Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Острый инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: эффективность и безопасность зофеноприла и периндоприла, включая влияние на состояние оксидативного стресса и эндотелиальную функцию
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Острый инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: эффективность и безопасность зофеноприла и периндоприла, включая влияние на состояние оксидативного стресса и эндотелиальную функцию
На правах рукописи
Горева Любовь Анатольевна
ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА: ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЗОФЕНОПРИЛА И ПЕРИНДОПРИЛА, ВКЛЮЧАЯ ВЛИЯНИЕ НА СОСТОЯНИЕ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ
14.01.05 - кардиология 14.03.06 - клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
а нов
Москва-2012
005054393
Работа выполнена на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Федерального государственного бюджетного Образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»
Научные руководители:
академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Моисеев Валентин Сергеевич
доктор медицинских наук Павликова Елена Петровна
Официальные оппоненты:
ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующая кафедрой клинической фармакологии и фармакотерапии доктор медицинских наук, профессор Морозова Татьяна Евгеньевна
доктор медицинских наук Аверков Олег Валерьевич
Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита состоится 29 ноября 2012 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д 212.203.18 в Российском университете дружбы народов (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61; Городская клиническая больница №64)
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6)
Автореферат разослан 29 октября 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Киякбаев Гайрпт Калуевич
Общая характеристика работы
Актуальпость проблемы.
Инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Также в масштабах глобальной эпидемии растет заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2 типа, что, соответственно, приводит к стремительному росту числа больных ИМ и СД 2 типа. Летальность при ИМ и СД существенно превышает аналогичные показатели среди лиц без нарушений углеводного обмена (Brener S., et al 2012). Повышенная смертность больных с СД 2 типа обусловлена различными механизмами, влияющими на функцию и кровоснабжение миокарда, а также более высокой склонностью к тромбозу, характерной для этих больных (Sander GE„ 2011). СД ускоряет процессы формирования систолической дисфункции ЛЖ у больных ИМ, приводя к увеличению частоты развития сердечной недостаточное™ в 3 раза, по сравнению с пациентами без СД (Kamalesh М., 2011; Hayden MR., 2011). Дтя этих больных характерны расширение зоны некроза и рецидивирующая ишемия миокарда на фоне ускоренного, распространенного атеросклероза коронарных артерий и диабетической кардиопатии, связанных с оксидативным стрессом, развитием эндотелиальной дисфункции (Sander GE, 2011). Окислительный, или оксидативный, стресс, приводящий к резкой интенсификации свободнорадикальных процессов в организме, является следствием усиленного образования активных форм кислорода. С дисфункцией сосудистого эндотелия в свою очередь связана повышенная продукция свободных радикалов (Eckers А, 2012).
В ряде рандомизированных исследований (CONSENSUS 11, SAVE, AIRE, IS1S-4, GISS1-3, CCS-1, SMfLE, PREAMI, TRACE) получены доказательства того, что ингибиторы ангиотензиштреврашающего фермента (иАПФ) оказывают благоприятное влияние на течение и исходы ИМ, достоверно уменьшая риск развития сердечной недостаточности и смертельного исхода. Причем протективные эффекты иАПФ наиболее отчетливо проявлялись в подгруппах больных с СД. Кроме того, они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у этой категории пациентов. Однако ни в одном из исследований оценка эффективности иАПФ у больных с СД не являлась первичной целью, эти данные были получены только в результате ретроспективного анализа.
Имеются основания полагать, что не все иАПФ могут оказаться одинаково эффективными у данной категории пациентов. Так в исследованиях с лизииоприлом, трандолаприлом и зофеноприлом отношение риска по развитию первичной конечной точки было наименьшим на фоне лечения зофеноприлом (0.88, 0.78 и 0.34 соответственно) (Borghi С., et al, 2003).
В исследовании PREAMI у больных ИМ прием периндоприла достоверно снижал комбинированный показатель, включающий смертность и ремоделирование ЛЖ (Терещенко С.Н., 2005).
Зофеноприл является пролекарственной формой иАПФ, в молекуле которого содержится свободная сульфгидрильная группа, а его активный метаболит зофеноприлат отличается высокой липофильностью и оказывает антиоксидантное действие (Manzo F., et al, 1999). Зофеноприл среди иАПФ является одним из самых липофильных препаратов с высокой пенетрантностью в ткани миокарда и сосудов, а так же более выражено (даже в
сравнении с сульфгидрильным каптоприлом) снижает уровень оксидативного стресса и улучшает эндотелиальную функцию А., е1 а1, 1999).
Особенно полезными кардио- и васкулопротективные свойства зофеноприла могут оказаться при СД, наличие которого у больных ИМ ассоциируется с более высоким уровнем напряжения ренин-ангиотензиновой системы, оксидативного стресса и сердечнососудистых осложнений (МсОшге ОК., е1 а1, 1999).
Цель исследования.
Изучить эффективность и безопасность назначения зофеноприла и периндоприла больным острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа, а также их влияние на оксидативный стресс и эндотелиальную функцию.
Задачи исследования.
1. Изучить гемодинамические параметры, состояние оксидативного стресса и эндотелиальной функции у больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.
2. Оценить клиническую эффективность терапии иАПФ зофеноприлом и периндоприлом в составе комплексной терапии больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.
3 Изучить влияние зофеноприла и периндоприла на параметры гемодинамики, развитие систолической дисфункции и уровень МТ-ргоВКР у больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.
4. Оценить динамику состояния оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции на фоне приема зофеноприла и периндоприла у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа.
5. Изучить состояние углеводного баланса у больных ИМ и СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом.
Научная новизна.
Установлено, что при сопоставимом клинико-демографическом профиле пациенты ИМ и СД 2 типа характеризуются более выраженной систолической дисфункцией, напряженностью нейрогуморатьных систем, эндотелиальной дисфункции, повышением показателей оксидативного стресса и снижением антиоксидантной защиты по сравнению с пациентами без СД 2 типа. Установлено неблагоприятное прогностическое значение нарушений углеводного обмена на частоту кардноваскулярных осложнений у пациентов ИМ. Пациенты с СД 2 типа характеризуются максимальными показателями сердечнососудистых событий в течение 6-месячного наблюдения.
При изучении кардио- и васкулопротективных свойств ингибиторов АПФ сульфгидрильного зофеноприла и карбоксильного периндоприла в группе больных ИМ и СД 2 типа показано, что терапия зофеноприлом в сравнении с терапией периндоприлом сильнее активизирует антиоксидантные защитные механизмы, снижает интенсивность эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и инсулинорезистентность.
Терапия как периндоприлом так и зофеноприлом в ранние сроки (1-е сутки) ИМ у больных с СД 2 типа безопасна, сопровождается улучшением функционального состояния, является эффективной в профилактике ранних и отдаленных сердечнососудистых осложнений.
Практическая значимость.
Ингибиторы АГ1Ф зофеноприл и периндоприл, при отсутствии серьезных осложнений, могут назначаться больным ИМ, в том числе и с СД 2 типа, в ранние сроки ИМ, то есть в течение первых суток. Зофеноприл в большей степени замедляет процессы постинфарктного ремоделирования миокарда, устраняет дисфункцию эндотелия и снижает инсулинорезистентность. Назначение как периндоприла так и зофеноприла в ранние сроки ИМ не приводит к развитию симптомной гипотонии или снижению почечной функции, требующих отмены препарата.
Основные положения, выносимые на защиту.
• Наличие СД 2 типа у больных ИМ сопровождается более выраженными процессами оксидаг ивного стресса, эндотелиальной дисфункции, снижением ФВ ЛЖ и повышением уровня NT pro BNP, а также приводит к более тяжелому клиническому течению заболевания с более высокой летальностью в сравнении с пациентами ИМ без СД 2 типа.
• У больных ИМ, вне зависимости от наличия СД 2 типа, назначение зофеноприла и периндоприла приводит к достоверному сопоставимому снижению АД и уровня NT pro BNP, повышению ФВ ЛЖ и пройденной за 6 минут дистанции.
• Назначение зофеноприла в сравнении с периндоприлом больным ИМ приводит к более выраженному позитивному влиянию на активность показателей оксидативного стресса, антиоксидантной системы и эндотелиальной функции.
• Прием зофеноприла в сравнении с периндоприлом сопровождается достоверным улучшением гликемического профиля, снижением уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина и выраженности инсулинорезистентности.
• Назначение зофеноприла и периндоприла характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности.
Внедрение в практику. Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации внедрены в практическую работу и учебный процесс кафедры факультетской терапии РУДН, а также в практическую работу терапевтических и кардиологических отделений ГКБ№64 г. Москвы.
Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедры факультетской терапии и кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН и сотрудников ГКБ №64 г. Москвы 18 апреля 2012г.
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, материалы и методы, результаты исследования, обсуждения). В тексте содержится 12 таблиц, 27 рисуиков. Список литературы содержит 45 отечественных и 126 зарубежных источников.
