Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функционально-метаболическая оценка артериальной ригидности при хронической обструктивной болезни легких и бронхиальной астме (клинико-экспериментальное исследование)

На правах рукописи

у"1/

БРОДСКАЯ Татьяна Александровна

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (клинико-экспсрнментальное исследование)

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.43 - пульмонология

ии^477Э50

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Хабаровск - 2009

003477958

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН

доктор медицинских наук, профессор

ГЕЛЫДЕР Борис Израилевич НЕВЗОРОВА Вера Афанасьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КОЛОСОВ Виктор Павлович

(ГУ ДВНЦ Физиологии и патологии дыхания СО РАМН) доктор медицинских наук, профессор ЖУРАВСКАЯ Наталья Сергеевна (ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет) доктор медицинских наук, профессор ШАПИРО Ирина Анатольевна

(ГОУ ДПО Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения)

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита диссертации состоится « 25 » декабря 2009 года в _часов на

заседании диссертационного совета Д 208.026.01 при ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» по адресу: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет».

Автореферат разослан " ¿"С " _У__ 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор ДОБРЫХ Вячеслав Анатольевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

По современным представлениям, жесткость (ригидность) аорты и крупных артерий является независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, прогностически даже более значимым, чем некоторые другие «классические» факторы кардиоваскулярного риска, например, среднесуточное артериальное давление или уровень холестерина крови [MC. Кочкина, 2005; C.B. Недогода, 2006; A. Benetos, 2006; М.Е. Safar, 2007; S. Laurent, 2006]. Ухудшение эластичности аорты - одно из проявлений естественного процесса старения организма, а уровень жесткости аорты соответствует «биологическому возрасту человека» [D.A. Kass, 2005; A. Lannert, 2007]. Наиболее полно изучены особенности формирования и клиническое значение избыточной артериальной жесткости при атеросклерозе, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) [C.B. Недогода, 2006; Я.А. Орлова, 2006; Т. Weber, 2004; S. Laurent, 2005, 2006, 2007]. В ряде работ представлены данные о нарушении механических свойств центральных артерий у пациентов некардиологического профиля: с хронической почечной патологией, ревматоидным артритом и др. [M.J. Roman, 2005; М.Е. Safar, 2004]. Приведены результаты, демонстрирующие влияние повышенной жесткости артерий на исход и прогноз этих заболеваний [М.Е. Safar, M.F. O'Rourke, 2006].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) - распространенные заболевания человека, имеющие важное социально-экономическое значение в связи с неснижающимся уровнем заболеваемости и смертности от этих болезней во всем мире, а так же длительными периодами временной нетрудоспособности, частой инвалидизацией, высокой стоимостью лечения пациентов [А.Г. Чучалин, 2003, 2005, 2007; G INA, 2007; GOLD, 2007].

Несмотря на богатый опыт изучения клинических и патогенетических аспектов, до сих пор недостаточно изученными остаются некоторые вопросы, в частности, связанные с внелегочными эффектами ХОБЛ и БА. Например, нарушение механических свойств центральных артерий или динамическое ухудшение церебрального кровотока, способное приводить к нарушению ментальных функций при ХОБЛ [С.Н. Авдеев, 2006; В.И. Боброва, 2001; A. Agusti, 2006; GOLD, 2007]. Вместе с тем, по данным крупных эпидемиологических исследований, одной из ведущих причин летальности больных ХОБЛ являются именно сердечно-сосудистые осложнения [D.B. Hunninghake, 2005; D.D. Sin, 2003; S.F.P. Man, 2005; M.D. Eisner, 2007; C. Minet, 2008], а риск развития артериальной гипертензии и ИБС у больных ХОБЛ увеличен в 2-3 раза [M. Higgins, 1991; Кароли H.A., 2005, 2007; D.D. Sin, 2005]. Ранее считалось, что БА замедляет развитие атеросклероза, в том числе коронарной локализации, противодействуя развитию ИБС [А.И. Синопальников, 1989; Е.С. Lasser, 1987]. Однако с конца прошлого столетия БА стала глобальной проблемой человечества из-за неуклонного роста не только заболеваемости, но и смертности, причем важная роль в танатогенезе БА принадлежит именно сердечно-сосудистым осложнениям [В.И. Боброва, 2001; И. Луничкина, 2008; J.G. Schanen, 2005; С. Iribarren, 2004].

Кардиоваскулярные нарушения являются наиболее обсуждаемыми из экс-трапульмональных эффектов ХОБЛ [С.Н. Авдеев, 2007; H.A. Кароли, 2007; E.H.

Чичерина, 2006] Среди них подробно описаны эндотелиальная дисфункция и различные варианты ремоделирования сердца и сосудов. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что при ХОБЛ может быть повышена жесткость центральных артерий [R. Sabit, 2007]. БА, особенно в период обострения, так же характеризуется нарушением функции эндотелия, дисфункцией миокарда правого и левого желудочка. Известно о транзиторном повышении артериального давления при обострении БА, не последняя роль в котором может принадлежать нарушению механических свойств крупных артерий [Ю.Л. Веневце-ва, 2005; Е.Н. Чичерина, 2006].

При хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания, таких как ХОБЛ и БА, создаются условия для кардиоваскулярных нарушений, и в частности, для повышения ригидности артериального русла. Это системное воспаление, оксидативный стресс, гипоксия, дисбаланс в системе протеиназы-ингибиторы, нейро-гуморальная дисфункция и др. [Н.А. Кароли, 2005, 2006; Ф.И. Петровский, 2002; P.J. Barnes, 2003, 2004; R. Budhiraja, 2004; N.F. Voelkel, 2003]. При этом повышение ригидности сосудов может происходить в результате реализации универсальных механизмов (воспалительных, оксидатив-ных, протеиназных и др.), приводящих к увеличению содержания в сосудистой стенке жестких дезорганизованных волокон взамен нормально функционирующих эластических элементов [М.Е. Safar, 2007; I.B. Wilkinson, 2004; S.J. Zieman, 2005]. Однако, в литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению механических свойств артерий при ХОБЛ и БА [D.A. McAllister, 2007; R. Sabit, 2007; N.L. Mills, 2008].

В числе факторов, определяющих жесткость центральных артерий, одними из важнейших являются генетические [S.J. Zieman, 2005; М.Е. Safar, 2006, 2007]. При этом тестирование генов-кандидатов показало, что ни один из них не имеет исключительного значения, так как генетическая основа артериальной жесткости носит мультифакториальную природу. В связи с вышеизложенным, представляет научный и практический интерес изучение патофизиологических и генетических механизмов нарушений артериальной ригидности в группах пациентов с преждевременной утратой эластичности крупных артерий, и в частности, у больных БА и ХОБЛ.

Цель работы.

На основе клинико-функциональных сопоставлений и экспериментальных исследований выяснить патогенетические закономерности формирования избыточной артериальной ригидности при ХОБЛ и БА с оценкой роли метаболических и генетических факторов в её развитии.

Задачи исследования.

1. Исследовать состояние артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА при различных клинических вариантах течения заболеваний.

2. Изучить механические свойства аорты у больных ХОБЛ и БА с использованием функциональных проб с физической нагрузкой и нитроглицерином.

3. Исследовать центральное артериальное давление и его взаимосвязь с показателями жесткости аорты у пациентов с БА и ХОБЛ.

4. Выяснить особенности соотношений центрального и периферического артериального давления при БА и ХОБЛ.

5. Оценить механические свойства аорты во взаимосвязи с морфо-функциональными характеристиками миокарда левого желудочка при ХОБЛ и БА.

6. Оценить показатели жесткости центральных артерии у больных ХОБЛ и БА с учетом уровней гипоксемии, нитрооксидемии, показателей системного воспаления и оксидантного-антиоксидантного баланса.

7. Выяснить региональные особенности кровотока в магистральных и церебральных артериях на экспериментальных моделях БА и ХОБЛ.

8. Охарактеризовать различия вазомоторных реакций и региональное соответствие магистрального и церебрального кровотока во взаимосвязи с оценкой морфологического строения центральных артерий у животных с экспериментальными моделями БА и ХОБЛ.

9. Исследовать полиморфизм гена коллагена I типа с учетом изменений артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА.

Научная новизна.

Впервые методом неинвазивной артериографии исследована артериальная ригидность у пациентов с ХОБЛ и БА в зависимости от стадий и степени тяжести. Выяснено, что прогрессирование этих заболеваний сопровождается нарушением механических свойств аорты, что проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны в аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Охарактеризованы особенности состояния механических свойств аорты в зависимости от заболевания, его тяжести и стадии течения.

Впервые при исследовании артериальной ригидности применены функциональные пробы: с физической нагрузкой и медикаментозная (с нитроглицерином), что значительно расширяет возможности традиционного артериографи-ческого исследования и дает возможность более точной оценки механических свойств центральных артерий у обследуемых больных. Разработан и описан алгоритм применения функционального тестирования при исследовании артериальной ригидности.

Получены новые сведения о взаимосвязи механических свойств аорты с состоянием миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных ХОБЛ и БА и значении этого взаимодействия на разных этапах заболеваний. Определено, что функциональное состояние ЛЖ во многом определяет изменение скорости распространения пульсовой волны в аорте у пациентов с тяжелой ХОБЛ.

Впервые оценена взаимосвязь артериальной ригидности с некоторыми патогенетически обусловленными системными метаболическими нарушениями, наблюдающимися при ХОБЛ и БА. Выяснено, что патофизиологические особенности и степень выраженности системного воспаления, оксидативного стресса, гипоксемии и нитрооксидемии имеют важное значение в формировании артериальной ригидности при ХОБЛ и БА.

Впервые изучена динамика аортального давления у больных ХОБЛ и БА методом неинвазивной артериографии. Впервые установлено, что при обструк-тивных заболеваниях органов дыхания развивается диспропорция в соотношении центрального и периферического АД, тесно взаимосвязанная с нарушением механических свойств артериального русла.

В качестве перспективных диагностических маркеров кардиоваскулярно-го риска у больных ХОБЛ и БА описаны показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте (СПВА), индекс аугментации (ИА), соотношение относительных индексов коронарной перфузии (ИПС/ИПД), а так же показатели центрального (аортального) АД и индексы его соответствия периферическому.

Впервые по данным экспериментальных исследований на основании результатов магнитно-резонанской томографии описана функциональная активность церебральных и магистральных артерий животных с ХОБЛ и БА. Применение функциональных проб позволило оценить региональное соответствие церебрального и магистрального кровотока при ХОБЛ и БА. Установлено, что нарушение регионального соответствия магистрального и церебрального кровотока при этих заболеваниях может быть причиной нарушения интегральной регулирующей функции центральной нервной системы в отношении всей системы кровообращения.

Охарактеризовано морфологическое состояние стенок центральных артерий экспериментальных животных на примере легочной артерии с проведением параллелей между обнаруженными структурными изменениями в стенках крупных артерий и параметрами артериальной ригидности при ХОБЛ и БА. Установлено, что особенности гистологического строения стенок артерий животных с экспериментальными ХОБЛ и БА соответствуют и во многом объясняют кли-нико-функциональные характеристики артериальной ригидности при этих заболеваниях.

Получены новые сведения об особенностях распределения полиморфизмов гена коллагена I типа, потенциально значимого в нарушении механических свойств артерий, у больных ХОБЛ и БА. В частности, определено, что у больных ХОБЛ аллель s полиморфизма Spl гена коллагена I типа (COL1A1), ассоциирующийся с нарушениями в обмене коллагена, тесно связан с избыточной жесткостью аорты.

Статистический анализ относительного риска выявил тесную положительную ассоциацию (RR > I) наличия ХОБЛ с рецессивным гомозиготным неполноценным генотипом ss полиморфизма Spl гена COLI AI, наиболее выраженную у пациентов с тяжелой ХОБЛ, а так же положительная ассоциация между гетерозиготным генотипом sS и тяжелой БА. В то же время обнаружена отрицательная ассоциация (RR < 1) или защитное влияние аплеля S и генотипа SS как при ХОБЛ, так и при БА.

Практическая значимость.

На основании контурного анализа аортальных пульсовых волн, полученных методом неинвазивной артериографии, установлены типичные для ХОБЛ и БА признаки, характеризующие нарушение механических свойств артерий в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний. Показано, что при ХОБЛ нарушение артериальной ригидности носит устойчивый характер, внося серьезный вклад в патогенез кардиоваскулярных расстройств. В то же время в большинстве случаев при БА признаки повышения артериальной ригидности наблюдаются лишь в периоды обострения и носят транзиторный характер, являясь важным фактором повышения уровня кардиоваскулярного риска в эти периоды.

Неинвазивная оценка артериальной ригидности открывает реальные пер-

спективы ранней и более точной диагностики кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА. Так, индекс ИПС/ИПД является дополнительным информативным критерием тяжести ХОБЛ и кардиоваскулярного риска, что подтверждается его тесной корреляционной связью со снижением сократительной способности миокарда, уровнем гипоксемии, гипонитрооксидемии, тяжестью и длительностью заболевания. Для оценки уровня кардиоваскулярного риска при БА целесообразнее ориентироваться на показатели СПВА и ИА, которые в наибольшей степени связаны с тяжестью заболевания и выраженностью его системных проявлений. Ранняя и более точная оценка кардиоваскулярного риска с использованием показателей артериальной ригидности позволяет осуществлять первичные и вторичные профилактические мероприятия в отношении кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ и БА, а так же контролировать их эффективность. Мониторинг показателей артериальной ригидности и центрального АД целесообразен для контроля проводимой терапии при ХОБЛ и БА, в том числе в отделениях интенсивной терапии.

Оценку артериальной ригидности у больных ХОБЛ необходимо осуществлять комплексно. Обнаружение нормального уровня показателя СПВА или его резкое снижение у пациентов с тяжелой ХОБЛ не следует расценивать изолированно от других показателей неинвазивной артериографии и других клинико-функционапьных характеристик. Скорее всего, низкий уровень СПВА при тяжелой ХОБЛ отражает не улучшение эластических свойств аорты, а определяется критическим уровнем нарушения ее ригидности и нарушением пропуль-сивных свойств миокарда.

Исследование артериальной ригидности с применением функциональных проб с физической нагрузкой (ФН) и нитроглицерином (НТГ) позволяет выявлять клинически значимые изменения среди пациентов со скрытыми в покое нарушениями артериальной ригидности. Так, среди пациентов с БА и ХОБЛ при проведении проб с ФН и НТГ выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на предъявляемое воздействие.

Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артерио-графического исследования. Очевидны перспективы использования описанной методики при исследовании артериальной ригидности не только при ХОБЛ и БА, но и в других группах пациентов.

По данным экспериментальных исследований, главными особенностями нарушения регионального соответствия при ХОБЛ и БА являются ослабление механизмов физиологической ауторегуляции мозгового кровотока с преобладанием при ХОБЛ констрикторных реакций, а при БА отличающееся дискордант-ностью сосудистых реакций. Нарушение автономной регуляции мозгового кровотока при ХОБЛ и БА снижает регуляторные возможности центральной нервной системы и способно обуславливать ментальные расстройства, что необходимо учитывать при подходах к терапии таких пациентов.

Аллель s полиморфизма Spl гена COLI AI в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциируется с более высокими средними показателями жесткости аорты, а аллель S в гомозиготном состоянии - с нормальной артериальной ригидностью. Таким образом, аллель s и ss вариант гена COLI А) может быть по-

лезен в качестве маркера раннего и/или избыточного повышения артериальной ригидности. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к раннему увеличению жесткости аорты, возможно, откроет пути профилактики нарушений артериальной эластичности.

Наличие аллеля s и его генотипических вариантов могут увеличивать риск развития ХОБЛ или БА (генотип sS - БА, генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS его ослабляет. Полиморфизмы ss и sS последовательности Spl гена COLI AI следует рассматривать в качестве одного из генетических маркеров-кандидатов соответственно ХОБЛ и БА.

Принимая во внимание высокую патофизиологическую и прогностическую значимость нарушения артериальной ригидности, выявленные клинико-патогенетические различия в ее формировании при ХОБЛ и БА позволят адаптировать существующие схемы лечения с учетом целенаправленной коррекции избыточной артериальной ригидности, а следовательно - совокупного кардио-васкулярного риска.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХОБЛ и БА нарушаются механические свойства центральных артерий, что выражается в повышении ригидности аорты, центрального (аортального) давления и нарушении соответствия центрального артериального давления периферическому.

2. Повышение ригидности аорты при ХОБЛ и БА тесно связано с длительностью и тяжестью заболевания, выраженностью системных проявлений (ги-поксемии, воспаления и оксидативного стресса), нитрооксид-продуцирующей функцией сосудистого эндотелия, а так же с состоянием миокарда ЛЖ. Показатели артериальной ригидности и центрального артериального давления могут быть дополнительными информативными критериям кардиоваскулярного риска при данных заболеваниях.

3. У больных ХОБЛ и БА увеличение жесткости аорты характеризуется определенным своеобразием, что обусловлено особенностями патогенеза данных заболеваний. Нарушение механических свойств аорты при БА носит транзитор-ный характер, а у больных ХОБЛ - стабильный. Повышение артериальной ригидности и центрального АД можно считать одним из типичных системных проявлений ХОБЛ.

4. Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артерио-графического исследования. Среди пациентов с "оптимальными" значениями скорости пульсовой волны в аорте в покое при тестах с ФН и НТГ выявляются пациенты с нарушенной реакцией на нагрузку и экзогенные нитраты, по сравнению со здоровыми лицами.

5. Для патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких характерно развитие нарушения баланса соответствия центрального и периферического АД, а так же вазомоторных реакций сосудов церебрального и магистрального бассейнов. Наиболее выражены нарушения циркуляторного гомеостаза на поздних стадиях ХОБЛ.

6. Сосудистое ремоделирование при ХОБЛ и БА характеризуется различными, патогенетически обусловленными, гистоморфологическими признаками. По

данным экспериментальных исследований, при ХОБЛ наблюдается избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, в частности, коллагена, с нарушением архитектоники артериальной стенки, тогда как при БА - увеличение толщины стенок сосудов главным образом за счет гипертрофии миоцитов и набухания эндотелия без выраженных признаков склероза.

7. Формирование и своеобразие сердечно-сосудистой дисфункции при ХОБЛ и БА может быть генетически детерминировано. В частности, установлены особенности полиморфизма Spl гена COLI Al , которые могут иметь важное значение в раннем избыточном увеличении артериальной ригидности у данной категории пациентов.

Личный вклад автора в исследование.

Планирование, координация и контроль клинической и экспериментальной частей исследования осуществлялись лично автором. Подбор пациентов и лиц контрольной группы производился диссертантом. Все артериографические исследования, включая стандартное исследование артериальной ригидности в покое, с применением функциональных проб, исследование центрального артериального давления с интерпретацией результатов и оформлением клинических заключений выполнены лично автором. Диссертант полностью контролировал процесс реализации экспериментального моделирования ХОБЛ и БА. Сбор, оценка, систематизация полученных клинико-функциональных, лабораторных и экспериментальных данных и их статистическая обработка проведена лично диссертантом. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 100%. Автором лично доложены основные результаты работы на российских и международных конференциях, конгрессах, форумах.

