Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Функционально-метаболические изменения миокарда у больных в раннем постинфарктном периоде, их динамика под влиянием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (периндоприла) и цитопротектора (тримет

РГ 'З '^/- '1

20 \::>:м:л

На правах рукописи

АРХАРОВ Игорь Викторович

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ; ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (ПЕРИНДОПРИЛА) И ЦИТОПРОТЕКТОРА (ТРИМЕТАЗИДИНА)

14.00.25-фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в ГОУВПО Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор А. В. Шабров, доктор медицинских наук, профессор А. Т. Бурбелло.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г. И. Дьячук, доктор медицинских наук, профессор А. В. Панов.

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова. -

Защита состоится ««/У» 2002 г. в + 3 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.068.01 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова.

Автореферат разослан «» 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

/М. С. Команденко/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Лечение хронической сердечной недостаточности (СН), поиск оптимального сочетания лекарственных средств с различными механизмами действия и индивидуальный подбор терапии представляют одну из актуальных задач кардиологии (Комаров Ф. И., Ольбинская J1. И., 1991; Сынчук А. Н. и др., 1991; Агеев Ф. Т., 1993). Это обусловлено широким распространением хронической СН и высокой летальностью при этом заболевании (Мазур Н. А., 1993; Синицына И. И. и др., 1995; Алмазов В. А., Шляхто Е. В., 1996; Taylor S. Н., 1996).

Почти у всех больных, перенесших острый инфаркт миокарда, имеется дисфункция левого желудочка, выраженная в той или иной степени. Постинфарктное ремоделирование желудочков отражает степень выраженности некроза миокарда, обусловленного инфарктом. Однако процесс ремоделирования затрагивает как пораженные, так и не пораженные инфарктом участки левого желудочка. Ремоделирование и увеличение полости левого желудочка после инфаркта миокарда сопряжены с повышенным риском развития сердечной недостаточности и смерти (Ferrari R., 1995; Грацианский H.A., 1998).

Восстановление функции миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда остается главным фактором при выборе тактики лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной недостаточностью кровообращения (Шумаков В. И. и др., 1991). Медицинская практика требует объективного подхода к определению жизнеспособности миокарда у больных ИБС, имеющих глобальные и сегментарные нарушения сократительной функции левого желудочка.

В настоящее время существует множество методов диагностики жизнеспособности миокарда. Особое место занимает позитрон-ная эмиссионная томография, являющаяся уникальным методом, который отражает физиологические и биохимические процессы, происходящие в организме на субклеточном и молекулярном уровнях. Позитронная эмиссионная томография открывает новые возможности в прижизненном количественном определении регионального тканевого кровотока и метаболизма, естественных биологически активных веществ и позволяет оценить жизнеспособность миокардиоцитов in vivo. Этот метод позволяет также оце-

нить эффективность терапии ИБС и СН средствами, влияющими на метаболические процессы в миокарде (Бобков Ю. Г. и др., 1984).

В развитии и прогрессировании СН большую роль играет активизация свободнорадикальных процессов, которые приводят к дисбалансу между прооксидантными и антиоксидантными системами, оксидантному стрессу, усилению перекисных процессов в клетках, повреждению мембран с нарушением их морфофункцио-нальной целостности (ОепшвопЬ. е! а1., 1993). Такие нарушения могут явиться существенным фактором в развитии процессов ре-моделирования левого желудочка и прогрессировании СН.

Исследования последних лет показали, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в постинфарктном периоде позволяет ослабить ремоделирование левого желудочка, предотвратить развитие СН, аритмий, снизить частоту повторных инфарктов миокарда, улучшить качество жизни пациентов. По данным В. Н. Мареева (1993), применение периндопри-ла у больных с сердечной недостаточностью вызывало значительное клиническое улучшение ее течения. Известно, что течение СН обусловлено улучшением систолической и диастолической функции левого желудочка, увеличением сердечного выброса, уменьшением кровенаполнения легких и общего периферического сопротивления.

По данным Ь. ВгоИег и соавт. (1990), при лечении цитопротек-тором триметазидином у больных с СН наблюдались уменьшение объема сердца, увеличение фракции выброса и улучшение клинического состояния. У всех пациентов выраженность СН уменьшалась, как минимум, на один функциональный класс (по классификации ЫУНА), однако метаболический механизм, лежащий в основе данного эффекта, изучен не до конца. Отсутствуют данные сочетанного применения ИАПФ и цитопротекторов, их влияния на обменные процессы в миокарде и ремоделирование левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

Нам представлялось целесообразным обосновать сочетанное применение в раннем постинфарктном периоде ИАПФ и цитопро-тектора на фоне базисной терапии с целью уменьшения выраженности СН, улучшения качества жизни больных и прогноза заболевания.

Цель исследования - изучить влияние сочетанного применения ИАПФ периндоприла и цитопротектора триметазидина на ме-

таболизм основных энергетических субстратов (глюкоза и свободные жирные кислоты) в миокарде и течение СН у больных в раннем постинфарктном периоде.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность сочетанного применения периндо-прила и триметазидина на фоне базисной терапии больных в раннем постинфарктном периоде и применения каждого из этих препаратов в сочетании с базисной терапией. Сравнить результаты лечения больных комбинацией этих препаратов и каждым препаратом в отдельности.

2. Определить характер изменения функционально-метаболических процессов в миокарде (по данным позитронной эмиссионной томографии) с целью обоснования включения периндоприла и триметазидина в комплексную терапию больных, перенесших острый инфаркт миокарда с явлениями СН.