Содержание работы
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на базе реанимационного и кардиологического отделений ГКБ №64 г. Москвы в период с 2008 г. но 2010 г. В исследование были включены 139 пациентов старше 18 лет ИМ, подтвержденным биохимическими и ЭКГ данными, давностью ангинозного приступа менее 24 часов. В исследование не включались больные с систолическим АД менее 90 мм рт ст, СД 1 типа, тяжелой декомпенсацией СД 2 типа (кома, кетоацидоз), гемодинамически значимыми пороками сердца, окклюзионньши заболеваниями периферических сосудов, противопоказаниями к назначению иАПФ.
Были сформированы 2 группы наблюдения:
-1-ая группа - пациенты ИМ без СД 2 типа (п=70).
-2-ая группа — пациенты ИМ с СД 2 типа (п=69).
По клинико-демографическим характеристикам, показателям АД группы пациентов были сопоставимы, однако, в группе больных с СД 2 типа достоверно меньше курильщиков (23,2% против 47,1 % соответственно, р=0,01), больные чаще переносили ИМ в анамнезе (52,2% против 27,1%, р=0,02) и имели более низкую систолическую функцию 38,7% против 45,5% (р=0,05) (табл.1).
Показатели Без СД 2 типа (п=70) С СД 2 типа (п=69) Р
Пол муж, п(%) 31 (44,3) 29(42,1) 0,9
Возраст, лет 63,7±8,6 65,0±7,5 0,7
ИМТ, кг/м- 28,5±6,5 27,0±4,8 0,84
Курение, п(%) 33(47,1) 16(23,2) 0,01
АГ, п (%) 53 (75,3) 58 (84,5) 0,8
ИМ, п (%) 19(27,1) 36 (52,2) 0,02
Холестерин, ммоль/л 6,03±0,42 5,9±0,44 0,07
лпнп 4,2±0,51 4,18±0,57 0,1
ФВ лж, % 45,5±4,4 38,7±1,8 0,05
Наличие зубца (}, % 57,9 69,8 0 0,09
Передний ИМ, % 46,2 40,8 6 0,6
Креатинин, мкмоль/л 102,3±18,2 101,6+28,00 0,78
СКФ, мл/мин/1,73 \Г 78,6±3,9 81,1±1,3 0,06
Тромболизис, % 38,6 42,9 0,4
Антитромботические Препараты, п (%) 70(100%) 69(100%) N8
Бета-адреноблокаторы, п(%) 70(100%) 69(100%) N8
Статиньг, п (%) 54 (77,1%) 43 (62,3%) N8
Примечание: данные представлены М±80 - среднее значением стандартов отклонение при нормальном распределении, р<0,05—достоверность различия ме-,кцу показателями внутри групп
В соответствии с дизайном исследования в 1-е сутки ИМ методом «конвертов» каждую группу пациентов разделили на 2-е подгруппы в зависимости от приема зофеноприла или
6
периндоприла в добавление к основной терапии. Больные СД 2 типа наряду с плановой терапией принимали противодиабетические препараты.
Дизайн исследования
139 пациентов ИМ
ИМ без СД 2 типа ИМ и СД 2 типа
(11- 7(1) (п 64)
Зофеноприл 1 (ериндоприл Зофеноприл Периндоприл
(п=35) (п=35) (п 36) (tr 33)
Режим дозирования: Зофеноприл по 7,5 мг 2 раза в сутки - 2 дня, далее по 15 мг 2 раза в сутки - 2 дня, далее проводилась титрация дозы до достижения целевого значения 30 мг 2 раза в сутки; периндоприл по 2 мг 1 раз в сутки, далее по 4 мг 1 раз в сутки, далее до достижения целевого значения 8 мг 1 раз в сутки. Средняя суточная доза зофеноприла составила 54,2 мг/сут, периндоприла - 6,8 мг/сут. Дозы ингибиторов АПФ титровались под контролем АД, сывороточного креатинина и скорости клубочковой фильтрации, клинической переносимости.
У пациентов ИМ и СД 2 типа в подгруппах зофеноприла и периндоприла по клинико-демографическим характеристикам существенных различий не выявлено. В группе пациентов ИМ без СД 2 типа также не было существенных различий между подгруппами.
Методы исследования.
Общеклиническое обследование.
Электрокардиограмма в 12 стандартных отведениях в состоянии покоя (аппарат АТ-1, Shiller, Австрия).
Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле MDRD
в 1-е сутки ИМ и через 6 месяцев терапии.
Эхокардиографию (ЭХОКГ) на аппарате VIVID 7 (General Electrics, США) с оценкой ФВ ЛЖ (модифицированный метод Simpson) в 1-е сутки ИМ и через 6 месяцев терапии.
И неуд ино резистентность оценивали по Индексу НОМА (Matthews D.R. et al., 1985).
Уровень NT-proBNP оценивали с помощью наборов BNP на аппарате Кардиак ридер фирмы Roche.
Перекисное окисление липидов оценивали по уровню малонового диальдегида в липопротеидах низкой плотности (МДАлпнп) и малонового диальдегида плазмы (МДАпл).
Антиоксидантная защита оценивали по уровню супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) с помощью спектрофотометра SPECORD 205 (AnalytikJena, Германия).
Эндотелиальную функцию оценивали методом реактивной гиперемии по показателям эндотелий зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и диаметра плечевой артерии (ДПА) в пробе с реактивной гиперемией на аппарате VIVID 7 (General Electrics, США) с использованием линейного датчика 10,0 МГц в триплексном режиме.
Шестиминутный тест ходьбы (6МТХ) проводился на 14 день и через 6 месяцев.
Течение заболеваний и прогноз больных оценивались за период 6 месяцев с учетом частоты развития комбинированной конечной точки (ОСН+повторная ишем.ия+смерть).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0», Statsoft (США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Колмогорова-Смирнова. При неправильном распределении признаков для описания использовалась медиана, а также 25% и 75% процентили, при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение (M±SD). Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для зависимых и независимых групп, при неравномерности распределения использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манн-Уитни.
Результаты исследования и их обсуждение
Сравнительная характеристика групп пациентов ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа.
Группы больных были сопоставимы fro полу, возрасту, ИМТ, наличию А Г на момент проведения исследования. Выявлены различия по факту курения (р=0,01), наличию в анамнезе перенесенного ИМ (р=0,02). Уровень биомаркера NT pro-BNP был достоверно выше на 40% (р<0,05) в группе больных с сочетанной патологией (ИМ и СД 2 типа) по сравнению с пациентами без СД 2 типа, что предполагает худший прогноз при сопоставимой тяжести состояния в обеих группах (рис.1).
«я -I р<0,05 ]740-553
1049rf57
ВИНЯМ НИИ ШРШШШ
ГхиСД сд Рис. 1. Исходный уровень NT pro-BN'P у больных ИМ с СД 2 типа и без СД 2 типа
Исходно ФВ ЛЖ достоверно ниже в группе больных с С.Д 2 типа по сравнению с группой больных без СД 2 типа 38,7%±1,8 против 45,5%±4,4 (р=0,05) (рис.2). Дистанция 6МТХ, при проведении перед выпиской больного из стационара (в среднем на 14 сутки), также достоверно ниже в г руппе больных с СД 2 типа 208±20м против 320±15м (р=0,05) (рис.2).
Рис. 2. Исходный уровень ФВ ЛЖ у больных ИМ с СД 2 типа и без СД 2 типа
При проведении корреляционного анализа, вне зависимости от наличия или отсутствия СД 2 типа, выявлена достоверная обратная связь уровня NT pro-BNP с ФВЛЖ (г=-0,47, р=0,01), уровня NT pro-BNP с дистанцией, пройденной при б MTX (г=-0,56, р=0,02), достоверная прямая связь уровня NT pro-BNP с классом ХСН по NYHA (г=0,75, р=0,01) и частотой развития ранней постинфарктной стенокардии (г=0,35, р=0,01), что подтверждает значимость повышенного уровня NT pro-BNP как неблагоприятного прогностического фактора при ИМ.
Сравнительная оценка параметров оксидативного стресса, антиоксидантной активности, эндотелиальной функции у больных ИМ с СД 2 типа и без СД 2 типа.
Исходно увеличение активности показателей оксидативного стресса зарегистрировано как в 1-ой, так и во 2-ой группах, что свидетельствует об активном процессе свободно-радикального окисления в острый период ИМ. Однако более активно процесс свободно-радикального окисления протекал в группе больных ИМ и СД 2 типа (рис.3). Наличие СД 2 типа достоверно в большей степени влияет на накопление вторичных продуктов перекисного окисления липидов. Уровень МДА как плазмы, так и МДА ЛПНП был выше в группе больных с СД 2 типа (р=0,01).
МДАгш
МДАлпнп
«безСД асСД
Рис.3. Исходные показатели оксидативного стресса у больных ИМ без СД 2 типа и с СД 2 типа
СОД
гпо
Р < 0.05
79±7,6 6347,3
Едакг/мгНЕ* р<0 7,4±1,1
в без СД □ с СД
Рис. 4. Исходные показатели антиоксидантной активности у больных ИМ без СД 2 типа и с СД 2 типа
У пациентов обеих групп исходно выявлено снижение активности антиоксидантной системы, при этом более существенное на 20,3% (р<0,05) - СОД и на 9,5% (р<0,05) - ГПО выявлено в группе больных ИМ и СД 2 типа (рис. 4), что может свидетельствовать об истощении механизмов антиоксидантной защиты.
