Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Функционально-метаболическая характеристика сосудистого эндотелия и церебрального кровотока при гипертонической болезни

На правах рукописи

ЗАХАРЧУК Наталья Владимировна

□□3453484

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ЦЕРЕБРАЛЬНОГО КРОВОТОКА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владивосток 2008

003453484

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

Невзорова Вера Афанасьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор,

Суханова Галина Ивановна, Владивостокский государственный медицинский университет, кандидат медицинских наук, Хлудеева Татьяна Андреевна, заведующая амбулаторией ГУ Банка России по Приморскому краю

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится 2008 г. в ч. на

г' Т~

заседании диссертационного совета К 208. 007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690002, г.Владивосток, пр. Острякова, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан /(£ __ 2008 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Шестакова Н.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Актуальность проблемы. Гипертоническая болезнь (ГБ) остается

актуальной медико-социальной проблемой в России в силу высокой распространенности среди взрослого трудоспособного населения и непосредственной связи с развитием сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Конец XX века ознаменовался пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечения артериальной гипертензии (АГ). В настоящее время АГ рассматривается как нарушенное взаимодействие нейрогуморальных, гемодинамических и метаболических факторов. К началу наступившего века появилось направление, сосредоточившее внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ. Одним из важных эндотелиальных факторов является универсальный ангиопротектор - оксид азота (N0), который регулирует тонус сосудов и периферическое сопротивление [Манухина Е.Б., 2002; Schwarz Р, 1995]. В последние годы изучается роль цитокинов в развитии атеросклероза и дисфункции эндотелия [Восканьянц А.Н., 2004]. Активность цитокинов может влиять на пролиферацию гладкомышечных клеток, состояния интимы сосудов, обеспечивать или тормозить синтез вазодилататорных или вазоконстрикторных соединений [Павликова Е.П., 2003; Biasucci L.M., 2000].

Головной мозг является одним из главных органов-мишеней при АГ. Уже на ранних стадиях ГБ наблюдают структурные и функциональные изменения в сосудах головного мозга, поэтому необходимо их раннее выявление. В последние годы появились новые методы исследования мозгового кровотока (МК), среди них транскраниальная допплерография (ТКДГ). Изучение церебрального кровотока с позиций его функциональной характеристики и во взаимосвязи с содержанием NO и ряда цитокинов при различных вариантах течения ГБ позволит разработать индивидуализированные подходы лечения ГБ и добиться эффективного контроля над течением ГБ.

Цель работы. Изучить функциональные и метаболические возможности сосудистого эндотелия и церебрального кровотока при стабильном течении ГБ и гипертонических кризах (ГК). Задачи исследования.

1. Выяснить способность эндотелия к синтезу вазодилатирующих субстанций (N0) при стабильном течении ГБ и ГК.

2. Исследовать содержание ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови при стабильном течении ГБ и ГК.

3. С помощью метода ТКДГ изучить показатели линейной скорости церебрального. кровотока и периферического сосудистого сопротивления церебральных сосудов при ГБ.

4. Изучить взаимосвязь функционального состояния (линейная скорость кровотока, периферическое сопротивление) и метаболических возможностей (ЫО-продуцирующая функция, активность цитокинов) сосудистого эндотелия при ГБ.

5. Оценить эффекты антигипертензивной терапии и изучить динамику функциональных и метаболических характеристик сосудистого эндотелия и церебрального кровотока.

Научная новизна. Впервые прослежена взаимосвязь метаболических возможностей сосудистого эндотелия и функционального состояния церебрального кровотока и при различной степени АГ, а так же во время гипертонического криза. Изучено содержании про- и противовоспалительных цитокинов при различной степени АГ. Прослежена динамика функционально-метаболических характеристик сосудистого эндотелия и мозгового кровотока при различных вариантах aнтиrипepteнзивнoй терапии.

Практическая значимость. Изучение скорости кровотока и периферического сопротивления в церебральных сосудах с помощью ТКДГ и оценка содержания вазодилатирующего фактора (N0) и активности ряда цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10. ФНО-а) в сыворотке крови позволяют расширить

представление о механизмах эндотелиальной дисфункции и наиболее точно оценить комплексные возможности сосудистого эндотелия и мозгового кровотока при ГБ. Все группы антигипертензивных препаратов эффективно снижают уровень АД, однако обладают разными механизмами воздействия на функциональные и метаболические характеристики сосудистого эндотелия, что позволяет использовать эти данные как дополнительные критерии назначения разных групп препаратов в зависимости от полученных особенностей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При ГБ происходит формирование эндотелиальной дисфункции, которая зависит от степени АГ и характеризуется ранним и устойчивым снижением содержания NOn" и повышением в сыворотке крови концентрации цитокинов ФНО-а, ИЛ-10 и ИЛ-6.

2. При стабильном течении ГБ наблюдается сохранение компенсаторных возможностей мозгового кровотока, тогда как при ГК наблюдается срыв механизмов ауторегуляции с развитием вазоспастической реакции и компенсаторным увеличением содержания в сыворотке крови метаболитов N0.

3. Выбор антигипертензивной терапии должен определяться не только степенью повышения АД, но и учитывать действие препаратов на состояние вазодилататорного резерва эндотелия, воспалительный потенциал плазмы крови и показатели церебрального кровотока.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на научных конференциях и симпозиумах: XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» (Москва, 2007); Российский национальный конгресс кардиологов «Кардиология без границ» (Москва, 2007); Российский национальный конгресс кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006); III Дальневосточный конгресс с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает шесть глав, заключение, шесть выводов, практические рекомендаций. В списке литературы 197 источников, в том числе 60 отечественных и 137 зарубежных авторов. Объём работы состоит из 122 страниц, 11 таблиц, 9 рисунков.