3. Предложить схему рационального комплексного лечения (базисная терапия + ИАПФ + цитопротектор) больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде. Разработать режим дозирования препаратов, длительность их применения, выявить побочные эффекты.

Научная новизна исследования. Впервые были изучены результаты сочетанного применения в раннем постинфарктном периоде ИАПФ (периндоприла) и цитопротектора (триметазидина) в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью II функционального класса (ФК) по классификации КУНА. Доказано, что у больных на фоне комплексного лечения оптимизировались энергетические процессы в миокарде, улучшалась общая сократительная способность миокарда, уменьшалась выраженность СН.

При позитронной эмиссионной томографии с использованием трех радиофармацевтических препаратов (18Р-дезоксиглюкоза, 13]Ч-аммоний, 11С-бутират натрия) получены новые данные о динамике функционально-метаболических показателей миокарда у больных, принимавших ИАПФ и цитопротектор на фоне базисной терапии. Определено влияние этих препаратов на процессы ремо-делирования левого желудочка.

Предложен новый метод лекарственной терапии, позволяющий повысить эффективность лечения больных с СН в раннем постинфарктном периоде путем оптимизации энергетического метаболизма миокарда.

Практическая значимость работы. На основании выявленных особенностей метаболизма энергетических субстратов в миокарде на фоне приема периндоприла и триметазидина в раннем постинфарктном периоде доказана целесообразность применения этих препаратов в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью IIФК.

Сочетанное применение этих препаратов на фоне базисной терапии позволило оптимизировать энергетический метаболизм миокарда и улучшить глобальную сократительную функцию миокарда в большей степени, чем при применении одного периндоприла в комплексной терапии больных в раннем постинфарктном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические изменения в миокарде приводят к нарушению глобальной сократительной функции левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

2. Сочетанное применение ИАПФ периндоприла и цитопро-тектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде на фоне базисной терапии больных с сердечной недостаточностью И ФК увеличивает перфузию в ишемизированном участке миокарда в большей степени, чем при применении периндоприла.

3. Применение на фоне базисной терапии ингибитора ангио-тензинпревращающего фермента периндоприла в сочетании с ци-топротектором триметазидином в раннем постинфарктном периоде оптимизирует энергетическое сопряжение между окислительным фосфорилированием глюкозы и (^-окислением свободных жирных кислот у больных с СНII ФК.

4. Использование в раннем постинфарктном периоде ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цито-протектора триметазидина у больных с сердечной недостаточностью II ФК отмечается уменьшение «накопления» свободных жирных кислот в миокардиоцитах, которое было вызвано перфузион-ным действием периндоприла.

5. Включение в комплексную терапию больных с СН II функционального класса в раннем постинфарктном периоде периндоприла и триметазидина приводит к улучшению общей сократительной способности миокарда вследствие повышения жизнеспособности периинфарктной и интактной зон миокарда.

Реализация а апробация работы. Предложен способ лечения сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде (заявка на изобретение «Способ лечения сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде» № 003254 от 06.02.2002 г.; соавт. Шабров А. В., Бурбелло А. Т., Махнов А. П.). Предложено применение ИАПФ периндоприла и метаболического цитопротек-тора триметазидина в комплексной терапии СН у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

Результаты исследования используются в лечебной практике клиники внутренних болезней № 1 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, кардиологического и терапевтического отделений Городской многопрофильной больницы № 2, Городской больницы № 40, а также при обучении студентов академии.

Результаты исследований и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на:

- Всероссийском национальном кардиологическом конгрессе (Москва, 2001);

- итоговой конференции кафедры внутренних болезней № 2 СПбГМА им. И. И. Мечникова, посвященной 95-летию А. А. Кедрова (Санкт-Петербург, 2002).

По теме диссертации опубликовано 6 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена ¡1а 117 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и приложений. Диссертация содержит 8 таблиц и 22 рисунка.

В работе использовано 32 отечественных и 169 иностранных источников литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа проводилась на кафедре внутренних болезней № 1 (заведующий кафедрой - чл.-кор. РАМН, засл. деят. науки РФ, д-р мед. наук, проф. А. В. Шабров) Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова, в отделении позитронной эмиссионной томографии Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ РФ

(заведующий отделением - канд. мед. наук Н. А. Костеников) и Городской больнице № 40 Санкт-Петербурга.

В исследование было включено 40 мужчин (средний возраст 49,28±3,28 года) с ИБС, которых мы наблюдали в раннем постинфарктном периоде (с 21-го по 40-й день). У всех больных имелись умеренная артериальная гипертензия, явления сердечной недостаточности IIФК по классификации NYHA, фракция выброса составляла 46-48 % (по Simpson). Длительность ИБС (анамнестически) составляла 18±3 мес. Локализация инфаркта- переднебо-ковые отделы левого желудочка (Q-инфаркт).

Больные были разделены на 3 группы. Первую группу составили 15 человек в возрасте от 40 до 65 лет (средний возраст 49,28±3,28 года), которые наряду с базисной терапией, включавшей препараты нитроглицерина, аспирин, мочегонные средства (при необходимости), получали ИАПФ периндоприл (Престари-ум). Вторая группа состояла из 15 пациентов в возрасте от 45 до 62 лет (средний возраст 58,7511,75 года), у которых базисная терапия сочеталась с приемом триметазидина (Предуктала). В третью группу вошли 10 больных в возрасте от 43 до 60 лет (средний возраст 47,43±2,68 года), которые на фоне базисной терапии принимали периндоприл (Престариум) и триметазидин (Предуктал).

