Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Функционално-диагностическое исследование наследственной предрасполженности в артериальной гипертензии

БЕЛОРУССКИЙ НАУЧНО-ИССЛВДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ МЗ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УДК 616.12-008-07:575.1

ОСОВЕЦ СВЯТОСЛАВ КИРИЛЛОВИЧ

ФУНКЦИОНАЛЬНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

МИНСК-1999

Работа выполнена в Белорусском государственном институте усовершенствования врачей. Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Сытый В.П.; доктор медицинских наук, профессор Ростовцев В.Н.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Куница Л.Д.; кандидат медицинских наук, Гайдук В.Н.

Оппонирующая организация: Минский государственный медицинский

институт.

Защита диссертации состоится « ^ » Х^ 1999 г. в ^ часов на заседании Совета по защите диссертаций (Д 03.08.01) при Белорусском НИИ кардиологии (220036, г.Минск, ул. Р.Люксембург, 110; тел. 256-72-29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского НИИ кардиологии.

Автореферат разослан« "Ч » ^ 1999 г.

Ученый секретарь Совета по защите диссертаций, кандидат медицинских наук,

ведущий научный сотрудник Гелис Л.Г.

;-> ус. су о - / Ч

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации

На протяжении XX столетия медицина постепенно перешла от декларации приоритета профилактики к формированию профилактической медицины как области медицинской науки и практического здравоохранения. Одной из главнейших проблем профилактической медицины является первичная медицинская профилактика распространенных заболеваний. И суть проблемы, и способы ее решения заключаются в создании методов индивидуального первичного прогноза для всего спектра этих заболеваний [Л.М.Беляева, 1990; Ю.Р.Ковалев, 1990; И.В.Василевский, 1992; Ю.С.Титков, 1994]. На сегодняшний день в контексте решения практических задач медицинской профилактики наиболее эффективным является клинико-генетический подход, который характеризуется хорошо разработанной методологией и технологией прикладных медико-профилактических исследований [М.Е.Вартанян, 1981; Ю.Е.Вельтшцев, 1984; В.М.Гиндилис, 1979; В.А.Кошечкин, 1983; В.Н.Ростовцев, 1986; В.И.Трубников, 1987; В.П.Эфроимсон, 1968].

Артериальная гипертензия (АГ) в связи с ее значительной распространенностью, тяжестью течения, нередко приводящей к длительной утрате трудоспособности, инвалидизации и смертности лиц трудоспособного - возраста, занимает одно из первых мест в структуре сердечно-сосудистой патологии и является актуальной проблемой современной медицины.

Большинство исследователей [М.С.Кушаковский, 1995; Ь.ВеШп с1 а1., 1996; Ю.Роёог, 1994; 0.1шига, 1996] относят артериальную гипертензию к многофакторным заболеваниям с наследственной предрасположенностью, возникающим в результате взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды в процессе онтогенеза. В настоящее время проблема распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью, несмотря на очевидную значимость, остается наименее разработанной, что объясняется их сложной многофакторной природой. Вследствие этого практическое здравоохранение испытывает значительные трудности в осуществлении первичного прогноза распространенных заболеваний, к которым относится и артериальная гипертензия.

Подойти к решению проблем индивидуального первичного прогноза артериальной гипертензии, а следовательно, и к ее индивидуально-адресной первичной профилактике, возможно на основе выявления патогенетических маркеров заболевания. При этом маркером заболевания принято считать фенотипический признак, для которого доказана генетическая и / или фенотипическая ассоциация с данным заболеванием, в соответствии с чем маркер может быть генетическим и / или фенотипическим [Ю.Е.Вельтшцев, 1985; В.Н.Ростовцев, И.И.Новик, 1986; С^гек .1. & а1., 1989].

Поиск патогенетических (генетических и фенотипических) маркеров заболевания возможен в рамках клинико-генетического анализа, основанного на данных обследования ядерных семей типа "родители - дети". Вместе с тем, решение указанных проблем невозможно без использования технологических средств генетического анализа ввиду трудоемкости обработки больших объемов данных, многомерности задач и многоэтапности процедур решения.

На сегодняшний день созданная прикладная программная система общего и медицинского генетического анализа "ОМЕГА" позволяет выявлять генетические и фенотипические маркеры заболевания, а также фенотипические классы предрасположенности к заболеванию [В.Н.Ростовцев, А.А.Петров, О.И.Рябкова, 1985]. С использованием данной системы разработана структурная модель предрасположенности к артериальной гипертензии, имеющая, однако, существенное ограничение, - она применима для решения задач первичного прогноза только у детского контингента [Л.М.Беляева, 1990]. Таким образом, требовал дальнейшего изучения вопрос о патогенетических маркерах предрасположенности к артериальной гипертензии у взрослых, что и обусловило актуальность настоящего исследования.

Связь работы с крупными научными программами

Данная работа выполнена в рамках темы НИР "Исследовать генетическую структуру предрасположенности, разработать модели и алгоритмы, создать и внедрить комплекс для прогноза и диагноза артериальной гипертензии у взрослых (ПРОФЭС-2)", являющейся заданием Государственной научно-технической программы "Разработать и внедрить новые методы профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" ("Сердечнососудистые заболевания"), утвержденной постановлением Кабинета Министров Республики Беларусь № 382 от 10.06.96.

Цель и задачи исследования

Цель исследования: получить и верифицировать генетически обоснованные предикторы артериальной гипертензии на основании клинических и функционально-диагностических исследований в семьях пробандов с артериальной гипертензией.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинические и функционально-диагностические показатели, характеризующие режимы регуляции сердечно-сосудистой системы у родителей и детей из семей с артериальной гипертензией.