Благодарности. Авторы выражают признательность за помощь и поддержку, оказанные при выполнении данной работы руководителю лаборатории химии' неинфекционного иммунитета отдела молекулярной иммунологии Тихоокеанского института биоорганической химии, д.х.н. Лукьянову Павлу Александровичу, врачу функциональной диагностики ККБ № 1 Плотниковой Инне Валерьевне.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. В исследование было включено 120 больных ГБ в возрасте от 47 до 59 лет, из них 70 человек поступили в стационар с гипертоническим кризом и 50 пациентов находились на плановой госпитализации с ГБ. Критерием включения в исследование явилось наличие АГ I, II или III степени. Критериями исключения из исследования явились следующие состояния: цереброваскулярные заболевания, ИБС, почечная недостаточность, сахарный диабет. Контрольную группу составили 30 человек. Программа обследования включала помимо традиционных методов диагностики исследование N0-продуцирующей функции эндотелия, содержание цитокинов в сыворотке крови, а так же изучение параметров МК методом ТКДГ.

При назначении антигипертензивной терапии больные были разделены на 3 группы. В 1-ой группе (60 человек) больные принимали амлодипин. Пациенты 2-ой группы (30 человек) получали небиволол. В 3-ей группе (30 человек) пациенты получали периндоприл 4 мг и индапамид 1,25 мг в виде фиксированной комбинации.

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

Исследование NO-продуцирующей функции эндотелия. Так как N0

представляет очень нестабильное соединение, применяется непрямой метод оценки продукции N0 с помощью исследования метаболитов оксида азота. В нашей работе мы исследовали суммарный уровень метаболитов N0 в плазме крови колориметрическим методом с помощью реактива Грейса. Исследование цитокинов. Определение ФНО-а производили в плазме крови методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа с помощью специфических реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США), содержание ИЛ-10 - с применением реактивов «Протеиновый контур»' (Санкт-Петербург), ИЛ-б - с применением реактивов «ИФА-1Ь-6» (Санкт-Петербург). Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan (Финляндия).

Транскраниальная допплерография сосудов головного мозга.

Функциональное состояние МК определяли методом ТКДГ на аппарате «АНГИОДИН» фирмы «БИОСС» с транскраниальным датчиком частотой 2 МГц с мощностью излучения 40 мВт/см2, глубиной проникновения 120 мм в импульсно-волновом режиме. Состояние МК оценивали с помощью количественных характеристик, которые включали непосредственно параметры линейной скорости кровотока (JICK) в средней мозговой артерии (СМА) и рассчитанные на их основе индексы.

Методы статистической обработки полученных данных. Полученные результаты обрабатывали при помощи пакета программ "STATISTICA" (StatSoft, Inc., США). Осуществляли определение средней (М) и доверительного интервала (ДИ) с доверительным коэффициентом 95%. В своей работе мы использовали непараметрические статистические критерии: для сравнения группы контроля с группами больных ГБ применяли критерий Манна-Уитнщ для выявления достоверности изменений в группе до и после лечения использовали критерий Вилкокосона. Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05. Для выявления связи между

отдельными показателями применяли непараметрический метод линейного корреляционного анализа Спирмена, при котором связь оценивали по коэффициенту корреляции (г). Графический материал подготовлен в Microsoft Excel 2003.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ NO-nyodvuupvwuiaH функция эндотелия. Известно, что формирование АГ связано, в том числе, с нарушением релаксационных свойств эндотелия, одну из ключевых ролей При этом играет оксид азота (N0). Проведенный нами анализ NO-продуцирующей функции эндотелия выявил достоверное уменьшение базального уровня метаболитов оксида азота в сыворотке крови при ГБ по сравнению с нормотензивными пациентами. Динамика этих показателей представлена в таблице 1.

Таблица 1. Содержание метаболитов NO в сыворотке крови

показатель АГ1 степени АГ II степени АГ III степени Контрольная группа

метаболиты N0, мкмоль/л 18,5* 20,4* 16,2* 23,4

Примечание: * - различия между пациентами с АГ и контоолем пли о < 0.05

Концентрация оксида азота была статистически значимо меньше у пациентов всех групп, что свидетельствует о снижении ЫО-секреторной функции эндотелия. С целью оценки возможной взаимосвязи вазодилатирующей функцией эндотелия и степени АГ выполнен корреляционный анализ между содержанием метаболитов N0 в сыворотке крови и уровнем АД (данные представлены в таблице 2).

Таблица 2. Корреляционная связь между уровнем NO и степенью АГ

АГ I степени АГ П степени АГ III степени

г Р г Р г Р

N0 -0,08 >0,05 -0,11 >0,05 -0,09 >0,05

Примечание: г - коэффициент кошеляшш; р - уровень статистической значимости, равный 0,05.

Нами не выявлено статистически значимой корреляции между содержанием оксида азота и степенью АГ во всех группах обследуемых, то есть дефицит N0 проявляется независимо от величины АД и степени АГ.

При повышении АД во время ГК может возникнуть силовая дилатация артерий за счет высокого перфузионного давления. Так как система синтеза и высвобождения N0 эндотелием обладает значительными резервными возможностями, то первой реакцией на неадекватное повышение сосудистого тонуса артерий во время ГК становится компенсаторное увеличение продукции вазодилатирующего фактора - оксида азота. При анализе уровня N0 (рис.1) мы отметили достоверное снижение его концентрации при ГК до 21,97 мкмоль/л по сравнению с группой контроля, где этот показатель составил 23,4 мкмоль/л (р<0,05).

# - различия между больными ГБ и здоровыми лицами при р<0,05; * - различия между стабильным течением ГБ и ГК при р<0,05.

Рисунок 1. Содержание метаболитов N0 Интересно отметить, что при ГК уровень метаболитов N0, хотя и оставался ниже нормы, был статистически выше, чем у пациентов со стабильным течением ГБ. На экспериментальных моделях показано, что растяжение сосудистой стенки вызывает экспрессию конституциональной NO-синтазы и опосредованно увеличивает продукцию оксида азота, который на начальных этапах патогенеза обладает цитопротективным эффектом [Jeremy J.Y., 1999]. Однако необходимо помнить, что увеличение продукции N0 может превратиться из звена адаптации в звено патогенеза, так как гиперпродукция оксида азота приводит к накоплению пероксинитрита и является мощным проапоптическим фактором [Малышев И.Ю., 1998; Покровский В.И., 2005].

