Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с различными фармакологическими свойствами на когнитивные функции у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

Гонтаренко Светлана Васильевна

Влияние ингибиторов ангиотензиниревращающего фермента с различными фармакологическими свойствами на когнитивные функции у больных артериальной гипертонией

14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 ЯНВ 2015

005557702

Москва-2015

005557702

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук,

профессор МОРОЗОВА Татьяна Евгеньевна

Официальные оппоненты:

КОТОВСКАЯ Юлия Викторовна — доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры кардиологии и клинической фармакологии ФПК МР Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

СИНИЦИНА Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской федерации

Защита диссертации состоится «_ » _2015 года в «_»

часов на заседании Диссертационного совета Д.208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова МЗ РФ по адресу: 119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) и на сайте ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ (www.mma.ru)

Автореферат разослан «_»_2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Архипова Дария Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на значительный прогресс клинической медицины в снижении заболеваемости и смертности в экономически развитых странах, в том числе и в России, по-прежнему доминируют сердечно-сосудистые заболевания (Global atlas, 2011), наиболее распространенным из которых является артериальная гипертония (АГ). Повышенное артериальное давление (АД) (>140/90 мм рт. ст.) на протяжении последних десятилетий выявляется у 40% взрослого населения России (Оганов Р.Г., 2011), что является серьезным прогностическим фактором риска развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН), общей и сердечно-сосудистой смертности, а так же сосудистой деменции и, возможно, болезни Альцгеймера (Ohrui, 2012; Waldstein S.R, Wendell C.R., 2010). Развитию этих осложнений предшествует бессимптомное поражение органов-мишеней.

В последние годы большое внимание уделяется ранним проявлениям поражения головного мозга как органа-мишени при АГ, которое проявляется не только инсультами, но и нарушениями когнитивных функций - памяти, мышления, внимания, что существенно повышает риск развития деменции, частота которой достигает 10-15% случаев в год, а за 5-летний период наблюдения у 70% пациентов по данным разных исследований умеренные когнитивные нарушения (КН) трансформируются в деменцию (Ferri С.Р., 2005; Яхно Н.Н., 2006, 2010). Это диктует необходимость своевременной адекватной фармакотерапии на этапе ранних проявлений когнитивной дисфункции, что позволит улучшить прогноз и отдалить сроки развития деменции.

Однако, результаты экспериментальных и клинических работ о влиянии основных классов антигипертензивных препаратов на состояние когнитивных функций во многом неоднозначны и противоречивы (Castilla-Guerra L., 2013; Marpillat N.L, 2013). В частности это касается ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (исследование PROGRESS, 2001, Fogari R, 2004; Fournier, А.,2009; Levi Marpillat, N., 2013). Доказано, что существенную роль в возникновении и прогрессировании КН играет повышенная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы (РААС) головного мозга (Mogi М., Iwanami J., 2012; Wright, J.W., 2011; Zhang, M., 2010), блокада которой рассматривается в качестве потенциальной терапевтической мишени для предотвращения прогрессирования КН (Horiuchi, М., 2010; Saavedra, J.M.,2011 Wright J. W„ 2011).

Безусловно, патофизиологическое обоснование имеют ингибиторы АПФ, которые оказывают влияние на снижение повышенной активности РААС и широко применяются при АГ. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что имеются внутриклассовые различия между разными ингибиторами АПФ в отношении их влияния на когнитивные функции (Dong, Y.F., 2011; Yamada, К., 2011). Очевидно, наибольшим потенциалом должны обладать ингибиторы АПФ, которые не только способны уменьшать уровень ангиотензина II в плазме крови, который является одним из ключевых медиаторов в развитии и прогрессировании КН, но и проникать через гематоэнцефалический барьер, обладать высокой тропностью к тканевым компонентам РААС головного мозга, где и оказывать своё действие на повышенный уровень ангиотензина II, (Mogi, М, 2012; Saavedra, J.M., 2011; Yamada, К., 2011; Zhang, М., 2010).

Всё это определяет важность и актуальность исследования нейропротективных свойств ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами с оценкой их потенциальных возможностей в ранней коррекции когнитивной дисфункции у больных АГ при отсутствии цереброваскулярных заболеваний в анамнезе.

Цель исследования:

Оптимизация фармакотерапии артериальной гипертонии у больных с когнитивными нарушениями ингибиторами АПФ с различными фармакологическими свойствами периндоприлом и эналаприлом на основе оценки их влияния на биохимические маркеры активности РААС, эндотелина-1 и показатели когнитивных функций.