2. Выявить фенотипические маркеры артериальной гипертензии у мужчин и у женщин.

3. Определить вклад генетических факторов в детерминацию изучаемых признаков.

4. Выявить высоконаследуемые фенотипические маркеры (предикторы) артериальной гипертензии у мужчин и у женщин.

5. Выявить генетические маркеры (предикторы) артериальной гипертензии у мужчин и у женщин.

6. Провести верификацию полученных генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии.

Объект и предмет исследования

Объектом исследования явились ядерные семьи (родители - дети), в которых один или оба пробанда имели артериальную гипертензию. Предметом исследования явилась наследственная предрасположенность к артериальной гипертензии.

Методология и методы проведенного исследования

Комплексное обследование пациентов из семей с артериальной гипертензией состояло из функционально-диагностического и клинико-анамнестического разделов исследований. Статистическая обработка семейной базы данных с использованием методов математической статистики и генетико-статистического анализа проводилась средствами прикладной программной системы общего и медицинского генетического анализа (ППС "ОМЕГА").

Научная новизна и значимость полученных результатов

У пациентов из семей с артериальной гипертензией проведен клинический анализ ранее известных и некоторых впервые изученных производных функционально-диагностических показателей, характеризующих режимы регуляции сердечно-сосудистой системы. Получены свидетельства информативности изученных показателей в отношении исследования артериальной гипертензии.

Проведено изучение наследуемости 90 функционально-диагностических и 19 клинико-анамнестических признаков у пациентов из семей с артериальной гипертензией. При этом для 80 функционально-диагностических признаков наследуемость изучена впервые.

На основании анализа фенотипических ассоциаций выявлены новые фенотипические маркеры (ФМ) артериальной гипертензии (41 функционально-диагностический признак) и проведена их классификация на "общие", "женские" и "мужские".

В отношении изучения артериальной гипертензии применен метод анализа генетических ассоциаций, который позволил выявить новые генетические маркеры (ГМ) артериальной гипертензии (14 функционально-диагностических признаков). Полученные генетические маркеры артериальной гипертензии классифицированы на "общие", "женские" и "мужские".

Выявленные "общие", "женские" и "мужские" генетические и высоконаследуемые фенотипические маркеры (ВНФМ) артериальной гипертензии систематизированы в "общие", "женские" и "мужские" генетически

обоснованные предикторы заболевания (24 функционально-диагностических и 4 клинико-анамнестических признака).

Практическая и экономическая значимость полученных результатов

Использование генетически обоснованных предикторов артериальной гипергензии позволило получить феногипические классы предрасположенности к указанному заболеванию, на основе которых возможно выявление лиц с генетически обусловленным риском развития гипертензии.

Полученные в ходе работы результаты были использованы при разработке автоматизированного комплекса прогноза и диагноза артериальной гипертензии у взрослых (ПРОФЭС-2). Применение автоматизированного комплекса позволит повысить качество прогноза предрасположенности к заболеванию, ускорит процесс обследования пациентов и снизит нагрузку на медицинский персонал. Таким образом, имеется возможность снижения временных и материальных затрат при прицельном отборе контингента для индивидуально-адресных первично-профилактических мероприятий.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Наследственная предрасположенность к артериальной гипертензии выражается в генетически обусловленных особенностях вегетативно-гуморальной регуляции ритма сердца, величины сосудистого тонуса, его стабильности и вариабельности.

2. Половой диморфизм наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии проявляется в предрасполагающих к заболеванию режимах регуляции сердечного ритма и сосудистого русла, различных для женщин и мужчин.

3. Патогенетическая гетерогенность артериальной гипертензии отражается фенотипическими классами предрасположенности к заболеванию, каждый из которых характеризуется своим генетически детерминированным режимом регуляции сердечно-сосудистой системы.

Личный вклад соискателя

Лично автором осуществлено клинико-анамнестическое и функционально-диагностическое обследование пациентов из семей с артериальной гипертензией. Под руководством научных руководителей выполнена статистическая обработка семейной базы данных и анализ результатов исследования, подготовлены публикации по теме диссертации. Клинический материал набран на базе кафедры кардиологии Белорусского института усовершенствования врачей (1-ая клиническая больница г.Минска) и обработан в сотрудничестве со специалистами отдела медицинских систем Белорусского центра медицинских технологий.

Апробация результатов диссертации

Основные результаты исследований представлены на совместном белорусско-польском симпозиуме по неинвазивной кардиостимуляции (Минск, 1995), VII съезде Белорусского общества генетиков и селекционеров (Горки, 1997), пленуме Белорусского общества терапевтов (Могилев, 1997), 3-ем Европейском конгрессе внутренней медицины (Висла, 1998), 1-ом съезде врачей Республики Беларусь (Минск, 1998). Апробация работы проводилась в Белорусском НИИ кардиологии.