При анализе показателей эндотелиальной функции у больных обеих групп выявлена дисфункция эндотелия. Зарегистрирован недостоверный и недостаточный прирост ДПА в пробе с реактивной гиперемией. Степень прироста ДПА достоверно ниже в группе больных ИМ и СД 2 типа на 41% (р=0,01) (рис. 5). В обеих группах выявлено снижение ЭЗВД, более выраженное в группе пациентов ИМ с СД 2 типа на 32% (р=0,01). Данные изменения свидетельствуют о значительном снижении резерва вазодилатации у больных И М с сопутствующим СД 2 типа.
« без СД Пс СД
Рис. 5. Исходные показатели эндотелиальной функции у больных ИМ без СД 2 тина и с СД 2 тина
При проведении корреляционного анализа во всей выборке, вне зависимости от наличия или отсутствия СД 2 типа, установлена обратная связь между уровнем МДАлпнп и дистанцией 6МТХ (г=-0,41, р=0,04), уровнем МДА лпнп и ФВЛЖ (г=-0,42, р=0,03), что подтверждает влияние системы перекисного окисления липидов на функциональный статус пациентов, динамику сократительной способности ЛЖ.
У пациентов ИМ и СД 2 типа прямая связь между МДА лпнп и уровнем глюкозы при поступлении 0=0,33. р<0,05), МДАлпнп и индексом НОМА (г=0,75, р<0,05). Выявлена обратная корреляционная связь между уровнем глюкозы натощак и показателями антиоксидантной системы СОД г=-0,46, р=0,02, ГПО г=-0,39, р=0,02. Полученные данные мотуг указывать на тесную взаимосвязь между нарушением углеводного обмена и процессами свободнорадикального окисления, а также позволяют использовать уровень глюкозы крови натощак, в качестве одного из критериев окислительного стресса и сниженной антиоксидантной активности.
При проведении многофакторного регрессионного анализа установлено, что у больных ИМ без СД 2 типа независимыми детерминантами ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией являются возраст [3—0,24, р<0,01, уровень АД (3=-0,82, р<0,01. При проведении многофакторного регрессионного анализа в группе больных ИМ и СД 2 типа, установлено,
что величина ЭЗВД независимо связана с возрастом (3=-0,39, р<0,01, уровнем АД р=-0,61. р<0,01, уровнем гликозилированного гемоглобина (3=-0,59, р<0,01.
Таким образом, у больных ИМ вне зависимости от наличия СД установлена ассоциация эндотелиальной дисфункции с возрастом и уровнем АД, а у больных ИМ и СД 2 типа -еще и с уровнем гликозилированного гемоглобина. В связи с этим можно рассматривать возможность использования гликозилированного гемоглобина в качестве одного из маркеров эндотелиальной дисфункции.
Сравнительная оценка гемодинамических показателей на фоне терапии зофенонрилом и периндоприлом больных ИМ без СД 2 тина и больных ИМ с СД 2 типа
На фоне терапии как зофенонрилом, так и периндоприлом в группе пациентов без СД отмечено достоверное сопоставимое снижение уровня 1МТ рго-ВКР на 78% (р<0,01) и на 75% (р<0,01) соответственно. Похожие результаты получены в группе пациентов с СД: снижение уровня N1 рго-ВКР составило 76% (р<0,01) на фоне приема зофеноприла и 63% (р<0,01) в группе периндоприла (рис. 6).
и исходно Об месяцев
Примечания *-р<0.05
Рис. 6. Динамика показателей N1' рго-В\Р у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом
На фоне терапии как зофеноприлом, так и периндоприлом у пациентов обеих групп наблюдалось достоверное увеличение дистанции при проведении 6МТХ (р<0,05, р<0,05 соответственно). Однако в группе больных ИМ без СД 2 типа, не зависимо от принимаемого препарата, отмечен более значимый прирост дистанции (рис.7).
ФК хсн
6МТХ
Рис. 7 Динамика ФК ХСН и 6МТХ у больных ИМ без СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и иериндоприлом
в исходно СПб месяцев
Рис. 8. Динамика ФК ХСН и 6МТХ у больных ИМ с СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и иериндоприлом
У больных ИМ без СД 2 типа на фоне приема зофеноггрила ФВЛЖ увеличилась на 14% (р<0,05), КДРЛЖ снизился на 4% (р<0,05), КСРЛЖ - на 5% (р<0,05), на фоне приема периндоприла ФВЛЖ увеличилась на 13% (р<0,05), КДРЛЖ снизился на 4% (р<0,05), КСРЛЖ - на 4% (р<0,05), у больных ИМ с СД 2 типа на фоне приема зофеноприла ФВЛЖ увеличилась на 9,5% (р<0,05), наблюдалось снижение КДРЛЖ на 4% (р<0,05), КСРЛЖ -на 3,6% (р<0,05), на фоне приема периндоприла ФВЛЖ увеличилась на 6,1% (р<0,05), снижение КДРЛЖ на 4% (р<0,05), и КСРЛЖ 4,1 % (р<0,05).
Таким образом, на фоне терапии как зофеноприлом, так и периндоприлом у пациентов обеих групп (с СД и без СД) наблюдалось сопоставимое улучшение показателей систолической функции ЛЖ. Также, на фоне приеме препаратов отмечено достоверное и
сопоставимое снижение, как САД, так и ДАД, при этом случаев, артериальной гипотонии, требующих отмены препаратов не было.
Рис. 9. Динамика гемодинамических параметров у больных ИМ без СД 2 тина на фоне приема зофеноприла и периндоприла
Пэофеноприл
ипериндодприл
Примечания:* р<0,05
Рис. 10. Динамика гемодинамических параметров у больных ИМ с СД 2 типа на фоне приема зофеноприла и периндоприла
Динамика показателей оксидативного стресса, антиоксидантиой системы, эндотелиальной дисфункции на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом у больных ИМ в зависимости ог наличия СД 2 типа
Терапия зофеноприлом в течение 6 месяцев ассоциировалась со снижением активности оксидативного стресса в обеих группах, однако, более выраженное снижение активности наблюдалось в подгруппе приема зофеноприла группы больных ИМ без СД 2 типа. У больных без СД 2 типа в подгруппе приема зофеноприла уровень МДАлпнп снизился на 15,8% (р<0,05). МДАпл - на 16,8% (р<0,05), во 2-ой группе на 9,6% (р<0,05) и 16,3% (р<0,05) соответственно. В подгруппах приема периндоприла снижение активности оксидативного стресса было менее выраженным.
Рис. II. Динамика показателей оксидативного стресса у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом
Терапия зофеноприлом в течение 6 месяцев ассоциировалась с увеличением активности антиоксидантной системы в подгруппах приема препарата у больных как с СД 2 типа, так и без СД 2 типа. Однако наибольшая активность антиоксидантной системы проявилась при приеме зофеноприла в группе больных с СД 2 типа (рис. 12).
сод гпо
Зофенопршюриндоприл
Зофенопрпл Перикдоприп
и исходно (=1 в месяцев
Рис. 12. Динамика показателей антиоксидантной системы у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом
У пациентов с СД 2 типа длительный прием зофеноприла ассоциирован с увеличением СОД на 15,7% (р<0,05) и ГПО на 14,8% (р<0,05), в то время как у пациентов без нарушения углеводного обмена наблюдалось увеличению этих показателей только на 10% (р<0,05) и 10,8% (р<0,05) соответственно. Данные изменения свидетельствуют о более высокой степени антиоксидантной защиты на фоне терапии зофеноприлом. На фоне терапии периндоприлом увеличение активности антиаксидантной системы было менее выраженным.
На фоне приема обоих ингибиторов АПФ отмечена достоверная (р<0,05) динамика показателей прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией. Следует отметить, что наибольший положительный эффект достигнут у больных ИМ без СД 2 типа. Возможно, достоверное улучшение функциональных показателей эндотелия у больных ИМ без СД 2 типа по сравнению с больными ИМ с СД 2 типа связано с более-высоким компенсаторным потенциалом эндотелия у больных данной категории (рис. 13).
Рис. 13. Динамика показателей эндотелиальнон функции у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 тина
Через 6 месяцев наблюдения у пациентов в группе ИМ с СД 2 типа, получающих противодиабетическое лечение, на фоне терапии как зофеноприлом, так и периндоприлом, наблюдалась компенсация углеводного обмена, при некотором достоверном преимуществе в подгруппе приема зофеноприла, очевидно более выраженным за счет наличия в его составе сульфгидрильной группы, отражая плейотропный эффект препаратов,: снижение уровня НЬА1с и индекса НОМА р<0,05 (рис.14, 15),
глюкоза на НЬАс1.% НОМА
тощах
Примечания ••р<0,05
■ исход Об месяцев
Ряс. 14. Динамика показателей гликемического профиля на фоне терапии зофеноприлом у больных ИМ и СД 2 типа
■ исход Об месяцев
Примечания '-рО.Об
Рис. 15. Динамика показателей гликемического профиля на фоне терапии периндоприлом у больных ИМ и СД 2 типа
За 6 месячный срок наблюдения после перенесенного ИМ выявлены достоверные различия но количеству анализируемых событий у больных ИМ без СД 2 типа в сравнении с больными с СД 2 типа: у пациентов первой группы частота комбинированной точки регистрировалась у 5,7% больных и у 14,5% - во второй группе р<0,05.
