммуно-

ферментного анализа, наборами ELISA, США. Измерение содержания показателей проводили на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» («ПИКОН», Москва). Проводилась регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях («Megacart-400», Siemens). Эхокардиографию (ЭХО-КГ) проводили с помощью эхокардиографа «Sonos 2500» (Hewlett Packard) в соответствии с рекомендациями комитета стандартизации Американского общества специалистов по ЭХО-КГ (Henry W. et al., 1980). Всем пациентам выполнялась коронароан-гиография (КАГ) в первый час от момента госпитализации на ангиографиче-ском аппарате INNOVA 3100 (США) по методике M. Judkins. Имплантация металлического сетчатого эндопротеза без лекарственного покрытия (стент "Driver") выполнялась при выявлении гемодинамически значимого стеноза более 65% по методике прямого стентирования. При выявлении острой окклюзии СЗА выполняли механическую реканализацию коронарным проводником с последующей ангиопластикой баллонным катетером и имплантацией стента.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0, Microsoft office XL. Для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее с указанием стандартного отклонения; для признаков с отличным от нормального распределения указывали медиану с указанием межквартильного размаха (25-й; 75-й процен-тили); сравнение количественных признаков проводили по критерию Манна-Уитни; сравнение качественных признаков - с помощью таблиц сопряженности 2x2 по критерию х2 Пирсона и точному критерию Фишера. Для оценки степени взаимосвязанности изучаемых параметров использовался непараметрический метод Спирмена. Для математического прогнозирования развития НКС использовался дискриминантный анализ с пошаговым включением признаков, начиная с наиболее значимого. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В изучаемой выборке пациентов 52 (33,6%) больных ОКС имели неблагоприятный исход в течение годового периода наблюдения.

В структуре НКС (рис. 2) выявлено 42 случая (27,1%) повторных ОКС. Во всех случаях проводилась КАГ для уточнения проходимости стента и состояния коронарного русла. Выявлено, что у 22 (14,2%) пациентов дестабилизация состояния произошла вследствие тромбоза стента, пять случаев из которых - ранние тромбозы стента (три закончились смертельным исходом на госпитальном этапе), а у 20 пациентов (12,9% всех наблюдаемых больных) -

вследствие рестеноза стента более 50%. Следует заметить, что у 14 пациентов с выявленным рестенозом стента случаи повторных ОКС отмечались в области влияния стентированной артерии, а у шести больных - в бассейне других КА. Среди изучаемой выборки пациентов у 10 пациентов (6,4%) наблюдался смертельный исход, из них - 4 случая госпитальной смерти (3 из которых - вследствие развития раннего тромбоза стента, одна - вследствие кардиогенного шока). У 3 пациентов смерть наступила вследствие некардиальных причин, а у 3 -причина смерти осталась не установленной.

И ОКС вследствие тромбоза стента ( ^^ ] И ОКС вследствие

6,4% 1 % 0 благоприятный исход

/о

Рисунок 2 - Распределение неблагоприятных исходов в изучаемой выборке пациентов

При сравнении исследуемых групп пациентов по таким исходным клиническим критериям (табл. 1), как наличие острого нарушения мозгового кровообращения и артериальной гипертензии в анамнезе, а также тендерным и возрастным показателям, значимых различий выявлено не было. Также не показало статистической значимости для исхода заболевания снижение глобальной сократимости миокарда левого желудочка по данным ЭХО-КГ. В I исследуемой группе преобладали пациенты с наличием нарушений ритма и проводимости (НРиП) (р<0,0001) и высоким классом сердечной недостаточности (СН) по КлШр: III (р=0,044) и IV (р=0,006) в первые сутки развития симптомов ОКС по сравнению с пациентами II группы. Так, наличие НРиП увеличивает риск наступления ИКС в 5,8 раз (р<0,0001) у больных ОКС с элевацией БТ. Высокий класс СН по КППр увеличивает риск развития неблагоприятных исходов: III - в 19 раз (р=0,049), а IV - в 28,6 раз. По сравнению с больными II группы пациенты I группы имели статистически значимо более отягощенный анамнез за счет большего количества курильщиков (р=0,045) и больных, отмечающих клинику стенокардии более года, предшествующего госпитализации по поводу ОКС (р=0,049). Анализ показателей в исследуемых группах выявил, что курение в анамнезе увеличивает риск развития НКС в 2,15 раза (р=0,047), а наличие клиники стенокардии - в 1,9 раз (р=0,050) у больных ОКС с элевацией БТ в течение годового периода после ЧКВ.