Апробация результатов работы.

Материалы научно-исследовательской работы доложены: на I межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике», Иркутск, 2006; на Всемирном Конгрессе по астме (World Asthma Congress (WAC)), Бангкок, 2007; на Объединенном Конгрессе Аллергологического Общества и Торакального Общества (ALLSA), Кейптаун, 2007; на Всемирном митинге по астме (World Asthma Meeting), Стамбул, 2007; на ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (European respiratory congress (ERC)), Стокгольм, 2007; на 17 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Казань, 2007; на Российском национальном Конгрессе Кардиологов «Кардиология без границ», Москва, 2007; на V Конференции "Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека", Смоленск, 2007; на XIV научно-практической Конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным Симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, Тюмень, 2007; на IV Дальневосточном Конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием, Владивосток, 2007; на I Дальневосточном антологическом Форуме, Хабаровск, 2008; на Европейском Респираторном Конгрессе в Берлине, 2008; на V Дальневосточном Конгрессе

«Человек и лекарство» с международным участием, Владивосток, 2008; на 18 Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания, Екатеринбург, 2008; на Врачебных конференциях МУЗ ГКБ №1, Владивосток, 2008.

Материалы диссертационной работы были обсуждены на заседании кафедры терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов (ноябрь 2008 г.), на заседаниях Проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава» (декабрь 2007 г., декабрь 2008 г.). План научно-исследовательской работы одобрен Независимым Междисциплинарным Этическим комитетом ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава».

Внедрение результатов работы.

Получены удостоверения на рационализаторские предложения: «Использование показателей жесткости аорты в стратификации кардиоваскулярного риска» (№ 2724, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Способ использования функциональных проб (с физической нагрузкой, медикаментозной) в оценке артериальной ригидности» (№ 2700, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Неинвазивное исследование центрального артериального давления для оценки кардиоваскулярного риска в терапевтической практике» (№ 2725, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава). Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб» по заявке № 2008121453 / (025400) Роспатента от 19.08.2009 г. с датой приоритета от 27.05.2008 г.

Материалы исследования внедрены в работу следующих лечебно-профилактических учреждений города Владивостока и Приморского края: МУЗ «ГКБ №1 г. Владивостока», МУЗ «Городской Аллерго-респираторный центр», МУЗ «Поликлиника №8 г. Владивостока», ГУЗ «Краевой клинический Центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)». Страховая медицинская организация «Восточно-страховой альянс». Внедрение подтверждено оформлением 7 актов внедрения в практическое здравоохранение.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов и врачей на кафедре терапии факультета повышения квалификации с курсами клинико-лабораторной и функциональной диагностики, на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава». Внедрение подтверждено оформлением 6 актов внедрения в учебный процесс.

Тема научно-исследовательской диссертационной работы включена в план НИР Проблемной комиссии 56.12 «Физиология и патология дыхания» Научного совета по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера №56 МЗиСР РФ и РАМН, в основной план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава (№ 207.1095.00) и зарегистрирована во Всероссийском Научно-Техническом Информационном Центре,

государственный регистрационный номер № 0120.0 801801.

Клиническая часть работы была поддержана грантом Европейского Респираторного общества (ERS Silver Sponsorship - 2007). Экспериментальная часть работы выполнена при поддержке грантами: ДВО РАН 05-11-СМ-05-003, ДВО РАН 05-II-CM-05-004, РАМН по разделу 01 11 «Фундаментальные исследования» целевой статьи 060 «Поддержка государственных научных академий и их отделений, осуществляющих фундаментальные исследования», вид расходов 327 «Обеспечение деятельности подведомственных учреждений»; РАН 16-1191-35.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 62 печатных работы, в том числе 19 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования России, 1 монография, утвержденная РИСО ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 335 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 49 рисунками. Список литературы содержит 462 литературных источников, из них 158 принадлежат отечественным и 304 зарубежным авторам.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования.

Клиническая характеристика обследованных пациентов. Обследовано 210 пациентов, из них 126 больных ХОБЛ и 84 больных БА в возрасте от 45 до 70 лет (средний возраст 56,4±6,4 лет), находившихся на стационарном лечении в пульмонологическом отделении МУЗ «Городская клиническая больница №1» г. Владивостока с 2004 по 2008 г.г., а так же наблюдавшихся в МУЗ «Поликлиника №8» и Аллерго-респираторном центре г. Владивостока (рис. 1 ).

Средний возраст обследованных больных ХОБЛ составил 58,8±4,6 лет, мужчин было 87 (69%), женщин - 39 (31%). Диагноз ХОБЛ устанавливался согласно классификации GOLD (2006 г.). Пациенты были разделены на три группы: I группа - 42 больных (33,3%) ХОБЛ I стадии, II - 53 пациента (42,1%) со II стадией, III - 31 пациент (24,6%) с III стадией болезни. Средний возраст обследованных больных БА составил 54,6±6,2 лет, мужчин было 38 (45,2%), женщин - 46 (54,8%). Диагноз БА устанавливался в соответствии с рекомендациями GINA (2006 г.). Были выделены группы пациентов со среднетяжелым течением БА (II степени тяжести) - 48 человек (57,1%) и тяжелым течением БА (111 степени тяжести) - 36 человек (32,9%).

Критериями включения в исследование были: наличие БА II, III степени тяжести или ХОБЛ I, II, III стадии в периоды ремиссии и обострения заболевания, возраст от 45 до 70 лет, получение информированного согласия на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие цереброваскулярных заболеваний (инсульты, транзиторные ишемические атаки); заболевания сердца (клинически выраженная ИБС, инфаркт миокарда в анамнезе, коронарная реваскуляри-зация, хроническая сердечная недостаочность ПБ и III стадии, редкие заболева-

1 шя миокарда); устойчивая форма фибрилляции предсердий; гипертоническая болезнь; атеросклероз аорты, сахарный диабет; беременность и период лактации; онкологические заболевания, тяжелая почечная или печеночная недостаточность; •эндокринная патология, злоупотребление алкоголем; острые и хронические воспалительные заболевания в фазе обострения; лица старческого возраста, не способные понять цели и задачи исследования, отказ от участия в исследовании.

Рисунок 1. Общая характеристика обследованных лиц.

Все пациенты с БА и ХОБЛ получали стандартные схемы лечения по соответствующим заболеваниям [А.Г. Чучалин, 2003, 2006], применение дополнительных препаратов исследование не предусматривало.

Контрольную группу составили 45 практически здоровых некурящих добровольцев соответствующего пола и возраста. От каждого добровольца было получено информированное согласие на обследование.

Программа обследования, помимо традиционных клинико-лабораторных и инструментальных исследований, включала; определение параметров артериальной ригидности, в том числе с функциональными пробами, неивазивное исследование центрального артериального давления, эхокардиографию, изучение плазменного уровня провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-12 (р70 и р40)) и противо-

воспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) цитокннов, оценку компонентов оксида-тивного и антиоксидантного статусов крови, исследование базального уровня метаболитов N0 крови, а также полиморфизма гена коллагена СОЫА1. Объем выполненных исследований представлен в таблице 1.

Таблица 1

Общий объем выполненных специальных исследований

Методы исследования Число обсле дованных Число исследований

Исследование функции внешнего дыхания (спирография) 255 612

Исследование артериальной ригидности методом не-инвазивной артериографии 255 860

Исследование жесткости аорты с использованием функциональных проб 255 415

Определение уровня центрального (аортального) давления методом неинвазивной артериографии 255 560

Эхокардиография 198 352

Исследование базального уровня оксида азота в крови 228 402

Исследование оксидантного и антиоксидантного статусов крови 200 400

Определение цитокинов (интерлейкины ИЛ-12 (р40 и р70), ИЛ-4, -10, -13, ФНО-а) в крови 200 1200

Определение полиморфизма гена коллагена 1 типа 162 162

Функция внешнего дыхания оценивалась с помощью спирографа SuperSpiro (Micro Medical, Англия). Сатурацию кислорода крови (Sa02) измеряли пальцевым пульсоксиметром 9500 Onyx (Nonin Medical, США).

Оценка эластических и функциональных свойств аорты проводилась при анализе характеристик пульсовой волны, зарегистрированной методом неинва-зивной артериографии с помощью артериографа TensioClinic TL1 (TensioMed, Венгрия). Анализировались визуализируемые в виде графических изображений пульсовых волн сигналы с плечевой артерии и аорты. Оценке подлежала форма пульсовой кривой, ее амплитуда, длительность периода изгнания левого желудочка, время прохождения отраженной пульсовой волны по аорте, данные о величине артериального давления (АД) и частоте сердечных сокращений (ЧСС). Рассчитывались основные характеристики артериальной ригидности: скорость пульсовой волны в аорте (СПВА) и индекс аугментации (ИА). На кривой диа-столического давления рассчитывались систолический и диастолический индексы площади (ИПС и ИПД,%) с учетом длительности периода изгнания и ЧСС, как показатели объемно-временного соотношения перфузии коронарных артерий в периоды систолы и диастолы по отношению друг к другу. Рассчитывали соотношение ИПС/ИПД, демонстрирующее преобладание одного индекса над

другим и изменение значения систолической коронарной перфузии.

Известно, что использование функциональных нагрузочных проб существенно повышает информативность проводимых исследований и улучшает качество диагностики. Однако в исследовании ригидности аорты ранее функциональные пробы не применялись. Предлагаемый нами способ оценки жесткости аорты отличается тем, что после проведения неинвазивной артериографии в покое применяются функциональные пробы: с физической нагрузкой (ФН) и с нитроглицерином (НТГ) с последующей повторной оценкой показателей жесткости аорты после проб:

А) сразу после пробы с физической нагрузкой - тест 3-минутной ходьбы (дорожка Тредмил, 4 км/ч (3,0-3,5 МЕТ)) и

Б) через 3 минуты после пробы с нитроглицерином - прием 0,5 мг суб-лингвально. Период между пробами составляет 20-30 минут.

Изменение СПВА, ИА и ИПС/ИПД после проб оценивали в процентном отношении к исходной величине: АСПВА(%) = (СПВАфц- СПВАпотя) * 100% / СПВАпокоя. Аналогично рассчитывались ДИА(%) и АИПС/ИПД(%).

ПИЛЖ, корригированный по ЧСС (индекс периода изгнания (ИПИ)), характеризующий сократительную способность миокарда левого желудочка, рассчитывали по формуле [Т. Weber, 2006]: ИПИ (ж) = 1,65* ЧСС + ПИЛЖ, где ПИЛЖ - длительность периода изгнания левого желудочка (мс), ЧСС - частота сердечных сокращений.

Центральное (аортальное) САД (мм рт. ст.) определяли методом неинвазивной артериографии с использованием лицензионного программного обеспечения «TensioMed». Разницу между САД, определенным в аорте и в плечевой артерии (АСАД) находили простым вычитанием по формуле: АСАД (мм рт. ст.) = САД в аорте - САД в плечевой артерии. Вычисляли индекс соответствия (ИС, у.е.) центрального САД периферическому по формуле: ИС (усл. ed.) = (САД в аорте / САД в плечевой артерии) х 100.

Ультразвуковое исследование сердца проводили на аппарате «Sonoline versa plus» (Siemens, Германия) с использованием датчика с частотой 2,75 МГц с регистрацией двухмерной эхокардиограммы и допплерэхокардиограммы в импульсном режиме. Определялись конечные диастолический и систолический размеры (КДР и КСР), конечные диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ, ударный объем (УО), толщина задней стенки (ТЗС) ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП). Исследовали трансмитральный кровоток с оценкой максимальных скоростей раннего наполнения (Е) и позднего наполнения (А) ЛЖ, их соотношения (E/A). Рассчитывали показатели деятельности миокарда ЛЖ: фракцию выброса (ФВ), индекс массы миокарда (ИММ), относительную толщину стенки (ОТС) по общепринятым формулам [Н.М.Мухарлямов, 1987; A.Ganau, 1992; R.B.Devereux, 1995].

Биохимические исследования выполнялись на базе лаборатории химии неинфекционного иммунитета Тихоокеанского Института Биоорганической Химии ДВО РАН. Исследовали уровень системного воспаления. Определение цитокинов ФНО-а ИЛ-12 (р40 и р70), ИЛ-4 в плазме крови производили методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа [T.R. Mosman, 1998] с помощью специфических реактивов фирмы R&D Diagnostics

Inc. (США). Содержание ИЛ-10, ИЛ-13 определяли с применением реактивов «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Расчитывали цитокинвый (воспалительный) индекс (ЦИ) как отношение плазменных уровней ФНО-а к ИЛ-10 [В.А. Невзорова, 2006].

Об оксидантном статусе судили по общей оксидантной активности (ООА) и уровню малонового диальдегида плазмы крови. Антиоксидантный статус оценивали, исследуя общую антиоксидантную активность (ОАА) эритроцитов крови, активность супероксиддисмутазы в эритроцитах. ООА и ОАА определяли спектрофотометрическим методом. В качестве критерия баланса оксидантной и антиоксидантной активности использовали отношение ООА к ОАА (ООА/ОАА, усл. ед.) или оксидативный индекс.

Определение базального уровня оксида азота крови осуществляли путем вычисления суммарного уровня метаболитов NO (NOn-) в крови колориметрическим методом на микропланшетном спектрофотометре Microplate Reader 600 («Dynatech», Германия) с помощью реактива Greiss.

Исследование полиморфизма гена коллагена COLI AI проводилось с помощью молекулярно-генетических методов. Анализировали частоты нормальных (S) и функционально неполноценных (s) аллелей COLI AI. Частоту аллелей BsmI полиморфизма в гене COL1A1 (генотипы SS, Ss, ss) изучали методом анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Полимеразную цепную реакцию проводили с помощью двух флуоресцентно-меченых аллель-специфических и одного общего обратного праймеров Spl (COLIAI). Генетические исследования выполнялись на базе Владивостокского филиала ГУ НИИ Медицинской генетики Томского Научного центра СО РАН.

Вычисляли показатель относительного риска (RR - Relative Risk) по формуле: RR = (а+0,05) х (cJ+0,05) / (b+0,5) х (с+0,5), где а - число больных с наличием и b - с отсутствием данного аллеля среди больных, end- число здоровых, соответственно, с наличием и отсутствием данного аллеля; 0,5 - поправка на малочисленность выборки. При RR = I нет ассоциации, RR > I - положительная ассоциация заболевания с аллелем или генотипом, RR < 1 - отрицательная ассоциация [Т.Л. Кураева, 1998; Ю.В. Котовская, 2002].

Воспроизвести сложный комплекс патоморфологических и патофизиологических изменений соматического заболевания возможно только в целостном организме, что обусловило необходимость использования лабораторных животных в данной научной работе [Ю.Б. Белоусов, 2005]. В качестве экспериментального материала использованы линейные мыши-самцы 6-8 недельного возраста с исходной массой 21 - 25 г. Из них 40 мышей линии BALB/c (30 особей -экспериментальная группа и 10 - контрольная) и 40 мышей линии C57BL (30 особей - экспериментальная группа и 10 - контрольная). Животные находились в стандартных условиях содержания в виварии Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН, при свободном доступе к воде и пище.

Нами были выбраны наиболее патогенетически приближенные к человеку протоколы моделирования ХОБЛ и БА, одобренные экспертами Европейского респираторного общества в 2005 г. Моделирование экспериментальной ХОБЛ проводилось по модифицированному протоколу с табакокурением [G.F. Joos, 2005]. Животные линии C57BL. рандомизированные в экспериментальную

группу, подвергались хроническому воздействию табачного дыма от 1 сигареты 3 раза в день 5 дней в неделю на протяжении 5 месяцев в специальной курительной камере. Моделирование экспериментальной БА производилось по модифицированному протоколу сенсибилизации аллергенами домашней пыли [А. Braun. 2005]. Животные линии BALB/c, рандомизированные в экспериментальную группу, подвергались хронической сенсибилизации к экстракту клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus («Биомед им. И.И.Мечникова», Россия) с экспозицией к аллергену ингаляционным путем в специальной камере с помощью ультразвукового небулайзера (Муссон-1М, Россия) с диаметром аэрозольных частиц 2-5 мкм один раз в день в концентрации 200 мкг белкового эквивалента аллергена по 5 дней в неделю на протяжении 7 недель.

Исследование функционального состояния магистральных и церебральных артерий экспериментальных животных проводили методом магнитно-резонансной томографии (МРТ) на базе Тихоокеанского института биоорганической химии ДВО РАН с помощью томографа для экспериментальных исследований «PharmaScan US 70/16» (Bruker, Германия) с напряженностью магнитного поля 7,0 Тесла, частотой 300 MHz и катушкой типа BGA 09Р. Предмет исследования - магистральные (сонная) и церебральные (средняя мозговая) артерии животных. Определяли анатомо-топографическое строение магистрального и церебрального русла кровеносной системы. Изучение вазомоторных реакций осуществляли с использованием фармакологических тестов: эндотелийзависи-мая вазодилатация (ЭЗВД) - ацетилхолиновый; эндотелийнезависимая вазоди-латация (ЭНЗВД) - нитроглицериновый; эндотелийзависимая вазоконстрикция (ЭЗВК) - М-монометил-Ь-аргининовый (L-NMMA); эндотелийнезависимая вазоконстрикция (ЭНЗВК) - норадреналиновый тесты, выполненные по стандартной методике. Интерпретация тестов заключалась в непосредственном измерении диаметра среднемозговой и сонной артерий с использованием двух точек устанавливаемых МРТ-курсором: первой - на границе адвентиция/медия латеральной стенки артерии, второй - на границе медия/адвентиция медиальной стенки до и после теста. Величину вазомоторной реакции оценивали в процентом отношении изменения диаметра артерии при тесте к значениям в покое [Б.И. Гельцер, 2004] по формулам: ЭЗВД (%) = с/,/(/: х ЩП%,

ЭНЗВД (%) = (!,/(<; х ¡00%, ЭЗВК(%) - d,/d: х 100%. ЭНЗВК (%) = á,/á2 х 100%, где ЭЗВД, ЭНЗВД, ЭЗВК, ЭНЗВК - величина вазомоторной реакции артерии при соответствующей пробе, d| - исходный диаметр исследуемой артерии, d2 -диаметр артерии после соответствующей пробы.

Вычисляли индекс регионального соответствия (ИРС, у.е) для каждой фармакологической пробы по формуле: ИРС (у.е.) = Вазомоторная реакция магистральной артерии при тесте / Вазомоторная реакция церебрачьной артерии при этом же тесте х 100.