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов при ГБ. Результаты исследований последнего десятилетия обусловили необходимость пересмотра представлений о некоторых механизмах в

патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Одну из ролей играет иммуновоспалительная активация, опосредованная провоспалительными цитокинами. Неблагоприятными эффектами провоспалительных цитокинов являются отрицательное инотропное действие, ремоделирование сердца, нарушение эндотелийзависимой дилатации артериол, активация апоптоза кардиомиоцитов и периферических мышц [Насонов Е.Л., 1999; БЬагша Я., 2000]. В нашей работе для исследования цитокинового статуса были определены уровни ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а. в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3. Содержание цитокинов в сыворотке крови

цптокин АГ1 степени АГ II степени АГ III степени Контрольная группа

ФНО-а, мг/л 1,22 1,94* 1,88* 1,07

ИЛ-6, мг/л 1,86 2,87* 2,33 2,29

ИЛ-10, пкг/л 3,84* 2,94 3,43* 2,5

Примечание: * - р<0,05 (сравнение с контрольной группой!.

Содержание ФНО-а в сыворотке крови зависит от степени повышения АД. Так при АГ I степени его содержание не отличалось от контрольной группы и достоверно возрастало при повышении АД до уровня АГ II и III степени, составив соответственно 1,94 мг/л и 1,88 мг/л (контроль - 1,07 мг/л; р<0,05). Можно предположить, что повышение содержания ФНО-а зависит от степени гемодинамического стресса, возникающего в ответ на повышение АД или быть напрямую связанным с процессами сосудистого ремоделирования apriori более выраженными при устойчивой гипертонии.

В отличие от ФНО-а содержание в сыворотке крови ИЛ-6 не имело прямой связи с повышением АД и статистически значимо отличалось от контроля только при АГ II степени, составив 2,87 мг/л (контроль - 2,29 мг/л; р<0,05). У пациентов с АГ I и III степени этот показатель сопоставим с группой контроля и составил 1,86 мг/л и 2,33 мг/л соответственно (контроль 2,29 мг/л; р>0,05). Отсутствие возрастания ИЛ-6 в сыворотке крови не означает отсутствия его активации в тканях, а так же может быть обусловлено его взаимоотношениями с другими цитокинами. Цитокины

могут выступать в качестве синергистов или антагонистов, ингибируя или нивелируя эффекты других цитокинов, причем антагонистические взаимоотношения возможны не только между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, но и внутри группы провоспапительных цитокинов.

Представляет интерес полученная в нашем исследовании динамика содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Установлено его наибольшее возрастание при АГI и III степени, составившее соответственно 3,84 пкг/л и 3,43 пкг/л (контроль - 2,5 пкг/л; р<0,05). Тогда как при АГ II степени в сыворотке крови ИЛ-10 остался без статистически значимых изменений (2,94 пкг/л). Увеличение ИЛ-10 при AT I степени может играть роль «сдерживающего» фактора в воспалительном каскаде, а при АГ III его повышение следует расценивать как звено, ограничивающее цитокин-продуцированное повреждение сосудистой стенки.

В таблице 4 представлена взаимосвязь между. содержанием про-и противовоспалительных цитокинов при АГ.

Таблица 4. Корреляционные взаимоотношения между содержанием про-н

противовоспалительных цитокинов

АГ1 степени АГПстепени АГ III степени

ФНО-а ИЛ-6 ФНО-а ИЛ-6 ФНО-а ИЛ-6

ИЛ-10 г = 0,25* г = 0,28* г = 0,19 (с/н) г = 0,01 (с/н) г = 0,03 (с/н) г = 0,06 (с/н)

Ппимечанне: г - коэффициент ксгоосляини: * - корреляция статистически значима при р < 0,05; с/н - корреляция статистически незначима.

При анализе их взаимоотношений отмечена положительная связь между содержанием ИЛ-10 и концентрацией ФНО-ос (г= +0,25 при р<0,05) и ИЛ-6 (г= +0,28 при р<0,05) при АГ I степени. Напротив, у больных с АГ II и III степени корреляционные связи не выявлены. По-видимому, при АГ I степени имеется равновесие между про-и противовоспалительными цитокинами, которое утрачивается с повышением степени АГ.

Так же в нашем исследовании представлены данные о существовании взаимосвязи уровня АД и концентрации N0 с содержанием цитокинов в зависимости от степени АГ,

Таблица 5. Корреляция между уровнем ЛД, оксидом азота и цитокинами

АГ I степени АГ II степени АГ III степени

Уровень АД NO Уровень АД NO Уровень АД NO

ФНО-а г = 0,16 (с/н) г = -0,40* г = 0,20* г = 0,17 (с/н) г = 0,1* г = - 0,07 (с/н)

ИЛ-6 г =0,05 (с/н) г = 0,02 (с/н) г = 0,01 (с/н) г = 0,04 (с/н) г = 0,39* г = -0,30*

ИЛ-10 г =0,19 (с/н) г = 0,22 (с/н) г = 0,04 (с/н) г = -0,32* г = 0,07 (с/н) г = - 0,61*

Примечание: г - коэффициент корреляции: * - корреляция статистически значима при р < 0,05; с/н - корреляция статистически незначима

Обращает на себя внимание то, что концентрации в плазме как про-, так

и противовоспалительных цитокинов при АГ I степени не связаны с уровнем АД. Однако выявлено, что между содержанием ФНО-а у данных пациентов и концентрацией оксида азота имеется умеренновыраженная обратная зависимость (г= -0,40 при р<0,05). По-видимому, это вызвано тем, что при повышении активности воспалительного цитокина ФНО-а и усилении его повреждающего действия на эндотелиоциты происходит угнетение выработки ими вазодилатирующих субстанций, а именно оксида азота. При АГ I степени не выявлено корреляции между ФНО-а и уровнем АД. В то же время при АГ II и III степени получена устойчивая прямая корреляционная взаимосвязь между данными параметрами (г= +0,20; р<0,05 при АГ II степени и г= +0,17; р<0,05 при АГ III степени). Можно предположить, что с увеличением уровня АД и степени АГ усиливаются воспалительные изменения в стенке сосудов. Изучая параметры другого провоспапительного цитокина - ИЛ-б, отмечена устойчивая корреляция между его концентрацией и уровнем АД (г= +0,39 при р<0,05), а так же концентрацией оксида азота (г= +0,30 при р<0,05) только у пациентов с АГ III степени, в то время как при АГ I и II степени этого не выявлено. Факт наличия такой устойчивой взаимосвязи при тяжелой степени АГ может свидетельствовать об участии