Таблица 1 -Сравнительная характеристика исследуемых групп больных ОКС по исходным клиническим кри-

териям^

Показатели Группа I, п = 52 Группа II, п = 102 Р ОШ 95% ДИ Р*

Наличие СД 2 типа, п (%) 8(15,4) 8 (8,0) 0,149 2,13 0,75; 6,06 0,153

Мужчины, п (%) 44 (84,6) 76 (74,5) 0,152 1,88 0,78; 4,51 0,156

Женщины, п (%) 8(15,4) 26 (25,5)

Курильщики, п (%) 40 (76,9) 62 (60,8) 0,045 2,15 1,00; 4,58 0,047

Возраст, лет (M±s) 55,6 ±9,8 57,4 ±8,0 0,394 - - -

AT в анамнезе, п (%) 44 ( 84,7) 92 (90,2) 0,308 0,59 0,22; 1,67 0,311

ОНМК в анамнезе, п (%) 8 (15,4) Ю (9,8) 0,308 1,67 0,61; 4,53 0,311

Стенокардия в анамнезе, п (%) 32 (61,5) 46 (45,1) 0,049 1,94 0,98; 3,85 0,050

НРиП, п (%) 32 (61,5) 22 (21,6) <0,0001 5,81 2,80; 12,08 <0,0001

Killip I, п (%) 18 (73,0) 88 (86,2) <0,0001 0,08 0,03; 0,18 <0,0001

Killip II, п (%) 4 (7,69) 14 (13,7) 0,270 0,52 0,16; 1,68 0,276

Killip III, п (%) 4 (7,69) 0 (0) 0,044 19,02 1,0; 360,40 0,049

Killip IV, п (%) 6 (11,5) 0 (0) 0,006 28,6 1,58; 519,38 0,023

ФВ ЛЖ, % (Mis) 49,4±9,3 51,4±8,8 0,271 - - -

Примечание: СД — сахарный диабет, АГ — артериальная гипертензия, ИМ — инфаркт миокарда, ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка, КлШр - классификация острой сердечной недостаточности, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, НРиП — нарушение ритма и/или проводимости

* - значение статистической значимости (р) для ОШ

В исследуемых группах больных не было выявлено различий по количеству пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа (р=0,149), однако при анализе медиан исходного уровня гликемии у пациентов 1 группы (9,05 (7,5; 11,17) ммоль/л) отмечались статистически значимо более высокие показатели в сравнении с аналогичным показателем у пациентов II группы (7,8 (6,7; 10,1) ммоль/л; р=0,041).

Для оценки исходного клинического риска использовались прогностические шкалы TIMI ST-segment elevation и CADILLAC. Анализ, проведенный с помощью шкалы TIMI, не показал статистически значимых различий в исследуемых группах пациентов. При сравнении групп по шкале CADILLAC (рис. 3), отмечено, что в I группе преобладали пациенты с высоким баллом риска развития неблагоприятных исходов.

Рисунок 3 - Сравнительная характеристика пациентов исследуемых групп по степени исходного риска развития смерти и ИМ (шкала CADILLAC), р=0,018

В то же время, во II группе превалировали пациенты с низким баллом риска развития ИКС в сравнении с больными, имевшими неблагоприятные исходы (р=0,018). Таким образом, прогностическая шкала CADILLAC обладает высокой ценностью для определения риска развития ИКС у больных ОКС с элевацией ST, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству в остром периоде.

При проведении оценки особенностей поражения коронарного русла и морфологии КА значимые различия в группах получены по наличию поражения в проксимальном отделе передней нисходящей артерии (ПНА) (р=0,042) и устьевых поражений КА, подвергшиеся стентированию (р=0,026). Первый признак статистически значимо увеличивает риск возникновения НКС в течение года у больных ОКС с элевацией ST в 2,78 раза (р=0,004), а второй - в 2,76 раза (р=0,030). В отношении наличия протяженного и окклюзирующего поражения СЗА статистически достоверных различий получено не было.

п, % 60

1234S6789 баллы

□ I группа ■ II группа

Далее проведена оценка значимости маркеров неспецифического воспаления для развития НКС (табл. 2). В I группе пациентов исходный уровень ФНО-а в 1,5 раза превышал его медиану в группе пациентов без развития НКС (р=0,047). На десятые сутки заболевания медиана ФНО-а в I группе пациентов статистически незначимо (р=0,093) превышала медиану аналогичного показателя во II группе пациентов. Это наблюдение свидетельствует о сохраняющемся влиянии повышенной экспрессии ФНО-а на развитие осложнений у больных ОКС после ЧКВ. С учетом динамики данного цитокина, демонстрирующей значимое повышение его уровня с первых по десятые сутки в группе больных с развитием НКС (р=0,002), целесообразно рассматривать ФНО-а как предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов ОКС с элевацией сегмента 8Т, повышенную экспрессию которого, возможно, стимулирует повреждение эндотели-альных клеток на фоне имплантации стента.