С целью подтверждения наличия патологических изменений в легких, характерных для развития ХОБЛ и БА в экспериментальных группах и их отсутствия в группе контроля были исследованы комплексы бронхолегочных тканей экспериментальных животных гистологическим методом. Гистологическим

методом так же исследовали свойства крупных артерий у животных с патогенетически приближенными к человеку моделями ХОБЛ и БА по стандартной методике на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Качественную оценку осуществляли на обзорных препаратах при увеличении *40, х ] 00 и ><200.

Статистическую обработку результатов исследований осуществляли с использованием пакета прикладных программ StatSoft, Statistica 6,0. Среди методов обработки использовали критерий Манна-Уитни, ранговый критерий Спир-мена, частотный критерий Фишера, Для выявления связи между отдельными показателями применяли метод линейного корреляционного анализа, при котором прямую или обратную связь оценивали по коэффициенту корреляции. Статистически достоверными считали значения р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализируя состояние механических свойств аорты у больных ХОБЛ, обнаружено, что при этом заболевании наблюдается достоверное повышение жесткости центральных артерий стабильного характера, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии (табл. 2). Устойчивый характер изменений подтверждается их несущественной вариабельностью от стадии обострения к ремиссии и характеризует необратимость происходящих структурно-анатомических процессов в стенках аорты. Увеличение артериальной ригидности является независимым фактом риска сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования кардиоваскулярной патологии [Я.А. Орлова, 2006], что указывает на достоверное повышение степени кардиоваскулярного риска у пациентов с ХОБЛ. Наблюдая за динамикой изменения показателей жесткости аорты в зависимости от тяжести (стадии течения) заболевания обнаружено, что увеличение артериальной ригидности не нарастает синхронно с тяжестью ХОБЛ.

При анализе данных неинвазивной артериографии установлено, что жесткость аорты закономерно повышается при I и II стадиях заболевания (СПВА = 10,24±1,2 м/с; ИА = -15,2±6,1% (р<0,05)), но существенно снижается, приближаясь к нормальным значениям, в III стадии (СПВА = 7,5±1,5 м/с; ИА = -45,5±6,5% (р>0,05)). На первых этапах увеличение жесткости объясняется усилением "агрессивности" патогенетических факторов ХОБЛ, а снижение СПВА в Ш стадии - гемодинамической составляющей, в том числе нарастающей гиподинамией миокарда. К такому заключению мы пришли, рассмотрев взаимосвязи морфофункционального состояния миокарда и механических свойств аорты. СПВА незначительно зависела от прогрессивно нарастающего уровня гипоксе-мии (г = -0,28 (р>0,05)), но была связана с нарушением диастолической функции ЛЖ - соотношением скоростей трансмитрапыюго кровотока (E/A) и удлинением индекса периода изгнания (г = -0,57 и г = -0,49 (р<0,05)), а так же индексом массы миокарда ЛЖ (г = 0,61 (р<0,05)). Показатель насосной функции сердца (ФВ ЛЖ) был положительно связан с СПВА (г = 0,37 (р<0,05)). Интегрирующий показатель производительности сердца - сердечный индекс тесно коррелировал с СПВА (г = 0,88 (р<0,0!)). Наиболее тесно со снижением сократительной способности миокарда коррелировал индекс ИПС/ИПД (г = -0,92; р<0,01).

Таблица 2

Основные показатели жесткости аорты у пациентов с ХОБЛ

Показатели ХОБЛ I ст. п = 42 ХОБЛ II ст. п = 53 ХОБЛ III ст. п = 31 Контроль п = 45

СГ1ВА, м/с 6,16+0.7 10,24+1,2* 7,5±1,5 6,2±1,1

5,9±0.5 8,2±1,8*,° 7,7±1,4

ИА, % -73,4+6,7* -15,2±6,1* -45,5±6,5 -40,9+8,1

-62,7 ±6,4*,° -25,9+5,2*,° -36,7±5,5°

ИПС/ИПД 0,945±0,05 0,984+0,15* 1,51+0,02* 0,862±0,15

0,964±0,08 0,894+0,12* 1,088±0,1*,°

ИПИ, мс 416,5±9,7 423,8±11,6* 432,1 + 12,8* 404,8+9,1

417,7+10,5 413,9±8,3 417±Ю,8*,°

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения ХОБЛ, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий при р<0,05: * - между каждой из групп пациентов и контролем, 0 - между периодом обострения и ремиссии.

Таким образом, повышение жесткости аорты при ХОБЛ взаимосвязано с повышением жесткости миокарда ЛЖ. Более того, функциональное состояние миокарда во многом определяет динамику изменения СПВА в процессе про-грессирования ХОБЛ. Псевдонормальный уровень СПВА при III стадии ХОБЛ может объясняться ухудшением насосной функции миокарда ЛЖ. При тяжелой ХОБЛ складываются и другие условия, способные влиять на снижение скорости распространения пульсовой волны в аорте, такие как повреждение эндотелия, увеличение вязкости крови, уменьшение венозного возврата к сердцу, механическое влияние прогрессирующей эмфиземы, а так же, по данным некоторых авторов, критическое нарушение механических свойств аорты вплоть до анев-ризматизации [L.M. Fabbri, 2006; H.A. Кароли, 2006; R.J. Hout, 2003; G. Celia, 2005]. Описанные изменения являются важными факторами повышения риска кардиоваскулярных осложнений у данной категории пациентов. Из массива изучаемых показателей неинвазивной артериографии индекс ИПС/ИПД наиболее тесно коррелировал с уровнем гипоксемии (г = -0,84; р<0.01), тяжестью (г = 0,72; р<0,01) и длительностью (г = 0,67; р<0,01) заболевания, что ставит его в разряд дополнительных информативных критериев тяжести ХОБЛ и высокого кардиоваскулярного риска.

Известно, что скорость распространения пульсовой волны по центральным артериям является показателем, характеризующим не только механические свойства стенок сосудов, но так же силу и скорость потока крови, заданного сердцем [Ю.П. Никитин, 2005; Я.А. Орлова, 2006; S.J. Zieman, 2005]. При ХОБЛ в динамике развития болезни прослеживается трансформация системной гемодинамики от гиперкинетического типа на начальных стадиях до гипокинетического - на поздних. Усиление работы сердца в дебюте ХОБЛ имеет, как правило, компенсаторный характер и вносит определенный вклад в увеличение скорости

пульсовой волны в аорте. В дальнейшем ослабление сократительной функции миокарда и его пропульсивных свойств, сокращение венозного возврата крови к сердцу, повреждение эндотелия и критическое нарушение механических свойств аорты могут способствовать уменьшению скорости пульсовой волны и "парадоксальному" снижению показателей жесткости центральных артерий, обусловленному не истинным состоянием структурно-морфологического статуса сосудистой стенки, а изменяющимся гемодинамическим компонентом.

В то же время, по данным нашего исследования, у большинства больных среднетяжелой и тяжелой БА в период обострения выявлено повышение ригидности центральных и периферических артерий транзиторного характера, проявляющееся увеличением скорости пульсовой волны в аорте и повышением индекса аугментации (табл. 3).

Таблица 3

Показатели жесткости аорты больных БА по данным непрямой __артернографии__

Показатели Среднетяжелая БА п=48 Тяжелая БА п=36 Контроль п=45

СПВА, м/с 7,47±1,2** 10,5±1,3*** 6,2±1,1

6,3±1,2° 6,1±1,05°°°

ИА, % -25,1±8,2*** 14,4±5,8*** -40,9±8,1

-38,6±6,7° -54,3±7,8***,°°°

ИПС/ИПД 1,128+0,14** 0,949±0,09 0,862±0,15

0,914±0,06°° 0,882±0,1°

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * -между каждой из групп больных БА и контролем,° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0,05, два - р<0,01, три - р<0,001.

Выраженность повышения жесткости аорты при обострении БА нарастала параллельно тяжести заболевания. У больных тяжелой БА СПВА составила 10,5±1,3 м/с (р<0,001), ИА 14,4±5,8%; (р<0,001). Соотношение индексов коронарной перфузии (ИПС/ИПД) было смещено в сторону ИПС, свидетельствуя об ухудшении условий коронарной перфузии в этот период. При этом ригидность центральных сосудов у подавляющего большинства пациентов с БА приближается к норме в период ремиссии, что свидетельствует о преобладающей роли в ее формировании функционального компонента, обусловленного воздействием на сосудистую систему патогенетических факторов основного заболевания.

Кроме того, это указывает на возрастание кардиоваскулярного риска, оцениваемого по показателям артериальной ригидности, преимущественно в периоды обострения БА. В отличие от пациентов с ХОБЛ, при БА вне обострения жесткость аорты достоверно не отличалась от контрольного уровня, несмотря на существенное её повышение в периоды обострения. По данным эхо-кардиографии у больных БА в период обострения параллельно повышению жесткости аорты наблюдается увеличение жесткости миокарда ЛЖ, что так же

может способствовать возрастанию кардиоваскулярного риска у данной категории больных. Нарушения механических свойств аорты и миокарда ЛЖ при обострении БА взаимосвязаны между собой и зависят от тяжести заболевания и уровня переносимой больным гипоксемии. Транзиторный характер повышения артериальной и миокардиальной ригидности при обострении БА свидетельствует об отсутствии выраженного органического компонента артериальной и миокардиальной ригидности в этот период заболевания.

Увеличение жесткости как аорты, так и миокарда признается сегодня универсальным ответом на воздействие разнообразных повреждающих факторов [Ф.Т. Агеев, 2002; Ю.Н. Беленков, 2002; Я.А. Орлова, 2006; S.J. Zieman, 2005]. Эти изменения влекут за собой ряд неблагоприятных патофизиологических и клинических последствий. Главными последствиями повышения артериальной ригидности являются снижение способности сосудистой системы адекватно реагировать на быстро изменяющиеся условия гемоциркуляции, увеличение постнагрузки на миокард и нарушение коронарного кровотока [М.С. Коч-кина, 2005; Ю.П. Никитин, 2005; S. Laurent, 2006]. Нарушение адаптивности сосудистой системы сопряжено со снижением толерантности к предъявляемым воздействиям. Увеличение постнагрузки на левый желудочек, связанное с ригидностью центральных артерий, приводит к гиперфункции миокарда, его гипертрофии и ухудшению насосной функции [G.M. London, 2003; S. Laurent, 2006 и др.]. Прямая ударная волна, проходя по ригидному артериальному руслу, поглощается стенками артерий не в должной степени, что приводит к усилению и ускорению отражения пульсовой волны, идущей к сердцу. В результате повышается пиковое и конечное систолическое давление в восходящей аорте, что сопровождается увеличением постнагрузки на левый желудочек и усилением потребления кислорода миокардом [G.F. Mitchell, 2004; D.A. Kass, 2005]. Одновременно снижается диастолическое артериальное давление, которое определяет распределение кровотока и коронарную перфузию. Ригидность аорты непосредственно снижает субэндокардиальный кровоток и кардиальную трансму-ральную перфузию [D.A. Kass, 2005]. В свою очередь, повышенное систолическое и пульсовое давление ускоряют повреждение артерий, что формирует порочный круг дальнейшего повышения сосудистой жесткости [G.M. London, 2005; S. Laurent, 2006; S.J. Zieman, 2005]. Таким образом, потеря эластичности сосудов может играть роль самостоятельного патогенетического фактора в формировании синдрома взаимного отягощения при развитии кардиоваскуляр-ной патологии у пациентов с ХОБЛ.

На рисунке 2 представлены типичные оригинальные изображения аортальных пульсовых волн, полученных методом неинвазивной артериографии. У здоровых лиц аортальная пульсовая волна характеризуется небольшой высотой, пик обратной пульсовой волны находится далеко позади пика прямой волны. У больных с обострением тяжелой ХОБЛ пик прямой волны усилен, заострен, пик возвратной волны приближен к пику прямой и соотношение прямой и возвратной волн резко нарушено. У больных тяжелой ХОБЛ в стадии ремиссии амплитуда прямой пульсовой волны снижается по сравнению с периодом обострения, однако ее соотношение с обратной волной остается серьезно нарушенным. В период обострения как тяжелой так и среднетяжелой БА нарушено соотношение

падающей и возвращающейся пульсовых волн. При этом форма и амплитуда пульсовой волны при тяжелой БА серьезно искажена - пик возвратной волны не только приближается, но и опережает, «перехлестывая» пик первой пульсовой волны.

Р1 Р1 IV

А - у здоровых лиц Г - обострение среднетяжелой БА

Р1 Р1 /

Б - обострение тяжелой ХОБЛ Д - обострение тяжелой Б А

Р1 а Р2 Р1 /V .........

В - ремиссия тяжелой ХОБЛ Е - ремиссия тяжелой БА

♦ - индикатор возвращения обратной пульсовой волны; ■- длительность периода изгнания По оси X - время, шаг = 200 мс; по оси У - амплитуда пульсовой волны, шаг = 40 мм рт. ст. Р1 - пик прямой, Р2 - пик обратной пульсовой волны.

Рисунок 2. Форма пульсовой волны в аорте по данным непрямой артерио-графии у пациентов с ХОБЛ, БА и здоровых лиц.

Избыточная ригидность аорты является достоверным независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности [Я.А. Орлова, 2006]. Гипер-

трофия и повышенная жесткость ЛЖ повышают потребность миокарда в кислороде и увеличивают риск инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, внезапной смерти [Ф.Т. Агеев, 2002, 2006; Ю.Н. Беленков, 2002]. Избыточная ригидность аорты и миокарда ЛЖ обуславливают значительное повышение суммарного кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ независимо от периода заболевания, тогда как при БА - преимущественно транзиторно в период обострения болезни. Учитывая доказанную прогностическую ценность показателей артериальной ригидности в общей популяции, целесообразно исследование жесткости аорты у пациентов с БА и ХОБЛ для уточнения уровня кардиоваскулярного риска. В клиническом смысле, неинвазивная артериография является одним из наиболее удобных методов исследования артериальной ригидности.

Помимо традиционного определения параметров артериальной ригидности в покое, нами был предложен способ углубленного изучения показателей неинвазивной артериографии с использованием функциональных проб. Изучая изменение параметров жесткости аорты при тестировании с ФН и НТГ выявлено, что у больных ХОБЛ реакция артериальной ригидности при пробах отличается от здоровых лиц (табл. 4).

Таблица 4

Показатели непрямой артериографии с функциональными пробами у

больных ХОБЛ

Показатели ХОБЛ I ст. п = 42 ХОБЛ Нет. п = 53 ХОБЛ III ст. п = 31 Контроль п = 45

Проба с физической нагрузкой

Д СПВА, % + 11,4+2,1*** +5,5±1,8*** +3,2+1,5*** +21,6+2,7

Д ИА, % +8,2±1,4*** +2,9±0,9 -6,6+3,5*** + 10,9+4,8

Д ИПС/ИПД + 18,9±6,7* +23,4+5,8** +70,4+10,1 ** * +7,2+2,4

Проба с нитроглицерином

Д СПВА, % -18,9+5,4 -36,8+9,0* -25,1 ±7,9 -21,9±6,1

Д ИА, % -28,1 ±8,9* -57,9±4,1 *** -28,5+6,5 -39,5+7,6

Д ИПС/ИПД +28,6±5,2 +40,2+7,9*** +31,2+1,7 +26,1+8,7

Примечание: различия по сравнению с группой контроля достоверны: * -р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001.

В частности, среди больных ХОБЛ с "оптимальными" значениями СПВА в покое при ФН выявляются пациенты с резко сниженной реакцией на нагрузку, что свидетельствует о функциональной ригидности аорты, неочевидной при исследовании в покое (рис. 3). Так, у здоровых лиц проба с ФН в определенной мере увеличивала СПВА и ИА (+21,6±2,7% и +10,9±4,8% соответственно), но не приводила к существенному изменению условий коронарной перфузии (ДИПС/ИПД +7,2+2,4%).

При проведении теста с ФН у пациентов с ХОБЛ I и III стадии выявлены достоверные различия в реакции аорты на предъявляемое воздействие. СПВА у больных с I стадией увеличивалась более заметно, чем у лиц контрольной груп-

пы (+28,4±2,1% (р<0,05)), а у больных с III стадией - оставалась без существенной динамики (-1,5±1,8% (р<0,05)). ИА у больных с I стадией изменялся соответственно контрольной группе (+10,5+1,4% (р>0,05)), а у больных с III стадией имело место снижение этого показателя (-5,910,9% (р<0,05)). Это наглядно представлено на рисунке 3.

Рисунок 3. Распределение больных ХОБЛ по уровню жесткости аорты в покое и после функционального тестирования.

Существенные различия между больными I и III стадии в реакции на ФН обнаруживались и по индексу ИПС/ИПД: у первых его нарастание превышало контрольный уровень в 2 раза (+18,9±6,7% (р<0,05)), у вторых - почти в 10 раз (+67,4±5,8% (р<0,05)), что свидетельствовало о резком ухудшении условий коронарной перфузии у больных ХОБЛ III стадии при ФН. При проведении пробы с ФН среди пациентов с БА так же выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на предъявляемое воздействие (табл. 5). Выраженность реакции СПВА и ИА на ФН при этом заболевании зависит от исходных значений показателей: более высоким базальным значениям СПВА соответствует низкая реакция на ФН и наоборот.

В группе больных БА снижение артериальной ригидности после приема НТГ достоверно меньше, чем у здоровых лиц. При обострении тяжелой БА реакция СПВА и ИА на НТГ усилена. Степень снижения артериальной ригидности в ответ на НТГ связана с уровнем гипоксемии и длительностью течения БА. В целом, мы пришли к выводу, что использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Так, среди больных Б А с нормальными значениями СПВА в стадии ремиссии при ФН выявляются лица с патологически измененной реакцией на нагрузку. Это иллюстрирует, что использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования.

Таблица 5

Показатели функциональной активности аорты больных БД по данным __непрямой артериографии__

Показатели Среднетяжелая БА п=48 Тяжелая БА п=36 Контроль п=45

Проба с физической нагрузкой

Д СПВА, % +37,3+14,2 +5,8±7,9* +21,6+2,7

+ 13,1±3,6*** + 11,5±2.8***

Д ИА, % +9,4+11,2 -8,9+7,3*** + 10,9+4,8

-8,2±2,6*** -3,5±1,7***

Д ИПС/ИПД -15,1+3,2*** -4,2+3,6*** +7,2+2,4

-7,3±4,3*** -2,6+1,8***

Проба с нитроглицерином

Д СПВА, % -14,8+6,3* -53,1±2,3*** -21,9±6,1

-12,5+5,2* -8,4±4,7*

Д ИА, % -38,6±8,0 -89,5±5,5*** -39,5±7,6

-25,2±7,1 -28,7+6,9

Д ИПС/ИПД +24,5±3,8 +29,9±6,1 +26,1+8,7

+2,4±1,5*** +8,3±3,2***

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0,05, два - р<0,01, три - р<0,001.