этого цитокина в формировании более тяжелого течения АГ. Ряд исследований свидетельствует, что наиболее высокие уровни ИЛ-6 коррелируют с тяжестью сердечно-сосудистых заболеваний [Heinisch R.H., 2001]. Анализируя показатели ИЛ-10, оксида азота и уровень АД наблюдалось отсутствие взаимосвязи между ИЛ-10 и степенью АГ у всех групп исследуемых. С другой стороны, отмечена обратная зависимость между этим цитокином и концентрацией N0 при АГ II, III степени, наиболее выраженное при АГ III степени (г= -0,32; р<0,05 при АГ II степени и г= -0,61; р<0,05 при АГ III степени). Это может свидетельствовать о взаимном участии этого цитокина и NO в патогенезе эндотелиальной дисфункции и ремоделировании артерий вследствие угнетения выработки ИЛ-10 и снижении его противовоспалительной функции [Aukrast Р.,1999; Ghiadoni L., 2003].

Церебральный кровоток при ГБ.

На фоне АГ происходят морфологические и функциональные изменения в церебральных сосудах, проявляющиеся нарушением системы ауторегуляции мозгового кровотока (АМК). В настоящее время в литературе представлено недостаточно данных о взаимосвязи метаболической функции эндотелия и церебрального кровотока в зависимости от степени АГ. Проведенная нами одновременно с анализом NO-продуцирующей функции эндотелия транскраниальная допплерография сосудов головного мозга выявила изменения церебрального кровотока в зависимости от степени АГ. Во время проведения ТКДГ были оценены следующие показатели: Vmaxs (максимальная систолическая скорость кровотока), Vendj (минимальная диастолическая скорость кровотока), Vmean (средняя скорость кровотока), PI (пульсационный индекс), IR (индекс резистентности) и систоло-диастолическое соотношение (S/D). Как видно из таблицы 6 значения систолической скорости кровотока (Vmaxs) у пациентов с АГ I, II и III степени не отличались от показателей контрольной группы [р>0,05].

Таблица 6. Показатели ЛСК в СМА у пациентов со стабильны»! течением ГБ

АГ I степени (п=10) АГ II степени (п=22) АГ III степени (п=18)

М 95% ДИ М 95% ДИ М 95% ДИ

V» см/с 94,1® 95,7№ 92,0-96,2(3) 93,7-97,6№ 91.4(4 91,7« 85,5-97,3(8) 86,5-96,7№ 91,6(3) 92,6(а) 88,0-95,1,8) 87,8-97,5(,„

V* см/с 44,3® 45,4<„> 39,8-46,5(8, 42,1-47,8№ 42,3(8) 42,8№ 41,9-46,5(8) 41,4-45,8№ 41.2(8, 40,3(„) 39,9-43,3(8) 38,6-42,7№

V см/с 60,3(8) 57,4« 58,9-64,3(8) 55,1-60,8«,) 55,3(8, 57,4« 53,4-59,6(8) 54,2-62,2(1, 50,1(8)* 49,V 48,3-54,1(8) 46,7-52,8№

Примечание: # - в<0.05 (сравнение с контрольной группой).

М - среднее значение признака в группе; ДИ-доверительный интервал с коэффициентом 95%; п - число пациентов в группе; Э - левая средняя мозговая артерия; (1 - правая мозговая артерия.

Между показателями Утах5 у здоровых лиц и при ГБ не выявлено достоверной разницы, что может быть обусловлено тесной зависимостью систолической скорости мозгового кровотока с систолическим выбросом в конкретный период сердечного цикла. Наиболее полное представление об истинном движении частиц в сосуде дают величины средних скоростей потока, которые являются наиболее чувствительным параметром и изменяются уже при слабовыраженной ангиопатии [Митьков В.В., 1997]. При анализе Утеап оказалось, что у пациентов с АГ I и II степени это значение не отличалось от группы здоровых лиц, тогда как при АГ III степени этот показатель был статистически значимо ниже контрольной группы (см. таблицу 6). Таким образом, несмотря на отсутствие изменения систолической скорости кровотока, средняя скорость потока у пациентов с АГ III степени уже была статистически значимо ниже контрольной группы (см. таблицу 6).

При длительном повышении АД адаптивные структурные изменения в стенке резистивных артерий способствуют повышению мозгового сосудистого сопротивления. Стандартными индексами, которые свидетельствуют о величине сосудистого сопротивления, являются индекс резистентности (Ж) и пульсационный индекс (Р1), динамика которых представлена на рисунке 2.

АГП АГШ конпропь

й IR # - р<0,05 по сравнению с конпропем

Рисунок 2. Динамика индексов сосудистого сопротивления Статистически значимое увеличение PI и IR по сравнению с группой контроля отмечено только при АГ III степени (р<0,05), что свидетельствует о напряженности механизмов ауторегуляции МК. Так же у этих пациентов выявлен самый низкий уровень метаболитов N0 (см. табл. 1). Это связано с вкладом вторичной сосудистой реакции на выделение вазоактивных веществ при развитии церебрального вазоспазма. С другой стороны, нарушение синтеза N0 увеличивает сосудистое сопротивление, способствуя повышению АД. Таким образом дефицит N0 вносит свой компонент в развитие вазоспастической реакции сосудов головного мозга при АГ.

Одним из показателей, связанных с состоянием сосудистой стенки, является систоло-диастолическое соотношение (S/D). Мы выявили, что этот показатель достигает максимальных значений при АГ III степени (рис. 3).

2,3 2,25 2.2 2. 1В 2.1 2.0S

Рисунок 3. Систолодиастолическое соотношение при АГ и у здоровых лиц Увеличение S/D при АГ I и II степени не носило достоверного характера. Статистически значимое повышение S/D зарегистрировано у пациентов с АГ III степени, составив 2,26 усл.ед. (контроль - 2,11 усл.ед.; р<0,05). Нами проведен корреляционный анализ показателей ТКДГ и уровня АД.