Значимое повышение медианы ИЛ-8 в группе пациентов с развитием НКС в сравнении с аналогичным показателем пациентов II группы (р=0,044) выявлено только на десятые сутки заболевания. При изучении динамики изменений исходных показателей ИЛ-8 к десятым суткам в группе с развитием НКС отмечается статистически значимое повышение медианы ИЛ-8 (р=0,041), а в группе без развития НКС прослеживалась лишь тенденция к нарастанию экспрессии ИЛ-8 на десятые сутки (р=0,065). Известно, что ИЛ-8 индуцируется ФНО-а и является активным участником острой воспалительной реакции в местах повреждения тканей. С учетом выявленных различий в отношении ФНО-а на первые сутки в исследуемых группах, представляется закономерным повышение уровня ИЛ-8 на десятые сутки после имплантации стента у пациентов I группы.

В отношении ИЛ-6 в нашем исследовании достоверных различий в изучаемых группах пациентов, как на первые, так и на десятые сутки заболевания выявлено не было. Динамика уровня ИЛ-6 продемонстрировала снижение медианы показателя с первых по десятые сутки заболевания в обеих исследуемых группах больных, вследствие чего можно полагать, что на развитие осложнений интервенционного лечения этот цитокин влияет в меньшей степени.

Исходный уровень ИЛ-1а в обеих исследуемых группах более чем в два раза превышал уровень референтных значений здоровых доноров, однако значимых различий по исходному уровню ИЛ-1а в группах выявлено не было (р=0,296), в то время как сравнительный анализ на десятые сутки показал значимые (р=0,006) различия в группах пациентов.

Таблица 2 - Динамика изменений показателей факторов воспаления и эндотелиальной функции в исследуемых

группах пациентов с первых по десятые сутки от начала развития симптомов ОКС

Показатели I группа II группа Р

Первые сутки (п = 52) Десятые сутки (п = 48) Р Первые сутки (п= 102) Десятые сутки (п = 102) Р 1-П на первые сутки* 1-Й на десятые сутки**

ИЛ-6, пг/мл 6,24 (3,25;7,6) 1,89 (1,02; 3,23) 0,012 2,56 (1,4; 6,76) 1,8 (0,9; 4,3) 0,369 0,310 0,491

ИЛ-8, пг/мл 4,51 (2,32; 6,8) 9,29 (4,11;9,81) 0,041 2,6 (1,94; 4,39) 4,71 (2,29; 9,28) 0,065 0,092 0,044

ИЛ-1а, пг/мл 0,86 (0,7; 1,25) 0,7 (0,2; 1,0) 0,146 0,69 (0,43; 0,9) од (0,07; 0,34) <0,001 0,296 0,006

ИЛ-10, пг/мл 3,2 (1,3; 4,2) 1,2 (0,2; 1,3) <0,001 2,21 (0,48; 4,7) 1,81 (0,6; 2,9) 0,057 0,244 0,750

вР-селектин, нг/мл 320,0 (232,4;476,4) 283,1 (180,8;362,5) 0,210 323,5 (234,2;562,6) 127,5 (102,8;289,1) 0,003 0,489 0,043

ФНО-а, пг/мл 5,3 (3,44; 6,24) 8,3 (6,4; 9,7) 0,002 3,59 (0,1; 4,94) 4,4 (2,7; 10;4) 0,136 0,047 0,093

СРБ, мг/л 9,5 (5,5;24,1) 17,0 (12,1;23,0) 0,357 2,2 (1,42; 11,0) 5,9 (2,2; 14,0) 0,436 0,038 0,036

Эндотелии-1, фмоль/мл 0,4 (0,1; 1,1) 0,73 (0,43; 1,2) 0,049 0,5 (0,08;0,9) 0,74 (0,49; 1,34) 0,047 0,715 0,614

Примечание:

* — р при сравнении лабораторных показателей в группах больных (I и И) в первые сутки ** - р при сравнении лабораторных показателей в группах больных (I и II) на десятые сутки

При изучении динамики ИЛ-1а отмечено значимое снижение медианы показателя к десятым суткам заболевания (р<0,001) в группе без развития НКС, в то время как в I группе пациентов экспрессия ИЛ-1а оставалась на прежнем уровне. Вышесказанное подтверждает провоспалительное действие ИЛ-1а, способного поддерживать иммунное воспаление в зоне имплантации стента.

В отношении ИЛ-10 отмечена значимая динамика к снижению медианы показателя в I группе пациентов (р<0,001), в то же время во II группе больных намечена лишь тенденция к его снижению (р=0,057). При этом исходный уровень ИЛ-10 в обеих группах пациентов превышал аналогичный показатель в группе здоровых доноров, который составляет (0,8 (0,31; 1,74) пг/мл).