Задачи исследования:

1. Оценить исходные показатели когнитивных функций у больных АГ 1-Й степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе и проанализировать особенности клинического состояния, качества жизни, показатели суточного мониторирования АД

(СМАД), а также биохимические маркеры активности РААС и эндотелиальной дисфункции у больных с нарушениями когнитивных функций

2. Провести сопоставительный анализ влияния ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами периндоприла и эналаприла на показатели когнитивных функций у больных АГ с когнитивными нарушениями без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе

3. Оценить влияние ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами периндоприла и эналаприла на показатели качества жизни и параметры СМАД у больных АГ с нарушениями когнитивных функций

4. Оценить влияние ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами периндоприла и эналаприла на биохимические маркеры активности РААС (ангиотензин II) и эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1) у больных АГ с нарушениями когнитивных функций

5. Проанализировать взаимосвязи между динамикой показателей когнитивных функций и изменениями ангиотензина II и энтотелина-1 при использовании ингибиторов АПФ с разными фармакологическими свойствами

Научная новизна работы

Впервые в нашей стране проведено комплексное проспективное сравнительное клинико-инструментальное и лабораторное открытое исследование по оценке возможностей ранней коррекции КН ингибиторами АПФ с различными фармакологическими свойствами и их влияния на биохимические маркеры активности РААС и эндотелин-1 у больных АГ без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе.

Доказана высокая частота выявления признаков когнитивной дисфункции у больных АГ 1-Й степени, не имеющих цереброваскулярных заболеваний в анамнезе.

Доказано, что у больных АГ с признаками нарушений когнитивных функций по сравнению с больными АГ без КН отмечается более значимое повышение уровней ангиотензина II и эндотелина-1, что свидетельствует о более выраженной активации РААС и дисфункции эндотелия, а также более выраженные нарушения циркадианных

ритмов АД, высокие показатели гипертонической нагрузки и вариабельности АД по данным СМАД.

Впервые в условиях сравнительного открытого исследования без применения плацебо проведено сопоставление влияния ингибиторов АПФ, обладающих разной степенью сродства к тканевому АПФ и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, на когнитивные функции у больных АГ без цереброваскулярных заболеваний.

Доказано, что степень влияния ингибиторов АПФ на показатели когнитивных функций различается у препаратов с различными фармакологическими свойствами, в частности, ингибиторы АПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают высокой тропностью к тканевой РААС, в большей степени влияют на когнитивные функции у больных АГ.

Доказано, что ингибитор АПФ периндоприл по сравнению с эналаприлом, наряду с сопоставимой антигипертензивной эффективностью, обладает более выраженным и дозозависимым церебропротективным эффектом.

Степень снижения уровней ангиотензина II и эндотелина-1 более выражена на фоне периндоприла, даже при недостаточном антигипертензивном эффекте, что позволяет говорить о его плейотропных свойствах.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показана высокая частота нарушений когнитивных функций у больных АГ 1-П степени, а также более выраженная активность РААС и нарушения функции эндотелия по сравнению с больными АГ без нарушений когнитивных функций. Доказано, что у больных АГ III степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе повышенный уровень ангиотензина II (более 54,18 нг/мл) прямо коррелирует с наличием нарушений когнитивных функций.

Доказана более высокая эффективность ингибитора АПФ периндоприла по сравнению с эналаприлом в отношении коррекции когнитивных функций, маркера активности РААС и показателя эндотелиальной дисфункции у больных АГ с нарушениями когнитивных функций без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе.

Подтверждены данные о дозозависимости эффектов пернндоприла, в том числе по влиянию на когнитивные функции и показатели СМАД.

Сформулированы практические рекомендации по применению ингибитора АПФ пернндоприла у больных АГ с нарушениями когнитивных функций.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, а также в образовательных программах дополнительного профессионального образования врачей терапевтов и клинических фармакологов.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ с нарушениями когнитивных функций по сравнению с больными АГ без КН имеют место клинико-лабораторные особенности, обусловленные повышенной активностью РААС, в частности повышение активности ангиотензина II, а также более выраженные нарушения функции эндотелия

2. Ингибиторы АПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают высокой тропностью к тканевой РААС, в большей степени влияют на когнитивные функции у больных АГ с КН

3. Ингибитор АПФ периндоприл по сравнению с эналаприлом, наряду с сопоставимой антигипертензивной эффективностью, обладает более выраженным влиянием на показатели качества жизни и уровни биомаркеров активности РААС и эндотелиальной дисфункции у больных АГ с нарушениями когнитивных функций.

Личный вклад автора. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановки задач, их решения, обсуждения результатов, разработке практических рекомендаций.

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ отечественных и зарубежных литературных источников по изучаемой проблеме, лично проведены клинико-инструментальные исследования пациентов (СМАД с последующей расшифровкой данных, нейропсихологическое тестирование с использованием разных

методик, оценка качества жизни). При написании диссертационной работы автором лично выполнен сбор первичных данных, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций, оформление рукописи.

Апробация материалов исследования. Апробация диссертации состоялась 08 сентября 2014 года на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

Результаты работы представлены в виде устных докладов на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки», посвященной 85-летию профессора E.H. Дормидонтова (Ярославль, 2013 г.), II Молодежном международном форуме медицинских наук "MedWAYS" ( Москва, 26-27 ноября 2013 г.), XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 10 апреля 2014 г.), а также в виде постерных докладов на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013 г.), XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г.).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

В соответствии с формулой специальности 14.03.06 -фармакология, клиническая фармакология (медицинские науки), охватывающей проблемы изучения эффективности и безопасности лекарственной терапии, в диссертационном исследовании научно обоснованы и разработаны методические подходы к оптимизации фармакотерапии АГ у больных с нарушениями когнитивных функций ингибиторами АПФ с различными фармакологическими свойствами (пункты 6,11,15,18).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, включает 42 таблицы, 20 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов, выводов, практических рекомендаций,

библиографического указателя, включающего 58 отечественных и 140 зарубежных источников.