Исследование было открытым, рандомизированным, сравнительным, без назначения плацебо. Препараты назначали в таблетках - периндоприл в дозе 4 мг/сут, триметазидин в дозе 60 мг/сут. Длительность наблюдения больных составляла 6 мес. Все больные проходили обследование до начала лечения и после него (после 6 мес приема препаратов).

У всех больных была стенокардия I ФК. У 23 пациентов отмечались нарушения сердечного ритма в виде желудочковой экстра-систолии не выше 2-го класса по градации Лауна, которые не требовали экстренной терапии, лишь 2 пациентам для устранения пароксизма фибрилляции предсердий потребовалось однократное введение новокаинамида. Нарушения сердечного ритма были ге-модинамически незначимы.

В исследование не были включены пациенты с перикардитом, миокардитом, ревматическими пороками сердца, кардиомиопа-тиями, то есть с заболеваниями, которые могли бы повлиять на полученные результаты, а также больные с аневризмой левого желудочка и хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Из сопутствующих заболеваний у 2 больных отмечался хронический гиперацидный гастрит (в стадии ремиссии, в момент исследования не требовалось специального лечения), у одного - хронический калькулезный холецистит (вне обострения), у 3 - хронический необструктивный бронхит (бронхит курильщика).

В протоколе исследования фиксировались: частота приступов стенокардии, выраженность одышки, фракция выброса левого желудочка, конечные диастолический и систолический размеры левого желудочка, толщина задней стенки левого желудочка, минутный объем крови и ударный индекс, показатели АД, перфузии миокарда, утилизации глюкозы и свободных жирных кислот, данные биохимического исследования крови, электрокардиографии.

Динамику клинических проявлений оценивали по частоте приступов стенокардии и выраженности одышки. Для оценки этих показателей выборочно использовали Миннесотовский тест изучения качества жизни больных с СН (MLWHFQI), так как он наиболее прост в применении и имеет достаточно высокую валид-ность и точность (Либис Р. А., КоцЯ. И., 1995).

При эхокардиографическом исследовании оценивали фракцию выброса левого желудочка, конечные систолический и диастолический размеры левого желудочка, толщину его задней стенки, минутный объем крови, ударный индекс по стандартной методике (аппарат « Logic-400» фирмы «General Electric», США).

Электрокардиографическое исследование в 12 стандартных отведениях (изменение процессов реполяризации, отображающих ишемические изменения в миокарде) проводили аппаратом «Doctor Lee» (Корея).

При измерении АД использовали метод суточного монитори-рования по стандартной методике (аппарат «Кардиотехника-400 ЛД» фирмы «Инкарт», Россия).

Перфузию и метаболизм миокарда оценивали по данным пози-тронной эмиссионной томографии (аппарат «Ecat Exact-47» фирмы «Siemens», Германия). Перфузию миокарда исследовали с использованием радиофармацевтического препарата 131Ч-аммония, утилизацию глюкозы - с использованием 1 SF-дезоксиглюкозы. При исследовании экстракции и утилизации свободных жирных кислот применяли 11 С-бутират Na (по методу И. Ю. Савичевой, Н. А. Костикова, Д. В. Рыжковой, J1. А. Тютина, 1999).

Идентификационная реконструкция изображения проводилась по единой стандартной программе по трем осям сердца (вертикальной, горизонтальной и короткой) и по его срезам на одинаковой глубине.

Полученные данные подвергались математической обработке на компьютере IBM PC CU с применением методов вариационной и непараметрической статистики, корреляционного анализа. Использовали программу статистического анализа Statgraphics (v.2.00+ + for Windows, Statistika v.5.773, Stadia 6,0, MSO Exel 97 SRI).

Критический уровень достоверности (p) нулевой статистической гипотезы (отсутствие значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническое состояние больных с СН IIФК, перенесших острый инфаркт миокарда, оценивали по числу приступов стенокардии и выраженности одышки.

Терапия периндоприлом сопровождалась значительным улучшением состояния больных - сократилось число приступов стенокардии (на 29,21 %) и значительно уменьшилась одышка при физической нагрузке (на 58 %), что, вероятно, обусловлено гемоди-намическим влиянием препарата на пред- и постнагрузку.

У больных, принимавших триметазидин (вторая группа), также снижалось количество приступов стенокардии (на 23,72 %), уменьшалась одышка (на 28,41 %), однако этот эффект был менее выражен, чем у пациентов первой группы.

. В группе пациентов, получавших периндоприл и триметазидин, наблюдалось уменьшение количества приступов стенокардии на 36,96 % и одышки на 63 %. Таким образом, при сочетанном применении этих препаратов на фоне базисной терапии у больных отмечалось более значительное уменьшение числа приступов стенокардии и выраженности одышки.

У всех наблюдавшихся нами пациентов биохимические показатели крови оставались в пределах нормы: содержание креатини-на в сыворотке крови составляло 0,087±0,003 ммоль/л, калия -3,8+0,5 ммоль/л, сахара крови (натощак) - 4,6+0,6 ммоль/л.

При контрольных электрокардиографических исследованиях, проводившихся у всех больных через 2, 4 и 6 мес лечения, значимых изменений реполяризации миокарда не отмечалось, суммар-

ные колебания сегмента 5Т не превышали 1 мм.