Высокий исходный уровень sP-селектина в исследуемых группах пациентов по сравнению с группой здоровых доноров обусловлен процессами атерот-ромбоза в условиях ОКС с элевацией сегмента ST. При сравнительном анализе уровня sP-селектина на десятые сутки заболевания выявлено значимое повышение этого показателя в I группе пациентов (283,1 нг/мл) против медианы аналогичного показателя в группе без развития НКС (р=0,043). Динамика sP-селектина отражает значимое снижение показателя к десятым суткам заболевания во II группе пациентов (р=0,003). В то же время в I группе пациентов уровень sP-селектина существенно не снижался. Полученные нами результаты отличаются от данных A.A. Мазаева, ЯЛ. Наймушина, и др. (2007), которые демонстрируют снижение sP-селектина уже на вторые сутки ОКС у пациентов с консервативной тактикой ведения. По нашему мнению, сохранение значимости повышенного уровня sP-селектина для развития НКС, в частности тромбоза стента, подтверждает прогностическую неблагоприятную роль данного фактора именно для пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ.

При изучении динамики уровня эндотелина-1 в исследуемых группах больных отмечено превышение исходной медианы этого показателя в сравнении с нормативным значением у здоровых доноров. К десятым суткам отмечалось значимое повышение уровня эндотелина-1 в обеих исследуемых группах (р=0,049 в I группе и р=0,047 во II группе). Полученные данные свидетельствуют об одинаковом прогрессировании ЭД у больных обеих исследуемых групп после имплантации стента.

В отношении динамики СРБ значимого повышения его уровня с первых по десятые сутки заболевания внутри групп не прослеживалось. Однако сравнительный анализ как исходного уровня СРБ, так и показателя на десятые сутки в исследуемых группах больных выявил значимое повышение медианы показателя в I группе пациентов в сравнении с уровнем данного показателя во II

группе больных, что позволяет судить о его неблагоприятном влиянии на прогноз больных ОКС после проведения 4KB.

Разработка математической модели прогнозирования развития неблагоприятных исходов у больных ОКС с элевацией ST

В нашем исследовании доказана прогностическая эффективность известной шкалы CADILLAC, в то же время нами выявлен ряд новых статистически значимых лабораторных и ангиографических факторов, способных оказывать неблагоприятное влияние на прогноз у больных ОКС с элевацией ST. На основании полученных данных проведена оценка вклада в развитие НКС каждого из факторов посредством пошагового дискриминантного анализа методом включения признаков, начиная с наиболее значимого, а также разработана математическая модель прогнозирования НКС в течение годового периода наблюдения. Факторами, включенными в анализ, явились: исходный уровень ФНО-а, СРБ и сахара крови; оцененные на десятые сутки уровни СРБ, sP-селектина, ИЛ-8 и ИЛ-la; а также количество лет курения, класс СН по Killip; процент устьевого стеноза и поражения проксимального сегмента ПНА. Всего в конечную дискриминантную функцию было включено 7 параметров (табл. 3). Wilks' Lambda модели составила 0,302 при уровне значимости р<0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 94,5%.

Таблица 3 - Пошаговый дискриминантный анализ с включением прогностических признаков (р<0,0000) ___

Признаки и а Wilks' Lambda Р Функции классификации

В 2 1

БР-селектин (десятые сутки) 1 0,565836 0,000 0,02144 0,0536

ИЛ-1а (десятые сутки) 2 0,355274 0,001 2,49128 5,3703

Длительность курения, годы 3 0,332508 0,006 0,09151 0,2044

СРБ (десятые сутки) 4 0,328143 0,028 0,12118 0,1989

Класс СН по КННр 5 0,319991 0,047 3,57941 5,0845

Исходный уровень СРБ 6 0,313686 0,102 0,05874 0,1109

Процент стеноза в проксимальном сегменте ПНА 7 0,308159 0,269 0,02402 0,0370

С - константа -5,89310 -20,7579

Признаки, оказавшиеся вне модели, не показали своего влияния на развитие НКС: исходный уровень ФНО-а (р=0,240), устьевой стеноз (р=0,474), исходный уровень сахара крови (р=0,728), уровень ИЛ-8 на десятые сутки (р=0,378).

Путем пересчета линейной дискриминантной функции с использованием функций классификации для каждого пациента в изучаемой выборке получена шкала классификации риска развития НКС в течение года у пациентов с ОКС с элевацией ST. При проверке работоспособности модели на независимой выборке пациентов с ОКС (п=50) получены две группы риска: 1) при расчетном балле от 1,7 до 9,5 пациента относили к группе низкого риска развития НКС; 2) при расчетном балле от 9,6 до 34,2 - к группе высокого риска развития неблагоприятных исходов.

Таким образом, для оценки риска развития НКС в течение последующего года у больных ОКС с элевацией сегмента ST можно использовать наряду с существующими прогностическими шкалами, в том числе и шкалой CADILLAC, разработанную нами прогностическую модель.

Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST

Для выявления факторов, влияющих на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST, подвергшихся ЧКВ в исследуемой выборке выделили группу пациентов с доказанным тромбозом стента на разных этапах наблюдения - IT (п=25). В группу включались случаи как раннего, так и позднего тромбоза стента по классификации, принятой Academic Research Consortium (2007). Группа сравнения (И) представлена пациентами без развития НКС в течения года (п=102). При сравнении изучаемых групп по клиническим параметрам статистически значимые различия выявлены в отношении наличия НРиП (р=0,001) в первые сутки развития симптомов ОКС и степени СН по Killip (р=0,007).

Анализ лабораторных данных в сравниваемых группах показал статистическую значимость высокого уровня sP-селектина на десятые сутки в группе пациентов с развитием тромбоза стента по отношению к медиане показателя во II группе (270,8 нг/мл против 127,6 нг/мл; р=0,031). Выявленное различие подтверждает способность sP-селектина влиять на образование тромба внутри стента, при этом медианы данного показателя в первые сутки от начала развития симптомов не различались, показывая высокие уровни в обеих группах. Отмечено одинаковое нарастание экспрессии эндотелина-1 с первых по десятые сутки заболевания в обеих группах пациентов. Выявленная прямая взаимосвязь между эндотелином-1 и sP-селектином на десятые сутки после ЧКВ (г=0,642; р=0,033) свидетельствует о взаимосвязи механизмов вазоконстрикции и ЭД, приводящих к возникновению тромбоза стента.

Анализ морфологических особенностей коронарного русла у пациентов изучаемых групп выявил статистически значимые различия в отношении наличия гемодинамически значимого поражения проксимального сегмента ПНА, подвергавшегося стентированию. В группе пациентов с развитием тромбоза стента наблюдалось присутствие данного признака в 44%, в то время как в группе без развития неблагоприятных исходов лишь в 23,5% случаев (р=0,036), что увеличивало риск возникновения тромбоза стента в 2,7 раз (ОШ (95%ДИ)=2,7 (1,04; 7,04); р=0,041).

Выявленные статистически значимые факторы были включены в пошаговый дискриминантный анализ. Всего в конечную дискриминантную функцию было включено два фактора. Наиболее значимыми признаками, оказывающими влияние на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST, подвергшихся 4KB, явились высокий класс СН по Killip (р=0,0001) и повышенный уровень sP-селектина на десятые сутки после 4KB (р=0,005). Wilks' Lambda модели составила 0,707 при уровне значимости р<0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 88,7%. Признаком, не вошедшим в модель и не показавшим прогностической значимости в результате многофакторного анализа, явился стеноз ПНА в проксимальном сегменте (р=0,496).

Факторы, влияющие на развитие рестеноза стента у больных ОКС с

элевацией ST

С целью выявления факторов, способствующих развитию рестеноза стента, в группе пациентов с развитием НКС выделена подгруппа с подтвержденным рестенозом стента (IP) по данным повторной КАГ, проводившейся в момент возникновения НКС (п=20). Сравнение проводили с группой без развития НКС (п=102). Из клинических признаков значимые различия в изучаемых группах пациентов получены в отношении наличия НРиП и курения. Развитие рестеноза стента у пациентов с ОКС, у которых на первые сутки регистрировались НРиП, наблюдалось в 3,6 раз чаще в сравнении с пациентами без этого признака (ОШ (95%ДИ)=3,63 (1,34; 9,84); р=0,01). Курение в анамнезе увеличивает частоту развития рестеноза стента в 5,8 раз в сравнении с некурящими пациентами (ОШ (95%ДИ)=5,8 (1,27; 26,38); р=0,02).

Сравнительный анализ медиан факторов воспаления и ЭД, полученных в первые сутки развития симптомов ОКС, показал статистически значимое различие в отношении уровня ФНО-а. В группе IP медиана этого показателя составила 5,66 пг/мл, в то время как в группе без развития НКС - 3,59 пг/мл (р=0,038). Наблюдалась тенденция более высокого исходного уровня ИЛ-6 в IP

группе по отношению к медиане данного цитокина в группе пациентов без развития НКС (6,4 пг/мл против 2,5 пг/мл), а также уровня ИЛ-8 на десятые сутки (9,31 против 4,7 пг/мл; р=0,079). Кроме того, в группе пациентов с развитием рестеноза стента выявлена положительная корреляционная связь ИЛ-6 с ИЛ-8 как в первые сутки заболевания (г=0,90; р=0,037), так и на десятые сутки после 4KB (г=0,636; р=0,047). В свою очередь, исходный уровень ИЛ-8 прямо взаимосвязан с исходным показателем ФНО-а (г=0,810; р=0,024). Можно полагать, что повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а, способствующая повышенной пролиферации клеток эндотелия, способна провоцировать развитие рестеноза стента у больных ОКС после 4KB.