База проведения исследования Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии института профессионального образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, МСЧ №32 ДЗ г. Москвы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На начальном этапе в скрининговое исследование было включено 134 больных АГ 1-П степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, у 82 (61,19%) из которых по данным нейропсихологического тестирования были выявлены нарушения когнитивных функций (табл.1).

Не включались в исследование пациенты моложе 40 лет и старше 75 лет, пациенты с наличием критериев деменции по данным шкалы ММ8Е, образование ниже 10 классов (или незаконченного среднего образования), с вторичными формами АГ, сахарным диабетом 1типа, декомпенсацией сахарного диабета 2 типа (при уровне НЬА1с>7,5%), хронической сердечной недостаточностью П-1У ФК (по классификации МУНА), с ишемической болезнью сердца, имеющие нарушения ритма, требующие постоянной антиаритмической терапии, печеночной, почечной недостаточностью, перенесшие инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе любых сроков давности, а также другие клинически значимые неврологические заболевания, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, противопоказания и непереносимость ингибиторов АПФ и диуретиков в анамнезе.

Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен Межвузовским Комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов (выписка из протокола № 03-11, дата 17.03.11г.).

Все пациенты перед началом лечения либо не принимали антигипертензивной терапии вообще или не получали регулярной антигипертензивной терапии.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных АГ без цереброваскулярных

заболеваний в анамнезе (п=134*

Характеристики В целом Группа пациентов Группа пациентов Р*

(п=134) без КН (п=52) с КН (п=82)

Женщины, абс (%) 79 (58,9%) 29 (55,7%) 50 (60,9%) 0,06

Мужчины, абс (%) 55 (41,04%) 23(44,2%) 32(39,02%) 0,08

Средний возраст, годы 57,13±8,17 56,5±11,36 58,04±8,59 0,33

(41;72) (40;74)

Образование, абс (%)

Высшее 59 (44,02%) 25 (48,07%) 34 (41,46%) 0,38

Среднее 75 (55,9%) 27 (51,92%) 48 (58,53%) 0,31

Длительность АГ, годы 6,58±3,71 7,16±1,94 6,24±3,23 0,29

АГ,абс (%)

I степени 57 (42,5%) 24 (46,2%) 33 (40,2%) 0,25

II степени 77 (57,5%) 28 (53,8%) 49 (59,8%) 0,12

САД, мм рт.ст. 154,37±8,31 156,66±10,8 153,47±8,61 0,27

ДАД, мм рт.ст. 93,75±5,77 92,16±9,06 94,95±5,41 0,13

Курение, абс.(%) 46 (34,32 %) 17(32,6%) 29 (35,4 %) 0,17

ИМТ, кг/м2 29,04±3,69 28,94±4,08 29,89±4,3 0,11

р*- между группами пациентов без КН и с КН.

Примечание. Данные представлены в виде М±т для нормально распределенных величин; Ме (25;75 процентиль) для величин с несимметричным распределением; абсолютных значений и доли для порядковых величин

В проспективное исследование фармакодинамических свойств ингибиторов АПФ в результате проведенного скрининга было отобрано 82 больных (50 женщин и 32 мужчин) в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 58,04±8,59 лет) с АГ I-II степени повышения АД (по классификации РМОАГ/ВНОК, 2008) имеющих нарушения когнитивных функций.

Больных методом конвертов распределяли в одну из групп:

1 группа (п=41) - принимающие периндоприл в начальной дозе 5 мг в сутки;

2 группа (п=41) - принимающие эналаприл в начальной дозе 10 мг в сутки

Группы были сопоставимы по количеству больных и основным клинико-демографическим показателям.

Среднесуточная доза периндоприла составила 7,07±2,49 мг/сут при этом 5 мг принимали 22 больных, 10 мг - 19 больных;

среднесуточная доза эналаприла - 16,34±4,87 мг/сут (10 мг - 15 больных, 20 мг - 26 больных).

Длительность наблюдения составила 12 недель.

Программа клинического наблюдения включала в себя: анализ жалоб, сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ в покое, измерение АД на обеих руках по методу Короткова после 10-минутного отдыха больного в положении сидя.

Методы исследования

Нейропсихологическое тестирование проводили для оценки состояния когнитивных функций с помощью анкетирования по шкале MMSE, субтестов Д. Векслера 5 и 7, ВАШ «Память» и «Внимание»

Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE) использовалась для оценки состояния когнитивных функций - ориентировки во времени, месте, восприятия, памяти, речи, выполнение трехэтапной задачи, чтения, срисовывания, а также для оценки динамики когнитивных функций, адекватности и результативности терапии.

Субтест 5 Д.Векслера (повторения цифровых рядов) исследование оперативной памяти и внимания, состоит из двух частей: запоминания и повторения чисел в прямом и обратном порядке.

Субтест 7 Д.Векслера (шифровки цифр) - определение концентрации внимания, восприятия, зрительно-моторной координации, скорости формирования новых навыков, способности к интеграции зрительно-двигательных стимулов.