Несомненный практический интерес представляло так же исследование центрального (аортального) АД, возможность которого предоставляет метод неинвазивной артериографии. АД измеренное на плечевой артерии, сегодня уже не может рассматриваться в качестве единственного маркера сосудистого статуса. Судя по литературным данным, более информативными и прогностически ценными параметрами являются ЦАД и показатели артериальной жесткости, которые более тесно связаны с гипертрофией сосудистой стенки, выраженностью атсросклеротического поражения сосудов и частотой кардиоваскулярных осложнений, чем ПАД и некоторые другие классические факторы риска [Т. Weber, 2004; M.J. Roman, 2007; I.В. Wilkinson, 2000, 2001]. Нами получены данные о том, что при ХОБЛ наблюдается устойчивое повышение аортального систолического АД, ассоциированное с нарушением механических свойств артериального русла и сократительной функции миокарда, и диспропорция соотношений центрального и периферического АД, вплоть до полного нивелирования физиологических различий между ними при тяжелой ХОБЛ (табл. 6, рис. 4).

Так, если у здоровых лиц различие между центральным и периферическим САД (ДСАД) составляет 10,2±2,1 мм рт. ст., то у пациентов с ХОБЛ по мере увеличения тяжести заболевания показатель ДСАД прогрессивно уменьшается и повышается ИС, что свидетельствует о нарастании диспропорции со-

отношений центрального и периферического АД, вплоть до полного нивелирования физиологических различий между ними при тяжелой ХОБЛ (АСАД -1,6±1,8 мм рт. ст. (р<0,05)). Аортальное САД в среднем по группе больных ХОБЛ составило 132,8±6,7 мм рт. ст. (р < 0,05). Результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что аортальное САД, индексы ДСАД и ИС являются дополнительными информативными критериями тяжести ХОБЛ и высокого кардиоваскулярного риска. Это подтверждается их тесной корреляцией с уровнем гииоксемии, тяжестью и длительностью заболевания.

Таблица 6

Центральное (аортальное) и периферическое систолическое АД по данным _непрямой артернографнн у больных ХОБЛ _

Показатели ХОБЛ I ст. п = 42 ХОБЛ Пет. п = 53 ХОБЛ Ш ст. п =31 Контроль п = 45

САД а аорте, мм рт ст 114,7+5,6 136,5±6,1* 131,8+5,7* 112,514,7

109,9+5,2 127,314,9* 136,4±4 ,1*

САД в плечевой артерии, мм рт ст 125,8+8,5 142,618,2* 132,518,1 124,716,8

122,3+6,8 132,1 ±9,2 136,9+7,5

ДСАД, мм рт ст -8,2+3,1 -5,613,5* -1,7±3,2* -10,212,1

-12,3+1,8 -5,513,3* -1,611,8*

ИС, у .е. 93,8±4,2 96,613,5* 9412,8 91,413,8

88,1+3,1 95,6±2,9* 97,1+1,2*

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения ХОБЛ, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий при р<0,05: * - между каждой из групп больных ХОБЛ и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии.

150 -I

140 -

13 О -

¡1 120 -s s

g 110 -

S

100 -

90 -80 -

здоровые ХОБЛ I ст ХОБЛ 11 ст ХОБЛ 111 ст

лица

Рисунок 4. Соотношение аортального и периферического САД у здоровых лиц и пациентов с ХОБЛ в период ремиссии.

-"-аортальное САД. мм рт ст -♦- брахиапьное САД, мм рт ст

В период обострения среднетяжелой и тяжелой БА центральное (аортальное) САД повышено, резко снижен ДСАД и повышен ИС, что указывает на диспропорцию соотношений центрального и периферического АД (табл. 7).

Таблица 7

Артериальное давление в аорте и плечевой артерии по данным непрямой ______ артериографии у больных БА

Показатели Среднетяжелая БА п=48 Тяжелая БА п=36 Контроль п=45

САД в аорте, мм рт. ст. 136,2+7,6* 156,6+10,9* 112,5+6,4

117,8+7,1° 118,1+4,8°

САД в плечевой артерии, мм рт. ст. 139,8+11,4 155,6+13,5* 123,7+7,8

125,6±6,7 127,2±3,8°

АСАД, мм рт. ст. -4,5±2,7* +0,6+2,8* -10,2+4,1

-7,2+3,6 -8,3±2,1°

ИС, у.е. 96,9±2,4* 101 + 1,5* 91,4+2,8

94,3±2,1 92,3±1,8°

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп и контролем, 0 - между периодом обострения и ремиссии.

По данным непрямой артериографии у большинства больных среднетяжелой и тяжелой БА в период обострения увеличено центральное (аортальное) САД на 20-40% от нормы. В среднем по группе больных БА аортальное САД составило 146,6+10,9 мм рт. ст. (р<0,05). Однако, в отличие от ХОБЛ, в фазу ремиссии происходит нормализация этих показателей, что свидетельствует о транзиторном характере систолической аортальной гипертензии при БА (рис. 5).

САД. мм рт ст

Рисунок 5. Соотношение центрального и периферического систолического артериального давления у здоровых и больных БА.

Анализ взаимоотношений механических свойств аорты и ЦАД показал, что на уровень повышения ЦАД в период обострения БА существенное влияние оказывают избыточная артериальная ригидность и ускоренное отражение пульсовой волны (увеличение СПВА и ИА).

На рисунке 6 продемонстрированы оригинальные протоколы измерения систолического давления в аорте методом неинвазивной артериографии у здорового человека и больного БА. В первом случае уровень систолического АД в аорте на 12 мм рт. ст. ниже, чем в плечевой артерии. Это соответствует имеющимся в литературе данным о том, что у здоровых молодых людей САД в плечевой артерии выше, чем в аорте на 10-20 мм рт. ст. [CAFE Study, 2006; I.B. Wilkinson, 2001, S. Laurent, 2006]. В то же время у больного с обострением тяжелой БА уровень САД в аорте не только не ниже, он на 7 мм рт. ст. превышает уровень брахиального АД. Действительно, в патологических условиях соотношения между ЦАД и периферическим АД могут нарушаться вплоть до их инверсии, что является одним из показателей транзиторного или стабильного нарушения механических свойств артериального русла [S. Laurent, 2006].

Ex.iinitution date лп<( tfine: 24 04 2007 12 54 JU<>-SY: 53 cm

Operjtor's ndnift: ARTERIOGRAM

^y* 130 mmH^ Dio: BS mmHg HR: B3 /min MÄP: 112 mmHg PP: 42 mmHg

Д|*ЬмсЬЫ: 63 58 % ED: 270 ms PWV.10: 7 07 m/s <2ВР.10 118 85 mmHÖ5

Alx .ionic: 5 61 % A A RT: 150 ms 0 24 m/s A ♦ BT S36 ■ ED

M L

7ПП ms/rm —

А - у здорового человека

Дата и вромя обследования: 01 03 2006 11 37 JUG-SY: 50 cm

Имя исследователя ARTERIOGRAM

<1Sy¡: 140 тп+§5 91 mmHg HR 72/мин MAP: 107 mmHg PP: 49 mmHg

Alx brachial: 26 06 % S3: 300 ms PWVao: 12 36 m/s <§BPao 147 ООтп+^з} • RTS35 • ED

Alx aortic; 43 62 % RT: 81ms SDPWV,o; 0 28 m/s

/\ Л ZV

1 \J v., 200 ms/cm i —

Б - у пациента с тяжелой БА в период обострения Рисунок 6. Уровни систолического давления в аорте по данным неинвазивной артериографии.

Естественный градиент жесткости имеет важное физиологическое значение, а его нарушение - существенные патофизиологические последствия. Аортальное САД является давлением, непосредственно определяющим постнагрузку на ЛЖ и оказывает выраженное влияние на функционирование миокарда и сосудистой системы в целом [С.А. Бойцов, 2006; S. Laurent, 2006]. Повышение давления в восходящей аорте увеличивает метаболические потребности ЛЖ и способствует формированию его гипертрофии, ухудшает диастолическое расслабление, и в конечном счете снижает насосную функцию сердца [М.Е. Safar, 2007]. В подтверждение этому в нашем исследовании выявлена прямая сильная корреляционная связь аортального САД с ИПИ, характеризующим сократительную способность миокарда ЛЖ. Из этого следует, что помимо известных факторов, снижение сократительной способности миокарда ЛЖ при ХОБЛ может быть обусловлено увеличением САД. Более того, хроническое повышение ЦАД является одним из замыкающих компонентов «порочного круга» дальнейшего увеличения кардиоваскулярного риска и маркером поражения органов-мишеней. Несмотря на то, что исследование ЦАД нельзя рассматривать как альтернативу классическому методу измерения АД на плечевой артерии, неинва-зивное исследование ЦАД при заболеваниях органов дыхания может быть полезно для более точной оценки кардиоваскулярного риска. Наиболее высокий риск повышения ЦАД и сердечно-сосудистых осложнений имеет место у больных ХОБЛ, пациентов с обострением тяжелой БА и особенно у лиц с сопутствующей АГ. Результаты измерений ЦАД могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев стратификации риска болезней органов дыхания и их осложнений. Ранняя диагностика нарушений ЦАД (аортальной гипертензии или гипотензии) позволит своевременно скорректировать терапию и предотвратить неблагоприятные последствия гемодинамических расстройств.

С целью изучения патогенетических основ формирования артериальной ригидности при ХОБЛ и БА нами исследованы некоторые наиболее типичные метаболические нарушения, затрагивающие весь организм пациентов с изучаемыми заболеваниями - мы оценили уровни системного воспаления, оксидатив-ного стресса и нитрооксидемии с последующим сопоставлением этих данных сведениям об артериальной ригидности. Полученные нами данные свидетельствуют, что в период обострения и ХОБЛ, и БА наблюдается резкое снижение парциального напряжения кислорода в крови, нарастает уровень системного воспаления и оксидатииного стресса. В период обострения в крови повышен уровень универсального провоспалительного цитокина ФНО-а, обнаружены специфические сдвиги в цитокиновом статусе больных ХОБЛ и БА. В частности, зарегистрировано снижение уровня провоспалительного ИЛ-12 за счет усугубляющейся недостаточности продукции ИЛ-12р40 и дефицита ИЛ-12р70, а так же неоднозначность изменений в структуре противовоспалительных цито-кинов, характеризующаяся гиперпродукцией ИЛ-13 у пациентов с легким и среднетяжелым течением ХОБЛ, но снижением его синтеза при тяжелом течении и общей недостаточностью ИЛ-4 и ИЛ-10. При обострении БА наблюдалось повышение уровня субъединицы р40 ИЛ-12 в плазме на фоне сниженного общего содержания ИЛ-12 (р70) и повышения соотношения ИЛ-12 р40/р70, а так же

снижение содержания ИЛ-10, ИЛ-4 при тяжелом течении заболевания и достоверное повышение уровня ИЛ-13. В фазу ремиссии, при стихании острых процессов воспаления в дыхательных путях, зарегистрировано достоверное уменьшение содержания в крови ФНО-а (для больных БА в среднем в 2,4 раза, для больных ХОБЛ в значительно меньшей степени), что соответствует уменьшению выработки медиаторов воспаления и относительной стабилизации системы цитокинов в период ремиссии. Однако при ХОБЛ содержание ФНО-а в периферической крови оставалось достоверно повышенным даже в периоды ремиссии. В целом при ХОБЛ динамика отдельных показателей цитокинового статуса хотя и была положительной, но не достигала нормализации даже при легком течении заболевания. В период ремиссии БА баланс отдельных пулов цитокинов приближался к норме, в частности, содержание противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-10 повышалось в несколько раз по сравнению с периодом обострения.

При анализе цитокинового баланса с использованием ЦИ выявлен резкий сдвиг в сторону воспаления, наиболее значительный в период обострения ХОБЛ тяжелого течения с положительной динамикой в фазу ремиссии заболевания, но без достижения ЦИ контрольных значений даже при I стадии ХОБЛ, когда минимальные показатели в период ремиссии превышают контрольный уровень почти в 2 раза. Эти данные подтверждают постоянную персистенцию хронического системного воспаления при ХОБЛ начиная с первых стадий болезни. В то же время при БА в период обострения ЦИ характеризовался резким увеличением, превышающим контрольные значения при обострении среднетяжелой БА в десятки, а при обострении тяжелой БА сотни раз. При этом в период ремиссии у всех больных БА ЦИ значительно снижался, отражая стабилизацию активности воспаления, но в подавляющем большинстве случаев без полной нормализации. Таким образом, очевидны патогенетические различия проявлений системного воспалительного процесса при ХОБЛ и БА со специфическими чертами и высокой стабильностью при ХОБЛ.

Оценка баланса системы оксидантной-антиоксидантной системы с использованием соотношения ООА/ОАА показала повышение оксидативного индекса в фазу обострения ХОБЛ и БА по сравнению с контролем, особенно при III стадии ХОБЛ, указывая на резкий сдвиг равновесия в сторону прооксидатив-ных процессов. В период ремиссии обоих бронхолегочных заболеваний напряжение оксидативного стресса достоверно уменьшалось, однако выраженный ок-сидативный дисбаланс сохранялся у пациентов с ХОБЛ и при тяжелом течении БА, что способствует поддержанию хронического системного воспаления.

В период обострения в условиях выраженных обструктивных нарушений и нарастания гипоксемии а так же выраженного цитокинового и оксидативного дисбаланса содержание метаболитов N0 плазмы крови было достоверно снижено у всех пациентов с ХОБЛ и БА. По нашим данным, наиболее низкие концентрации NO„- обнаружены у больных ХОБЛ тяжелого течения (4,6±0,25 мкМ/л (р<0,05)). В период ремиссии содержание NO„- у всех больных ХОБЛ и БА повышалось, но при ХОБЛ во всех случаях не достигало контрольных значений, характеризуя сохранение нарушения нитроксидпродуцирующей функции эндотелия даже вне обострения заболевания, тогда как при БА почти в половине случаев уровень метаболитов N0 в крови вне обострения заболевания достигал

нормальных значений. В таблицах 8 и 9 представлены средние показатели обсуждаемых метаболических нарушений у пациентов с БА и ХОБЛ.

Таблица 8

Средние показатели оксидемии, нитрооксидемии, оксидативного дисбалан-_са и системного воспаления при ХОБЛ в период ремиссии_

Показатель ХОБЛ I ст. п = 42 ХОБЛ Нет. п = 53 ХОБЛ Шст. п = 31 Контроль п = 45

Sa02, % 95,8±1,9 90,611,3** 84,812,4*** 96,312,6

NOn-, ммоль/л 7,9±0,38*** 6,1±0,5*** 4,6±0,25*** 18,6±0,96

ЦИ, у.е. 0,9710,01** 3,4210,26*** 16,0511,09*** 0,4210,029

ООА/ОАА, у .е. 0,69+0,02 0,93+0,03* 1,0310,02** 0,5810,02

Примечание: достоверность различий показателей больных ХОБЛ с группой контроля: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,005.

Таблица 9

Некоторые иммуно-биохимические показатели у больных БА в стадии

Показатели Среднетяжелая БА п=48 Тяжелая БА п=36 Контроль п=45

Sa02, % 91,412,1* 82,7±2,5* 96,312,6

95,811,9 92,611,3°

NOn-, ммоль/л 12,010,88* 6,25±0,5* 18,6±0,96

16,211,1 7,8±0,38*

ЦИ, у.е. 84,515,2* 112,117,3* 0,42+0,029

3,810,26*,° 8,210,9*,°

ООА/ОАА, у.е. 0,71+0,02* 0,9710,03* 0,58+0,02

0,6210,01 0,8810,03*

Примечание: В верхней строке представлены показатели в период обострения БА, в нижней - в период ремиссии. Достоверность различий: * - между каждой из групп больных БА и контролем, ° - между периодом обострения и ремиссии: один значок - р<0,05, два - р<0,01, три - р<0,001.

Таким образом, даже вне обострения заболевания, у подавляющего большинства пациентов с ХОБЛ персистируют такие нарушения, как оксидативный дисбаланс, характерный системный дисбаланс цитокинов, гипонитрооксидемия. Для БА данный комплекс метаболических нарушений характеризуется гораздо большей, по сравнению с ХОБЛ, лабильностью и внутренней спецификой, что и определяет различия в патогенезе обсуждаемых заболеваний. В свою очередь механизмы, связанные с оксидативным дисбалансом и системным воспалением являются ведущими в процессе формирования структурных изменений в стенках артерий и миокарда [Ф.Т. Агеев, 2002; Ю.Н. Беленков, 2002; Г.П. Арутюнов, 2ООО; М.Е. Safar, 2007]. В литературе имеются данные, подтверждающие взаи-

мосвязь избыточной жесткости сердца и сосудов с гипоксемией, системным воспалением, оксидативным и протеиназным дисбалансом [М.А. Бородина, 2003; Miller J.J., 2006; S.J. Zieman, 2005]. Однако до настоящего времени вопросы, касающиеся патогенеза сердечно-сосудистого ремоделирования при брон-холегочных заболеваниях остаются не достаточно освещенными.

Проанализировав взаимосвязь состояния механических свойств аорты с метаболическими нарушениями при ХОБЛ и БА, мы пришли к следующим выводам. В целом, показатели жесткости аорты и ЛЖ тесно коррелируют с уровнями гипоксемии, гипонитрооксидемии, оксидативного стресса, системного воспаления, что, по нашему мнению, является отражением однонаправленного влияния на стенки миокарда и аорты патологических факторов ХОБЛ и БА и доказательством важной роли этих факторов в формировании избыточной артериальной ригидности при этих заболеваниях. Однако патогенез сердечнососудистого ремоделирования при обсуждаемых заболеваниях имеет свои особенности (табл. 10, 11). Так, ухудшение эластичности сосудистого русла при нарастании тяжести ХОБЛ от 1 ко II стадии ассоциируется прежде всего с увеличением тяжести гипоксемии, воспаления, оксидативного стресса и длительностью воздействия этих факторов.

Таблица 10

Значение коэффициента корреляции (г) между показателями артериальной

и миокардиалыюй ригидности и некоторыми клинико-биохимнческими __характеристиками больных ХОБЛ__

Показатели Тяжесть Длитель-тель-ность NOn- Sa02 ЦИ О/А

СПВА 0,42* 0,44* -0,34* -0,29 -0,01 0,39*

ИА 0,45* 0,52** -0,43* -0,23 -0,14 0,36*

ИПС/ИПД 0,72*** 0,65** -0,74*** -0,82*** 0,89*** 0,75***

Примечание: коэффициент корреляции достоверен * - р<0,05, ** - р<0,01, *** -р<0,001.