Анализ показателей артериального давления и центральной гемодинамики у больных выявил, что при применении периндо-прила систолическое АД снижалось на 8,47 % (р<0,05), диастоли-ческое- на 11,68% (р<0,05) и среднее АД- на 16% (р<0,05) (табл. 1). Было установлено, что периндоприл оказывал действие преимущественно на динамику диастолического и среднего АД, в то время как на показатели АД почти не влиял. Сочетанное применение периндоприла и триметазидина на фоне базисной терапии приводило к более выраженному гипотензивному эффекту. Так, диастолическое АД у больных третьей группы снижалось на 16,97 % (р<0,05), среднее АД - на 20,17 % (р<0,05), а систолическое АД - лишь на 9,25 % (р<0,05), однако снижение систолического АД было более выраженным, чем у больных первой группы. Таким образом, у пациентов третьей группы отмечалось потенцирующее действие триметазидина на гемодинамический (гипотензивный) эффект периндоприла.

Таблица 1

Показатели АД у больных до и после лечения

Препарат АД систолическое, мм рт. ст. АД диастолическое, мм рт. ст. АД среднее, ми рт. ст.

до лечения после лечения до лечения после лечения ДО лечения после лечения

Першщоприл Триметазидин Периндоприл + триметазидин 163,0+7,7 164,0±6,8 163.0+7,5 150,0±6,4* 162,1 ±4,3 148,0+6,3* 103,0±3,0 101,1±2,0 102,0+1,8 91,6+3,2* 98,9+2,2 83,5+2,0* 123,0+4,3 128,0*4,1 125,0+4,0 102,0+3,6* 127,1±3,4 99,8±3,1*

* р<0,05.

Наши наблюдения показали, что при применении периндоприла на фоне базисной терапии фракция выброса левого желудочка увеличивалась на 13,10 % (р<0,05), ударный индекс левого желудочка уменьшался на 14 %, минутный объем крови снижался на 11 % (р<0,05), в то время как при приеме триметазидина существенных изменений минутного объема крови и ударного индекса не наблюдалось, однако фракция выброса левого желудочка повышалась на 5,35 % (р<0,05) по сравнению с исходными данными.

У больных третьей группы минутный объем крови и ударный индекс левого желудочка снизились соответственно на 12 % и

16 % (р<0,05), а фракция выброса левого желудочка увеличилась на 25,10 % (р<0,05) (табл. 2).

Таблица 2

Показатели центральной гемодинамики до и после терапии

Препарат Фракция выброса левого желудочка, % Минутный объем крови, мл/мин Ударный индекс левого желудочка, мл/м2

до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

Периндо- прил Тримета- зидин Периндо- ггрил + три- метазидин 48,8+1,7 48,6±1,4 48,2+1,3 55,2±3,6* 51,2+2,5* 60,3+1,8* 5358,0+628,2 5349,0+616,4 5354,1+622,1 4776,3±437,7 5242,0±563,7 4658,1+597,2 44,7+3,5 45,2±3,7 44,6+2,8 38,4+3,7* 41,6±2,9 37,5+3,1*

* р<0,05.

Таким образом, сочетанное применение периндоприла и три-метазидина на фоне базисной терапии больных в раннем постинфарктном периоде оказывало более значимое влияние на показатели центральной гемодинамики, чем применение каждого препарата в отдельности. Так, у больных третьей группы существенно повышалась фракция выброса левого желудочка, отмечался суммарный эффект периндоприла и триметазидина.

У больных первой группы конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка уменьшались соответственно на 8,50 % и 10,12 % (р<0,05) по сравнению с исходными данными; толщина задней стенки левого желудочка в диастолу уменьшалась на 13,10 % (р<0,05), в то время как у пациентов второй группы эти изменения были незначительны.

У больных третьей группы конечный систолический и конечный диастолический размеры левого желудочка уменьшались соответственно на 14,60 % и 9,43 % (р<0,05), а толщина задней стенки левого желудочка в диастолу - на 15,4 % (р<0,05) (табл. 3). Таким образом, сочетанное применение периндоприла и триметазидина оказывало более выраженное влияние на размеры левого желудочка и проявления его гипертрофии, что свидетельствовало о потенцирующем действии триметазидина на эффекты ИАПФ.

Таблица 3

Размеры левого желудочка и толицнна его задней стенки до и после терапии

Препарат. Конечный систолический размер левого желудочка, см Конечный диастоличе-ский размер левого желудочка, см Толщина задней стенки левого желудочка в диастолу, см

до лечения после лечения ДО лечения после лечения ДО лечения после лечения

Периндоприл Триметазидин Периндоприл + триметазидин 4,7+0,03 4,6+0,04 4,7+0,04 4,3±0,07* 4,5±0,0,04 4,1+0,08* 6,34+0,02 6,38+0,02 6,36±0,01 5,7+0,02* 6, И ±0,02 5,76±0,02* 1,3±0,01 1,28+0,01 1,3±0,01 1,13+0,02 1,24+0,02 1,1+0,02*

* р <0,05.

Было установлено, что при приеме больными периндоприла перфузия ишемизированной зоны миокарда возрастала на 81 % (р<0,05), а интактной зоны миокарда - на 20 % (р<0,05), в то время как прием триметазидина на перфузию различных участков миокарда почти не влиял. При сочетанном применении ИАПФ и ци-топротектора у больных наблюдалось увеличение перфузии ише-мизированного участка миокарда на 87,51 % (р<0,05), интактно-го - на 10,42 % (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Показатели перфузии (нкюри/см3) различных участков миокарда до и после лечения

Препарат Время исследования Рубцовая ткань Ишемизированная зона миокарда Интактная зона миокарда

Периндоприл До лечения 1,0±0,1 2,1+0,01 4,0+0,05

Через 6 мес 1,1+0,2 3,8±0,01* 4,8±0,03*

Триметазидин До лечения 1,02+0,1 2,62±0,01 4,02+0,03

Через 6 мес 1,03+0,3 2,81+0,01 4,3+0,03

Периндоприл + До лечения 1,2+0,1 2,08±0,02 4,5±0,03

триметазидин Через 6 мес 1,18±0,3 3,9±0,01* 4,97+0,01*

* р<0,05.