Визуально-аналоговые шкалы (ВАШ). Субъективную оценку внимания и памяти проводили по визуальным аналоговым шкалам (ВАШ), длиной 100 мм.

Оценку качества жизни пациентов проводили по Гетеборгскому опроснику у больных АГ и опроснику SF-36. Для исключения депрессии использовали госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS).

Суточное мониторирование АД (СМАД). Мониторирование АД проводили неинвазивным регистратором BR-102 (Schiller, Швейцария) в течение 24 ч. Интервал измерений составлял 15 минут днем и 30 минут ночью. Оценивали среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели САД и ДАД, вариабельность САД и ДАД днем и ночью, степень ночного снижения САД и ДАД, тип суточного

профиля, "нагрузка давлением" по индексу времени (ИВ), который определяет процент времени, в течение которого величины АД превышают критический ("безопасный") уровень: 140/90 мм рт. ст. -для дня и 125/75 мм рт. ст. — для ночи.

Определение биохимических маркеров

Активность РААС определяли по концентрации ангиотензина II, эндотелиальную дисфункцию по содержанию эндотелина-1 методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Для определения концентрации ангиотензина II использовали диагностический набор EIA-ANGII-1 (RayBiotech, Ink). Активность маркеров дисфункции эндотелия определяли методом иммуноферментного анализа с использованием диагностического набора Endothelin (1-21), Biomedica Gruppe.

Статистическая обработка полученных данных выполнена по программе «STATISTICA 6.0». Была проведена проверка выборки на правильность распределения. Ввиду того что выборка отличалась от нормального распределения, использовались непараметрические методы статистики. Вычислялись средние значения, стандартные отклонения. Результаты представлены в виде M±m (М — средняя величина, m - среднее квадратичное отклонение) для нормально распределенных величин; Me (25;75 процентиль) для величин с несимметричным распределением. Разница показателей в двух группах оценивалась при помощи критерия Манна-Уитни. Динамика параметров во времени оценивалась при помощи критерия Вилкоксона. Для выявления наличия связи между величинами применялся корреляционный анализ по Спирмену. Достоверными считались различия и корреляции при р<0,05; тенденция к повышению при р=0,05-0,08.

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-лабораторные особенности артериальной гипертонии у больных с нарушениями когнитивных функций

Исходные показатели когнитивных функций оценивали у 134 больных АГ I-II степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе. Признаки легких и умеренных нарушений когнитивных функций были выявлены у 82 (61,19%) из 134 обследованных больных. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Исходные показатели когнитивных функций у больных АГ 1-И степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе по данным

Характеристики Пациенты без КН п=52 (38,8%) Пациенты с КН п=82 (61,19%) Р*

Шкала ММ8Е, баллы 29,5±0,83 28,21±1,13 0,045

Субтест 5Д.Векслера, баллы 13,96±1,04 9,46±1,90 <0,001

Субтест 7Д.Векслера, баллы 69,53±2,42 36,19±11,56 <0,001

ВАШ «Память» 94,16±3,18 72,48±20,19 0,004

ВАШ «Внимание» 89,0±7,12 68,08±18,42 0,005

р* между группами пациентов без КН и с КН

Нейропсихологическое тестирование у обследованных больных по результатам анкетирования по шкале ММБЕ не выявило признаков выраженного когнитивного снижения. С помощью более чувствительных тестов были выявлены легкие и умеренные нарушения когнитивных функций. Показатель внимания по субтесту Д.Векслера 7 составил в группе пациентов АГ без КН - 69,53±2,42 балла, в группе больных АГ с КН - 36,20±11,56 балла (р<0,001); показатель непосредственной слухоречевой памяти по субтесту Д.Векслера 5 - 13,96±1,04 и 9,46±1,91 баллов, соответственно (р<0,001); показатели по шкале ВАШ «Память» 94,16±3,18 мм и 72,49±20,19 мм, соответственно (р=0,004), по шкале ВАШ «Внимание» 89,0±7,12 мм и 68,09± 18,42 мм, соответственно (р=0,004).

Анализ данных Госпитальной шкалы тревоги и депрессии позволил констатировать отсутствие значимых признаков наличия тревожно-мнительных и депрессивных расстройств у лиц в исследуемых группах.

У больных АГ II степени достоверно ниже показатели когнитивных функций, по сравнению с АГ I степени (по субтестам Д. Векслера 5 и 7, по ВАШ «Память» и «Внимание» (р<0,05, во всех случаях) (Рисунок 1).

Кроме того, у больных АГ с КН при ожирении, отмечалось достоверное снижение показателей оперативной памяти и внимания по субтесту Д.Векслера 5 (р=0,04) и тенденция к снижению по ВАШ «Внимание» (р=0,06), по сравнению с больными с нормальной массой тела.