2,26*

2,16 2,12 С^^^ЙШ —I у l Ä -

АГ I сп&пени АГ I/ сгтпени AT III степени конпропь

показатель АГ I степени АГ II степени АГ III степени

г Р г Р г Р

V, 0,11 >0,05 0,10 >0,05 -0,31 >0,05

Vd 0,12 >0,05 0,25 >0,05 -0,29 >0,05

vm 0,31 >0,05 0,28 >0,05 -0,27 >0,05

PI 0,02 >0,05 0,03 >0,05 -0,04 >0,05

IR 0,03 >0,05 0,23 >0,05 +0,17 <0,05

S/D 0,25 >0,05 0,18 >0,05 +0,18 <0,05

Примечание: г-коэффициент корреляции; р - уровень статистической значимости, равный 0,05

При АГ I и II степени между значениями ТКДГ и АД отсутствует линейная зависимость. При АГ III имеется слабая связь между уровнем АД и IR (г = +0,17; р<0,05), атак же между уровнем АД и S/D (г = +0,18; р<0,05). По-видимому, на начальных стадиях АГ включаются компенсаторные механизмы, а утяжеление степени АГ приводит к изменениям МК.

По результатам ТКДГ нарушения МК статистически значимо были изменены только при АГ III степени (см. рис. 2 и 3, табл. 6 и 7), в то время как снижение метаболитов N0 отмечено уже при АГ I степени (табл.1). Таким образом, определение метаболитов оксида N0 в сыворотке крови, по нашим данным, явилось более чувствительным методом оценки функционально-метаболических нарушений в церебральных сосудах. Церебральный кровоток при гипертоническом кризе. Предполагают, что при повышении АД во время ГК высокое перфузионное давление может преодолеть сопротивление резистивных мозговых артерий, вызывая силовую дилатацию артерий и способствуя «срыву» механизмов ауторегуляции, что компенсаторно вызывает спазм сосудов. При этом характерной гемодинамической особенностью является высокая систолическая и низкая диастолическая скорости кровотока, а также высокие индексы периферического сопротивления и систоло-диастолическое соотношение [Москаленко Ю.Е., 1991].

При сравнении скоростных показателей в группе контроля и при гипертоническом кризе (табл.8), мы отметили статистически значимое

повышение систолической скорости кровотока до 133,5 см/с справа и до 134,4 см/с слева (контроль - 95,8 см/с; р<0,05), что соответствует легкой степени вазоспазма. Так же статистически-значимо повысилась средняя скорость кровотока, составив в правой СМА 80,9 см/с и в левой СМА - 81,6 см/с (контроль - 56,1 см/с; р<0,05), в то время как диастолическая скорость кровотока достоверно не изменилась.

Таблица 8. Показатели мозгового кровотока при гипертоническом кризе

Показатель Гипертонический криз Контрольная группа

М 95% ДП M 95% ДИ

V„ см/с 134,4(S); 133,5(d) 129,7-139, l(s) 130,1-138,7M) 95,8 90,7-101,0

Vd, см/с 51,0(S) 51,2,л 56,7-64,3(S) 58,3-64,7(d) 45,2 40,2-47,9

Vm, см/с 81,6(S)' 80,9(di 77,4-84,3(S) 77,7-83,3(d) 56,1 52,1-63,9

PI, усл. ед. 1,01(5)* l,02(di* 0,97-1,03(S) 0,96-1,03 fd) 0,85 0,79-0,92

IR, усл.ед. o,62 (S); 0,61fd) 0,55-0,64(S) 0,55-0,63fd) 0,51 0,48-0,57

S/D,усл.ед 2,59(S); 2,60(d) 2,35-2,66(s> 2,31-2,67(d) 2Д1 1,87-2,33

Примечание: * - р<0.05 (сравнение с контрольной группой): М - среднее значеш« признака в группе; ДИ - доверительный интервал с доверительным коэффициентом 95%; в -левая средняя мозговая артерия; <1 - правая мозговая артерия.

Одновременно с повышением Vmaxs „ Vmean происходило статистически

значимое повышение IR, PI и S/D по сравнению с контролем (см. таблицу 8). При корреляционном анализе (табл. 9) была установлена прямая слабоположительная связь между повышением уровня АД во время ГК и средней скоростью кровотока (г = + 0,17; р<0,05), что может говорить о нарушении ауторегуляции мозгового кровотока.

Таблица 9. Корреляционная связь между показателями ТКДГ н уровнем АД при ГК

показатель Уровень АД

г Р

V, 0,03 >0,05

Vd 0,04 >0,05

vm +0,16 <0,05

PI 0,03 >0,05

IR 0,05 >0,05

S/D 0,09 >0,05

Примечание: r - коэффициент корреляции p - уровень статистической значимости, равный 0,05.

Полученные результаты показывают, что развитие ГК сопровождается усугублением нарушения МК и напряжением механизмов АМК. Это проявляется вазоспастической реакцией, а так же увеличением периферического сопротивления мозговых сосудов.

Нами были проанализирована взаимосвязь между содержанием N0,," и показателями МК. Во время ГК имеется умеренная прямая зависимость между содержанием N0 и уровнем АД (г = +0,26; р<0,05), а так же между N0 и средней скоростью МК (г = +0,32; р<0,05). Полученные взаимоотношения свидетельствуют об активации компенсаторных механизмов во время развития ГК в ответ на сосудистые вазоспастические реакции. ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ

ПРЕПАРАТОВ. Основной целью лечения ГБ является не только снижение АД, но и предупреждение поражения органов-мишеней.