Таким образом, наши исследования показали, что у пациентов первой группы максимальный перфузионный эффект отмечался в ишемизированной зоне миокарда, а у больных третьей группы увеличивалась перфузия ишемизированных участков миокарда и уменьшалась перфузия его интактной зоны. Отмечалось перерас-

пределение (усиление) перфузии в пользу «страдающего» миокарда, то есть триметазидин способствовал усилению эффекта перин-доприла в ишемизированной зоне миокарда.

Анализ показателей утилизации глюкозы различными участками миокарда выявил, что при терапии триметазидином утилизация глюкозы повышалась в ишемизированной и интактной зонах миокарда соответственно на 42,61 % и 21,72% (р<0,05). Прием периндоприла почти не влиял на утилизацию глюкозы ишемизи-рованным и интактным участками миокарда. Однако у больных третьей группы метаболизм глюкозы ишемизированной зоны миокарда усиливался на 50,82 % (р<0,05) по сравнению с пациентами второй группы, при этом у больных третьей группы утилизация глюкозы интактной зоной миокарда снижалась на 8,32 % (табл. 5).

Таблица 5

Показатели утилизации глюкозы (нкюри/см3) различными участками миокарда до и после лечения

Препарат Время исследования Рубцова* ткань Ишемизированная зона миокарда Интактная зона миокарда

Периндоприл До лечения 1,2±0,1 4,6±0,02 4,8+0,03

Через 6 мес 1,3±0Д 4,8+0,01* 4,9+0,02*

Триметазидин До лечения 1,05±0,1 6,8±0,02 6,9±0,03

Через 6 мес 1,04±0,2 9,7+0,02* 8,4±0,2*

Периндоприл + До лечения 1,1+0,2 6,5±0,03 3,6+0,02

триметазидин Через 6 мес 1,2±0,3 9,8+0,03* 3,9±0,02*

* р<0,05.

Включение ИАПФ и цитопротектора в комплексную терапию больных значительно повышало утилизацию глюкозы в ишемизированной зоне миокарда и снижало ее метаболизм в интактном участке миокарда.

При изучении экстракции и утилизации свободных жирных кислот различными участками миокарда было выявлено, что при применении периндоприла экстракция свободных жирных кислот из сосудистого русла ишемизированным участком миокарда повышалась на 18,23% (р<0,05), а их утилизация- на 3,64% (р<0,05). В интактной области миокарда экстракция свободных жирных кислот повышалась на 7,73 %, а их утилизация - на 9,32 % (р<0,05).

Установлено, что у больных второй группы в ишемизированной зоне миокарда экстракция свободных жирных кислот снижа-

лась на 31,83 % (р<0,05), а их утилизация повышалась на 31 % (р<0,05); в интактной зоне миокарда отмечено снижение экстракции свободных жирных кислот из сосудистого русла на 25 % (р<0,05) и увеличение их утилизации на 7,74 % (р<0,1), то есть наблюдалось уменьшение поступления свободных жирных кислот в миокардиоциты при одновременном увеличении их распада.

У больных третьей группы в зоне ишемии миокарда повышалась утилизация свободных жирных кислот на 42,91 % (р<0,05) при снижении их экстракции на 29,64 % (р<0,05), а в интакгном участке миокарде их утилизация возрастала всего на 9,11% (р<0,05) при таком же снижении их экстракции, как в ишемизиро-ваниой зоне (табл. 6).

Таблица 6

Показатели экстракции (нкюри/см3) и утилизации (%) свободных жирных кислот различными участками миокарда до и после лечения

Препарат Время Процесс Рубцовая Ишемизированная Интактная

исследования ткань зона миокарда зона миокарда

Периндоприл До лечения Экстракция 1,0110,1 2,2±0,03 2,6+0,01

Утилизация 2,3+0,2 28±0,2 54+1

Через 6 мес Экстракция 1,02±0,1 2,6±0,02* 2,8±0,03*

Утилизация 2,4±0,2 38±1* 59±0,5*

Триметазидин До лечения Экстракция 1,05+0,2 2,2+0,03 2,4±0,02

Утилизация 1,4+0,1 29+1 52±1

Через 6 мес Экстракция 1,1±0,2 1,5±0,01* 1,8+0,01*

Утилизация 1,5+0,2 38±2* 56+3*

Периндоприл До лечения Экстракция 1,1+0,1 2,2+0,02 2,7+0,01

+ Утилизация 1,4+0,1 28+1 44+1

триметазидин Через 6 мес Экстракция 1,0+0,1 1,6+0,02* 1,9+0,01*

утилизация 1,3+0,3 40+1* 48+1*

* р<0,05.

Таким образом, наше исследование показало, что прием больными триметазидина изменял метаболизм свободных жирных кислот в ишемизированных участках миокарда не только путем снижения их экстракции, но и повышения их утилизации. В интактной зоне миокарда снижалась экстракция свободных жирных кислот из сосудистого русла, а процент их утилизации не изменялся. При приеме периндоприла экстракция свободных жирных кислот из сосудистого русла ишемизированными участками миокарда повышалась непропорционально их утилизации, что, возможно, яв-

ляется одним из факторов «ускользания эффекта» ИАПФ; в ин-тактной области миокарда утилизация свободных жирных кислот увеличивалась в большей степени, чем их экстракция.