По данным корреляционного анализа, СПВА и ИА были связаны с гипоксемией (г = -0,46 и г = -0.49 (р<0,01)) и уровнем N0 (г = -0,53 и г = -0,39 (р<0,0!)). Наиболее тесной оказалась корреляция индекса ИПС/ИПД с ЦИ г = 0,89 (р<0,001). Влияние факторов агрессии на сосудистую систему наиболее ярко выражено при обострении болезни, что может объяснять определенное значение функционального компонента в формировании артериальной ригидности. Однако наибольший эффект на формирование жесткости аорты и ремоделиро-вание сердца оказывают метаболические нарушения, постоянно присутствующие в организме больного ХОБЛ, даже в период стабильного течения заболевания, что обеспечивает стабильность нарушения артериальной и миокардиальной ригидности. В дальнейшем, при утяжелении ХОБЛ в патогенез артериальной ригидности включаются и иные механизмы, в частности, связанные с функциональным состоянием миокарда. По нашему мнению, с учетом сложного патоге-

нетически обусловленного характера формирования и высокой клинической значимости, повышение ригидности миокарда и центральных артерий можно расценивать как системное проявление ХОБЛ.

Таблица 11

Значение коэффициента корреляции (г) между сердечно-сосудистыми показателями и некоторыми клнннко-биохимическими характеристиками __у больных БД __

Показатели ЫОп- БаО, ЦИ О/А

СПВА -0,43** -0,84*** 0,80*** 0,49**

ИА -0,29 -0,79*** 0,78*** 0,31*

ИПС/ИПД 0,12 -0,09 0,48* -0,15

Примечание: коэффициент корреляции достоверен: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** -р<0,001.

Нарушение механических свойств аорты при обострении БА так же зависит от тяжести заболевания. Степень повышения артериальной ригидности связана с уровнями гипоксемии, гипонитрооксидемии, оксидативного и воспалительного индексов и их высокой лабильностью в периоды обострения и ремиссии. Корреляционный анализ показал, что оба показателя (СПВА и ИА) были тесно связаны с гипоксемией (г = -0,92 и г = -0,87 (р<0,01)) и ЦИ (г = 0,90 и г = 0,86 (р<0,01)). Менее тесно, но отчетливо СПВА и ИА коррелировали с уровнем N0 (г = -0,54 и г = -0,36 (р<0,01)) и ООА/ОАА (г = 0,61 и г = 0,46 (р<0,01)). Это указывает на существенную роль системных проявлений в формировании и транзиторном характере артериальной ригидности при БА.

Отдельно хотелось бы подчеркнуть, что в соответствии с данными литературы, важная роль в развитии структурных изменений в стенках артерий в процессе формирования их ригидности принадлежит N0 [5.1. Zieman, 2005]. С концентрацией N0 в крови наиболее тесно был связан такой показатель неинвазив-ной артериографии, как индекс ИПС/ИПД (г = -0,74 (р<0,01)) и степень его изменения при ФН (г = -0,86 (р<0,01)) у больных ХОБЛ. Уровень СПВА коррелировал с ЫОп" (г = -0,34 (р>0,05)), еще теснее с ЫОп" крови был связан показатель ДСПВА (г = 0,62 (р<0,05) и ДИА (г = 0,50 (р<0,05) при ФН, а так же показатель соответствия центрального АД периферическому. Таким образом, существенным фактором нарушения эластичности аорты у больных ХОБЛ может являться гипонитрооксидемии (рис. 7).

Показатели базальной концентрации метаболитов N0 крови пациентов с БА так же оказались ассоциированными с основными характеристиками артериальной ригидности, в частности корреляция ЫОп- с СПВА составила г = -0,43 (р<0,01), с САД в аорте г = -0,48 (р<0,01). Установлено, что в реакции адаптации к периодической гипоксии важную роль играет эндотелий и, в частности, изменение экспрессии генов, кодирующих разные формы ЫО-синтазы и сосудистых ЫО-зависимых реакций и антиапоптотических механизмов [В.И. Блажко, 2005]. Таким образом, сосудистый эндотелий и нитрооксидергические механизмы, наряду с другими факторами, играет одну из центральных ролей в нарушении же-

сткости артерий при ХОБЛ и БА, а так же в восстановлении демпфирующих свойств артерий больных БА в межприступный период. Важно, что полнота восстановления механических свойств артерий больных БА в период ремиссии и выработка соответствующих адаптационных механизмов в артериальной системе тесно связана с сохранением анатомо-физиологической целостности эндотелия, гладких миоцитов и других структурных компонентов стенки сосуда.

Г~~1 Ваззпьмв.я хонцентрэтя ЫОп- крови

Контроль ХОБЛ III ст ХОБЛ III ст ХОБЛ III ст Рисунок 7. Функциональная характеристика артериальной ригидности и метаболические нарушения при ХОБЛ.

Известно, что одним из важных, клинически значимых проявлений сосудистой дисфункции нередко становится нарушение регионального соответствия кровотока, которое оказывает существенное влияние на дальнейшее течение любого заболевания [Б.И. Гельцер, 2005]. Недостаточно изученным в патогенезе бронхолегочных болезней до настоящего времени остается динамическое ухудшение церебрального метаболизма, способное приводить к нарушению ментальных функций [В.И. Боброва, 2001; T.S. Shim, 2001]. Одним из причинных факторов дисфункции ЦНС при этом считается неадекватная гемоперфузия головного мозга, главным последствием которого является нарушение интегральной функции ЦНС и неадекватность кровоснабжения различных областей, в том числе самого головного мозга [В.Н. Ананьев, 2002; В.И. Боброва, 2001; H.H. Федосова, 2005; T.S. Shim, 2001]. Важной чертой мозгового кровообращения является высокая роль автономной ауторегуляции, обеспечивающая сравнительную независимость церебральной гемодинамики от сдвигов в системном кровообращении [Б.В. Гайдар, 2000; П.А. Мотавкин, 1992].

Вазоактивные тесты позволили обнаружить достоверные различия сосудо-двигательных реакций животных с БА и ХОБЛ (табл. 12). Так, у мышей с БА была выявлена чрезмерная ЭЗВД артерий церебрального и каротидного бассейнов, по сравнению с контролем (р<0,01). В то же время у животных с ХОБЛ стимуляция аппарата ЭЗВД вызывала патологическую парадоксальную вазо-констрикцию в обоих регионах сосудистого русла. При этом ЭНЗВД мозговых и сонных артерий была достоверно снижена у большинства мышей с обоими формами обструктивных болезней легких (р<0,001). Во время констрикторных

тестов в группе БА наблюдался дискордантный ответ ЭЗВК артерий церебрального и каротидного бассейнов: среднемозговой артерии ослабленный, а сонной -усиленный (р<0,05). Одновременно изменения ЭНЗВК были диаметрально противоположные. У животных с ХОБЛ ЭЗВД обеих артерий была симметрично усилена (р<0,01). ЭНЗВК церебральных сосудов при ХОБЛ сохранялась в пределах нормы, а магистральных сосудов существенно снижалась (р<0,01).

Таблица 12

Результаты исследования вазомоторной функции магистральных и цереб-_ральных артерий при БА и ХОБЛ__

Показатель Контроль п=10 БА п=30 ХОБЛ п=30 Р

ЭЗВД, % 4,26+0,38 8,75+0,79** -1,56+0,11*** <0,001

СМА ЭНЗВД, % 15,07+1,36 5,26+0,47*** 3,22+0,29*** <0,05

ЭЗВК, % -11,49+1,03 -6,25+0,56** -23,13+2,08** <0,001

ЭНЗВК, % -8,08+0,73 -11,18+1,01* -10,41+0,94 нд

ЭЗВД, % 7,33+0,66 11,60+1,04* -6,44+0,58*** <0,001

ОСА ЭНЗВД, % 20,86+1,88 7,10+0,64** 6,40+0,58** нд

ЭЗВК, % -20,65+1,24 -25,60+1,54* -34,11+3,07** <0,001

ЭНЗВК, % -25,50+2,30 -13,15+1,18** -19,43+1,75* <0,01

Примечание: СМА - среднемозговая артерия, ОСА - общая сонная артерия. Достоверность различий между контрольной группой: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** -р<0,001, нд-отличия недостоверны.

Выявленная в нашем исследовании чрезмерная активация дилатационного звена вазомоторного аппарата при БА, преимущественно за счет эндотелийзави-симого механизма, соответствует сведениям о повышенной концентрации NO в периферической крови при БА и усиленном выделении N0 в выдыхаемом воздухе в поздней фазе ответа на аллерген, когда противовоспалительные цитоки-ны вызывают экспрессию индуцибельной NO-синтазы [В.Н. Минеев, 2006; В.И. Блажко, 2005]. В то же время парадоксальная вазоконстрикция в ответ на ЭЗВД-стимуляцию при ХОБЛ связана с эндотелиальной дисфункцией, являющейся типичным элементом патогенеза ХОБЛ, когда при глубоком угнетении функционального статуса эндотелия наблюдается снижение его дилатационной способности вплоть до ареактивности или инверсии реакции на обычные релакси-рующие стимулы [Е.В. Моткина, В.А. Невзорова, 2005]. Ингибиция миогенной дилатации при БА и ХОБЛ обусловлена патогномоничной для ХОБЛ и обострений БА гипоксией, инициирующей снижение восприимчивости гладкомышеч-ных клеток сосудов к нитровазодилататорам [H.A. Манак, 2003]. Кроме того, при ХОБЛ наблюдается ремоделирование стенок артерий, в результате которого повышается их жесткость, артерия теряет способность к нормальному реагированию на предъявляемые воздействия [Е.В. Моткина, 2005].

Усиление ЭЗВК сонных артерий у мышей с БА взаимосвязано с системным

воспалением и повышенной выработкой поврежденными эндотелиацитами эн-дотелина-1, снижением синтеза простациклина, а так же дефицитом резервов эндогенного NO [Е.В. Моткина, 2005; Е. Nikolaou, 2003]. При этом, зарегистрированные ослабление ЭЗВК и прирост ЭНЗВК церебральных артерий могут быть индуцированы повышенной активностью нитрооксидергической системы эндотелия мозговых сосудов на фоне увеличения плотности альфа! -адренорецепторов мембраны эндотелиоцитов, чувствительных к экзогенному норадреналину, что возможно обусловлено механизмами автономной регуляции церебрального гомеостаза [В.Н. Ананьев, 2002; О.В. Филатова, 1999].

Выявленные в исследовании достоверные различия вазомоторных реакций сосудистого эндотелия мозговых и сонных артерий были положены в основу интегральной оценки вазомоторной активности сосудистого эндотелия путем вычисления индекса регионального соответствия (ИРС). Анализируя значения ИРС установлено, что у подавляющего большинства здоровых мышей вазомоторные реакции магистральных артерий превышали колебания диаметра мозговых артерий, что определяется метаболическими запросами кровоснабжаемых областей и соответствует известным особенностям ауторегуляции мозгового кровотока [П.А. Мотавкин, 1992; О.В. Филатова, 1999; Г.И. Сидоренко, 2001]. Вычисление ИРС позволило оценить взаимосвязи вазомоторных эффектов различных областей сосудистой системы при обструктивных заболеваниях легких (табл. 13). Величины ИСР указывали на нарушение функционального состояния вазомоторного аппарата церебральных и магистральных артерий.

Таблица 13

Региональное соответствие вазомоторных реакций магистральных н _ церебральных артерий__

ИРС, у.е. Контроль п=10 БА п=30 ХОБЛ п=30 Р

Среднее значение 182,4±5,3 157,1±3,2* 247,4±6,2** <0,01

ЭЗВД 172,8±6,1 133,1±2,7* 412,8±9,7*** <0,001

ЭНЗВД 158,0±4,1 155,7±3,9 211,7±5,9* <0,001

ЭЗВК 179,1 ±4,7 410,1±10,5*** 147,8±4,5* <0,001

ЭНЗВК 191,9±8,3 118,2±4,2** 156,5±4,1* <0,01

Примечание: достоверность различий с контрольной группой: * - р<0,05; ** -р<0,01; *** - р<0,001.

Усредненный показатель ИРС в группе с БА был умеренно снижен, а у мышей с ХОБЛ значительно повышен по сравнению со здоровыми животными (р<0,05). Ослабление регионального соответствия вазомоторных реакций свидетельствует об усилении реактивности мозговых артерий. В соответствии с литературными данными, подобные изменения реактивности могут носить компенсаторный характер и быть связанными с активацией сосудистого эндотелия при БА [В.Н. Минеев, 2006; H.H. Федосова, 2005]. В свою очередь зарегистрированный чрезмерный прирост регионального соответствия вазомоторных реакций в

группе ХОБЛ указывает на сокращение автономных реакций мозговых артерий. В данном случае, по-видимому, наблюдается угнетение ауторегуляционных возможностей эндотелия артерий церебрального бассейна, связанное с его глубокой дисфункцией и повреждением [Е.В. Моткина, В.А. Невзорова, 2005].

При дискретном анализе динамики ИРС на каждую фармакологическую пробу получена дополнительная диагностическая информация, повышающая результативность исследования. В частности, у мышей с БА выявлено значительное снижение ИРС для ЭЗВД по сравнению контрольной группой, что свидетельствует о диспропорциональном усилении релаксации артерий в мозговом бассейне при стимуляции экспрессии N0. В то же время для мышей с ХОБЛ зарегистрировано критическое напряжение механизмов регионального сопряжения вазомоторных ответов при ЭЗВД, что следует расценивать как истощение релаксационных резервов эндотелия мозговых артерий и утрату их уникальной ауторегуляционной способности. Умеренно повышенным оказался ИРС для ЭНЗВД при ХОБЛ, тогда как в группе БА этот индекс оставался в пределах нормы. Ассиметричное снижение ЭЗВК в церебральном русле и усиление в сонных артериях вызывало чрезмерный прирост ИРС у животных с БА. При ХОБЛ региональное соответствие эндотелийзависимых вазоконстрикторных реакций было снижено. Введение норадренапина у мышей и с БА, и с ХОБЛ сопровождалось снижением ИРС, что свидетельствовало об нивелировании региональных отличий ЭНЗВК в церебральном и магистральном отделах сосудистой системы. Описываемые состояния могут быть проявлением адаптации мозгового кровообращения у животных с БА и его дезадаптации при ХОБЛ.

Экспериментально доказано, что под влиянием свойственных для каждого из изучаемых бронхолегочных заболеваний своеобразных факторов агрессии и внутренних условий закономерно формируется специфическое ремоделирова-ние сосудистой системы. Для ХОБЛ характерно избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, что в целом соответствует описываемому нами повышенному уровню артериальной ригидности при ХОБЛ. В отличие от ХОБЛ, при БА увеличение толщины стенок сосудов происходит преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии миоцитов без признаков склероза, что так же соответствует полученным нами данным о преимущественно транзиторном характере повышения артериальной ригидности при БА с нормализацией в период ремиссии.

Таким образом, процесс преждевременного избыточного повышения артериальной ригидности при ХОБЛ - вполне закономерный, обусловленный собственно патогенетическими механизмами этого заболевания. Повышение жесткости артерий следует считать системным проявлением ХОБЛ, наряду с другими уже известными системными проявлениями.

Многие аспекты формирования артериальной ригидности так же, как и патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких, детерминированы генетически. Однако, ни один из генетических полиморфизмов не имеет исключительного значения ни для формирования артериальной ригидности, ни для бронхолегочных заболеваний - эти процессы мультифакториальные [Е.В. Ма-шенцева, 2005; А.Г. Чучалин, 2003, 2007; Р. Yildiz, 2004; S. Laurent, 2006; SJ. Zieman, 2005]. В ряду значимых генов-кандидатов и предрасположенности к

хроническим бронхолегочным заболеваниям, и в качестве возможного участника кодирования преждевременного избыточного формирования артериальной ригидности, обсуждается полиморфизм гена коллагена 1 типа lá (COL1A1), однако имеющиеся данные противоречивы [W. Ning, 2004; SJ. Zieman, 2005]. Избыточная артериальная ригидность тесно связана с патологическими изменениями экстрацеллюлярного матрикса стенок крупных артерий, важным элементом которого является коллаген 1 типа, в изобилии присутствующий в соединительной и костной ткани [D.J. Brüll, 2001; S. Laurent, 2007]. По некоторым данным, при ХОБЛ наблюдается не только увеличение, но и изменение структуры и соотношения отдельных типов коллагена в респираторной и сосудистой системах, наблюдается гиперпродукция клетками соединительной ткани коллагена I типа [А.Л. Черняев, 1998, 2005].

В таблице 14 представлены данные о растределении аллельных полиморфизмов и генотипов гена COL IАI улице ХОБЛ, БА и контрольной группы.

Таблица 14

Сравнительный анализ распределения частот встречаемости аллелей и

генотипов гена COLI AI у здоровых лиц и пациентов с БА и ХОБЛ

Генетический маркер, % Контроль (п=25) ХОБЛ I (п=26) ХОБЛ II (п=32) ХОБЛ III (п=24) БАН (п=23) БАШ (п=32)

Аллель 8 96,7±4,5 92,2±5,6 39,7+2,0* 17,5+1,4* 88,6+4,2 33,1±2,7*

Аллель б 3,3±0,43 7,8±0,05* 60,4+4,9* 82,7±8,0* 11,4±3,8 67,9+4,6*

Генотип 88 92,1+8,4 87,8+8,2 4,3±0,1* 0 85,3 ±5,9 5,8±0,03*

Генотип 5з 7,9+0,62 12,3+1,2* 79,8±5,1 * 14,5+1,3* 14,7±2,7* 81,9±4,7*

Генотип 0 0 15,9±12,8* 85,6±5,4* 0 12,4±0,4*

ЯК (Б) - 0,49 0,03 0,01 0,34 0,02

- 2,04 30,8 91,1 2,93 41,0

* - различия показателей между группой больных с группой контроля достоверны при р<0,05.

Анализ взаимосвязи полиморфизма Spl гена COLI AI с маркерами артериальной ригидности у пациентов с ХОБЛ и БА продемонстрировал наличие достоверной ассоциации неполноценных аллелей гена COLI AI с маркерами артериальной ригидности при ХОБЛ. В процентном отношении в группе здоровых распределение генотипов SS - Ss - ss было следующим: 92,1% - 7.9% - 0%, а у больных ХОБЛ соответственно: 29,3% - 40,3% - 30,4%. Показатели жесткости аорты у здоровых лиц, обладающих генотипами SS и Ss, существенно не различались, в то время как у пациентов с ХОБЛ обнаружены достоверные различия между средними значениями СПВА в подгруппах с генотипами SS, Ss, ss (р<0,01). Аллель s в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциировался с более

высокими показателями жесткости аорты. Эти данные свидетельствуют о том, что у носителей функционально неполноценного аллеля s очевидно нарушен баланс синтеза-деградации коллагена в сосудистой стенке. Достоверных различий между уровнями СПВА у носителей Ss и ss генотипов нами не выявлено. Аллель S в гомозиготном состоянии ассоциировался с нормальной артериальной ригидностью. Учитывая, что аллель s полиморфизма Spl гена COLI AI связан с маркерами артериальной ригидности, можно сделать заключение о функциональной значимости данного аллеля в нарушении механических свойств крупных артерий у больных ХОБЛ. В то же время при анализе взаимосвязи полиморфизма Spl гена COLI AI с маркерами артериальной ригидности у больных БА значимой связи между СПВА и аллелем s или ss вариантом гена COLI AI не выявлено. В подгруппах больных с генотипами гена COLI AI механические свойства аорты вне периода обострения не различались.