С целью оценки значимости воздействия факторов риска на число осложнений ИМ, развитие летального исхода был проведен регрессионный анализ.
Итоговая линейная множественная регрессия осложнений ИМ (ОСИ, повторная ишемия, смерть) имела вид: 5^=0,58, ИМ в анамнезе ¡3=0,53, р<0,05, АД при поступлении ¡3=0,35, р<0,05, ФВЛЖ {3=-0,34, р<0,05, гликозилированный гемоглобин (3=0,26, р<0,05, женский пол ¡3=0,09 р<0,05.
В линейной модели множественной регрессии для развития летального исхода Я2=0,549, р<0,01 значения факторов риска составили: ФВЛЖ (3=-0,48, р<0,05, ИМ в анамнезе (3=0,27, р<0,05, гликозилированный гемоглобин ¡3=0,15. р<0,05, АД при поступлении ¡3=0,13, р<0,05.
Выводы
1. У больных ИМ с СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД 2 типа наблюдаются более выраженное нарушение систолической функции ЛЖ (ФВЛЖ 38,7%±1,8 и 45,5%±4,4 соответственно, р=0,05), снижение дистанции 6МТХ 320±15м против 208±20м (р=0,5), более высокий уровнь ЫТргоВЫР (1740±353пг/мл против 1049±357 пг/мл соответственно, р<0,05). Наличие СД связано с большей частотой развития комбинированной конечной точки.
2. У больных ИМ с СД 2 типа по сравнению с пациентами без СД 2 типа выявляются более высокие показатели оксидативного стресса (МДАпл на 21,6%, р<0,05, МДАлпнп — 17%, р<0,05), сниженные параметры антлоксиданггной системы (ГПО на 9,5%, р<0,05, СОД - 20,3%, р<0,05 ) и выраженная эндотелиальная дисфункция (ЭЗВД на 32%, р<0,05).
3. У больных ИМ, вне зависимости от наличия СД 2 типа, назначение ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла приводит к достоверному сопоставимому снижению уровня КТргоВК'Р и АД, увеличению ФВЛЖ и пройденной за 6 минут дистанции.
4. У больных ИМ с СД 2 типа назначение зофеноприла в сравнении с периндоприлом приводит к достоверно более выраженному снижению активности оксидативного стресса (МДАпл на 13%, р<0,05, МДАлпнп - 14,9%, р<0,05), улучшению антиоксидантной системы (ГПО на 12%, р<0,05, СОД - 12,7%, р<0,05) эндотелиальной функции (ЭЗВД на 16,8%, р<0,05). Прием зофеноприла сопровождается достоверным улучшением гликемического профиля и снижением инсулинорезистентности.
5. Ранее назначение зофеноприла и периндоприла, с титрацией дозы до максимально переносимой, характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности. Случаев ухудшения почечной функции и артериальной гипотонии, требующих отмены препаратов, не зарегистрировано.
Практические рекомендации
1. Больным ИМ целесообразно дополнительное определение активности оксидантной и антиоксидантной систем, а также состояние эндотелиальной функции с целью оценки тяжести состояния, прогноза и эффективности проводимой терапии, особенно в группе больных с СД 2 типа.
2. С учетом более выраженного влияния зофеноприла на функцию эндотелия, целесообразно его ранее назначение в комплексной терапии ИМ, особенно у больных с сопутствующим СД 2 типа.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
3. Л.А.Горева, Е.П.Павликова, Г.К.Киякбаев, В.С.Моисеев. Влияние зофеноприла и периндоприла на клинико-гемодинамические параметры, показатели оксидативного стлресса и гликемический профиль при их раннем применении у больных с сахарным диабетом и острым передним инфарктом миокарда.// Сборник тезисов Российского национального конгресса кардиологов.-2009.-8(6) - С.97
4. Л.А.Горева, Е.П.Павликова. Мозговой натрийуретический пептид и сердечная недостаточность у больных инфарктом миокарда при лечении зофеноприлом и периндопри лом .//Клиническая фармакология и терапия. -2009.№4. - С.45-47.
5. Л.А.Горева, Е.П.Павликова, Г.К.Киякбаев, В.С.Моисеев. Клинико-гемодинамические эффекты сульфгидрильного ингибитора АПФ зофеноприла и его влияние на уровень оксидативного стресса, инсулинорезистентность при раннем применении у больных сахарным диабетом и острым инфарктом миокарда.// Клиническая фармакология и терапия. - 2009. №6. - С.142-143.
6. Л.А.Горева, Е.П.Павликова, Г.К.Киякбаев, В.С.Моисеев. Влияние зофеноприла и периндоприла на клинико-гемодинамические параметры, оксидативный стресс и гликемический профиль при раннем применении у больных сахарным диабетом и инфарктом миокарда.// Клиническая фармакология и терапия. - 2010. Т.19 №1. - С.19-23.
7. Л.А.Горева, Е.П.Павликова, Г.К.Киякбаев, В.С.Моисеев. Эффективность и безопасность зофеноприла и периндоприла при раннем применении у больных острым передним инфарктом .миокарда, имеющих СД 2 тина.// Материалы Второго Съезда клинических фармакологов Сибирского Федерального округа с международным участием. - Барнаул. - С61-62.
Горева Любовь Анатольевна (Российская Федерация) Острый инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: эффективность и безопасность зофеноприла и периндоприла, включая влияние на состояние оксидативного стресса и эндотелиальиую функцию
Выполнено исследование, в котором изучены состояние оксидативного стресса, антиоксидантной системы и эндотелиальной функции у 70 пациентов, госпитализированных с острым инфарктом миокарда, и 69 пациентов, госпитализированных с острым инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Пациенты с ИМ и СД 2 типа характеризуются более выраженными изменениями гемодинамики и высоким уровнем Т^Т-ргоВМР. Наличие СД 2 типа ассоциировано с высокой частотой развития комбинированной конечной точки в течение 6-месячного наблюдения. Терапия зофеноприлом приводит к выраженному позитивному влиянию на выраженность оксидативного стресса и активность антиоксидантной системы, состояние эндотелиальной функции, а также связано с хорошим профилем безопасности и переносимости, что особенно ценно у больных ИМ с нарушением углеводного обмена.
Goreva Lyubov Anatolievna (Russian Federation) Acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes mellitus: effectiveness and safety of zofenopril and perindopril, including their influence on oxidative stress and
endothelial function
The study evaluated oxidative stress, antioxidant system and endothelial function in 70 patients, hospitalized with acute myocardial infarction (MI) and in 69 patients, hospitalized with acute myocardial infarction and type 2 diabetes mellitus (DM). Patients with acute MI have stronger hemodynamic changes and a higher level of NT-proBNP. Type 2 DM is associated with a high incidence of the combined end point during a 6-month follow-up period. Zofenopril therapy leads to a considerably positive effect on the intensity of oxidative stress and the antioxidant system activity, endothelial function and is connected with a good safety profile and high tolerance, which is especially important in patients with MI and type 2 DM.
Список сокращений
иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМ - инфаркт миокарда
ИМТ - индекс массы тела
ЛЖ - левый желудочек
САД - систолическое артериальное давление
ДАД - диастол нческое артериальное давление
СД - сахарный диабет
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка
ФК - функциональный класс
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
6МТХ - бминутный тест ходьбы
NT- proBNP - N-концевой предшественник мозгового натрий- уретического пептида
NS — отсутствие достоверных различий
NYHA - New YorkHeartAssociation
НОМА- индекс инсулинорезнстентности
HbAlc- гликозилированнный гемоглобин
СОД - супероксиддисмутаза
ГПО - гаммаглутаматпероксидаза
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазоднлатация
ДПА - диаметр плечевой артерии
МДАпл - малоновый диальдегид плазмы
МДАлпнп - малоновый диальдегид липопротеидов низкой плотности
Подписано в печать 29 октября 2012 г.
Формат 60x90/16
Объём 1,25 п.л.
Тираж 100 экз.
Заказ №291012446
Оттиражировано на ризографе в ООО «УннверПринт»
ИНН/КПП 7728572912У772801001
Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1.
Тел. 740-76-47, 989-15-83.
http://www.univerprint.ru
Оглавление диссертации Горева, Любовь Анатольевна :: 2012 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА I. Обзор литературы. Сахарный диабет 2 типа у больных инфарктом миокарда.
1.1. Распространенность и прогностическое значение нарушений углеводного обмена у больных инфарктом миокарда.
1.2. Особенности течения инфаркта миокарда и его лечения у больных с сахарным диабетом 2 типа.
1.3. Сахарный диабет 2 типа как фактор риска сердечно - сосудистых заболеваний.
1.4. Роль оксидативного стресса в развитии инфаркта миокарда и сахарного диабета 2 типа.
1.5. Состояние эндотелиальной функции у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.
1.6. Эффективность основных средств лечения инфаркта миокарда.
1.7. Клинико-фармакологические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.
1.8. Место сульфгидрильного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла в комплексной терапии больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования.
2.1. Клинико-демографическая характеристика больных.
2.2. Схема исследования.
2.3. Методы исследования.