При сочетанном применении периндоприла и триметазидина на фоне базисной терапии у пациентов отмечалось снижение экстракции свободных жирных кислот различными участками миокарда, а их утилизация значительно возрастала только в ишемизи-рованной зоне миокарда.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что включение ИАПФ периндоприла и цитопротектора триметазидина в комплексную терапию в раннем постинфарктном периоде является рациональным- оптимизирует энергетический метаболизм миокарда и увеличивает глобальную сократительную функцию миокарда больных с сердечной недостаточностью II ФК. При использовании данной комбинации на фоне базисного лечения отсутствовали побочные эффекты, препараты оказывали стабильное действие на протяжении б мес.

ВЫВОДЫ

1. Триметазидин повышает утилизацию свободных жирных кислот в зоне ишемии миокарда при одновременном снижении их экстракции из сосудистого русла.

2. При длительной терапии периндоприлом в ишемизирован-ной зоне миокарда повышается экстракция свободных жирных кислот из сосудистого русла непропорционально их утилизации, что, возможно, является одним из механизмов «ускользания эффекта» ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.

3. Применение на фоне базисной терапии ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса вызывает более значительное увеличение перфузии ишемизированной зоны миокарда, чем применение одного периндоприла.

4. Включение в комплексную терапию в раннем ностинфаркт-ном периоде ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса отмечается увеличение утилизации глюкозы ишемизированной тканью вследствие нормализации соотношения между окислительным фосфо-

рилированием и анаэробным гликолизом.

5. Использование на фоне базисной терапии комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитонротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса позволяют значительно уменьшить эффект периндоприла, проявляющийся в повышении экстракции свободных жирных кислот из сосудистого русла и «перегрузке» ими цитоплазмы мио-кардиоцитов, находящихся в состоянии ишемии, что негативно сказывается на сократительной функции миокарда.

6. При применении в раннем постинфарктном периоде ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и ци-топротектора триметазидина при комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью II функционального класса наблюдаются более выраженные антиишемический и гемодинамический эффекты; происходит более значимое уменьшение конечного систолического и конечного диастолического размеров левого желудочка и более значительное повышение фракции выброса левого желудочка, чем при применении одного периндоприла на фоне базисной терапии.

7. Сочетанное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса дает возможность предположить, что улучшение сократительной функции миокарда обусловлено оптимизацией энергетического сопряжения между утилизацией глюкозы и р-окислением свободных жирных кислот.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для более эффективного лечения сердечной недостаточности II функционального класса (но классификации ЫУНА) у больных в раннем постинфарктном периоде рекомендуется в стандартную схему лечения включать наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента препарат цитопротекторного действия (три-метазидин) с целью оптимизации энергетического метаболизма ишемизированного участка миокарда, которая приводит к усилению антиишемического эффекта и увеличению глобальной сократительной способности сердца. Периндоприл следует назначать в дозе 2-4 мг/сут (в зависимости от уровня артериального давле-

ния), триметазидин - в стандартной дозе 60 мг/сут. Продолжительность терапии - 5-6 мес.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние сочетанного применения периндоприла и триметазидина на проявления сердечной недостаточности у больных, перенесших острый инфаркт миокарда// Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Сборник научных трудов. - СПб: СПбГМА, 2001. - С. 17-18.

2. Опыт использования позитронной эмиссионной томографии с бутиратом натрия для оценки жизнеспособности миокарда у бюльных ишемической болезнью сердца с левожелудочковой дисфункцией// Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний и повреждений у военнослужащих. - СПб: Российская BMA, 2001,- С. 18-20 (соавт. Рыжкова Д. В., Костеников Н. А., Савел-ло В. Е., Нифонтов Е. М.).

3. Цитопротекторный и антиишсмический эффект сочетанного применения ИАПФ (периндоприла) и триметазидина (предук-тала) в раннем постинфарктном периоде// Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докл. Российского национального конгресса кардиологов. - ,М., 2001.-С. 405 (соавт. Шабров А. В., Бурбелло А. Т., Махнов А. П.).

4. Оптимизация метаболического воздействия на проявления сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде// Материалы итоговой конференции кафедры внутренних болезней № 2 СПбГМА им. И. И. Мечникова, посвященной 95-летию А. А. Кедрова. - СПб, 2002. - С. 3 (соавт. Махнов А. П.).

5. Сочетанное применение ингибитора ангиотензинпревра-щающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде // Вестн. СПбГМА им. И. И. Мечникова. - 2001. - № 4. - С. 108-110 (соавт. Шабров А. В.).

6. Терапия метаболическим цитопротектором триметазиди-ном больных, перенесших острый инфаркт миокарда с явлениями сердечной недостаточности // Вестн. СПбГМА им. И. И. Мечникова.-2001.-№ 4.-С. 97-99.

ЛР № 020496

Подписано в печать 06.03.02 г. Заказ №_44_

Формат бумаги 60 х 84/16. Тираж 100 экз. Усл.п.л. 1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова Типография ООО «Ладога» Санкт-Петербург, Выборгская наб., д. 29

Актуальность проблемы. Лечение сердечной недостаточности (СН), поиск оптимального сочетания лекарственных средств с различными механизмами действия и индивидуальный подбор терапии представляют одну из актуальных задач кардиологии (Комаров Ф. И., Ольбинская Л И., 1991; Сынчук А. Н. и др., 1991; Агеев Ф. Т., 1993). Это обусловлено широким распространением хронической СН и высокой летальностью при этом заболевании (МазурН. А., 1993; СиницынаИ. И. и др., 1995; Алмазов В. А., Шляхто Е. В., 1996; Taylor S. Н„ 1996).