• При анализе вазодилатирующей функции эндотелия установлено, что во всех группах статистически значимо возрастала концентрация метаболитов N0 в плазме крови. Однако наибольший прирост на 32,6% отмечен при лечении небивололом (с 17,8 до 23,6 мкмоль/л; р<0,05), что обусловлено его особыми свойствами, который является мягким вазодилататором и модулирует синтез N0. При комбинированной терапии (периндоприл + индапамид) концентрация N0 увеличилась на 27,9% (с 16,8 до 23,3 мкмоль/л; р<0,05). Замедление деградации вазодепрессорных пептидов под влиянием иАПФ способствует продуцированию вазодилатирующих соединений и высвобождению N0, вызывая релаксацию гладких мышц сосудов. Через 12 недель терапии амлодипином уровень метаболитов N0 достиг 22,9 мкмоль/л (до лечения-18,4 мкмоль/л; р<0,05). При этом вазодилатация обусловлена снижением поступления ионов Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов и связана со способностью амлодипина усиливать активность супероксиддисмутазы и уменьшать разрушение N0.

• Различные варианты антигипертензивной терапии практически не влияли на содержание цитокинов. Только на фоне комбинированной терапии

статистически значимо снизился уровень провоспалительного цитокина ФНО-а (с 1,75 до 1,44 мг/л; р<0,05). Это свидетельствует о том, что ингибирование АПФ или воздействие на РААС не является единственным механизмом действия этих препаратов. Однако терапия периндоприлом и индапамидом достоверно не влияет на содержание ИЛ-6 и ИЛ-10.

•При изучении церебрального кровотока на фоне приема амлодипина зарегистрировано статистически значимое снижение индексов сосудистого сопротивления, таких как Р1 (с 0,89 усл.ед. до 0,85 усл.ед.; р<0,05), Ш (с 0,55 усл.ед. до 0,52 усл.ед.; р<0,05) и 5Л> (с 2,17 усл.ед. до 2,11 усл.ед.; р<0,05). Возможно, это связано с тем, что БМКК ингибируют ток Са2+ в клетку и препятствуют формированию аномального ответа сосуда на вазоконстрикторные стимулы. Терапия небивололом статистически значимо уменьшила Р1, более точно отражающий периферическое сопротивление с 0,88 до 0,85 усл.ед. (р<0,05), не влияя при этом на III и БЛЭ. Более выраженное влияние на периферическое сопротивление обусловлено вазодилатирующими свойствами небиволола. На фоне комбинированной терапии зарегистрировано статистически значимое снижение Р1 (с 0,90 усл.ед. до 0,85 усл.ед.; р<0,05), Ш (с 0,56 усл.ед. до 0,52 усл.ед.; р<0,05) и БД) (с 2,18 усл.ед. до 2,11 усл.ед.; р<0,05). Использование данной комбинации способствует их аддитивному действию за счет воздействия на различные звенья патогенеза АГ. Ингибитор АПФ (периндоприл) блокируют образование ангиотензина II - мощного вазоконстрикторного фактора, а диуретик (индапамид) нормализует объем-зависимые механизмы АГ и обладает умеренным натрийуретическим эффектом.

ВЫВОДЫ

1. Для АГ характерно снижение базальной концентрации метаболитов N0, степень которой не зависит от показателей АД. При гипертоническом кризе в ответ на развитие вазоспастической реакции содержание ЫОп" в сыворотке крови выше, чем при стабильном течении ГБ.

2. При АГ установлено изменение цитокинового баланса сыворотки крови, зависящее от степени АГ. Так для АГ I степени характерно повышение содержания ИЛ-10, а для АГ II и III степени - увеличение провоспалительного потенциала сыворотки крови в виде роста содержания ИЛ-6 и ФНО-а.

3. Состояние церебрального кровотока изменяется при стабильном течении ГБ и гипертонических кризах. В первом случае наблюдается уменьшение линейной скорости кровотока и увеличение сосудистого сопротивления только при АГ III степени. Во втором - возрастают оба показателя, свидетельствуя о напряжении механизмов ауторегуляции мозгового кровотока с развитием вазоспастической реакции.

4. Установлены отрицательные взаимоотношения между снижением вазодилататорного резерва сосудистого эндотелия и повышением синтеза цитокинов. Так снижение концентрации метаболитов N0 при АГ I степени имеет обратную связь с ростом содержания ФНО-а (г = - 0,40; р < 0,05), при АГ II степени - с ИЛ-10 (г = - 0,32; р < 0,05), при АГ III степени - с ИЛ-10 (г = - 0,61; р < 0,05) и ИЛ-6 (г = - 0,30; р < 0,05).

5. При ГК установлена прямая связь между содержанием концентрации NOn" в сыворотке крови и средней скоростью мозгового кровотока (г = + 0,32; р < 0,05), указывающая на активацию компенсаторных механизмов сосудистого эндотелия в ответ на развитие вазоспастической реакции.

6. Представленные варианты антигипертензивной терапии обладают сравнимым и плавным гипотензивным эффектом с различным влиянием на исследованные показатели:

• амлодипин и фиксированная комбинация периндоприла и индапамида в наибольшей степени уменьшают повышенное сосудистое сопротивление и систолическую скорость мозгового кровотока.

• амлодипин, фиксированная комбинация периндоприла и индапамида и, особенно, небиволол достоверно увеличивают содержание в сыворотке крови метаболитов NO.

• изменение содержания цитокинов, а именно снижение ФНО-а наблюдаются только в случае использования фиксированной комбинации периндоприла и индапамида.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование метаболитов N0 и таких цитокинов, как ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови может использоваться в клинической практике для оценки степени эндотелиальной дисфункции при ГБ.

2. Изучение функционального состояния мозгового кровотока методом ТКДГ расширяет представления о механизмах развития сосудистой дисфункции при ГБ и может быть использовано для получения дополнительных критериев диагностики нарушений мозгового кровообращения при гипертонических кризах, а так же для динамического наблюдения за эффективностью проводимой терапии.

3. При назначении антигипертензивной терапии у больных ГБ необходимо учитывать особенности влияния препаратов на функциональное состояние сосудистого эндотелия, параметры мозгового кровотока:

• Амлодипин оказывает выраженный вазодилатирующий эффект за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления.

• Небиволол в большей степени, чем другие представленные препараты увеличивает содержание N0.

• Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом на фоне повышения N0 нормализует периферическое сосудистое сопротивление и достоверно уменьшает воспалительную активность.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ. 1. Мозговой кровоток и состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью при лечении нормодипином и кавинтоном-форте (Соавт.: Невзорова В.А., Севериненко Р.М., Плотникова И.В.) Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» 2006; Т. 5, № 6 : 257.