2.4. Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА III. Состояние гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, эндотелиальной функции у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
3.1. Сравнительная характеристика групп больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
3.2. Частота развития осложнений инфаркта миокарда за 6 месяцев наблюдения.
3.3. Сравнительная оценка параметров оксидативного стресса и антиоксидантной активности у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
3.4. Анализ показателей эндотелиальной функции у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
ГЛАВА IV. Изучение эффективности и переносимости терапии зофеноприлом и периндоприлом у больных инфарктом миокарда, а также у больных инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа.
4.1. Клинико-демографическая характеристика больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента.
4.2. Сравнительная характеристика гемодинамических показателей на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом больных инфарктом миокарда без сахарного диабета 2 типа и больных инфарктом миокарда с сахарным диабетом 2 типа.
4.3. Динамика показателей оксидативного стресса, антиоксидантной системы на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
4.4. Динамика показателей эндотелиальной функции на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом у больных инфарктом миокарда в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
4.5. Влияние терапии зофеноприлом и периндоприлом на коррекцию инсулинорезистентности.
ГЛАВА V. Обсуждение.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Горева, Любовь Анатольевна, автореферат
Актуальность
ИМ (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Также в масштабах глобальной эпидемии растет заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2 типа, что, соответственно приводит к стремительному росту числа больных ИМ и СД 2 типа. Летальность при ИМ и СД существенно превышает аналогичные показатели среди лиц без нарушений углеводного обмена (Brener S., et al 2012). Повышенная смертность больных с СД 2 типа обусловлена различными механизмами, влияющими на функцию и кровоснабжение миокарда, а также более высокой склонностью к тромбозу, характерной для этих больных (Sander GE., 2011). СД ускоряет процессы формирования систолической дисфункции ЛЖ у больных ИМ, приводя к увеличению частоты развития сердечной недостаточности в 3 раза по сравнению с частотой у пациентов без СД (Kamalesh М., 2011; Hayden MR., 2011). Для этих больных характерны расширение зоны некроза и рецидивирующая ишемия миокарда на фоне ускоренного распространенного атеросклероза коронарных артерий и диабетической кардиопатии, связанных с оксидативным стрессом (ОС), развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) (Sander GE, 2011). Окислительный, или оксидативный, стресс, приводящий к резкой интенсификации свободнорадикальных процессов в организме, является следствием усиленного образования активных форм кислорода. С дисфункцией сосудистого эндотелия, в свою очередь, связана повышенная продукция свободных радикалов (Eckers А, 2012).
В ряде рандомизированных исследований (CONSENSUS II, SAVE, AIRE, ISIS-4, GISSI-3, CCS-1, SMILE, PREAMI, TRACE) получены доказательства того, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) оказывают благоприятное влияние на течение и исходы ИМ, достоверно уменьшая риск развития сердечной недостаточности и 7 смертельного исхода. Причем, протективные эффекты иАПФ наиболее отчетливо проявлялись в подгруппах больных с СД. Кроме того, они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у этой категории пациентов. Однако ни в одном из исследований оценка эффективности иАПФ у больных с СД не являлась первичной целью, эти данные были получены только в результате ретроспективного анализа.
Имеются основания полагать, что не все иАПФ могут оказаться одинаково эффективными у данной категории пациентов. Так, в исследованиях с лизиноприлом, трандолаприлом и зофеноприлом значение отношения риска по развитию первичной конечной точки было наименьшим на фоне лечения зофеноприлом (0.88, 0.78 и 0.34, соответственно) (Вог§Ы С., е1 а1, 2003).
В исследовании РКЕАМ1 у больных ИМ прием периндоприла достоверно снижал комбинированный показатель, включающий смертность и ремоделирование ЛЖ (Терещенко С.Н., 2005).
Зофеноприл является пролекарственной формой иАПФ, в молекуле которого содержится свободная сульфгидрильная группа, а его активный метаболит зофеноприлат отличается высокой липофильностью и оказывает антиоксидантное действие (Мапго Б., е1 а1, 1999). Зофеноприл среди иАПФ является одним из самых липофильных препаратов с высокой пенетрантностью в ткани миокарда и сосудов, а так же более существенно (даже в сравнении с сульфгидрильным каптоприлом) снижает уровень оксидативного стресса и улучшает эндотелиальную функцию (ЗиЫБэ! А., е1 а1, 1999).
Особенно полезными кардио- и васкулопротективные свойства зофеноприла могут оказаться при СД, наличие которого у больных с ИМ ассоциируется с более высоким уровнем напряжения ренин-ангиотензиновой системы (РАС), оксидативного стресса и сердечнососудистых осложнений (Мсвшге БК., е1 а1, 1999).
Цель исследования
Изучить эффективность и безопасность назначения зофеноприла и периндоприла у больных острым инфарктом миокарда и сахарным диабетом 2 типа, а также их влияние на оксидативный стресс и эндотелиальную функцию.
Задачи исследования
1. Изучить гемодинамические параметры, состояние оксидативного стресса и эндотелиальной функции у больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.
2. Оценить клиническую эффективность терапии иАПФ зофеноприлом и периндоприлом в составе комплексной терапии больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.
3. Изучить влияние зофеноприла и периндоприла на параметры гемодинамики, развитие систолической дисфункции и уровень N1-ргоВКР у больных ИМ в зависимости от наличия и отсутствия СД 2 типа.
4. Оценить динамику состояния оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции на фоне приема зофеноприла и периндоприла у больных ИМ в зависимости от наличия СД 2 типа.
5. Изучить состояние углеводного баланса у больных ИМ и СД 2 типа на фоне терапии зофеноприлом и периндоприлом.
Научная новизна
Установлено, что при сопоставимом клинико-демографическом профиле пациенты ИМ и СД 2 типа характеризуются более выраженной систолической дисфункцией, напряженностью нейрогуморальных систем, эндотелиальной дисфункции, повышением показателей оксидативного стресса и снижением антиоксидантной защиты по сравнению с пациентами без СД 2 типа. Установлено неблагоприятное прогностическое значение нарушений углеводного обмена на частоту кардиоваскулярных осложнений у пациентов ИМ. Пациенты с СД 2 типа характеризуются максимальными показателями сердечнососудистых событий в течение 6-месячного наблюдения.
При изучении кардио- и васкулопротективных свойств иАПФ сульфгидрильного зофеноприла и карбоксильного периндоприла в группе больных острым ИМ и СД 2 типа показано, что терапия зофеноприлом в сравнении с периндоприлом сильнее активизирует антиоксидантные защитные механизмы, снижает интенсивность эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса и инсулинорезистентность.
Терапия как периндоприлом, так и зофеноприлом в ранние сроки (1-е сутки) ИМ у больных с СД 2 типа безопасна, сопровождается улучшением функционального состояния, является эффективной в профилактике ранних и отдаленных сердечнососудистых осложнений.
Практическая значимость
ИАПФ зофеноприл и периндоприл, при отсутствии серьезных осложнений, могут назначаться больным ИМ, в том числе и с СД 2 типа в ранние сроки ИМ, то есть в течение первых суток. Зофеноприл в большей степени замедляет процессы постинфарктного ремоделирования миокарда, устраняет дисфункцию эндотелия и снижает инсулинорезистентность. Назначение как периндоприла, так и зофеноприла в ранние сроки ИМ не приводит к развитию симптомной гипотонии или снижению почечной функции, требующей отмены препарата.
Основные положения, выносимые на защиту
• Наличие СД 2 типа у больных ИМ сопровождается более выраженными процессами оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции, снижением ФВ ЛЖ и повышением уровня NT pro BNP, а также приводит к более тяжелому клиническому течению заболевания с более высокой летальностью в сравнении с пациентами ИМ без СД 2 типа.
• У больных ИМ, вне зависимости от наличия СД 2 типа, назначение зофеноприла и периндоприла приводит к достоверному сопоставимому снижению АД и уровня NT pro BNP, повышению ФВ ЛЖ и пройденной за 6 минут дистанции.
• Назначение зофеноприла в сравнении с периндоприлом больным ИМ приводит к более выраженному позитивному влиянию на активность показателей оксидативного стресса, антиоксидантной системы и эндотелиальной функции.
• Прием зофеноприла в сравнении с периндоприлом сопровождается достоверным улучшением гликемического профиля, снижением уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина и выраженности инсулинорезистентности.
• Назначение зофеноприла и периндоприла характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности.
Заключение диссертационного исследования на тему "Острый инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа: эффективность и безопасность зофеноприла и периндоприла, включая влияние на состояние оксидативного стресса и эндотелиальную функцию"
выводы
1. У больных ИМ с СД по сравнению с пациентами без СД наблюдаются более выраженное нарушение систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ 38,7%±1,8 и 45,5%±4,4, соответственно, р=0,05), снижение дистанции 6МТХ 320±15м против 208±20м (р=0,5), более высокий уровнь ШргоВМР (1740±353пг/мл против 1049±357 пг/мл соответственно, р<0,05). Наличие СД связано с большей частотой развития комбинированной конечной точки.
2. У больных ИМ с СД по сравнению с пациентами без СД выявляются более высокие показатели оксидативного стресса (МДАпл на 13%, МДАлпнп - 12%), низкие параметры антиоксидантной системы (ГПО на 10%, СОД - 21%) и выраженная эндотелиальная дисфункция (ЭЗВДна 22%).