Почти у всех больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), имеется дисфункция левого желудочка (ЛЖ), выраженная в той или иной степени. Постинфарктное ремоделирование желудочков отражает степень выраженности некроза миокарда, обусловленного инфарктом. Однако процесс ремоделирования затрагивает как пораженные, так и не пораженные инфарктом участки ЛЖ. Ремоделирование и увеличение полости левого желудочка после инфаркта миокарда сопряжены с повышенным риском развития сердечной недостаточности и смерти больного (Ferrari R., 1995; Грацианский Н. А., 1998).

Восстановление функции миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда остается направлением при выборе тактики лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС), осложненной сердечной недостаточностью (Шумаков В. И. и др., 1991). Медицинская практика требует объективного подхода к определению жизнеспособности миокарда у больных ИБС, имеющих нарушения глобальной и сегментарной сократительной функции ЛЖ.

В настоящее время существует множество методов диагностики жизнеспособности миокарда. Особое место занимает позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), являющаяся уникальным методом, который отражает физиологические и биохимические процессы, происходящие в организме на субклеточном и молекулярном уровнях. Позитронная эмиссионная томография открывает новые возможности в прижизненном количественном определении регионального тканевого кровотока и метаболизма естественных биологически активных веществ и позволяет оценить жизнеспособность миокардиоцитов in vivo. Этот метод позволяет также оценить эффективность терапии пациентов с ИБС и СН средствами, влияющими на метаболические процессы в миокарде (Бобков Ю. Г. и др., 1984).

В развитии и прогрессировании СН большую роль играет активизация свободнорадикальных процессов, которые приводят к дисбалансу между прооксидантными и антиоксидантными системами, оксидантному стрессу, усилению перекисных процессов в клетках, повреждению мембран с нарушением их морфофункциональной целостности (Demaison L. et al., 1993). Указанные нарушения могут явиться существенным фактором в развитии процессов ремоделирования левого желудочка и прогрессировании СН.

Исследования последних лет показали, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) в постинфарктном периоде позволяет ослабить ремоделирование левого желудочка, уменьшить выраженность СН, частоту развития аритмий и повторных инфарктов миокарда, улучшить качество жизни пациентов. По данным В. Н. Мареева (1993), применение, в частности, периндоприла у больных с сердечной недостаточностью вызывало значительное клиническое улучшение ее течения. Известно, что применение ИАПФ у больных с СН вызывает улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка, увеличение сердечного выброса, уменьшение кровенаполнения легких и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС).

По данным L. Brottier и соавт. (1990), при лечении цитопротектором триметазидином у больных с СН наблюдались уменьшение объема сердца, увеличение фракции выброса (ФВ) и улучшение клинического состояния. У всех пациентов выраженность СН уменьшилась, как минимум, на один функциональный класс (по классификации NYHA), однако метаболический механизм, лежащий в основе данного эффекта, изучен не до конца. Отсутствуют данные сочетанного применения ИАПФ и цитопротекторов, их влияния на обменные процессы в миокарде и ремоделирование левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

Нам представлялось целесообразным обосновать сочетанное применение в раннем постинфарктном периоде ИАПФ и цитопротектора на фоне базисной терапии с целью уменьшения признаков и степени тяжести СН, улучшения качества жизни больных и прогноза заболевания.

Цель исследования - изучить влияние сочетанного применения

ИАПФ периндоприла и цитопротектора триметазидина на метаболизм основных энергетических субстратов (глюкоза и свободные жирные кислоты) в миокарде и течение СН у больных в раннем постинфарктном периоде.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность сочетанного применения периндоприла и триметазидина на фоне базисной терапии больных в раннем постинфарктном периоде и применения каждого из этих препаратов в сочетании с базисной терапией. Сравнить полученые результаты лечения больных комбинацией этих препаратов и каждым препаратом в отдельности.

2. Определить характер изменений функционально-метаболических процессов в миокарде (по данным позитронной эмиссионной томографии) с целью обоснования включения периндоприла и триметазидина в комплексную терапию больных, перенесших острый инфаркт миокарда с явлениями СН.

3. Предложить схему рационального комплексного лечения (базисная терапия + ИАПФ + цитопротектор) больных с СН в раннем постинфарктном периоде. Разработать режим дозирования препаратов, длительность их применения, выявить побочные эффекты препаратов.

Научная новизна исследования. Впервые были изучены результаты сочетанного применения в раннем постинфарктном периоде ИАПФ (периндоприла) и цитопротектора (триметазидина) в комплексной терапии больных с сердечной недостаточностью II функционального класса (ФК) по классификации NYHA. Доказано, что у больных на фоне комплексного лечения оптимизировались энергетические процессы в миокарде, улучшалась общая сократительная функция миокарда, уменьшалась выраженность сердечной недостаточности.

При позитронной эмиссионной томографии с использованием трех радиационных фармацевтических препаратов (РФП) (18Р-дезоксиглюкоза, 1 ЗМ-аммоний, ИС-бутират натрия) получены новые данные о динамике функционально-метаболических показателей миокарда у больных, принимавших ИАПФ и цитопротектор на фоне базисной терапии. Было определено влияние этих препаратов на процессы ремоделирования левого желудочка.