Проведенный анализ в отношении морфологических особенностей коронарного русла показал, что влияние на развитие рестеноза стента оказывает наличие протяженного поражения СЗА (55% случаев выявлено в IP группе и 29,4% во II группе; р=0,026) и поражение проксимального сегмента ПНА (50% случаев - в IP группе и 23,5% - во II группе; р=0,015). Первый признак увеличивает риск развития рестеноза стента в 2,9 раз (ОШ (95%ДИ)=2,93 (1,12; 7,81); р=0,031), второй - в 3,25 раз (ОШ (95% ДИ) = 3,25 (1,21; 8,73); р=0,019).

Для выявления уровня значимости изучаемых предикторов рестеноза стента выполнен пошаговый дискриминантный анализ методом включения признаков. Факторами, включенными в анализ, явились: исходный уровень ФНО-а и ИЛ-6, длительность курения, процент поражения проксимального сегмента ПНА, протяженное поражение СЗА. Всего в конечную дискриминант-ную функцию было включено четыре фактора. Наиболее значимым признаком, оказывающим влияние на развитие рестеноза стента, явился исходный уровень ФНО-а (р=0,0001). В меньшей степени на развитие рестеноза стента влияет длительность курения (р=0,0008) и протяженное поражение СЗА (р=0,008), минимальное влияние в модели имеет исходный уровень ИЛ-6 (р=0,141). Признаком, не показавшим прогностической значимости в результате многофакторного анализа, оказалось поражение ПНА в проксимальном сегменте (р=0,519). Wilks' Lambda модели составила 0,459 при уровне значимости р<0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 95,1%.

ВЫВОДЫ

1. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам и имеющих неблагоприятный прогноз, чаще наблюдаются такие клинические факторы, как курение (р=0,047), остро возникшие нарушения ритма и проводимости (р<0,001),

длительная клиника стенокардии (р=0,049) и высокий класс сердечной недостаточности no Killip (р<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими благоприятный прогноз.

2. Прогностическая значимость шкалы CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, достоверно выше (р=0,018) шкалы TIMI (р=0,322).

3. Среди факторов неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции значимое влияние на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам, оказывают высокие исходные уровни ФНО-а и СРБ, а на десятые сутки - sP-селектин, СРБ, ИЛ-8 и ИЛ-1а.

4. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам со стентированием, в качестве предикторов развития тромбоза стента выступают нарушение ритма и высокая степень сердечной недостаточности по Killip в первые сутки заболевания, повышение уровня sP-селектина на десятые сутки и поражение проксимального сегмента передней нисходящей артерии. К прогностическим факторам развития рестеноза стента относятся: нарушения ритма в первые сутки заболевания, высокий исходный уровень ФНО-а, курение и протяженное поражение симптомзависимой артерии.

5. Разработанная математическая модель прогнозирования является эффективным инструментом определения риска развития неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для скрининговой оценки риска возникновения неблагоприятных коронарных событий и определения тактики лечения у больных ОКС с элевацией сегмента ST целесообразно использовать шкалу CADILLAC.

2. Для уточнения прогноза больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся 4KB, рекомендуется использовать разработанную модель прогнозирования, включающую такие клинические признаки, как длительность курения и степень сердечной недостаточности по Killip; лабораторные маркеры: исходный уровень СРБ, определенные на десятые сутки уровни СРБ, ИЛ-1а и sP-селектина, а также ангиографический признак - выраженность поражения ПНА в проксимальной трети.

Перечень печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Международный журнал интервенционной кардиоан-гиологии,- 2008.-№14.-С. 19.

2. Показатели эндотелиальной функции у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Е.А. Шмидт, O.E. Авра-менко, С.А. Берне и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007,-№6 (5).-С. 14.

3. Предикторы неблагоприятных сердечно сосудистых событий у больных острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2007. - Т.8 - №6. - С. 274.

4. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе развития острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффекты симвастатина / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др.// Сибирский медицинский журнал. - 2007. - №1. - С. 15.

5. Шмидт, Е.А. Прогноз больных острым коронарным синдромом, подвергшихся коронарным вмешательствам / Е.А. Шмидт // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН«Сердечно-сосудистые заболевания». - 2008. - Т.9 - №6 - С. 318.

6. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в .сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Е.А. Шмидт, O.E. Авраменко, С.А. Берне и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - №7(6). - С. 49.

7. Критерии риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС с подъемом сегмента ST в отдаленном периоде после проведения чрескожных коронарных вмешательств / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, Е.С. Киприна и др. И Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8 (6). - С. 42.

8. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъмом сегмента ST / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - Т.24 - №1. -С. 34.

9. Роль факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в профилактике развития неблагоприятных исходов / Е.А. Шмидт, С.А. Берне и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (4). - С. 14 -15.

Ю.Оценка прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, Е.С. Киприна и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т.10 - №6. - С. 307.

11.Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / С.А. Берне, Е.А. Шмидт, Е.С.

Киприна и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». - 2009. - Т.10 -№6. - С. 215.

12.Лабораторные предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, A.B. Клименкова и др. // Современные возможности лечения заболеваний сердца и сосудов: материалы уральской региональной науч.-практ. конф. -Екатеринбург, 2007. - С. 20-21.

13.Высокий уровень факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных ОКС с элевацией ST как предиктор развития неблагоприятных исходов в течение года после проведения чрескожного коронарного вмешательства / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, Е.С. Киприна и др. // Актуальные вопросы здравоохранения: материалы седьмой городской науч.- практ. конф. - Кемерово, 2009. - Вестник Кузбасского научного центра. - №10. - С. 100.

14.Прогностические факторы у больных острым коронарным синдромом с высоким риском по шкале CADILLAC / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, Е.С. Киприна и др. // Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы: материалы Всероссийской науч.-практ. конф. - Кемерово, 2009. - С. 69-70.

15.Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / С.А. Берне, A.B. Клименкова, Е.А. Шмидт и др. // Актуальные вопросы здравоохранения. - Кемерово, 2009. -Вестник Кузбасского научного центра. -№ 9. - С.58-59.

16.Особенности динамики цитокинового статуса у больных с острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным вмешательствам в зависимости от степени острой сердечной недостаточности по Killip / Е.А. Шмидт, С.А. Берне, O.E. Авраменко и др.// Материалы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2009. - С. 27.

Список сокращений

ИЛ - интерлейкин КА - коронарная артерия КАГ - коронарография

НКС - неблагоприятные коронарные события

НРиП - нарушение ритма и/или проводимости

ПНА - передняя нисходящая артерия

СЗА - симптомзависимая артерия

СН - сердечная недостаточность

СРБ - С-реактивный белок

ОКС - острый коронарный синдром

ОШ - отношение шансов

ФНО - фактор некроза опухоли

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭХО-КГ - ЭХО-кардиография

Отпечатано в типографии ООО «Борнат» 650055, Кемерово, ул. Сарыгина, 29. Тел./факс. +7(3842) 28-47-45. E-mail: vizitka42@mail.iu Гарнитура тайме. Тираж 100 экз. Подписано в печать 12.02.2010г. Отпечатано с готового оригинал-макета.

Актуальность научного исследования. Во всем мире не теряет актуальности проблема острого коронарного синдрома (ОКС), что подтверждается данными международных регистров. Актуальность проблемы ОКС подчеркивается и выпуском авторитетных рекомендаций Американского (АСС/АНА, 2006) и Европейского обществ кардиологов (Eur. Heart J., 2006), а также соответствующими руководствами Российского общества кардиологов (ВНОК, 2006). В связи с этим важной задачей является изучение возможных предикторов внезапной сердечной смерти и факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания.

Реваскуляризация миокарда в момент развития ОКС - основная задача неотложной кардиологии в последние десятилетия [9, 21]. Технологии чрескожных коронарных вмешательств (4KB) и стентирования коронарных артерий (КА) постоянно совершенствуются, однако существуют осложнения, которые ограничивают клиническую эффективность 4KB [14, 47]. К наиболее значимым из них относятся тромбоз стента и рестеноз КА [33]. В литературе отсутствует единое понимание причин и механизмов возникновения коронарных осложнений 4KB, поэтому большой интерес представляет изучение факторов, способных влиять на развитие тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС, перенесших 4KB в остром периоде заболевания [39, 37].

Выявлены специфические факторы, способствующие увеличению риска неблагоприятного исхода 4KB при ОКС: пожилой возраст, женский пол, сахарный диабет (СД), снижение скорости клубочковой фильтрации при хронической почечной недостаточности, многососудистое поражение коронарного русла [133, 95], а также повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), который в последнее время считается предиктором неблагоприятного прогноза в течение 30 дней после 4KB [77, 80]. Широко изучаемые в настоящее время факторы воспаления и эндотелиальной дисфункции в ряде исследований показывают свою прогностическую значимость у пациентов с ОКС [69]. Однако интерес представляет изучение динамического изменения к десятым суткам исходных уровней этих показателей у больных ОКС, подвергшихся экстренному 4KB со стентированием.

Анализ литературы показал, что для определения прогноза у больных ОКС с подъемом сегмента ST предложен ряд прогностических шкал, таких как ТТШ ST elevation [145] и CADILLAC [108] однако отсутствуют данные сравнения эффективности прогнозирования разных шкал в группе больных ОКС, подвергшихся экстренному 4KB.