3. У больных ИМ, вне зависимости от наличия СД 2 типа, назначение ингибиторов АИФ зофеноприла и периндоприла приводит к достоверному сопоставимому снижению уровня ШргоВКР и АД, увеличению ФВ ЛЖ и пройденной за 6 минут дистанции.
4. У больных ИМ с СД назначение зофеноприла в сравнении с периндоприлом приводит к достоверно более выраженному снижению активности оксидативного стресса (МДАпл на 13% МДАлпнп - 12%), улучшению антиоксидантной системы (ГПО на 14% СОД - 14,6%) эндотелиальной функции (ЭЗВД на 11%). Прием зофеноприла сопровождается достоверным улучшением гликемического профиля и снижением инсулинорезистентности.
5. Раннее назначение зофеноприла и периндоприла, с титрацией дозы до максимально переносимой, характеризуется хорошим профилем переносимости и безопасности. Случаев ухудшения почечной функции и артериальной гипотонии, требующих отмены препаратов, не зарегистрировано.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным ИМ целесообразно дополнительное определение активности оксидантной и антиоксидантной систем, а также состояние эндотелиальной функции с целью оценки тяжести состояния, прогноза и эффективности проводимой терапии, особенно в группе больных с СД 2 типа.
2. С учетом более выраженного влияния зофеноприла на функцию эндотелия, целесообразно его ранее назначение в комплексной терапии ИМ, особенно у больных с сопутствующим СД 2 типа.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Горева, Любовь Анатольевна
1. Александров A.A., Ганов Р.Г., Бунаева В.Е., Виноградова И.В. Воздействие на метаболизм сердца у больных острым инфарктом миокарда. Кардиология, 1977; 4: 22-9
2. Александров A.A. ИМ и СД: «Мюнхенский сговор». Болезни сердца и сосудов. 2007, №2, С. 4-11.
3. Андреев Д.А. Натрийуретические пептиды B-типа при сердечной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения. Лаб. мед 2003;6.
4. Аракелянц A.A., Горохова С.Г. Поражение сердца при сахарном диабете. Российский кардиологический журнал 2004; 1(45): 80-86.
5. Беленков Ю.Н. Ремоделироваиие левого желудочка: комплексный подход. Сердечная недостаточность 2002; 4(14): 161-163.
6. Белов Ю.В. Современное представление о постинфарктном ремоделировании левого желудочка. РМЖ 2002; 10(10): 469-472.
7. Болдуева С.А. Взаимосвязь нарушений вегетативной регуляции ритма сердца со степенью коронарного атеросклероза и сократительной функцией левого желудочка у больных инфарктом миокарда. Кардиология 2002; 12: 60-61.
8. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды // Вестник РАМН. 2001; 5: 45-51.
9. Галстян Г.Р. Метаболические нарушения при сахарном диабете 2 типа и методы их коррекции РМЖ 2001; 9(24): 1048-1051.
10. Данковцева E.H., Затейщиков ДА Зофеноприл: осталось ли место для еще одного ингибитора АПФ? Фарматека. 2006. №5:1-5.
11. Дедов И.И., Александров A.A. Диабетическое сердце: Causa Magna. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2004; 1(3): 5-8.
12. Драпкина О.М. Особенности синтеза оксида азота у больных трансмуральным инфарктом миокарда. // Дисс. канд. мед. наук. Москва. 2000.
13. Елисеев О. М. Натрийуретические пептиды. Эволюция знаний Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва.
14. Задиоченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной недостаточности. // Российский Кардиологический журнал. 2005;51(1):80-86.
15. Збровская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты //Вестник РАМН. 1995, №6, С. 53-60.
16. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологические аспекты. Москва: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001: 343.
17. Карпов Ю.А. Предупреждение макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом с артериальной гипертонией. РМЖ 2003; 11(27): 1524-1527.
18. Киякбаев Г.К. Клиническое значение кардиопротективных и васкулопротективных эффектов ингибиторов ангеотензинпревращающего фермента при инфаркте миокарда:зофеноприл. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. 7:119125.
19. Кобалава ЖД Киякбаев Г.К. Зофеноприл. Клинико-фармакологические аспекты. Москва, ООО «МедЭкспертПресс», 2006.
20. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: PRO ET CONTRA (Пособие для врачей). Москва: РКНПК МЗ РФ, 2006;7-8.
21. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических состояниях (Пособие для врачей). Издание второе, исправленное и дополненное. Москва: РКНПКМЗРФ, 2001, С. 78.
22. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Кардиология 2000; 40(7): 48-61.
23. Лопатин Ю.М. Ингибиторы АПФ в лечении больных инфарктом миокарда: кому, когда, какие? Сердце, 2005, Т4, № 4. С.3-5. Маянская С.Д., Куимов А.Д. Эндотелиальная дисфункция и острый коронарный синдром. // РЛЖ 2001. №2. (28). С.76-84.
24. Меньшикова Е.В., Зенков Н.К., Шергин С.М. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты. Новосибирск: Изд-во СО РАМН, 1994, С.58-77.
25. Меньшикова Е.В., Зенков H.H. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современ. биологии. 1993, Т. 113, №4, С.442-453.
26. Моисеев B.C., Сумароков A.B. Болезни сердца. М., 2001: 58-9.
27. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина СВ. Влияние нарушений углеводного обмена на сосудистые осложнения сахарного диабета и возможности их предупреждения. Сердце. 2008; Т 7, № 1(39). С. 4-8.
28. Морозова ТЕ., Варганова OA, Михайлова Н.В. Возможности коррекции коронарного и миокардиального резервов у больных ишемической болезньюсердца ингибитором ангеотегоин-превращающего фермента периндоприлом. Кардиология. 2008. №8.9-15.
29. Морозова Т.Е., Варганова OA, Михайлова Н.В. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца и возможности ее фармакологической коррекции. Клиническая фармакология и терапия. 2009. Т.18 №3:4549.
30. Недосугова JI, Панкин В., Балаболкин М. и др. Взаимосвязь между компинсацией углеводного обмена и выраженностью проявлений окислительного стресса при сахарном диабете 2 типа. Биллютень экспериментальной биологии и медицины. 2003; 136:152-155.
31. Недосугова JL, Ланкин В., Балаболкин М. Взаимосвязь между компенсацией углеводного обмена и выраженностью окислительного стресса при сахарном диабете 2 типа. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2003; 136: 152-155.
32. Нестеренко О.И. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим легочным сердцем и ее коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Автореферат дисс. кандидата мед. наук. Москва. 2005. С1-25.
33. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и СД -коварный тандем. Сердце. 2004; 1(3): 9-12.
34. Преображенский ДБ., Сидоренко Б А, Першуков И.В., Батыралиев ТА, Патарая СА Ингибиторы ангеотензинпревращающего фермента в остром периоде инфаркта миокарда: место зофеноприла. Кардиология. 2006; 5:82-102.
35. Сыркин АЛ ИМ Москва. 2003.
36. Терещенко С.Н, Джаиани НА Место ингибиторов ангеотензинпревращающего фермента в лечении больных острым инфарктом миокарда. Consilium Medicum.2005. Т.7. №12.
37. Терещенко С.Н., Косицина И.В., Голубев А.В. СД и ишемическая болезнь сердца. Сердце. 2008; Т 7, № 1(39), С. 13-16
38. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. Российский Кардиологический журнал. 2005;1: 5-15.
39. Шебеко В.И., Родионов Ю.Л. Ингибирование NO-синтазы вызывает устойчивую прессорную реакцию в условиях 10-минутной внутривенной инфузии ангиотензина двум наркотизированным крысам. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993; 11:479-480.
40. Явелов И.С. Современные подходы к раннему лечению острого инфаркта миокарда. // Русский медицинский журнал. 1998. Т.6. №2. с.72-82.
41. Явелов И.С. Применение ингибиторов, ангиотензинпревращающего фермента в ранние сроки инфаркта миокарда. РМЖ 2006; Т 14, № 4 (256). С 196-200.
42. Alberto М. Risk reduction of cardiac events by screening of unknoun asymptomatic coronary artery disease in subjects with type 2 diabetes mellitus at high cardiovascular risk: an open-label randomized pilot study. Am Heart J. 2005; 149 (2): e 1-6.
43. Alho H., Leinonen J. Total antioxidant activity measured by chemiluminescence methods. Meth. Enzymol. 1999; 299:3-14.
44. American Diabetes Association, Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl. 1): 11-63
45. Aguilar D, Goldhaber SZ, Gans DJ, Levey AS, Porush JG, Lewis JB; Collaborate Study. 2004.
46. Aguilar D,Solomon S, Kober L. Newly diagnosed and previously known diabetes mellitus and 1-year outcomes of acute myocardial infarction. Circulation 2004; 110: 1572-1578.
47. Bartnik M, Ryden L, Ferrari R et al. on behalf of the Euro Heart Investigators. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary arteri disease across Europe. Eur Heart J, 2004; 25: 188090.
48. Bcckman J.S., Beckmann T.W., Chen J., Marshall P., Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxymtnte: implications for endothelium injury from nitric oxide and superoxide. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999; 87:1620-1624.