Рисунок 1. Исходные показатели когнитивных функций у больных АГ с КН в зависимости от степени АГ

По Гетеборгскому опроснику "Качество жизни у больных гипертонической болезнью" исходно в группе больных АГ с КН суммарный балл составил 30,06±12,47 баллов и 28,14 баллов в группе больных АГ без КН (р>0,05). У больных АГ 1-П степени с КН отмечено достоверное повышение жалоб на повышенную утомляемость (р=0,04), ухудшение памяти, внимания (р=0,02), трудности на работе (р=0,03) по сравнению с больными АГ без КН.

По данным опросника 8Р36 у больных АГ 1-П степени с КН по сравнению с больными АГ без КН достоверно ниже показатель социального функционирования (ВБ) (р=0,04), отмечалась тенденция к снижению психического здоровья (МН) (р=0,05).

При анализе результатов СМАД у больных АГ без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе имело место повышение исходных среднесуточных САД и ДАД, которые составили 141,97±6,17 и 86,82±7,43 мм рт. ст. соответственно, за счет среднедневных (САД 144,02±5,46 и ДАД 91,59±6,24 мм рт.ст.) и средненочных значений (САД 130,74±10,56 и ДАД 81,06±7,28 мм рт. ст). Статистических различий по этим показателям в группах больных АГ без КН и с КН выявлено не было (р<0,05, во всех случаях).Также у больных АГ с КН отмечалась тенденция к повышению вариабельности САД (за сутки, день, ночь) и ДАД (ночь); были более высокие показатели гипертонической нагрузки, и более выраженные нарушения суточного профиля АД, по сравнению с больными АГ без КН (таблица 3).

Таблица 3

Характер суточного профиля АД у больных АГ без КН и в _сочетании с КН до лечения, абс. (%)__

Характер суточного профиля АД Группа больных без КН (п=52) Группа больных с КН (п=82) р*

Достаточное ночное снижение САД/ДАД «dipper» 25 (48,1%)/ 33 (63,46%) 28(34,1%)/ 39 (47,6%) 0,08/ 0,05

Недостаточное ночное снижение САД/ДАД «non-dipper» 22 (42,3%)/ 15 (28,84%) 44 (53,6%)/ 33 (40,2%) 0,06/ 0,07

Ночное повышение САД/ДАД «night-peaker» 4 (7,69%)/ 3 (5,76 %) 8 (9,8%)/ 7 (8,5%) >0,05

Избыточное снижение САД/ДАД «over-dipper» 1 (1,92%)/ 1(1,92%о) 2 (2,4%) 3 (3,7%) >0,05

У больных АГ с нарушениями когнитивных функций активность ангиотензина II была достоверно выше - 61,53 (53,78;66,48) нг/мл по сравнению с контрольной группой (больные АГ без нарушений когнитивных функций) - 48,39 (25,89;54,18) нг/мл, р=0,003. Активность эндотелина-1 также была достоверно выше у больных АГ с нарушениями когнитивных функций - 0,94 (0,56; 2,32) фмоль/мл по сравнению с контрольной группой (больные АГ без нарушений когнитивных функций - 0,52 (0,28; 0,89), р=0,043) и нормальными показателями 0,26 фмоль/мл (рисунок 2).___

ДНГИОТЕНЗИН II. нг/мл

гя

« щ

Кн I

» ЕЕ

Рисунок 2. Концентрация ангиотензина II и эндотелина-1 у больных АГ с нарушениями и без нарушений когнитивных функций (*р<0,05 по сравнению с нормальными значениями и группой больных АГ без нарушений когнитивных функций)

При проведении корреляционного анализа выявлены достоверные прямые связи активности ангиотензина II с курением (г=0,45; р=0,039), уровнем эндотелина-1 (г=0,42; р=0,044), II степенью АГ (г=0,36; р=0,04); отрицательные - с показателями по субтесту

Векслера 7 (г=-0,1067; р=0,048), субтесту Векслера 5 (г=-0,372; р=0,027), с показателями по ВАШ «Внимания» (г=-0,0761; р=0,034).

Концентрация эндотелина-1 у обследованных больных достоверно коррелировала с курением (г=0,3442, р=0,037), мужским полом (г=0,3512, р=0,013), уровнем ангиотензина II (г=0,4231, р=0,044), II степенью АГ (1=0,32, р=0,047), с ИМТ>30кг/м2 (г=0,29, р=0,039); отрицательно с показателями по субтесту Векслера 5 (г=-0,28, р=0,036), показателями по ВАШ памяти (г=-0,51, р=0,02).

Влияние периндоприла и эналаприла на показатели когнитивных функций у больных артериальной гипертонией без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе

На фоне периндоприла выявлено достоверное увеличение показателя по шкале ММБЕ на 4,04Д% (р<0,05), на фоне эналаприла показатель ММ8Е практически не изменился (Д%=0,93, р>0,05); показатель оперативной памяти и внимания увеличился по субтесту Векслера 5 на 24,86 Д% (р=0,001) и 3,45Д%, соответственно (р>0,05); суммарный балл по субтесту Векслера 7 на 44,11 Д% (р=0,003) и на 25,26 Д%, соответственно (р=0,18) (Рисунок 3).___

ММвЕ. ЛЧ

Рисунок 3. Динамика показателей когнитивных функций у больных АГ без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе под влиянием периндоприла и эналаприла

Кроме того, на фоне приема периндоприла отмечено достоверное улучшение показателей по ВАШ «Память» на 32,9 Д% (р=0,002) и ВАШ «Внимания» на 28,39 Д% (р=0,001). На фоне приема эналаприла показатели ВАШ «Память» и «Внимания» изменились незначительно Д%=17,23 (р=0,79) и Д%=13,36 (р=0,23), соответственно (Рисунок 4).