Опубликованность результатов

Результаты диссертации опубликованы в 4-х научных статьях, 5-та тезисах докладов, в том числе 1-их за рубежом (всего 22 страницы опубликованных материалов).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, общей характеристики работы, шести глав, заключения, списка использованных источников и приложения. Работа иллюстрирована 2-мя рисунками и 60 таблицами (37 в тексте и 23 в приложении). Список использованной литературы включает 219 источников (106 русскоязычных и 113 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для изучения предрасположенности к артериальной гипертензии была создана семейная база данных, включающая 278 пациентов из 101 семьи, обследованных по 114 показателям (из них 5 - паспортная часть). Из общего числа пациентов родители составляли 138 человек, дети - 140 человек. Из родителей 108 пациентов с АГ (40 отцов и 68 матерей) и 30 здоровых (17 матерей и 13 отцов). У всех больных артериальная гипертензия была верифицирована на госпитальном (как правило, при предыдущих госпитализациях), либо догоспитальном этапах и подтверждена амбулаторным наблюдением пациентов. Длительность заболевания в группе больных родителей составляла: для матерей - 16.98+1.29 лет, для отцов - 14.51+1.47 лет. Здоровыми родителями в данной ситуации считали отцов и матерей, не имеющих артериальной гипертензии.

Обследованных детей - 140 человек, из них 85 дочерей и 55 сыновей. Так как ни у кого из детей на момент обследования в анамнезе не было установленной артериальной гипертензии, они были отнесены к разряду здоровых с наследственной отягощенностью по АГ.

Комплексное обследование пациентов состояло из двух основных разделов: функционально-диагностического и клинико-анамнестического.

В функционально-диагностическом разделе исследований изучались показатели систолического (САД), диастолического (ДАД) и среднего (СрАД) артериального давления, а также функционально-диагностические показатели, регистрируемые исследовательским комплексом, разработанным специалистами БелЦМТ.

Функционально-диагностические показатели (см. рисунок) изучались методами кардиоинтервалографии (КИГ) и амплитудного анализа фотоплетизмографических измерений в условиях выполнения пациентами активной клиноортостатической пробы (КОП).

1Ш, сек.

Метод кардиоинтервалографии на основе фотоплетизмографических измерений

Признаки регистрировались последовательно в клиностазе (состояние 1) и затем в ортостазе {состояние 2). Базовый комплекс включал следующие показатели:

• мода (Мо) - значение наиболее часто встречающейся величины признака за периоды регистрации КИГ (выраженное в единицах измерения признака);

• амплитуда моды (АМо) - количество показателей, соответствующих значению моды по отношению к общему числу зарегистрированных показателей (выраженное в процентах);

• вариационный размах ((IX) - величина разницы между максимальным и минимальным значениями признака за периоды регистрации КИГ (выраженная в единицах измерения признака);

• индекс напряжения регуляторных систем (ИН), расчетный показатель: ИН=АМо/2Мо*аХ;

• ортостатический индекс (ОИ), ОИ=ИН2/ИН!, где ИН1 - индекс напряжения в клиностазе, ИН2 - индекс напряжения в ортостазе.

Нами был продублирован базовый информативный комплекс указанных признаков для компонент фазовой структуры кардиоинтервала и отношений амплитуд плетизмографической кривой ввиду синхронности ритмической активности сердца и пульсового кровенаполнения сосудистого русла. В итоге количество регистрируемых функционально-диагностических показателей составило 90 признаков. Анализ и клиническая интерпретация указанного комплекса показателей для интервала Ы1 проводились по методике, предложенной Г.И.Сидоренко и Р.М.Баевским [1971, 1974]. Анализ и клиническая интерпретация продублированного комплекса показателей для различных периодов кровенаполнения сосудистого русла и отношений амплитуд фотоплетизмографической кривой проведены нами впервые.

В клинико-анамнестическом разделе исследований на основании анализа анкет анамнеза семьи для обследованных пациентов изучались показатели наследственной отягощенности (НО) по артериальной гипертензии, острому нарушению мозгового кровообращения, инфаркту миокарда и внезапной смерти, а также облитерирующему атеросклерозу сосудов нижних конечностей.

Статистическую обработку семейной базы данных проводили средствами прикладной программной системы общего и медицинского генетического анализа (ППС "ОМЕГА").

В обработке результатов использовали методы .математической статистики с вычислением средней арифметической величины показателей (М), среднеквадратичного отклонения (с), ошибки средней величины (т). Достоверность различий средних величин оценивалась с помощью ^критерия Стъюдента; достоверность различий между частотами - по методу углового преобразования Фишера. Для оценки достоверности двух альтернативных распределений использовали критерий ур-.

Генетико-статистическая обработка данных включала следующие методы:

• анализ фенотипических ассоциаций признаков с заболеванием;

• анализ генетических ассоциаций признаков с заболеванием;

• генетико-дисперсионный анализ;

• генетико-кластерный анализ.

По определению [В.Н.Ростовцев, И.И.Новик; 1986], генетически обоснованный предиктор заболевания - признак, на который налагаются следующие ограничения: во-первых, он должен быть ассоциированным с данным заболеванием, т.е. быть его маркером, и, во-вторых, признак должен иметь высокую генетическую детерминированность. Таким образом, генетически обоснованный предиктор заболевания - признак, входящий либо в группу генетических маркеров заболевания, либо в группу высоконаследуемых фенотипических маркеров данного заболевания.

Выявление генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии осуществлялось в несколько этапов:

1. выявление фенотипических маркеров артериальной гипертензии мегодом анализа фенотипических ассоциаций;

2. определение генетической детерминированности (наследуемости) изучаемых признаков с использованием генетико-дисперсионного анализа;

3. выявление высоконаследуемых фенотипических маркеров артериальной гипертензии на основе сопоставления результатов . анализа фенотипических ассоциаций и генетико-дисперсионного анализа;

4. выявление генетических маркеров артериальной гипертензии методом . анализа генетических ассоциаций.