49. Bellodi G, Manicardi V, Malavasi V, Veneri L, Bernini G, Bossini P, Distefano S, et al. H yperglycemia and prognosis of acute myocardial infarction in patients without diabetes mellitus. Am J Cordial. 2001; 79:207-214.
50. Bolk J, van der Ploeg T, Cornel JH, et al. Imparied glucose metabolism predicts mortality after a myocardial infarction. Int J Cardiol. 2001; 79:207-214.
51. Bredt D.S., Snyder D.S. Nitric oxide: a physiologic messenger molecule. AnnuRev. //Biochem. 1994; 63:175-195.
52. Brener S., Goldmith Y., Fogel J. Left ventricular function, assessed by cardiovascular outcomes. Eur. Heart J. 2010.3: 144.
53. Bridges A.B., McAlpine H.M., Pringle T.H. et al. Endothelial dysfunction in acute myocardial infarction. Amer. Heart. J. 1993;26:451-452.
54. Brogelli L, Parenti A, Capaccioli S et al, The angiotensin convetring enzyme inhibitor zofenoprilat prevents endothelial cell apoptosis and promotes coronary angiogenesis .in vitro. FASEB J 1999; 13: A528.
55. Buikcma II. et al.: Comparison of Zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl-group in improvement of endothelial dysfunction with ACK inhibitors in experimental heart failure. Br J Pharmacol. 2000; 130 (8): 1999-2007.
56. Calil R.M. " Insulin resistance: a global epidemic in need of effective therapies.11 European Heart Journal: 2003; 5:13-18.
57. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. Lancet. 200; 355:773-778.
58. Clark C.M.Jr., Репу R.C. Type 2 diabetes and macrovascular disease: epidemiology and etiology. Am. Heart J. 1999; 138 (5, ptl): S330-S333.
59. Chinese Cardiac Study Collaborative Group. Oral Capto versus placebo among 13634 patients with suspected ac myocardial infarction: interim report from the Chinese Care Study (CCS-1). Lancet 1995;345:686-687.
60. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, Grover GJ, Harvey CM, Scalese RJ, et al. Comparisons in vitro, ex vivo, and in vivo of the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting enzyme. 2003, 26:1862-1868.
61. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, Harvey CM, DeForrest JM. Differentiation of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors by their selective inhibition of ACE in physiologically important target organs.Am J Hypertens. 1989; 2(4): 294-306.
62. Chatham J.C., Forder J. R. A13c-NMR study of glucose oxidation in the intact functioning rat heart following diabetes-mducet cardiomyopathy. J.Mol.Cell.Cordial.1993; 25: 1203-1213.
63. Creager MA, Luscher TF, et al. Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences and medical therapy: Part I. Circulation 2003; 108:1527-32.
64. DaneshJ, Phil D, Wheeler JG, et al. C-Reactive Protein and Other Circulating Markers of inflammation in the Prediction of Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-97.
65. Diabetic Nonthrombolyzed Patients With Anterior Acute Myocardial Infarction. Diabetes Care diabetic patients who have had acute myocardial infarction. Ann Intern Med 126:296-306, 1997
66. Dillmann W.H., Mestril R. Heat shock proteins in myocardial stress. // Z.Kardiol. 1995. v. 84. Suppl. 4. p. 87-90.
67. Drexler H., Hablawetz E., Lu W., Riede U., Christes A. Effects of nitric oxide formation on regional blood flow in experimental myocardial infarction. Circulation. 1992; 86(1): 255-62.
68. Eckers A., Haendeler J., Altschmied J. Endotelial NADPH oxidase 2: when does it matter in atherosclerosis? Cardiovascular Research. 2012. 94(1)20-29.
69. Esposito K., Nappo R, Marfella R., Giugliano G, Giugliano F.,Ciotola M., Quadliaro L., Ceriello A. Inflammatory Cytokine Concentration Are Acutely Increased by Hyperglycemia in Humans. Role of Oxidative Stress.// Circulation 2002; 106(16): 2006-2072.
70. Esterbauer H., Gebicki J., Puhl H., Jürgens G. The role lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL. Free Rad. Biol.&Med. 1992,13:341-390.
71. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis. //Br Med Bull. 1993; 49: 566-76.
72. Fridovich I. Superoxide radical and superoxide dismutases. Annual Review of Biochemisrty. 1995; 64: 97-112.
73. Ford ES, Mokdad AH, Giles EH, Galuska DA, Serbula MK. Geographic variation in the prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related behaviors. Obes Res.2005; 13 91): 118-22.
74. Galderisi M., Anderson K.M., Wilson R.W.F., Levy D. Ehocardiographic evidence for existence of a distinct diabetic cardiomyopathy (the Framingham Heart Study). Am. J. Cardiol. 1991; 68: 85-89.
75. Gonzales A., Garsia A., Jimenez F. et al. Heart rate variability during the first 24 hours of acute myocardial infarction. // Med. Clin. (Bare). 1998; 110(3): 81-85.
76. Giannuzzi P., Temporelli P.L., Bosimini E. et al. Heterogeneity of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: results of the Echo Substudy. Am. Heart. J. 2001; 141:131-38.
77. Griengling K.K., Minieri C.A., Ollerenshaw J.D., Alexander R.W. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity incultured vascular smooth muscle cells. // Circ. Res 1994; 74:1141-1148.
78. Grundy SM, Howard B, Smith S, Eckel R, Redberg R, Bonow RO: Prevention conference VI: diabetes and cardiovascular disease: executive summary. Circulation 105:2231-2239, 2002
79. Haffner S.M/, Lehto S., Ronnemma T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and myocardial infarction. N. Engl J. Med. 1998, 339, 2292-34.
80. Hayden MR. Impotance of endothelial signaling in vascular remodeling and aortic aneurysm formation. Cardiovascular Research. 2012.
81. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes Failure Subsequent to Myocardial Infarction in Rats. //Am J Pathol. 1996; 148(1): 291-300.
82. International Collaborative Group: Asymptomatic hyperglycemia and coronary heart disease: a series of papers by the International Collaborative Group based on studies in fifteen populations. J Chronic Dis 1979; 32: 829-837.
83. Ishihara M, Inoue I, Kawagoe T, et al. Impact of acute hyperglycemia on left ventricular function after reperfusion therapy in patients with a first anterior wall acute myocardial infarction. Am Heart J. 2003; 146:674-678.
84. Iwacura K, Ito H, Ikushima M, Kawano S, Okamura A, et al. Assosciation between hyperglycemia and the no-reflow phenomenon in patients with acute myocardial infarction.J Am Coll Cardiol.2003;4: 1-7.
85. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected myocardial infarction. Lancet 1995;345:669-685.
86. Kamalesh M, Tierncy W. Decreasd survival in diabetic patients with heartfailure due to systolic dysfunction. Eur. Heart J. 2011. 8(4): 404-408.
87. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angiotensin converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N EnglJ Med 1995;333:1670-1676.
88. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence, numericalestimates, and projections. Diabetes Care 1998;21:1414-1431
89. Keen H, Rose G, Pyke DA, Boyns D, Chlouverakis C, Mistry S: Blood-sugar and arterial disease. L a n s e 12: 505-508, 1965.
90. Keidar S., Kaplan M.> Hoffman A. et al. Angiotensin II stimulates macrophage-mediated lipid peroxidation of LDL. Atherosclerosis 1995;115:201-215.
91. Kerten JR, SchmelinTJ, Orth K, et al. Acute hyperglycemia abolish ischemic preconditioning in vivo. Am J Physiol 1998; 275:H721-H725.
92. Kosiborod M, Rathore S, Inzucchi S. et al. Abmission glucose and mortality in elderly patients hospitalized with Acute Myocardial Infarction. Implication for patients with and without recognized diabetes. Circulation 2005; 111:3078-3086.
93. Libby P., Simon D. I. Inflammation and thrombosis: the clot thickens.// Circulation. 2001;103(13): 1718-1720.
94. Laursen J.B., Rajagopalan S., Galis Z., Tarpey M., Freeman B.A., Harrison D.G. Role of superoxide in angiotensin II-indused but not catecholamine-indused hypertension. Circulation, 1997, 95: 588-593.
95. Lehr H.A., Seemuller J., Hubner C. et al. Oxidized LDL-induced leukocyte/endothelium interaction in vivo involves the receptor for platelet-activating factor. // Arterioscler Thromb 1993; 13:1013-8.
96. Lemos J,Morrow D, Bentley J, et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. The N Eng J Med. 2001;345:1014-1021.
97. Maggioni A.P. ACE ingibitor treatment after myocardial infarction. Eur Hear J 1999; Suppl Q:7-10.
98. Malhotra R., brosius FC III. Glucose uptake and glycolises reduce hypoxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes. // J Biol Chem. 1999.274. p. 12567-75.
99. Mannucci P.M. Von Willebrand factor. A marker of endothelial damage? Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998; 98: 1359-1362.
100. Melchior T., Kober L., Madsen C.R. et al. Accelerating impact of diabetes mellitus on mortality in the years following an acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation. Eur. Heart J. 2000; 21:1937-1943.