Рисунок 4. Динамика показателей когнитивных функций по ВАШ памяти и внимания у больных АГ с нарушениями когнитивных функций без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе под влиянием периндоприла и эналаприла

При анализе влияния разных доз ингибиторов АПФ на когнитивные функции показано, что периндоприл достоверно улучшает показатели нейропсихологических тестов в дозах 5 и 10 мг и оказывает при этом дозозависимый эффект. На фоне приема эналаприла 10 и 20 мг достоверно показатели когнитивных функций не изменились (Рисунок 5)._

Субтест Д Векслвра 5.АЧ

СубтвстД Векслера 7. д %

] Эмалаприл Ю иг щ Эмалалрил 20 мг 3 Периндоприл 5 мг | Периндоприл 10 м»

*р<0,05

Рисунок 5. Динамика показателей когнитивных функций под влиянием разных доз ингибиторов АПФ

Антигипертензивная эффективность периндоприла и эналаприла и их влияние на показатели качества жизни у больных АГ без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе

Динамика «офисного» АД у больных АГ с нарушениями когнитивных функций под влиянием разных доз периндоприла и эналаприла также показала достоверное снижение САД и ДАД на фоне терапии 12 недель (рисунок 10).

Периндолрил 5 мг Перинд зприл 10 мг Эналаприл Ю мг Энал: зприл 20 мг

И ■ САД -ДАД 1 1 Г

Рисунок 10. Динамика «офисного» АД у больных АГ с нарушениями когнитивных функций под влиянием разных доз периндоприла и эналаприла (А, мм рт.ст.)

Результаты СМАД также свидетельствуют о достоверном антигипертензивном эффекте периндоприла в среднесуточных дозах 5 и 10 мг/сут и эналаприла в среднесуточных дозах 10 и 20 мг/сут через 12 недель лечения (Рисунок 11).

ПЕРИНДОПРИЛ ЭНАЛАПРИЛ

РЯД-САД«. САДсут Д*Я*-ДЛд-о. JWH>. САД»! САД». CAJlcyr ЛАЛди ДАД>«< ДАДСГ

• Пер«нДолр«л5 ш «ПврикдолрклЮ

Рисунок 1 1. Влияние разных доз периндоприла и эналаприла на степень снижения АД у больных АГ I—11 степени с нарушениями когнитивных функций без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе

При этом отмечено положительное влияние периндоприла и эналаприла на степень ночного снижения АД, выражавшееся в увеличении количества больных с нормальным суточным профилем «dipper» и уменьшении числа больных с нарушенными типами суточного профиля («поп-dipper», «night-реакег», «over-dipper»).

Показатели качества жизни больных улучшились как на фоне периндоприла, так и эналаприла. Средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» по Гетеборгскому опроснику снизился в группе периндоприла на 21,8 Д% (р=0,004) и в группе эналаприла на 15,4 Д% (р=0,015), что свидетельствует об уменьшении выраженности симптомов, связанных с АГ.

По данным опросника 8Р-36 на фоне приема периндоприла отмечено достоверное улучшение всех показателей физического и психологического компонента здоровья (р <0,05 во всех случаях); на фоне приема эналаприла из показателей физического компонента здоровья достоверно улучшились общее состояние (ОН), ролевое функционирование (КР), интенсивность боли (ВР), из показателей психологического компонента достоверное улучшение только социального функционирования (8Р) (р <0,05 во всех случаях) (рисунок 6).______

Периндоприл Эналаприл

Рисунок 6. Динамика показателей качества жизни по опроснику ЗБ-Зб у больных АГ с нарушениями когнитивных функций под влиянием лечения периндоприлом и эналаприлом

Влияние периндоприла и эналаприла на биохимические маркеры активности РААС и дисфункции эндотелия у больных АГ без церебровискулярных заболеваний в анамнезе

Анализ влияния периндоприла и эналаприла на биохимические маркеры активности РААС и дисфункции эндотелия показал, что оба препарата оказывают однонаправленное воздействие на анализируемые параметры, степень которого более выражена на фоне периндоприла. Снижение уровня ангиотензина II под влиянием периндоприла составило 31,56% (р=0,001); под влиянием эналаприла - 18,9 Д% (р=0,03) (рисунок 7).

Отмечена достоверная положительная динамика активности эндотелина-1 под влиянием периндоприла на -59,56Д% (р=0,03) и тенденция к снижению эндотелина-1 на 31,24 Д% (р=0,08) под влиянием эналаприла (рисунок 8).

Влияние периндоприла и эналаприла на биомаркеры активности РААС, эндотелиальной дисфункции, а также на показатели когнитивных функций мы сопоставили с их антигипертензивной эффективностью.