2. Возможности использования бисопролола и метформина при артериальной гипертонии и метаболическом синдроме (Соавт.: Невзорова В.А., Настрадин О.Г., Помогалова О.Г.) Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2007; 5: 54-57.

3. Применение небиволола у больных хронической обструктивной болезнью легких при сочетанной дисфункции правого и левого желудочка (Соавт.: Невзорова В.А., Бархатова Д.А.). Материалы XIV российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов). Москва, 2007.

4. Комбинированное использование бисопролола и метформина в лечении

артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом (Соавт.: Настрадин О.В., Потапова Е.С.) Материалы XIV российского национального конгресса «Человек и лекарство» (тезисы докладов). Москва, 2007.

5. Состояние мозгового кровотока при гипертонических кризах и возможности его коррекции (Соавт.: Невзорова В.А., Плотникова И.В.) Кардиология 2007; 12: 20-23.

6. Блокаторы медленных кальциевых каналов в предупреждении цереброваскулярных катастроф (Соавт.: Невзорова В.А., Плотникова И.В.) Consilium Medicum 2007; 9, № 8:14-17.

7. Возможности снижения сердечно-сосудистого риска при метаболическом

синдроме с использованием комбинированной терапии (Невзорова В.А., Настрадин О.В., Потапова Е.С.) Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология без границ». Москва 2007:216.

8. Состояние вазодилатирующей функции эндотелия и параметры мозгового кровотока при стабильном и кризовом течении гипертонической болезни (Соавт.: Невзорова В.А., Плотникова И.В.). Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология без границ». Москва 2007:217.

ПЕРЕЧЕНЬ УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АМК - ауторегуляция мозгового кровотока

ГК - гипертонический криз

ДЭ - дисфункция эндотелия

И Л-6 — интерлейкин - 6

ИЛ-10 - интерлейкин -10

ЛСК — линейная скорость кровотока

МАГ — магистральные артерии головы

МК - мозговой кровоток

СМА - среднемозговая артерия

ТКДГ-транскраниальная допплерография

ФНО-а- фактор некроза опухоли - альфа

NO - оксид азота

IR - индекс резистентности

PI - пульсационный индекс

S/D - систоло-диастолическое соотношение

Vmaxs- максимальная систолическая скорость кровотока

Vendj - минимальная диастолическая скорость кровотока

Vmean - средняя скорость кровотока

b

Захарчук Наталья Владимировна

ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И ЦЕРЕБРАЛЬНОГО КРОВОТОКА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 26.10.2008 г. Усл. п. л. 1,0. Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. Заказ 31. Печать офсетная с оригинала закзчика

Отпечатано па участке оперативной полиграф™ редакционно-издательского отдела ГОУ ВПО ВГМУ 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, 4

Актуальность проблемы

Гипертоническая болезнь (ГБ) остается актуальной медико-социальной проблемой в России в силу высокой распространенности среди взрослого трудоспособного населения и непосредственной связи с риском развития инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности, и, соответственно, летальности и инвалидизации населения. Вовлечение и поражение органов-мишеней при неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) ведет к развитию глобальной сердечно-сосудистой дисфункции, заканчивающейся функциональной неполноценностью сердца, почек и головного мозга. АГ является вторым после возраста фактором развития нарушений мозгового кровообращения. Около 20 миллионов пациентов в год во всем мире переносят нарушение мозгового кровообращения, в том числе связанных с ГБ, из них 5 миллионов пациентов погибают [37, 196]. При этом по частоте нарушений мозгового кровообращения, связанных с ГБ, Россия и страны СНГ занимают одно из лидирующих мест в мире, а инсульты в нашей стране возникают в 4 раза чаще, чем в развитых странах [44]. Несмотря на то, что внедрение высокоэффективных антигипертензивных препаратов сделало АГ одним из самых модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), до сих пор не удается достигнуть адекватного контроля над уровнем артериального давления (АД). Так, в России должным образом АД контролируется у 17,5 % женщин и у 5,7 % мужчин больных ГБ [38, 59].

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза артериальной гипертонии (АГ), но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечения этого заболевания. В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нарушений взаимодействия нейрогуморальных, гемодинамических и метаболических факторов. К началу наступившего века появилось направление, которое сосредоточило внимание клиницистов на новом объекте - эндотелии - как органе-мишени АГ, первым подвергающимся контакту с биологически активными веществами и наиболее рано повреждающимся при АГ. Эндотелий обладает уникальной способностью высвобождать целый ряд вазоактивных веществ и участвовать в передаче сигналов к гладкомышечной клетке (ГМК) сосудов [4].

Одним из факторов, вызывающих расслабление гладкой мускулатуры сосудов, является универсальный ангиопротектор - оксид азота (NO), который регулирует периферическое сопротивление, распределение кровотока в сосудистой сети, регулирует базальный тонус сосудов за счет ингибирования синтеза эндотелина-1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [48, 109].

В настоящее время обнаружены многие антиатерогенные эффекты NO, в частности за счет ингибирования адгезии лейкоцитов, подавления экспрессии провоспалительных генов, торможения активации, секреции, адгезии, агрегации тромбоцитов и пролиферации ГМК в стенке сосуда [70, 138].

В последние годы доказано, что в развитии атеросклероза принимают участие такие биохимические соединения, как цитокины [11]. Активность цитокинов может влиять на пролиферацию гладкомышечных клеток, состояния интимы сосудов, обеспечивать или тормозить синтез вазодилататорных или вазоконстрикторных соединений [39, 133].

Таким образом, изучение состояния церебрального кровотока с позиций его функциональной характеристики и во взаимосвязи с содержанием в сыворотке крови N0 и таких цитокинов, как ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а при различных вариантах течения ГБ и программах лечения позволит разработать индивидуализированные подходы антигипертензивного лечения и добиться эффективного контроля над течением ГБ.

Цель работы заключалась в изучении функциональных и метаболических характеристик сосудистого эндотелия и церебрального кровотока при ГБ.

Задачи исследования

1. Выяснить способность сосудистого эндотелия к синтезу NO при ГБ.