Статистический анализ относительного риска выявил выраженную положительную ассоциацию (RR>1) ХОБЛ с рецессивным аллелем s и гомозиготным неполноценным генотипом ss, наиболее заметную у больных с тяжелой формой ХОБЛ. Положительная ассоциация наблюдалась и между неполноценным аллелем s, генотипом Ss и тяжелой БА. В то же время обнаружена отрицательная ассоциация (RR<1) аллеля S и генотипа SS как при ХОБЛ, так и при БА. Таким образом, наличие аллеля s и варианты генотипов с его участием увеличивают риск развития ХОБЛ (генотип Ss - БА, генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS его снижает. Выявленные нами генетические различия могут лежать в основе отличия сосудистого ремоделирования при ХОБЛ и БА и, в частности, отчасти объяснять феномен сохранения удовлетворительных механических свойств аорты с течением БА. Анализ генетических факторов, влияющих на нарушение эластичности крупных артерий при различных патологических состояниях, имеет важное значение в понимании патофизиологических механизмов повышения артериальной ригидности.

Итак, поражение структуры и функции артерий при ХОБЛ имеет глубокое патофизиологическое происхождение. Учитывая, что механизмы этой ассоциации до конца не известны, мы считаем одной из очевидных причин хроническое системное воспаление. При каждом их заболеваний - БА и ХОБЛ - ярко проявляется внутреннее специфическое единство патогенеза поражения дыхательной и сердечнососудистой систем, которое в именуется кардио-респираторным континуумом. Суммируя результаты, получены в настоящем исследовании и с учетом современных сведений о прогностической ценности артериальной ригидности в прогрессировании кардиоваскулярной патологии и смертности, мы предлагаем схематическое описание своеобразного кардио-респираторного континуума, приводящего к стойкому или транзиторному увеличению жесткости артерий при ХОБЛ и БА (рис. 9).

Сенсибилизирующие агенты

Хроническое воспаление дыхательных путей, характерное для БА

CD4+, Т-лимфоциты, Эозинофилы, JL-4, ILS, IL-13, N0 +++, Оксидативный стресс + I

Адаптация, эффективные механизмы восстановления

Обратимое

ограничение воздушного потока

бронхоконстрикция, гиперреактивность бронхов,утолщение вязальной мембраны, гипертрофия желез у

X

Системные сердечно-сосудистые^ проявления

Эндотелиальная дисфункция, своеобразное ремоделирование сосудов и сердца, обратимое повышение артериальной ригидности при обострении и др. у

Транзиторное повышение кардиоваскулярного риска в периоды обострения

Хроническое воспаление дыхательных путей, характерное для ХОБЛ

CD8+, Т-лимфоциты, Макрофаги, нейтрофилы, TNF-a, IL-8,1L-6, IL-ip, NO +, Оксидативный стресс +++

I --

Дезадаптация, неэффективные механизмы восстановления

I —'

.---v,

Необратимое

ограничение воздушного потока

фиброз, склероз бронхов, деструкция альвеол, метаплазия тителия, \ ремоделирование сосудов

Системные сердечно-сосудистые проявления

Дисфункция и повреждение эндотелия, своеобразное ремоделирование сердца и сосудов, легочная гипертензия, стойкое повышение артериальной ригидности и др.

I I 1

Стойкое, неуклонно прогрессирующее повышение кардиоваскулярного риска

Рисунок 9. Патофизиологический каскад при ХОБЛ и БА

выводы

1. При ХОБЛ наблюдается увеличение жесткости центральных артерий, проявляющееся увеличением скорости распространения пульсовой волны по аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Увеличение артериальной ригидности носит устойчивый характер, не зависимо от обострения и ремиссии болезни, что свидетельствует в пользу необратимости нарушения механических свойств сосудов и стойкого повышения уровня кардиоваскулярного риска.

2. Изменение артериальной ригидности не имеет линейной зависимости от тяжести течения ХОБЛ. При I и II стадиях заболевания нарастание жесткости аорты тесно связано с активностью ведущих патогенетических факторов ХОБЛ, а именно с выраженностью гипоксемии, гипонитро-оксидемии, окси-дативного стресса и системного воспаления. Установленное в III стадии ХОБЛ снижение скорости распространения пульсовой волны по аорте вплоть до нормализации связано с изменением состояния миокарда ЛЖ.

3. В отличие от ХОБЛ, при среднетяжелой и тяжелой БА в фазу обострения наблюдается транзиторное, тесно связанное со степенью активации процессов перекисного окисления липидов и системного воспаления, повышение ригидности центральных и периферических артерий. В фазу ремиссии БА механические свойства сосудов в большинстве случаев (92%) нормализуются,

4. Использование функциональных нагрузочных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Применение теста с физической нагрузкой позволяет выявить среди больных ХОБЛ с "оптимальными" значениями СПВА в покое значительное снижение или отсутствие должной реактивности СПВА на нагрузку. В группе пациентов с обострением тяжелой БА использование теста с нитроглицерином позволяет обнаружить лиц с усиленной реакцией СПВА и индекса аугментации на экзогенные нитраты.

5. У больных ХОБЛ II и 111 стадии реакция СПВА на физическую нагрузку существенно снижена. Гипо- и ареактивность аорты в этом случае тесно связана с тяжестью и длительностью заболевания, выраженностью вентиляционных нарушений, гипоксемией и гипонитрооксидемией. На фоне резкого сокращения функциональных возможностей аорты при тесте с физической нагрузкой, реакция СПВА и индекса аугментации на тест с нитроглицерином не отличается от здоровых лиц, а у 30% пациентов степень снижения СПВА избыточна.

6. При пробе с физической нагрузкой среди больных БА выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на тест. При этом выраженность реакции СПВА и индекса аугментации на физическую нагрузку зависит от их исходных значений: более высоким базальным показателям СПВА соответствует низкая реакция на физическую нагрузку и наоборот. В целом по группе БА снижение артериальной ригидности после приема нитроглицерина достоверно меньше, чем у здоровых лиц, однако при обострении тяжелой БА реакция СПВА и индекса аугментации на нитроглицерин усилена в среднем на 30%.

7. Установлено устойчивое повышение аортального систолического АД (в

среднем на 20%) при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. С увеличением тяжести ХОБЛ нарастает диспропорция в соотношении центрального и периферического АД, вплоть до полного нивелирования физиологических различий при тяжелой ХОБЛ. Увеличение центрального АД при ХОБЛ тесно связано с нарушением механических свойств аорты. В отличие от ХОБЛ, при БА аортальная систолическая гипертензия носит транзиторный характер и проявляется увеличением центрального АД на 20-40% только в фазу обострения.

8. По данным экспериментальных исследований, дисфункция артерий церебрального и магистрального бассейнов при ХОБЛ характеризуется однонаправленностью изменений в виде усиления констрикторной активности и появления парадоксальной вазомоторной реакции на ацетилхолиновый тест. Такое нарушение регионального соответствия вазомоторных реакций свидетельствует о резком ухудшении естественных ауторегуляционных механизмов церебрального кровотока при ХОБЛ.

9. Экспериментально показано, что при БА сосудистая дисфункция характеризуется определенным региональным своеобразием, которое выражается в дискордантности вазомоторных ответов сосудов церебрального и каротидно-го отдела, а именно достоверным преобладанием эндотелийзависимой кон-стрикции сонных артерий и усилением дилатации мозговых, а также ослаблением многенных реакций обоих бассейнов.

10.По данным морфологических исследований, при экспериментальных БА и ХОБЛ процессы ремоделирования сосудистой системы имеют определенное различие. Для ХОБЛ характерно избыточное развитие в стенках центральных артерий и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани. В отличие от ХОБЛ, при БА увеличение стенок артерий происходит преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии миоцитов без признаков склероза. Установленные изменения соответствуют данным о стойком повышении уровня артериальной ригидности при ХОБЛ и транзиторном характере повышения артериальной ригидности при БА в периоды обострения.

11.Методом статистического анализа относительного риска выявлена выраженная положительная ассоциация ХОБЛ с аллелем s и гомозиготным рецессивным генотипом ss полиморфизма Spl гена COLI AI. Положительная ассоциация наблюдается и между гетерозиготным генотипом Ss и тяжелой БА. У больных ХОБЛ присутствие аллеля s полиморфизма Spl гена COLI AI в го-мо- и гетерозиготном состоянии (Ss и ss) тесно связано с избыточной жесткостью аорты, что свидетельствует в пользу функциональной значимости данного аллеля в формировании нарушений механических свойств аорты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом характера формирования и высокой клинической и прогностической значимости, повышение артериальной ригидности следует рассматривать в качестве системного проявления ХОБЛ. Раннее формирование и неуклонное прогрессирование артериальной ригидности должно учитываться при разработке диагностических, профилактических и терапевтических мероприятий у больных ХОБЛ.

2. Уровень повышения жесткости аорты (СПВА > 9,7 м/с, ИА > -10%) целесо-

образно рассматривать в качестве дополнительного критерия тяжести ХОБЛ и БА. Индексы ДСАД, ИС и ИПС/ИПД (ДСАД > -10 мм рт. ст., И С > 95 у.е., ИПС/ИПД > 1,0) могут являться дополнительными информативными критериями тяжести ХОБЛ и повышения кардиоваскулярного риска, что подтверждается их тесной корреляцией с уровнем гипоксемии, тяжестью и длительностью заболевания.

3. Использование функциональных тестов (пробы с физической нагрузкой и нитроглицерином) для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования, позволяя выявить скрытые в покое нарушения артериальной ригидности. При интерпретации результатов следует ориентироваться на следующие значения изменения СПВА при пробах (ДСПВА). Нормальная реакция при тесте с физической нагрузкой составляет +15-25% от исходного уровня, нарушение реактивности: более +25% - чрезмерно повышенная; менее +15% -пониженная реакция СПВА на нагрузку; изменение менее 5% - отсутствие реактивности. Нормальная реакция при тесте с нитроглицерином составляет -10-30% от исходного уровня, нарушение реактивности: более -30% - чрезмерно повышенная; менее -10% - пониженная реакция и изменение менее 5% - отсутствие реактивности.

4. Учитывая, что жесткость аорты и крупных артерий является ранним независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, полученные данные о состоянии артериальной ригидности при ХОБЛ и БА открывают реальные возможности ранней индивидуализированной диагностики, контроля качества терапии и профилактики кардиоваскулярного риска у таких пациентов. Исследование жесткости аорты у больных ХОБЛ целесообразно для выявления ранних доклинических признаков патологии кровообращения и целенаправленной профилактики кардиоваскулярных осложнений.

5. Неинвазивное исследование центрального АД в комплексе с традиционным измерением АД на плечевой артерии при заболеваниях органов дыхания полезно для более точной оценки кардиоваскулярного риска. Наиболее высокий риск повышения центрального АД и, следовательно, сердечнососудистых осложнений имеет место у больных ХОБЛ и пациентов с обострением тяжелой БА. Результаты измерений центрального АД могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев стратификации риска болезней органов дыхания и их осложнений.

6. Описанные региональные особенности кровотока на участках аорта - периферические артерии, а так же церебральные - магистральные артерии при ХОБЛ и БА следует учитывать при организации лечебно-диагностических мероприятий. Так, нарушение соответствия центрального (аортального) АД периферическому прежде всего увеличивает нагрузку на миокард, а нарушение соответствия кровотока мозговых артерий магистральному - обуславливает нарушение интегральной функции центральной нервной системы и неадекватность кровоснабжения различных областей, в том числе самого головного мозга.

7. Наличие аллеля в и вариантов генотипов с его участием увеличивают риск развития хронических обструктивных заболеваний легких (генотип Бб - БА,

генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS снижает этот риск. Наличие аллеля s в гомозиготном варианте увеличивает риск развития ХОБЛ и раннего формирования артериальной ригидности, тогда как гомозиготное носительство SS снижает этот риск. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к ХОБЛ и избыточному увеличению жесткости аорты открывает реальные возможности для ранней профилактики нарушений артериальной эластичности. 8. Среди существующих в настоящее время методов оценки артериальной ригидности и аортального АД, одним из наиболее удобных в клиническом смысле является метод неинвазивной артериографии - высокочувствительный, но в то же время недорогой и относительно нетрудоемкий способ. Исследование жесткости аорты у больных ХОБЛ этим методом может быть целесообразно для выявления ранних доклинических признаков патологии кровообращения и целенаправленной профилактики кардиоваскулярных осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Артериальная ригидность и болезни органов дыхания (патофизиологические взаимосвязи и клиническое значение) - монография // Владивосток: Дапьнаука, 2008. - 248 с.

2. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Коцюрбий Е.А., Агафонова И.Г., Лукьянов П.А. Экспериментальное моделирование хронической обструк-тивной болезни легких с табакокурением и проявления сосудистой дисфункции И Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2009. - № !. - С. 60 - 65.

3. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Оценка артериальной ригидности у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. - 2008. - № 1. - С. 45 - 50.

4. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А., Кочеткова Е.А., Моткина Е.В. Анализ взаимосвязи генотипа COLI Al с маркерами артериальной жесткости у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой // Проблемы туберкулеза и болезней органов дыхания. - 2008. - № 7. - С. 43 - 46.

5. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Артериальная ригидность и ХОБЛ: патофизиологические взаимосвязи и клиническое значение // Терапевтический архив. - 2008. - № 11. - С. 89 - 95.

6. Гельцер Б.И., Бродская Т.А. Результаты исследования центрального артериального давления у больных хронической обструктивной болезнью легких // Терапевтический архив. - 2008. - № 3. - Т. 80. - С. 15 - 19.

7. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Котельников В.Н., Агафонова И.Г., Лукьянов П.А. Взаимосвязь вазомоторных эффектов эндотелия магистральных и церебральных артерий при обструктивных заболеваниях легких // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2008. - № 2 (94). - С. 206 -211.

8. Гельцер Б.И., Бродская Т.А. Центральное артериальное давление и значение его исследования в пульмонологии // Клиническая медицина. - 2008. -№6 (86).-С. 17-23.

9. Гельцер Б.И., Котельников В.Н., Бродская Т.А., Агафонова И.Г., Лукьянов П.А. Характеристика вазомоторной функции эндотелия магистральных и церебральных артерий при бронхиальной астме // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2008. - № 2. - С. 5 - 7.

10. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Использование функциональных проб в оценке артериальной ригидности у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2008. - № 2. - С. 42 - 46.

11. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А. Значение функциональных проб в исследовании ригидности артериальной стенки у больных хронической обструктивной болезнью легких // Клиническая медицина. - 2008. - № 4. - С. 35 -39.

12. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Оценка центрального артериального давления у больных бронхиальной астмой // Пульмонология. - 2008. - № 3. - С. 15 - 19.

13. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В Клинико-функциональная оценка артериальной и миокардиальной ригидности у больных ХОБЛ // Казанский медицин журнал. - 2008. - Т. 89. - № 5. - С. 642 - 647.

14. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Оценка жесткости аорты и миокарда левого желудочка у больных бронхиальной астмой И Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 22 - 25.

15. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания // Терапевтический Архив. - 2007. - Т. 79. - № 3. - С. 76 - 84.

16. Geltser В.1., Brodskaya Т.A., Kotelnikov V.N., Agafonova I.G., Lukyanov P.A. Endothelial dysfunction of cerebral and major arteries during chronic obstructive disease // Experimental Biology and Medicine (Springer NewYork). - ISSN: 00074888. - Vol. 144. -№6.- 2007. -P. 768- 771.

17. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Клинико-функциональная оценка артериальной ригидности при бронхиальной астме И Клиническая медицина. - 2007. - № 6. - С. 17 - 23.

18. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Анализ механических свойств артерий у больных бронхиальной астмой // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2007. - Вып. 26. - С. 25 - 29.

19. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Котельников В.Н., Агафонова И.Г., Лукьянов П.А. Эндотелиальная дисфункция церебральных и магистральных артерий при хронической обструктивной болезни // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - № 12. - С. 617 - 620.

20. Гельцер Б.И., Бродская Т.А. Состояние сосудистого эндотелия у больных внебольничной пневмонией // Клиническая медицина. - 2005. - № 7. -С. 17-23.

21. Гельцер Б.И., Бродская Т.А., Котельников В.Н. Клинико-функциональная оценка суточной динамики артериального давления у больных пневмонией И Терапевтический Архив. - 2003. - Т. 75,- № 3. - С. 40 - 44.

22. Бродская Т.А., Гельцер Б.И. Особенности механических свойств центральных артерий у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике: сб. мат. I межрегион. Конф. - Иркутск. - 2006. - С. 56 - 59.

23. Brodskaya Т., Nevzorova V., Geltser В., Motkina E. Arterial stiffening in asthma exacerbation is connected with systemic inflammation, oxidative disbalance, hypoxemia and nitric oxide plasma level // European respiratory journal. - 2007. - № 30 (51). - s. 552.

24. Brodskaya Т., Nevzorova V., Geltser B. Differences of systemic arteries mechanical properties during remission and exacerbation of asthma // European respiratory journal. - 2007. - № 30 (51). - s. 552.

25. Brodskaya Т., Nevzorova V., Geltser B. Arterial stiffness in patients with asthma // European respiratory journal. - 2007. - № 30 (51). - s. 552 - 553.

26. Brodskaya Т., Nevzorova V., Geltser В., Motkina E. Arterial stiffness in COPD patients is associated with hypoxemia and plasma nitric oxide level П European respiratory journal. - 2007. - № 30 (51). - s. 706.

27. Nevzorova V., Brodskaya Т., Geltser B. Changes of systemic vessels mechanical properties in COPD // European respiratory journal. - 2007. - № 30 (51).- s. 707.

28. Бродская T.A., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Транзиторное повышение артериальной ригидности в период обострения бронхиальной астмы // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. - 2007. - С. 102.

29. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В., Лукьянов П.А. Увеличение артериальной ригидности при обострении бронхиальной астмы: патогенетические взаимосвязи // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. -2007. - С. 101.

30. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Артериальная ригидность у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. - 2007. - С. 646.

31. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Факторы повышения артериальной ригидности при ХОБЛ // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. - 2007. - С. 645.

32. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Ассоциация нарушения механических свойств центральных артерий и состояния миокарда при ХОБЛ // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. - 2007. - С. 644.

33. Невзорова В.А., Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В., Кочеткова Е.А. Генетические предпосылки нарушения артериальной ригидности у больных ХОБЛ // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. -2007.-С. 647.

34. Невзорова В.А., Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Моткина Е.В., Кочеткова Е.А. Особенности генотипа COLI AI у пациентов с повышением артериальной ригидности при обострении бронхиальной астмы // Сб. трудов 17 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. - Казань. - 2007. - С. 100.

35. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Возможности диагностики сердечно-сосудистого риска при хронической обструктивной болезни легких // Кардиология без границ: материалы росс. нац. конгр. кардиологов. - Москва. -Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5). - С. 121.

36. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Оксидатив-ный дисбаланс и жесткость аорты при ХОБЛ // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: сб. тез. V конф. - Смоленск. -

2007.-С. 124.

37. Бродская Т.А.. Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Моткина Е.В. Оксидатив-ный дисбаланс как фактор повышения артериальной ригидности в период обострения бронхиальной астмы // Активные формы кислорода, оксид азота, анти-оксиданты и здоровье человека: сб. тез. V конф. - Смоленск. - 2007. - С. 125.

38. Бродская Т.А., Гельцер Б.И. Артериальная и миокардиальная ригидность в период обострения бронхиальной астмы по данным неинвазивной артерио-графии и эхокардиографии II Актуальные вопросы кардиологии: тез. докл. XIV науч.-практ. конф. - Тюмень. - 2007. - С. 27 - 28.

39. Бродская Т.А., Гельцер Б.И. Диагностические возможности функциональных проб в исследовании жесткости аорты у больных ХОБЛ // Актуальные вопросы кардиологии: тез. докл. XIV науч.-практ. конф. - Тюмень. - 2007. - С. 28-30.

40. Бродская Т.А., Гельцер Б.И. Характеристика жесткости аорты и миокарда левого желудочка по данным неинвазивной артериографии и эхокардиографии у больных ХОБЛ // Актуальные вопросы кардиологии: тез. докл. XIV науч.-практ. конф. - Тюмень. - 2007. - С. 30 - 32.

41. Brodskaja T., Geltser В., Nevzorova V. Exacerbation of asthma changes: mechanical properties of systemic vessels // Current Allergy & Clinical Immunology. -2007. - Vol. 20. - № 1,- P. 40-41.

42. Brodskaja T.A., Nevzorova V.A., Geltser B.I. Increased arterial stiffness during exacerbation of asthma // Abstract Book of World Asthma Meeting. - Istanbul. -2007.-Abs. 0021.

43. Brodskaya T.A., Nevzorova V.A., Geltser B.I., Motkina E.V. Relations of arterial stiffening in asthma exacerbation // Abstract Book of World Asthma Meeting. -Istanbul. - 2007. - Abs. 0022.

44. Brodskaya T., Nevzorova V., Geltser B. The additional reasons of cardiovascular risk increase in asthma exacerbation // Abstracts of World Asthma Congress (WAC). - 2007. - Bangkok. - 2007. - P. 528.

45. Brodskaya T., Nevzorova V., Geltser В., Motkina E. Relations of arterial stiffening in asthma exacerbation // Abstracts of World Asthma Congress (WAC). -2007. - Bangkok. - 2007. - P. 529.

46. Бродская Т.А.Ч Гельцер Б.И., Невзорова В.А., Агафонова И.Г., Лукьянов П.А. Дисбаланс вазомотроных реакций церебральных и магистральных артерий у мышей с моделью ХОБЛ, индуцированной курением II Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008. - С. 645.

47. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Агафонова И.Г., Лукьянов П.А. Функциональное состояние артерий у мышей с моделью бронхиальной астмы, индуцированной вдыханием экстракта клещей домашней пыли // Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008. - С. 121.

48. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Агафонова И.Г., Коцюрбий Е.А. Моделирование in vivo хронической обструктивной болезни легких с системными проявлениями по протоколу с табакокурением // Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008. - С. 122.

49. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И. Жесткость аорты как новый фактор кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и сочетанной кардиореспи-

раторной патологией // Сб. тез. докл. I Дальневосточного антологического форума. - Хабаровск. - 2008. - С. 38.

50. Бродская Т.А.. Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Агафонова И.Г., Коцюрбий Е.А. Воспроизведение сосудистой дисфункции при моделировании бронхиальной астмы in vivo по протоколу с вдыханием экстракта клещей домашней пыли //Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008, - С. 122.

51. Бродская Т.А., Невзорова В.А., Гельцер Б.И., Шекунова О.И. Возможности диагностики кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ методом неинва-зивной артериографии с применением функциональных проб // Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008. - С. 123.

52. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Динамика систолического давления в аорте у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от тяжести заболевания // Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008. - С. 644.

53. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. Анализ центрального (аортального) давления у больных бронхиальной астмой // Сб. трудов 18 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания. 2008. - С. 646.

54. Невзорова В.А., Шекунова О.И., Бродская Т.А. Оценка кардиоваскулярного риска у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца // Мат. V Дальневосточного конгресса «Человек и лекарство» с международным участием. Владивосток, - 2008. - С. 54.

55. Шекунова О.И., Бродская Т.А. Оценка центрального артериального давления у больных ХОБЛ в сочетании с ишемической болезнью сердца // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл. IX Тихоокеанской науч.-практ. конф. молодых ученых с международ. участием. - Владивосток, - 2008. - С. 114-115.

56. Шекунова О.И., Бродская Т.А. Жесткость аорты у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца И Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл. IX Тихоокеанской науч.-практ. конф. молодых ученых с международ, участием. - Владивосток, - 2008. - С. 115 - 116.

57. Brodskaya Т.А., Nevzorova V.A., Geltser B.I. Functional tests during estimation of arterial stiffness in asthma patients. European respiratory journal. - 2008. Suppl.-P. 63.

58. Brodskaya T.A., Geltser B.I., Nevzorova V.A. Functional tests during research of arterial stiffness in COPD patients, European respiratory journal. - 2008. Suppl. -P. 67.

59. Brodskaja T.A., Nevzorova V.A., Geltser B.I. Aortic pulse wave velocity and myocardium condition in COPD patients. European respiratory journal. - 2008. -Suppl. - P. 789.

60. Brodskaya T.A., Geltser B.I., Nevzorova V.A. Estimation of the central arterial pressure in asthma patients. European respiratory journal. - 2008. - Suppl. - P. 63.

61. Brodskaya T.A., Geltser B.I., Nevzorova V.A. Findings of the central arterial pressure investigation in COPD patients. European respiratory journal. - 2008. Suppl. -P. 68.

62. Nevzorova V.A., Brodskaya T.A., Barchatova D.A. Cytokines, extracellular

matrix metalloproteinases and arterial stiffness in COPD. European respiratory journal. - 2008. Suppl. - P. 535.

Рационализаторские предложения:

1. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. «Использование показателей жесткости аорты в стратификации кардиоваскулярного риска» № 2724 от 03.09.2008 г., выдано патентным отделом ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава

2. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. «Способ использования функциональных проб (с физической нагрузкой, медикаментозной) в оценке артериальной ригидности» №2700, от 08.11.2007 г., выдано патентным отделом ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава

3. Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. «Неинвазивное исследование центрального артериального давления для оценки кардиоваскулярного риска в терапевтической практике» № 2725, от 03.09.2008 г., выдано патентным отделом ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава

Т1атент:

Бродская Т.А., Гельцер Б.И., Невзорова В.А. «Способ комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб» Решение о выдаче патента на изобретение по заявке № 2008121453 / (025400) Роспатента от 19.08.2009 г. с датой приоритета от 27.05.2008 г.

Список

АД - артериальное давление БА - бронхиальная астма ИА - индекс аугментации ИЛ - интерлейкин

ИПС/ИПД - соотношение систолического и диастолического индексов площади сердечного цикла ИПИ - индекс периода изгнания ЛЖ ИРС - индекс регионального соответствия ИС - индекс соответствия центрального САД периферическому ЛЖ - левый желудочек МРТ - маггатю-резонансная томография НТГ - нитроглицерин ОАА - общая антжжщцангная акгивносп» ООА - общая оксндантная акгивносп. ПАД- периферическое АД САД - систолическое АД СПВА - скорость распространения пульсовой волны в аорте ФН - физическая нагрузка ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

сокращении:

ХОБЛ - хроническая обструкгивная болезнь легких

ЦАД - центральное АД

ЦИ - цитокиновый индекс

ЦНС - центральная нервная система

ЭЗВД- эндсггелийзависимая вазодалагация

ЭЗВК - эцдогелишависимая вазоконстрикция

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазо-

дилатация

ЭНЗВК - эндотелийнезависимая вазоконстрикция

ДСАД - разница между САД в аорте и плечевой артерии

ДСПВА (ДИА и ДИПС/ИПД) - изменение СПВА, ИА и ИПС/ИПД после функциональных проб COL 1А1 - ген альфа1 -цепи коллагена 1 типа NO - оксид азота

RR - показатель относительного риска (Relative Risk)

Sa02 - сатурация кислорода крови

Научное издание

БРОДСКАЯ Татьяна Александровна

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА АРТЕРИАЛЬНОЙ РИГИДНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ И БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ (клинико-экспериментальное исследование)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано к печати 17.09.2009 г. Печать офсетная. Формат 60x84/16. Усл. печ. л. 2. Бумага тип. № 1. Тираж 100 экз. Заказ № 725. Отпечатано в типографии ВГУЭС, 690600, г. Владивосток, ул. Державина, 57.

Актуальность проблемы

По современным представлениям, жесткость (ригидность) аорты и крупных артерий является независимым предиктором общей и сердечнососудистой смертности, прогностически даже более значимым, чем некоторые другие «классические» факторы кардиоваскулярного риска, например, среднесуточное артериальное давление или уровень холестерина крови [99, 195, 411, 437]. Ухудшение эластичности аорты - одно из проявлений естественного процесса старения организма, а уровень жесткости аорты соответствует «биологическому возрасту человека» [317, 322]. Наиболее полно изучены особенности формирования и клиническое значение избыточной артериальной жесткости при атеросклерозе, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) [90, 99, 174, 437]. В ряде работ представлены данные о нарушении механических свойств центральных артерий у пациентов некардиологического профиля: с хронической почечной патологией, ревматоидным артритом и др. [177, 409]. Приведены результаты, демонстрирующие влияние повышенной жесткости артерий на исход и прогноз этих заболеваний [410].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА) — распространенные заболевания человека, имеющие важное социально-экономическое значение в связи с неснижающимся уровнем заболеваемости и смертности от этих болезней во всем мире, а так же длительными периодами временной нетрудоспособности, частой инвалидизацией, высокой стоимостью лечения пациентов [148, 149, 271, 272].

Несмотря на богатый опыт изучения клинических и патогенетических аспектов, до сих пор недостаточно изученными остаются некоторые вопросы, в частности, связанные с внелегочными эффектами ХОБЛ и БА. Например, нарушение механических свойств центральных артерий или динамическое ухудшение церебрального кровотока, способное приводить к нарушению ментальных функций при ХОБЛ [1, 17, 165, 272], тогда как по данным крупных эпидемиологических исследований, ведущей причиной летальности больных ХОБЛ являются именно сердечно-сосудистые осложнения [284, 419, 421], а риск развития артериальной гипертензии и ИБС у больных ХОБЛ увеличен в 23 раза [59, 383, 419]. Ранее считалось, что БА замедляет развитие атеросклероза, в том числе коронарной локализации, противодействуя развитию ИБС [115, 323]. Однако с конца прошлого столетия БА стала глобальной проблемой человечества из-за неуклонного роста не только заболеваемости, но и смертности, причем важная роль в танатогенезе БА принадлежит именно сердечно-сосудистым осложнениям [17, 73, 79, 128, 271].

Кардиоваскулярные нарушения являются наиболее обсуждаемыми из экстрапульмональных эффектов ХОБЛ, среди них подробно описаны эндотелиальная дисфункция и различные варианты ремоделирования сердца и сосудов. Недавно получены данные, свидетельствующие о том, что при ХОБЛ может быть повышена жесткость центральных артерий [176]. Б А, особенно в период обострения, так же характеризуется нарушением функции эндотелия, дисфункцией миокарда правого и левого желудочка. Известно о транзиторном повышении артериального давления при обострении БА, не последняя роль в котором может принадлежать нарушению механических свойств крупных артерий [26, 147].

При хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания, таких как ХОБЛ и БА, складываются предрасполагающие условия для кардиоваскулярных нарушений, и в частности, для повышения ригидности артериального русла. При этом повышение ригидности сосудов может происходить в результате реализации универсальных механизмов (воспалительных, оксидативных, протеиназных и др.), приводящих к увеличению содержания в сосудистой стенке жестких дезорганизованных волокон взамен нормально функционирующих эластических элементов [67, 411, 460, 463]. Однако, в литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные изучению механических свойств артерий при ХОБЛ и Б А [176, 292].

В числе факторов, определяющих жесткость центральных артерий, одними из важнейших являются генетические [410, 411, 463]. При этом тестирование генов-кандидатов показало, что ни один из них не имеет доминирующего значения, так как генетическая основа артериальной жесткости носит мультифакториальную природу. В связи с вышеизложенным, представляет научный и практический интерес изучение патофизиологических и генетических механизмов регуляции артериальной ригидности в группах пациентов с преждевременной утратой эластичности крупных артерий, и в частности, у больных БА и ХОБЛ.

Цель работы

На основе клинико-функциональных сопоставлений и экспериментальных исследований выяснить патогенетические закономерности формирования избыточной артериальной ригидности у больных ХОБЛ и БА с оценкой роли метаболических и генетических факторов в её развитии.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние артериальной ригидности у больных ХОБЛ и Б А при различных клинических вариантах заболеваний.

2. Изучить механические свойства аорты у больных ХОБЛ и Б А с использованием функциональных проб с физической нагрузкой и нитроглицерином.

3. Оценить механические свойства аорты во взаимосвязи с морфо-функциональными характеристиками миокарда левого желудочка у данной категории больных.

4. Исследовать центральное артериальное давление и его взаимосвязь с показателями жесткости аорты у пациентов с БА и ХОБЛ.

5. Выяснить особенности соотношений центрального и периферического артериального давления при БА и ХОБЛ.

6. Оценить показатели жесткости центральных артерий у больных ХОБЛ и БА с учетом уровней гипоксемии, нитрооксидемии, показателей системного воспаления и оксидантного-антиоксидантного баланса.

7. Выяснить региональные особенности кровотока в магистральных и церебральных артериях на экспериментальных моделях БА и ХОБЛ.

8. Охарактеризовать различия вазомоторных реакций и региональное соответствие магистрального и церебрального кровотока во взаимосвязи с оценкой морфологического строения центральных артерий у животных с экспериментальными моделями БА и ХОБЛ.

9. Исследовать полиморфизм гена коллагена I типа с учетом изменений артериальной ригидности у больных ХОБЛ и БА.

Научная новизна

Впервые методом неинвазивной артериографии исследована артериальная ригидность у больных ХОБЛ и БА в зависимости от стадий и степени тяжести. Выяснено, что прогрессирование этих заболеваний сопровождается нарушением механических свойств аорты, что проявляется увеличением скорости распространения пульсовой волны в аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Охарактеризованы особенности состояния механических свойств аорты в зависимости от заболевания, его тяжести и стадии течения.

Впервые при исследовании артериальной ригидности применены функциональные пробы: с физической нагрузкой и медикаментозная (с нитроглицерином), что значительно расширяет возможности традиционного артериографического исследования и дает возможность более точной оценки механических свойств центральных артерий у обследуемых больных.

Разработан и описан алгоритм применения функционального тестирования при исследовании артериальной ригидности.

Получены новые сведения о взаимосвязи механических свойств аорты с состоянием миокарда левого желудочка (ЛЖ) у больных ХОБЛ и БА и значении этого взаимодействия на разных этапах заболеваний. Определено, что функциональное состояние ЛЖ во многом определяет изменение скорости распространения пульсовой волны в аорте у пациентов с тяжелой ХОБЛ.

Впервые оценена взаимосвязь артериальной ригидности с некоторыми патогенетически обусловленными системными метаболическими нарушениями, наблюдающимися при ХОБЛ и БА. Выяснено, что особенности и уровни напряжения системного воспаления, оксидативного стресса, гипоксемии и нитрооксидемии имеют важное значение в формировании артериальной ригидности при ХОБЛ и БА.

Впервые изучена динамика аортального давления у больных ХОБЛ и БА методом неинвазивной артериографии по принципу аортально-радиальной трансферной функции. Впервые охарактеризовано соотношение центрального и периферического артериального давления (АД) у таких пациентов в динамике на разных стадиях заболевания. Определено, что при обструктивных заболеваниях органов дыхания развивается диспропорция центрального и периферического АД, тесно взаимосвязанная с нарушением механических свойств артериального русла.

В качестве перспективных диагностических маркеров кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА описаны показатели скорости распространения пульсовой волны в аорте, индекс аугментации, соотношение относительных индексов коронарной перфузии, а так же показатели центрального (аортального) АД и индексы его соответствия периферическому.

Впервые по данным экспериментальных исследований на основании результатов магнитно-резонанской томографии описана функциональная активность церебральных и магистральных артерий животных с ХОБЛ и БА.

Применение функциональных проб позволило оценить региональное соответствие церебрального и магистрального кровотока при ХОБЛ и БА. Установлено, что нарушение регионального соответствия магистрального и церебрального кровотока при этих заболеваниях может быть причиной нарушения интегральной регулирующей функции центральной нервной системы в отношении всей системы кровообращения.

Охарактеризовано морфологическое состояние стенок центральных артерий экспериментальных животных на примере легочной артерии с проведением параллелей между обнаруженными структурными изменениями в стенках крупных артерий и параметрами артериальной ригидности при ХОБЛ и БА. Установлено, что особенности гистологического строения стенок артерий животных с экспериментальными ХОБЛ и БА соответствуют и во многом объясняют клинико-функциональные характеристики артериальной ригидности при этих заболеваниях.

Получены новые сведения об особенностях распределения аллельного полиморфизма гена коллагена I типа, потенциально значимого в нарушении механических свойств артерий, у больных ХОБЛ и БА. В частности, определено, что у больных ХОБЛ аллель s полиморфизма Spl гена коллагена I типа (COL1A1), ассоциирующийся с нарушениями в обмене коллагена, тесно связан с избыточной жесткостью аорты.

Статистический анализ относительного риска выявил выраженную положительную ассоциацию (RR >1) наличия ХОБЛ с рецессивным аллелем s и гомозиготным неполноценным генотипом ss полиморфизма Spl гена COLI AI, наиболее выраженную у пациентов с тяжелой ХОБЛ. Так же положительная ассоциация наблюдалась между аллелем s, но генотипом sS и тяжелой Б А. В то же время обнаружена отрицательная ассоциация (RR < 1) или защитное влияние аллеля S и генотипа SS как при ХОБЛ, так и при БА. Таким образом, наличие аллеля s и варианты генотипов с его участием могут увеличивать риск развития ХОБЛ и / или БА (генотип sS - БА, генотип ss

ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство его ослабляет.