Результаты исследования

На пути выявления генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии был проведен генетико-статистический анализ данных. Имеющиеся в литературе сведения о существовании особенностей этиопатогенеза артериальной гипертензии у мужчин и у женщин, а также сообщения о преимущественной передаче предрасположенности к данному заболеванию по материнской линии [Ю.А.Храмов, В.Р.Вебер, 1985; А.Итте11тапп, 1994; К.А.Ьа™1ег, г.СМкох, 1995; Б.Т.Титег, С.Б.Б^, 1996], побудили провести поиск генетически обоснованных предикторов заболевания {маркеров предрасположенности) с учетом пола индивида.

На первом этапе генетико-статистической обработки данных изучалась фенотипическая ассоциация признаков с артериальной гипертензией в альтернативных группах "болен АГ - здоров".

Результатом данного вида анализа явилось выделение групп "общих", "женских" и "мужских" фенотипических маркеров артериальной гипертензии.

"Общие" фенотипические маркеры АГ (характерные как для мужской, так и для женской выборки), представленные в табл.1, указывают на более высокие значения всех уровней артериального давления в клиностазе и ортостазе, на большую централизацию процессов управления сердечным ритмом и меньшую

степень гуморальных влияний на ритмическую активность миокарда, а также на более высокий сосудистый тонус и меньшую его стабильность в клиностазе у больных пациентов по сравнению со здоровыми.

Таблица 1

«ОБЩИЕ» ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Показатель Среднее Уровень i достоверности (%) Коэфф-т корреляции признака с состоянием Клиническая интерпретация

боль-, нме здоровые

САД в покое 147.6 123.0 0.1 0.695 уровни артериального давления

ДАД в покое : 89.2 79.1 0.1 0.578

СрАД е покое 104,7 92.8 0.1 0.639

САД ортостбз 149.5 128-1 0.1 0.609

"ДАД. ортостаз 93,4: ;; 85.4 0.1 0.516

Мо2 RR 0.8 0.7 0.1 0.553 гуморальные влияния на ритм сердца

ÁMolRR 31.7 ■ ' 25.2 0.1 0.528 симпатические влияния на ритм сердца

Mol al 0.1 0.07 0.1 0.583 величина тонуса сосудов

Mol al-ra21 0.17 0.13 0.1 0.611

Mol al+a2/RR 0.53 0.43 0.2 0.449

milal 1596.0 3661.9 0.1 0.518 напряженность регуляции сосудистого русла

11111 a2/RR 103.3 192.3 0.2 0.455 .

ИН2 al+a2 1239.2 -2157.5 0.1 0.503

Превалирующая часть характерных только для женской выборки -"женских" фенотипических маркеров АГ, представленных в табл.2, -показатели, зарегистрированные в клиностазе при КОП. Больные женщины по сравнению со здоровыми характеризовались меньшей степенью гуморальных влияний на регуляцию сердечного ритма в клиностазе при большей централизации процессов регуляции ритма в ортостазе, более высоким тонусом преимущественно мелких артериальных сосудов при большей его вариабельности в клиностазе.

Таблица 2

«ЖЕНСКИЕ» ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Показатель Среднее Уровень Коэфф-т ; Клиническая

боль- здоро- достове- корреляции интерпретация

• ные вые рности (%) признака с „ состоянием

MolfiR 0.9 0.1 0.572 ._ гуморальные влияния на ритм

ЛМо2 RR 31.9 27.1 3.8 0.427 симпатические влияния на ритм

Мо2 а2 0.1 : 0.07 1.8 0.648 величина

Mol hl/h2 0.8 1:0 0.1 0.547 : тонуса

Mol al/a2 1.4 1.8 ' 1.7 0.450 сосудов

Mol aVRR 0.4 0.3 0.1 0.575

Mol al+a2/Rfí 0.5 0.4 1.0 0.266

Mol al/al+a2 0.9 1.0 0.4 ' 0.505

Mo2aJ+a2 . 0.2 : 0.1 0.7 0.478

dXla2 0.08 0.05 4.5 0.409 вариабельность

dXl al+a2 ; 0.09 . 0.07 4.4 0.410 тонуса

mil al+a2 600.0 1095.0 0.1 0.545 сосудов

НО no 0.5 0.2 0.4 0.484 отягощенностъ

гипертеюии по заболеванию

В группе выявленных "мужских" фенотипических маркеров АГ (характерных только для мужской выборки) представленные в табл.3 показатели свидетельствуют о большей напряженности процессов регуляции сосудистого русла, меньшей стабильности и большей вариабельности тонуса крупных и мелких сосудов у больных мужчин по сравнению со здоровыми.

На следующем этапе генетико-статистической обработки данных определялась генетическая детерминированность (наследуемость) изучаемых признаков. С этой целью был применен генетико-дисперсионный анализ, который позволил определить относительный вклад генетических и средовых факторов в детерминацию признаков.

Таблица 3

«МУЖСКИЕ» ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Показатель Среднее Уровень достоверности (%) Коэфф-т корреляции признака с состоянием Клиническая интерпретация