2. Исследовать содержание ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови при ГБ.

3. С помощью высокоразрешающего метода транскраниальной допплерографии изучить показатели линейной скорости кровотока в церебральных сосудах при ГБ.

4. Оценить периферическое сосудистое сопротивление в церебральных сосудах при ГБ.

5. Изучить взаимосвязь метаболических возможностей (NO-вазодидатирующая функция, активность про- и противовоспалительных цитокинов) сосудистого эндотелия и функционального состояния (линейная скорость кровотока, периферическое сосудистое сопротивление) церебрального кровотока и при ГБ.

6. Оценить эффекты 12-ти недельной антигипертензивной терапии наиболее распространенными группами препаратов и изучить динамику функциональных и метаболических характеристик сосудистого эндотелия и церебрального кровотока.

Новизна исследования

Впервые прослежена взаимосвязь метаболических возможностей сосудистого эндотелия и функционального состояния церебрального кровотока при различной степени АГ и во время гипертонического криза. Изучено содержание про- и противовоспалительных цитокинов при различной степени АГ. Прослежена динамика функционально-метаболических характеристик сосудистого эндотелия и мозгового кровотока при различных вариантах антигипертензивной терапии.

Практическая значимость

Изучение линейной скорости кровотока и периферического сосудистого сопротивления в церебральных сосудах с помощью метода ТКДГ и оценка содержания вазодилатирующего фактора (NO) и активности про-и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-10. ФНО-а) в сыворотке крови позволяют расширить представление о механизмах эндотелиальной дисфункции и наиболее точно оценить комплексные возможности мозгового кровотока при ГБ.

Все группы антигипертензивных препаратов одинаково эффективно снижают уровень АД, однако обладают разными механизмами воздействия на функциональные и метаболические характеристики сосудистого эндотелия, что позволяет использовать эти данные как дополнительные критерии назначения разных групп препаратов в зависимости от течения ГБ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для АГ характерно снижение базальной концентрации метаболитов NO, при этом нарушение NO-продуцирующей функции эндотелия в отличие от состояния церебрального кровотока установлено уже на ранних стадиях ГБ.

2. При ГБ наблюдаются различия параметров церебрального кровотока при различной степени АГ и во время гипертонического криза. При стабильном течении ГБ церебральный кровоток характеризуется уменьшением линейной скорости кровотока. При гипертоническом кризе линейная скорость кровотока повышается, демонстрируя развитие вазоспастической реакции в сосудах головного мозга.

3. Несмотря на сравнимый гипотензивный эффект исследуемых антигипертензивных препаратов, имеются определенные различия их влияния на церебральный кровоток и NO-продуцирующую функцию эндотелия. Наилучший эффект в первом случае оказывают амлодипин и комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом, а во втором случае - небиволол.

ВЫВОДЫ:

1. Для АГ характерно снижение базальной концентрации метаболитов NO, степень которой не зависит от показателей АД. При гипертоническом кризе в ответ на развитие вазоспастической реакции содержание NOn" в сыворотке крови выше, чем при стабильном течении ГБ.

2. При АГ установлено изменение цитокинового баланса сыворотки крови, зависящее от степени АГ. Так для АГ I степени характерно повышение содержания ИЛ-10, а для АГ II и III степени - увеличение провоспалительного потенциала сыворотки крови в виде роста содержания ИЛ-6 и ФНО-а.

3. Состояние церебрального кровотока изменяется при стабильном течении ГБ и гипертонических кризах. В первом случае наблюдается уменьшение линейной скорости кровотока и увеличение сосудистого сопротивления только при АГ III степени. Во втором - возрастают оба показателя, свидетельствуя о напряжении механизмов ауторегуляции мозгового кровотока с развитием вазоспастической реакции.

4. Установлены отрицательные взаимоотношения между снижением вазодилататорного резерва сосудистого эндотелия и повышением синтеза цитокинов. Так снижение концентрации метаболитов NO при АГ I степени имеет обратную связь с ростом содержания ФНО-а (г = - 0,40; р < 0,05), при АГ II степени - с ИЛ-10 (г = - 0,32; р < 0,05), при АГ III степени - с ИЛ-10 (г = - 0,61; р < 0,05) и ИЛ-6 (г = - 0,30; р < 0,05).

5. При ГК установлена прямая связь между содержанием концентрации NOn" в сыворотке крови и средней скоростью мозгового кровотока (г = + 0,32; р < 0,05), указывающая на активацию компенсаторных механизмов сосудистого эндотелия в ответ на развитие вазоспастической реакции.

6. Представленные варианты антигипертензивной терапии обладают сравнимым и плавным гипотензивным эффектом с различным влиянием на исследованные показатели:

• амлодипин и фиксированная комбинация периндоприла и индапамида в • наибольшей степени уменьшают повышенное сосудистое сопротивление и систолическую скорость мозгового кровотока.

• амлодипин, фиксированная комбинация периндоприла и индапамида и, особенно, небиволол достоверно увеличивают содержание в сыворотке крови метаболитов NO.

• изменение содержания цитокинов, а именно снижение ФНО-а наблюдаются только в случае использования фиксированной комбинации периндоприла и индапамида.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование метаболитов NO и таких цитокинов, как ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови может использоваться в клинической практике для оценки степени эндотелиальной дисфункции при ГБ.

2. Изучение функционального состояния мозгового кровотока методом ТКДГ расширяет представления о механизмах развития сосудистой дисфункции при ГБ и может быть использовано для получения дополнительных критериев диагностики нарушений мозгового кровообращения при гипертонических кризах, а так же для динамического наблюдения за эффективностью проводимой терапии.

3. При назначении антигипертензивной терапии у больных ГБ необходимо учитывать особенности влияния препаратов на функциональное состояние сосудистого эндотелия, параметры мозгового кровотока:

• Амлодипин оказывает выраженный вазодилатирующий эффект за счет уменьшения периферического сосудистого сопротивления.

• Небиволол в большей степени, чем другие представленные препараты увеличивает содержание NO.

• Комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом на фоне повышения N0 нормализует периферическое сосудистое сопротивление и достоверно уменьшает воспалительную активность.