Предложен новый метод лекарственной терапии, позволяющий повысить эффективность лечения больных с СН в раннем постинфарктном периоде путем оптимизации энергетического метаболизма миокарда.

Практическая значимость работы. На основании выявленных особенностей метаболизма энергетических субстратов в миокарде на фоне сочетанного применения периндоприла и триметазидина в раннем постинфарктном периоде доказана целесообразность включения этих препаратов в комплексную терапию больных с сердечной недостаточностью II ФК.

Сочетанное применение этих препаратов на фоне базисной терапии позволило оптимизировать энергетический метаболизм миокарда и улучшить глобальную сократительную функцию миокарда в большей степени, чем при применении одного периндоприла в комплексной терапии больных с СН в раннем постинфарктном периоде.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические изменения в миокарде приводят к нарушению глобальной сократительной функции левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

2. Сочетанное применение ИАПФ периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде на фоне базисной терапии больных с сердечной недостаточностью II ФК увеличивает перфузию в ишемизированном участке миокарда в большей степени, чем применение периндоприла.

3. Применение на фоне базисной терапии ингибитора ангиотензин-превращающего фермента периндоприла в сочетании с цитопротектором триметазидином в раннем постинфарктном периоде оптимизирует энергетическое сопряжение между окислительным фосфорилированием глюкозы и р-окислением свободных жирных кислот (СЖК) у больных с СН II ФК

4. При использовании в раннем постинфарктном периоде ИАПФ периндоприла и цитопротектора триметазидина у больных с сердечной недостаточностью II ФК отмечается уменьшение накопления свободных жирных кислот в миокардиоцитах, которое было вызвано перфузионным действием периндоприла.

5. Включение в комплексную терапию больных с СН II функционального класса в раннем постинфарктном периоде периндоприла и триметазидина приводит к улучшению общей сократительной функции миокарда вследствие повышения жизнеспособности периинфарктной и ин-тактной зон миокарда.

Реализация и апробация работы. Предложен способ лечения сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде (заявка на изобретение «Способ лечения сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде» № 003254 от 06.02.2002 г.; соавт. Шабров А. В., Бур-белло А. Т., Махнов А. П.). Предложено применение ИАПФ периндоприла и метаболического цитопротектора триметазидина в комплексной терапии СН у больных, перенесших острый инфаркт миокарда.

Результаты исследования используются в лечебной практике клиники внутренних болезней № 1 Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И И. Мечникова, кардиологического и терапевтического отделений Городской многопрофильной больницы № 2, Городской больницы № 40, а также при обучении студентов академии.

Результаты исследований и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на.

- Всероссийском национальном кардиологическом конгрессе (Москва, 2001);

- итоговой научной конференции кафедры внутренних болезней № 2 СПбГМА им. И. И. Мечникова, посвященной 95-летию А. А. Кедрова (Санкт-Петербург, 2002).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и приложений. Диссертация содержит 8 таблиц и 21 рисунок.

ВЫВОДЫ

1. Триметазидин повышает утилизацию свободных жирных кислот в зоне ишемии миокарда при одновременном снижении их экстракции из сосудистого русла.

2. При длительной терапии периндоприлом в ишемизированной зоне миокарда повышается экстракция свободных жирных кислот из сосудистого русла непропорционально их утилизации, что, возможно, является одним из механизмов «ускользания эффекта» ингибитора ангиотензин-превращающего фермента.

3. Применение на фоне базисной терапии ингибитора ангиотензин-превращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса вызывает более значительное увеличение перфузии ишемизированной зоны миокарда, чем применение одного периндоприла на фоне базисной терапии.

4. При включении в комплексную терапию в раннем постинфарктном периоде ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса отмечается увеличение утилизации глюкозы ишемизированной тканью вследствие нормализации соотношения между окислительным фосфорилированием и анаэробным гликолизом.

5. Использование на фоне базисной терапии комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса позволяет значительно уменьшить эффект периндоприла, проявляющийся в повышении экстракции свободных жирных кислот из сосудистого русла и «перегрузке» ими цитоплазмы миокардиоцитов, находящихся в состоянии ишемии, что негативно сказывается на сократительной функции миокарда.

6. При применении в раннем постинфарктном периоде ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла в сочетании с цито-протектором триметазидином в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью II функционального класса наблюдаются более выраженные антиишемический и гемодинамический эффекты; происходит более значимое уменьшение конечного систолического и конечного диа-столического размеров левого желудочка и более значительное повышение фракции выброса левого желудочка, чем при применении одного периндоприла на фоне базисной терапии.

7. Сочетанное применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и цитопротектора триметазидина в раннем постинфарктном периоде у больных с сердечной недостаточностью II функционального класса дает возможность предположить, что улучшение глобальной сократительной функции миокарда обусловлено оптимизацией энергетического сопряжения между утилизацией глюкозы и Р-окислением свободных жирных кислот.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для более эффективного лечения сердечной недостаточности II функционального класса (по классификации NYHA) у больных в раннем постинфарктном периоде рекомендуется в стандартную схему лечения включать наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента препарат цитопротекторного действия (триметазидин) с целью оптимизации энергетического метаболизма ишемизированного участка миокарда, которая приводит к усилению антиишемического эффекта и увеличению глобальной сократительной функции сердца. Периндоприл следует назначать в дозе 2-4 мг/сут (в зависимости от уровня артериального давления), триметазидин - в стандартной дозе 60 мг/сут. Продолжительность терапии - 5-6 мес