больные здоровые

АМо2а1 16.8 21.0 0.5 0.557 стабильность тонуса сосудов

. ЛМо2 а2 16.4 20.7 ; 2.2 0.497

АМо2 а1+а2 15,7 19.3 2.0 0.504

Амо2а1+а2/ЦЯ 9.5 11.7 4.1 0.466

Алю 2 аШ1+а2 9.0 : 11.0 0.8_ , 0.540

0X2 а! 0.07 0.03 0.1 0.622 вариабельность тонуса сосудов

(1X2 а2 0.07 0.03 2.2 0.498

0X2 НШ2 1.0 0.7 0.6 0.551

0Х2а1+а2 0.09 0,03 0.9 0.534

ОХ2а1/а2 3.6 2.2 4.5 0.461

(1X2 а1/Ш - 0.2 0.1 0.4 0.576

(1X2 а2Ш 0.25 0.15 4.0 0.468

МХ2аМаШЯ 0.3 0.2 2.9 0.483

0X2 аШ1+а2 0.8 0.6 2.0 0.502

ИН1а1 3862.5 5740.1 4.9 0.456 напряженность режима регуляции сосудистого русла

ИН2 а! 3602.0 6986.4 0.1 0.629

. ИН2 а2 3537.4; 6200.6. 4.0 0.469

ИН2Ъ1/Н2 3.8 5.2 1.1 0.526

ИН2аШ+а2 5.7 9.2 0.2 0.603

ОИа1+а2 1.8 3.6 0.5 0.561

ОИа1/а1+а2 0.8 1.4 3.3 0.478

Квысоконаследуемым признакам мы относили те из них, у которых показатель наследуемости к > 0.74, то есть более 74% индивидуальных значений таких признаков контролируется генотипом.

Кроме определения степени влияния генетических факторов на индивидуальные значения признаков, генетико-дисперсионный анализ позволил выявить для ряда признаков генетические эффекты наследования - материнский и эффект Х-хромосомы.

По результатам данного вида анализа высоконаследуемыми является показатель гуморальной активности системы регуляции сердечного ритма в клиностазе (Mol RR [h=0.84]) и значительное количество признаков, характеризующих режим функционирования сосудистого русла (Mol а2 [h=0.78], Mol hl/h2 [h=0.75], Mol al+a2 [h=0.82], Mol al/a2 [h=0.75], Mol a2/RR [h=0.81], Mol al+a2/RR [h=0.85], Mo2 al/al+a2 [h=0.81], AMo2 al/RR [h=0.75, эффект Х-хромосомы], dX2 hl/h2 [h=0.92, материнский эффект], dX2 al/al+a2 [h=0.91, материнский эффект], ОИ al/al+a2 [h=0.77]).

На следующем этапе для выявления высоконаследуемых фенотипических маркеров артериальной гипертензии (первой группы генетически обоснованных предикторов заболевания) было проведено сопоставление результатов генетико-дисперсионного анализа и анализа фенотипических ассоциаций. В табл.4 представлены полученные признаки с указанием значений показателей наследуемости для них (все показатели достоверны, Р<0.05).

Таблица 4

ВЫСОКОНАСЛЕДУЕМЫЕ ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Показатель Тип маркера Наследуемое™ (1»)_ Клиническая интерпретация

Mol RR женский 0.84 гуморальные влияния на сердечный ритм в покое

Mol а2 ,.. общий 0.78 величина тонуса сосудов в покое

Mol al+a2 общий 0.82

Mol hl/li2 женский 0.75

Mol al/a2 : женский 0.75

Mol a2/RR женский 0.81 i;

Mol aí+a2/RR женский 0.85

(1X2 hl/h2 мужской 0.92 М-эффект вариабельность тонуса сосудов в ортостазе

dX2 al/al+a2 мужской 0.91 : М-эффект

Oilal/al+a2 мужской изменение режима регуляции сосудов при клино-ортостазе

НО no гипертензии женский 1.00 : М-эффект отягощенность по гипертензии

Примечание. Л - показатель наследуемости, отражающий долю генетических факторов в детерминации признака; М-эффект - материнский эффект наследования.

Для выявления следующей группы генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии, - генетических маркеров заболевания, - был использован метод анализа генетических ассоциаций исследуемых признаков с заболеванием в выборках пар "родитель - ребенок".

Отметим, что при проведении анализа генетических ассоциаций также учитывался пол пациентов, что позволило выделить "общие" и специфические "женские" и "мужские" генетические маркеры АГ.

В табл.5 представлены признаки, генетически ассоциированные с артериальной гипертензией.

Таблица 5

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

' '•"• I Гока штель : :: \ Тин ; ■ -Уровёнь Клиническая •

маркера : достоверности (%) : ; интернрегашш

САД ортостаз общий 2.4 уровни артериального

ДАД ортостаз общий 3.5 давления в ортостазе

AMol RR общий 2.9 симпатические влияния па

ритм

Mo2RR мужской 4.6 гуморальные влияния на ритм

OH RR женский 4.6 изменение режима регуляции ритма (клино-ортостаз)

Mol al+a2 мужской 4.9 величина тонуса сосудов

AMö2a2/RR женский 1.5 стабильность топуса сосудов

dXl al общий 1.0 вариабельность

dXl al/RR общий 0.9 тонуса

dXl al+a2/RR общий 0.4 сосудов

dXl hl/h2 мужской 3.6

dXl al+a2 женский 1.3

ИН1 a2 мужской 4.1

dX2 al/a2 женский 1.4

dX2 al+a2/RR женски н 1.1

dX2 al/al+a2 женский 3.6

Индекс массы общий 0.9 весо-ростовое отношение

тела

В силу генетической обоснованности специфических "женских" и "мужских" предикторов заболевания (маркеров предрасположенности к артериальной гипертензии) сделано заключение о генетической обусловленности особенностей предрасполагающих к заболеванию режимов регуляции сердечно-сосудистой системы, которые различны для женщин и для мужчин. Таким образом, имеет место половой диморфизм наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии.

На следующем этапе с использованием выявленных "женских" и "мужских" предикторов заболевания был проведен генетико-кластсрный анализ на женской и мужской выборках, что позволило получить фенотипические классы предрасположенности к артериальной гипертензии для мужчин и для женщин.