ПЕРИНДОПРИЛ ЭНАЛАПРИЛ

¿ЯШЖ Л%-3, 5в 70

#1 | л

-Норма «До 12-»л * норма «До 12 над

(••(хО.001: -р'О 0«)

Рисунок 7. Влияние периндоприла и эналаприла на уровень ангиотензина II у больных АГ с нарушениями когнитивных функций

Рисунок 8. Влияние периндоприла и эналаприла на уровень эндотелина-1 у больных АГ с нарушениями когнитивных функций

Целевой уровень артериального давления (<140/90 мм рт.ст) по данным «офисных» измерений через 12 недель лечения был достигнут у 87% больных в группе периндоприла и у 79% больных в группе эналаприла. САД снизилось на 25,98% в группе периндоприла, и на 19,34% в группе эналаприла; ДАД - на 14,23% и 10,74%, соответственно (р <0,05, во всех случаях).

Взаимосвязи между влиянием препаратов на когнитивные функции и уровни ангиотензина II и энтотелина-1

При корреляционном анализе на фоне периндоприла выявлены достоверные прямые связи между степенью снижения ангиотензина II (р=0,01) и эндотелина-1 (р=0,05) и выраженностью антигипертензивного эффекта и отрицательные связи с показателями концентрации внимания по субтесту Д.Векслера 7 (р=0,02) и показателями ВАШ памяти (р=0,01). На фоне эналаприла достоверная прямая связь выявлена только между динамикой ангиотензина II и выраженностью антигипертензивного эффекта (Р=0,03).

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ I-II степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе в 61,19% случаев по данным нейропсихологического тестирования выявлены легкие и умеренные КН, степень выраженности которых нарастает по мере увеличения степени АГ и массы тела. У больных АГ с признаками КН по сравнению с больными без КН имеют место более высокие уровни ангиотензина II - 61,53 (53,78;66,48) и 48,39 (25,89;54,18) нг/мл соответственно (р=0,003); эндотелина-1 - 0,94 (0,56; 2,32) и 0,52 (0,28; 0,89) фмоль/мл, соответственно (р=0,043).

Имеются достоверные отрицательные корреляционные связи уровней ангиотензина II с показателями по субтесту Векслера 5 (г=-0,372; р=0,027), субтесту Векслера 7 (г=-0,1067; р=0,048), с показателями по ВАШ внимания (г=-0,0761; р=0,034); эндотелина-1 - с показателями по субтесту Векслера 5 (г=-0,28, р=0,036) и по ВАШ памяти (г=-0,51, р=0,02).

2. Ингибитор АПФ периндоприл достоверно увеличивает показатели MMSE на 4,04 Д% (р=0,03), субтеста Векслера 5 на 24,86Д% (р=0,001), субтеста Векслера 7 на 44,11Д% (р=0,003), ВАШ памяти на 28,39 А% (р=0,005), ВАШ внимания на 32,9 Д% (р=0,001). На фоне эналаприла отмечена тенденция указанных параметров (Р>0,05).

3. Целевые уровни АД достигнуты у 87% больных в группе периндоприла и у 79% больных в группе эналаприла, со снижением САД на 25,98% и 19,34%; ДАД - на 14,23% и 10,74%, соответственно (р<0,05 во всех случаях); увеличением количества больных с нормальным суточным профилем АД на 48,8% и 21,9%, уменьшением количества «поп-dipper» на 40,0% и 17,1%, «night-peaker» - на 7,3% и 7,3% соответственно. Влияние на показатели качества жизни оказывают оба препарата. По Гетеборгскому опроснику средний балл снизился в группе периндоприла на 21,8 Д% (р=0,004), в группе эналаприла на 15,4 Д% (р=0,015); по данным опросника SF-36 на фоне периндоприла отмечено достоверное улучшение всех показателей компонента здоровья (р<0,05 во всех случаях); на фоне эналаприла достоверно улучшились общее состояние (GH), ролевое функционирование (RP), интенсивность боли (BP), социальное функционирование (SF) (р<0,05 во всех случаях).

4. Под влиянием периндоприла выявлено достоверное снижение уровней ангиотензина II на 31,56% (р=0,001) и эндотелина-1 на 59,56 % (р=0,03), сравнимо одинаково во всех подгруппах больных. Под влиянием эналаприла выявлено достоверное снижение уровней ангиотензина II на 18,9 Д% (р=0,03) и тенденция к снижению эндотелина-1 на 31,24 Д% (р=0,08).

5. Степень снижения ангиотензина II (р=0,01) и эндотелина-1 (р=0,05) на фоне периндоприла прямо коррелирует с выраженностью антигипертензивного эффекта и отрицательно - с показателями концентрации внимания по субтесту Д.Векслера 7 (р=0,02) и показателями ВАШ памяти (р=0,01). Степень снижения ангиотензина II на фоне эналаприла прямо коррелирует только с выраженностью антигипертензивного эффекта (р=0,03).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным АГ 1-Н степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе целесообразно проводить нейропсихологическое тестирование для оценки состояния когнитивных функций, а также определять показатели активности РААС (ангиотензин II) и дисфункции эндотелия (эндотелии-1)

2. Больным АГ 1-П степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе целесообразно проводить определение активности ангиотензина II, повышенный уровень которого (более 54,18 нг/мл) может косвенно судить о наличии нарушений когнитивных функций