Актуальность работы обусловлена тем, что она ориентирована на выявление предикторов неблагоприятного прогноза заболевания в течение годового периода у больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству со стентированием симптомзависимой коронарной артерии (СЗА), с целью поиска эффективных методов профилактики осложнений интервенционного лечения.

Цель исследования: выявить предикторы развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам. Задачи исследования:

1. Определить различия в частоте выявления традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST с благоприятным и неблагоприятным прогнозом в течение года.

2. Сравнить прогностическую значимость шкалы TIMI и CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

3. Оценить вклад неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

4. Определить предикторы развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

5. Разработать математическую модель прогнозирования неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Научная новина исследования

Доказано влияние остро возникших нарушений ритма, высокого класса острой сердечной недостаточности по Killip, длительности курения и наличия стенокардии в анамнезе, особенностей морфологии коронарного русла, а также факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным коронарным вмешательствам.

Впервые доказана различная прогностическая значимость провоспалительных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции, определяемых на первые сутки от развития ОКС и десятые сутки после проведения интервенционных вмешательств.

Установлены критерии риска развития тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС после имплантации металлического эндопротеза в симптомзависимую артерию.

Доказана высокая прогностическая эффективность шкалы CADILLAC для больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству на основании сравнительной оценки двух прогностических шкал (TIMI ST elevation и CADILLAC).

Разработана математическая модель прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов в течение годового периода у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.

Практическая значимость настоящего исследования

1. У больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному чрескожному коронарному вмешательству, применение шкалы CADILLAC в качестве скринингового метода в момент госпитализации, позволяет эффективно прогнозировать развитие неблагоприятных коронарных событий в течение годового периода после вмешательства в отличие от шкалы TIMI ST-elevation.

2. Разработанная модель прогнозирования развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся коронарному стентированию, включает наряду с клиническими и ангиографическими предикторами биохимические маркеры неспецифического воспаления и эндотелиальной функции. Предложенная модель позволяет повысить эффективность интервенционного лечения и может быть использована в лечебно-профилактических учреждениях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Неблагоприятный прогноз больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, определяют клинические характеристики: остро возникшие нарушения ритма и высокий класс сердечной недостаточности по Killip на первые сутки заболевания, длительный анамнез стенокардии и курение.

2. В патогенезе развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST участвуют маркеры неспецифического воспаления (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1а, интерлейкин-8, С-реактивный белок) и молекулы межклеточной адгезии (sP-селектин).

3. У больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, на основе выделенных клинических, лабораторных и ангиографических признаков, способных влиять на развитие неблагоприятных коронарных событий, разработана математическая модель их прогнозирования.

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009) на конференции Вестника Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе две в журналах и девять в приложениях к журналам, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе 125 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам и имеющих неблагоприятный прогноз, чаще наблюдаются такие клинические факторы, как курение (р=0,047), остро возникшие нарушения ритма и проводимости (р<0,001), длительная клиника стенокардии (р=0,049) и высокий класс сердечной недостаточности по Killip (р<0,05) по сравнению с пациентами, имеющими благоприятный прогноз.

2. Прогностическая значимость шкалы CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, достоверно выше (р=0,018) шкалы TIMI (р=0,322).

3. Среди факторов неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции значимое влияние на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным вмешательствам, оказывают высокие исходные уровни ФИО-а и СРБ, а на десятые сутки - sP-селектин, СРБ, ИЛ-8 и ИЛ- 1а.

4. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам со стентированием, в качестве предикторов развития тромбоза стента выступают нарушение ритма и высокая степень сердечной недостаточности по Killip в первые сутки заболевания, повышение уровня sP-селектина на десятые сутки и поражение проксимального сегмента передней нисходящей артерии. К прогностическим факторам развития рестеноза стента относятся: нарушения ритма в первые сутки заболевания, высокий исходный уровень ФИО-а, курение и протяженное поражение симптомзависимой артерии.

5. Разработанная математическая модель прогнозирования является эффективным инструментом определения риска развития неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с элевацией 8Т, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для скрининговой оценки риска возникновения неблагоприятных коронарных событий и определения тактики лечения у больных ОКС с элевацией сегмента ST целесообразно использовать шкалу CADILLAC.

2. Для уточнения прогноза больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся 4KB, рекомендуется использовать разработанную модель прогнозирования, включающую такие клинические признаки, как длительность курения и степень сердечной недостаточности по Killip; лабораторные маркеры: исходный уровень СРБ, определенные на десятые сутки уровни СРБ, ИЛ-1а и sP-селектина, а также ангиографический признак - выраженность поражения ПНА в проксимальной трети.