При работе с женской выборкой были получены один непредрасполагающий (в нашей классификации - I) и четыре предрасполагающих (в нашей классификации - П, III, IV и V) к заболеванию класса у женщин.

При изучении особенностей регуляции сердечно-сосудистой системы в предрасполагающих к заболеванию феноклассах у женщин были определены наиболее характерные черты каждого класса.

IV (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 23% больных, 77% здоровых женщин с отягощенностью по заболеванию (здесь и далее процентный состав пациентов внутри класса) и характеризуется умеренным ослаблением гуморальных влияний на регуляцию сердечного ритма, а также наименее напряженным режимом регуляции сосудистого русла. У пациенток из данного класса отмечалось умеренное снижение вариабельности тонуса крупных и мелких сосудов в покое и ортостазе.

II (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 83% больных, 17% здоровых женщин с отягощенностью по заболеванию и характеризуется наименьшей степенью гуморальных влияний на регуляцию сердечного ритма, наиболее высоким тонусом мелких сосудов при высокой его вариабельности.

III (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 58% больных, 42% здоровых женщин с отягощенностью по артериальной гипертензии и характеризуется умеренным ослаблением гуморальных влияний на регуляторную функцию сердечного ритма, значительным повышением тонуса крупных и мелких сосудов, снижением стабильности тонуса мелких сосудов в покое при повышенной его вариабельности в ортостазе.

V (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 60% больных, 40% здоровых женщин с отягощенностью по заболеванию и характеризуется умеренным снижением гуморальных влияний на регуляцию сердечного ритма, умеренным повышением тонуса мелких сосудов при наибольшей вариабельности сердечного ритма и сосудистого тонуса в ортостазе.

При проведении генетико-кластерного анализа на мужской выборке были получены один непредрасполагающий (в нашей классификации Ш) и три предрасполагающих (I, II, и IV) к заболеванию класса у мужчин. При изучении особенностей регуляции сердечно-сосудистой системы в предрасполагающих к заболеванию феноклассах у мужчин были определены наиболее характерные черты каждого класса.

I (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 78% больных, 22% здоровых мужчин с отягощенностью по артериальной гипертензии и характеризуется снижением гуморальных влияний на регуляцию сердечного ритма с умеренным повышением вариабельности ритма сердца в ортостазе, наиболее высоким тонусом артериального отдела периферического сосудистого русла при наиболее высокой вариабельности тонуса мелких сосудов в ортостазе.

II (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 58% больных, 42% здоровых мужчин с отягощенностью по заболеванию и характеризуется наиболее высокой вариабельностью ритма сердца в ортостазе, значительным повышением вариабельности тонуса крупных и мелких сосудов в покое и ортостазе при сниженной стабильности тонуса крупных сосудов.

IV (предрасполагающий к АГ) фенокласс состоит из 35% больных, 65% здоровых мужчин с отягощенностью по артериальной гипертензии и характеризуется повышенными гуморальными и симпатическими влияниями на регуляцию сердечного ритма в покое и ортостазе при наиболее низкой вариабельности сердечного ритма. У пациентов данного класса наиболее высокий тонус крупных сосудов в покое и ортостазе и высокий тонус мелких сосудов. '

Полученные фенотипические классы предрасположенности к артериальной гипертензии у женщин и мужчин положены в основу при разработке моделей прогноза предрасположенности к заболеванию, которые были реализованы на базе программно-аппаратного комплекса прогноза и диагноза артериальной гипертензии у взрослых.

В лаборатории артериальной гипертензии Белорусского НИИ кардиологии проведены медицинские испытания комплекса, в ходе которых обследовано 48 пациентов (16 больных артериальной гипертензией, 12 здоровых без семейного анамнеза заболевания, 16 здоровых с семейным анамнезом заболевания и 4 пациента с пограничной гипертензией).

В ходе обследования все пациенты с реализованной предрасположенностью к заболеванию (больные) и большая часть здоровых на момент обследования пациентов с семейным анамнезом заболевания (75%) были отнесены к предрасполагающим к артериальной гипертензии феноклассам. Из группы здоровых без семейного анамнеза заболевания большая доля пациентов (67%) отнесена к непредрасполагающим к развитию заболевания классам.

Таким образом, была проведена верификация полученных генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии и доказана правомерность их использования при выявлении индивидуальной предрасположенности к развитию заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1.По результатам обследования родственников из ядерных семей (больных артериальной гипертензией родителей, здоровых родителей и их детей) выявлено преобладающее влияние генотипа на индивидуальные значения признаков, характеризующих гуморальное звено регуляции сердечного ритма (Mol RR) и величину сосудистого тонуса (Mol а2, Mol hl/h2, Mol al+a2, Mol al/a2, Mol a2/RR, Mol al+a2/RR) в клиностазе (84% и более 74% соответственно), а также признаков, характеризующих вариабельность сосудистого тонуса (dX2 hl/h2, dX2 al/al+a2) в ортостазе (более 77%) [8,9].

2. Маркерами предрасположенности к артериальной гипертензии с материнским эффектом наследования являются признаки, характеризующие вариабельность тонуса резистивных сосудов в ортостазе (dX2 hl/h2, dX2 al/al+a2), а также показатель наследственной отягощенности по данному заболеванию [3,9].