3. Больным АГ 1-Н степени без цереброваскулярных заболеваний в анамнезе с признаками легких и умеренных нарушений когнитивных функций следует отдавать предпочтение из ингибиторов АПФ -периндоприлу, с учетом более выраженного и достоверного влияния на показатели когнитивных функций, качества жизни и уровень биохимических маркеров

4. Учитывая доказанный дозозависимый эффект периндоприла по влиянию на результаты нейропсихологического тестирования и показатели гемодинамики рекомендуется назначать препарат в среднесуточной дозе 10 мг

5. У больных АГ 1-П степени без признаков нарушения когнитивных функций препаратом выбора может быть ингибитор АПФ эналаприл в среднесуточной дозе 10 и 20 мг, который обладает антигипертензивной эффективностью, снижает повышенную

активность РААС, однако достоверно не улучшает показатели когнитивных функций

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рыкова С.М., Гонтаренко C.B. Влияние сердечно-сосудистых средств на состояние когнитивных функций // Актуальные вопросы клинической фармакологии и фармакотерапии при заболеваниях внутренних органов: Сборник научных трудов/Под ред. Морозовой Т.Е. — М.: Изд-во Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2011. - С. 85-98.

2. Морозова Т.Е., Рыкова С.М., Гонтаренко C.B. Рациональный выбор антигипертензивных лекарственных средств у больных с метаболическим синдромом // Медицинский совет. - 2012. - №12. - С. 24-30.

3. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Фармакологическая коррекция когнитивных функций у больных артериальной гипертензией I-II степени ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Российский кардиологический журнал, 4-6 апреля 2013, № 2, (Материалы форума) приложение 2. - С.43.

4. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Состояние когнитивных функций у больных артериальной гипертензией I-II степени на фоне терапии периндоприлом // XX Российский нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. Докладов . - Москва, 15-19 апреля 2013. - С.47.

5. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Влияние эналаприла на состояние когнитивных функций у больных артериальной гипертензией I-II степени // XX Российский нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 15-19 апреля 2013. - С.47-48.

6. Гонтаренко C.B. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с различными фармакологическими свойствами на когнитивные функции у больных артериальной гипертензией I-II степени» // Актуальные вопросы медицинской науки: Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию профессора E.H. Дормидонтова. - Ярославль: ООО Издательско-полиграфический комплекс «Индиго», 2013.-е. 92.

7. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Динамика показателей качества жизни и когнитивного статуса под влиянием периндоприла у больных артериальной гипертензией I-II степени // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Спец. Выпуск, Материалы форума, 126-28 марта 2013, С.46.

8. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Маркеры дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией и возможности их фармакологической коррекции» // II Молодежный международный форум медицинских наук «MedWAYS» / Сб. тез. науч.- практ. конф. Москва, 26-27 ноября 2013 г. / М.: Изд-во Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 2013. - С. 57.

9. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Сравнительное влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на антигипертензивную эффективность

и состояние когнитивных функций у больных АГ I-II степени // Журнал научных статей «Здоровье и образование в XXI веке». - 2014. Т., №2. - С. 13-14.

10. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Динамика активности ангиотензина II и эндотелина-1 в результате лечения периндоприлом и эналаприлом у больных артериальной гипертензией с когнитивными нарушениями // XX Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва 7-11 апреля 2014. - С. 37

11. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с различными фармакологическими свойствами на когнитивные функции у больных артериальной гипертонией // Врач-аспирант. - 2014.- №4 (65).- С.5-11.

12. Гонтаренко C.B., Морозова Т.Е. Влияние разных доз ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и эналаприла на показатели когнитивных функций и параметры кардиогемодинамики у больных артериальной гипертензией I-II степени // Материалы 2-го международного образовательного форума «Российские дни сердца» 4-6 июня, Санкт-Петербург. /Российский кардиологический журнал. - 2014. - 5 (109), приложение 1. - С. 29.

13. Морозова Т.Е., Гонтаренко C.B. Влияние антигипертензивных препаратов на состояние когнитивных функций у больных артериальной гипертензией I-II степени // Лечащий врач. -2014.-№7. - С. 15-20.

14. Морозова Т.Е., Гонтаренко C.B., Кузьмина Е.Р. Принципы выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Особенности периндоприла //Терапевтический архив.-2014.-№9.- С.115-118

15. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Гонтаренко C.B. Возможности блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) у больных артериальной гипертензией//Системные гипертензии.-2014.-том 11.-№3,- С.33-38.

Список сокращений

АГ

артериальная гипертония

артериальное давление

ангиотензинпревращающий фермент

визуальная аналоговая шкала

диастолическое артериальное давление

индекс массы тела

когнитивные нарушения

ренин-ангиотензин-альдостероновая система

систолическое артериальное давление

суточное мониторирование артериального давления

электрокардиограмма

Hospital Anxiety and Depression Scale

Mini-Mental State Examination

АД

АПФ

ВАШ

ДАД

ИМТ

KH

PAAC

САД

СМАД

ЭКГ

HADS

MMSE

Подписано в печать 10.12.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39