Практическая значимость

На основании контурного анализа аортальных пульсовых волн, полученных методом неинвазивной артериографии, установлены типичные для ХОБЛ и БА признаки, характеризующие нарушение механических свойств артерий в периоды обострения и ремиссии этих заболеваний. Показано, что в целом по группе больных ХОБЛ жесткость центральных артерий выше, чем у здоровых лиц и характеризуется увеличением скорости пульсовой волны в аорте (СПВА), повышением индекса аугментации (ИА) и соотношения индексов коронарной перфузии (ИПС/ИПД). При ХОБЛ нарушение артериальной ригидности носит устойчивый характер, внося серьезный вклад в патогенез кардиоваскулярных расстройств. В то же время в большинстве случаев при БА признаки повышения артериальной ригидности наблюдаются лишь в периоды обострения и носят транзиторный характер, являясь важным фактором повышения уровня кардиоваскулярного риска в эти периоды.

Неинвазивная оценка артериальной ригидности открывает реальные перспективы ранней и более точной диагностики кардиоваскулярного риска у больных ХОБЛ и БА. Так, индекс ИПС/ИПД является дополнительным информативным критерием тяжести ХОБЛ и кардиоваскулярного риска, что подтверждается его тесной корелляционной связью со снижением сократительной способности миокарда, уровнем гипоксемии, гипонитрооксидемии, тяжестью и длительностью заболевания. Для оценки уровня кардиоваскулярного риска при БА целесообразнее ориентироваться на показатели СПВА и ИА, которые в наибольшей степени связаны с тяжестью заболевания и выраженностью системных проявлений этого заболевания.

Ранняя и более точная оценка кардиоваскулярного риска с использованием показателей артериальной ригидности позволяет осуществлять первичные и вторичные профилактические мероприятия в отношении риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХОБЛ и БА, а так же контролировать их эффективность.

Мониторинг показателей артериальной ригидности и центрального АД целесообразен для контроля проводимой терапии при ХОБЛ и БА, в том числе в отделениях интенсивной терапии.

Оценку артериальной ригидности у больных ХОБЛ необходимо осуществлять комплексно. Обнаружение нормального уровня показателя СГ1ВА или его резкое снижение у пациентов с тяжелой ХОБЛ не следует расценивать изолированно от других показателей неинвазивной артериографии и других клинико-функциональных характеристик. Скорее всего, низкий уровень СПВА при тяжелой ХОБЛ отражает не улучшение эластических свойств аорты, а определяется критическим уровнем нарушения ее ригидности и падением пропульсивных свойств миокарда ЛЖ.

Исследование артериальной ригидности с применением функциональных проб с физической нагрузкой (ФН) и нитроглицерином (НТГ) позволяет выявлять клинически значимые изменения среди пациентов со скрытыми в покое нарушениями артериальной ригидности. Так, среди пациентов с БА и ХОБЛ при проведении проб с ФН и НТГ выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на предъявляемое воздействие.

Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Очевидны перспективы использования описанной методики при исследовании артериальной ригидности не только при ХОБЛ и БА, но и в других группах пациентов.

Главными особенностями нарушения регионального соответствия магистрального и церебрального кровотока у животных с экспериментально смоделированными ХОБЛ и БА являются ослабление механизмов физиологической ауторегуляции мозгового кровотока с преобладанием при ХОБЛ констрикторных реакций, а при БА отличающееся дискордантностью сосудистых реакций. Нарушение автономной регуляции мозгового кровотока при ХОБЛ и БА снижает регуляторные возможности центральной нервной системы и способно обуславливать ментальные расстройства, что необходимо учитывать при подходах к терапии таких пациентов.

Аллель s полиморфизма Spl гена COLI AI в гомо- и гетерозиготном состоянии ассоциируется с более высокими средними показателями жесткости аорты, а аллель S в гомозиготном состоянии - с нормальной артериальной ригидностью. Таким образом, аллель s и ss вариант гена COLI AI может быть полезен в качестве маркера раннего и/или избыточного повышения артериальной ригидности. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к раннему увеличению жесткости аорты, возможно, откроет пути профилактики нарушений артериальной эластичности.

Наличие аллеля s и его генотипических вариантов могут увеличивать риск развития ХОБЛ или БА (генотип sS - БА, генотип ss - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство SS его ослабляет. Полиморфизмы ss и sS последовательности Spl гена COLI AI следует рассматривать в качестве одного из генетических маркеров-кандидатов соответственно ХОБЛ и БА.

Принимая во внимание высокую патофизиологическую и прогностическую значимость нарушения артериальной ригидности, выявленные клинико-патогенетические различия в ее формировании при ХОБЛ и БА позволят адаптировать существующие схемы лечения с учетом целенаправленной коррекции избыточной артериальной ригидности, а следовательно - совокупного кардиоваскулярного риска.

Внедрение результатов работы

Получены удостоверения на рационализаторские предложения: «Использование показателей жесткости аорты в стратификации кардиоваскулярного риска» (№ 2724, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Способ использования функциональных проб (с физической нагрузкой, медикаментозной) в оценке артериальной ригидности» (№ 2700, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава); «Неинвазивное исследование центрального артериального давления для оценки кардиоваскулярного риска в терапевтической практике» (№ 2725, патентный отдел ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава). Подана заявка на патент «Способ комплексной оценки артериальной ригидности с применением функциональных проб» № 2008121453 / (025400) Роспатента с датой приоритета от 27.05.2008 г. и положительным решением по формальной экспертизе от 18.09.2008 г.

Материалы исследования внедрены в работу следующих лечебно-профилактических учреждений города Владивостока и Приморского края: МУЗ «ГКБ №1 г. Владивостока», МУЗ «Городской Аллерго-респираторный центр», МУЗ «Поликлиника №8 г. Владивостока», ГУЗ «Краевой клинический Центр специализированных видов медицинской помощи (материнства и детства)», Страховая медицинская организация «Восточно-страховой альянс». Внедрение подтверждено 7 актами внедрения в практическое здравоохранение.

Материалы диссертации используются в учебном процессе (в лекциях и на практических занятиях) при подготовке студентов и врачей на кафедре терапии факультета повышения квалификации с курсами клинико-лабораторной и функциональной диагностики, на кафедре пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава». Внедрение подтверждено оформлением 6 актов внедрения в учебный процесс.

Тема научно-исследовательской диссертационной работы включена в план НИР Проблемной комиссии 56.12 «Физиология и патология дыхания» Научного совета по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера №56 МЗиСР РФ и РАМН, в основной план научно-исследовательской работы ГОУ ВПО Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава (№ 207.1095.00) и зарегистрирована во Всероссийском Научно-Техническом Информационном Центре, государственный регистрационный номер № 0120.0 801801.

Клиническая часть работы была поддержана грантом Европейского Респираторного общества (ERS Silver Sponsorship — 2007). Экспериментальная часть работы выполнена при поддержке грантами: ДВО РАН 05-II-CM-05-003, ДВО РАН 05-II-CM-05-004, РАМН по разделу 01 11 «Фундаментальные исследования» целевой статьи 060 «Поддержка государственных научных академий и их отделений, осуществляющих фундаментальные исследования», вид расходов 327 «Обеспечение деятельности подведомственных учреждений»; РАН 16-1191-35.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 62 печатных работы, в том числе 20 статей в журналах, рекомендуемых ВАК Минобразования России, 1 монография, утвержденная РИСО ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХОБЛ и БА нарушаются механические свойства центральных артерий, что выражается в повышении ригидности аорты, центрального (аортального) давления и нарушении соответствия центрального артериального давления периферическому.

2. Повышение ригидности аорты при ХОБЛ и Б А тесно связано с длительностью и тяжестью заболевания, выраженностью системных проявлений (гипоксемии, воспаления и оксидативного стресса), нитрооксид-продуцирующей функцией сосудистого эндотелия, а так же с состоянием миокарда ЛЖ. Показатели артериальной ригидности и центрального артериального давления могут быть дополнительными информативными критериям кардиоваскулярного риска при данных заболеваниях.

3. У больных ХОБЛ и БА увеличение жесткости аорты характеризуется определенным своеобразием, что обусловлено особенностями патогенеза данных заболеваний. Нарушение механических свойств аорты при БА носит транзиторный характер, а у больных ХОБЛ — стабильный. Повышение артериальной ригидности и центрального АД можно считать одним из типичных системных проявлений ХОБЛ.

4. Использование функциональных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Среди пациентов с "оптимальными" значениями скорости пульсовой волны в аорте в покое при тестах с ФН и НТГ выявляются пациенты с нарушенной реакцией на нагрузку и экзогенные нитраты, по сравнению со здоровыми лицами.

5. Для патогенеза хронических обструктивных заболеваний легких характерно развитие нарушения баланса соответствия центрального и периферического АД, а так же вазомоторных реакций сосудов церебрального и магистрального бассейнов. Наиболее выражены нарушения циркуляторного гомеостаза на поздних стадиях ХОБЛ.

6. Сосудистое ремоделирование при ХОБЛ и БА характеризуется различными, патогенетически обусловленными, гистоморфологическими признаками. По данным экспериментальных исследований, при ХОБЛ наблюдается избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани, в частности, коллагена, с нарушением архитектоники артериальной стенки, тогда как при БА - увеличение толщины стенок сосудов главным образом за счет гипертрофии миоцитов и набухания эндотелия без выраженных признаков склероза.

7. Формирование и своеобразие сердечно-сосудистой дисфункции при ХОБЛ и БА может быть генетически детерминировано. В частности, установлены особенности полиморфизма Бр1 гена СОЫА1 , которые могут иметь важное значение в раннем избыточном увеличении артериальной ригидности у данной категории пациентов.

ВЫВОДЫ

1. При ХОБЛ наблюдается увеличение жесткости центральных артерий, проявляющееся увеличением скорости распространения пульсовой волны по аорте, повышением индекса аугментации и относительных индексов коронарной перфузии. Увеличение артериальной ригидности носит устойчивый характер, не зависимо от обострения и ремиссии болезни, что свидетельствует в пользу необратимости нарушения механических свойств сосудов и стойкого повышения уровня кардиоваскулярного риска.

2. Увеличение артериальной ригидности не имеет линейной зависимости от тяжести течения ХОБЛ. При I и II стадиях заболевания нарастание жесткости аорты тесно связано с активностью ведущих патогенетических факторов ХОБЛ, а именно с выраженностью гипоксемии, гипонитро-оксидемии, оксидативного стресса и системного воспаления. Установленное в III стадии ХОБЛ снижение скорости распространения пульсовой волны по аорте вплоть до нормализации связано с изменением состояния миокарда ЛЖ.

3. В отличие от ХОБЛ, при среднетяжелой и тяжелой Б А в фазу обострения наблюдается транзиторное, тесно связанное со степенью активации процессов перекисного окисления липидов и системного воспаления, повышение ригидности центральных и периферических артерий. В фазу ремиссии БА механические свойства сосудов в большинстве случаев нормализуются.

4. Использование функциональных нагрузочных тестов для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования. Применение теста с физической нагрузкой позволяет выявить среди больных ХОБЛ с "оптимальными" значениями СПВА в покое значительное снижение или отсутствие должной реактивности СПВА на нагрузку. В группе пациентов с обострением тяжелой БА использование теста с нитроглицерином позволяет обнаружить лиц с усиленной реакцией СПВА и индекса аугментации на экзогенные нитраты.

5. У больных ХОБЛ II и III стадии реакция СПВА на физическую нагрузку существенно снижена. Гипо- и ареактивность аорты в этом случае тесно сопряжена с тяжестью и длительностью заболевания, выраженностью вентиляционных нарушений, гипоксемией и гипонитрооксидемией. На фоне резкого сокращения функциональных возможностей аорты при тесте с физической нагрузкой, реакция СПВА и индекса аугментации на тест с нитроглицерином не отличается от здоровых лиц, а у 30% пациентов степень снижения СПВА избыточна.

6. При пробе с физической нагрузкой среди больных БА выявляются лица с усиленной и ослабленной реакцией СПВА на тест. При этом выраженность реакции СПВА и индекса аугментации на физическую нагрузку зависит от их исходных значений: более высоким базальным показателям СПВА соответствует низкая реакция на физическую нагрузку и наоборот. В целом по группе БА снижение артериальной ригидности после приема нитроглицерина достоверно меньше, чем у здоровых лиц, однако при обострении тяжелой БА реакция СПВА и индекса аугментации на нитроглицерин усилена в среднем на 30%.

7. Установлено устойчивое повышение аортального систолического АД (в среднем на 20%) при среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. С увеличением тяжести ХОБЛ нарастает диспропорция в соотношении центрального и периферического АД, с полным нивелированием физиологических различий при тяжелой ХОБЛ. Увеличение центрального АД при ХОБЛ тесно связано с нарушением механических свойств аорты. В отличие от ХОБЛ, при БА аортальная систолическая гипертензия носит транзиторный характер и проявляется увеличением центрального АД на 20-40% только в фазу обострения.

8. По данным экспериментальных исследований, дисфункция артерий церебрального и магистрального бассейнов при ХОБЛ характеризуется однонаправленностью изменений в виде усиления констрикторной активности и появления парадоксальной вазомоторной реакции на ацетилхолиновый тест. Такое нарушение регионального соответствия вазомоторных реакций свидетельствует о резком ухудшении естественных ауторегуляционных механизмов церебрального кровотока при ХОБЛ.

9. Экспериментально показано, что при БА сосудистая дисфункция характеризуется определенным региональным своеобразием, которое выражается в дискордантности вазомоторных ответов сосудов церебрального и каротидного отдела, а именно достоверным преобладанием эндотелийзависимой констрикции сонных артерий и усилением дилатации мозговых, а также ослаблением миогенных реакций обоих бассейнов.

Ю.По данным морфологических исследований, при БА и ХОБЛ процессы ремоделирования сосудистой системы имеют определенное различие. Для ХОБЛ характерно избыточное развитие в стенках сосудов и периваскулярном пространстве элементов соединительной ткани. В отличие от ХОБЛ, при БА увеличение толщины стенок сосудов происходит преимущественно за счет гипертрофии и гиперплазии миоцитов без признаков склероза. Установленные изменения соответствуют данным о стойком повышении уровня артериальной ригидности при ХОБЛ и транзиторном характере повышения артериальной ригидности при БА в периоды обострения.

11.Методом статистического анализа относительного риска выявлена выраженная положительная ассоциация ХОБЛ с аллелем s и гомозиготным рецессивным генотипом ss полиморфизма Spl гена COLI AI. Положительная ассоциация наблюдается и между гетерозиготным генотипом Ss и тяжелой БА. У больных ХОБЛ присутствие аллеля s полиморфизма Spl гена COLI AI в гомо- и гетерозиготном состоянии (Ss и ss) тесно связано с избыточной жесткостью аорты, что свидетельствует в пользу функциональной значимости данного аллеля в формировании нарушений механических свойств крупных артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом характера формирования и высокой клинической и прогностической значимости, повышение артериальной ригидности следует рассматривать в качестве системного проявления ХОБЛ. Раннее формирование и неуклонное прогрессирование артериальной ригидности должно учитываться при разработке диагностических, терапевтических и профилактических мероприятий у больных ХОБЛ.

2. Уровень повышения жесткости аорты (СПВА > 9,7 м/с, ИА > -10%) может быть важным дополнительным критерием в оценке тяжести ХОБЛ и БА. Индексы АСАД, ИС и ИПС/ИПД (АСАД > -10 мм рт. ст., ИС > 95 у.е., ИПС/ИПД > 1) могут являться дополнительными информативными критериями тяжести ХОБЛ и повышения кардиоваскулярного риска, что подтверждается их тесной корелляцией с уровнем гипоксемии, тяжестью и длительностью заболевания.

3. Использование функциональных тестов (пробы с физической нагрузкой и нитроглицерином) для исследования механических свойств аорты существенно дополняет возможности традиционного артериографического исследования, позволяя выявить скрытые в покое нарушения артериальной ригидности. При интерпретации результатов следует ориентироваться на следующие значения изменения СПВА при пробах (ДСПВА). Нормальная реакция при тесте с физической нагрузкой составляет +15-25% от исходного уровня, нарушение реактивности: более +25% - чрезмерно повышенная; менее +15% - пониженная реакция СПВА на нагрузку; изменение менее 5% - отсутствие реактивности. Нормальная реакция при тесте с нитроглицерином составляет -10-30% от исходного уровня, нарушение реактивности: более -30% - чрезмерно повышенная; менее -10% - пониженная реакция и изменение менее 5% - отсутствие реактивности.

4. Учитывая, что жесткость аорты и крупных артерий является ранним независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности, полученные нами данные о состоянии артериальной ригидности у больных ХОБЛ и БА открывают реальные возможности ранней индивидуализированной диагностики, контроля качества терапии и профилактики кардиоваскулярного риска у таких пациентов. Исследование жесткости аорты у больных ХОБЛ целесообразно для выявления ранних доклинических признаков патологии кровообращения и целенаправленной профилактики кардиоваскулярных осложнений.

5. Неинвазивное исследование центрального АД в комплексе с традиционным измерением АД на плечевой артерии при заболеваниях органов дыхания полезно для более точной оценки кардиоваскулярного риска. Наиболее высокий риск повышения центрального АД и сердечнососудистых осложнений имеет место у больных ХОБЛ и пациентов с обострением тяжелой БА. Результаты измерений центрального АД могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических критериев стратификации риска болезней органов дыхания и их осложнений.

6. Среди существующих в настоящее время методов оценки артериальной ригидности и аортального АД, одним из наиболее удобных в клиническом смысле является метод неинвазивной артериографии высокочувствительный, но в то же время недорогой и относительно нетрудоемкий способ. Исследование жесткости артерий у больных ХОБЛ этим методом может быть целесообразно для выявления ранних доклинических признаков патологии кровообращения и целенаправленной профилактики кардиоваскулярных осложнений.

7. Описанные нами региональные особенности кровотока на участках аорта - периферические артерии, а так же церебральные - магистральные артерии при ХОБЛ и БА следует учитывать при организации лечебнодиагностических мероприятий. Так, нарушение соответствия центрального (аортального) АД периферическому прежде всего увеличивает нагрузку на миокард, а нарушение соответствия кровотока мозговых артерий магистральному - обуславливает нарушение интегральной функции центральной нервной системы и неадекватность кровоснабжения различных областей, в том числе самого головного мозга.

8. Наличие аллеля б и вариантов генотипов с его участием увеличивают риск развития хронических обструктивных заболеваний легких (генотип Б б -БА, генотип бэ - ХОБЛ), тогда как гомозиготное носительство 88 снижает этот риск. Наличие аллеля б в гомозиготном варианте увеличивает риск развития ХОБЛ и раннего формирования артериальной ригидности, тогда как гомозиготное носительство Б8 снижает этот риск. Тестирование генов-кандидатов предрасположенности к ХОБЛ и избыточному увеличению жесткости аорты открывает реальные возможности для ранней профилактики нарушений артериальной эластичности.