3. Маркерами предрасположенности к артериальной гипертензии для женщин являются следующие признаки: показатель, характеризующий гуморальные влияния на ритмическую активность сердца в клиностазе (Mol RR), показатель, отражающий степень изменения режима регуляции сердечного ритма при кгшноортостатическом изменении положении тела (ОИ RR), а также показатели, характеризующие величину сосудистого тонуса в клиностазе (Mol hl/h2, Mol al/a2, Mol a2/RR, Mol al+a2/RR) и стабильность тонуса мелких артериальных сосудов в ортостазе (АМо2 a2/RR) при клиноортостатической пробе [2,4,6,8].

4. Маркерами предрасположенности к4 артериальной гипертензии для мужчин являются следующие признаки: показатель, характеризующий гуморальные влияния на регуляцию сердечного ритма в ортостазе (Мо2 RR), показатели, характеризующие вариабельность тонуса артериальных сосудов (dXl hl/h2, dX2 hl/h2, ИН1 a2), а также показатель, характеризующий степень изменения режима регуляции периферического сосудистого русла в ответ на клиноортостатическое изменение положения тела (ОИ al/al+a2) [2,4,6,8].

5. Общими для женщин и мужчин маркерами предрасположенности к артериальной гипертензии являются следующие признаки: показатель, характеризующий симпатические влияния на регуляцию сердечного ритма в клиностазе (AMol RR), показатели, характеризующие величину (Mol а2, Mol al+a2) и вариабельность (dXl al, dXl al/RR, dXl al+a2/RR, dX2 al/al+a2) сосудистого тонуса, показатели уровней систолического и диастолического артериального давления в ортостазе, а также индекс массы тела [2,4,8].

6. Выявленные классы предрасположенности к артериальной гипертензии отражают генетически детерминированную патогенетическую гетерогенность заболевания, которая проявляется в различных для каждого класса параметрах вегетативно-гуморальной регуляции сердечного ритма и функционирования сосудистого русла в клиностазе и ортостазе. Полученные классы (женские и мужские) могут быть использованы при выявлении индивидов с генетическим риском развития гипертензии, по отношению к которым в первую очередь целесообразно проведение индивидуально-адресных первично-профилактических мероприятий [5].

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Характеристика ритма сердца у больных артериальной гипертензией //Белорусско-польский симпозиум по неинвазивной кардиостимуляции: Тез. докл. - Минск, 1995. - С.14. (в соавт. с Ростовцевым В.Н., Сытым В.П.).

2. Маркерный анализ предрасположенности к артериальной гипертензии //VII съезд Белорусского общества генетиков и селекционеров: Тез. докл. - Горки, 1997. - С.89. (в соавт. с Новик И.И., Ростовцевым В.Н.).

3. Наследственная отягощенность по сердечно-сосудистой патологии у родственников из семей с артериальной гипертензией //Актуальные вопросы внутренних болезней: Тез. докл. плен. Бел. общ. тер. - Могилев, 1997. -С. 109-110. (в соавт. с Сытым В.П., Ростовцевым В.Н.).

4. Sexual dimorphism of predisposition to essential arterial hypertension //The third central European congress of internal medicine: Abstr. of repor. - Wisla, Poland, 1998 - P.69-70. (in co-author, with V.Syty, V.Rostovtsev).

5. Патогенетическая гетерогенность форм предрасположенности к эссенциалыюй артериальной гипертензии //Первый съезд врачей республики Беларусь: Тез. докл. - Минск, 1998 - С.144-145. (в соавт. с Новик И.И., Ростовцевым В.Н.).

6. Половые различия в патогенезе артериальной гипертензии //Актуальные проблемы медико-биологической науки. Материалы научной сессии Белорусского института усовершенствования врачей, посвященной 25-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории. Книга И. Раздел III. Проблемы патологии внутренних органов. - Минск, 1997. - С.139-144. (в соавт. с Новик И.И., Ростовцевым В.Н.).

7. Исследование показателей вегетативного статуса в семьях с наследственной отягощенностью по артериальной гипертензии //Медицинские новости. -

1998, N1. - С.69-70.

8. Функционально- диагностическое исследование наследственной предрасположенности к эссенциальной гипертензии //Здравоохранение. -

1999, N2.-C. 19-22.

9. Исследование наследственной детерминированности режимов регуляции сердечно-сосудистой системы у родственников из семей с артериальной гипертензией //Медицинские новости. - 1999, N1-2,- С.54-56.

РЕЗЮМЕ

Осовец Святослав Кириллович «Функционально-диагностическое исследование наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии»

Ключевые слова: артериальная гипертензия, генетически обоснованный предиктор, сердечно-сосудистая система, кардиоинтервалография, фотоплетизмография.

Цель исследования заключалась в выявлении и верификации генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии на основании клинических и функционально-диагностических исследований в семьях пробандов с артериальной гипертензией.

Обследованы родственники из 101 ядерной семьи (родители - дети) с гипертензивным пробандом (138 родителей и 140 детей). Программа семейных исследований включала анализ показателей режимов регуляции сердечного ритма и периферического сосудистого русла в покое и ортостазе, показателей артериального давления, индекса массы тела и наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии. Изученные показатели регуляции сердечного ритма отражали гуморальные, симпатические и парасимпатические влияния на вариабельность сердечного ритма (метод кардиоинтервалографии). Показатели режима функционирования периферического сосудистого русла характеризовали величину тонуса резистивных сосудов, его стабильность и вариабельность (метод плетизмографии). Генетико-статистический анализ данных проводился с использованием прикладной программы общего и медицинского генетического анализа (ОМЕГА). К генетически обоснованным предикторам артериальной гипертензии мы относили высоконаследуемые фенотипически ассоциированные с артериальной гипертензией признаки, а также признаки, генетически ассоциированные с заболеванием.