101. Melchior T., Kober L., Madsen C.R. et al. Accelerating impact of diabetes mellitus on mortality in the years following an acute myocardial infarction. TRACE Study Group. Trandolapril Cardiac Evaluation. Eur. Heart J. 2000; 21: 1937-1943.
102. Meyr D., Girma J.P. von Willebrand factor: structure and function. Thromb Haemost. 1993. 70 (1). p. 99-104.
103. Minota S.,Cameron B.,Welch W.J.,WinfieId J.B. Auto antibodies to constitutive 73-kD member of the hsp70 family of heat shock proteinsin systemic lupus erythematosus.//.!. Exp. Med. 1998; 168(4): 1475-1480.
104. Moncada S, Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: phisiology, pathophisiology, and pharmacology. Pharmacol. Rev. 1991; 43: 109-142.
105. Montalescot G., Philippe F., Vicaut E. and the French Investigators of the ESSENCE Trial. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease // Circulation. 1998; 98: 294-299.
106. Morimoto T.R., Tissieres A, Georgopoulos G. // The biology of heat-stress proteins and molecular chaperones. Plainview, Cold Spring Flarbor Laboratoiy Press: New York. 1994.
107. McGuire DK, Granger CB: Diabetes and ischemic heart disease. Am Heart J 138 (Suppl.) S366-S375, 1999.
108. Mukamal KJ, Nesto RW, Cohen MC, Muller JE, Maclure M, Sherwood JB, Mittleman MA: Impact of diabetes on long-term survival after acute myocardial infarction. Diabetes Care 24:1422-1427, 2001
109. Ni W., Egashira K., Kataoka C. et al. Antiinflammatory and antiarteiosclerotic actions of HMG-CoA reductase inhibitirs in a rat model of chronic inhibition of nitric oxide synthesis. // Circ Res 2001; 89:415-21.
110. Nishikimi N., Rao N.A., Yagi K. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1972; 46: 849-854.
111. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P. et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. // New Eng. J. Med. 2005; 352: 29-38.
112. Olgren J., Wallentin L., Grip L., binder R., Norgaard B.L., Siegbahn A. Myocardial damage, inflammation and trombin inhibition in unstable coronary heart disease.// Eur Heart Disease 2003; 24(1): 86-93.
113. Ostrander LD, Francis T, Hayner NS, Kjesberg MO, Epstein FH: The relationship of cardiovascular disease to hyperglycemia. Ann Intern Med 1965; 62 : 1188-1198.
114. Padfield PL, Mortone JJ. Effects angiotensin II on arginine-vasopressin in physiological and pathological situations in men. J Clin Endocrinol 1977;74:251-259.
115. Padmaja S., Huie R.E. The reaction of nitric oxide with organic peroxyl radicals.//Biochem.Biophys.Res. Commun. 1993, 195:539-544
116. PagliaD.E, Valentine W.N. Studieson the quantitative & qualitative characterization of erythrocyte glutationperioxidase. S. Lab. Clin. Med. 1967; 70(1): 158-167.
117. Palmer R.M.G., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biologycal activity of endothelium-derived relaxing factor. // Nature. 1987;327:524-526.
118. Paulus W.J. Endothelial control of vascular and myocardial function in heart failure. // Cardiovasc. Drugs Ther. 1994; 8(3):437-46.
119. Peterson E.D., Shaw L.J., Catiff R.M. Risk stratification after myocardial infarction. Ann Intern Med 1997; 126: 561-682.
120. Poulsen SH, Jensen SE, Tei C, et al. Value of Doppler index of myocardial performance in the early phase of acute myocardial infarction. J Am Soc Echocardiorg 2000; 13: 723-730.
121. Pukau B., Horvich A. Hsp70 and HSP60 chaperone machine. // Cell. 1998; 92:351-366.
122. Rask-Madsen C, Ihlemann N., Krarup T. et al. Insulin therapy improves insulin-stimulated endothelial function in patients with type 2 diabetes and ischemic heart disease. Diabetes 2001; 50: 2611 -2618.
123. Reilly M.P.,Lelirke M., Wolfe MX., Rohatgi A., Lasar M.A., Rader D.J. Resistin Is an Inflammatory Marker of Atherosclerosis in Humans.// Circulation. 2005; 111(7): 932-939.
124. Reldy M.A., Chopek M., Chao S. et al. Injury induces increade of von Willebrand factor in rat endothelial cells. // Amer. J. Pathology. 1989, 134(4): 857-864.
125. Sander GE, Fleming D, Nis Stride. Decreasde oxidative phosphorylation capacity in the human heart with left ventricular systolic dysfunction. Eur. Heart J. 2012 14(11)1243-1249.
126. Sun Y, Mendelsohn FA. Angiotensin converting enzyme inhibition in heart, kidney, and serum studied ex vivo after administration of zofenopril, captopril, and lisinopril. J Cardiovasc Pharmacol. 1991 Oct;18(4):478-86.
127. Scribner A.W. et al.: The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol 482: 95-99; 2003.
128. Scholkens B.A., Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.
129. Schwartz P.J. The neural control of heart rate and risk stratification after myocardial infarction. Eur Heart J 1999; 1 (Suppl. H.): H33-H43.
130. Scriber A.W., Loscalzo J., Napoli C. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur. J.
131. Pharmacol. 2003; 482:95-99.
132. Shindo T., Ikeda U., Ohkawa F.et al. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines. Cardiovasc. Res. 1995;29(6):813-818.
133. Solm H.Y., Raff U., Hoffman A. et al. Differential role of angiotensin II receptor subtypes on endothelial 02 formation // Br.J. Pharmacol. 2000; 131:667-672.
134. Stamler J., Vaccaro O., Neaton J. et al. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Diabetes Care 1993; 16: 43 3-444. .
135. Subissi A. et al. Preclinical Profile of Zofeiiopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovascular Drag Reviews, 1999; 17(2): 115-133.
136. Suwaidi J.A., Hamasaki S., Higano S.T. at all. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disaese and endotelial dysfunction.Circulation. 2000; 101(9): 948-954.
137. Swedberg K. et al. Effects of the early administration of enalapril on mortality in patients with acute myocardial infarction: Results of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Stady II (CONSENSUS II). N Engl J Med 1992; 327: 678-684.
138. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effects of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence heart failure. Lancer 1993;342:8875:821-828.
139. Torp-Pedersen C, Rask-Madsen C, Gustafsson I. et al. Diabetes mellitus and cardiovascular risk: just another risk factor? Eur. Heart J. 2003; 5(suppl. F.): F23-F32.
140. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl JMed 1991; 325(3): 293-302.
141. The World Health Report 2001/ Geneva: WHO; 2001
142. Timmis A.D. Diabetic heart disease: clinical considerations. Heart 2001; 85: 463-469.
143. White HD, Norris RM, Brown MA, Brandt PWT, Withlock RML, Wild CJ: Left ventricular end- systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation 76:44-51, 1987
144. Wagner D.D. Cell biology of Willebrand factor. // Ann Rev Cell Biol. 1990. 6. p. 217-46.
145. Wahab NN, Cowden EA, Pearce NJ, Gardner MJ, Merry H, Cox JL. Is blood glucose an independent predictor of mortality in acute myocardial infarction in the trombolytic era? J Am Coll Cardiol. 2002; 40: 1748-1754.
146. Wahlber F Intravenous glucose tolerance in myocardial infarction, angina pectoris and claudication. Acta med Scand. 1966; 80 (suppl. 453): 61.
147. Wei M, Gaskill SP, Haffner SM, Stern MP. Effect of dyabetis and level of glycemia on all-cause and cardiovascular mortality: the Sun Antonio Heart Study. Diabetis Care 1998; 21: 1167-1172.
148. Weisiger RA, Fridovich I. Mitochondrial superoxide dismutase. Site of synthesis and mtramitochondrial localization. J Biol Chem 1973; 248: 47934796.
149. Wildhirt S.M., Dudec R.R., Suzuki H., Bing RJ. Involvement of inducible nitric oxide synthase in the inflammatory process of myocardial infarction. //Int. J. Cardiology. 1995; 50(3): 253-61.
150. Wilson PW, Cupples LA, Kannel WB. Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. Am Heart J 1991; 121: 586-590.
151. Woodfield S.L., Lundergan C.F., Reiner J.C. et ai. Angiographic findings and outcome in diabetic patients treated with trombolytic therapy for acute myocardial infarction: the CUSTO-1 experience. J Am Coll Cardiol 1999; 28:1661-1669.
152. Yeh E.T.H., Willerson J.T, Coming of C-Reactive Protein/ Using inflammation Markers in Cardiology.// Circulation 2003;107(3):370-372.
153. Zuanetti G, Latini R, Maggioni AP, Santoro L, Franzosi MG, for the GISSI-2 Investigators: Influence of diabetes on mortality in acute myocardial infarction: data from the GISSI-2 study. J Am Coll Cardiol 1993.22:1788-1894.
154. Zuanetti Z., Latini R., Maggioni A.P. et al. Effect of the ACE inhibitor lisinopril on mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. Data from the GISSI-3 study. Circulation 1997, 96: 4239-4245.
155. Zeller M, Cottin Y, Brindisi M, et al. Impaired fasting glucose and cardiogenic shock in patients with myocardial infarction. Eur. Heart Journal 2004; 25:308-312.