Нами выявлены «общие», «мужские» и «женские» генетически обоснованные предикторы артериальной гипертензии, указывающие на существенный генетический контроль нейро-гуморальной регуляции сердечнососудистой системы, а также на половой диморфизм генетической структуры предрасположенности к артериальной гипертензии.

Полученные генетически обоснованные предикторы артериальной гипертензии использованы при разработке моделей и алгоритмов выявления индивидуальной предрасположенности к развитию заболевания у взрослых.

Область применения: превентивная кардиология, профилактическая и семейная медицина.

РЭЗЮМЭ

Асавец Святаслау Юрылав1ч

«Функцыянальна-дыягнастычнае даследаванне спадчыннай схшьнасш да артэрыяльнай ппертэнзи»

Ключавыя словы: артэрыяльная гшертэнзш, генетычна абгрунтаваны прэдыктар, сардэчна-сасудз1стая сютэма, кардыяштэрвалаграф{я, фотаплещзмаграф[я.

Мэтай работы было выяуленне 1 верыфжацыя генетычна абгрунтаваных прэдыктарау артэрыяльнай ппертэнзи па даным клшчных i функцыянальна-дыягнастычных даследаванняу у сем'ях прабандау з артэрыяльнай ппертэнз!яй.

Даследаванне было праведзена у 101 ядзернай сямЧ (бацыа - дзещ) з ппертэнз1уным прабандам (138 бацькоу 1 140 дзяцей). Праграма даследаванняу уключала анатз юпшчных паказчыкау рэжымау рэгуляцьп сардэчнага рытму 1 сасудзютага рэчышча на аснове фотаплещзмаграф1чных вымярэнняу, паказчыкау узроуняу артэрыяльнага щеку, а таксама паказчыкау спадчы!шай абцяжанасш па сардэчна-сасудз!стым захворванням. Паказчыю рэгуляцьп сардэчнага рытму характэрызаваш гумаральныя, ампатычныя 1 1 параампатычныя уплывы на варыябельнасць сардэчнага рытму (метад кардыяштэрвалаграфа). Паказчыю рэжыму рэгуляцьп сасудзютага рэчышча характэрызавал1 вел1чыню сасудзгстага тонусу, яго стабшьнасць 1 -варыябельнасць (метад плещзмаграфп). Генэтыка-статыстычны aнaлiз быу выкананы з дапамогай прыкладной праграмы агульнага 1 медыцынскага генетычнага анатзу (АМЕГА). Да генетычна абгрунтаваных прэдыктарау артэрыяльнай ппертэнзи адносш прызнаш з высокай генетычнай дэтэрмшаванасцю, яюя былi фенатышчна асацьправаны з захворваннем, а таксама генетычна асацьправаныя з артэрыяльнай гшертэнз1яй прызнаю. Выяулены «агульныя», «мужчынсюя» и «жаночыя» генетычна абгрунтаваныя прэдыктары артэрыяльнай гшертэнзн, яюя сведчаць аб значным генетычным кантроле нейра-гумаральнай рэгуляцьп дзейнасщ сардэчна-сасудзктай истэмы, а таксама аб палавым дымарф1зме генетычнай структуры схшьнасщ да артэрыяльнай ппертэнзи.

Атрыманыя генетычна абгрунтаваныя прэдыктары артэрыяльнай ппертэнзи выкарыстаны пры распрацаванш мадэляу 1 алгарытмау выяулення шдывщуальнай схшьнасщ да захворвання у дарослых.

Гaлiнa выкарыстання: прэвентыуная кардыялопя, сямейная i прафшактычная медыцына.

SUMMARY

Osovets Svyatoslav «Functional-diagnostic study of hereditary load on arterial hypertension»

Key words: arterial hypertension, genetic-based predictor, cardiovascular system, cardiointervalography, photoplethysmography.

The aim of our study was to reveal and verify genetic-based predictors of arterial hypertension on the basis of clinical and functional investigations in the families with hypertensive proband .

The trial was carried out in 101 nuclear families (parents-children) with hypertensive proband (138 parents and 140 children). The program of the families examination included analysis the clinical indices of cardiac rhythm and peripheral blood vessels regulation on the basis of photoplethysmographic measurements at rest and orthostasis, the levels of blood pressure, the body mass index and hereditary load on cardiovascular pathology. Learnt indices of cardiac rhythm regulation reflected humoral, sympathetic and parasympathetic influences on heart rate variability (method of cardiointervalography). The signs of blood vessels regulation characterized peripheral arterial tonus value, its stability and variability (method of . plethysmography). Genetic-statistical analysis was performed with the using of the applied program for originative medical genetic analysis (OMEGA). To genetic-based predictors of arterial hypertension we attributed signs which were highly hereditable * and phenotypically associated with hypertension, as well as genetically associated with disease signs.

We have revealed «common», «male» and «female» genetic-based predictors of arterial hypertension indicating the essential genetic control of neuro-humoral regulation of the cardiovascular system and the sexual dimorphism for genetic structure of predisposition to arterial hypertension.

Genetic-based predictors of arterial hypertension were used for elaboration the models and algorithms for revealing the individual predisposition to the disease in adults.

Field of usage: preventive cardiology, family and prophylactic medicine.

Размножено на предприятии «Технопринт» Лицензия ЛП № 203 Формат 60x84/16. Усл.печ. л. 1,16. Тираж 100 экз. Заказ № 0608 пр. Ф. Скорины, 65, корп. 14, комн. 111. Тел. 239-91-57